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13. TUBERCOLOSI
Per approfondire Lawn, Lancet 378, 57; 2011 Raviglione, Lancet 379,
1902; 2012 The Med. Letter-TG 10, 8; 2012; Zumla, NEJM 368, 745; 2013
Aspetti Clinici 59.13.1
NHS http://com4pub.com/qr/?id=372
WHO http://com4pub.com/qr/?id=373
immunocompetenti
immunocompromessi
extrapolmonare
15%
20%
entrambi
5%
50%
Vaccinazione obbligatoria in molti Paesi, viene fatta con inoculazione intradermica con BCG 0,100,15 mL di una sospensione contenente
1 mg di BCG/mL. Il vaccino BCG Imovax BCG (bacillo di Calmette Guerin) (non in commercio in Italia) un ceppo vivo attenuato derivato
dal Mycobacterium bovis. Entro 2-6 settimane nella sede delliniezione
si forma un piccolo edema poi una papula o unulcera benigna di circa
10 mm di diametro che cicatrizza in 6-12 settimane. Nella popolazione
pediatrica riduce lincidenza di meningite tubercolare e TBC disseminata del 50-100% (Daley, Current Pediatric Diag & Treat. 2005).
In Italia viene eseguita in soggetti tubercolinonegativi, dal 5 al 15
anno di et, figli di tubercolotici o di personale di assistenza in ospedali
sanatoriali o coabitanti in nuclei familiari di ammalati o ex ammalati di
tubercolosi o abitanti in zone depresse ad alta morbilit tubercolare.
La chemioprofilassi con farmaci antitubercolari viene fatta con lIsoniazide (vedi sotto) alle dosi di 10 mg/Kg/die nei bambini e 300 mg/die
negli adulti. Il trattamento viene protratto per 6 mesi negli adulti, 69
mesi nei bambini fino a 18 anni e 12 mesi negli infettati dal virus HIV.
La gravidanza non rappresenta una controindicazione. Se lIsoniazide
non tollerata si pu impiegare la Rifampicina sconsigliata per in pazienti in terapia antiretrovirale (Pasipanodya, Current Therapy 2013).
1) > 5 mm
HIV positivi
recente contatto con pazienti con TBC attiva
variazioni allRx torace suggestive per TBC
trapiantati, immunodepressi, terapie cortisoniche > 15 mg/die, in terapia
con inibitori di TNF
2) > 10 mm
immigrati da < 5 anni da Paesi con alta prevalenza di TBC
tossicodipendenti HIV negativi
lavoratori esposti in laboratori di microbiologia o in luoghi a rischio
come ospedali e prigioni
persone ad alto rischio: gastrectomizzati, < 10% del peso corporeo
ideale, bypass digiunali, diabete, silicosi, insufficienza renale cronica,
leucemie, tumori, bambini < 4 anni esposti
3) > 15 mm
persone senza fattori di rischio per TBC
Terapia
Il 95% guarisce, il 5% di recidive dovuto per lo pi a una non aderenza
ai protocolli (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).
1) Dieta. Non stato dimostrato beneficio da diete particolari.
2) Clima. poco evidente che abbia qualche effetto.
Tab. 59.13.3
Gruppo OMS
Nome Farmacologico
1a scelta per os
lniettabili
F1uorochinoloni
2a scelta per os
pi efficace e meno caro. Vantaggi: agisce sia sui batteri in posizione intra che
extracellulare, battericida, attivo per os e ha un basso costo (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Il dosaggio efficace minimo associato a minori effetti collaterali 300 mg/
die (bambini 10-20 mg/Kg/die) o 900 mg (bambini 20-30 mg/Kg) 2 volte/sett
(Sharma, Current Therapy 2009).
Viene somministrato una volta al d, lontano dai pasti, perch pi importante
ottenere alti livelli che mantenere la concentrazione ematica costante.
I dosaggi sono raddoppiabili in caso di miliare, meningite ecc.
Effetti collaterali: neuropatie, convulsioni, atassia, psicosi, neurite ottica, intolleranze digestive, epatotossicit, specie negli alcolisti, talvolta fatale e che pu
comparire anche dopo mesi di trattamento, specie in pazienti sopra i 35 anni
o con deficit congenito dellenzima acetilante lisoniazide. Il rischio depatite
sotto 20 anni 0,1%, verso i 40 anni 0,3%, sopra 50 anni superiore al 2% e
sopra i 65 anni 4,6% e lepatite ha una mortalit del 12%. Se le transaminasi
aumentano di 5 volte andr sospesa. Le neuropatie periferiche (pi frequenti in
gravidanza e in caso di malnutrizione), rare per dosaggi < 300 mg/die, sembrano
conseguenti al fatto che il farmaco si lega alla vitamina B6 (piridossina) e il sale
che ne deriva viene eliminato con le urine, quindi bene associare sempre 10
mg/die di Piridossina. Riduce leliminazione epatica e aumenta quindi i livelli
ematici della Difenilidantoina e della Carbamazepina mentre riduce quelli del
maco altamente attivo sul M. Tubercolosis. Dose abituale 600 mg/die o 2 volte/
sett (10-20 mg/ Kg/die) in unica somministrazione (Sharma, Current Therapy
2009). Data leliminazione principalmente biliare indicato anche nelle insufficienze renali. Agisce sia sui batteri in posizione intra che extracellulare
ed battericida (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegabile in
gravidanza.
piego della Rifapentina (10 mg/Kg) associata allIsoniazide (900 mg) una volta/
sett a partire dal 3 mese di terapia (Lahart, Current Therapy 2007).
Tab. 59.13.4
Farmaco
/formulazione*
Isoniazide
(medicinale equiva- 5 mg/kg
lente; Nicozid)
(max 300 mg)
100-200 mg cpr
flale 100 mg/2 ml soluzione per uso IM o
topico fiale 500 mg/5
ml per fleboclisi lenta
intermittente2
intermittente2
Rifampicina4
(medicinale equiva- 10 mg/kg
lente; Rifadin)
(max 600 mg)
150-300 mg cps
450, 600 mg cpr
Sciroppo 2%
600mg/10ml soluzione per infusione
Rifabutina
(Mycobutin)
150 mg cps
5 mg/kg
(max 300 mg)5
10-15 mg/kg
(max 300 mg)
20-30 mg/kg
(max 900 mg)
2 x/settimana
10 mg/kg
(max 600 mg)
2-3 x/settimana
10-20 mg/kg
(max 600 mg)
10-20 mg/kg
(max 600 mg)
2 x/settimana
5 mg/kg
(max 300 mg)
2-3 x/settimana5
Nessun dato
disponibile
Nessun dato
disponibile
10 mg/kg
Non approvato
1 x/settimana
fase di mantenimento
(max 600 mg)
Rifapentina6
Pirazamide
(Piraldina)
500 mg cpr
15 mg/kg
(max 900 mg)
1-3 x/settimana
40-55 kg 1000 mg
56-75 kg 1500 mg
76-90 kg 2000 mg
Etambutolo
(medicinale equiva- 40-55 kg 800 mg
lente: Etapiam)
56-75 kg 1200 mg
400, 500 mg cpr riv
76-90 kg 1600 mg
200, 400 mg cpr
500 mg/3 ml sol
iniettabile per uso
topico, intramuscolare
ced endovenoso
Non approvato
2 x/settimana7
40-55 kg 2000 mg
56-75 kg 3000 mg
76-90 kg 4000 mg
15-30 mg/kg
(max 2 g)
50 mg/kg
(max 2 g)
2 x/settimana
2 x/settimana8
40-55 kg 2000 mg
56-75 kg 2800 mg
76-90 kg 4000 mg
15-20 mg/kg9
(max 1 g)
50 mg/kg
(max 2.5 g)
2 volte/settimana
Possono essere disponibili altre specialit contenenti gli stessi principi attivi.
Oppure 5 volte/sett DOT. La DOT inoltre raccomandata per i bambini in terapia giornaliera.
La terapia intermittente sotto diretta osservazione viene di solito iniziata dopo alcune settimane o alcuni mesi di cura
con un regime terapeutico giornaliero.
3
Per prevenire la neuropatia nei soggetti malnutriti o in gravidanza e in quelli con infezione da HIV, insufficienza
renale. tireopatia, alcolismo o diabete, dovrebbero essere somministrati 25-50 mg di piridossina.
4
In genere non pu essere assunta da soggetti infettati da HIV in terapia con inibitori delle proteasi o determinati
inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa.
5
Quando assunta con Efavirenz la dose di Rifabutina aumentata a 450 mg/die o 600 mg 2-3 volte a settimana.
Quando assunta con Fosamprenavir, Nelfinavir o Indinavir, la dose di Rifabutina di 150 mg/die o di 300 mg 3 volte/
settimana.
Quando impiegata con Lopinavir/Ritonavir da solo, Atazanavir da solo o Ritonavir in associazione ad altri inibitori
delle proteasi, la dose di Rifabutina di 150 mg a giorni alterni o 3 volte a settimana; alcuni esperti ritengono che tale
dose sia sub- terapeutica e consigliano un dosaggio di 150 mg/die con un attento monitoraggio della sua tossicit, in
particolare per luveite.
6
Non disponibile in commercio in Italia.
7
Per regimi di 3 volte/settimana: dose per un paziente di 40-55kg = 1500 mg 56-75 kg = 2500 mg 76-90 kg = 3000 mg
8
Per regimi di 3 volte/settimana: dose per un paziente di 40-55kg = 1200 mg 56-75 kg = 2000 mg 76-90 kg = 2400 mg
9
Non di solito raccomandato nei bambini quando lacuit visiva non pu essere monitorata. Alcuni clinici
somministrano 15mg/kg/die durante i primi uno o due mesi o anche pi a lungo qualora il patogeno sia resistente
allIsoniazide. Ridurre il dosaggio quando la funzionalit renale compromessa
*
1
2
Tab. 59.13.5
Farmaco*
Dosaggio giornaliero
per adulti1
Dosaggio giornaliero
per bambini
Principali effetti
collaterali
Streptomicina2
(medicina equivalente)
15 mg/kg M o EV (max 1 g)
Tossicit vestibolare e
uditiva, danno renale
Capreomicina2, 3
15 mg/kg M o EV (max 1 g)
Kanamicina2, 4
15 mg/kg M o EV (max 1 g)
Tossicit uditiva,
danno renale
Amikacina2
(medicinale equivalente; Amicasil-Pharmatex Italia)
15 mg/kg M o EV (max 1 g)
Cicloserina3, 5
10-15 mg/kg PO
(max 500 mg bid)
Sintomi psichiatrici,
attacchi convulsivi
Etionamide3
Tossicit gastroenterica ed
epatica,
neurotossicit,
ipotiroidismo, neurite
ottica
Levofloxacina (Levoxacin-ClaxoSmithKline;
Tavanic-Sanofi-Aventis
500-1000 mg PO o EV
Vedere nota 6
Tossicit gastroenterica,
effetti sul SNC, rash,
disglicemia, tendinite o
rottura dei tendini, prolungamento del tratto QT
Moxifloxacina
(Actira-Sigma-Tau;
Avalox-Bayer)
400 mg PO o EV
Vedere nota 6
Tossicit gastroenterica
effetti sul SNC rash,
disglicemia, tendinite o
rottura dei tendini, prolungamento del tratto QT
Acido
para-aminosalicilico3
Possono essere disponibili altre specialit contenenti gli stessi principi attivi.
Potrebbe essere necessario regolare il dosaggio per evitare una compromissione renale.
Solitamente somministrata 5-7 volte a settimana (15 mg/kg o un massimo di 1 g per dose) per i primi 2-4 mesi, e
poi (se necessario) 2-3 volte a settimana (20-30 mg/kg o un max di 1,5 g per dose). Per i pazienti di pi di 59 anni, il
dosaggio deve essere ridotto da 10 mg/kg (max 750 mg per dose). Bisognerebbe ridurre il dosaggio se diminuisce la
funzionalit renale.
3
Non disponibile in commercio in Italia.
4
Non commercializzata per questa indicazione in Italia.
5
Negli USA, alcuni distretti regionali consigliano la somministrazione di 50 mg di Piridossina per ogni 250 mg di
Cicloserina allo scopo di ridurre lincidenza degli effetti collaterali di tipo neurologico.
6
Secondo la American Academy of Pediatrics, nonostante i fluorochinoloni siano controindicati per i soggetti minori
di 18 anni, il loro uso pu essere giustificato in circostanze speciali, come in una tubercolosi multifarmaco-resistente.
La dose ottimale non nota.
*
1
2
Protocolli terapeutici
Tab. 59.13.6
Associazioni pi frequenti
(Sharma, Current Therapy 2009) (Lawn, Lancet 378, 57; 2011)
Fase iniziale (2 mesi):
Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Etambutolo
Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Streptomicina
Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Etambutolo + Streptomicina
Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide
l Fase successiva (4-7 mesi) Isoniazide + Rifampicina Etambutolo in caso di aree
resistenti allIsoniazide
Nota: Non aggiungere mai un solo farmaco a unassociazione che non abbia sortito effetto.
Tab. 59.13.7
Tipo di infezione
Malattia attiva
Neodiagnosticati (non resistenti
a farmaci)
Commenti
Resistenza a
farmaci
Quattro farmaci antitubercolari di seconda linea (come Pirazinamide), comprendente un fluorochinolonico, un farmaco
parenterale, Etionamide o Protionamide e
Cicloserina o Acido para-aminosalicilico
se la Cicloserina non pu essere usata
Infezione latente
Isoniazide alla dose di 300 mg/die per almeno 6 mesi, preferibilmente 9 mesi
Isoniazide alla dose di 900 mg pi Rifapentina alla dose di 900 mg/sett per 3
mesi (terapia a controllo diretto)
Valutata con controllo diretto dellassunzione della terapia soprattutto nei pazienti
non HIV infetti. Maggiore adesione al
trattamento ed eguale efficacia in confronto
allIsoniazide assunta per 9 mesi
Isoniazide alla dose di 300 mg pi Rifampicina alla dose di 600 mg/die per 3 mesi
Isoniazide alla dose di 900 mg pi Rifampicina alla dose di 600 mg x2/sett per 3 mesi