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5/100.000/anno
60% mortalita’ per tumori endocrini
Incidenza in aumento
Tumori tiroidei: origine istologica ed alterazioni molecolari
RET/PTC Carcinoma
TRK papillifero
BRAF
RAS
Carcinoma
Cellula follicolare Carcinoma
poco
anaplastico
differenziato
RAS RAS
RAS BRAF BRAF
Gsα Carcinoma p53 p53
Adenoma follicolare β-catenin β-catenin
follicolare PI3-K
RAS
PAX8/PPARγ
ATC B-RAF
PDC
MAPK
Prevalenza di specifiche alterazioni geniche in differenti
tipi di tumore tiroideo
5q11-13 perdita
Carcinoma follicolare: Mutazioni puntiformi di RAS
BRAF
RAS mutazioni
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Mutazioni puntiformi di RAS
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Mutazioni di BRAF sono state trovate in molti tumori umani
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Meccanismi di attivazione di BRAF
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Le mutazioni in BRAF sono localizzate prevalentemente nell’activation
loop
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Attivita’ di differenti mutanti di BRAF
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Alcuni mutanti di BRAF sono dotati
di
scarsa o nulla attivita’ catalitica,
ma
possono comunque attivare le ERK
legando ed attivando CRAF
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Mutazioni puntiformi di BRAF
PTC
RET
H4
Radiazioni
ionizzanti
- Espressione alterata
- Localizzazione cellulare alterata
- dimerizzazione
- delezione del dominio juxtamembrana
breakpoint
Promotore TK
RET/PTC
I riarrangiamenti RET/PTC sono associati
all’esposizione a radiazioni: l’esempio di Chernobyl
I riarrangiamenti RET/PTC sono associati
a radiazioni: l’irradiazione di cellule tiroidee in coltura
induce il riarrangiamento.
Variante “Solida”
RFG TK RET / PTC3
Variante “Tall-cell”
Mutazioni
Ret
mutuamente
esclusive
Kondo et al. Nature Reviews Cancer 6, 292–306 (April 2006) | doi:10.1038/nrc1836
Kondo et al. Nature Reviews Cancer 6, 292–306 (April 2006) | doi:10.1038/nrc1836
Kondo et al. Nature Reviews Cancer 6, 292–306 (April 2006) | doi:10.1038/nrc1836
Thyroid carcinoma Papillary ca (PTC)
(∼ 80%)
Anaplastic ca (ATC)
(∼ 2-5%)
RET
Ca2+
TK RET / PTC
P P
P P
Multiple Endocrine Neoplasia type 2
autosomic dominant 1: 200.000
MTC + + +
phaeo + +
PTH +
Adrenal neuroma
medulla
ganglioneuroma +
Enteric
nervous system
Attivazione e trasduzione del segnale da parte delle RTKs
citoplasma
Resetting della trascrizione genica
nucleo
MEN 2A, MEN 2B, FMTC Sporadic medullary
(∼ 100%) RET thyroid carcinoma
(30%)
Ca2+
Cys 609
Cys 611
Cys 618 MEN 2A
Cys 620
Cys 630
Cys 634
loop catalitico
Tirosino-chinasi
citoplasmatiche
Tirosino-chinasi
recettoriali
Meccanismo di attivazione di RET/MEN2B
TERAPIA MOLECOLARE
Bcr-Abl
Bcr-Abl
Substrate
Substrate
STI571
P
ATP P
P
Y = Tyrosine
P = Phosphate
P
KDR Angiogenesi
SU-6668
SU-5416
ZD-6474
ZD6474 (ZACTIMA™)
F Br Kinase IC50 (mM)
RET/MEN2A
RET/MEN2B
Enzyme IC50
(nM)
Raf-1 6±3
BRAF 22 ± 6
Phase II clinical trials in multiple tumor types
Phase III in RCC, HCC, and Melanoma VEGFR-2 90 ± 15
VEGR-3 20 ± 6
PDGFR-ß 57 ± 20
Flt-3 58 ± 20
c-KIT 68 ± 21
Modello di xenotrapianto di cellule MTC in topi nudi
ZD6474
RET + VEGFR
Phase II clinical trial for
familial MTC using ZD6474
Eligibility:
unresectable locally advanced or metastatic MTC
Clinical results:
20% of patients with partial
response
30% of patients with stable
disease
65% of patients with normalization CT
levels
Adverse events:
Rash (73%)
Diarrhea (67%)
Fatigue (57%)
Nausea (53%)
ZD6474 RET
VEGFR
EGFR
RET