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Divisione di Farmacologia

Facoltà di Medicina e Chirurgia


Università di Napoli
“Federico II”

FARMACOGENETICA E FARMACOVIGILANZA DEGLI

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

Gianfranco Di Renzo
FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILITA’
NELLA RISPOSTA AI FARMACI

• Età
• Dieta
• Concomitante Somministrazione
di Altri Farmaci (Interazioni)
• Gravità e Tipo di Malattia
• Compliance
• Genetica
VARIAZIONI DELLA RISPOSTA AI
FARMACI SU BASE GENETICA

• Variazione dell’Efficacia del Trattamento


Farmacologico

2. Variazione della Frequenza di Comparsa


e dell’Intensità delle Reazioni Avverse
EVENTI SU BASE FARMACOGENETICA CHE
INTERFERISCONO CON LA RISPOSTA AI FARMACI

Aspetti Farmacodinamici
• Modifica del Bersaglio del Farmaco o
di una Componente dei Meccanismi Transduzionali
e Trascrizionali Attivati dall’Interazione
Farmaco-Recettore
EVENTI SU BASE FARMACOGENETICA CHE
INTERFERISCONO CON LA RISPOSTA AI FARMACI

Aspetti Farmacocinetici

Polimorfismi degli Enzimi Metabolizzanti


e/o dei
Trasportatori dei farmaci
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

• OMEPRAZOLO
• ESOMEPRAZOLO
• LANSOPRAZOLO
• PANTOPRAZOLO
• RABEPRAZOLO
VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE
A MECCANISMI FARMACODINAMICI

Polimorfismi della
POMPA PROTONICA
H+-K+ ATPasi 4A: CARATTERISTICHE
● Classe Molecolare: ATPasi
● Funzione Molecolare: Attività ATPasica
● Processo Biologico: Metabolismo Energetico
● Peso Molecolare: 114097 Da
● Locus Genico: 19q13.1
● Simbolo Genico: ATP4A
● Espressione Genica: Stomaco
● Localizzazione Subcellulare: Membrana Plasmatica
● Segnale Peptidico: assente
● Aminoacidi: 1035 aa
● Nomi Alternativi: ATPase H+/K+ exchanging alpha polypeptide,
Gastric hydrogen-potassium ATPase alpha, ATP6A, Potassium
transporting ATPase alpha chain 1.
H+-K+ ATPasi 4A: STRUTTURA GENICA
Cromosoma: 19; Posizione: 19q13.1

~14.000 bp
Gene ATP4A

21 Esoni

Regioni codificanti
Regioni non codificanti
Introni
H -K ATPasi 4A: TOPOLOGIA
+ +

Extracellulare

1 2 3 4 5 6 7 8

Citosol
Ala
264 Val

Ser36 Tyr10 Tyr7


CC NH2 HOOC
OH OH OH
VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE
A MECCANISMI FARMACOCINETICI

Polimorfismi degli
enzimi metabolizzanti gli IPP
Citocromo P450, sottofamiglia IIC, polipeptide 19
CARATTERISTICHE
● Classe Molecolare: Enzima (Idrolasi)
● Funzione Molecolare: Attività Catalitica
● Processo Biologico: Metabolismo Energetico
● Peso Molecolare: 55948 Da
● Locus Genico: 10q24.1-q24.3
● Simbolo Genico: CYP2C19
● Espressione Genica: Fegato, Piccolo Intestino, Mucosa Nasale
● Localizzazione Subcellulare: Reticolo Endoplasmatico
● Segnale Peptidico: 1-26 aa
● Aminoacidi: 490 aa
● Nomi Alternativi: Monossigenasi legata alla Flavoproteina,
CYP2C19, P450C2C, Mefenitoina 4' Idrolasi, EC1.14.13.80,
EC1.14.13.48, EC1.14.13.49, CPCJ, CYP2C, CYP 2C, P450C2C,
P450IIC19
CYP2C19: STRUTTURA GENICA
Cromosoma: 10; Posizione: 10q24.1-q24.3

~90.000 bp
Gene CYP2C19

8 Esoni

Regioni codificanti
Regioni non codificanti
Introni
Citocromo P450, sottofamiglia IIC, polipeptide 19
POLIMORFISMI
17 Pro 19 Leu 51 Gly Thr
NH 2 Leu Ile Ser Met
74

Gln 122 120 92 Ala


132
Arg Glu Trp Glu
Ala Arg Lume del
His 144
Arg His
Reticolo Endoplasmatico
150
161 Pro
Arg
Ala
168 Leu
Phe
His 227 His Ile
329
Arg Arg
331
Val

442 433 410

HOOC Arg Arg Arg


Cys Trp Cys
Citocromo P450, sottofamiglia IIC, polipeptide 19
POLIMORFISMI

NH 2
Gln 132 120

Arg Trp

Perdita di Arg
attività Perdita di attività

Abbassamento
dell’attività catalitica Perdita di attività
442 433
HOOC Arg Arg
Cys Trp
POLIMORFISMI DEL GENE DEL
CYP2C19
• I POLIMORFISMI DELL’ENZIMA SONO STATI
CLASSIFICATI IN 3 GRUPPI DI FENOTIPI:
1) GRUPPO DEI METABOLIZZATORI RAPIDI
ED INTENSI . Genotipo( wt/wt)
• 2) GRUPPO DEI METABOLIZZATORI
INTERMEDI
(wt/m)
• 3) GRUPPO DEI METABOLIZZATORI SCARSI
(m/m)
POLIMORFISMI DEL GENE DEL
CYP2C19
• STUDI CLINICI: Furuta et al. :Influence of
CYP2C19 Pharmacogenetic Polymorphism on
Proton pump inhibitor-based therapy. Drug
Metab.Pharmacok. 20:153, 2005
Citocromo P450, sottofamiglia 3A4
POLIMORFISMI

Il gene per il CYP3A4 si trova


sul cromosoma 7 ed è
composto da 13 esoni
codificanti una proteina di 502
aminoacidi con un peso
molecolare di 57 kDa .Il suo
maggiore sito di espressione è
il fegato (in cui costituisce il
30% del citocromo presente),
ma viene anche espresso nel
piccolo intestino, nella prostata
e nel colon.
Citocromo P450,
sottofamiglia 3A4
Citocromo P450, sottofamiglia 3A4, ESEMPI DI POLIMORFISMI
NON SINONIMI MODIFICANTI L’ATTIVITA’

Isoforma Localizzazione Modifiche

CYP3A4 Esone7(S222P) Decremento nell’attività


*2 enzimatica

CYP3A4 Esone9(A17776 Precoce interruzione della


*6 inserzione) trascrizione

CYP3A4 Esone5(R130Q) Instabilità dell’RNA


*8 messagero
VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE
A MECCANISMI FARMACOCINETICI

• Polimorfismi dei trasportatori


POLIMORFISMI GENE MDR1
• Il gene umano MDRD1 è formato da 28 esoni
ed i risultati di molteplici studi indicano la
presenza di 29 polimorfismi: 19 localizzati
nelle regioni esoniche di cui 11 sono definiti
non sinonimi perché provocano il
cambiamento di un aminoacido nella catena
proteica finale.
GLICOPROTEINA P
• La P-gp è una proteina costituita da 1280
aminoacidi formanti due catene omologhe e
simmetriche organizzate in 6 domini
transmembranari che creano un canale per il
movimento di molecole dall’interno della
cellula verso l’esterno
POLIMORFISMI DEL GENE MDR1
• Polimorfismo situato in posizione 2677 dell’
esone 21 che può portare a due cambi di
aminoacido: Ala893Ser(G2677T) e
Ala893Thr(G2677A)
• Polimorfismo situato nell’ esone 26(C3435T)
che, pur non provocando nessun
cambiamento aminoacidico, è associato ad
alterazioni della funzione proteica.
POLIMORFISMI DEL GENE MDR1 ED
EFFETTO DEI PPI
• IL GENOTIPO 3435TT E’ ASSOCIATO AD UN
SIGNIFICATIVO SUCCESSO DEL I CICLO
DELLA TERAPIA DI ERADICAZIONE.
• Gawronska et al. :Eur.J.Clin. Pharmacol.,
61,375,2005
FARMACOVIGILANZA DEGLI IIP
• REAZIONI AVVERSE DA IPP NELLA BANCA
DATI PHARMARESEARCH

• Trifirò et al. nel sito www.farmacovigilanza.org


ORGANI ED APPARATI INTERESSATI


ALLE ADR DA IPP
gastrointestinale: 19 (30,1%);
• neuropsichiatrico: 14 (22,2%);
• cute ed annessi cutanei: 12 (19,0%);
• organi di senso: 6 (9,6%);
• condizioni generali: 6 (9,6%);
• muscolo-scheletrico: 5 (7,9%);
• emopoietico: 1 evento avverso (1,6%),
• rappresentato da una trombocitopenia da omeprazolo

• Dati della banca Pharmaresearch (n. segnalazioni in 1 anno)


Sospette ADR da inibitori di pompa
protonica
Sospetta ADR Principio attivo
Esomeprazolo (5),
Diarrea 8 (42,1) lansoprazolo (2),
omeprazolo

Esomeprazolo (4),
Dolore addominale 5 (26,3)
rabeprazolo

Esomeprazolo (3),
Mialgia 4 (80)
omeprazolo
Esomeprazolo (2),
Confusione 3 (21,4)
rabeprazolo
Esomeprazolo (2),
Cefalea 3 (21,4)
rabeprazolo
Esomeprazolo (2),
Eritema 3 (25)
omeprazolo
in parentesi la percentuale della ADR in rapporto alle
ADR totali per apparato

Dati della banca Pharmaresearch


Prescription-Event Monitoring (PEM) Study

• Martin et al. : The rates of common adverse


events reported during tratment with proton
pump inhibitors used in general practice in
England: cohort studies. Brit. J.
Clin.Pharmacol., 50: 366-372, 2000
Maggio1994- Dicembre
Giugno1989-
Date delle prescrizioni Novembre 1996-Giugno
Giugno 1990
1994 1997
N. totale delle green-card
28946 36722 28159
spedite
N. totale delle green-card
16205 (56,9) 17329 (47,2) 11541 (41,0)
restituite (%)
N. totale dei pazienti/mese
58268 46248 28396
di esposizione*
Maschi (%) 7970 (49,2) 8160 (47,1) 5350 (46,4)
Femmine(%) 8073 (49,8) 8975 (51,8) 6068 (52,6)
Sesso non riportato 162 (1,0) 194 (1,1) 123 (1,1)

Età media (anni) (s.d.***) 58,1 (16,4) 55,4 (16,6) 55,9 (16,5)
Indicazioni**** (%*****)
- Reflusso
5720 (40,8) 6727 (45,2) 3276 (42,1)
esofageo/esofagite
- Ulcera
2411 (17,2) 1110 (7,5) 410 (5,3)
peptica/esofagea
- Ernia iatale 1619 (11,5) 692 (4,6) 338 (4,3)
- Dispepsia 1352 (9,6) 2773 (18,6) 1951 (25,1)
- Dolore addominale 712 (5,1) 1478 (9,9) 688 (8,8)
- Altro 2217 (15,8) 2105 (14,1) 1122 (14,4)
- Totale con indicazione
14031 14885 7785
nota
Numero e incidenza della diarrea durante i primi 6 mesi di
esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 253 • 0,18
• Lan : 534 • 0,39
• Pan: 196 • 0,23
Numero e incidenza del dolore addominale durante i primi 6
mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati
con omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 240 • 0,17
• Lan : 291 • 0,21
• Pan: 144 • 0,17
Numero e incidenza della nausea e vomito durante i primi 6
mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati
con omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 223 • 0,16
• Lan : 304 • 0,22
• Pan: 153 • 0,18
Numero e incidenza della cefalea durante i primi 6 mesi di
esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 147 • 0,10
• Lan : 238 • 0,17
• Pan: 127 • 0,15
Numero e incidenza della dolore articolare durante i primi 6
mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati
con omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 119 • 0,08
• Lan : 154 • 0,11
• Pan: 87 • 0,10
Numero e incidenza della dolore toracico durante i primi 6
mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati
con omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 97 • 0,07
• Lan : 104 • 0,08
• Pan: 65 • 0,08
Numero e incidenza della cardiopatia ischemica durante i
primi 6 mesi di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo
confrontati con omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 97 • 0,07
• Lan : 90 • 0,07
• Pan: 51 • 0,07
Numero e incidenza della malessere durante i primi 6 mesi di
esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 97 • 0,07
• Lan : 90 • 0,07
• Pan: 51 • 0,07
Numero e incidenza della malessere durante i primi 6 mesi di
esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 95 • 0,07
• Lan : 143 • 0,10
• Pan: 57 • 0,07
Numero e incidenza della depressione durante i primi 6 mesi
di esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 93 • 0,06
• Lan : 128 • 0,09
• Pan: 78 • 0,08
Numero e incidenza della mialgia durante i primi 6 mesi di
esposizione a lansoprazolo o pantoprazolo confrontati con
omeprazolo .
• Numero di pazienti con • Incidenza su 1000 giorni
ADR di esposizione
• Ome : 24 • 0,02
• Lan : 48 • 0,04
• Pan: 32 • 0,08
CONCLUSIONI(1)
Gli autori affermano quanto segue:
"Queste stime permettono al prescrittore di valutare
e posizionare la frequenza di questi eventi avversi
in una prospettiva di popolazione.
Quando può scegliere fra farmaci alternativi il prescrittore
avrà la necessità di affrontare alcune valutazioni comparative
fra i farmaci in base alla efficacia, al costo
ed al profilo degli effetti collaterali
CONCLUSIONI (2)
I nostri dati suggeriscono che
ci possono essere differenze
nella frequenza di insorgenza
di alcuni degli effetti collaterali
più frequentemente osservati e
che la più elevata frequenza di
diarrea associata a
lansoprazolo è in accordo con
precedenti osservazioni di
indagini cliniche e di
segnalazioni spontanee
CONCLUSIONI (3)
Tuttavia l'importanza degli effetti collaterali è spesso dimenticato
nonostante anche gli effetti collaterali, anche quelli più lievi,
possono avere un impatto sulla accettabilità del paziente,
sulla tollerabilità del farmaco, sull'aderenza al trattamento,
così come hanno implicazioni per l'assenza per patologia
iatrogena dal lavoro, per i costi da affrontare per il trattamento
degli effetti collaterali e per i costi degli ulteriori contatti
con i servizi sanitari.
Eventi avversi nuovi da inibitori di pompa protonica

Principio attivo Rechallen


Evento nuovo
sospettato ge

Esomeprazolo cisti cutanea Positivo

alterazione visione Non


Pantoprazolo
colori eseguito

Rabeprazolo eretismo Positivo