6.farmacologia1 16/10/2024 Prof.

D’Avolio

ASPETTI REGOLATORI DEI FARMACI

Gli aspetti regolatori dei farmaci sono:
● Ricerca e sviluppo
● Sperimentazione clinica
● Comitati etici
● Effetto placebo
● Prescrizione dei farmaci
● Farmaci generici o equivalenti
● Prescrizione off-label

RICERCA E SVILUPPO
La ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci sono motivati dalla necessità di soddisfare le esigenze
mediche e terapeutiche, poiché non abbiamo ancora tutti gli strumenti per curare diverse malattie.
Questo processo è lungo e complesso: il brevetto di una molecola ha una durata limitata di 20
anni, di cui circa dieci vengono dedicati alla ricerca e allo sviluppo prima della commercializ-
zazione. La fase di sviluppo include sia l’attività preclinica che quella clinica, seguita da una fase di
marketing, che riguarda la contrattazione del prezzo con vari enti statali e sovranazionali, e infine
la distribuzione del farmaco.

Le aziende farmaceutiche che portano nuovi farmaci sul mercato non sono organizzazioni no-profit
e tendono a favorire l’equilibrio economico verso i ricavi piuttosto che i costi. Infatti, la ricerca e lo
sviluppo di farmaci per malattie rare, che generalmente non offrono grandi guadagni, è principal-
mente sostenuta da enti di ricerca piuttosto che da aziende farmaceutiche.

Attualmente, la maggior parte dei farmaci sviluppati (76,8%) ha come target i recettori cellulari e si
comportano come agonisti o antagonisti dei recettori stessi modulandone l’attività.

Grazie alle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS), è stato possibile sequen-
ziare in dettaglio il genoma umano e identificare bersagli terapeutici specifici. Questo ha portato a
un significativo incremento nello sviluppo di farmaci biotecnologici, in particolare degli anticorpi
monoclonali, con decine di migliaia di proteine identificate come potenziali target per questi far-
maci.

Nell’immagine accanto possiamo osservare come

la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci abbiano
contribuito a migliorare e prolungare la qualità della
vita.
Nonostante il Covid abbia ridotto la vita media della
popolazione italiana di circa un anno, l’aspettativa
di vita alla nascita è attualmente di circa 80,5 anni
per gli uomini e 84,8 anni per le donne.

Fino a pochi decenni fa, le cause di morte più co-

muni erano legate alle malattie infettive. Tuttavia, grazie all’introduzione di vaccini, antibiotici e an-
tivirali, la qualità della vita e la sopravvivenza sono notevolmente migliorate. Oggi, le principali
cause di morte sono rappresentate da malattie cardiocircolatorie e patologie croniche come il dia-
bete e i tumori.

Sbobinatore: Giorgia Di Florio Revisore: Matteo Fran-

cia
6.farmacologia1 16/10/2024 Prof. D’Avolio

Prima degli anni 2000, le tecnolo-

gie di sequenziamento di nuova
generazione (NGS) hanno avuto
un impatto significativo. Oggi,
l’attenzione si concentra sulle
nanotecnologie, sulla medicina
personalizzata e sui farmaci a
RNA, come i vaccini contro il
SARS-CoV-2.

Oltre all’introduzione di nuovi far-

maci, sono stati notevolmente
migliorati i nanovettori utilizzati in
nanofarmacologia, tra cui mi-
celle, liposomi e nanoparticelle.
Le nuove tecnologie hanno con-
sentito di riproporre farmaci
storici con una minore tossicità e
una maggiore biodisponibilità. Queste molecole, sebbene abbiano una lunga storia, subiscono
modifiche nella formulazione e nella struttura chimica, oltre ad essere associate a liposomi, e de-
vono quindi seguire nuovamente l’intero iter di sviluppo e valutazione preclinica e clinica.
Ad esempio, l’Anfotericina B( farmaco antifungino noto per la sua elevata tossicità) ha visto miglio-
rare il suo profilo farmacocinetico e ridurre gli effetti tossici grazie alla sua formulazione con lipo-
somi, permettendo un’azione più mirata.

SVILUPPO DEI FARMACI

Lo sviluppo di un farmaco richiede un programma completo e ben definito di attività: insieme di tec-
niche farmaceutiche, farmacologiche, amministrative e burocratiche.

Le tappe sono:
● Studi pre-clinici:
o Tossicologia: studia se e come la molecola è tossica, gli indici di sicurezza e le dosi
letali.
o Farmacologia: valuta la capacità di un farmaco di legare il recettore.
o Farmaceutica
● Studi clinici:
o Pre-marketing (fase I,II,III),in cui si lavora con animali e pazienti.
o Post-marketing (fase lV): farmacovigilanza e trial clinici.

Si riportano le definizioni di medicinale:

1. ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o pro-
filattiche delle malattie umane;
2. sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata sull’uomo o somministrata
all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando
un’azione farmacologica, immunologica o metabolica.

Sono considerati medicinali di nuova istituzione:

● un prodotto farmaceutico mai usato sull’uomo;
● un prodotto farmaceutico che risulti da una nuova associazione di farmaci già registrati;
● un prodotto farmaceutico già registrato per il quale vengono proposti diversa forma farma-
ceutica, diversi eccipienti, nuove vie di somministrazione, nuove indicazioni e posologie su-
periori a quelle già approvate;
● un prodotto farmaceutico già sperimentato nell’uomo e/o registrato in Paesi esteri, che
viene dichiarato nuovo da una determinazione del Ministero della Sanità; quindi in Italia
Sbobinatore: Giorgia Di Florio Revisore: Matteo Fran-
cia
6.farmacologia1 16/10/2024 Prof. D’Avolio

questo farmaco deve effettuare una serie di valutazioni di tipo clinico per poter essere
preso in carico dal ministero e da AIFA( ente che gestisce la parte formale dell’immissione
in commercio dei farmaci in Italia).

Si parla di farmaci innovativi, indicando i farmaci ai quali siano stati riconosciuti un bisogno ter-
apeutico e un valore terapeutico aggiunto entrambi di livello massimo o importante, ed una qualità

delle prove alta:

● nuova entità chimica (NCE);
● nuova formulazione;
● nuova indicazione;
● nuova associazione di due principi attivi noti.

FASE PRE-CLINICA

Tappe della fase preclinica:

1. identificazione del bersaglio
2. selezione del candidato clinico
3. sicurezza preclinica: questa fase prevede la valutazione della tossicità acuta, subacuta e
cronica, nonché della mutagenicità, cancerogenicità, tossicità riproduttiva e teratogenesi.
Le valutazioni, in particolare per la tossicità cronica, richiedono tempo e risorse fi-
nanziarie. Ad esempio, i farmaci antipertensivi (utilizzati per trattamenti a lungo termine),
possono essere assunti dai pazienti per decenni, ma gli effetti della tossicità cronica pos-
sono manifestarsi solo dopo due o tre anni. Pertanto, il monitoraggio degli effetti tossici
cronici continua anche dopo l’immissione in commercio. La valutazione del farmaco non si
interrompe mai, grazie alla farmacovigilanza, che consente di rilevare effetti tossici rari
non osservati negli studi clinici. Tali effetti vengono riportati nel foglietto illustrativo del far-
maco, aggiornato ogni cinque anni o immediatamente in caso di nuove informazioni rile-
vanti.

Nella sperimentazione preclinica, gli studi sugli animali sono cruciali, soprattutto per la valutazione
della tossicità riproduttiva e della teratogenesi. Secondo la definizione di AIFA, è necessario un or-
ganismo vivente e complesso per determinare la via di somministrazione più appropriata e la
reazione dell’organismo stesso. In alcuni casi, sono richiesti almeno due organismi complessi (es-
empio:il ratto e il coniglio).

FASE CLINICA

Dopo aver superato la valutazione preclinica (quindi dopo aver dimostrato la non tossicità del far-
maco) si può passare agli studi sulle persone, che si suddividono in 4 fasi:
1. Fase I
2. Fase II
Sbobinatore: Giorgia Di Florio Revisore: Matteo Fran-
cia
6.farmacologia1 16/10/2024 Prof. D’Avolio

3. Fase III
4. Fase IV (post marketing)

FASE I:
coinvolge volontari sani, che sono circa un centinaio(100-200); l’eccezione è rappresentata dai far-
maci oncologici: non è etico somministrare questi farmaci, la cui tossicità è già nota, ad individui
sani.

Gli scopi principali sono:

● ricerca della dose massima tollerata;
● valutazione farmacocinetica: ADME, biodisponibilità, valutazione dell’accumulo;
● valutazione della farmacodinamica .
Il disegno dello studio non è controllato: non c’è un gruppo di controllo,ma c’è un solo gruppo di
persone su cui vengono saggiate le varie dosi dei farmaci.

FASE II

Gli scopi sono:

● verificare preliminarmente l’efficacia sui pazienti;
● valutare la sicurezza e la tollerabilità;
● definire la posologia finale, valutata nella fase I con i vari dosaggi saggiati;
● mettere a punto definitivamente la formulazione farmaceutica appropriata;
● studiare possibili interazioni;
● confermare i dati di cinetica e metabolismo in relazione alle condizioni fisiopatologiche;
precedentemente la cinetica è stata valutata su individui sani (uomo 70 kg, normopeso,
senza problemi di salute) e in questa fase, invece, si hanno pazienti con dei problemi di
salute che possono influenzare la farmacocinetica.

Esempi di studi di fase II:

● studi di efficacia pilota;
● dose-ranging;
● studi controllati di confronto con farmaci di riferimento o placebo;
● studi dose- risposta;
● studi PK-PD su gruppi di pazienti;
● popolazioni particolari di pazienti.

Il numero di soggetti, cioè pazienti accuratamente selezionati con patologia per la quale il farmaco
è elettivamente indicato, è di 500-600.

Il disegno dello studio può essere:

● aperto: senza gruppo di controllo (come quello di fase I);
● controllato: con un gruppo di controllo a confronto a cui viene somministrato un placebo o
farmaco di riferimento.

Tutti i nuovi farmaci devono avere prestazioni migliori oppure devono portare una miglioramento
nella pratica clinica ( esmpio: far durare di meno la terapia, essere meno costosi, essere meno
tossici) altrimenti l’immissione in commercio non viene permessa.

FASE III

Gli scopi sono:

● valutazione dell’efficacia terapeutica;
● confermare la sicurezza;
● confermare la tollerabilità;
● valutare le controindicazioni,gli effetti collaterali;
● valutare le interazioni con gli altri farmaci e anche con gli alimenti;
Sbobinatore: Giorgia Di Florio Revisore: Matteo Fran-
cia
6.farmacologia1 16/10/2024 Prof. D’Avolio

● studi controllati verso il placebo o il farmaco di confronto.

La numerosità è ancora più alta:2000-4000 pazienti, i quali vengono inclusi con criteri meno selet-
tivi; inoltre,si iniziano a fare valutazioni su anziani e bambini.

Domanda del Professore: “Riflettendo sui farmaci per il diabete, in particolare quelli più datati, si
nota che nessuno di essi è stato sviluppato su pazienti anziani, che sono però i principali utilizza-
tori. Perché, di solito, quando si immette un nuovo farmaco sul mercato, non si arruolano pazienti
anziani?”

Risposta: “Nei pazienti anziani, la farmacocinetica è piuttosto imprevedibile, poiché questi soggetti
tendono ad eliminare i farmaci meno efficientemente e il fegato metabolizza i farmaci in modo
meno efficace.”

Disegno della fase III é:

● randomizzato: i pazienti sono selezionati casualmente per essere assegnati nei vari gruppi;
● controllato: presenta gruppo di controllo, in condizioni di cecità singola ( il paziente non sa

se prende il farmaco o il placebo ) o doppia (né il medico né il paziente sono a conoscenza

del trattamento somministrato).

Dopo avere superato queste tre fasi, l’azienda presenta ad EMA (in Europa) e ad AIFA (in Italia) la
domanda di immissione in commercio,seguendo il sottostante decreto legislativo:

FASE IV

Il farmaco arriva nella vita reale, gli scopi principali sono:

● la collocazione definitiva nella terapia;
● farmacovigilanza:consiste nella rilevazione di effetti avversi non segnalati durante la fase
sperimentale. Una volta identificati, l’azienda è obbligata ad aggiornare il foglietto illustra-
tivo con le nuove informazioni. Questo monitoraggio si rivolge a una vasta popolazione, che
può arrivare a essere praticamente illimitata, consentendo l’individuazione di effetti in-
desiderati molto rari. Ad esempio, il foglietto illustrativo del paracetamolo è particolarmente
dettagliato, poiché essendo un farmaco ampiamente utilizzato a livello globale, presenta
una varietà di effetti collaterali.
● studi sulle sottopopolazioni (bambini, anziani, pazienti in certe condizioni).

Sbobinatore: Giorgia Di Florio Revisore: Matteo Fran-

cia
6.farmacologia1 16/10/2024 Prof. D’Avolio

Obiettivi della IV fase:

● confermare efficacia e
tollerabilità in confronto con
altri prodotti;
● stima del rapporto
rischio/beneficio e costo/
beneficio.

In questa fase, come già detto, la

numerosità campionaria tende
all’infinito perché di fatto il farmaco
è somministrato a tutta la popo-
lazione.

Le aziende sono obbligate a regis-

trare tutti i nuovi effetti avversi e
ad aggiornare i foglietti illustrativi.
In Italia è AIFA che si occupa di aggiornare il foglietto illustrativo ogni cinque anni ma,se ci sono
evidenze nuove significative, l’aggiornamento è pressoché istantaneo.

I tempi di sviluppo dei farmaci sono aumentati a causa delle pratiche e delle normative che garan-
tiscono maggiore sicurezza per l’utilizzatore finale. Attualmente, il periodo di sfruttamento commer-
ciale medio è inferiore ai 10 anni (nell’immagine sono raffigurati i tempi medi delle varie fasi).Il pro-
cesso preclinico dura circa 4 anni, di cui più della metà è dedicata ai test di tossicità. Le fasi
cliniche, che coinvolgono un numero maggiore di pazienti, richiedono più tempo.

Le normative variano a livello globale, con l’EMA in Europa e la FDA negli Stati Uniti. Sebbene i
tempi per le diverse fasi possano differire, risultano sostanzialmente sovrapponibili.

I criteri decisionali che l’azienda si impone prima di iniziare lo sviluppo di un farmaco sono:
● evidenza di sicurezza ed efficacia nell’uomo;
● sintesi e formulazione soddisfacenti;
● disponibilità di risorse adeguate;
● buone probabilità di successo;

In termini di costi, le fasi più

onerose sono quelle che coin-
volgono i pazienti, in partico-
lare la fase III. Nell’immagine
si evidenzia che delle 100
molecole iniziali, molte si fer-
mano lungo il percorso, e
meno del 10% riesce a ot-
tenere la registrazione per la
commercializzazione; questa
alta selettività contribuisce
all’aumento dei costi dei far-
maci di nuova generazione. Il
numero di nuove molecole
che stanno entrando nel mer-
cato è limitato, e i costi con-
tinuano a salire; questo aumento è in gran parte dovuto al fatto che molti dei nuovi farmaci sono

Sbobinatore: Giorgia Di Florio Revisore: Matteo Fran-

cia
6.farmacologia1 16/10/2024 Prof. D’Avolio

biologici o biotecnologici, come gli anticorpi monoclonali, il cui processo di produzione e sviluppo è
particolarmente costoso.

Curiosità: il farmaco con il fatturato più elevato nel suo primo anno di commercializzazione è il So-
fosbuvir, utilizzato per il trattamento dell’epatite C. Questo farmaco è stato il primo a esercitare
un’azione diretta sul virus, in un periodo in cui le uniche terapie disponibili erano interferone e rib-
avirina, notoriamente difficili da tollerare e con scarso successo terapeutico. Il Sofosbuvir ha quindi
aperto la strada a nuove opzioni terapeutiche. Negli Stati Uniti, le assicurazioni coprivano per i loro
pazienti costi tra i 60.000 e i 70.000 euro per ciascun ciclo di trattamento. Concentrazioni elevate
di pazienti in attesa hanno contribuito a un fatturato straordinario nel primo anno, probabilmente
superato solo dai vaccini anti-Covid. Un altro farmaco che ha avuto un grande successo è il Via-
gra.

LA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Per sperimentazione clinica si intende ogni studio sistematico sui medicinali, condotto su persone
(pazienti o volontari sani) allo scopo di:
• scoprire o verificare gli effetti;
• identificare ogni reazione avversa;
• studiare la farmacocinetica;
• studiare l’efficacia e tollerabilità.

Gli studi clinici sono condotti solitamente dalle aziende ma possono esserci anche enti di ricerca,
università e ospedali.

Lo studio è solitamente focalizzato su:

● sicurezza;
● efficacia sperimentale;
● efficacia reale;
● ottimizzazione;
● utilità;
● outcome sanitari, ovvero un ritorno economico.

Metodi per acquisire conoscenze utili:

● osservazione spontanea;
● osservazioni strutturate;
● ricerca epidemiologica;
● ricerca sperimentale, quella su cui mediamente ci si sofferma.

Ci sono vari studi:

● studi che possono differire per il disegno usato (il piano dell’esperimento), per esempio
cross-over oppure gruppi paralleli;
● studi che possono differire per il tipo di variabile principale: dati ordinali o quantitativi, mis-
ure di stato o di sopravvivenza.

È necessario che lo studio sia:

● controllato: valutazione con un gruppo di confronto;
● randomizzato: selezione di pazienti in maniera random per distribuire il potenziale bias,
ovvero per normalizzare l’errore in tutti i gruppi;
● Cieco o doppio cieco.

STUDI APERTI
Privi di un gruppo di confronto e sono necessariamente in chiaro, ovvero open-label.

Sbobinatore: Giorgia Di Florio Revisore: Matteo Fran-

cia
6.farmacologia1 16/10/2024 Prof. D’Avolio

STUDI DOSE-RISPOSTA: rivelano l’esistenza di una correlazione tra dose somministrata, concen-
trazione ematica e risposta farmacologica.

STUDI CONTROLLATI : studi nei quali esistono uno o più gruppi di confronto;si basano sull’ipotesi
della non differenza, anche detta ipotesi zero : tra i gruppi non ci devono essere differenze grazie
alla randomizzazione.

DISEGNI SPERIMENTALI CONTROLLATI

Nell’ambito degli studi controllati si possono fare studi di confronto tra soggetti o studi di confronto
entro soggetti. Nel primo caso il confronto avviene tra pazienti diversi, la popolazione di pazienti è
randomizzata in gruppi e a ciascun gruppo è somministrato un trattamento diverso.
Nel secondo caso ogni soggetto funge da controllo di sé stesso. Lo stesso soggetto viene esposto
in tempi diversi a uno o più trattamenti diversi secondo una sequenza randomizzata; in questo
modo tutti i soggetti alternativamente e a caso ricevono tutti i trattamenti.

Il confronto può avvenire tra:

● farmaco e placebo;
● dosi;
● farmaco e non trattamento;
● tra diverse combinazioni dei confronti precedenti.

Il gruppo di confronto è importante per misurare l’effetto reale del farmaco; è necessario tenere
sotto controllo:
● fattori di variabilità noti: età, sesso, stadio della malattia, malattie e terapie concomitanti;
● bias: tra i più comuni ci sono l’attesa dello sperimentatore e l’attesa del paziente. Si nota
soprattutto durante le sperimentazioni sui farmaci oncologici: c’è una grande aspettativa,
anche di tipo salva vita, da parte dello sperimentatore e del paziente;
● fattori aspecifici: sono indipendenti dall’attività del farmaco, di natura soggettiva e psico-
logica;
● fattori ignoti: sono quelli insiti nella natura stessa della variabilità della risposta. Per
evitare che si abbiano in uno studio, si utilizza la randomizzazione, che “distribuisce” la
probabilità che i fattori ignoti influenzino gli studi omogeneamente nel campione, ovvero
l’azione della casualità deve essere ugualmente distribuita nella popolazione.

Viene presentato un link di AIFA dove si spiega in maniera esaustiva quanto detto sull’attività di
valutazione e sperimentazione clinica:[Link] cerca-e-sperimen-
tazione-clinica

COMITATI ETICI
Tutti gli studi devono essere condotti in conformità alle Linee Guida per la Buona Pratica Clinica
(GCP), normative a cui devono attenersi aziende e enti di ricerca che effettuano sperimentazioni.
L’aspetto etico è fondamentale e viene gestito da Comitati di Bioetica, che valutano se uno studio
clinico proposto rispetti le normative vigenti. Questi comitati, composti da medici e professionisti di
diversa formazione, sono organismi indipendenti, rappresentanti di strutture sanitarie o di ricerca
scientifica, e hanno il compito di garantire la sicurezza, l’integrità e i diritti dei pazienti con cui e su
cui si fa sperimentazione.

Le principali funzioni di un comitato di bioetica includono:

● ruolo educativo;
● ruolo consultivo;
● ruolo operativo:esame dei protocolli di ricerca e sperimentazione clinica.

Sbobinatore: Giorgia Di Florio Revisore: Matteo Fran-

cia
6.farmacologia1 16/10/2024 Prof. D’Avolio

In Piemonte, esistono due comitati etici, uno a Novara e uno presso le Molinette, che valutano tutti
i protocolli di studi clinici.

La nascita dei comitati etici è giustificata storicamente, in particolare dal Codice di Norimberga del
1947. Durante il processo ai nazisti, oltre a denunciare le atrocità commesse, si è discusso delle
sperimentazioni non etiche effettuate nei campi di concentramento, che, sebbene abbiano prodotto
informazioni utili dal punto di vista clinico, sono state condotte senza consenso. Da queste espe-
rienze storiche è emersa la necessità di normative condivise a livello internazionale. Dal Codice di
Norimberga si è arrivati alla Dichiarazione di Helsinki, che pone il paziente al centro della ricerca,
stabilendo che ogni azione deve essere finalizzata a garantire il massimo beneficio per i parteci-
panti, evitando situazioni di rischio per la loro salute fisica o psicologica.

Sbobinatore: Giorgia Di Florio Revisore: Matteo Fran-

cia