Professore Stefano Bonassi

Argomento Il disegno dei clinical trials 1

 Stefano Bonassi

La scelta del disegno sperimentale di un clinical trial

ha due obiettivi principali:

ü Minimizzare le varie forme di bias (Confronti non

distorti)
ü Minimizzare la variabilita’ delle osservazioni (Test
statistici piu’ potenti e stime piu’ precise)

Il disegno dei clinical trials 1 2 di 16

 Stefano Bonassi

Studio a
Gruppi
Paralleli

Nella randomizzazione a gruppi paralleli, dopo la randomizzazione ogni partecipante resterà

nel braccio di trattamento a cui è stato assegnato per tutta la durata dello studio. Il disegno
a gruppi paralleli può essere applicato a molte malattie, consente di eseguire esperimenti
simultaneamente in un certo numero di gruppi e i gruppi possono trovarsi in luoghi separati.

Il disegno dei clinical trials 1 3 di 16

 Stefano Bonassi

Lo studio a gruppi paralleli ha tre varianti principali:

ü Randomizzazione semplice (Completamente

randomizzato)
ü Randomizzazione stratificata
ü Randomizzazione a blocchi

Il disegno dei clinical trials 1 4 di 16

 Stefano Bonassi

Randomizzazione semplice (Completamente randomizzato)

e’ il disegno piu’ semplice tra quelli controllati e randomizzati.
Generalmente i gruppi confrontati sono della stessa
dimensione (> potenza statistica) ed in questo caso e’ detto
bilanciato.

Con questo disegno di studio si puo’ valutare solamente

l’effetto del trattamento (unico fattore preso in considerazione).

Il disegno dei clinical trials 1 5 di 16

 Stefano Bonassi

Vantaggi:
Consiste essenzialmente nella semplicita’ di conduzione e di
analisi dei risultati.

Svantaggi:
Scarsa potenza e scarsa precisione dello studio (between subjects)
In trials si possono verificare sbilanciamenti dovuti al caso di
piccole dimensioni , es un gruppo di trattamento piu’ giovane
dell’altro (se il fattore di sbilanciamento e’ riconosciuto si puo’
ovviare in fase di analisi, se conosciuto in precedenza, disegni
stratificati o a blocchi sono da preferire).

Il disegno dei clinical trials 1 6 di 16

 Stefano Bonassi

Randomizzazione stratificata prende in considerazione i fattori prognostici

considerati piu’ significativi e crea gruppi omogenei rispetto ad essi, es per eta’ o per
gravità di malattia

Per ottenere una randomizzazione stratificata e’ necessario preparare una lista di

randomizzazione per ogni strato
Due sono gli obiettivi principali:
üOttenere gruppi bilanciati rispetto ad uno o piu’ fattori prognostici (conoscere l’effetto
del trattamento in ogni gruppo) (Puo’ essere anche sbilanciata per obiettivi particolare,
es avere piu’ soggetti in trattamento . Prezzo da pagare e’ la > numerosita’ )
üEffettuare analisi di sottogruppo e studiare interazione fra fattori e trattamento.

Il disegno dei clinical trials 1 7 di 16

 Stefano Bonassi

Per studi di ampie dimensioni (es >100) la randomizzazione semplice e’

maggiormente indicata, perche’ distribuisce pazienti e caratteristiche
egualmente nei due gruppi per la forza della casualita’. Es. Se randomizzo 10
soggetti a due trattamenti non e’ infrequente avere situazioni estreme, come
8 soggetti in un braccio e 2 nell’altro o un gruppo di tute donne ed uno di tutti
uomini.

Randomizzazione a blocchi: La assegnazione ai due gruppi avviene tramite

sottogruppi detti appunto blocchi. Ciascun blocco deve avere una numerosita’
pari ad un multiplo del numero di trattamenti in studio ed al suo interno i due
trattamenti devono apparire lo stesso numero di volte.

Il disegno dei clinical trials 1 8 di 16

 Stefano Bonassi

La Randomizzazione a blocchi serve a:

1. Ottenere gruppi di uguale dimensione

2. Ottenere un reclutamento costantemente bilanciato

Puo’ essere vantaggiosa anche nel caso di studi multicentrici , dove si combine
la randomizzazione stratificata e quella a blocchi (assegnando ad ogni
centro un numero di blocchi adeguato alla nuerosita’ del centro)

Un caso particolare e’ rappresentato dal disegno dove si confrontino due

trattamenti e la dimensione del blocco sia pari a due . Tale disegno e’
detto Disegno a campionamento accoppiato (Matched-paired)

Il disegno dei clinical trials 1 9 di 16

 Stefano Bonassi

Periodo di Run-in Prima della randomizzazione viene attuato un periodo di

nessun trattamento attivo o placebo (viene tuttavia mantenuta la terapia di
mantenimento), controllo della dieta.

1. Funziona come wash-out, rimuovendo gli effetti di precedenti

trattamenti
2. Permette di calcolare valori basali
3. E’ un periodo di training per il paziente e per lo staff
4. Permette di identificare preliminarmente i soggetti rispondenti al placebo
5. Fornisce informazione relativa alla compliance del paziente

Il disegno dei clinical trials 1 10 di 16

 Stefano Bonassi

Studio
clinico
cross-over

Uno schema rappresenta il disegno cross-over dello studio clinico. Ad esempio: i pazienti X e Y sono
assegnati in modo casuale a due bracci di trattamento diversi. Il paziente X riceve il trattamento A
durante il primo periodo dello studio; il paziente Y riceve il trattamento B. Quando il primo periodo è
terminato si passa a un periodo di wash-out. Il paziente X riceve poi il trattamento B per il secondo
periodo di studio, mentre il paziente Y riceve il trattamento A.

Il disegno dei clinical trials 1 11 di 16

 Stefano Bonassi

Il dIsegno cross-over e’ caratterizzato dal fatto che ciascun paziente riceve entrambe i
trattamenti

Cambia la sequenza di trattamento ed il paziente e’ randomizzato alla sequenza.

ü Sequenza: Successione dei trattamenti

ü Periodo: Intervallo di tempo in cui viene somministrato uno dei trattamenti

Per evitare il rischio di carry-over (continuazione dell’effetto di un trattamento nel

periodo successivo) si introduce un periodo di pausa fra i due periodi detto wash-out, la
cui durata e’ determinata dalla proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche del
trattamento ricevuto fino a quel momento.

Il disegno dei clinical trials 1 12 di 16

 Stefano Bonassi

Con un dIsegno cross-over si possono studiare vari effetti:

Effetto del trattamento (Endpoint principale misura la differenza fra trattamento

attivo e placebo nei due periodi. Stima corretta in assenza di carry-over)
Effetto periodo (Un lieve effetto periodo e’ fisiologico, puo’ essere dovuto a fattori
temporali, es. stagionalita’ malattia, miglioramento/peggioramento)
Effetto carry-over (Continuazione del effetto del trattamento nel periodo
successivo. Si testa la presenza di carry-over prima di valutare l’effetto del trattamento)
Interazione sequenza-periodo
Effetto sequenza
Effetto soggetto

Il disegno dei clinical trials 1 13 di 16

 Stefano Bonassi

Vantaggi/Svantaggi del dIsegno cross-over

ü Minor dimensione campionaria rispetto al disegna a

gruppi paralleli
ü Maggior complessita’ logistica, metodologica, statistica
(es abbandoni prematuri (drop-out), perdita dei criteri di
inclusione per variazione delle condizioni del paziente,
effetto carry-over)

Il disegno dei clinical trials 1 14 di 16

 Stefano Bonassi

Applicabilita’ del dIsegno cross-over

ü L’effetto del trattamento di manifesta in tempi brevi

üI trattamenti in studio hanno effetti reversibili
üLa malattia/condizione in studio e’ relativamente stabile
nell’arco di tempo coperto dallo studio
üI trattamenti in studio hanno effetti che non si
prolungano nel periodo successivo

Il disegno dei clinical trials 1 15 di 16

 Stefano Bonassi

Disegno cross-over incompleto (in caso di molti

trattamenti quindi difficilemente applicabile a tutti i
pazienti per motivi etici (durata, rischio eventi avversi) e
rischio drop-out)

ü Lo studio non utilizza tutte le sequenze possibili, ma

ogni paziente riceve tutti i trattamenti in studio.
üLo studio non somministra tutti i trattamenti in studio ad
ogni singolo paziente.

Il disegno dei clinical trials 1 16 di 16