Carenza di vitamina D come potenziale fattore di rischio per invecchiamento accelerato, neurogenesi ippocampale compromessa e declino cognitivo - un ruolo per la segnalazione di Wnt - β-catenina

15/1/2021 Carenza di vitamina D come potenziale fattore di rischio per invecchiamento accelerato, neurogenesi ippocampale compromessa e decli…
Invecchiamento (Albany NY) . 15 luglio 2020; 12 (13): 13824–13844. PMCID: PMC7377904

Pubblicato online il 17 giugno 2020. Doi: 10.18632 / aging.103510 PMID: 32554862
Carenza di vitamina D come potenziale fattore di rischio per

invecchiamento accelerato, neurogenesi ippocampale compromessa e
declino cognitivo: un ruolo per la segnalazione di Wnt / β-catenina
Ricardo Gómez-Oliva , 1, 2, * Noelia Geribaldi-Doldán , 2, 3, * Samuel Domínguez-García , 1, 2 Livia Carrascal ,
2, 4
Cristina Verástegui , 2, 3 Pedro Nunez-Abades , 2, 4 e Carmen Castro 1, 2
1Área de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de Cádiz, Cádiz, Spain
2Instituto de Investigación e Innovación Biomédica de Cádiz, Cádiz, Spain
3Departamento de Anatomía y Embriología Humanas, Facultad de Medicina, Universidad de Cádiz, Cádiz,
Spain
4Departamento de Fisiología, Facultad de Farmacia, Universidad de Sevilla, Sevilla, Spain
Corresponding author.
*Equal contribution
Correspondence to: Carmen Castro; email: carmen.castro@uca.es

Correspondence to: Pedro Nunez-Abades; email: pnunez@us.es
Received 2020 Mar 12; Accepted 2020 Jun 4.
Copyright © 2020 Gómez-Oliva et al.
This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY
3.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author
and source are credited.
Astratto
La vitamina D è una vitamina liposolubile essenziale che partecipa a diverse funzioni omeostatiche
negli organismi dei mammiferi. Livelli inferiori di vitamina D sono prodotti nella popolazione anziana,
la carenza di vitamina D è un fattore accelerante per la progressione del processo di invecchiamento. In
questa recensione, ci concentriamo sull'effetto che la vitamina D esercita nel cervello invecchiato
prestando particolare attenzione al processo neurogenico. La neurogenesi si verifica nel cervello adulto
nelle regioni neurogeniche, come il giro dentato dell'ippocampo (DG). Questa regione genera nuovi
neuroni che partecipano a compiti cognitivi. Il tasso neurogenico nel DG è ridotto nel cervello
invecchiato a causa di una riduzione del numero di cellule staminali neurali (NSC). I meccanismi
omeostatici controllati dalla via di segnalazione Wnt proteggono questo pool di NSC dall'esaurimento.
Discutiamo qui il crosstalk tra il segnale Wnt e la vitamina D, e ipotizziamo che l'ipovitaminosi possa
causare un fallimento nel controllo dei meccanismi omeostatici neurogeni nel vecchio cervello che
porta al deterioramento cognitivo. Comprendere la relazione tra vitamina D, neurogenesi e prestazioni
cognitive nel cervello anziano può facilitare la prevenzione del declino cognitivo e può aprire una porta
a nuovi campi terapeutici da prospettive negli anziani.
Parole chiave: vitamina D, neurogenesi, cellule staminali neurali, prestazioni cognitive, segnalazione
Wnt
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7377904/?fbclid=IwAR3AqC8sV-wc-Wg99k4AdBTGYXJki1WzqEvr2CwAQ4ABBrknHKRN5W1IVUA 1/30
INTRODUZIONE
La vitamina D è una vitamina liposolubile essenziale che consiste di due forme ugualmente inattive,
vitamina D 2 , chiamata anche ergocalciferolo e vitamina D 3 o colecalciferolo. La vitamina D2 può
essere ottenuta da fonti alimentari vegetali e integratori alimentari, mentre la vitamina D3 non solo può
essere ottenuta da fonti alimentari, ma può anche essere prodotta dalla pelle umana dopo l'esposizione
alle radiazioni ultraviolette B alla luce solare, con la produzione cutanea che è la principale fonte nella
popolazione generale. Come illustrato inFigura 1, sia la vitamina D 2 che la D 3 devono essere attivate
anche da trasformazioni nel fegato e nei reni. Molte variabili influenzano la quantità di radiazione
ultravioletta B della luce solare che raggiunge la pelle e la sua efficacia nel facilitare la sintesi della
vitamina D 3 . Queste variabili includono l'ora del giorno, la stagione, la latitudine, l'altitudine,
l'abbigliamento, l'uso della protezione solare, la pigmentazione e l'età. L'attivazione di queste vitamine
in metaboliti attivi avviene in due fasi: la prima fase è l'idrossilazione del carbonio 25 della vitamina D
2 o D 3 catalizzata dalla 25-idrossilasi che porta al calcidiolo (chiamato anche 25 (OH) D o 25-
idrossivitamina D ) nel fegato. Il secondo stadio è la trasformazione di 25 (OH) D in calcitriolo
(chiamato anche 1,25 (OH)2 D 3 o 1,25-diidrossivitamina D), la forma più attiva di vitamina D,
catalizzata dalla 1α-idrossilasi principalmente nel rene. Sebbene la funzione classica della vitamina D
fosse sempre limitata all'omeostasi del calcio e del fosforo, la scoperta del recettore della vitamina D
(VDR), presente nella maggior parte dei tessuti e delle cellule del corpo, compreso il cervello [ 1 , 2 ],
significò un aumento del numero di studi incentrati sulle funzioni della vitamina D. VDR può regolare
un gran numero di geni attraverso 1,25 (OH) 2 D 3 . Il legame di 1,25 (OH) 2 D 3 a VDR genera un
complesso citosolico che regola la trascrizione genica e molte funzioni biologiche (Figura 1). Il
complesso VDR / 1,25 (OH) 2D 3 può interagire con il recettore X dei retinoidi (RXR) nel citosol per
formare un complesso eterodimerico che viene reclutato nel VDRE (Vitamin D Receptor Element)
posto nei promotori dei geni bersaglio per attivarne regolamento [ 3 ] (Figura 1). La funzione più nota
dell'1,25 (OH) 2 D 3 è la regolazione dell'omeostasi del calcio e della mineralizzazione ossea. Tuttavia,
l'analisi ontologica descrive 11.031 geni target VDR putativi identificati, il 43% dei quali erano
coinvolti con il metabolismo, il 19% con la morfologia cellulare e tissutale, il 10% con giunzione e
adesione cellulare, 10% con differenziazione e sviluppo, 9% con angiogenesi e 5% con transizione da
epiteliale a mesenchimale [ 4 ]. Il numero, la posizione e la regolazione dell'espressione VDR sono
determinati dal tipo di cellula [ 5 - 7 ]. Questi geni sono coinvolti in diversi processi come la
proliferazione cellulare, il cancro, la risposta immunitaria, l'omeostasi del glucosio, l'omeostasi
cardiovascolare e l'attività del sistema nervoso [8 - 11 ].
Apri in una finestra separata

Figura 1
Metabolismo della vitamina D. La vitamina D3 è sintetizzata nella pelle dalla provitamina D3 (7-
deidrocolesterolo) sotto l'influenza dei raggi UV. La vitamina D2 (ergocalciferolo) è ottenuta da fonti
alimentari vegetali dove deriva dalla pianta sterolo ergosterolo. La vitamina D viene metabolizzata prima a
calcidiolo (25 (OH) D) e successivamente a calcitriolo (1,25 (OH) 2 D 3 ). L'interazione di 1,25 (OH) 2 D 3
con il recettore della vitamina D (VDR), che è un fattore di trascrizione intracellulare, facilita il suo
legame alle sequenze di DNA. Il legame del complesso VDR / 1,25 (OH) 2 D 3 a queste sequenze
regolatorie (elementi di risposta della vitamina D (VDRE)) regolano la trascrizione dei geni coinvolti in
molte diverse funzioni omeostatiche cellulari.
Nel cervello umano, la VDR e gli enzimi che metabolizzano la vitamina D sono espressi da strutture
cerebrali come la corteccia prefrontale, l'ippocampo, il giro cingolato, il talamo, l'ipotalamo e la
substantia nigra [ 12 , 13 ]. Nei neuroni, la vitamina D svolge diversi ruoli chiave partecipando alla
soppressione dello stress ossidativo, all'inibizione dell'infiammazione, alla neuroprotezione, alla down-
regolazione dei mediatori dell'infiammazione e alla up-regolazione di molte neurotrofine [ 13 , 14]. La
proteomica e le analisi del gene array mostrano che bassi livelli di vitamina D durante la gestazione
influenzano la regolazione dei geni coinvolti nello sviluppo del sistema nervoso. Questi geni svolgono
un ruolo significativo nel mantenimento del citoscheletro, nella funzione mitocondriale, nella plasticità
sinaptica e nella proliferazione e crescita cellulare [ 15 ]. Per quanto riguarda le neurotrofine, la
vitamina D esercita un supporto neurotrofico partecipando alla sintesi di fattori neurotrofici. Partecipa
alla sintesi dell'upregulation del fattore di crescita nervoso (NGF), alla sintesi del fattore neurotrofico
derivato dalla linea di cellule gliali (GDNF) e della neurotrofina 3 (NT-3) e sottoregola i livelli di
neurotrofina 4 (NT-4) [ 9 , 16 , 17 ].
Sebbene esistano probabilmente circa 50 metaboliti noti della vitamina D, la misurazione della 25 (OH)
D sierica viene utilizzata clinicamente per definire lo stato della vitamina D. La soglia per definire
depositi adeguati di 25 (OH) D negli esseri umani non è stata chiaramente stabilita. La diversità di
opinioni tra i ricercatori ha generato diverse soglie di vitamina D per la salute umana. Pertanto,
l'Istituto di Medicina ha stabilito che la concentrazione ottimale del livello sierico di 25 (OH) D è di 50
nM (20 ng / mL) per la salute scheletrica [ 18 ], insufficienza tra 30 e 50 nM e carenza inferiore a 30
nM (12 ng / ml), mentre la International Osteoporosis Foundation ritiene che i valori adeguati di 25
(OH) D per la salute scheletrica siano superiori a 75 nM (30 ng / mL) [ 19]. Nonostante la mancanza di
consenso, è chiaro che bassi livelli di vitamina D hanno conseguenze dannose per la salute umana [ 20
].
Sebbene la principale fonte di vitamina D sia la luce solare, la sua carenza ha un'elevata prevalenza in
tutto il mondo e colpisce metà della popolazione mondiale senza escludere quelli nei paesi con
esposizione al sole durante tutto l'anno [ 21 , 22 ] portando così a una grande varietà di salute i
problemi. Oltre alle azioni ampiamente studiate dell'1,25 (OH) 2 D 3 sull'assorbimento del calcio
intestinale e sulla fisiologia ossea, studi su modelli animali dimostrano che l'1,25 (OH) 2 D 3 esercita
azioni di soppressione del tumore (anti-angiogenico, anti-invasivo, antimetastatico) [ 23] in diversi
tumori e studi epidemiologici riportano che la vitamina D esercita effetti protettivi contro diverse
neoplasie, in particolare il cancro del colon-retto [ 24 ]. La carenza di vitamina D è associata anche a
diverse malattie del cervello come la schizofrenia, i disturbi dello spettro autistico, la sclerosi multipla,
la demenza e il morbo di Alzheimer [ 25 - 33 ].
Carenza di vitamina D e invecchiamento accelerato

Diversi studi iniziano a considerare la carenza di vitamina D come un fattore di rischio per un
invecchiamento accelerato [ 11 , 34 - 36 ] soprattutto negli anziani [ 37 ] poiché il corpo riduce la sua
capacità di sintetizzare 1,25 (OH) 2 D 3 . La capacità della pelle di sintetizzare la vitamina D
diminuisce significativamente con l'età, riducendosi di oltre il 50% a 70 anni rispetto ai 20, mentre altre
funzioni come l'assorbimento intestinale della vitamina D non vengono influenzate [ 38 ]. Inoltre,
diversi studi hanno riportato che l'ipovitaminosi D è comune negli individui anziani con malattie
precedenti [ 39 ].
L'invecchiamento è considerato controllato da più geni e fattori ambientali e la vitamina D è postulata

come uno di questi fattori chiave. Keisala et al. mostrano una connessione diretta tra VDR e
invecchiamento dimostrando che il fenotipo dei topi VDR KO include invecchiamento precoce e una
durata di vita più breve [ 40 ]. Inoltre, i topi VDR KO manifestano alcuni dei problemi di salute
osservati durante il processo di invecchiamento umano come infertilità, atrofia muscolare, deficienza
immunitaria, osteoporosi e sensibilità al cancro [ 10 , 41 , 42]. Ulteriori studi rivelano che oltre a una
vita più breve, i topi mutanti VDR mostrano altri segni di invecchiamento accelerato come
ispessimento e rughe della pelle, alopecia, calcificazione ectopica, perdita progressiva dell'udito e
dell'equilibrio [ 43 , 44 ]. Si propone che la vitamina D regoli l'invecchiamento controllando diverse
attività cellulari come l'autofagia, che agisce per rallentare il processo di invecchiamento rimuovendo i
mitocondri disfunzionali. La vitamina D modera anche lo stress ossidativo, l'infiammazione, la
segnalazione del calcio, l'epigenetica e i disturbi del DNA, incluso l'accorciamento dei telomeri che
guida i processi di invecchiamento [ 11 , 45 - 49 ].
Tutto ciò suggerisce che la vitamina D è essenziale per il mantenimento dell'omeostasi durante
l'invecchiamento e la sua carenza potrebbe accelerarne la progressione. Queste evidenze, unite alla
ridotta capacità della pelle umana di produrre vitamina D 3 durante l'invecchiamento, consentono di
proporre un ciclo di feedback positivo tra carenza di vitamina D e invecchiamento: l'invecchiamento
provoca più carenza di vitamina D e la carenza di vitamina D accelera il processo di invecchiamento.
Nei prossimi paragrafi di questa recensione, ci concentreremo sull'effetto che la vitamina D esercita nel
cervello invecchiato prestando particolare attenzione al processo neurogenico.
Neurogenesi ippocampale nel cervello invecchiato

La neurogenesi si verifica durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale e permane durante le fasi
del neonato e dell'adulto. Nuovi neuroni vengono generati da cellule staminali neurali (NSC) che
producono anche cellule gliali. Le NSC sono ubiquitarie distribuite lungo il sistema nervoso centrale
adulto [ 50 ], tuttavia, una volta che il cervello si è completamente sviluppato, la neurogenesi si verifica
prevalentemente in due regioni specifiche del cervello dei mammiferi adulti: la zona subventricolare
(SVZ) e il giro dentato dell'ippocampo (DG ) [ 51 , 52 ]; tuttavia, ci sono altri siti sparsi minori nel
cervello dove neurogenesi si verifica, come l'ipotalamo o striato di diverse specie [ 53 - 55]. All'interno
di queste regioni un ambiente di molecole di segnalazione extracellulare crea una nicchia neurogena
che preserva le condizioni necessarie per supportare la neurogenesi durante tutta la vita. All'interno di
queste nicchie si possono distinguere diversi tipi di cellule derivate dalla progenie NSC: cellule
progenitrici neurali indifferenziate (NPC) prodotte da NSC attivate e cellule progenitrici neuronali
(neuroblasti) che si differenziano in neuroni maturi. Poiché la potenzialità di NPC è quasi identica a
quella di NSC, possono produrre progenitori sia neuronali o progenitori gliali [ 56 - 58] e il destino di
NSC può determinare la capacità neurogenica dell'ippocampo a lungo termine. Le NSC attivate nella
DG subiscono una serie di divisioni asimmetriche che producono neuroni fino a quando non si
differenziano in astrociti [ 59 ]; quindi, la proporzione di cellule gliali prodotte da NSC rispetto ai
neuroni nel DG varia con l'età e una differenziazione parziale di NSC verso un fenotipo astrogliale è
stata dimostrata nel DG dei topi anziani, che porta a un impoverimento del pool NSC e una riduzione
della neurogenesi [ 59 , 60 ]. I segnali extracellulari, legati alla matrice e alla membrana determinano il
destino delle NSC verso un fenotipo neuronale o gliali all'interno della nicchia [ 61]. Uno di questi
segnali è l'inibitore della segnalazione della proteina morfogenetica del cervello (BMP) Noggin, che è
una molecola chiave che protegge le NSC nel cervello invecchiato a causa del suo ruolo nella
regolazione della segnalazione BMP [ 60 ]. Altre molecole di segnalazione coinvolti nella
determinazione del destino sono quelli che avviare il recettore del fattore di crescita epidermico
(EGFR) o il fattore di crescita fibroblastico (bFGF) percorsi [ 61 - 65 ], che può essere stimolata da
molecole di segnalazione intracellulare come proteina chinasi classica e romanzo Isoenzimi C [ 66 , 67
].
Dall'anno 1965 in cui è stato riportato uno studio sulla generazione di neuroni nel cervello dei
mammiferi postnatali, la neurogenesi nell'adulto è stata un punto controverso [ 68 ]. La persistenza
della neurogenesi ippocampale nel cervello dei mammiferi adulti è stata dimostrata nei roditori e in
altre specie di mammiferi, tuttavia, è stato anche osservato un drastico calo della velocità con cui
vengono generati nuovi neuroni negli animali più anziani [ 51 , 69 , 70 ]. Le cellule proliferanti nella
zona subgranulare (SGZ) dell'ippocampo diminuiscono rapidamente nella prima infanzia [ 71 , 72 ].
Inoltre, la quantità di gliogenesi aumenta mentre quella di neurogenesi diminuisce durante
l'invecchiamento [ 70 ,73 ]. Al giorno d'oggi, il dibattito continua a determinare se la neurogenesi
ippocampale umana rimane attiva durante l'invecchiamento fisiologico. Il culmine più grande di questo
dibattito è arrivato recentemente con due studi molto contraddittori [ 74 , 75 ]. Entrambi gli studi si
basavano sulla stessa premessa e utilizzavano una varietà di anticorpi simili per rilevare marcatori di
NSC, cellule proliferanti, cellule neurali in migrazione e vari stadi di maturazione neuronale. Uno di
loro conclude che ci sono livelli non rilevabili di neurogenesi ippocampale nel cervello adulto [ 74 ]
mentre altri due studi concludono che la neurogenesi ippocampale umana persiste per tutta l'età adulta [
76 ] e anche negli adulti di età [ 75]. Oggi, l'argomento secondo cui la neurogenesi dell'adulto persiste
nell'ippocampo umano ha più adepti, sulla base del marker BrdU e della datazione al carbonio, ma
dovrebbe essere fatto uno studio più approfondito sulla neurogenesi dell'ippocampo nell'adulto.
Idealmente, le tecniche in vivo non invasive potrebbero essere utilizzate per rilevare la neurogenesi
come la risonanza magnetica e la tomografia a emissione di positroni negli esseri umani viventi.
Questo campo è in fase di sviluppo e ci sono già alcuni studi che descrivono l' imaging in vivo di NPC
endogeno utilizzando queste tecniche [ 77 ].
Un punto chiave nella regolazione della neurogenesi all'interno delle nicchie neurogeniche è se le NSC
adottano uno stato quiescente o entrino in uno stato attivo. Le NSC sono esposte a un'ampia varietà di
segnali dall'ambiente, inibitori o stimolanti, che integrano con il risultato del mantenimento dello stato
quiescente (qNSC) o della transizione in uno stato attivato (aNSC) [ 78 ]. Questi sono segnali paracrini
a matrice extracellulare, legati alle cellule o solubili. È interessante notare che alcuni di questi segnali
regolano le cellule staminali in diversi tessuti in modo simile; cioè le BMP promuovono la quiescenza
mentre l'attivazione della via di segnalazione Wnt promuove l'attività di vari tipi di cellule staminali [
78 ].
Recenti studi dimostrano che il numero di NSC ippocampali diminuisce con l'età e,
contemporaneamente, queste cellule subiscono una transizione in uno stato senescente caratterizzato da
una morfologia complessa. La capacità di queste cellule senescenti di subire l'attivazione è
notevolmente ridotta. Pertanto, le NSC rimangono quiescenti per periodi di tempo più lunghi nella DG
degli adulti di età [ 79 , 80]. Il mantenimento della quiescenza è probabilmente il fattore principale che
contribuisce alla conservazione del tasso neurogenico durante l'invecchiamento poiché protegge il
serbatoio delle NSC dal completo esaurimento. Tuttavia, è necessaria una velocità di attivazione basale
per la generazione continua di nuovi neuroni. In questo contesto, la nicchia gioca un ruolo importante
nel ridurre l'attivazione di qNSC nel cervello invecchiato. Lavori recenti hanno dimostrato che i segnali
infiammatori all'interno della nicchia DG invecchiata possono aumentare la quiescenza nelle NSC [ 79
] e hanno chiarito alcuni dei meccanismi cellulari e molecolari alla base di questo fenomeno [ 80 ], che
includono l'ipometilazione dei geni coinvolti nella stabilizzazione della via di segnalazione Wnt il
profilo di espressione di alcuni dei suoi componenti [ 80 ].
In generale, la maggior parte degli studi cede alla conclusione della quiescenza indotta
dall'invecchiamento e quindi sembra ragionevole ipotizzare che al fine di controllare l'invecchiamento
delle NSC, sia importante regolare l'equilibrio tra quiescenza e attivazione delle NSC comprendendo il
ruolo dei segnali all'interno del nicchie che possono portare NSC a uscire dalla quiescenza [ 81 ]. È
interessante notare che, oltre ai segnali infiammatori e alle cascate che modulano la quiescenza e
l'attivazione delle NSC, la via di segnalazione Wnt sembra giocare un ruolo cruciale nella regolazione
della quiescenza / attivazione dell'equilibrio. Diverse proteine di segnalazione Wnt partecipano a
questo processo [ 78 , 80 ].
Neurogenesi e segnalazione Wnt
Non segnala le vie del sistema nervoso centrale

Tipicamente, le proteine Wnt svolgono un ruolo essenziale in diverse vie di segnalazione nella
proliferazione cellulare, differenziazione e migrazione cellulare durante lo sviluppo del sistema nervoso
centrale, ma recentemente, studi hanno dimostrato che la segnalazione Wnt non è solo implicata nello
sviluppo embrionale ma anche nello stato adulto. I ligandi Wnt sono costitutivamente espressi nel
cervello adulto e hanno un ruolo almeno nel mantenimento della neurogenesi del cervello adulto [ 82 ,
83 ]. Il ruolo attivo di Wnt durante lo sviluppo del cervello è regolare la neurogenesi e la sinaptogenesi
del tubo neurale [ 84]. Pertanto, l'espressione costitutiva dei ligandi Wnt nell'ippocampo del cervello
adulto potrebbe suggerire un ruolo importante per Wnt nel mantenimento e nella protezione della
neurogenesi dell'ippocampo adulto durante l'età adulta. Inoltre, è stato suggerito che la sua
deregolamentazione è cruciale nella neurogenesi durante l'invecchiamento [ 85 ] e in diversi disturbi
neurologici come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson o la schizofrenia [ 86 ]
L'importanza della segnalazione Wnt può essere dedotta dalla conservazione di questo percorso nei
diversi organismi attraverso l'evoluzione, inclusi gli esseri umani. Ci sono tre percorsi Wnt stimolati
molto ben caratterizzati: il percorso canonico dipendente dalla β-catenina Wnt, il percorso indipendente
dalla β-catenina non canonica: percorso di polarità cellulare planare (PCP) e via del calcio (CaP).
Questi percorsi sono attivati dal legame di un ligando Wnt (Wnt 1-19) a un recettore Frizzled (Fzd) e al
corecettore proteico correlato al recettore LDL (LRP5 / 6) con conseguente attivazione della proteina
Disheveled (DVL) che inizia diverse cascate di segnalazione [ 87 - 89 ].
Nel percorso canonico Wnt, l'attivazione di Fzd e DVL evita la degradazione della β-catenina (figura 2
). In assenza di Wnt, la β-catenina viene continuamente degradata da un complesso proteico composto
dalle proteine dello scaffold Axin e dalla poliposi adenomatosa coli (APC) e dalle chinasi caseina
chinasi 1 (CK1) e glicogeno sintasi chinasi 3 beta (GSK3β). CK1 e GSK3β fosforilano
sequenzialmente la β-catenina, con il risultato che la β-catenina viene riconosciuta e ubiquitinata dalla
β-Trcp ubiquitina ligasi, seguita da degradazione proteasomale. Il legame di Wnt a un complesso
recettoriale Fzd induce il legame di Dvl a Fzd e il reclutamento di Axin alla membrana, che altera il
complesso di distruzione attraverso l'inattivazione di GSK3β, promuove il rilascio di β-catenina e il suo
accumulo nel citoplasma e nei nuclei portando all'espressione genica attivata dalla β-catenina [ 90 -
92]. Gli inibitori di questo percorso sono le proteine Dickkopf 1-4 (DKK 1-4) e le proteine correlate
frizzled secrete 1-5 (SFRP 1-5) [ 88 ]. Questo ramo della via di segnalazione Wnt svolge un ruolo
chiave nella regolazione del destino, della proliferazione e della sopravvivenza delle cellule [ 93 ]. I
percorsi non canonici PCP e CaP sono attivati da Wnt4, Wnt5a e Wnt11. Questi percorsi controllano
l'espressione genica attraverso diversi meccanismi che coinvolgono rispettivamente le chinasi RhoA /
Rock o la chinasi della calmodulina CamKII [ 94 ]. Questo ramo è più associato a differenziazione,
polarità cellulare e migrazione [ 93 ]

figura 2
L'attivazione della via canonica Wnt induce l'espressione genica regolata dalla β-catenina. Riquadro
di sinistra: il legame di Wnt a un recettore Frizzled (Fzd) permette la sua associazione alle proteine
Disheveled (DVL) che sequestrano Axin ed evita la formazione del complesso composto da Axin, la
poliposi adenomatosa coli (APC), le chinasi caseina chinasi 1 (CK1 ) e glicogeno sintasi chinasi 3 beta
(GSK3β), che fosforila la β-catenina, facendo sì che la β-catenina sia ubiquitinata dalla β-Trcp ubiquitina
ligasi, seguita da degradazione proteasomale. Pannello di destra: in assenza di Wnt la β-catenina è
degradata, mentre l'attivazione di Fzd mediata da Wnt induce l'espressione di geni regolati dalla β-catenina
[ 92 ].
Wnt e neurogenesi dell'adulto

In più tessuti di mammiferi i segnali canonici Wnt all'interno della nicchia agiscono come segnali di
auto-rinnovamento a corto raggio per i tessuti delle cellule staminali [ 89 ]. C'è anche una maggiore
evidenza sul coinvolgimento di Wnt nella neurogenesi degli adulti. È stato dimostrato che le cellule
progenitrici dell'ippocampo adulte esprimono diversi ligandi Wnt che possono regolare la neurogenesi
dell'ippocampo adulto agendo su vie di segnalazione sia canoniche che non canoniche. Studi recenti
indicano che due rami principali della via di segnalazione Wnt, le vie Wnt / β-catenina e Wnt / PCP,
svolgono un ruolo essenziale in varie fasi della neurogenesi dell'adulto [ 86 ]. Tuttavia, sono state
trovate almeno 19 proteine Wnt e 10 recettori Fzd [ 95]. Questa diversità di segnali e recettori complica
la comprensione dell'impatto dei loro diversi ruoli nei mammiferi.
La sovraespressione dei ligandi Wnt che attivano la via canonica della β-catenina Wnt come Wnt3
aumenta la neurogenesi delle cellule progenitrici dell'ippocampo adulte in vitro e in vivo , suggerendo
che la segnalazione Wnt migliora la proliferazione delle cellule staminali neurali derivate dal SNC
adulto [ 96 , 97 ]. In accordo con questo, l'inibizione del segnale Wnt3 blocca la neurogenesi nel DG e
diminuisce la ritenzione a lungo termine della memoria episodica nei ratti adulti [ 98 ]. Di
conseguenza, la delezione di Wnt7a ha ridotto drasticamente il numero di neuroni neonati nel DG del
cervello di topi adulti prevenendo la proliferazione e la differenziazione degli NPC attraverso la
canonica via Wnt / β-catenina [ 99]. Inoltre, l'implicazione della via Wnt non è rivelata solo dai ligandi
Wnt ma anche dai loro recettori Fzd. Il knockdown Fzd1 riduce la generazione di neuroni neonati nel
DG e modifica la migrazione dei neuroni [ 100 ]. Un altro regolatore di segnalazione canonico Wnt che
partecipa alla neurogenesi degli adulti è GSK3β. La sovraespressione di questa chinasi inibisce la
neurogenesi nell'adulto DG mentre la sua inibizione facilita la proliferazione di NSC e il
differenziamento neuronale (rivisto in Marchetti et al. 2020 [ 86 ]). Infine, la segnalazione Wnt deve
essere accuratamente sintonizzata tramite antagonisti Wnt come alcune proteine Dikkopf (DKK). Dkk1
è un potente inibitore della neurogenesi SVZ e SGZ [ 83 ].
È stato anche segnalato un ruolo aggiuntivo per la via di segnalazione Wnt non canonica. Il knockdown
di Wnt5a nel topo DG ha alterato la differenziazione neuronale delle cellule progenitrici e ridotto lo
sviluppo dendritico dei neuroni nati in età adulta. Nei progenitori ippocampali adulti in coltura, il
knockdown di Wnt5a non canonico ha ridotto la differenziazione neuronale e lo sviluppo morfologico
dei neuroni adulti, mentre il trattamento con Wnt5a ha avuto l'effetto opposto. Arredondo et al. ha
determinato che i segnali Wnt5a attraverso CaMKII inducono la neurogenesi e promuovono lo
sviluppo dendritico dei neuroni neonati attivando i segnali Wnt / JNK e Wnt / CaMKII suggerendo che
Wnt5a agisce come un fattore di nicchia nell'ippocampo adulto che promuove la differenziazione e lo
sviluppo neuronale [ 101 ].
Complessivamente queste evidenze supportano la rilevanza della via di segnalazione Wnt sulla
neurogenesi dell'adulto. Tuttavia, la comprensione della complessa regolazione della segnalazione Wnt
nella neurogenesi nel cervello adulto rimane poco chiara.
Wnt e il cervello invecchiato

È stato proposto che la neurogenesi possa essere regolata finemente dall'espressione di specifici
recettori Wnt in diversi tipi di cellule nei giovani adulti e questa regolazione è alterata nel cervello
anziano [ 102 ]. Nel giovane adulto, gli astrociti ippocampali esprimono Wnt3, che stimola la via
canonica della β-catenina nei neuroblasti promuovendone la proliferazione e la differenziazione tramite
il segnale paracrino [ 97 ]. I segnali Wnt autocrini in NSC e NPC all'interno del DG mantengono la loro
attività proliferativa [ 103 , 104] tramite la via della β-catenina. Inoltre, i neuroni dei granuli maturi nel
DG esprimono l'inibitore Wnt sFRP3. L'espressione di questo inibitore può essere notevolmente ridotta
a seconda dell'attività neuronale che porta alla proliferazione di NPC e alla maturazione dei neuroni di
nuova generazione [ 105 ]. La segnalazione PCP Wnt non canonica gioca anche un ruolo importante
nella neurogenesi nel giovane adulto inducendo la differenziazione e la migrazione dei neuroblasti [
106 ]. L'attività di Wnt è diversa nella DG anziana rispetto al giovane adulto. È stata descritta una
riduzione dell'attività canonica di Wnt nell'ippocampo di animali anziani. L'espressione di Wnt3 degli
astrociti ippocampali e il numero di astrociti che secernono Wnt3 si riducono durante l'invecchiamento
[ 107]. Livelli ridotti di Wnt insieme a un'elevata espressione di antagonisti di Wnt, come DKK1,
potrebbero parzialmente spiegare il declino della neurogenesi riscontrato negli adulti di età [ 107 - 109
]. La perdita dell'antagonista Wnt DKK1 nei topi KO anziani si traduce in un ripristino del declino
della neurogenesi riscontrato nei topi anziani non mutanti. [ 109 ]
Anche nell'SVZ è stata riscontrata un'attenuazione della segnalazione Wnt. Zhu et al. ha rilevato una
diminuzione dell'attività canonica di Wnt nella SVZ dei topi anziani rispetto ai topi più giovani che
potrebbe essere responsabile della ridotta neurogenesi degli adulti nei roditori [ 110 ]. Un regolatore
negativo di Wnt è la chinasi attivata da mitogeno p38 (p38 MAPK), che inattiva GSK3β portando
all'attenuazione della segnalazione Wnt. Kase et al. hanno identificato p38 MAPK come un fattore
chiave nella proliferazione di NPC nelle nicchie neurogeniche degli adulti. L'espressione di p38 in
NSC / NPC adulti è sottoregolata durante l'invecchiamento. La delezione di p38α in NSC / NPC riduce
specificamente la proliferazione di NPC ma non di cellule staminali. La sovraespressione di p38α in
NSC / NPC nel topo anziano SVZ ripristina la proliferazione e la neurogenesi dell'NPC e previene
l'atrofia SVZ dipendente dall'età [ 111].
È stato anche proposto un effetto di Wnt sulla transizione da qNSC a aNSC che è alterato nel cervello
invecchiato. Tuttavia, questo argomento è ancora una questione aperta. Alcune evidenze evidenziano
un ruolo della segnalazione canonica Wnt nel promuovere l'attivazione di NSC nella SVZ e DG. I
segnali Wnt prodotti dagli astrociti e dalle NSC inducono la proliferazione e l'auto-rinnovamento delle
NSC in entrambe le nicchie [ 97 , 99 ]. Inoltre, l'eliminazione di sfrp3 espresso nei neuroni dei granuli
dell'ippocampo provoca un'attivazione aberrante delle NSC. Di conseguenza, i gradienti sfrp3 regolano
l'attivazione di qNSC a livello regionale. Un effetto simile si osserva con l'eliminazione di DKK1, un
inibitore di Wnt espresso dall'NPC all'interno dell'ippocampo [ 105 , 109 , 112]. Inoltre, alcuni studi
suggeriscono che la segnalazione Wnt non canonica mantiene la quiescenza di SVZ NSC facilitando
l'ancoraggio di NSC all'interno della nicchia in un meccanismo mediato da Rho GTPasi Cdc42 [ 113 ].
Tutto ciò suggerisce che l'attivazione richiede un passaggio dalla segnalazione Wnt non canonica a
quella canonica [ 78 ]. È stato scoperto che le molecole di segnalazione Wnt sono alterate nella
patogenesi dell'invecchiamento. Infatti, p38-MAPK è necessario per sopprimere l'espressione di sfrp3 e
altri antagonisti di Wnt come DKK1, che inibiscono la proliferazione di NPC e, pertanto, una riduzione
correlata all'età di p38 porta a una diminuzione della neurogenesi dell'adulto attraverso la
sottoregolazione del segnale Wnt [ 111 ].
Studi che utilizzano modelli matematici mostrano che nei topi in cui l'antagonista Wnt DKK1 è stato
eliminato, le NSC trascorrono periodi di tempo più lunghi in quiescenza ma hanno maggiori probabilità
di essere attivate che esaurite tramite la loro differenziazione verso cellule astrogliali [ 114 ]. Lo studio
conclude che, un'elevata attività NSC-Wnt porta a un tempo di quiescenza più lungo, aumentando al
contempo la probabilità di attivazione.
Diafonia tra segnalazione Wnt e vitamina D.

L'attivazione di VDR dipende dalla presenza di 1,25 (OH) 2 D 3 che innesca la regolazione diretta dei
geni con VDRE (come illustrato inFigura 3). Ma in alcuni casi, 1,25 (OH) 2 D 3 può anche regolare
indirettamente geni che non contengono VDRE nei loro promotori perché 1,25 (OH) 2 D 3 / VDR può
anche regolare altri percorsi attraverso la β-catenina che è richiesto per l'espressione genica in risposta
alla segnalazione Wnt (Figura 3). La relazione di questo crosstalk è complessa e non completamente
compresa in tutti i tessuti e le cellule. Il crosstalk tra 1,25 (OH) 2 D 3 e la via Wnt / β-catenina è stato
riportato nelle cellule tumorali, ad esempio studi di convalida funzionale in vitro su melanoma e cellule
tumorali del colon hanno mostrato che 1,25 (OH) 2 D elevati La segnalazione 3 / VDR inibisce i geni di
segnalazione Wnt / β-catenina [ 24 , 115 , 116 ]. Inoltre, sono state riportate interazioni tra la vitamina
D e la via Wnt / β-catenina in diversi contesti cellulari come le cellule di cancro del colon [ 117 ], in cui
1,25 (OH) 2 D 3agisce sovraregolando l'inibitore extracellulare DKK1 di Wnt antagonizzando la via
Wnt / β-catenina [ 118 ], promuovendo le interazioni VDR / β-catenina [ 119 ], riducendo così
l'espressione genica β-catenina-dipendente o facilitando il sequestro della β-catenina da parte di E -
aderina alla giunzione degli aderenti alla membrana plasmatica [ 117 , 119 , 120 ]. Meccanismi simili
sono stati descritti in altri tipi di cellule [ 121 , 122 ].

Figura 3
La vitamina D interferisce con l'espressione genica indotta dalla β-catenina attraverso diversi
percorsi in diversi tipi di cellule. Pannello di sinistra: nelle cellule tumorali la vitamina D altera la via di
segnalazione Wnt / β-catenina. Uno di questi meccanismi si basa sull'associazione del complesso VDR /
1,25 (OH) 2 D 3 alla β-catenina per indurre l'espressione genica regolata da VDR evitando l'espressione
genica dipendente dalla β-catenina. Pannello di destra: in alcuni altri tipi di cellule non cancerose la
vitamina D esercita un effetto di attivazione della via di segnalazione Wnt sovraregolando l'espressione del
co-attivatore Fzd Lrp5 o reprimendo l'espressione degli inibitori Wnt DKK1 e Sfrp2 [ 116 , 171 ] .
La repressione indotta dalla 1,25 (OH) 2 D 3 della β-catenina non è l'unico meccanismo d'azione
dell'1,25 (OH) 2 D 3 nella via di segnalazione Wnt (Figura 3, sinistra). È interessante notare che una
sovraregolazione della via Wnt / β-catenina da parte della VDR è stata descritta negli osteoblasti e nei
cheratinociti in cui gli effetti 1,25 (OH) 2 D 3 sono simili a quelli di Wnt: 1,25 (OH) 2 D 3 induce
l'espressione del corecettore Wnt Lrp5 negli osteoblasti di topo [ 123 ] mentre reprime gli inibitori Wnt
Dkk-1 e Sfrp2 nelle cellule staminali mesenchimali (Figura 3, destra). Nella pelle, la carenza di VDR
produce perdita di capelli e una graduale diminuzione delle cellule staminali epidermiche, mentre gli
effetti trascrizionali della β-catenina sono compromessi, quindi il normale ciclo postnatale dei capelli è
possibile solo con l'azione combinata di questi due percorsi [ 124 ]. La VDR agisce come un effettore
Wnt e la β-catenina come co-attivatore per indurre la trascrizione dei geni coinvolti nella
differenziazione del follicolo pilifero [ 125 ]. Queste evidenze mostrano che Wnt / β-catenina e 1,25
(OH) 2 D 3possono lavorare insieme o sono collegati per regolare i loro geni bersaglio. Il meccanismo
d'azione diverge a seconda del sistema biologico. Mentre la vitamina D può agire come antagonista
della via Wnt / β-catenina in alcune cellule tumorali, può anche agire come co-attivatore della via Wnt /
β-catenina in altri tipi di cellule fisiologiche.
Considerando il dialogo incrociato tra vitamina D e via Wnt e il numero considerevole di rapporti che
dimostrano un ruolo per la segnalazione Wnt nella regolazione della neurogenesi, sarebbe ragionevole
ipotizzare che la vitamina D possa svolgere un ruolo nella neurogenesi dell'adulto influenzando i
compiti cerebrali associati alla neurogenesi come le prestazioni cognitive.
Carenza di vitamina D dell'asse, declino cognitivo e neurogenesi nel cervello

invecchiato
Al giorno d'oggi, è ben noto che la neurogenesi ippocampale è coinvolta nell'apprendimento e nella
memoria; studi in cui la neurogenesi dell'ippocampo è stata ablata nei roditori hanno mostrato
prestazioni ridotte in test che richiedono memoria come il labirinto dell'acqua di Morris, il
riconoscimento spaziale e degli oggetti e la separazione dei modelli [ 99 , 126 , 127 ]. Inoltre, la
neurogenesi dell'ippocampo adulto è stata collegata alle capacità cognitive sia nei roditori che nei
primati non umani [ 128 ]. Nell'ippocampo umano, la neurogenesi è ancora un argomento controverso.
Studi recenti suggeriscono che la neurogenesi dell'ippocampo diminuisce in giovane età per scomparire
nell'adulto [ 74] e un declino simile è stato osservato anche nell'ippocampo di altre specie di grandi
cervelli [ 129 ]. Tuttavia, diverse evidenze mostrano che nuovi neuroni possono essere generati
quotidianamente per tutta la durata della vita [ 75 , 76 ] suggerendo un possibile ruolo funzionale per la
neurogenesi ippocampale nella capacità cognitiva umana [ 70 , 74]. Alcuni studi definiscono potenziali
funzioni cognitive di nuovi neuroni della formazione dell'ippocampo, inclusa la capacità di
discriminare tra esperienze simili. In effetti, le funzioni della neurogenesi nel condizionamento alla
paura sono particolarmente evidenti nei paradigmi discriminatori, dove lo shock è associato solo a una
delle due situazioni simili. Coerentemente con una funzione di discriminazione, i topi adulti in cui la
neurogenesi dell'ippocampo è ablata o carente sono spesso capaci di apprendimento iniziale in compiti
spaziali ma hanno difficoltà a eseguire un'inversione spaziale o discriminare luoghi o segnali vicini [
126]. Un'altra potenziale funzione cognitiva dei neuroni dell'ippocampo è incorporare il tempo nei
ricordi episodici e consentire l'oblio di vecchi ricordi. L'aumento della neurogenesi dopo la formazione
di un ricordo è stato sufficiente per indurre l'oblio nei topi adulti. Di conseguenza, durante l'infanzia,
quando i livelli di neurogenesi dell'ippocampo sono alti e appena generati, i ricordi tendono ad essere
rapidamente dimenticati (amnesia infantile), diminuendo la neurogenesi dopo che la formazione della
memoria ha mitigato l'oblio [ 130 ]. Le capacità cognitive dipendenti dall'ippocampo diminuiscono con
l'età nell'uomo contemporaneamente alla neurogenesi dell'ippocampo nell'adulto [ 51 , 131 , 132]. La
maggior parte di questi studi utilizza modelli di roditori e suggeriscono che uno scenario simile possa
verificarsi negli esseri umani, sebbene dati recenti suggeriscano che forse il declino correlato all'età
non è così pronunciato negli esseri umani [ 70 ]. Inoltre, le funzioni cognitive possono essere regolate
da alcuni modulatori positivi e negativi della neurogenesi dell'ippocampo. I segnali infiammatori
influenzano negativamente la neurogenesi e quindi, considerando che la neuroinfiammazione cronica è
una caratteristica comune del normale invecchiamento, la neurogenesi dell'ippocampo e i processi
cognitivi sarebbero influenzati negativamente per tutta la durata della vita [ 133 - 135 ]. Al contrario,
l'allenamento fisico e l'arricchimento ambientale sono stati suggeriti come fattori positivi poiché è stato
dimostrato che entrambe le situazioni stimolano la neurogenesi ippocampale [136 - 138 ] e migliorare
la funzione cognitiva [ 139 - 141 ]. Inoltre, recenti evidenze hanno dimostrato che il programma di
esercizi può essere ereditato a livello intergenerazionale. Tra gli altri, questi effetti ereditati includono:
miglioramento delle prestazioni di compiti cognitivi non spaziali e spaziali, aumento del numero di
popolazioni cellulari specifiche della neurogenesi dell'ippocampo adulta e produzione di cambiamenti
nell'espressione genica dell'ippocampo [ 142 ].
La carenza di vitamina D è un fattore di rischio per l'invecchiamento accelerato e il declino cognitivo [

11 , 34 - 36 ]. Inoltre, diversi studi suggeriscono che bassi livelli di vitamina D sono associati a un
sostanziale declino cognitivo negli anziani [ 143 , 144 ]. I processi di invecchiamento in soggetti con
carenza di vitamina D potrebbero anche favorire l'inizio di molti disturbi legati all'età come un declino
cognitivo, depressione, osteoporosi, ipertensione e malattie cardiovascolari, diabete, cancro, debolezza
muscolare e morbo di Alzheimer [ 145 - 151 ]. Alla luce di questi risultati, alcuni autori propongono di
utilizzare la sufficienza di 25 (OH) D come biomarcatore dell'invecchiamento ritardato [ 152] e alcuni
altri propongono l'integrazione di vitamina D come possibile agente terapeutico per il trattamento di
disturbi legati all'età come il declino cognitivo [ 153 ]. Recenti scoperte suggeriscono la carenza di
vitamina D come rischio di declino cognitivo nelle persone anziane. Bassi livelli di vitamina D (<25
nmol / L) sono stati associati a un declino cognitivo negli individui anziani studiati per un periodo di 6
anni [ 154 ]. Allo stesso modo, in uno studio diverso, bassi livelli di 25 (OH) D (<35 nmol / L) sono
stati associati a prestazioni inferiori al test cognitivo negli uomini europei più anziani [ 155 ]. Inoltre,
altri studi mostrano che 25 (OH) D (<50 nmol / L) è fortemente associato al funzionamento esecutivo e
alla velocità di elaborazione dell'attenzione, ma non è stata trovata alcuna associazione tra 25 (OH) D e
memoria [ 156]. Considerando che un altro studio clinico con 1604 uomini anziani non ha trovato
alcuna associazione significativa tra bassi livelli di vitamina D (<50 nmol / L) e declino cognitivo dopo
aggiustamento per co-variati [ 157 ]. In accordo con quest'ultimo studio, Lee et al. non hanno trovato
una correlazione diretta tra carenza di vitamina D e deterioramento cognitivo sebbene non abbiano
scartato che la vitamina D potrebbe essere un importante fattore covariabile [ 158 ].
Pertanto, le prove emergenti che suggeriscono associazioni tra concentrazioni sieriche inferiori di
vitamina D e scarse prestazioni cognitive sono recentemente aumentate. Occasionalmente, i livelli di
vitamina D potrebbero essere normali ma insufficienti per svolgere la sua funzione. Questo è il caso
della funzione VDR ridotta. È noto che i polimorfismi del gene VDR riducono l'affinità VDR per la
vitamina D ma, a differenza degli studi sulla carenza di vitamina D, si sa poco sull'influenza dei geni
VDR sulla cognizione. Le prove indicano che le varianti del gene VDR sono collegate ai cambiamenti
nelle prestazioni cognitive negli anziani [ 159 , 160 ]. Uno studio clinico con 563 partecipanti di 85
anni ha mostrato differenze cognitive a seconda dei polimorfismi nel gene VDR [ 161]. I polimorfismi
VDR influenzano la suscettibilità al declino cognitivo in media, pazienti di 67,4 anni con malattia di
Parkinson. In particolare, il polimorfismo funzionale VDR Fokl, è associato al declino cognitivo nei
pazienti con malattia di Parkinson, che peggiora con ogni copia aggiuntiva dell'allele [ 162 ]. La VDR è
espressa nel cervello umano [ 163 ] coprendo una vasta area compreso l'ippocampo [ 164 ] che è
parzialmente coinvolto nelle capacità cognitive ed è particolarmente colpito da disturbi
neurodegenerativi.
Oltre al legame tra l'efficacia della vitamina D (carenza di vitamina D o polimorfismo VDR) e il
declino cognitivo, il meccanismo sottostante è poco conosciuto. 1,25 (OH) 2 D 3 esercita un effetto
diretto sulla NSC proliferazione, la sopravvivenza e neurone / oligodendrociti differenziazione
partecipano al processo di remyelination [ 31 - 33 ]. Altri studi che utilizzano diversi modelli di topi
knockout mostrano un effetto della carenza di vitamina D sulla neurogenesi dell'ippocampo adulto.
Topi knockout per l'1α-idrossilasi, che non hanno la capacità di produrre la forma attiva della vitamina
D (1,25 (OH) 2 D 3 ) [ 165 ] e topi BALB / c alimentati con una dieta carente di vitamina D [ 166]
mostrano un aumento della proliferazione dei neuroblasti nel DG dell'ippocampo, ma una diminuzione
della sopravvivenza dei neuroni dell'ippocampo adulti. Inoltre, sono state anche osservate alterazioni
nel differenziamento neuronale non solo in topi con deficit di VDR [ 167 ] ma anche in un modello di
topo di morbo di Parkinson in cui MPTP sottoregola l'espressione di VDR [ 168 ]. È stato descritto un
effetto della vitamina D nel differenziamento neuronale dei sistemi dopaminergici durante lo sviluppo [
169 ]. Di conseguenza, l'integrazione nutrizionale con vitamina D in un modello murino di malattia di
Alzheimer migliora la cognizione migliorando contemporaneamente la neurogenesi [ 170 ]. Inoltre,
facilita la differenziazione e la crescita dei neuriti delle cellule dell'ippocampo embrionale HN9.10e [
168].
Nel complesso, questi risultati suggeriscono un ruolo della vitamina D nel preservare la funzione
cognitiva negli anziani e indicano che la vitamina D non è solo correlata con l'invecchiamento ma
anche con le prestazioni cognitive. Pertanto, sembra ragionevole ipotizzare che i meccanismi cellulari
alla base degli effetti della vitamina D sulle prestazioni cognitive negli anziani potrebbero essere
mediati dalla sua capacità di stimolare la neurogenesi. Sottolineano anche un ruolo per la cascata di
segnalazione canonica Wnt come i meccanismi molecolari che innescano questi effetti. Considerando il
ruolo che la segnalazione canonica di Wnt gioca nello stimolare la neurogenesi nel cervello anziano e
nel mantenere l'equilibrio tra aNSC / qNSC evitando l'esaurimento, può essere possibile che una
carenza di vitamina D si traduca in uno squilibrio di segnalazione di Wnt, compromettere l'attivazione
graduale delle NSC necessaria per mantenere un tasso neurogenico. Tuttavia, sono necessari ulteriori
studi per dimostrare questa ipotesi. Sono stati eseguiti solo pochi studi sull'uomo per analizzare i
benefici dell'integrazione di vitamina D nelle prestazioni cognitive. Tuttavia, le evidenze suggeriscono
un ruolo benefico della vitamina D nella fisiologia cerebrale attraverso la promozione della
neurotrasmissione, neurogenesi, sinaptogenesi, clearance dell'amiloide e prevenzione della morte
neuronale [153 ].
CONCLUSIONI
In conclusione, la vitamina D ha dimostrato di esercitare un ruolo importante nella neurogenesi e nella
sopravvivenza neuronale. Nelle cellule progenitrici dell'ippocampo, la vitamina D può potenzialmente
agire come un co-attivatore della via Wnt / β-catenina per preservare la neurogenesi nel cervello
invecchiato. Pertanto, la diminuzione della vitamina D durante i processi di senescenza potrebbe avere
un ruolo nella sovraregolazione dei segnali antagonistici di Wnt responsabili della diminuzione della
neurogenesi che può precedere il declino delle prestazioni cognitive (riassunte inFigura 4), e sono
necessari ulteriori studi per comprendere appieno la relazione tra vitamina D, neurogenesi e prestazioni
cognitive negli anziani.

Figura 4
Ruolo ipotetico della vitamina D nel facilitare l'attivazione delle cellule staminali neurali quiescenti
(qNSC) nel cervello invecchiato e le sue conseguenze nel deterioramento cognitivo. Gli effetti della
vitamina D sul declino cognitivo potrebbero essere mediati dalla sua capacità di stimolare la neurogenesi
nella vecchia nicchia neurogena. Diversi fattori come l'infiammazione e l'inibizione del segnale Wnt
facilitano lo stato di quiescenza nelle NSC diminuendo il tasso neurogenico [ 78 , 80 ]. Un'elevata attività
NSC-Wnt porta a un tempo di quiescenza più lungo, aumentando la probabilità di attivazione [ 114]. La
vitamina D può attivare la segnalazione canonica di Wnt attraverso la repressione di inibitori di Wnt come
DKK1 e prolungando il tempo che le NSC trascorrono in quiescenza, aumentando la loro probabilità di
essere attivate ed evitando di esaurirsi tramite la loro differenziazione verso le cellule astrogliali [ 114 ].
Può essere possibile che una carenza di vitamina D provochi uno squilibrio nel segnale Wnt,
compromettendo l'attivazione graduale delle NSC necessaria per mantenere un tasso neurogenico.
Pertanto, l'ipovitaminosi D potrebbe compromettere questi meccanismi portando a una riduzione della
neurogenesi con conseguente declino cognitivo.
Note a piè di pagina

CONFLITTI DI INTERESSE: Gli autori dichiarano che non esistono conflitti di interesse.
FINANZIAMENTO: Questo lavoro è stato sostenuto dal Ministerio de Ciencia spagnolo, Innovación y
Universidades (numero di sovvenzione RTI2018-099908-B-C21), e cofinanziato dal Programma operativo
FESR 2014-2020 e dal Dipartimento di Economia, Conoscenza, Affari e Università del governo regionale
dell'Andalusia. Riferimento del progetto: FEDER-UCA18-10664.
RIFERIMENTI
1. Nowak R, Szota J, trascrizioni del gene del recettore della vitamina D (VDR) di Mazurek U.
nell'analisi di ossa, cartilagine, muscoli e sangue e microarray dell'espressione dei geni responsivi alla
vitamina D nei muscoli paravertebrali di pazienti con scoliosi idiopatica giovanile e adolescenziale.
Disturbo muscoloscheletrico BMC . 2012; 13 : 259. 10.1186 / 1471-2474-13-259
[ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
2. Cui X, Pelekanos M, Liu PY, Burne TH, McGrath JJ, Eyles DW. Il recettore della vitamina D nei
neuroni della dopamina; la sua presenza nella substantia nigra umana e la sua ontogenesi nel
mesencefalo di ratto. Neuroscienze . 2013; 236 : 77–87. 10.1016 / j.neuroscience.2013.01.035 [
PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
3. Umar M, Sastry KS, Chouchane AI. Ruolo della vitamina D oltre la funzione scheletrica: una
revisione degli studi molecolari e clinici. Int J Mol Sci . 2018; 19 : 1618. 10.3390 / ijms19061618
4. Saccone D, Asani F, Bornman L. Regolazione del gene del recettore della vitamina D per ambiente,
genetica ed epigenetica. Gene . 2015; 561 : 171–80. 10.1016 / j.gene.2015.02.024 [ PubMed ] [
CrossRef ] [ Google Scholar ]
5. Nagpal S, Na S, Rathnachalam R. Azioni non calcemiche dei ligandi del recettore della vitamina D.
Endocr Rev . 2005; 26 : 662–87. 10.1210 / er.2004-0002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
6. Picciano MF. Stato e salute della vitamina D. Recensioni critiche in scienze alimentari e nutrizione .
2010; 50 : 24–5. 10.1080 / 10408398.2010.526858 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
7. Hossein-nezhad A, Spira A, Holick MF. Influenza dello stato di vitamina D e della

supplementazione di vitamina D3 sull'espressione genomica dei globuli bianchi: uno studio clinico
randomizzato in doppio cieco. PLoS One . 2013; 8 : e58725. 10.1371 / journal.pone.0058725
8. Garcion E, Wion-Barbot N, Montero-Menei CN, Berger F, Wion D. Nuovi indizi sulle funzioni della
vitamina D nel sistema nervoso. Tendenze Endocrinol Metab . 2002; 13 : 100–05. 10.1016 / s1043-
2760 (01) 00547-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. Brown J, Bianco JI, McGrath JJ, Eyles DW. La 1,25-diidrossivitamina D3 induce il fattore di
crescita nervoso, promuove la crescita dei neuriti e inibisce la mitosi nei neuroni dell'ippocampo di
ratto embrionale. Neurosci Lett . 2003; 343 : 139–43. 10.1016 / s0304-3940 (03) 00303-3 [ PubMed ] [
10. Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, van Etten E, Verstuyf A, Luderer HF, Lieben L, Mathieu C,
Demay M. Vitamin D and human health: lesson from vitamin D recettore null mice. Endocr Rev .
2008; 29 : 726–76. 10.1210 / er.2008-0004 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
11. Berridge MJ. La carenza di vitamina D accelera l'invecchiamento e le malattie legate all'età: una
nuova ipotesi. J Physiol . 2017; 595 : 6825–36. 10.1113 / JP274887 [ articolo gratuito di PMC ] [
12. Cui X, Pertile R, Eyles DW. Il recettore della vitamina D (VDR) si lega alla matrice nucleare
tramite il suo dominio cerniera: un potenziale meccanismo per la riduzione della trascrizione mediata
da VDR nelle cellule mitotiche. Mol Cell Endocrinol . 2018; 472 : 18–25. 10.1016 / j.mce.2017.11.015
[ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
13. Cui X, Gooch H, Petty A, McGrath JJ, Eyles D. Vitamina D e cervello: azioni genomiche e non
genomiche. Mol Cell Endocrinol . 2017; 453 : 131–43. 10.1016 / j.mce.2017.05.035 [ PubMed ] [
14. Lang F, Ma K, Leibrock CB. 1,25 (OH) 2 D 3 nella funzione cerebrale e nelle malattie
neuropsichiatriche. Neurosegnali . 2019; 27 : 40–49. 10.33594 / 000000182 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
15. Eyles D, Almeras L, Benech P, Patatian A, Mackay-Sim A, McGrath J, Féron F. La carenza di

vitamina D nello sviluppo altera l'espressione dei geni che codificano le proteine mitocondriali,
citoscheletriche e sinaptiche nel cervello del ratto adulto. J steroide Biochem Mol Biol . 2007; 103 :
538–45. 10.1016 / j.jsbmb.2006.12.096 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
16. Naveilhan P, Neveu I, Wion D, Brachet P. 1,25-dihydroxyvitamin D3, un induttore del fattore
neurotrofico derivato dalla linea di cellule gliali. Neuroreport . 1996; 7 : 2171–75. 10.1097 / 00001756-
199609020-00023 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
17. Neveu I, Naveilhan P, Baudet C, Brachet P, Metsis M. 1,25-diidrossivitamina D3 regola NT-3, NT-4
ma non BDNF mRNA negli astrociti. Neuroreport . 1994; 6 : 124–26. 10.1097 / 00001756-199412300-
00032 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
18. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA,
Gallagher JC, Gallo RL, Jones G, Kovacs CS, Mayne ST, Rosen CJ, Shapses SA. Il rapporto 2011 sulle
assunzioni dietetiche di riferimento per calcio e vitamina D dell'Istituto di medicina: cosa devono
sapere i medici. J Clin Endocrinol Metab . 2011; 96 : 53–58. 10.1210 / jc.2010-2704
19. Dichiarazione di posizione di Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP, Boonen S, Burckhardt P,

Fuleihan GE, Josse RG, Lips P, Morales-Torres J, Yoshimura N. IOF: vitamina D per gli anziani.
Osteoporos Int . 2010; 21 : 1151–54. 10.1007 / s00198-010-1285-3 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
20. Bikle DD. Vitamina D: concetti più recenti del suo metabolismo e funzione a livello clinico e di
base. J Endocr Soc . 2020; 4 : bvz038. 10.1210 / jendso / bvz038 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
21. van Schoor NM, Lips P. Stato mondiale della vitamina D. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab .
2011; 25 : 671–80. 10.1016 / j.beem.2011.06.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
22. Palacios C, Gonzalez L. La carenza di vitamina D è un grave problema di salute pubblica globale? J
steroide Biochem Mol Biol . 2014; 144 : 138–45. 10.1016 / j.jsbmb.2013.11.003
23. Leyssens C, Verlinden L, Verstuyf A. Effetti antineoplastici di 1,25 (OH) 2D3 e dei suoi analoghi
nel cancro al seno, alla prostata e al colon-retto. Endocr Relat Cancer . 2013; 20 : R31–47. 10.1530 /
ERC-12-0381 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
24. Ferrer-Mayorga G, Larriba MJ, Crespo P, Muñoz A. Meccanismi d'azione della vitamina D nel
cancro del colon. J steroide Biochem Mol Biol . 2019; 185 : 1–6. 10.1016 / j.jsbmb.2018.07.002 [
25. Chiang M, Natarajan R, Fan X. Vitamina D nella schizofrenia: una revisione clinica. Evid Based
Ment Health . 2016; 19 : 6–9. 10.1136 / eb-2015-102117 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
26. Fernell E, Bejerot S, Westerlund J, Miniscalco C, Simila H, Eyles D, Gillberg C, Humble MB.
Disturbo dello spettro autistico e vitamina D bassa alla nascita: uno studio di controllo tra fratelli. Mol
autismo . 2015; 6 : 3. 10.1186 / 2040-2392-6-3 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
27. Brouwer-Brolsma EM, Dhonukshe-Rutten RA, van Wijngaarden JP, van der Zwaluw NL, Sohl E,
In't Veld PH, van Dijk SC, Swart KM, Enneman AW, Ham AC, van Schoor NM, van der Velde N,
Uitterlinden AG, et al .. Lo stato di vitamina D basso è associato a sintomi più depressivi negli anziani
olandesi. Eur J Nutr . 2016; 55 : 1525–34. 10.1007 / s00394-015-0970-6 [ articolo gratuito di PMC ] [
28. Eskandari G, Ghajarzadeh M, Yekaninejad MS, Sahraian MA, Gorji R, Rajaei F, Norouzi-Javidan
A, Faridar A, Azimi A. Confronto del livello sierico di vitamina D in pazienti con sclerosi multipla,
loro fratelli e controlli sani. Iran J Neurol . 2015; 14 : 81–85. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
29. Afzal S, Bojesen SE, Nordestgaard BG. Riduzione della 25-idrossivitamina D e rischio di morbo di
Alzheimer e demenza vascolare. Demenza di Alzheimer . 2014; 10 : 296–302. 10.1016 /
j.jalz.2013.05.1765 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
30. Peitl V, Silić A, Orlović I, Vidrih B, Crnković D, Karlović D. Livelli di vitamina D e neurotrofina e
loro impatto sui sintomi della schizofrenia. Neuropsicobiologia . 2020; 79 : 179–85. 10.1159 /
000504577 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
31. Shirazi HA, Rasouli J, Ciric B, Rostami A, Zhang GX. La 1,25-diidrossivitamina D3 migliora la
proliferazione delle cellule staminali neurali e la differenziazione degli oligodendrociti. Exp Mol Pathol
. 2015; 98 : 240–45. 10.1016 / j.yexmp.2015.02.004 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
] [ Google Scholar ]
32. Shirazi HA, Rasouli J, Ciric B, Wei D, Rostami A, Zhang GX. La 1,25-diidrossivitamina D 3 ha
soppresso l'encefalomielite autoimmune sperimentale sia attraverso l'immunomodulazione che la
maturazione degli oligodendrociti. Exp Mol Pathol . 2017; 102 : 515–21. 10.1016 /
j.yexmp.2017.05.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
33. Gomez-Pinedo U, Cuevas JA, Benito-Martín MS, Moreno-Jiménez L, Esteban-Garcia N, Torre-

Fuentes L, Matías-Guiu JA, Pytel V, Montero P, Matías-Guiu J. La vitamina D aumenta la
rimielinizzazione promuovendo la differenziazione del lignaggio degli oligodendrociti. Brain Behav .
2020; 10 : e01498. 10.1002 / brb3.1498 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
34. Balion C, Griffith LE, Strifler L, Henderson M, Patterson C, Heckman G, Llewellyn DJ, Raina P.
Vitamina D, cognizione e demenza: una revisione sistematica e una meta-analisi. Neurologia . 2012; 79
: 1397–405. 10.1212 / WNL.0b013e31826c197f [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
35. Hooshmand B, Lökk J, Solomon A, Mangialasche F, Miralbell J, Spulber G, Annerbo S, Andreasen

N, Winblad B, Cedazo-Minguez A, Wahlund LO, Kivipelto M. Vitamina D in relazione al
deterioramento cognitivo, liquido cerebrospinale biomarcatori e volumi cerebrali. J Gerontol A Biol
Sci Med Sci . 2014; 69 : 1132–38. 10.1093 / gerona / glu022 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
36. Yeşil Y, Kuyumcu ME, Kara Ö, Halaçli B, Etgül S, Kizilarslanoğlu MC, Yavuz BB, Özcan M, Halil
MG, Sahin Cankurtaran E, Cankurtaran M, Arioğul S. Stato della vitamina D e sua associazione con il
graduale declino cognitivo funzione. Turk J Med Sci . 2015; 45 : 1051–57. 10.3906 / sag-1405-11 [
37. Miller JW, Harvey DJ, Beckett LA, Green R, Farias ST, Reed BR, Olichney JM, Mungas DM,
DeCarli C. Stato della vitamina D e tassi di declino cognitivo in una coorte multietnica di anziani.
JAMA Neurol . 2015; 72 : 1295–303. 10.1001 / jamaneurol.2015.2115 [ articolo gratuito di PMC ] [
38. MacLaughlin J, Holick MF. L'invecchiamento riduce la capacità della pelle umana di produrre
vitamina D3. J Clin Invest . 1985; 76 : 1536–38. 10.1172 / JCI112134 [ articolo gratuito di PMC ] [
39. Boucher BJ. I problemi dell'insufficienza di vitamina D nelle persone anziane. Invecchiamento Dis
. 2012; 3 : 313–29. [ Articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
40. Keisala T, Minasyan A, Lou YR, Zou J, Kalueff AV, Pyykkö I, Tuohimaa P. Invecchiamento
precoce nei topi mutanti del recettore della vitamina D. J steroide Biochem Mol Biol . 2009; 115 : 91–
97. 10.1016 / j.jsbmb.2009.03.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
41. Endo I, Inoue D, Mitsui T, Umaki Y, Akaike M, Yoshizawa T, Kato S, Matsumoto T. La delezione
del gene del recettore della vitamina D nei topi provoca uno sviluppo anormale del muscolo scheletrico
con espressione deregolamentata dei fattori di trascrizione miooregolatori. Endocrinologia . 2003; 144 :
5138–44. 10.1210 / en.2003-0502 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
42. Ellison TI, Smith MK, Gilliam AC, MacDonald PN. L'inattivazione del recettore della vitamina D
aumenta la suscettibilità della pelle murina alla tumorigenesi indotta dai raggi UV. J Invest Dermatol .
2008; 128 : 2508–17. 10.1038 / jid.2008.131 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
43. Tuohimaa P. Vitamina D e invecchiamento. J steroide Biochem Mol Biol . 2009; 114 : 78–84.
10.1016 / j.jsbmb.2008.12.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
44. Haussler MR, Haussler CA, Whitfield GK, Hsieh JC, Thompson PD, Barthel TK, Bartik L, Egan
JB, Wu Y, Kubicek JL, Lowmiller CL, Moffet EW, Forster RE, Jurutka PW. Il recettore nucleare della
vitamina D controlla l'espressione dei geni che codificano per fattori che alimentano la "fonte della
giovinezza" per mediare un sano invecchiamento. J steroide Biochem Mol Biol . 2010; 121 : 88–97.
10.1016 / j.jsbmb.2010.03.019 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
45. Plaza-Zabala A, Sierra-Torre V, Sierra A. Autofagia e microglia: nuovi partner nella

neurodegenerazione e nell'invecchiamento. Int J Mol Sci . 2017; 18 : 598. 10.3390 / ijms18030598
46. Petersen KS, Smith C. Lo stress ossidativo e l'infiammazione associati all'invecchiamento sono
alleviati dai prodotti dell'uva. Oxid Med Cell Longev . 2016; 2016 : 6236309. 10.1155 / 2016/6236309
47. Martin N, Bernard D. Segnalazione di calcio e senescenza cellulare. Calcio cellulare . 2018; 70 :
16–23. 10.1016 / j.ceca.2017.04.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
48. Aunan JR, Watson MM, Hagland HR, Søreide K. Marchi molecolari e biologici
dell'invecchiamento. Br J Surg . 2016; 103 : e29–46. 10.1002 / bjs.10053 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
49. Sen P, Shah PP, Nativio R, Berger SL. Meccanismi epigenetici della longevità e
dell'invecchiamento. Cell . 2016; 166 : 822–39. 10.1016 / j.cell.2016.07.050
50. Magavi SS, Leavitt BR, Macklis JD. Induzione della neurogenesi nella neocorteccia di topi adulti.
Natura . 2000; 405 : 951–55. 10.1038 / 35016083 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
51. Kuhn HG, Dickinson-Anson H, Gage FH. Neurogenesi nel giro dentato del ratto adulto:
diminuzione correlata all'età della proliferazione del progenitore neuronale. J Neurosci . 1996; 16 :
2027–33. 10.1523 / JNEUROSCI.16-06-02027.1996 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [
52. Doetsch F, García-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A. Composizione cellulare e organizzazione

tridimensionale della zona germinale subventricolare nel cervello dei mammiferi adulti. J Neurosci .
1997; 17 : 5046–61. 10.1523 / JNEUROSCI.17-13-05046.1997 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
[ CrossRef ] [ Google Scholar ]
53. Ernst A, Alkass K, Bernard S, Salehpour M, Perl S, Tisdale J, Possnert G, Druid H, Frisén J.
Neurogenesis nello striato del cervello umano adulto. Cell . 2014; 156 : 1072–83. 10.1016 /
j.cell.2014.01.044 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
54. Luzzati F, Nato G, Oboti L, Vigna E, Rolando C, Armentano M, Bonfanti L, Fasolo A, Peretto P. I
progenitori neuronali quiescenti sono attivati nello striato laterale giovanile di cavia e danno origine a
neuroni transitori. Sviluppo . 2014; 141 : 4065–75. 10.1242 / dev.107987 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
55. Dayer AG, Cleaver KM, Abouantoun T, Cameron HA. Nuovi interneuroni GABAergici nella
neocorteccia e nello striato dell'adulto vengono generati da diversi precursori. J Cell Biol . 2005; 168 :
415–27. 10.1083 / jcb.200407053 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
56. Reynolds BA, Weiss S. Generazione di neuroni e astrociti da cellule isolate del sistema nervoso
centrale dei mammiferi adulti. Scienza . 1992; 255 : 1707–10. 10.1126 / science.1553558 [ PubMed ] [
57. Doetsch F, Caillé I, Lim DA, García-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A. Gli astrociti della zona
subventricolare sono cellule staminali neurali nel cervello dei mammiferi adulti. Cell . 1999; 97 : 703–
16. 10.1016 / s0092-8674 (00) 80783-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
58. Torroglosa A, Murillo-Carretero M, Romero-Grimaldi C, Matarredona ER, Campos-Caro A,

Estrada C. L'ossido nitrico riduce la proliferazione delle cellule staminali della zona subventricolare
inibendo il recettore del fattore di crescita epidermico e la via fosfoinositide-3-chinasi / Akt . Cellule
staminali . 2007; 25 : 88–97. 10.1634 / stemcells.2006-0131 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
59. Encinas JM, Michurina TV, Peunova N, Park JH, Tordo J, Peterson DA, Fishell G, Koulakov A,
Enikolopov G. Differenziazione astrocitica accoppiata alla divisione e deplezione correlata all'età delle
cellule staminali neurali nell'ippocampo adulto. Cellule staminali cellulari . 2011; 8 : 566–79. 10.1016 /
j.stem.2011.03.010 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
60. Díaz-Moreno M, Armenteros T, Gradari S, Hortigüela R, García-Corzo L, Fontán-Lozano Á, Trejo

JL, Mira H. Noggin salva la perdita di cellule staminali legate all'età nel cervello di topi senescenti con
patologia neurodegenerativa. Proc Natl Acad Sci USA . 2018; 115 : 11625–30. 10.1073 /
pnas.1813205115 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
61. Codega P, Silva-Vargas V, Paul A, Maldonado-Soto AR, Deleo AM, Pastrana E, Doetsch F.
Identificazione prospettica e purificazione di cellule staminali neurali adulte quiescenti dalla loro
nicchia in vivo. Neurone . 2014; 82 : 545–59. 10.1016 / j.neuron.2014.02.039
62. Kuhn HG, Winkler J, Kempermann G, Thal LJ, Gage FH. Il fattore di crescita epidermico e il
fattore di crescita dei fibroblasti 2 hanno effetti diversi sui progenitori neurali nel cervello del ratto
adulto. J Neurosci . 1997; 17 : 5820–29. 10.1523 / JNEUROSCI.17-15-05820.1997
63. Gonzalez-Perez O, Romero-Rodriguez R, Soriano-Navarro M, Garcia-Verdugo JM, Alvarez-Buylla

A. Il fattore di crescita epidermico induce la progenie delle cellule di tipo B della zona subventricolare
a migrare e differenziarsi in oligodendrociti. Cellule staminali . 2009; 27 : 2032–43. 10.1002 / stem.119
64. Rabaneda LG, Geribaldi-Doldán N, Murillo-Carretero M, Carrasco M, Martínez-Salas JM,

Verástegui C, Castro C. La regolazione alterata della triade Spry2 / Dyrk1A / PP2A da parte
dell'omocisteina altera la proliferazione delle cellule progenitrici neurali. Biochim Biophys Acta .
2016; 1863 : 3015–26. 10.1016 / j.bbamcr.2016.09.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
65. Carrasco M, Rabaneda LG, Murillo-Carretero M, Ortega-Martínez S, Martínez-Chantar ML,

Woodhoo A, Luka Z, Wagner C, Lu SC, Mato JM, Micó JA, Castro C. Glycine n-methyltransferase
espressione in l'ippocampo e il suo ruolo nella neurogenesi e nella performance cognitiva. Ippocampo .
2014; 24 : 840–52. 10.1002 / hipo.22274 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
66. Geribaldi-Doldán N, Gómez-Oliva R, Domínguez-García S, Nunez-Abades P, Castro C. Proteina

chinasi C: obiettivi per rigenerare le lesioni cerebrali? Front Cell Dev Biol . 2019; 7 : 39. 10.3389 /
fcell.2019.00039 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
67. Domínguez-García S, Geribaldi-Doldán N, Gómez-Oliva R, Ruiz FA, Carrascal L, Bolívar J,

Verástegui C, Garcia-Alloza M, Macías-Sánchez AJ, Hernández-Galán R, Nunez-Abades P, Castro C.
Una nuova molecola che attiva la PKC promuove la differenziazione dei neuroblasti e il rilascio dei
neuroni neonati nelle lesioni cerebrali. Cell Death Dis . 2020; 11 : 262. 10.1038 / s41419-020-2453-9
68. Altman J, Das GD. Evidenza autoradiografica e istologica della neurogenesi ippocampale
postnatale nei ratti. J Comp Neurol . 1965; 124 : 319–35. 10.1002 / cne.901240303 [ PubMed ] [
69. Amrein I, Isler K, Lipp HP. Confronto tra neurogenesi dell'ippocampo adulto in specie e ordini di
mammiferi: influenza dell'età cronologica e della fase della storia della vita. Eur J Neurosci . 2011; 34 :
978–87. 10.1111 / j.1460-9568.2011.07804.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
70. Spalding KL, Bergmann O, Alkass K, Bernard S, Salehpour M, Huttner HB, Boström E,
Westerlund I, Vial C, Buchholz BA, Possnert G, Mash DC, Druid H, Frisén J. Dynamics of
hippocampal neurogenesis in adult gli esseri umani. Cell . 2013; 153 : 1219–27. 10.1016 /
j.cell.2013.05.002 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
71. Knoth R, Singec I, Ditter M, Pantazis G, Capetian P, Meyer RP, Horvat V, Volk B, Kempermann G.
Murine caratteristiche della neurogenesi nell'ippocampo umano per tutta la durata della vita da 0 a 100
anni. PLoS One . 2010; 5 : e8809. 10.1371 / journal.pone.0008809 [ articolo gratuito di PMC ] [
72. Dennis CV, Suh LS, Rodriguez ML, Kril JJ, Sutherland GT. Neurogenesi umana adulta attraverso i
secoli: uno studio immunoistochimico. Neuropathol Appl Neurobiol . 2016; 42 : 621–38. 10.1111 /
nan.12337 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
73. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH. Neurogenesi indotta dall'esperienza nel giro dentato
senescente. J Neurosci . 1998; 18 : 3206–12. 10.1523 / JNEUROSCI.18-09-03206.1998
74. Sorrells SF, Paredes MF, Cebrian-Silla A, Sandoval K, Qi D, Kelley KW, James D, Mayer S, Chang
J, Auguste KI, Chang EF, Gutierrez AJ, Kriegstein AR, et al .. Neurogenesi ippocampale umana scende
bruscamente nei bambini a livelli non rilevabili negli adulti. Natura . 2018; 555 : 377–381. 10.1038 /
nature25975 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
75. Moreno-Jiménez EP, Flor-García M, Terreros-Roncal J, Rábano A, Cafini F, Pallas-Bazarra N,

Ávila J, Llorens-Martín M. La neurogenesi ippocampale degli adulti è abbondante in soggetti
neurologicamente sani e diminuisce drasticamente nei pazienti con il morbo di Alzheimer. Nat Med .
2019; 25 : 554–60. 10.1038 / s41591-019-0375-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
76. Tobin MK, Musaraca K, Disouky A, Shetti A, Bheri A, Honer WG, Kim N, Dawe RJ, Bennett DA,
Arfanakis K, Lazarov O. La neurogenesi ippocampale umana persiste negli adulti anziani e nei pazienti
con malattia di Alzheimer. Cellule staminali cellulari . 2019; 24 : 974–82.e3. 10.1016 /
77. Granot D, Scheinost D, Markakis EA, Papademetris X, Shapiro EM. Monitoraggio seriale della
migrazione dei neuroblasti endogeni mediante MRI cellulare. Neuroimage . 2011; 57 : 817–24.
10.1016 / j.neuroimage.2011.04.063 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
78. Urbán N, Blomfield IM, Guillemot F. Quiescenza di cellule staminali neurali di mammiferi adulti:
un riposo altamente regolato. Neurone . 2019; 104 : 834–48. 10.1016 / j.neuron.2019.09.026 [ PubMed
] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
79. Martín-Suárez S, Valero J, Muro-García T, Encinas JM. Eterogeneità fenotipica e funzionale delle
cellule staminali neurali nell'ippocampo invecchiato. Cellula di invecchiamento . 2019; 18 : e12958.
10.1111 / acel.12958 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
80. Schouten M, Bielefeld P, Garcia-Corzo L, Passchier EM, Gradari S, Jungenitz T, Pons-Espinal M,

Gebara E, Martín-Suárez S, Lucassen PJ, De Vries HE, Trejo JL, Schwarzacher SW, et al .. Le
oscillazioni dei glucocorticoidi circadiane preservano una popolazione di cellule staminali neurali
dell'ippocampo adulte nel cervello che invecchia. Mol Psychiatry . 2019. [Epub prima della stampa].
10.1038 / s41380-019-0440-2 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
81. Morrow CS, Moore DL. Invecchiamento delle cellule staminali? dai la colpa alla nicchia. Cellule
staminali cellulari . 2019; 24 : 353–54. 10.1016 / j.stem.2019.02.011 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
82. Oliva CA, Vargas JY, Inestrosa NC. Wnts nel cervello adulto: dalla plasticità sinaptica alle carenze
cognitive. Front Cell Neurosci . 2013; 7 : 224. 10.3389 / fncel.2013.00224 [ articolo gratuito di PMC ]
83. Varela-Nallar L, Inestrosa NC. Segnalazione Wnt nella regolazione della neurogenesi
dell'ippocampo adulto. Front Cell Neurosci . 2013; 7 : 100. 10.3389 / fncel.2013.00100
84. Hur EM, Zhou FQ. Segnalazione GSK3 nello sviluppo neurale. Nat Rev Neurosci . 2010; 11 : 539–
51. 10.1038 / nrn2870 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
85. Kalamakis G, Brüne D, Ravichandran S, Bolz J, Fan W, Ziebell F, Stiehl T, Catalá-Martinez F,

Kupke J, Zhao S, Llorens-Bobadilla E, Bauer K, Limpert S, et al .. Quiescence modula il mantenimento
delle cellule staminali e la capacità rigenerativa nel cervello che invecchia. Cell . 2019; 176 : 1407–
19.e14. 10.1016 / j.cell.2019.01.040 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
86. Marchetti B, Tirolo C, L'Episcopo F, Caniglia S, Testa N, Smith JA, Pluchino S, Serapide MF.
Morbo di Parkinson, invecchiamento e neurogenesi dell'adulto: segnalazione Wnt / β-catenina come
chiave per svelare il mistero della riparazione endogena del cervello. Cellula di invecchiamento . 2020;
19 : e13101. 10.1111 / acel.13101 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
87. Willert K, proteine Nusse R. Wnt. Cold Spring Harb Perspect Biol . 2012; 4 : a007864. 10.1101 /
cshperspect.a007864 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
88. Sastre-Perona A, Santisteban P. Ruolo del percorso Wnt nel cancro della tiroide. Front Endocrinol
(Losanna) . 2012; 3 : 31. 10.3389 / fendo.2012.00031 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [
89. Clevers H, Loh KM, Nusse R. Stem cell signaling. Un programma integrale per il rinnovamento e
la rigenerazione dei tessuti: segnalazione Wnt e controllo delle cellule staminali. Scienza . 2014; 346 :
1248012. 10.1126 / science.1248012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
90. Papkoff J, Rubinfeld B, Schryver B, Polakis P. Wnt-1 regola i pool liberi di catenine e stabilizza i
complessi APC-catenina. Mol Cell Biol . 1996; 16 : 2128–34. 10.1128 / mcb.16.5.2128
91. Rubinfeld B, Albert I, Porfiri E, Fiol C, Munemitsu S, Polakis P. Legame di GSK3beta al

complesso APC-beta-catenina e regolazione dell'assemblea complessa. Scienza . 1996; 272 : 1023–26.
10.1126 / science.272.5264.1023 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
92. Logan CY, Nusse R. La via di segnalazione Wnt nello sviluppo e nella malattia. Annu Rev Cell
Dev Biol . 2004; 20 : 781–810. 10.1146 / annurev.cellbio.20.010403.113126 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
93. Nusse R, segnalazione Clevers H. Wnt / β-catenina, malattia e modalità terapeutiche emergenti.
Cell . 2017; 169 : 985–99. 10.1016 / j.cell.2017.05.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
94. Gao B. Regolazione Wnt della polarità planare delle cellule (PCP). Curr Top Dev Biol . 2012; 101 :
263–95. 10.1016 / B978-0-12-394592-1.00008-9 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
95. Miller JR. Il Wnts. Genome Biol . 2002; 3 : RECENSIONI 3001. 10.1186 / gb-2001-3-1-
reviews3001 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
96. Zhou CJ, Zhao C, Pleasure SJ. I mutanti di segnalazione Wnt hanno diminuito la produzione di
cellule di granuli dentati e anomalie di scaffolding gliale radiale. J Neurosci . 2004; 24 : 121–26.
10.1523 / JNEUROSCI.4071-03.2004 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
97. Lie DC, Colamarino SA, Song HJ, Désiré L, Mira H, Consiglio A, Lein ES, Jessberger S, Lansford
H, Dearie AR, Gage FH. La segnalazione Wnt regola la neurogenesi ippocampale degli adulti. Natura .
2005; 437 : 1370–75. 10.1038 / nature04108 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
98. Jessberger S, Clark RE, Broadbent NJ, Clemenson GD Jr, Consiglio A, Lie DC, Squire LR, Gage
FH. Il knockdown specifico del giro dentato della neurogenesi adulta altera la memoria di
riconoscimento spaziale e degli oggetti nei ratti adulti. Impara Mem . 2009; 16 : 147–54. 10.1101 /
lm.1172609 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
99. Qu Q, Sun G, Murai K, Ye P, Li W, Asuelime G, Cheung YT, Shi Y. Wnt7a regola più fasi della
neurogenesi. Mol Cell Biol . 2013; 33 : 2551–59. 10.1128 / MCB.00325-13 [ articolo gratuito di PMC ]
100. Mardones MD, Andaur GA, Varas-Godoy M, Henriquez JF, Salech F, Behrens MI, Couve A,
Inestrosa NC, il recettore Varela-Nallar L. Frizzled-1 regola la neurogenesi dell'ippocampo adulto. Mol
Brain . 2016; 9 : 29. 10.1186 / s13041-016-0209-3 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
101. Arredondo SB, Guerrero FG, Herrera-Soto A, Jensen-Flores J, Bustamante DB, Oñate-Ponce A,
Henny P, Varas-Godoy M, Inestrosa NC, Varela-Nallar L. Wnt5a promuove la differenziazione e lo
sviluppo di adulti- neuroni nati nell'ippocampo mediante segnalazione Wnt non canonica. Cellule
staminali . 2020; 38 : 422–36. 10.1002 / stem.3121 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
102. Choe Y, Pleasure SJ, Mira H. Controllo della neurogenesi dell'adulto mediante molecole di
segnalazione morfogeniche a corto raggio. Cold Spring Harb Perspect Biol . 2015; 8 : a018887.
10.1101 / cshperspect.a018887 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
103. Wexler EM, Paucer A, Kornblum HI, Palmer TD, Geschwind DH. La segnalazione Wnt endogena
mantiene la potenza delle cellule progenitrici neurali. Cellule staminali . 2009; 27 : 1130–41. 10.1002 /
stem.36 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
104. Qu Q, Sun G, Li W, Yang S, Ye P, Zhao C, Yu RT, Gage FH, Evans RM, Shi Y. Il recettore
nucleare orfano TLX attiva la segnalazione Wnt / beta-catenina per stimolare la proliferazione delle
cellule staminali neurali e auto rinnovo. Nat Cell Biol . 2010; 12 : 31–40. 10.1038 / ncb2001
105. Jang MH, Bonaguidi MA, Kitabatake Y, Sun J, Song J, Kang E, Jun H, Zhong C, Su Y, Guo JU,
Wang MX, Sailor KA, Kim JY, et al .. Proteina correlata al frizzled secreta 3 regola la neurogenesi
dell'ippocampo adulto dipendente dall'attività. Cellule staminali cellulari . 2013; 12 : 215–23. 10.1016 /
106. Schafer ST, Han J, Pena M, von Bohlen Und Halbach O, Peters J, Gage FH. La proteina adattatore
Wnt ATP6AP2 regola più fasi della neurogenesi dell'ippocampo adulto. J Neurosci . 2015; 35 : 4983–
98. 10.1523 / JNEUROSCI.4130-14.2015 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
107. Okamoto M, Inoue K, Iwamura H, Terashima K, Soya H, Asashima M, Kuwabara T. La riduzione

dei fattori paracrini Wnt3 durante l'invecchiamento causa una neurogenesi degli adulti compromessa.
FASEB J . 2011; 25 : 3570–82. 10.1096 / fj.11-184697 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
108. Miranda CJ, Braun L, Jiang Y, Hester ME, Zhang L, Riolo M, Wang H, Rao M, Altura RA,
Kaspar BK. L'invecchiamento del microambiente cerebrale riduce la neurogenesi dell'ippocampo
attraverso la segnalazione di survivina mediata da Wnt. Cellula di invecchiamento . 2012; 11 : 542–52.
10.1111 / j.1474-9726.2012.00816.x [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
109. Seib DR, Corsini NS, Ellwanger K, Plaas C, Mateos A, Pitzer C, Niehrs C, Celikel T, Martin-
Villalba A. La perdita di dickkopf-1 ripristina la neurogenesi nella vecchiaia e contrasta il declino
cognitivo. Cellule staminali cellulari . 2013; 12 : 204–14. 10.1016 / j.stem.2012.11.010 [ PubMed ] [
110. Zhu Y, Demidov ON, Goh AM, Virshup DM, Lane DP, Bulavin DV. La fosfatasi WIP1 regola la
neurogenesi dell'adulto e la segnalazione Wnt durante l'invecchiamento. J Clin Invest . 2014; 124 :
3263–73. 10.1172 / JCI73015 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
111. Kase Y, Otsu K, Shimazaki T, Okano H. Coinvolgimento di p38 nel declino correlato all'età nella
neurogenesi degli adulti tramite la modulazione della segnalazione Wnt. Rapporti sulle cellule
staminali . 2019; 12 : 1313–28. 10.1016 / j.stemcr.2019.04.010 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
112. Sun J, Bonaguidi MA, Jun H, Guo JU, Sun GJ, Will B, Yang Z, Jang MH, Song H, Ming GL,
Christian KM. Un gradiente molecolare setto-temporale di sfrp3 nel giro dentato regola in modo
differenziale l'attivazione delle cellule staminali neurali dell'ippocampo adulto quiescente. Mol Brain .
2015; 8 : 52. 10.1186 / s13041-015-0143-9 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
113. Chavali M, Klingener M, Kokkosis AG, Garkun Y, Felong S, Maffei A, Aguirre A. La

segnalazione Wnt non canonica regola la quiescenza delle cellule staminali neurali durante l'omeostasi
e dopo la demielinizzazione. Nat Commun . 2018; 9 : 36. 10.1038 / s41467-017-02440-0
114. Ziebell F, Dehler S, Martin-Villalba A, Marciniak-Czochra A. Rivelare i cambiamenti legati all'età

della neurogenesi dell'ippocampo adulta utilizzando modelli matematici. Sviluppo . 2018; 145 :
dev153544. 10.1242 / dev.153544 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
115. Muralidhar S, Filia A, Nsengimana J, Poźniak J, O'Shea SJ, Diaz JM, Harland M, Randerson-
Moor JA, Reichrath J, Laye JP, van der Weyden L, Adams DJ, Bishop DT, Newton-Bishop J. La
segnalazione della vitamina D-VDR inibisce la progressione del melanoma mediata da Wnt / β-
catenina e promuove l'immunità antitumorale. Cancer Res . 2019; 79 : 5986–98. 10.1158 / 0008-
5472.CAN-18-3927 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
116. Larriba MJ, González-Sancho JM, Barbáchano A, Niell N, Ferrer-Mayorga G, Muñoz A. La

vitamina D è un repressore multilivello della segnalazione Wnt / b-catenina nelle cellule tumorali.
Cancro (Basilea) . 2013; 5 : 1242–60. 10.3390 / cancer5041242 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ]
117. Larriba MJ, Ordóñez-Morán P, Chicote I, Martín-Fernández G, Puig I, Muñoz A, Pálmer HG. La
carenza del recettore della vitamina D migliora la segnalazione di Wnt / β-catenina e il carico tumorale
nel cancro del colon. PLoS One . 2011; 6 : e23524. 10.1371 / journal.pone.0023524
118. Aguilera O, Peña C, García JM, Larriba MJ, Ordóñez-Morán P, Navarro D, Barbachano A, López
de Silani I, Ballestar E, Fraga MF, Esteller M, Gamallo C, Bonilla F, et al .. Il Il gene Wnt antagonista
DICKKOPF-1 è indotto dalla 1alfa, 25-diidrossivitamina D3 associata alla differenziazione delle
cellule di cancro del colon umano. Cancerogenesi . 2007; 28 : 1877–84. 10.1093 / carcin / bgm094 [
119. Pálmer HG, González-Sancho JM, Espada J, Berciano MT, Puig I, Baulida J, Quintanilla M, Cano
A, de Herreros AG, Lafarga M, Muñoz A. La vitamina D (3) promuove la differenziazione delle cellule
di carcinoma del colon dall'induzione della e-caderina e dall'inibizione della segnalazione della beta-
catenina. J Cell Biol . 2001; 154 : 369–87. 10.1083 / jcb.200102028 [ articolo gratuito di PMC ] [
120. Larriba MJ, Valle N, Pálmer HG, Ordóñez-Morán P, Alvarez-Díaz S, Becker KF, Gamallo C, de
Herreros AG, González-Sancho JM, Muñoz A. L'inibizione della segnalazione Wnt / beta-catenina da
parte di 1alfa , La 25-diidrossivitamina D3 è abrogata da Snail1 nelle cellule di cancro del colon
umano. Endocr Relat Cancer . 2007; 14 : 141–51. 10.1677 / ERC-06-0028 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
121. He W, Kang YS, Dai C, Liu Y. Il blocco della segnalazione di Wnt / β-catenina da parte del
paracalcitolo migliora la proteinuria e il danno renale. J Am Soc Nephrol . 2011; 22 : 90–103. 10.1681 /
ASN.2009121236 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
122. Martínez-Moreno JM, Muñoz-Castañeda JR, Herencia C, Oca AM, Estepa JC, Canalejo R,
Rodríguez-Ortiz ME, Perez-Martinez P, Aguilera-Tejero E, Canalejo A, Rodríguez M, Almadén Y. In
vascular il paracalcitolo delle cellule muscolari lisce previene l'attivazione di Wnt / β-catenina indotta
da fosfati. Sono J Physiol Renal Physiol . 2012; 303 : F1136–44. 10.1152 / ajprenal.00684.2011 [
123. Fretz JA, Zella LA, Kim S, Shevde NK, Pike JW. La 1,25-diidrossivitamina D3 induce
l'espressione del co-regolatore di segnalazione Wnt LRP5 tramite elementi regolatori situati
significativamente a valle del sito di inizio trascrizionale del gene. J steroide Biochem Mol Biol . 2007;
103 : 440–45. 10.1016 / j.jsbmb.2006.11.018 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
124. Cianferotti L, Demay MB. L'inibizione mediata da VDR di DKK1 e SFRP2 sopprime la
differenziazione adipogenica delle cellule stromali del midollo osseo murino. J Cell Biochem . 2007;
101 : 80–88. 10.1002 / jcb.21151 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
125. Pálmer HG, Anjos-Afonso F, Carmeliet G, Takeda H, Watt FM. Il recettore della vitamina D è un
effettore Wnt che controlla la differenziazione del follicolo pilifero e specifica il tipo di tumore
nell'epidermide dell'adulto. PLoS One . 2008; 3 : e1483. 10.1371 / journal.pone.0001483
126. Clelland CD, Choi M, Romberg C, Clemenson GD Jr, Fragniere A, Tyers P, Jessberger S, Saksida
LM, Barker RA, Gage FH, Bussey TJ. Un ruolo funzionale per la neurogenesi dell'ippocampo adulto
nella separazione dei pattern spaziali. Scienza . 2009; 325 : 210–13. 10.1126 / science.1173215
127. Snyder JS, Hong NS, McDonald RJ, Wojtowicz JM. Un ruolo per la neurogenesi dell'adulto nella
memoria spaziale a lungo termine. Neuroscienze . 2005; 130 : 843–52. 10.1016 /
j.neuroscience.2004.10.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
128. Aizawa K, Ageyama N, Yokoyama C, Hisatsune T. L' alterazione dipendente dall'età nella
neurogenesi dell'ippocampo è correlata con le prestazioni di apprendimento delle scimmie macaco. Exp
Anim . 2009; 58 : 403–07. 10.1538 / expanim.58.403 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
129. Parolisi R, Cozzi B, Bonfanti L. Umani e delfini: declino e caduta della neurogenesi adulta. Front
Neurosci . 2018; 12 : 497. 10.3389 / fnins.2018.00497 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [
130. Akers KG, Martinez-Canabal A, Restivo L, Yiu AP, De Cristofaro A, Hsiang HL, Wheeler AL,
Guskjolen A, Niibori Y, Shoji H, Ohira K, Richards BA, Miyakawa T, et al .. Neurogenesi ippocampale
regola l'oblio durante l'età adulta e l'infanzia. Scienza . 2014; 344 : 598–602. 10.1126 /
science.1248903 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
131. Yassa MA, Mattfeld AT, Stark SM, Stark CE. Deficit della memoria legati all'età legati a disturbi
specifici del circuito nell'ippocampo. Proc Natl Acad Sci USA . 2011; 108 : 8873–78. 10.1073 /
132. Yassa MA, Lacy JW, Stark SM, Albert MS, Gallagher M, Stark CE. Deficit di separazione del
pattern associati ad un aumento dell'attività del CA3 dell'ippocampo e del giro dentato negli anziani
non diluiti. Ippocampo . 2011; 21 : 968–79. 10.1002 / hipo.20808 [ articolo gratuito di PMC ] [
133. Yirmiya R, Goshen I. Modulazione immunitaria di apprendimento, memoria, plasticità neurale e

neurogenesi. Brain Behav Immun . 2011; 25 : 181–213. 10.1016 / j.bbi.2010.10.015 [ PubMed ] [
134. Kohman RA, Rhodes JS. Neurogenesi, infiammazione e comportamento. Brain Behav Immun .
2013; 27 : 22–32. 10.1016 / j.bbi.2012.09.003 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
135. Green HF, Nolan YM. Infiammazione e sviluppo del cervello: conseguenze per la neurogenesi e il
comportamento dell'ippocampo. Neurosci Biobehav Rev . 2014; 40 : 20–34. 10.1016 /
j.neubiorev.2014.01.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
136. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH. Più neuroni dell'ippocampo nei topi adulti che vivono in un
ambiente arricchito. Natura . 1997; 386 : 493–95. 10.1038 / 386493a0 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
137. Kempermann G, Gage FH. Regolazione dipendente dall'esperienza della neurogenesi

dell'ippocampo adulto: effetti della stimolazione a lungo termine e ritiro dello stimolo. Ippocampo .
1999; 9 : 321–32. 10.1002 / (SICI) 1098-1063 (1999) 9: 3 <321 :: AID-HIPO11> 3.0.CO; 2-C [
138. van Praag H, Kempermann G, Gage FH. La corsa aumenta la proliferazione cellulare e la
neurogenesi nel giro dentato del topo adulto. Nat Neurosci . 1999; 2 : 266–70. 10.1038 / 6368 [
139. Chandler K, Dosso H, Simard S, Siddiqi S, Rudyk C, Salmaso N. Effetti differenziali

dell'arricchimento ambientale a breve termine nei topi giovani e adulti. Neuroscienze . 2020; 429 : 23–
32. 10.1016 / j.neuroscience.2019.12.028 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
140. Cooper C, Moon HY, van Praag H. In fuga per la plasticità ippocampale. Cold Spring Harb
Perspect Med . 2018; 8 : a029736. 10.1101 / cshperspect.a029736 [ articolo gratuito di PMC ] [
141. Komitova M, Mattsson B, Johansson BB, Eriksson PS. L'ambiente arricchito aumenta la
proliferazione delle cellule staminali / progenitrici neurali e la neurogenesi nella zona subventricolare
dei ratti adulti colpiti da ictus. Ictus . 2005; 36 : 1278–82. 10.1161 / 01.STR.0000166197.94147.59 [
142. McGreevy KR, Tezanos P, Ferreiro-Villar I, Pallé A, Moreno-Serrano M, Esteve-Codina A,

Lamas-Toranzo I, Bermejo-Álvarez P, Fernández-Punzano J, Martín-Montalvo A, Montalbán R, Ferrón
SR, Radford EJ, et al .. Trasmissione intergenerazionale degli effetti positivi dell'esercizio fisico sul
cervello e sulla cognizione. Proc Natl Acad Sci USA . 2019; 116 : 10103–12. 10.1073 /
143. Llewellyn DJ, Lang IA, Langa KM, Melzer D. Vitamina D e deterioramento cognitivo nella
popolazione anziana degli Stati Uniti. J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 2011; 66 : 59–65. 10.1093 /
gerona / glq185 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
144. Soni M, Kos K, Lang IA, Jones K, Melzer D, Llewellyn DJ. Vitamina D e funzione cognitiva.
Scand J Clin Lab Invest Suppl . 2012; 243 : 79–82. 10.3109 / 00365513.2012.681969 [ PubMed ] [
145. Annweiler C, Schott AM, Berrut G, Chauviré V, Le Gall D, Inzitari M, Beauchet O. Vitamina D e
invecchiamento: problemi neurologici. Neuropsicobiologia . 2010; 62 : 139–50. 10.1159 / 000318570 [
146. Pittas AG, Dawson-Hughes B. Vitamina D e diabete. J steroide Biochem Mol Biol . 2010; 121 :
425–29. 10.1016 / j.jsbmb.2010.03.042 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
147. Meehan M, Penckofer S. Il ruolo della vitamina D nell'età adulta. J Aging Gerontol . 2014; 2 : 60–
71. 10.12974 / 2309-6128.2014.02.02.1 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
148. Berridge MJ. Segnalazione delle cellule di vitamina D in salute e malattia. Biochem Biophys Res
Commun . 2015; 460 : 53–71. 10.1016 / j.bbrc.2015.01.008 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
149. Costantino S, Paneni F, Cosentino F. Invecchiamento, metabolismo e malattie cardiovascolari. J

Physiol . 2016; 594 : 2061–73. 10.1113 / JP270538 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef
150. Dawson-Hughes B. Vitamina D e funzione muscolare. J steroide Biochem Mol Biol . 2017; 173 :
313–16. 10.1016 / j.jsbmb.2017.03.018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
151. Wang H, Chen W, Li D, Yin X, Zhang X, Olsen N, Zheng SG. Vitamina D e malattie croniche.
Invecchiamento Dis . 2017; 8 : 346–53. 10.14336 / AD.2016.1021 [ articolo gratuito di PMC ] [
152. Milman S, Schulder-Katz M, Deluty J, Zimmerman ME, Crandall JP, Barzilai N, Melamed ML,
Atzmon G. Gli individui con una longevità eccezionale manifestano un'associazione ritardata tra
insufficienza di vitamina D e deterioramento cognitivo. J Am Geriatr Soc . 2014; 62 : 153–58. 10.1111
/ jgs.12601 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
153 Brouwer-Brolsma EM, de Groot LC. Vitamina D e cognizione negli anziani: un aggiornamento dei
risultati recenti. Cura di Curr Opin Clin Nutr Metab . 2015; 18 : 11–16. 10.1097 /
MCO.0000000000000114 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
154. Llewellyn DJ, Lang IA, Langa KM, Muniz-Terrera G, Phillips CL, Cherubini A, Ferrucci L,
Melzer D. Vitamina D e rischio di declino cognitivo nelle persone anziane. Arch Intern Med . 2010;
170 : 1135–41. 10.1001 / archinternmed.2010.173 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
155. Lee DM, Tajar A, Ulubaev A, Pendleton N, O'Neill TW, O'Connor DB, Bartfai G, Boonen S,
Bouillon R, Casanueva FF, Finn JD, Forti G, Giwercman A, et al., E Gruppo di studio EMAS.
Associazione tra i livelli di 25-idrossivitamina D e le prestazioni cognitive negli uomini europei di
mezza età e più anziani. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2009; 80 : 722–29. 10.1136 /
jnnp.2008.165720 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
156. Buell JS, Scott TM, Dawson-Hughes B, Dallal GE, Rosenberg IH, Folstein MF, Tucker KL. La
vitamina D è associata alla funzione cognitiva negli anziani che ricevono servizi sanitari a domicilio. J
Gerontol A Biol Sci Med Sci . 2009; 64 : 888–95. 10.1093 / gerona / glp032
157. Slinin Y, Paudel ML, Taylor BC, Fink HA, Ishani A, Canales MT, Yaffe K, Barrett-Connor E,
Orwoll ES, Shikany JM, Leblanc ES, Cauley JA, Ensrud KE e Osteoporotic Fractures in Men (MrOS )
Gruppo di ricerca di studio. Livelli di 25-idrossivitamina D e prestazioni cognitive e declino negli
uomini anziani. Neurologia . 2010; 74 : 33–41. 10.1212 / WNL.0b013e3181c7197b
158. Lee DH, Chon J, Kim Y, Seo YK, Park EJ, Won CW, Soh Y. Associazione tra carenza di vitamina
D e funzione cognitiva nella popolazione coreana anziana: uno studio di coorte coreano sulla fragilità e
sull'invecchiamento. Medicina (Baltimora) . 2020; 99 : e19293. 10.1097 / MD.0000000000019293
159. Lanske B, Razzaque MS. Vitamina D e invecchiamento: vecchi concetti e nuove intuizioni. J Nutr
Biochem . 2007; 18 : 771–77. 10.1016 / j.jnutbio.2007.02.002 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [
160. Montero-Odasso M, Duque G. Vitamina D nel sistema muscolo-scheletrico dell'invecchiamento:

un autentico ormone che preserva la forza. Mol Aspects Med . 2005; 26 : 203–19. 10.1016 /
j.mam.2005.01.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
161. Kuningas M, Mooijaart SP, Jolles J, Slagboom PE, Westendorp RG, van Heemst D. Le varianti del
gene VDR si associano alla funzione cognitiva e ai sintomi depressivi nella vecchiaia. Neurobiol Aging
. 2009; 30 : 466–73. 10.1016 / j.neurobiolaging.2007.07.001 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
162. Gatto NM, Paul KC, Sinsheimer JS, Bronstein JM, Bordelon Y, Rausch R, Ritz B. Polimorfismi
del gene del recettore della vitamina D e declino cognitivo nella malattia di Parkinson. J Neurol Sci .
2016; 370 : 100–06. 10.1016 / j.jns.2016.09.013 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
163. Sutherland MK, Somerville MJ, Yoong LK, Bergeron C, Haussler MR, McLachlan DR.
Riduzione dei livelli di mRNA del recettore dell'ormone della vitamina D nell'Alzheimer rispetto
all'ippocampo di huntington: correlazione con i livelli di mRNA della calbindina-28k. Brain Res Mol
Brain Res . 1992; 13 : 239–50. 10.1016 / 0169-328x (92) 90032-7 [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
164. Eyles DW, Smith S, Kinobe R, Hewison M, McGrath JJ. Distribuzione del recettore della
vitamina D e 1 alfa-idrossilasi nel cervello umano. J Chem Neuroanat . 2005; 29 : 21-30. 10.1016 /
j.jchemneu.2004.08.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
165. Groves NJ, McGrath JJ, Burne TH. Vitamina D come neurosteroide che colpisce il cervello in via
di sviluppo e adulto. Annu Rev Nutr . 2014; 34 : 117–41. 10.1146 / annurev-nutr-071813-105557 [
166. Groves NJ, Burne TH. Deficit attentivi specifici per il sesso nei topi BALB / c carenti di vitamina
D adulti. Physiol Behav . 2016; 157 : 94–101. 10.1016 / j.physbeh.2016.01.033 [ PubMed ] [ CrossRef
167. Zhu Y, Zhou R, Yang R, Zhang Z, Bai Y, Chang F, Li L, Sokabe M, Goltzman D, Miao D, Chen L.
Neurogenesi anormale nel giro dentato di topi adulti privi di 1,25-diidrossi vitamina D3 (1,25- (OH) 2
D3). Ippocampo . 2012; 22 : 421–33. 10.1002 / hipo.20908 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
168. Cataldi S, Arcuri C, Hunot S, Mecca C, Codini M, Laurenti ME, Ferri I, Loreti E, Garcia-Gil M,
Traina G, Conte C, Ambesi-Impiombato FS, Beccari T, et al .. Effetto di vitamina D nelle cellule
dell'ippocampo embrionale HN9.10e e nell'ippocampo dal modello murino del morbo di parkinson
indotto da MPTP. Front Cell Neurosci . 2018; 12 : 31. 10.3389 / fncel.2018.00031
169. Pertile RA, Cui X, Eyles DW. Segnalazione della vitamina D e differenziazione dei sistemi
dopaminergici in via di sviluppo. Neuroscienze . 2016; 333 : 193–203. 10.1016 /
j.neuroscience.2016.07.020 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
170. Morello M, Landel V, Lacassagne E, Baranger K, Annweiler C, Féron F, Millet P. La vitamina D

migliora la neurogenesi e la cognizione in un modello murino di morbo di Alzheimer. Mol Neurobiol .
2018; 55 : 6463–79. 10.1007 / s12035-017-0839-1 [ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
[ Google Scholar ]
171. Shah S, Islam MN, Dakshanamurthy S, Rizvi I, Rao M, Herrell R, Zinser G, Valrance M, Aranda
A, Moras D, Norman A, Welsh J, Byers SW. Le basi molecolari del recettore della vitamina D e della
regolazione incrociata della beta-catenina. Mol Cell . 2006; 21 : 799–809. 10.1016 /
j.molcel.2006.01.037 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Gli articoli di Aging (Albany NY) sono forniti qui per gentile concessione di Impact Journals, LLC

Carenza di vitamina D come potenziale fattore di rischio per invecchiamento accelerato, neurogenesi ippocampale compromessa e declino cognitivo - un ruolo per la segnalazione di Wnt - β-catenina

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15/1/2021 Carenza di vitamina D come potenziale fattore di rischio per invecchiamento accelerato, neurogenesi ippocampale compromessa e decli…

Invecchiamento (Albany NY) . 15 luglio 2020; 12 (13): 13824–13844. PMCID: PMC7377904

Carenza di vitamina D come potenziale fattore di rischio per

Correspondence to: Carmen Castro; email: carmen.castro@uca.es

Received 2020 Mar 12; Accepted 2020 Jun 4.

Copyright © 2020 Gómez-Oliva et al.

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Carenza di vitamina D e invecchiamento accelerato

L'invecchiamento è considerato controllato da più geni e fattori ambientali e la vitamina D è postulata

Neurogenesi ippocampale nel cervello invecchiato

Neurogenesi e segnalazione Wnt

Non segnala le vie del sistema nervoso centrale

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Wnt e neurogenesi dell'adulto

Wnt e il cervello invecchiato

Diafonia tra segnalazione Wnt e vitamina D.

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Carenza di vitamina D dell'asse, declino cognitivo e neurogenesi nel cervello

La carenza di vitamina D è un fattore di rischio per l'invecchiamento accelerato e il declino cognitivo [

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Note a piè di pagina

7. Hossein-nezhad A, Spira A, Holick MF. Influenza dello stato di vitamina D e della

15. Eyles D, Almeras L, Benech P, Patatian A, Mackay-Sim A, McGrath J, Féron F. La carenza di

19. Dichiarazione di posizione di Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP, Boonen S, Burckhardt P,

33. Gomez-Pinedo U, Cuevas JA, Benito-Martín MS, Moreno-Jiménez L, Esteban-Garcia N, Torre-

35. Hooshmand B, Lökk J, Solomon A, Mangialasche F, Miralbell J, Spulber G, Annerbo S, Andreasen

45. Plaza-Zabala A, Sierra-Torre V, Sierra A. Autofagia e microglia: nuovi partner nella

52. Doetsch F, García-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A. Composizione cellulare e organizzazione

58. Torroglosa A, Murillo-Carretero M, Romero-Grimaldi C, Matarredona ER, Campos-Caro A,

60. Díaz-Moreno M, Armenteros T, Gradari S, Hortigüela R, García-Corzo L, Fontán-Lozano Á, Trejo

63. Gonzalez-Perez O, Romero-Rodriguez R, Soriano-Navarro M, Garcia-Verdugo JM, Alvarez-Buylla

64. Rabaneda LG, Geribaldi-Doldán N, Murillo-Carretero M, Carrasco M, Martínez-Salas JM,

65. Carrasco M, Rabaneda LG, Murillo-Carretero M, Ortega-Martínez S, Martínez-Chantar ML,

66. Geribaldi-Doldán N, Gómez-Oliva R, Domínguez-García S, Nunez-Abades P, Castro C. Proteina

67. Domínguez-García S, Geribaldi-Doldán N, Gómez-Oliva R, Ruiz FA, Carrascal L, Bolívar J,

75. Moreno-Jiménez EP, Flor-García M, Terreros-Roncal J, Rábano A, Cafini F, Pallas-Bazarra N,

80. Schouten M, Bielefeld P, Garcia-Corzo L, Passchier EM, Gradari S, Jungenitz T, Pons-Espinal M,

85. Kalamakis G, Brüne D, Ravichandran S, Bolz J, Fan W, Ziebell F, Stiehl T, Catalá-Martinez F,

91. Rubinfeld B, Albert I, Porfiri E, Fiol C, Munemitsu S, Polakis P. Legame di GSK3beta al

107. Okamoto M, Inoue K, Iwamura H, Terashima K, Soya H, Asashima M, Kuwabara T. La riduzione

113. Chavali M, Klingener M, Kokkosis AG, Garkun Y, Felong S, Maffei A, Aguirre A. La

114. Ziebell F, Dehler S, Martin-Villalba A, Marciniak-Czochra A. Rivelare i cambiamenti legati all'età

116. Larriba MJ, González-Sancho JM, Barbáchano A, Niell N, Ferrer-Mayorga G, Muñoz A. La

133. Yirmiya R, Goshen I. Modulazione immunitaria di apprendimento, memoria, plasticità neurale e

137. Kempermann G, Gage FH. Regolazione dipendente dall'esperienza della neurogenesi

139. Chandler K, Dosso H, Simard S, Siddiqi S, Rudyk C, Salmaso N. Effetti differenziali

142. McGreevy KR, Tezanos P, Ferreiro-Villar I, Pallé A, Moreno-Serrano M, Esteve-Codina A,

149. Costantino S, Paneni F, Cosentino F. Invecchiamento, metabolismo e malattie cardiovascolari. J

[ articolo gratuito di PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

160. Montero-Odasso M, Duque G. Vitamina D nel sistema muscolo-scheletrico dell'invecchiamento:

170. Morello M, Landel V, Lacassagne E, Baranger K, Annweiler C, Féron F, Millet P. La vitamina D

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