FARMACODINAMICA:

Sede dell'azione: luogo di somministrazione (azione locale)

dopo assorbimento (azione sistemica) in sangue
o tessuti. Solitamente richiesta anche DISTRIBUZIONE

Meccanismo: azioni specifiche: mediate da interazione del farmaco

con una specifica macromolecola (recettore) che d� inizio
all'effetto biologico
non specifiche: non mediate da recettore

Azioni specifiche
Rapporto struttura-azione: Relazione tra struttura di una sostanza e
sua azione farmacologica. L'azione farmacologica � specifica
se dipende strettamente da caratteristiche strutturali.
Stereoselettivita dell'azione (ex Catecol levogire pi� efficaci)

Tipi di recettori:
Recettori fisiologici (per ligandi endogeni): macromolecola che
lega in modo specifico 1+ ligandi endogeni, la cui modifica confor
mazionale fa scaturire effetto biologico
Possono esser di membrana (con zona di captazione, dominion transmembrana
e zona interna effettrice)
o intracellulari: in citoplasma o nucleo, con zona di interazione
ligando
e zona interazione DNA
Rec GPc: Famiglia pi� numerosa, 7 segmenti transmembrana, attivano
una proteina G eterotrimerica, effettore pu� esser enzima o canale
Rec-can: Canali con sito di ricognizione per ligando su superficie esterna,
l'interazione
produce apertura del canale, con depolarizzazione o
iperpolarizzazione
tutti per neurotrasmettitori, 3 famiglie.
Rec enzimatici: Rec con attivit� tirosinchinasica intrinseca (per Insulina
e GF)
con singolo dominio extracellulare per riconoscimento,
singolo transmembrana,
e porzione interna con attivit� tirosinchinasica.
Interazione con ligando
porta a dimerizzazione (Eccetto insulina che � gi�
dimerizzato)
Rec con attivit� tirosinchinasica reclutata (per
prolattina, somatotropo, citochine varie)
Interazione porta a dimerizzazione ed associazione con
proteina ad attivit� tirosinchinasica
Rec con attivit� serintreoninchinasica (TGFb),
eterodimerizzazione (2 tipi) e fosforilazione
di serina o treonina, quindi attivazione Smad che
dimerizza e migra a nucleo
Rec con attivit� guanilatociclasica: per peptidi
natriuretici, dominio intracellulare � guanilatociclasi
il segnale prosegue con GMPc (la solubile � eNOS)
Rec Toll-like in cellule immunocompetenti>trascrizione NF-kB>geni
proinfiammatori
TNFa per NF-kB o caspasi>apoptosi
Rec per adesione cellulare: caderine, selectine integrine, interagiscono
con proteine della matrice extracellulare
Rec intracellulari: fattori di trascrizione in citoplasma o nucleo,
omodimerizzanti per steroidei, eterodimerizzanti
 come sensori dello stato metabolico epatico (RXR)
3 domini (per legando attivatore, per regione regolatrice del
gene,
per altri cofattori)

Controllo omeostatico della risposta recettoriale: desensibilizzazione

in Rec GPc: complesso recettore lingando fosforilato da GRK, si lega con
arrestina, viene interiorizzato e degradato
Rec tirosinchinasici uguale
Rec canale: il nicotinico � desensibilizzato, nello stato chiuso, da
depolarizzazione
protratta da succinilcolina
Supersensibilizzazione: a seguito di blocco protratto dei recettori da un
antagonista (ex Bbloccanti>+Brec)

Proteine funzionali: Proteine che operano direttamente la loro azione, senza

bisogno di legando extracellulare
regolazione pu� avvenire tramite substrato, voltaggio, ligandi intracellulari, o
proteine G
Enzimi, trasportatori, canali

Canale Na+: i voltaggio dipendenti sono inibiti da tossine marine con paralisi
muscolare
anestetici locali (lidocaina,
procaina)
antiaritmici (lidocaina,
chinidina) per aritmie ventricolari
antiepilettici
(difenilidantoina, carbamazepina e valproato)
epiteliali da diuretici (amiloride e triamterene) blando
Ca2+: Voltaggio dipendenti di tipo L inibiti da verapamile e diltiazem con
azione antipertensiva, antianginosa, antiaritmica sopraventricolare
da nifedipina con azione
vasoselettiva antipertensiva e antianginosa
di tipo T da antiepilettici (etosussimide)
K+: Voltaggio dipendenti da antiaritmici (ventricolari ed atriali) come
sotalolo, amiodarone, dofetilide
ATPsensibile da sulfuniluree con effetto ipoglicemizzante (trattamento
DM2)
aperti da diazossido (iperglicemizzante),

Proteine strutturali: Tubulina: legame con farmaci antimitotici come alcaloidi

della vinca e taxani

Proteine solubili: TNFa � bloccato da infliximab (mAb) o etanercept (proteina di

fusione)

RNA messaggero: bersaglio di oligonucleotidi antisenso, brevi RNA interferenti,

ribozimi
oligonucleotidi antisenso sono brevi filamenti di DNA semisintetico, lunghi 18-25
basi, ibridizzano con mRNA complementare, impedendo espressione
genica a livello post-trascrizionale bloccando interazione con ribosoma o
attivando RNAsi H (antivirali e neoplastici)
brevi RNA interferenti: siRNA doppi filamenti 21-23 nucleotidi, sfalsati di 2
miRNA doppi filamenti 22 ca pb, non perfettamente
appaiati
per ora solo siRNA usati come antitumorali ed antivirali (miRNA non
specifici)
 ribozimi: RNA con attivit� catalitica, in sperimentazione antivirali e
neoplastici

Aspetti quantitativi dell'interazione farmaco-recettore:

Teoria dell'occupazinoe di Clark: assumendo numero finito di recettori R che si

legano in rapporto 1:1 a farmaco, con risposta
biologica proporzionale a recettori occupati, analogamente a teoria Michaelis-
Mente per reazioni enzimatiche

E= [F] Emax / Kd + [F] con Kd che misura inversa affinit� farmaco recettore (e
concentrazione di farmaco che d� 50% massimale)

Potenza: determinata dalla dose di farmaco necessaria a produrre effetto di data

intensit�
pD=-Ig DE50= Ig (1/DE50)

Ai dati effettivi Kd � raramente uguale a CE50, perch� mancano gli assunti della
teoria dell'occupazione:
esistono recettori di riserva (che non si occupano neppure ad effetto massimo, a
meno che recettore farmaco non coincida con recettore biologico)
e manca proporzionalit� diretta tra occupazione e risposta, esistendo
un'amplificazione del segnale durante la trasduzione

Attivit� intrinseca di Ariens (a): capacit� del farmaco di dare inizio a risposta
biologica,
dopo legame a recettore

E= [F] aEmax / [F]+Kd viene introdotta a con 1 (agonista), 0 (antagonista),

compreso tra questi agonista parziale

Antagonista si lega a recettore, non producendo effetto, ma impedendo legame di

agonisti
Competitivo se reversibile, e quindi sormontabile aumentando la concentrazione
dell'agonista,
fa aumentare la CE50 (riducendo la potenza dell'agonista)
Non competivivo � irreversibile, o lega diverso sito recettoriale impedendo
l'attivit� del primario,
Non modifica la CE50 ma riduce l'Emax
Funzionale: due agonisti agiscono su recettori diversi medianti effetti opposti

Per meglio spiegare tutte le forme di agonismo ed antagonismo teoria dei due stati
del recettore

Ra e Ri: Agonista: affinit� Ra > spinge verso Emax

Antagonista: medesima affinit� Ra e Ri >mantiene condizioni iniziali
equilibrio
Agonista parziale: sia Ra che Ri, preferenza per Ra >produce effetto
submassimale
Agonista inverso: esclusiva Ri >abolisce anche attivit� basale

Azioni farmacologiche NON specifiche: in assenza di determinato rapporto

struttura-azione, n� specifiche proteine a funzione recettoriale o effettrice.

Esempi: disinfettanti, antiacidi, neutralizzazione metalli pesanti o radicali

ossigeno, diuretici e lassativi osmotici
resine sequestratrici di acidi biliari, agenti alchilanti