Poveri maschi, condannati dal

cromosoma Y
di Marta Paterlini

Determina lo sviluppo sessuale e la sua sequenza è stata

finalmente decifrata dopo un lungo lavoro. Racchiude molti
misteri compreso il ruolo nell’invecchiamento e in alcune malattie.
Il suo lato oscuro? E' così fragile che potrebbe scomparire,
cambiando la storia stessa della specie umana
02 GENNAIO 2024AGGIORNATO ALLE 12:15 5 MINUTI DI LETTURA

Quando si spiega il genoma umano - la sequenza di DNA che comprende i cromosomi che
codificano i geni che regolano lo sviluppo e la funzione di tutte le cellule - ci si riferisce al
grande libro della vita. Eppure, a questo libro mancava un capitolo, quello del cromosoma Y.
Ora, accolti con curiosità dagli stessi addetti ai lavori, sono stati pubblicati due lavori, sulla
rivista internazionale Nature, che hanno decodificato proprio il codice genetico del
cromosoma Y, associato allo sviluppo maschile e alla produzione di spermatozoi.

Il ruolo centrale dei cromosomi

Negli umani, come negli altri mammiferi, la determinazione genetica del sesso è
dovuta a una specifica coppia di cromosomi, che si distinguono dalle altre 22
coppie. Il sesso femminile è legato a due X, quello maschile ad un X e un Y. Sebbene
questi cromosomi svolgano un ruolo centrale, i fattori coinvolti nello sviluppo
sessuale sono in realtà diffusi nel genoma e sono complessi, dando origine a una
serie di caratteristiche sessuali che - è bene ricordarlo - non equivalgono al genere,
che, invece, è una categoria sociale.

È stato il Consorzio Telomere-to-Telomere (T2T) del National Human Genome

Research Institute, che raccoglie oltre 100 ricercatori nel mondo sotto la
supervisione di Adam Phillippy, a smascherare i dettagli del "pezzo" di DNA che
è Y.

Il primo "pangenoma", che incorpora il DNA di decine di persone

Un'indagine a cui si affiancano ulteriori dati: coordinati da Charles Lee del
Jackson Laboratory for Genomic Medicine, negli Usa, si aggiungono gli studi sui
cromosomi Y di 43 individui maschi con l'intento di catturare una serie di
variazioni genetiche mai osservate prima. E non è un caso che la scorsa primavera
fosse stato compilato il primo "pangenoma", che incorporava il DNA di decine di
persone, rappresentative delle popolazioni di tutti i continenti, e dei loro genitori: il
"pangenoma" aggiornava le conoscenze sul genoma umano, finora limitato a
campioni caucasici, per renderlo più equo e inclusivo.

I due articoli hanno rivelato la natura altamente variabile dei cromosomi Y, tra
individuo e individuo, e forniscono una base per iniziare a definire un quadro più
nitido del ruolo di questi filamenti nello sviluppo dei maschi, nella loro fertilità e
anche in alcune patologie durante l'invecchiamento.

È una storia, quella del sequenziamento del genoma, che ha visto una tappa
decisiva una ventina di anni fa, quando fu pubblicata la prima "bozza". Tuttavia,
restavano molte lacune nelle sequenze delle 23 coppie di cromosomi.

Lacune in gran parte colmate solo lo scorso anno dal T2T, quando ha realizzato la
prima sequenza completa del genoma stesso. Un dettaglio significativo: si trattava
di un genoma femminile. Il motivo? Y, nonostante sia il più piccolo, era risultato da
subito ben più complicato da decifrare, rappresentando così una "zona oscura". I
cromosomi umani contengono molte ripetizioni nella loro sequenza, più di 30
milioni di lettere su 62,5 milioni: sono state chiamate "DNA spazzatura", perché,
fino a non molto tempo fa, si pensava che non avessero una funzione effettiva. Ma
era un errore.
Y può essere sequenziato?
Molti scienziati si erano interrogati se Y potesse essere effettivamente sequenziato,
dal momento che era così "strano" e complesso, a causa delle tante sequenze
ripetitive o addirittura invertite, chiamate palindromi: sono sequenze di DNA che
risultano identiche, se uno dei due filamenti viene letto da sinistra verso destra e
l'altro da destra verso sinistra. Ora, però, i dati raccontano un'altra storia: i geni
della fertilità sono quasi tutti situati nelle regioni invertite.

L'apporto scientifico degli studiosi italiani

Al tour de force nell'infinitamente piccolo hanno partecipato due bioinformatici
italiani impegnati negli Usa: Giulio Formenti della Rockefeller University di New
York e Andrea Guarracino, presso la University of Tennessee Health Science
Center, a Memphis. "Il DNA ripetitivo complica le cose, perché assemblare dati dal
sequenziamento genetico è un po' come cercare di leggere un libro tagliato a
strisce", spiega Formenti, che ha contribuito a sviluppare una serie di metodi
computazionali per trasformare i dati in una risorsa utilizzabile.

L'approccio si basa sulla tecnica di "long-read sequencing" che "legge" nella

apparente confusione di Y, tra ripetizioni e "anse". "Uno svantaggio, però, è che la
precisione di lettura è più prona a un elevato tasso di errore: si tratta - aggiunge
Formenti - di errori sistematici, che possono essere risolti manualmente. Da qui
l'enorme sforzo di capitale umano".

Algoritmi bioinformatici
"La tecnologia di ultima generazione e gli algoritmi bioinformatici da noi sviluppati
hanno permesso al Consorzio di risolvere il problema dei 30 milioni mancanti di
lettere di Y e di individuare 41 nuovi geni. Questo - sottolinea Guarracino -
consentirà di comprendere meglio le regioni che hanno funzioni regolatorie e che
possono codificare mRNA e proteine".

Ulteriori studi stanno suggerendo che questo cromosoma faccia molto più di
quanto si sia sempre pensato e che la corretta funzione di alcuni suoi geni sia
cruciale per la salute dei maschi. È in questo scenario che si comincia a studiare,
con la massima precisione, i geni che regolano la determinazione del sesso e della
produzione dello sperma, oltre che l'evoluzione di Y e come e perché sia
potenzialmente destinato a scomparire a causa della sua degradazione strutturale.

In passato Y era delle stesse dimensioni di X e conteneva gli stessi geni. Tuttavia, i
cromosomi Y sono presenti solo in una copia, trasmessa dai padri ai figli, e quindi i
geni su Y non possono subire la ricombinazione genetica, un processo che aiuta a
eliminare le mutazioni annose. Di conseguenza, i geni su Y degenerano nel tempo e
vengono persi. "In ogni caso l'eventualità della sparizione potrebbe avvenire non
prima di qualche milione di anni!", rassicura, con un po' di ironia, Guarracino.

Ora la sequenza completa del cromosoma Y rivela importanti caratteristiche di

regioni significative dal punto di vista medico. Tra le tante, una è chiamata "regione
del fattore di azoospermia": è un tratto di DNA che contiene diversi geni noti per
essere coinvolti nella produzione dello sperma.

Il gene dalla produzione dello sperma

I nuovi dati dimostrano che i palindromi nella "regione del fattore di azoospermia"
possono creare, occasionalmente, anelli di DNA che vengono accidentalmente
interrotti, portando alla perdita di pezzi del DNA stesso. Un particolare gene
analizzato è Tspy, anche questo coinvolto nella produzione di sperma: i ricercatori
hanno scoperto che individui diversi ne contenevano tra 10 e 40 copie, vale a dire
contenevano una diversa quantità di espressione dello stesso gene, con un
conseguente impatto negativo sulla fertilità. Secondo il direttore del Consorzio
Phillippy, questa scoperta - del tutto nuova - sarà determinante per stabilire una
migliore diagnostica personalizzata.

Non solo. L'indagine approfondita sul cromosoma Y potrà aiutare ricercatori e

medici a esplorare più consapevolmente il potenziale collegamento tra il
cromosoma Y e l'insorgere di alcune patologie, sia tumorali sia neurodegenerative.
Per molto tempo si era pensato che, dopo aver guidato lo sviluppo degli organi
sessuali maschili nel feto, il cromosoma Y non facesse molto altro. Ma, più di
recente, una serie di nuovi studi ha messo in discussione questa ipotesi.

Molti individui iniziano a "perdere" Y man mano che invecchiano e, in particolare,

nelle cellule del sangue, come si è osservato in più della metà degli ultranovantenni.
Non si è capito a fondo il motivo per cui il processo si verifica, sebbene in studi più
recenti il tutto sia stato collegato a una cascata di maggiori rischi: cancro alla
vescica, malattie cardiache, morbo di Alzheimer.

Il cromosoma che potrebbe proteggere dal cancro

Il cromosoma Y, quindi, potrebbe avere una funzione protettiva dalle forme più
aggressive del cancro alla vescica: la sua perdita aiuta i tumori a eludere il sistema
immunitario e a crescere in modo incontrollato. Allo stesso tempo, però, sembra
rendere quel tumore più suscettibile ai farmaci immunoterapici, gli "inibitori del
checkpoint immunitario". Se, quindi, si individuasse la presenza o l'assenza di Y
nelle cellule, prima di trattare gli uomini con cancro della vescica, si potrebbe
trattare la malattia con più precisione.

La perdita di Y potrebbe spiegare la vita più breve degli uomini (all'incirca sei anni
in meno rispetto alle donne). E, tuttavia, ci si chiede se si tratti di un biomarcatore
dell'invecchiamento biologico o se la perdita di Y abbia un effetto diretto sulla
salute dell'individuo. La ricerca potrà rispondere a questo interrogativo e a tanti
altri quesiti ancora aperti.