INTEGRATORI

ALIMENTARI
CREDENZE ED EVIDENZE
Fabio Galvano

Dipartimento di Chimica Biologica, Chimica Medica e Biologia Molecolare

Universit di Catania

Perch integrare ?
Pregiudizio comune che il cibo che mangiamo non sia in
grado di sopperire al fabbisogno quotidiano di nutrienti e
che quindi vada integrato
Il concetto di integrare d limpressione di completezza, di
un rimedio possibile allidea che gli alimenti siano
insufficienti ad assicurare la nostra efficienza e quindi la
nostra salute.

Mai come in questi ultimi decenni, nei Paesi

industrializzati, vi stata abbondanza di cibo; un cibo
iperproteico ed ipercalorico che spesso alla base
dellobesit che si sta diffondendo in modo pauroso e
preoccupante. Perch allora la necessit di integratori
alimentari ?.
S. Garattini, Negri News, 2003

In quali casi integrare ?

Carenze conseguenti a stati patologici
Alterata digestione/assorbimento
Diminuito introito o aumentata escrezione
Anoressia, Vomito, Degenza ospedaliera

Mancata o ridotta sintesi endogena

Epatopatia alcolica e aminoacidi ramificati e Omega-3

Carenze conseguenti a scelte etiche

Vegetariani e ferro (?)
Vegani e Vit. B12

Aumentati fabbisogni
Folati in gravidanza

Integrazione e Sport
I concetti di integrazione e
reintegro
costituiscono
un
argomento piuttosto delicato troppo
spesso
male
interpretato
dallatleta
o
superficialmente
affrontato e gestito dai consigli
poco attenti di chi si improvvisa
esperto di nutrizione e farmacologia
applicata allo sport soltanto in virt
di una certa anzianit nella pratica
sportiva.
E
inoltre
gli
integratori:
possono costituire una forma di
doping per latleta professionista ?

Integrazione e Rischio Contaminazione

Nel 1998 la FDA ha scoperto che un terzo dei
circa 260 prodotti erboristici importati dall'Asia
erano contaminati con farmaci non elencati in
etichetta, o contenevano piombo, arsenico o
mercurio.
Nel 2000 hanno scoperto che cinque prodotti
contenevano
farmaci
erboristici
cinesi
ipoglicemizzanti
Washington Post, 19 marzo 2000

Integrazione e Rischio Doping

In Italia nel 2002 tra gli integratori per atleti
presenti sul mercato, circa 170 sono risultati
positivi per la presenza di sostanze
potenzialmente dopanti dichiarate o meno
nella composizione del prodotto.
Alcune partite di aminoacidi ramificati sono
risultate positive per la presenza di
nandrolone, un ormone androgeno la cui
assunzione considerata DOPING e che pu
produrre una serie di effetti molto gravi sia a
livello cardiovascolare che endocrino.

Integrazione
Credenze vs Evidenze
Randomized Controlled
Double Blind
Studies

Systematic Reviews and

Metanalysis

Cohort Studies

Case Control Studies

Series Reports
Case Reports
Ideas,
Ideas, Editorials,
Editorials, Opinion
Animal research
In vitro (
(test tube
tube) research

Antiossidanti
Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and
Secondary Prevention. Systematic Review and Meta-analysis.
Data Sources and Trial Selection: 68
randomized trials with 232 606
participants (385 publications) involving
adults comparing beta carotene, vitamin A,
vitamin C, vitamin E, and selenium either
singly or combined vs placebo or vs no
intervention were included in our analysis.
Overall: In 47 low-bias trials with 180 938
participants, the antioxidant supplements
significantly increased mortality (RR, 1.05;
95% CI, 1.02-1.08)
Conclusions: Treatment with beta
carotene, vitamin A, and vitamin E may
increase mortality. The potential roles
of vitamin C and selenium on mortality
need further study.

Integrazione Antiossidanti e
anziani
Nutritional Supplements for Older Adults.
Review and Recommendations.

Conclusions
While recommendations that older adults take a daily MVM are
common, there is limited scientific support for the health-related
efficacy of these supplements.
In contrast, a number of antioxidant nutrients have been extensively
studied.
The evidence does not support a recommendation for vitamins A, C,
E, or antioxidant combinations in the prevention of CVD or cancer.
In contrast to the state of the art for antioxidant supplements, there is
strong and compelling support for the health benefits of supplements
of Vitamin D and calcium when intake/status of these nutrients is not
optimal.
Thus, specific recommendations for these supplements in older
adults are warranted.
Buhr A.G., Bales C.W. J Nutr Elder. 2009 28:5-29

Integratori
e
Tumori

Beta-carotene e tumore del

polmone

Beta-carotene e tumore della

pelle (non-melanoma)

Beta-carotene e CVD
Integratori vs Dieta: Sebbene in studi di
osservazione diete ricche in beta-carotene sono
state associate con una riduzione del rischio di
malattie CDV non vi nessuna evidenza che
lintegrazione con beta-carotene produca lo
stesso effetto
Tossicit: In due RCT (2000 e 2002) e uno studio
epidemiologico (2009) alti dosaggi di integratori di
beta-carotene hanno aumentato il rischio di tumore
del polmone in soggetti fumatori.
Michaud DS, et al. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):990-997.
Holick CN et al. Am J Epidemiol. 2002;156(6):536-547.
Satia JA et al. Am J Epidemiol. 2009; 169(7):815-28.

Frutta e verdura? S!
Integratori? No!

L-carnitina
Anche detta acido cobossolico
E un composto vitamina-simile presente nelle carni e nel
latte
Lintake medio di circa 100-200 mg/d
E vitale per il normale metabolismo
E sintetizzato da fegato e reni a partire da metionina e lisina e
accumulato nei muscoli
Facilita lingresso degli acidi grassi a catena lunga allinterno del
mitocondrio
Marketing:

Migliorebbe la resistenza alla fatica favorendo lossidazione degli acidi grassi,

risparmiando glicogeno e limitando laccumulo di lattato
Favorirebbe il calo ponderale

15

L-carnitina
Nel 1982
diventa
popolare
sullonda di
maldicenze
giornalistiche
tedesche

L-carnitina
Possibili benefici
Probabilmente agisce come vasodilatatore
nei tessuti periferici migliorando lafflusso
sanguigno e il trasporto di ossigeno
Potrebbe quindi ritardare linsorgenza della
fatica e ridurre i dolori e il danno tissutale
post esercizio

17

Nutrition 2004;20:709715.

L-carnitina e calo
ponderale

No evidence

Nutrition 2004;20:709715.

L-carnitina
Risk assesment
Livello di sicurezza 2000mg/d
Sebbene studi fino a 6000mg/d non abbiano
riportato effetti tossici

Hathcock J.N., Shao A. Regulatory Toxicology and Pharmacology 46 (2006) 2328.

L-carnitina
Benefici

NO

Creatina
Nutriente non essenziale contenuto (4-5 g/kg)
nelle carni e nel pesce
Sintetizzata soprattutto nel fegato (1 g/d) a
partire da arginina, glicina e metionina
Il 95% si ritrova nei muscoli, soprattutto nella
forma fosforilata e maggiormente nelle fibre di tipo
II (veloci, glicolitiche)
Un uomo di 70 kg ha 120-140g di Cr e ne espelle
con le urine (creatinina) 2g/d

22

Creatina
Benefici su cui esiste un sufficiente consenso
Incremento di forza e massa muscolare (0.5-2 kg)
(reclutamento cellule satellite; >idratazione?)
Sforzi: ripetuti, brevi ed intensi
Performance: sprint (100-800m), salti, bicicletta
Sport: body building, calcio, nuoto, pallavolo
Soggetti: sia uomini che donne, giovani ed anziani

Benefici dubbi
Riduzione grasso corporeo
Aumento densit ossea
Attivit aerobiche (fino a 10.000m?)

23

Creatina
Effetti collaterali: non ci sono evidenze definitive
Reports aneddotici relativi a:

Disturbi gastrointestinali
Crampi
Regolazione temperatura corporea
Idratazione: pu mascherare la disidratazione

La caffeina riduce gli effetti benefici della Cr

24

Acidi grassi n-3

Risk/Benefit

Acidi grassi Omega-3: cosa sono?

Acidi grassi polinsaturi a lunga catena (LC-PUFA)
EPA (20:5)

DHA (22:6)

(Acido Eicosapentaenoico)

(Acido Docosaesanoico)

Derivati dallacido -linolenico (ALA o 18:3 Omega-3), un acido

grasso essenziale: derivazione poco efficiente
DPA (22:6)
(Acido Docosapentaenoico)

Derivato dallacido linoleico (AL o 18:2 Omega-6), contenuto

negli oli di semi

Background
Greenland Eskimo Study
Eskimo paradox
Dieta tradizionale elevati intake di grassi e
proteine bassissimi intake di fibre, frutta e vegetali
Bassa incidenza di malattie CDV e bassi livelli di
colesterolo.
Alimenti base: foche, balene e pesce (contenenti alti
livelli di DHA e EPA)
Modesto intake di omega-6

Ref.: Rosenberg. Fish-food to claim the Heart-Perspective- N. Engl.J.Med., 2002: Vol

346: No.15:1102-03

Rationale for Research/Health Interest in

PUFA
Epidemiological/Population Studies
1.) Higher levels of docosahexaenoic acid (DHA, 22:6 n-3) and
docosapentaenoic acid (DPA, 22:5 n-3) in serum phospholipid
have been associated with decreased coronary heart disease risk.
(Simon et al., Am. J. Epidemiol., 142: 469-476, 1995.)

2.) Higher levels of eicosapentaenoic acid (EPA, 20:5 n-3) and

docosapentaenoic acid (DPA, 22:5 n-3) in platelet phospholipid
have been associated with reduced coronary artery disease
(Hodgson et al., AJCN, 58:228-234, 1993).

E sufficiente la biosintesi
endogena di PUFA?
In alcuni soggetti la biosintesi endogena
insufficiente:
Nascita pretermine
Senescenza
Diabete
Insulino resistenza
Alcolismo
Alterazioni perossisomi

E sufficiente lapporto dietetico?

Average DHA Consumption
in the U.S.

2. Ervin RB, et al. DHHS Publication No.

(PHS) 2005-1250 04-0565.

4. Wang C, et al. AHRQ Publication No. 04E009-1, 2004. Agency for

Healthcare Research and Quality,
Rockville, MD.
13. Rigopoulos AP, et al. Ann Nutr Metab,
1999.43(2):127-30.
14. Benisek D, et al. Obstet Gynecol, 2000.
95(4 Suppl1):S77-S78.

N.B. 2 studi pubblicati in proprio

1 Abstract
1 Peer review paper

E sufficiente lapporto dietetico?

E sufficiente lapporto dietetico?

LA e ALA dietetici si accumulano nel
TA
Indagine sulla composizione TA negli
USA: bassi livelli ALA
TA
insufficiente introduzione dietetica?
Sintomi da carenza a lungo termine?
Carenza DHA a livello SNC?

Lapporto raccomandato
sufficiente per tutte le funzioni?
I PUFA n-3 potrebbero avere effetti benefici
per la salute se introdotti al di sopra delle
quantit raccomandate:
protezione cardiovascolare
azione ipotrigliceridemizzante
azione antinfiammatoria

Omega 3 e trigliceridi

La FDA ha approvato la commercializzazione di integratori

di EPA e DHA (0,84g/cps) da assumere in ragione di 2-4
cps/d
LAmerican Heart Association ne raccomanda lassunzione
sotto stretto controllo medico ed esclusivamente nei casi di
grave ipertrigliceridemia (>500 mg/dl)
La riduzione del 45% in 2/4g
Pharmacotherapy 2007;27(5):715728

Omega 3 e trigliceridi

Approccio dietetico
Approccio
farmacologico
Pharmacotherapy 2007;27(5):715728

Omega-3 e CVD

CONCLUSIONI
Omega-3 hanno effetti pleiotropici essenzialmente benefici sul
sistema cardiovascolare
Ad oggi vi evidenza scientifica solo sulla riduzione della
mortalit post-infarto
Approccio Medico-farmacologico!!
NO fai-da-te!
Rimangono da chiarire:
Gli effetti anti-aritmia ed il relativo meccanismo di azione
I benefici nei pazienti con ischemia coronarica senza infarto

Omega 3: quali evidenze ?

Review sistematiche e Metanalisi

Severi criteri di inclusione degli studi
RCT
Fattori confondenti (bias)
Numerosit soggetti
Durata del trial

Omega 3 e Diabete
Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) for type 2 diabetes mellitus (Review)
Objectives
To determine the effects of omega-3 PUFA supplementation on cardiovascular outcomes,
cholesterol levels and glycemic control in people with type 2 diabetes.
Main results
23 RCT (1075 participants) were included with a mean treatment duration of 8.9 weeks. The
mean dose of omega-3 PUFA used in the trials was 3.5 g/d.
Omega-3 PUFA supplementation in type 2 diabetes lowers triglycerides
No significant change in or total or HDL cholesterol, HbA1c, fasting glucose, fasting
insulin or body weight was observed.
No adverse effects of the intervention were reported.
Authors conclusions
Omega-3 PUFA supplementation in type 2 diabetes has no statistically significant effect on
glycemic control or fasting insulin.
Hartweg J. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD003205.

Omega 3 e Gravidanza
DHA costituisce il 40% degli ac. grassi del
cervello e il 60% della retina
I fabbisogni aumentano nel periodo di
massimo sviluppo cerebrale
Dallultimo trimestre di gravidanza a 2 anni

Il 70% delle cellule cerebrali si sviluppa prima

della nascita
Il contenuto di PUFA nel latte materno dipende
dalla dieta

Omega 3 e Gravidanza
Marine oil, and other prostaglandin precursor, supplementation for
pregnancy uncomplicated by preeclampsia or intrauterine growth restriction
Objectives
To estimate the effects of marine oil supplementation during pregnancy on the risk of
pre-eclampsia, preterm birth, low birthweight and small-for-gestational age.
Main results
Six trials, involving 2783 women, are included in this review. Women allocated a
marine oil supplement had a mean gestation that was 2.6 days longer than women
allocated to placebo or no treatment. Birthweight was slightly greater in infants born
to women in the marine oil group compared with control. However, there were no overall
differences between the groups in the proportion of low birthweight or small-forgestational age babies. There was no clear difference in the relative risk of preeclampsia between the two groups.
Authors conclusions
There is not enough evidence to support the routine use of marine oil, or other
prostaglandin precursor, supplements during pregnancy to reduce the risk of preeclampsia, preterm birth, low birthweight or small-for-gestational age.
Makrides M,et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD003402..

Omega 3 e Morbo di Chron

Omega 3 fatty acids (fish oil) for maintenance of remission in Crohns disease
Main results
Six studies were eligible for inclusion. There was a marginal significant benefit of n-3
therapy for maintaining remission. However, the studies were both clinically and
statistically heterogeneous. Two large studies showed negative results. When
considering the estimated rather than the observed 1-year relapse rate of these two
studies, the benefit was no longer statistically significant. No serious adverse events
were recorded in any of the studies but in a pooled analyses there was a significantly
higher rate of diarrhea and symptoms of the upper gastrointestinal tract in the n-3
treatment group.
Authors conclusions
Omega 3 fatty acids are safe but probably ineffective for maintenance of remission
in CD. The existing data do not support routine maintenance treatment of Crohns
disease with omega 3 fatty acids.
Turner D. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD006320.

Omega 3 e Fibrosi Cistica

Omega-3 fatty acids (from fish oils) for cystic fibrosis
Objectives
To determine whether there is evidence that omega-3 polyunsaturated fatty acid
supplementation reduces morbidity and mortality. To identify any adverse events
associated with omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation.
Main results
Searches identified seven studies; three of which, involving 48 participants, were
eligible for inclusion in the review.
Authors conclusions
This review found that regular omega-3 supplements may provide some benefits
for people with CF with relatively few adverse effects, although the evidence is
insufficient to draw firm conclusions or to recommend routine use of
supplements of omega-3 fatty acids in people with CF. This review has highlighted
the lack of data for many of the outcomes likely to be meaningful to people with or
making treatment decisions about CF.
McCarney C. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD002201.

Other records on Omega 3 or

marine oils
Omega 3 fatty acid for the prevention of dementia.
Lim WS et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005379.
Polyunsaturated fatty acid supplementation for schizophrenia. Joy CB et al. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD001257.
Dietary interventions for multiple sclerosis.
Farinotti M et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD004192.
Omega 3 fatty acids (fish oil) for maintenance of remission in ulcerative colitis
Turner D et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006443.
Eicosapentaenoic acid (EPA, an omega-3 fatty acid from fish oils) for the treatment of
cancer cachexia. Dewey A et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art.
No.: CD004597.
Omega-3 fatty acids for intermittent claudication. Sommerfield T et al. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD003833.

Authors conclusions
Limited data available. Neither evidence of beneficial nor adverse effects.

LA e ALA competono per gli stessi enzimi

LA

ALA

Il rapporto dietetico
Omega-6:Omega-3
importante!

Omega 6 / Omega 3 e prostaglandine

Omega 3

Omega 6
Acido linoleico

Acido alpha-linolenico

desaturasi (delta-6)

Acido Gamma linolenico

elongasi

acido eicosapentanoico (EPA)

(olio di pesce)

Acido Diomogamma linolenico

desaturasi (delta-6)

Prostaglandine serie 1
PGA1 (++)

Acido arachidonico

Prostaglandine serie 2
PGA2 (---)

acido docosoesanoico
(DHA)

Prostaglandine
serie 3 (PGA3) (++)

Qualcosa cambiata..?
Gli uomini del paleolitico introducevano una
dieta con rapporto Omega 6:Omega 3 = 2:1
La dieta occidentale moderna ha portato ad un
rapporto Omega 6:Omega 3 20-25:1
E accreditata lipotesi che dall'alterato rapporto
tra Omega 3 e Omega 6 possano scasturire
fenomeni infiammatori.

Cosa cambiato..?
Olio Cuore, leggero, dietetico!
Mangiar bene per sentirsi in
forma!
Nel 1998 la pubblicit
pubblicit dell'olio Cuore
stata censurata come pubblicit
pubblicit ingannevole
Non esistono certezze scientifiche circa gli effetti
positivi sulle malattie cardiovascolari ricollegabili
all'olio Cuore
L'olio di mais contiene una considerevole quantit
quantit
di acidi grassi polinsaturi che possono comportare
conseguenze negative per la salute

Leggiamo le etichette !!!!!!!

Oli di semi
Oli vegetali
Grassi vegetali
Grassi idrogenati
Margarina

WARNING!!!
Leccessiva introduzione di PUFA, ad
esempio attraverso integratori o alimenti
fortificati (latte, uova) modifica la
regolazione della via biosintetica
La supplementazione con PUFA n-3 senza
un controllo sullintake di n-6 potrebbe
essere inutile

WARNINGS

Rischio Mercurio ?
RAZIONALE
Le raccomandazioni dietetiche invitano ad un
maggiore consumo di esce
Aumentando lintake di pesce aumenta anche
lintake di mercurio
E preferibile mangiare pesce o assumere
integratori?

Rischio Mercurio ?

Evidence Synthesis Women of childbearing age and nursing

mothers should consume 2 seafood servings/wk, limiting intake of selected
species. Health effects of low-level methylmercury in adults are not clearly
established; methylmercury may modestly decrease the
cardiovascular benefits of fish intake. A variety of seafood should be
consumed; individuals with very high consumption (5 servings/wk) should
limit intake of species highest in mercury levels.
Conclusions For major health outcomes among adults, based on both the
strength of the evidence and the potential magnitudes of effect, the
benefits of fish intake exceed the potential risks. For women of
childbearing age, benefits of modest fish intake, excepting a few selected
species, also outweigh risks.

JAMA Mozzafarrian et al. 2006;296:1885-1899.

Rischio Mercurio ?
Risks and Benefits of Fish Intake
To the Editor: In the Clinical Review of the health effects of fish intake and contaminants by Drs Mozaffarian and
Rimm,1 mercury contamination was evaluated as a potential risk factor for cardiovascular disease, in their Figure
5 and the accompanying text. However, both the figure and the conclusions seem to be misleading because the
meta-analysis includes studies that are not relevant to the issue examined. Dentists and participants mainly
exposed to inorganic mercury from amalgam should have been excluded.
Also, while the authors note that the 2 studies from Sweden tend to point toward lower CHD risk at higher levels of
mercury intake, they do not mention that the overall mercury levels in the Swedish participants are far less than
those in the Finns. In addition, one of the Swedish studies2 primarily examined the long-term health effects of
inorganic mercury from amalgam fillings, as reflected in the serum concentration, not the methylmercury exposure
from fish.
The increased risk in the European multicenter study3 occurred at a relatively high exposure, as did the increased
risk in the Finnish studies.4 Hence, it is likely that the adverse cardiovascular effects of methylmercury only begin
to overcome the beneficial effects of fish at higher exposure levels. The meta-analysis erroneously combined
populations with low and high exposures. A more appropriate meta-analysis could have been achieved by
using the Finnish data,4 data from the study by Guallar et al,3 and the nondentist participants of the study by
Yoshizawa et al.5 A more precise definition of "higher levels of mercury exposure" should have been presented
when examining the individual results or the pooled result. The given relative risks are derived from different
exposure quantiles in different studies. For example, in the study by Virtanen et al,4 the relative risk is for the
highest third, and in the study by Guallar et al,3 the relative risk is for the highest fifth.

JAMA 2006;297:585-586.

Occorre quindi:
Controllare che il fabbisogno di EFA (LA e
ALA) sia coperto nella popolazione
r una
e
P
Rivedere i fabbisogni di PUFA, in
ne
nutrizio
particolare n-3, considerandoli
ottimale
indipendentemente da quelli di ALA
Riconsiderare il bilancio corretto tra PUFA
n-6 ed n-3
Variare il pi possibile tipo e taglia di
pesce

Conclusioni
Le evidenze scientifiche pro-integrazione sono limitate
a poche e ben definite patologie, stati di carenza o
aumentati fabbisogni
Emergono preoccupanti esempi di rischio connesso
alluso ingiustificato e incontrollato di integratori
Lapproccio allintegratore dovrebbe essere
medico/farmacologico e non dietetico:
ove necessaria lintegrazione deve essere gestita sotto
controllo medico. NO al fai da te

E pur vero che molti medici prescrivono integratori

senza ragione
Lintegratore non pu sostituire lalimento
Frutta e verdure vs integratori vitaminico-minerali

Lintegratore non deve essere lalibi per evitare

comportamenti virtuosi ma impegnativi: dieta ed
attivit fisica