Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Mediche – AA 2007/2008

METODOLOGIE DI DIETETICA APPLICATA

21/05/08
RISCHIO CARDIOVASCOLARE (2)

Olimpia Fattoruso
 Costellazione
di fattori di rischio

Complicanze
cliniche/subcliniche

Invalidità

Morte
?
X1 X2 X3 X4 X5 (anni …)

Resistenza
insulinica Diabete
Obesità
mellito
centrale
di tipo 2
Pattern
lipidico Ipertensione n…..
aterogenico arteriosa
CASO CLINICO
 Paziente: Signore G.L. di 48 anni, di professione impiegato
contabile in una azienda di elettronica.

 Anamnesi patologica prossima:

Il Signor G.L., che riferisce di essersi accorto casualmente di essere

iperteso (145/95 mmHg i valori riferiti) circa 4 anni or sono e di aver
per questo ricevuto subito dal proprio medico curante la
prescrizione di un ß-bloccante (nebivololo), giunge alla nostra
osservazione (presso il nostro ambulatorio per l’ipertensione
arteriosa e la prevenzione cardiovascolare) non a causa di qualche
disturbo particolare o per mancato controllo pressorio (che viene
riferito buono), ma solo per “saperne di più” sulla propria condizione
clinica.

 Anamnesi patologica remota: nulla di rilevante

 Come ridurre il rischio CV ?

 Aumentare l’impatto educazionale

 Identificazione dei pazienti a rischio CV
 Modificazione dello stile di vita
 Trattare in maniera efficace i fattori di rischio
 Considerare il trattamento integrato dei F. R.
CASO CLINICO
Anamnesi familiare:

Il Signor G.L. ha una familiarità positiva

 per ipertensione arteriosa (la madre - di 73 anni - sa di esserne

affetta da circa 20 anni)

 per malattie cardiovascolari “precoci” (il padre sarebbe deceduto

a causa di un infarto acuto del miocardio all’età di 52 anni)

 per diabete mellito di tipo 2 (la madre sa di esserne affetta

da circa 5 anni ed è seguita dal nostro centro antidiabetico, che la
mantiene in buon controllo con l’opportuna dieta e l’uso di
metformina, 1 cpr da 850 mg due volte al giorno).
CASO CLINICO

Anamnesi fisiologica:
 Il Signor G.L. non segue alcuna dieta specifica (riferisce di
essere un buon mangiatore!), non beve, assume 2 caffè/die.
 Digestione e alvo regolari. Diuresi fisiologica, nicturia
assente.
 Ex-fumatore (ha fumato per circa 10 anni 5-10 sigarette/die,
ha smesso di fumare da 4 anni).
 È completamente sedentario.
 Il ritmo sonno-veglia è regolare.
 CASO CLINICO Esame obiettivo (dati salienti)

• Obesità addominale
(altezza = m 1,76; peso = Kg 97; BMI = 31,3 kg/m ;
2

circonferenza dell’addome: 108 cm)

• Fegato debordante di circa 3 dita dall'arcata costale

• Pressione arteriosa da noi rilevata in ambulatorio: 145/90 mmHg
•respiratorio
Nulla di rilevante a carico dell’apparato cardiovascolare e

• Nulla di rilevante all’esame neurologico

• ECG basale: ritmo sinusale, F.C. 70 b/min; null’altro da segnalare
• Fundus Oculi: negativo
CASO CLINICO

Prima di prendere ogni ulteriore decisione,

chiediamo al Signor G.L. di vedere gli esami diagnostici eseguiti
presso la propria azienda il mese scorso, per controllo periodico:

 il colesterolo totale è = 230 mg/dl (mancano le frazioni)

 la glicemia basale è = 106 mg/dl

(mancano i valori post-prandiali)

 è presente positività per la presenza di proteine all’esame urine

standard (manca la valutazione della microalbuminuria).

 La familiarità per diabete

 L’obesità centrale o addominale

L’obiettività epatica deponente per una possibile

steatosi

 I dati emato-chimici relativi all’equilibrio glicolipidico

 Testimoniano la possibile presenza di una anomalia

del metabolismo glico-lipidico non diagnosticata.

 Decidiamo in prima battuta di approfondire il

“quadro metabolico”

 Riservandoci poi di effettuare anche esami di tipo

strumentale atti a meglio definire il danno d’organo e il
 Come ridurre il rischio CV ?

 Aumentare l’impatto educazionale

 Identificazione dei F.R. associati e stadiazione
rischio CV
 Modificazione dello stile di vita
 Trattare in maniera efficace i fattori di rischio
 Considerare il trattamento integrato dei F. R.
Effettuereste un approfondimento diagnostico
nel Signor G.L.?

1. No, sono sufficienti gli esami ematochimici dallo stesso condotti

• Sì, ma solo per quanto riguarda ulteriori esami ematochimici

• Sì, ma solo per un approfondimento diagnostico strumentale

• Sì, sia per quanto riguarda ulteriori esami ematochimici e

delle urine che per un approfondimento diagnostico
strumentale
Esami ematochimici richiesti

• glicemia basale = 114 mg/dl;

• curva glicemica da carico orale di glucosio:
glicemia a 2 ore = 164 mg/dl;

• colesterolemia totale = 250 mg/dl;

• colesterolemia HDL = 33 mg/dl;
• colesterolemia LDL = 177 mg/dl;
• trigliceridemia = 197 mg/dl;

• AST = 27 mg/dl, ALT = 51 mg/dl; γGT = 58 mg/dl;

• uricemia 6,4 mg/dl;

• proteine urinarie: 72 mg nelle 24 ore.

• Null’altro di rilevante (funzione renale normale, TSH normale, etc.)

Linee Guida American Diabetes Association

Diabete Diabete

≥ 126 mg/dl ≥ 200 mg/dl

< 126 mg/dl < 200 mg/dl

↓
↓

≥ 100 mg/dl ≥ 140 mg/dl

< 100 mg/dl < 140 mg/dl
Normale Normale

Glicemia a Glicemia dopo carico

digiuno orale di glucosio
Come classifichereste l’equilibrio glucidico
del signor GL?

1. Alterata glicemia a digiuno (IFG)

2. Ridotta tolleranza per gli idrati di carbonio (IGT)

3. Non alterato

4. Alterato: la glicemia basale è elevata (IFG),

mentre la tolleranza glucidica è ridotta (IGT)
HOMA-IR: indice indiretto
Mortalità totale Malattia cardiovascolare
(CAD e ictus)
1,00 1,00
0,98 0,99
Tasso cumulativo di

Tasso cumulativo di
*
0,96 * 0,98 *
sopravvivenza

sopravvivenza
0,94 * 0,97 * *
*
* *
* *
0,92 * 0,96
* * *
0,90 NGT * 0,95 NGT
IGT IGT
0,88 0,94
Diabetico * p < 0,05
Diabetico * p < 0,05
0,86 0,93
0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7
Anni Anni

Percentuale cumulativa di sopravvivenza della popolazione della coorte di Funagata,

classificata come appartenente al gruppo con normale tolleranza al glucosio (NGT),
ridotta tolleranza al glucosio (IGT), e diabetico

Tominaga M. et al. Diabetes Care 1999; 22: 920-924

Esami ematochimici richiesti

• glicemia basale = 114 mg/dl;

• curva glicemica da carico orale di glucosio:
glicemia a 2 ore = 164 mg/dl;

• colesterolemia totale = 250 mg/dl;

• colesterolemia HDL = 33 mg/dl;
• colesterolemia LDL = 177 mg/dl;
• trigliceridemia = 197 mg/dl;

• AST = 27 mg/dl, ALT = 51 mg/dl; γGT = 58 mg/dl;

• uricemia 6,4 mg/dl;

• proteine urinarie: 72 mg nelle 24 ore.

• Null’altro di rilevante (funzione renale normale, TSH normale, etc.)

Classificazione NCEP ATP III

Ottimale Quasi Borderline Molto

Elevato
o Normale ottimale / Elevato elevato
Colesterolo Totale
< 200 - 200-239 ≥ 240 -
(mg/dL)
Colesterolo-LDL
< 100 100-129 130-159 160-189 ≥ 190
(mg/dL)
Trigliceridemia
< 200 - 200-399 400-1000 > 1000
(ATP II) (mg/dL)
Trigliceridemia
< 150 - 150-199 200-499 ≥ 500
(ATP III) (mg/dL)

Colesterolo-HDL < 40 mg/dL Valore basso

(mg/dL) ≥ 60 mg/dL Valore elevato

Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation 2002; 106; 3143
Come classifichereste l’assetto lipidico
del Signor G.L.?

1. Normale

2. C-HDL ridotto

3. C-HDL elevato

4. C-HDL ridotto + C-LDL elevato

+ trigliceridemia elevata
Bassi livelli di C-HDL aumentano il rischio cardiovascolare
anche quando il colesterolo totale è normale
Framingham Heart Study

50
12,
91
11,
91
11,
14
9,05
7
10,
Incidenza (%) di patologia

24
12 11,
coronarica a 14 anni

10 6,6
3
6 5,5 3,8
3
8 6,5
5
4,8
6
4,6
7
5 2,0
6 ≥ 260

L)
4,1 3,7
7
4

d
2,78

g/
230–259

(m
2 200–229

T
TO
C-
0 < 200
< 40 40–49 50–59 ≥ 60
C-HDL (mg/dL)

Rischio di malattia coronarica in rapporto ai livelli di C-HDL e C-TOT; età 48-83 anni

Castelli WP et al. JAMA 1986; 256: 2835-2838

Fareste diagnosi di sindrome metabolica per il Sig. G.L.?
Associazione di ictus e IMA
con la Sindrome Metabolica in 10.357 pazienti (studio NHANES III )
Ictus IMA

Sindrome Metabolica p < 0,0001

Obesità addominale p = 0,3719

Ipertrigliceridemia p = 0,0030

C-HDL basso p = 0,0199

Ipertensione p = 0,0510

“Insulino-resistenza” p = 0,0298

0,5 1 1,5 2 2,5 3

OR

Ninomiya JK et al. Circulation 2004; 109: 42-46

CASO CLINICO

Sulla scorta di questa più attenta disamina del quadro

metabolico e per meglio stadiare il rischio
cardiovascolare individuale decidiamo di far effettuare

Ecocardiogramma
(che mostra ipertrofia ventricolare sinistra di tipo
concentrico)

ECO-Doppler delle carotidi (normale).

Viene anche eseguita una ecografia del fegato, che

conferma il sospetto clinico di steatosi.
 Linee Guida ESH-ESC 2003
Fattori che influenzano la prognosi nel paziente iperteso

Fattori di rischio Condizioni

cardiovascolare Danno d’organo Diabete Mellito
patologiche associate
per la stratificazione
•PAS/PAD •Ipertrofia •Glucosio •Cerebrovascolari
•Uomo > 55 anni ventricolare sinistra plasmatico Ictus, TIA, emorragia
•Donna > 65 anni a digiuno cerebrale
•Fumo (IMVS U ≥ 125 (> 126 mg/dL)
•Cardiache
•Colesterolo totale e D ≥ 110 g/m2) •Glucosio IMA, angina,
•Ispessimento
> 250 mg/dL o C-LDL plasmatico rivascolarizzazione
> 155 mg/dL o C-HDL postprandiale coronarica, scompenso
U < 40 o D < 48 Intima-Media (> 198 mg/dL)
mg/dL carotideo
≥ 0,9 mm o placca
•Renali
•Familiarità per MCV Nefropatia diabetica,
precoci •Ipercreatininemia insufficienza renale,
proteinuria
•Obesità addominale
lieve (U 1,3-1,5
mg/dL o D 1,2-1,4 (> 300 mg/24 ore)
(U ≥ 102 e D ≥ 88 cm)
mg/dL) •Vascolari
•Proteina C reattiva •Microalbuminuria Vasculopatia periferica
(≥ 1 mg/dL)
(30-300 mg/24 ore;
albumina/creatinina
•Oculari
Retinopatia ipertensiva
U ≥ 22 e D ≥ 31 avanzata: emorragie,
mg/g; U ≥ 2,5 e D J Hypertension 2003;e 21:
essudati 1011-53
papilledema
≥ 3,5 mg/mmol)
 Linee guida ESH/ESC 2003
IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE
Normale
Normale Grado 1 Grado 2 Grado 3
elevato
PAS 120-139 PAS 130-139 PAS 140-159 PAS 160-179 PAS +180
o PAD 80-84 o PAD 85-89 o PAD 90-99 o PAD 100-109 o PAD +110

Basso Moderato Elevato

Nessun altro Rischio Medio Rischio Medio rischio rischio rischio
fattore di rischio aggiuntivo aggiuntivo aggiuntivo

Basso Basso Moderato Moderato Rischio

1-2 Fattori rischio rischio rischio rischio aggiuntivo
di rischio aggiuntivo aggiuntivo aggiuntivo aggiuntivo molto elevato

3 o più fattori Elevato Elevato

di rischio Moderato
rischio rischio Rischio Rischio
o diabete o rischio aggiuntivo aggiuntivo
aggiuntivo aggiuntivo aggiuntivo molto elevato molto elevato
DDO

Elevato Rischio Rischio Rischio Rischio

Co-morbilità rischio aggiuntivo aggiuntivo aggiuntivo aggiuntivo
aggiuntivo molto elevato molto elevato molto elevato molto elevato

2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology

Guidelines for the Management of Arterial Hypertension - Journal of Hypertension 2003. 21: 1011-1053
 Commento

Il Signor G.L. è un caso purtroppo frequente di soggetto

asintomatico o paucisintomatico, che lamenta “solo”
un “modesto” incremento pressorio e che non sa di
avere un disequilibrio del metabolismo glicolipidico né
danno d’organo.

Appare evidente che chi ha preso in esame il caso del

Signor G.L. non ha valutato correttamente anamnesi,
esame obiettivo e dati di laboratorio, non considerando
i tanti “indizi” a favore dell’esistenza di una alterazione
del metabolismo dei carboidrati e dei lipidi e
fermandosi solo al dato “numerico” fornito dallo
sfigmomanometro.
 Nell’ambulatorio dell’ipertensivologo oggi

Prevalenza

Col
TG

Col + TG

Diabete
BMI > 25

BMI > 30

Fumo

Nessuno
Tutti

Almeno 2
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35%
 Giudizio del clinico

Il Sig. G.L. è:

 un obeso sedentario
 con familiarità positiva sotto il profilo
cardiovascolare e metabolico
 manifesta ipertensione arteriosa di grado 1
 ipertrofia ventricolare sinistra
 microalbuminuria
 incremento del colesterolo LDL, con HDL
ridotto
 ipertrigliceridemia
Giudizio del biotecnologo medico
Role of RAS gene polymorphism in Vascular Disease

• adapted from: 
Chung, Unger.
Am J Hypertens 1999; 12:150S–156S 

• adapted from: 
Chung O, Unger T.
Angiotensin II receptor blockade and end­organ protection. 
Am J Hypertens 1999; 12:150S–156S 
Giudizio del biotecnologo medico
mRNA proteina
Curcumin activates defensive genes and protects
neurons against oxidative stress.
Scapagnini G, Colombrita C, Amadio M, D'Agata V, Arcelli E, Sapienza M,
Quattrone A, Calabrese Institute of Neurological Sciences, National
Research Council (CNR), Catania, Italy. g.scapagnini@isn.cnr.it

Spices and herbs often contain active phenolic substances endowed with
potent antioxidative properties. We had previously shown that curcumin,
the yellow pigment in curry, strongly induced HO-1 expression and
activity in rat astrocytes. In the CNS, HO-1 has been reported to operate
as a fundamental defensive mechanism for neurons exposed to an oxidant
challenge. Treatment of astrocytes with curcumin upregulated expression
of HO-1 protein at both cytoplasmic and nuclear levels, as shown by
immunofluorescence analysis under laser-scanning confocal microscopy. A
significant expression of quinone reductase and glutathione S
transferase, two members of phase II detoxification enzymes, was found
in astrocytes exposed to 5-15 microM curcumin. Moreover, the effects of
curcumin on HO-1 activity were explored in cultured hippocampal
neurons. Elevated expression of HO-1 mRNA and protein were detected
after 6 h incubation with 5-25 microM curcumin. Higher concentrations of
curcumin (50-100 microM) caused a substantial cytotoxic effect with no
change in HO-1 protein expression. Interestingly, pre-incubation (18 h)
with curcumin resulted in an enhanced cellular resistance to glucose
oxidase-mediated oxidative damage; this cytoprotective effect was
considerably attenuated by zinc protoporphyrin IX, an inhibitor of heme
oxygenase activity. This study gives additional support to the possible use
Biomarkers di danno ossidativo del DNA

1. 8-OH-deossiguanosina (8-oxo-dG)

È il marker più usato per valutare

il danno ossidativo del DNA

L’ossidazione del C-8 della guanina

provoca una trasversione G T nel DNA

Misurata su DNA di linfociti

e di altri tessuti e sulle urine

HPLC, GC/MS, ELISA

Biomarkers di danno ossidativo del DNA

2. Autoanticorpi verso HMdU

(idrossimetildeossiuridina)

L’HMdU deriva dall’ossidazione della timina

L’uomo produce autoanticorpi contro HMdU

Dosaggio con ELISA

 Biomarkers di danno ossidativo del DNA

3. COMET ASSAY (variante con Endonucleasi III)

 Elettroforesi su microgel del DNA di singole cellule

 Se ci sono danni all’elica, il DNA si rilassa e assume

l’aspetto della coda di una cometa

 L’ampiezza della cometa è proporzionale al danno e

al numero di “breaks” sul DNA
COMET ASSAY
COMET ASSAY
 Quale strategia di intervento deve essere attuata
nel Signor G.L.?

1. Nessuna.
Rivalutare la presenza di danno d’organo a distanza di un anno

2. Ripetere la stratificazione del rischio a distanza di 3 mesi

3. Intervenire attraverso le modificazioni dello stile di vita

4. Iniziare una terapia non farmacologica ed ottimizzare

quella farmacologica
 Linee guida ESH/ESC 2003
Scelta della strategia terapeutica
PAS 130-139 mmHg o PAD 85-89 mmHg
(pressione normale alta)

Valutare la presenza di altri fattori di rischio,

danno d’organo, diabete o patologie associate

MODIFICARE LO STILE DI VITA DEL PAZIENTE

Stratificare il rischio CV assoluto

Molto elevato Elevato Moderato Basso

Iniziare subito Monitorare i valori Monitorare i valori

la terapia pressori e gli altri pressori e gli altri
antiipertensiva fattori di rischio per fattori di rischio
almeno 3-6 mesi per 6-12 mesi

Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21: 1011-1053

 Le nostre scelte terapeutiche

Consigliamo al Signor G.L. di:

 iniziare una attività fisica aerobia di tipo lieve (45 minuti

di passeggiata in piano ogni giorno)

 seguire una dieta ipocalorica, normoglucidica ed

ipolipidica a basso contenuto in cloruro di sodio, ma ricca
in vegetali, frutta, legumi e fibre

 assumere un bicchiere di vino rosso durante un pasto

 prescriviamo farmaco antipertensivo …

 invitiamo il paziente a tornare periodicamente presso

i nostri ambulatori.
Quando
mangiamo un
alimento ricco
di carboidrati,
la glicemia si
alza.
La velocità
con cui questo
accade
dipende da
molti fattori,
tra i quali la
presenza di
fibre, il tipo di
zucchero
ingerito,
l’eventuale
presenza di
grassi e
proteine.
 INDICE GLICEMICO

L’indice glicemico (IG) misura la velocità con cui sale

la glicemia in seguito all’assunzione di un
quantitativo di un alimento contenente 50 g di
carboidrati.
Il numero è un indice che fa riferimento al pane
bianco o allo zucchero a cui viene dato il valore
“arbitrario” di 100.
INDICE GLICEMICO
 INDICE GLICEMICO

E’ evidente come alimenti ad alto IG provochino una variazione della

glicemia molto veloce, con la conseguente produzione di insulina e
rapida ipoglicemia, mentre cibi a basso IG consentono di mantenere
la glicemia costante, e di conseguenza aiutano a prevenire le crisi di
ipoglicemia e gli attacchi di fame.

Tutto questo è fondamentale nei soggetti obesi o diabetici, ma

comunque importante per tutti nella scelta dei carboidrati da
utilizzare.

In sintesi, sono alimenti favorevoli (a basso IG) tutta la verdura

(tranne le patate), quasi tutta la frutta, alcuni cereali (orzo, avena).
Sono invece sfavorevoli (ad alto IG), e quindi da limitare, tutti i
carboidrati raffinati ad alta densità, quindi attenzione al consumo di
pasta, pane, riso, dolci, zuccheri in generale.
Le nostre scelte terapeutiche….. ed i nostri risultati
(al momento attuale)

Sono passati 4 mesi dal nostro incontro con il Signor G.L..

Le nostre interviste periodiche confermano lo svolgimento di una
modesta attività fisica quotidiana. La nuova dieta è apprezzata
dal Signor G.L., che ha perso circa 5 chilogrammi di peso
corporeo.
Il controllo dell’assetto lipidico ha mostrato una discesa pari
a 10 mg/dl del colesterolo LDL ed un incremento pari a 3 mg/dl
di quello HDL (per cui decidiamo di persistere e rinforzare i nostri
consigli, rimandando eventuali altre decisioni a verifiche
successive).
I trigliceridi sono ancora elevati, ma si sono ridotti di 8 mg/dl.
La glicemia a digiuno è pari a 98 mg/dl, mentre la risposta
glicemica al carico non è stata ancora ricontrollata.
La microalbuminuria è stata controllata una volta ed è risultata <
30 mg/24 ore.
La pressione arteriosa si è normalizzata. E la steatosi epatica?
STEATOSI
accumulo di trigliceridi nelle cellule epatiche

►Alcolica > 20-30 g/die

AFLD

► Non alcolica
NAFLD
→ Primaria: associata con le alterazioni della sindrome metabolica,
quali obesità, insulino-resistenza, diabete, iperlipidemia

→ Secondaria: infezioni virali croniche da HCV e HBV

forme nutrizionali
patologie eredo-metaboliche
farmaci e tossici ambientali
malattia diverticolare dell’intestino
overgrowth batterica del piccolo intestino (SIBO)
STEATOSI
perché è importante diagnosticarla ?
→ Crescente incidenza → patologia epatica del futuro

Bambini in sovrappeso 20%

Popolazione adulta normale 25%
Pazienti con diabete tipo 2° 40-100%
Pazienti con dislipidemia 20-80%
Pazienti con epatite da HCV 30-70%
 STEATOSI
perché è importante diagnosticarla ?

→ Potenziale evolutivo

steatosi steatoepatite fibrosi cirrosi epatocarcinoma

20% 5 anni > 30%
INSULINO-RESISTENZA → STEATOSI → FIBROSI
Attivazione vie metaboliche alternative

Stress: ↑ ROS, ↓ ATP, ↓ GSH

Perossidazione lipidica membrane

Molecole di adesione e citochine

Steatosi Attivazione risposta immunitaria:

• Richiamo di neutrofili
• Attivazione delle cellule di Kupffer
• ↑ TNF α, IL6, IL1, IL8, IFN γ, TGF β
• ↑ PDGF

Steatoepatite (NASH)
Attivazione cellule stellate:
•Produzione di collagene
•Neoangiogenesi

Fibrosi Cirrosi

Epatocarcinoma
CONCLUSIONI
Caso clinico
Ricapitolazione strategie di dietetica
Steatosi epatica