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4. MORBO DI PAGET
Per approfondire Deftos, NEJM 353, 872; 2005 Ralston, NEJM 368,
644; 2013 Come frequenza la seconda malattia metabolica ossea (Clarke, Current Therapy 2006). Negli ultimi 20 anni passata da malattia incurabile a malattia curabile con prognosi molto buona. Il trattamento, basato su farmaci che interferiscono con il rimaneggiamento osseo, trova indicazione in caso di dolore osseo, indice di attivit metabolica (Ralston, NEJM 368, 644; 2013), sebbene, secondo alcuni Autori possano essere trattati anche pazienti asintomatici allo scopo di prevenire o ritardare la malattia (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Nei casi lievi si impiegano soltanto FANS. 1) Elevato apporto di Calcio (23 g/die) e Fosforo (12 g/die) associati a Vit. D (50100.000 U/die) e ad alcalinizzanti urinari per il rischio di calcolosi renale. 2) Maggior mobilizzazione possibile e riduzione del peso corporeo. Nelle lesioni prossimali del femore un precoce aumento dellesercizio fisico, facilitato dalla riduzione del dolore per la terapia con bifosfonati, pu provocare fratture (Miller, Current Therapy 2009). 3) Terapia sintomatica da limitare alle fasi attive: Aspirina (che ad alte dosi ritarda la formazione di collagene e riduce lescrezione di idrossiprolina), Indometacina, Ibuprofene ecc (che riducono la vascolarizzazione ossea) (vedi cap 3). 4) Bifosfonati Farmaci di prima scelta perch attivi per os ed economici (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Si tratta di composti strutturalmente correlati al pirofosfato ma resistenti alle pirofosfatasi. Inibiscono lattivit degli osteoclasti e il turnover dellosso, ma anche la cristallizzazione dellidrossiapatite, principale componente minerario dellosso, terapie protratte possono quindi determinare osteomalacia (Wallach, Current Therapy 2004). Efficaci nel ridurre gli indici di turnover osseo e la sintomatologia dolorosa nel 70%, tale effetto persiste fino a 2 anni dopo la sospensione, promuovono la guarigione delle lesioni osteolitiche e favoriscono una normalizzazione del quadro istologico (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Sono pi efficaci della Calcitonina alla quale possono essere associati. I livelli di fosfatasi alcalina cominciano a ridursi entro 10 giorni dallinizio della terapia; il massimo effetto raggiunto entro 3-6 mesi (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Vanno continuati fino a normalizzazione e ripresi con la recidiva. Se con il tempo si sviluppa resistenza basta cambiare tipo di bifosfonato e in alcuni casi si pu ritornare al bifosfonato precedente perch con il tempo la resistenza scompare (Miller, Current Therapy 2009).

964 biare tipo di bifosfonato e in alcuni casi si pu ritornare al bifosfonato precedente perch con il tempo la resistenza scompare (Miller, Current Therapy 2009).
Tab. 73.4.1 Indicazioni assolute alla terapia (Clarke, Current Therapy 2005) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005)

dolori e arrossamento in corrispondenza di zone scheletriche direttamente colpite incurvamenti e posizioni viziate di notevole grado anamnesi positiva per fratture patologiche coinvolgimento di tronchi nervosi con deficit neurologici in corrispondenza dei tratti scheletrici colpiti notevoli alterazioni dei parametri chimici (fosfatasi alcalina aumentata di 3-4 volte), ipercalcemia deformazioni del cranio con compromissione dellestetica scompenso cardiaco ad alta gittata progressione radiologica o biochimica della malattia immobilizzazione prolungata in preparazione ad interventi ortopedici per ridurre la vascolarizzazione dellosso (non tutti concordano).

Effetti collaterali (abitualmente ben tollerati): favorite la demineralizzazione Effetti collaterali (abitualmente ben tollerati): favorite demineralize le fratture patologiche (soprattutto lEtidronato), diarrea, la febbre, cefalea, zazione e le fratture patologiche febleucopenia, dimagramento, crampi(soprattutto addominali, lEtidronato), flebiti, mialgie diarrea, temporanee, bre, cefalea, ipocalcemia, leucopenia, insufficienza dimagramento, crampi flebiti, osteonecrosi, renale, ulcereaddominali, esofagee (assumere mialgie temporanee, osteonecrosi, ipocalcemia, insufficienza renale, al mattino a digiuno assieme a un bicchiere di acqua ed evitare di sdraiarsi e ulcere esofagee al mattino a digiuno assieme ad un bicchiefare colazione per(assumere 30 min dopo la somministrazione) (Wilkinson, BMJ 337, re di acqua evitare di sdraiarsi e fare2005 colazione per 30 min dopo di la a2041; 2008ed ) (Clarke, Current Therapy ). La somministrazione somministrazione) Wilkinson, 337, a2041; 2008mialgia, ) (Clarke, Curbifosfonati ev spesso(pu causare BMJ dolore osseo transitorio, cefaela, rent Therapy ). entro i primi 3 giorni dallinfusione. Tale sintomonausea, febbre 2005 e astenia, talogia risponde al trattamento con Paracetamolo, somministrato preventiControindicazioni: gravidanza, acalasia, reflusso gastroesofageo, insufmamente e dopo cronica. linfusione bifosfonati (Ralston, NEJM 368, 644; 2013di ). ficienza renale dei opportuno associare un adeguato apporto Controindicazioni: gravidanza, acalasia, reflusso gastroesofageo, insufCalcio (1gr/die) e di Vitamina D (400-800 UI) per evitare ipocalcemia ficienza renale cronica. opportuno associare un adeguato apporto di e iperparatiroidismo secondario. Calcio (1gr/die) e di Vitamina Tra i pi impiegati per os D (400-800 UI) per evitare ipocalcemia e iperparatiroidismo secondario. Alendronato Alendros cpr 10-70 mg. Tra i pi per os Molto piimpiegati potente dellEtidronato, ha la stessa efficacia del Pamidro Alendronato Alendros mg. nato, ma somministrabilecpr per10-70 os alle dosi di 70 mg/sett per 3 mesi (FiMolto pi potente dellEtidronato, ha la del Pamidronato, tzgerald, Current Med. Diag. Treat. stessa 2005)efficacia o 40 mg/die per 6 mesi ma somministrabile per os alle)dosi di 70 per 3i mesi (Fitzge(Ralston, Lancet 372, 155; 2008 (in caso dimg/sett osteoporosi dosaggi sono rald, Current Med. Diag. 2005) o 40 mg/die per 6 mesi (Ralston, inferiori, 10 mg/die) conTreat. normalizzazione della fosfatasi alcalina nel Lancet 372, 155; 2008 (in casodel di osteoporosi dosaggi sono inferiori, 60% dei casi. il pi ) efficace gruppo, noni ha effetto demineraliz10 mg/die) con normalizzazione della fosfatasi alcalina 60% dei zante, ottiene miglioramenti dei sintomi nell85% dei casinel ed di scelcasi. il pi efficace del gruppo, non ha effetto demineralizzante, ottie ta (Clarke, Current Therapy 2005). Aumenta la massa ossea anche in ne miglioramenti sintomi nell85% dei casi ed di scelta (Clarke, pazienti in terapiadei cortisonica. Current Therapy 2005). Aumenta la massa ossea anche in pazienti in Tiludronato Skelid (non in commercio in Italia). terapia cortisonica. Effetti collaterali: dispepsia, esofagite. Non interferisce con la mineralizzazione ed pi potente dellEtidro Tiludronato Skelid (non in commercio in Italia). nato ma meno degli altri. Dosaggio: 400 mg/die per os per 3 mesi con Non interferisce con la mineralizzazione ed pi potente dellEtidronato ma meno degli altri. Dosaggio: 400 mg/die per os per 3 mesi con risultati positivi nel 60% dei casi (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Forse meno lesivo a livello esofageo. Effetti collaterali: diarrea, nausea, dispepsia.

 Risedronato Actonel cps 5-35 mg. Nuova molecola che sembra ben

tollerata a livello intestinale. Dosaggio: 30 mg/die per os per 2 mesi normalizza la Fosfatasi alcalina nell80% dei casi (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Il 50% dei pazienti mantiene questi risultati dopo 18 mesi dalla sospensione (Wallach, Current Therapy 2004). Effetti collaterali: dispepsia. esofagite. Etidronato Etidron Dose 400 mg/die per 3-6 mesi (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Effetti collaterali: diarrea, nausea, dolori addominali. Clodronato Clasteon 400-1600 mg/die per 3-6 mesi per os o 300 mg/die per 3 gg ev (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Tra i pi impiegati per ev Utili nei pazienti che non tollerano i bifosfonati per os Pamidronato Aredia f ev 15-30-60-90 mg. Le preparazioni per os non sono pi disponibili data lalta incidenza di esofagiti riscontrata (Altman, Current Therapy 2003). Pi potente e con meno effetto demineralizzante rispetto allEtidronato. Dosaggio: 30 mg in 4h diluiti in 500 mL di glucosata al 5%, onde evitare flebiti, per 3 gg consecutivi nei casi pi impegnati o 60-90 mg in unica dose nei casi pi lievi (Clarke, Current Therapy 2005). Leffetto perdura nel 50% dei casi dopo 2 anni dalla sospensione (Altman, Current Therapy 2003). La fosfatasi alcalina si normalizza nel 50% dei casi in 6 mesi. Come lEtidronato pu causare osteomalacia focale (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Effetti collaterali: febbre, nausea, stipsi, anemia, dispnea, tossicit renale. Zoledronato Zometa f 4 mg. Alle dosi di 5 mg ev in 15 min ogni 60 gg. Sarebbe pi efficace del Risedronato 30 mg/die e 10.000 volte pi potente dellEtidronato (Miller, Current Therapy 2009) (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). pi efficace e ha una maggiore durata dazione rispetto al Pamidronato e pu essere infuso alle dosi di 4 mg in 5-15 min ogni 6-12 mesi (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Gli effetti collaterali sono simili a quelli del Pamidronato. 5) Calcitonina di salmone Calcitonina Sandoz f 100 MRC im. Fa migliorare losso, ma non lo fa ritornare normale e non previene, comunque, le deformit. Riduce il riassorbimento osseo e lattivit osteoclastica (per la trattazione del farmaco vedi osteoporosi). Limpiego molto limitato, nonostante leffetto antalgico, che si manifesta gi dopo alcuni giorni, perch costosa e perde efficacia nel 30% dei casi per la comparsa di anticorpi neutralizzanti e data lefficacia e sicurezza dei nuovi bifosfonati (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 100 U/die fino allattenuazione (inizia in 2 settimane) o scomparsa dei dolori (che si verifica nel 75% dei casi in pochi mesi), quindi continuare con 50 U/die e poi 50-100 U 3 volte/sett per almeno 18 mesi. Limpiego per via nasale ha una scarsa biodisponibilit e richiede dosi doppie rispetto allosteoporosi (vedi par 1) ma ben tollerato ed altrettanto efficace; per questa indicazione non approvata dalla FDA (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Attenua i sintomi neurologici nel 1015% dei casi. Frequenti le recidive entro 6 mesi dalla sospensione. Utile in caso di: casi gravi con ipercalcemia e ipercalciuria che creano problemi, quando richiesta una riduzione dellattivit pagetica, 34 mesi prima di una chirurgia elettiva in una zona pagetica in cui auspicabile una riduzione della vascolarizzazione, nei 612 mesi dopo la frattura di un osso pagetico, area osteolitica avanzata in osso sottoposto a carico del peso (non tutti sono concordi su questo punto).

6) Mitramicina o Plicamicina Mithracine f 2,5 mg (non in commercio in Italia) (vedi cap 17). Si tratta di un antibiotico impiegato come antineoplastico che inibisce la sintesi dellRNA. Il suo valore oggi, grazie ai bifosfonati, ridotto. Dosaggio: 10-25 /Kg ev o diluiti in 1.000 mL di glucosata 5% e somministrata in 48h per 10 gg. Il farmaco quasi sempre efficace, pu dare rapido miglioramento (spesso fin dal primo giorno) e i risultati ottenuti possono permanere per vari anni, ma, essendo epato e nefrotossico, va limitato a casi selezionati refrattari che richiedono una risposta rapida (Deftos, NEJM 353, 872; 2005). Effetti collaterali: nausea, aumento delle transaminasi e delle LDH pi per lisi degli osteoclasti che per il fegato. Dosi ripetute possono risultare nefrotossiche e possono determinare alterazioni della funzione piastrinica e fragilit capillare. 7) Promettente la Osteoprotegerina proteina ricombinante che inibisce la osteoclastogenesi (Deftos, NEJM 353, 872; 2005). 8) Gallio nitrato Ganite sc o ev, alle dosi di 0,25-0,50 mg/Kg/die ev per 14 gg. Inibisce la pompa protonica ATP dipendente degli osteclasti. promettente nei casi refrattari, ma il suo ruolo ancora da chiarire.

9) Chirurgia. Nei casi refrattari e nelle complicanze quali osteoartrosi, pseudofratture, fratture patologiche e stenosi spinale (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). I bifosfonati possono ritardare la guarigione, vanno quindi sospesi alcune settimane prima. La somministrazione ev di bifosfonati 1-2 gg prima pu per diminuire il sanguinamento perioperatorio grazie al fatto che possono ridurre per brevi periodi lafflusso sanguigno in zone altamente vascolarizzate (Ralston, NEJM 368, 644; 2013).