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9. MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO
Per approfondire Rennie, BMJ 340, 2409; 2010
Il 65% dei neonati a termine e
l80% di quelli pretermine svi-
luppa, nella prima settimana di
vita, un ittero con Bilirubinemia
> 5 mg/dL fno a 10-12 mg/dL
nel neonato a termine e 12-15
mg/dL nel prematuro (Rennie,
BMJ 340, 2409; 2010). Luso
precoce della Fototerapia quan-
do i valori superano quelli fsio-
logici ha ridotto limpiego delle
exanguinotrasfusioni. Littero
pu dipendere da un difetto di
coniugazione o da un eccesso di produzione conseguente a uno stato emolitico.
Aspetti Clinici 21.9.1
JAMA http://com4pub.com/qr/?id=280
CDC http://com4pub.com/qr/?id=281
Ogni grammo di Emoglobina degradato produce 34 mg di Bilirubina che deve
essere coniugata nel fegato e quindi escreta (Thilo, Current Pediatric Diag. &
Treat. 2005). Valori di Bilirubinemia > 12 mg/dL sono il doppio pi frequenti
ad altitudini > 3.100 m o negli asiatici. I prematuri o quelli allattati con latte
materno hanno statisticamente valori superiori di Bilirubinemia (Thilo, Current
Pediatric Diag. & Treat. 2005).
Varie possono essere le cause endogene o esogene che andranno individuate:
isoimmunizzazione materna, malattie emolitiche congenite, farmaci e tossici,
infezioni, CID, galattosemia, microangiopatia ecc.
Una delle cause pi frequenti lEritroblastosi fetale dovuta alla sensibilizza-
zione, per lo pi durante il parto, di una madre Rh negativa verso dei fgli Rh
positivi. Il 15% dei bianchi, l8% dei neri e il 2% degli asiatici sono Rh negativi
(Baschat, Current Therapy 2004). Lantigene Rh complesso ed costituito da
un gruppo di 6 antigeni (C, c, D, d, E, e) anche se nel 90% dei casi lantigene in
gioco il D (Kendig, Current Therapy 2008). Un uomo Rh+ determina un feto
Rh+ nel 70% dei casi. Il rischio di isoimmunizzazione dell8% dopo la prima
gravidanza, del 16% dopo la seconda e aumenta con le successive fno oltre
il 50%. Nel caso un fratello ne abbia gi sofferto il rischio pu salire al 90%.
Prevenzione delleritroblastosi fetale: 300 di Immunorho f im 200-300 (anti-
corpi anti Rh) da somministrare im alle madri Rh entro 72h dal parto di un bimbo
Rh+ o da una emorragia fetoplacentare (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat.
2005). Disponibile allestero anche ev (forse meglio tollerato). Questi anticorpi
distruggono le cellule Rh-positive fetali nella circolazione materna, prevenendo
con ununica dose nel 90% la sensibilizzazione (Cohen, Current Therapy 2005).
un esempio di immunizzazione passiva che previene unimmunizzazione attiva.
Tab. 21.9.1 Iperbilirubinemia fsiologica
(Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)
1) littero compare dopo 24h
2) la Bilirubinemia totale cresce meno di 5 mg/
dL/die
3) il picco si verifca al 3-5 giorno
4) i valori non superano i 15 mg/dl
5) si risolve, nel nato a termine, in una settimana
altrimenti due
Viene somministrato nel caso di bimbi Rh+ con riduzione dellincidenza dellisoim-
munizzazione dal 16% all1,5% (Cohen, Current Therapy 2005). Somministrazio-
ni pi precoci durante la 28
a
- 29
a
settimana di gestazione ed entro 72h dal parto
riducono ulteriormente lincidenza dall1,5% allo 0,1% (Cohen, Current Therapy
2005). Lemivita 12 settimane (Kendig, Current Therapy 2008). La dose di 300
effcace per esposizione a 30 mL di sangue Rh+ o 15 mL di globuli rossi fe-
tali; per volumi maggiori sono richieste dosi superiori (Kendig, Current Therapy
2008). Se dimenticato va fatto entro 4 settimane. Una madre gi sensibilizzata
non pu benefciare di tale trattamento (Kendig, Current Therapy 2008).
Tab. 21.9.2 Indicazioni agli anticorpi anti Rh
1) induzione di aborto 7) parto
2) aborto spontaneo 8) mola idatiforme
3) sanguinamenti vaginali in gravidanza 9) cordocentesi
4) gravidanza ectopica 10) trasfusioni errate RH
+
5) trauma addominale in gravidanza 11) minaccia daborto
6) biopsia dei villi corionici 12) amniocentesi
A) Trattamento ante-partum
Il trattamento sar individualizzato in base allepoca gestazionale e agli esami
del liquido amniotico in particolare al rapporto lecitine/sfngomieline.
Nelle forme lievi il parto verr indotto dopo la 38
a
settimana
Nelle forme medie il parto verr indotto tra la 35
a
e 38
a
settimana
Nelle forme gravi, se dopo la 34
a
settimana con un rapporto L/S > 1,5 verr
subito indotto il parto fetale con cesareo, se prima della 34
a
settimana verranno
praticate delle trasfusioni fetali intrauterine.
400 mg/Kg ev di gammaglobuline per 5 gg/3 sett iniziando dalla 10
a
settimana
ritarderebbero il fabbisogno di trasfusioni fetali (Cohen, Current Therapy
2005). Questa tecnica proposta da Liley nel 1963 ha lo scopo di consentire ad
alcuni feti, destinati a morte intrauterina per idrope, di raggiungere unet gesta-
zionale suffciente per linduzione del parto pretermine con discrete probabilit
di sopravvivenza. La trasfusione fetale intrauterina consiste nellinfusione di
globuli rossi Rh nella cavit peritoneale del feto; pu essere fatta a partire dalla
23
a
settimana, i globuli rossi, assorbiti al 50% dal sistema linfatico, entrano nel
circolo sanguigno; il volume della trasfusione in rapporto al periodo gestazio-
nale (da 20 a 120 mL) e viene ripetuta ogni 2-4 settimane fno alla 35
a
.
Formula per la quantit di sangue da somministrare
mL da trasfondere = (sett di gestazione 20) 10.
Indicato se Ht < 30 e feto < 35 settimane (Kendig, Current Therapy 2008). Abi-
tualmente vengono trasfusi 50 mL/Kg al fne di portare lHt > 50, di ridurre le
trasfusioni e leritropoiesi fetale (Baschat, Current Therapy 2004).
Dal 1981 si preferisce trasfondere direttamente nel sistema vascolare del feto
attraverso la vena ombelicale. Questa via di accesso di scelta per la sua eff-
cacia, la peritoneale si riserva ai casi in cui questa non utilizzabile. Pu essere
fatta a partire dalla 18
a
settimana (Cohen, Current Therapy 2005). Abitualmente
dopo la prima trasfusione lHt scende per emolisi delle cellule Rh+ o per ridotta
ematopoiesi fetale. La seconda trasfusione di globuli rossi, con ematocrito pari
al 75%, si fa abitualmente dopo 10 gg e le successive dopo 2-4 settimane quan-
do lHt, che scende dell1% / die, risulta < 30 (Cohen, Current Therapy 2005).
Lultima trasfusione viene praticata alla 34
a
-35
a
settimana ed il parto avviene
alla 37
a
-38
a
(Cohen, Current Therapy 2005). In mani esperte si possono avere
risultati positivi con sopravvivenze > 90% dei feti non idropici e > 80% degli
idropici (Cohen, Current Therapy 2005). Linduzione del parto pu essere fatta
dalla 28
a
settimana, ma preferibile dopo la 32
a
-34
a
.
B) Trattamento alla nascita nei casi pi compromessi, con anemia (ematocrito
< 30), insuffcienza respiratoria, epatosplenomegalia, edema, ascite, ipertensione
venosa ombelicale, verr praticata assistenza respiratoria, toracentesi, paracen-
tesi, exanguinotrasfusioni di 200-250 mL fno a portare lHb a valori superiori a
10 g/100 mL. Valori di Bilirubinemia > 20 mg/dL aumentano, in questi pazienti,
il rischio di chernittero mentre il rischio di danno cerebrale molto basso, anche
per valori di 25 mg/dl, in bambini a termine e senza emolisi (Thilo, Current
Pediatric Diag. & Treat. 2005). Con le moderne tecniche la mortalit scesa
dal 13% degli anni sessanta al 3%.
C) Trattamento dopo la nascita
Il 50% dei neonati con malattia emolitica hanno forme lievi che non richiedono
terapia, i valori dellHb sono > 12-13 g/dL e la Bilirubina < 16-20 mg/dL. Nel
25% dei casi si hanno forme intermedie con rischio di danni da ittero e nel 25% il
neonato presenta idrope (con anasarca e ascite) secondario a disfunzione epatica
causata da una maggiore attivit ematopoietica e una ridotta produzione di emo-
globina. La mortalit scende, in questi casi, dal 33% con le trasfusioni al 13% con
le exanguinotrasfusioni (Osterholt, Current Therapy 2002).
1. Fototerapia sicura e scinde la bilirubina cutanea in componenti pi fa-
cilmente eliminabili. Riduce o elimina il fabbisogno di exanguinotrasfusioni.
Intensit 200-400 fno a 600 Candele.
Indicazioni nelle prime 2-4h: bilirubinemia compresa tra 5 e 15 mg (per valori
superiori si ricorre allexanguinotrasfusione) o > 18 mg in caso di associata
emolisi o incremento > 5 mg/die (Aucott, Current Therapy 2002).
Dopo la 24
a
ora si pu impiegare anche per valori bilirubinemici superiori a 10
mg. In caso di iperbilirubinemia senza emolisi indicata se la Bilirubinemia
> 15 mg/mL nelle prime 24h o > 18 mg/mL nelle prime 72h (Thilo, Current
Pediatric Diag. & Treat. 2005).
Controllare la temperatura rettale ogni 2 ore e la bilirubinemia ogni 12 ore (il
colore della cute non attendibile), compensare le aumentate perdite idriche,
proteggere gli occhi (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
Controindicazioni: ittero ostruttivo ed epatopatie. Abitualmente vengono fatti tre
cicli di 6 ore, distanziati di 2 ore, e ripetuti per 5-6 gg. Effetti collaterali: febbre
(50%), diarrea, rash, irritabilit e disidratazione.
Alcuni Autori ritengono che nei nati a termine la fototerapia accorcia la durata
dellittero e riduce le richieste di exanguinotrasfusioni anche se i benefci a
distanza non sono certi (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
Tab. 21.9.3 Indicazioni alla fototerapia dopo trasfusione
(Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)
u Asfssia perinatale u Proteinemia bassa (5 g/100 mL o meno)
u Diffcolt respiratoria u Peso alla nascita inferiore ai 1.500 g
u Acidosi metabolica (pH 7,25 o meno) u Segni di deterioramento del SNC
u Ipotermia (temperatura meno di 35)
2. Exanguinotrasfusione
Lo scopo della terapia diminuire il tasso di Bilirubinemia al fne di prevenire
littero nucleare.
Tab. 21.9.4 Indicazioni allexanguinotrasfusione in base
alla Bilirubinemia
(Aucott, Current Therapy 2002)
1) Neonato a termine u > 20 mg/dL con emolisi associata
u > 25 mg/dL senza emolisi associata
2) Neonato pretermine u 12-15 mg/dL per 0,5-1 Kg di peso
u 15-18 mg/dL per 1-1,5 Kg di peso
u >18 mg/dL > 1,5 Kg di peso
Se lemolisi dovuta a incompatibilit ABO o Rh o sferocitosi riduce la Bilirubi-
nemia del 50% e rimuove l80% dei globuli rossi sensibilizzati o alterati (Thilo,
Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
Se il feto ha ricevuto almeno due trasfusioni intrauterine raramente necessaria
(Baschat, Current Therapy 2004). Liperbilirubinemia si manifesta solo dopo
la nascita perch prima, passando la placenta, viene metabolizzata dal fegato
materno (Kendig, Current Therapy 2008).
In caso di emolisi lindicazione al suo impiego pi precoce se la bilirubinemia
> 10 mg/dL nelle prime 24h (es Eritroblastosi fetale), > 15 mg/dL il 2 giorno e
> 20 mg/dL successivamente.
Mantenere lomeotermia e monitorizzare il neonato.
Tab. 21.9.5 Trattamento in neonati > 38 sett di gestazione
(Rennie, BMJ 340, 2409; 2010)
Et
(ore)
Livelli di bilirubina (mol/L)
0 > 100 > 100
6 > 100 > 112 > 125 > 150
12 > 100 > 125 > 150 > 200
18 > 100 > 137 > 175 > 250
24 > 100 > 150 > 200 > 300
30 > 112 > 162 > 212 > 350
36 > 125 > 175 > 225 > 400
42 > 137 > 187 > 237 > 450
48 > 150 > 200 > 250 > 450
54 > 162 > 212 > 262 > 450
60 > 175 > 225 > 275 > 450
66 > 187 > 237 > 287 > 450
72 > 200 > 250 > 300 > 450
78 > 262 > 312 > 450
84 > 275 > 325 > 450
90 > 287 > 337 > 450
96 > 300 > 350 > 450
Ripetere
dosaggio
a 6-12h
Considerare
fototerapia +
dosaggio a 6h
Inizio
fototerapia
Exanguinotrasfu-
sione con controllo
bilirubinemia prima
di iniziare
Complicanze (12% dei casi): embolie, aritmie, ipervolemia, ipovolemia, ente-
rocolite necrotizzante, alterazioni elettrolitiche, ipocalcemia, infezioni, trom-
bocitopenie, ipoglicemia (specialmente se il sangue eparinato) ecc. Mortalit:
1-5% (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
Viene abitualmente fatta attraverso la vena ombelicale.
Si prelevano inizialmente 20-30 mL e successivamente si scambiano 10 mL per
volta con sangue con 50 di ematocrito (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat.
2005). Per sostituire l85% della massa sanguigna occorre trasfonderne il dop-
pio, es: un neonato di 3 Kg ha una massa sanguigna di 300 mL (la massa infatti
circa 1/10 del peso corporeo) e occorrer scambiare 600 mL. La riduzione della
Bilirubina abitualmente del 60%.
Nei bambini di peso inferiore a 1,5 Kg il prelievo e la reinfusione devono avve-
nire contemporaneamente (trasfusione isovolumetrica).
Il sangue deve essere fresco (prelevato da meno di 24 ore) e a 37.
Se il sangue somministrato citrato, somministrare 2 mL di Calcio gluconato
ogni 100 mL di sangue sostituito; se il sangue invece eparinato (preferibile)
somministrare Protamina in rapporto 1:1 con leparina (vedi cap 10).
3. Albumina Lega la Bilirubina indiretta e viene somministrata 60-90 min prima
dellexanguinotrasfusione, alle dosi di 1 g/Kg di peso e ne riduce il fabbisogno.
4. Glucosate Al fne sia di idratare, diluendo la massa e lematocrito, e di
somministrare glucosio, che servir come substrato nel processo di glicuroco-
niugazione essendo precursore dellacido Uridindifosfoglicuronico (disponibile
anche questo in commercio).
5. Barbiturici Sono degli Induttori enzimatici, possono quindi aumentare la
glicuroconiugazione, ma hanno una latenza di giorni.
Non sono indicati nella malattia emolitica. Vengono riservati ai casi pi lievi.
Fenobarbital 5 mg/Kg/die.
6. Immunoglobuline Alle dosi di 500-750 mg subito dopo il parto possono
ridurre il fabbisogno di exanguinotrasfusioni (Thilo, Current Pediatric Diag.
& Treat. 2005).
7. Farmaci Alcuni, tipo il Ceftriaxone, spiazzano la Bilirubina dallAlbumina
e aumentano il rischio di encefalopatia.
8. Protoporfrine (Stagno o Zinco) inibitori dellEme-ossigenasi, somministrati
una tantum alla nascita ridurrebbero la produzione di Bilirubina. Sono sperimen-
tali (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).
D) Follow up
Necessari controlli ogni 1-2 settimane per 6-8 mesi dopo la nascita per il rischio
di anemia severa a distanza (Kendig, Current Therapy 2008).