Generalità degli ormoni

Nel 1855 Claude Bernard rivelò che il fegato secerne direttamente nel sangue delle vene sovraepatiche il
glucosio; egli defini tale funzione "secrezione interna". Minkosky dimostrò la genesi del diabete mediante la
rimozione chirurgica del pancreas nel cane (1889) e Murray l'utilità della somministrazione parenterale di
tiroide suina nel trattamento dell'ipotiroidismo. Baumann invece dimostrò gli elevati livelli di iodio nella
tiroide, mentre Oliver e Schafer mostrarono la sintesi dell'adrenalina nella midollare del surrene.

L'epoca dell'endocrinologia moderna iniziò nel 1901 con la cristallizazione dell'adrenalina, poi vennero
isolati e caratterizzati gli steroidi surrenalici. Negli anni '60 sono stati effettuati studi sulla struttura degli
ormoni proteici e gli anni '70 sono stati dominati dall'impiego dell'ingegneria genetica nell'endocrinologia.

La possibilità di adattamento di un organismo multicellulare nell'ambiente che lo circonda è determinata da

adeguate risposte ai diversi stimoli, esogeni ed endogeni, e dalla capacità di adattarsi alle diverse condizioni
dell'ambiente in cui vive. Affinché questo si attui è necessaria una continua comunicazione tra le diverse
cellule e tessuti.

Il sistema endocrino, in sinergia con il sistema nervoso, assicura all'organismo la possibilità di adattamento,
poiché rende possibili quei sistemi di comunicazione tra tessuti ed organi e tra i diversi organi.

Il sistema nervoso poggia su una rete strutturale predisposta, su cui i messaggi vengono di volta in volta
veicolati. Il sistema endocrino utilizza invece molecole diffusibili, gli ormoni, che per raggiungere organi
distanti sono veicolati dal sangue.

Vedremo oltre come questi due sistemi lavorano in sinergia per coordinare le diverse risposte dell'organismo
ai vari stimoli "ambientali".

Gli ormoni rappresentano per gli organismi multicellulari i regolatori di numerose attività metaboliche e
fisiologiche. Essi, prodotti da apposite ghiandole, hanno la capacità di interagire con substrati tessutali sia
localmente sia a distanza.

Fig.1
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Condizione essenziale affinché l'ormone possa interagire con la sua cellula "bersaglio" è la presenza, su
quest'ultima, di uno specifico recettore per l'ormone.

Il recettore è un componente della cellula capace di legare una molecola, in modo da innescare la reazione
evocata dal segnale veicolato da sostanze ormonali. Vi sono recettori di superficie e recettori intracellulari.

Si è arrivato ad un concetto dinamico di recettore che su risposta al variare della concentrazione

extracellulare del legante, va incontro a modificazioni conformazionali e trascrizionali.

Nelle membrane biologiche il recettore biologico può essere raffigurato come una proteina globulare
dislocata tra le due lamine lipidiche della plasmamembrana, che si muove liberamente in questo spazio. Per
lo studio dei rapporti struttura-funzione dei complessi ormone recettore, sono stati impiegati anticorpi
specifici per i singoli determinanti del recettore e con idonei marcatori è stato visualizzato il recettore. Gli
anticorpi monoclonali sono stati impiegati nella caratterizzazione del recettore tireotropinico costituito da due
componenti, quella glicoproteica e quella gangliosidica. Recenti studi indicano che la componente
glicoproteica rappresenta il sito legante primario ad elevata affinità, mentre la porzione gangliosidica
partecipa nel modulare l'interazione ormono
-recettoriale, influenzando anche il segnale trasduttivo.

Per la maggior parte dei recettori si è riconosciuta la natura glicoproteica e il loro peso molecolare è tra 1000
e 200.000 dalton.

Se l'ormoneè una molecola lipofilica attraversa la membrana cellulare, trova il proprio recettore all'interno
del citoplasma, si forma il complesso ormone-recettore che penetra nel nucleo, si attiva la trascrizione di
sequenze geniche specifiche nell'mRNA, quest'ultimo si lega ribosoma
al che sintetizza proteine specifiche e,
quindi, attua l'effetto ormonale. In questo gruppo di molecole lipofiliche alcune trovano il proprio recettore
all'interno del nucleo; in quest'ultimo gruppo si collocano gli ormoni della tiroide.

Fig.2
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Se al contrario, l'ormone nonè lipofilico, ma polare ed idrosolubile, non penetra nella cellula e trova il
proprio recettore sulla membrana cellulare. Affinché possa verificarsi l'effetto ormonale, con la fosforilazione
delle relative e specifiche proteine enzimatiche, è necessaria la presenza di molecole intermediarie (secondi
messaggeri) all'interno della cellula, che si attivano in seguito alla formazione del complesso ormone -
recettore.

Fig.3
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L'acido adenilico 3',5' -ciclico (AMP ciclico) è la principale molecola intermediaria all'interno delle cellule. Il
sistema nervoso, attraverso l'ipotalamo, partecipa alla regolazione del sistema endocrino. Infatti l'ipotalamo
come risposta a determinati stimoli, secerne particolari comandi, "Releasing Factors (RF)" o "Inhibiting
Factors (IF)", diretti all'ipofisi anteriore. Questa, a sua volta e di conseguenza, stimola o inibisce le ghiandole
bersaglio sotto lo stretto controllo dell'ipotalamo e quindi del sistema nervoso.

Anche i tessuti periferici partecipano alla regolazione del sistema. endocrino attraverso particolari
meccanismi di feed-back positivo o negativo.

Il feed-back negativo si realizza quando elevati tassi ematici dell'ormone inibiscono l'ipotalamo e quindi la
secrezione da parte dell'ipofisi dei fattori di stimolazione.

Il feed-back positivo si realizza quando, ad esempio, gli estrogeni stimolano elevati tassi ematici dell'ormone
luteinizzante (LH) ipofisario; il picco di LH induce l'ovulazione e quindi la formazione del corpo luteo cheè
responsabile dell'ulteriore produzione di estrogeni, nonché del progesterone.

Fig.4
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Un ultimo meccanismo di regolazione è rappresentato dal variabile numero di recettori presenti sulla
superficie o all'interno della cellula. Ladown-regulation rappresenta un decremento numerico di recettori
superficiali per sequestro interno o per variata configurazione stereochimica covalente.
Da un punto di vista funzionale la transitorietà dell'effetto consente, da una parte la rapida attivazione
cellulare ad opera dell'ormone, dall'altra protegge il sistema cellulare da un eccessivo o protratto aumento
della concentrazione ormonale. Il processo dì desensibilizzanone può essere omologo, quando l'attenuazione
della responsività cellulare è limitata alla singola molecola ormonale, ed eterologa quando comporta il
deprimersi della reattività non solo dell'ormone singolo al qualeè esposta la cellula, ma anche la reazione ad
altre molecole operanti tramite l'adenilatociclasi. Un altro importante fattore della regolazione recettorialeè
rappresentato dall'incompleta reversibilit à del complesso che si forma con l'iniziale legame dell'ormone al
recettore. Infatti studi cinetici dell'interazione ormone -recettore dimostrano che alla rapida fase iniziale di
dissociazione dell'ormone fa spesso seguito una fase prolungata di dissociazione lenta ed incompleta; si
conferma così che l'interazione iniziale ormone -recettore determina modificazioni conformazionali del
recettore risultanti da un più tenace legame dell'ormone; si formano cio è complessi ormone-recettore
scarsamente reversibili. Tale forma di legami tenaci, con aumentata progressiva resistenza alla dissociazione,
che si osserva con l'insulina, prolattina ed LH, probabilmente rappresenta la fase preliminare
dell'internalizzazione del complesso ormone -recettore.

La up-regulation rappresenta invece un aumento numerico dei recettori superficiali. Quest'ultima, rara,
condizione è appannaggio esclusivo di due soli ormoni, la prolattina e l'angiotensina II.

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