Influenza delle malattie extratiroidee sulla fisiopatologia della

ghiandola tiroidea in senescenza e nei pazienti ospedalizzati

Introduzione

Accanto alle var iaz ioni fis iologiche che s i ver ificano con l'età, lo s tudio delle tir eopatie in s enes cenz a
deve tener conto dell'inter fer enza che numer os e malattie cr oniche debilitanti pos s ono es er citar e s ulla
tir oide pr ovocando s ignificative var iazioni della concentr az ione degli or moni tir oidei cir colanti, pur in
as s enz a di malattia tir oidea. T ali anomalie conducono più s pes s o a diminuz ioni delle concentr az ioni
s ier iche della s ola T 3 e, meno fr equentemente, a diminuz ioni dei livelli di T 4 e T 3 , mentr e s olo talvolta la
diminuz ione della concentr az ione r iguar da anche la FT 4 . I n gener ale l'entità delle anomalie è cor r elata
alla gr avità della malattia ex tr atir oidea, per ciò il lor o r is contr o è notevolmente più fr equente nei paz ienti
os pedaliz zati. Ques te condiz ioni pur non es s endo as s ociate a pr ecis i s egni clinici di ipofunz ione tir oidea,
cons ider ate nel lor o ins ieme, mimano l'ipotir oidis mo, tanto che molti Autor i par lano di " E uthyr oid S ick
S yndr ome" (s indr ome del malato eutir oideo). Ques ta definiz ione per ò non è in accor do col s ignificato
fis iologico di tali alter azioni, che pr obabilmente r appr es entano s emplicemente for me di ipotir oidis mo
adattativo, atte a r idur r e la dis ponibilità e l'az ione degli or moni tir oidei per alleviar e l'impatto fis iologico
delle malattie ex tr atir oidee.

Ridotta concentrazione sierica di T3

I n as s enza di malattia tir oidea l’alter azione or monale di gr an lunga più fr equente in s enes cenz a è una
r iduzione del livello della T 3 cir colante. Alla bas e di tale anomalia vi è una par ziale inibiz ione della 5 ’-
iodotir onin- des iodas i, enzima r es pons abile della conver s ione per ifer ica di T 4 in T 3 . Ciò s i ver ifica
fis iologicamente nella vita fetale e dur ante l’invecchiamento e patologicamente in cor s o di s var iate
condiz ioni mor bos e che compor tano un r idotto appor to calor ico e un bilancio pr oteico negativo, come il
digiuno e la malnutr izione, i tr aumi, le us tioni, alcune malattie acute (infar to miocar dico, malattie
febbr ili, s tati infettivi) e cr oniche (diabete, nefr opatie, car diopatie, epatopatie e neoplas ie avanz ate).
Anche alcuni far maci fr equentemente impiegati in s enes cenz a come l’amiodar one, il pr opr anololo, i
glucocor ticoidi e i mez zi di contr as to (per colecis togr afia, ecc.), pos s ono es s er e caus a di r idotta
conver s ione ex tr atir oidea di T 4 in T 3 (tabella 1). I n ques te condiz ioni la r iduz ione della T 3 è
clas s icamente as s ociata ad un aumento della r ever s e T 3 (r T 3 ) biologicamente inattiva. Ques te
alter azioni or monali (r iduz ione della T 3 ed aumento della r T 3 con T 4 e T S H invece s os tanz ialmente nella
nor ma) in pr es enz a di malattia ex tr atir oidea car atter iz z ano quella condiz ione che molti Autor i chiamano
“low T 3 s yndr ome” (s indr ome da bas s a T 3 ). Come è logico as pettar s i ques ta anomalia è molto comune
in s enes cenz a e s i s tima che più del 70% dei paz ienti anz iani con patologie cr oniche pos s ono pr es entar e
lo s tato da bas s a T 3 . Per tanto, da una par te l’età compor ta una r idotta conver s ione per ifer ica di T 4 in T 3
e dall’altr a gli effetti di tale anomalia s ono r is contr abili più fr equentemente nei malati anz iani r is petto ai
paz ienti più giovani. S i deve affer mar e che non es is te una clas s ica “low T 3 s yndr ome” dovuta s ola alla
tar da età, bens ì es s a deve es s er e attr ibuita a concomitanti (e più s pes s o gr avi) malattie ex tr atir oidee.
La lieve r iduz ione della T 3 cir colante in s enes cenz a deve es s er e intes a come una minor e attività
dell’as s e ipofis i- tir oide e non come un’indice d’ipotir oidis mo, allo s tes s o modo la “low T 3 s yndr ome” non
deve es s er e cons ider ata come una ver a s indr ome ipotir oidea, ma deve es s er e inter pr etata come una
for ma d’ipotir oidis mo adattativo, os s ia un adattamento tir oideo alla malattia ex tr atir oidea atto a
pr otegger e l’or ganis mo da un’ecces s iva attività metabolica. Del r es to i paz ienti con “low T 3 s yndr ome”
non pr es entano chiar e manifes taz ioni cliniche d’ipotir oidis mo, r iflettendo la natur a tr ans itor ia
dell’anomalia e gli effetti della malattia ex tr atir oidea nel modificar e le r is pos te dei tes s uti al deficit
tir oideo. I n accor do con il s uo fine “pr otettivo”, tale s indr ome ps eudoipotir oidea non va tr attata con una
ter apia s os titutiva che (s pecie negli anziani) potr ebbe invece es s er e r is chios a, ma più s emplicemente
con cor r ez ioni dietetiche allo s copo di cor r egger e le car enze calor iche, accanto ovviamente al
tr attamento della malattia s is temica di bas e o dell’infez ione. T ali pr ovvedimenti s ono s pes s o s ufficienti a
r ipr is tinar e un nor male metabolis mo degli or moni tir oidei. I l mancato tr attamento di un ver o s tato
ipotir oideo in pr es enz a di altr e malattie potr ebbe aver e, s pecie negli anz iani cons eguenze catas tr ofiche.
E' quindi neces s ar io es s er e s icur i di tr ovar s i di fr onte a paz ienti affetti da“low T 3 s yndr ome”. La
confer ma di ques ta condiz ione viene dalla valutaz ione globale dei r eper ti labor ator is tici. Difatti i paz ienti
con low T 3 s yndr ome pr es entano una T 4 r elativamente nor male, la T 3 è bas s a, ma la r T 3 (per via della
s ua r idotta degr adazione) è tipicamente elevata. I l T S H, s ebbene talvolta pos s a s ubir e lievi var iaz ioni, è
s os tanzialmente nella nor ma, mentr e negli ipotir oidei è chiar amente elevato. Un ulter ior e confer ma che
ques ti paz ienti non s ono ipotir oidei può es s er e tr ovata nel T RH- tes t la cui r is pos ta è nor male nei
s oggetti con “ low T 3 s yndr ome” a differ enz a dell’ipotir oidis mo in cui la r is pos ta del T S H è s empr e
alter ata.

Ridotta concentrazione sierica di T4

Con l’aumentar e della gr avità della patologia ex tr atir oidea alcuni paz ienti, accanto alla diminuita
concentr azione di T 3 , pos s ono pr es entar e anche un bas s o valor e di T 4 totale, mentr e l’FT 4 r es ta
gener almente nella nor ma. L a caus a della r idotta concentr azione di T 4 deve es s er e r icer cata in una
r iduzione della concentr az ione delle pr oteine leganti la T 4 , la più impor tante delle quali è la T hyr ox ine
B inding Globuline (T B G) e/o nella pr es enz a di inibitor i cir colanti del legame dell’or mone tir oideo (tabella
2). S ebbene il deficit più gr ave di T B G s ia caus ato da un difetto er editar io, una diminuz ione s ignificativa
della pr oduz ione di tale globulina s i può ver ificar e nel cor s o di cir r os i epatica e s indr ome nefr os ica,
nonchè in s eguito a s omminis tr az ione di alte dos i di glucocor ticoidi. E ’ inoltr e da tener pr es ente che una
r iduzione del legame s ier ico degli or moni tir oidei (condiz ione che conduce ugualmente ad una r iduz ione
della T 4 legata alla T B G) può anche es s er e il r is ultato di inter azioni competitive per i s iti di legame della
T B G da par te di far maci quali i s alicilati, la fur os emide e l’epar ina. I n tutti i paz ienti con bas s a T 4 , da
malattie ex tr atir oidee, il T S H è nei limiti infer ior i della nor ma e la pr oduzione di T 4 è diminuita. Ques ti
fenomeni s ono molto s imili a quelli che s i ver ificano nell’ipotir oidis mo da deficit di T S H e/o T RH, s pecie
s e s i cons ider a che nei cas i più gr avi s i as s ocia una r iduz ione anche dell’FT 4 , il T S H può s cender e al di
s otto del r ange nor male e la r is pos ta al T RH appiattir s i. E ’ da pr ecis ar e per ò che la “s indr ome da bas s a
T 4 ”, che è pr opr ia dei paz ienti in gr avi condiz ioni (gener almente r icover ati in r epar ti di ter apia
intens iva), deve es s er e intes a come un ipotir oidis mo adattativo più mar cato r is petto alla “low T 3
s yndr ome”, allo s copo di r ealiz z ar e una diminuzione della dis ponibilità dell’or mone tir oideo in pr es enza
di una più gr ave malattia ex tr atir oidea. D’altr a par te è s tato dimos tr ato che bas s i livelli di T 4 s ono
pr ognos ticamente s favor evoli in ques ti pazienti con mor talità che s uper a il 60% in cas o di bas s a FT 4 ,
ma il tr attamento con or moni tir oidei non appor ta alcun beneficio ed è potenz ialmente per icolos o. Come
nella “Low T 3 s yndr ome” i paz ienti con malattia ex tr atir oidea che hanno una bas s a T 4 gener almente non
pr es entano manifes taz ioni cliniche di ipotir oidis mo, ma la maggior e comples s ità delle alter az ioni
or monali r ende in tal cas o più difficile la valutaz ione della funz ionalità tir oidea, per tanto s ia l’eclus ione
che anche il r iconos cimento di un concomitante r eale ipotir oidis mo r ichiedono un’attenta valutaz ione dei
dati di labor ator io. Gener almente è il r eper to di un T S H nor male a cons entir e l’es clus ione di un ver o
ipotir oidis mo pr imitivo in cui il T S H è chiar amente elevato. Difatti la malattia ex tr atir oidea non è in
gr ado di pr ovocar e s ignificative r iduzioni nel livello del T S H. Occor r e per altr o r icor dar e che il T S H può
invece es s er e nor male in pazienti con conclamato ipotir oidis mo pr imitivo, in s eguito alla
s omminis tr az ione di alte dos i di glucocor ticoidi o all’infus ione di dopamina per tr attar e uno s chock
car diovas colar e.
 Alta concentazione sierica di T4

S ebbene meno fr equente delle s indr omi ps eudoipotir oidee, le malattie ex tr atir oidee pos s ono r ender s i
r es pons abili anche di condiz ioni fals amente iper tir oidee. I l dis or dine più r ilevante è la s indr ome da alta
T 4 che s i ver ifica più comunemente in tar da età, potendo inter es s ar e anche il 15% della popolaz ione
ger iatr ica. L ’aumento della T 4 (totale e liber a) s embr a pr ediliger e i paz ienti con dis tur bi ps ichiatr ici, ma
può anche ver ificar s i in diver s e malattie acute e cr oniche s ì da non es s er e car atter is tica di alcuna
par ticolar e patologia. I noltr e anche pazienti tr attati con amiodar one, pr opanololo e mez z i di contr as to
iodati pos s ono pr es entar e un aumento della T 4 . L’aumento di T 4 è attr ibuibile ad un tr ans itor io aumento
del livello s ier ico della T B G con cons eguente r iduzione della clear ance metabolica della T 4 (tabella 2)
come può ver ificar s i nelle condiz ioni di iper es tr inis mo (compr es o i tumor i s ecer nenti es tr ogeni). Quas i
s empr e per ò ad aumentar e la T 4 contr ibuis ce una r idotta pr oduz ione per ifer ica di T 3 , tipica di molte
malattie ex tr atir oidee. I paz ienti con alta T 4 da malattia ex tr atir oidea, gener almente non ver s ano in
gr avi condiz ioni, pr es entano s car s i s egni clinici di iper tir oidis mo e la T 4 tor na alla nor ma nel gir o di una
o due s ettimane. L’es clus ione di una ver a s indr ome iper tir oidea in ques ti pazienti può comunque es s er e
r aggiunta attr aver s o il r is contr o del mancato abbas s amento del T S H.

Cause di “Low T3 Syndrome”

Fisiologiche Patologiche Farmaci

Vita fetale e neonatale Digiuno Glucocorticoidi

Invecchiamento Malnutrizione Amiodarone

Anoressia nervosa Propranololo

Infezioni acute
Propiltiouracile
Malattie febbrili
Mezzi di contrasto
Ustioni

Stati post-traumatici

Stati post-operatori

Infarto miocardico

Diabete mellito

Epatopatie

Insufficienza renale
cronica

Insufficienza cardiaca

Pneumopatie

Neoplasie
 Tabella 1: condizioni o fattori associati a ridotta conversione periferica di T4 in T3.

Anomalia Causa
Bassa T3 < conversione periferica della T4 in T3

Bassa T4 - T3 1. < della TBG

2. presenza di inibitori circolanti del legame dell’ormone tiroideo.

Alta T4 > transitorio della TBG

Tabella 2: Principali alterazioni della concentrazione degli ormoni tiroidei nei pazienti anziani e relative cause in assenza di
malattia tiroidea.