IPOPITUITARISMO - 1

• TIPI
– Panipopituitarismo
• Compromissione della secrezione di tutte le tropine
– Ipopituitarismo parziale
• Compromissione di alcune tropine
• Compromissione di una singola tropina (unitropinico)
Eziologia degli ipopituitarismi (“nine I’s”)

• Iatrogeno • Infiltrativo
• Idiopatico (Genetico) • Invasivo
• Immunologico • Isolato
• Infartuale • Lesione (Injury)
• Infettivo traumatica
 Ipopituitarismi idiopatici (genetici)
Mutazioni
• Politropinici: Pit-1 Prop-1
– Mutazioni di: GH assente basso
• HSX-1 (aplasia setto-ottica) PRL assente bassa
TSH basso basso
• Pit-1
LH/FSH normale assente
• Prop-1 ACTH normale 1/3 basso
• Monotropinici ADH normale normale
Volume ipofisi piccolo variabile
– Mutazioni di:
• DAX-1 (ACTH/LH: iposurrenalismo, ipogonadismo)
• KAL (GnRH) (s. Kalmann)
• AVP-neurofisina II (ADH) (Diabete insipido centrale familiare)
• TSH-β, LH-β, FSH-β (ipotiroidismo/ipogonadismo)
• TSH-Rec (ipotiroidismo)
 A SVILUPPO IPOFISI ANTERIORE - 1

Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary – Williams’ Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002
MALATTIE IPOTALAMO-IPOFISARIA:
RARE AFFEZIONI GENETICHE - 1
• Aplasia setto-ottica
– Quadro clinico
• ipoplasia nervo ottico
• difetti (assenza) corpo calloso e setto
pellucido
• panipopituitarismo
– Patogenesi
• Mutazioni gene HSX descritte in alcuni casi
• Difetto ignoto in altri
 MALATTIE IPOTALAMO-IPOFISARIA:
RARE AFFEZIONI GENETICHE - 2
• Sindrome di Kallman (displasia • Sindrome di Laurence-Moon-Biedl
olfatto-genitale) – Eredità autosomica recessiva
– Complesso di sindromi trasmesse – Quadro clinico
per: • Obesità
• Via autosomica dominante • Ritardo mentale
50% •
mut • Via autosomica recessiva Ipogonadismo ipogonadotropo
KAL • Retinite pigmentosa
• Via recessiva X-linked (maschi)
• Poli- e sindattilia
– Mancato sviluppo neuroni olfattori
e producenti GnRH • Sidrome di Prader-Willi
– Quadro clinico: – Delezione cr. 15
– Quadro clinico
• M>F
• Obesità, bassa statura, ipotonia
• Ipogonadismo, enucoidismo muscolare
• Anosmia, Sordità, Daltonismo • Ritardo mentale
• Labbro leporino, palatoschisi • Ipogonadismo ipogonadotropo
• IV metacarpo corto • Criptorchidismo, micropene
• Facies tipica
 Rare affezioni genetiche ipotalamo-
ipofisarie: quadri clinici

S.di Kallmann S. Di Prader-Willi

 Ipopituitarismi: cause neoplastiche
• Tumori derivanti da anomalie di sviluppo embriologico della sella
turcica
– Craniofaringioma*
– Cisti tasca di Rathke*
– Cisti aracnoidea*
• Tumori ipofisari
– Funzionanti *: Frequenti
– Non funzionanti in età infantile
• Neoplasie extrasellari
– Germinomi/teratomi, cisti dermoidi*
– Meningiomi
– Astrocitomi, Ependimomi
• Localizzazioni metastatiche
– K. Renale
– K. Mammario
 Ipopituitarismi: altre cause
• Cause infiltrative
– Malattie granulomatose
• Sarcoidosi
• Granuloma eosinofilo
• TBC
• Sifilide
• Granulomatosi di Wegener
– Istiocitosi
– Meningite della base
• Cause vascolari (infarto)
– Apoplessia Ipofisaria
– S. Sheehan (apoplessia ipofisaria post-parto)
• Autoimmuni
– Ipofisite linfocitaria
• Pseudotumorale
• Deficit “idiopatici” mono o politropinici (ACTH, GH)
• Irradiazione
• Traumi
 Ipopituitarismo: quadri clinici
Ormone deficitario Sintomi Segni
ACTH Debolezza, letargia, astenia Pallore
Anoressia, perdita peso, dolori addominali
TSH Astenia Bradicardia
Aumento ponderale Mixedema
Intolleranza al freddo Iporeflessia
Stipsi
FSH/LH
Maschi Impotenza, perdita libido, infertilità Caduta barba e peli
Sottili rughe cutanee
Ridotta forza muscolare Ridotta massa muscolare
Ridotto volume testicoli
Femmine Oligo/amenorrea Sottili rughe cutanee
Dispareunia, crisi vasomotorie Atrofia mammaria
Dolori ossei Osteoporosi
GH
Adulti Riduzione energia e tolleranza allo sforzo Ridotta massa muscolare
Aumento massa grassa
Bambini Nanismo – arresto di crescita
ADH Poliuria/polidipsia
Quadri clinici di panipopituitarismo
nell’adulto

120 cm
 Ipopituitarismo: valutazione endocrina (test dinamici)

Asse ipofisario Test basali Risultati Test dinamico Risultati

Surrene ACTH  Insulina (ITT) Picco cortisolo

Cortisolo  <550 nmol/L (<15 µg/dl)

Tiroide TSH  (N) TRH  mal. ipofisarie

T3, T4  /ritardata m. ipotalamo

Gonadi LH, FSH N GnRH  mal. Ipofisarie

T, E2  /ritardata m. ipotalamo

GH/IGF-1 GH Indosabile Insulina (ITT) picco GH < 5 ng/ml

IGF-1 N
Deficit di GH (adulto)
 Deficit GH nell’adulto: cause
Adenomi ipofisari Altre patologie
Adenomi non funzionanti 30,7 % Craniofaringiomi 13,0 %
ACTH-secernenti 7,3 % Chirurgia 0,9 %
GH-secernenti 2,0 % Ter. Radiante 2,0 %
PRL-secernenti 11,1 % Traumi 2,0 %
Altri adenomi ipofisari < 2,0 % Idiopatico 12,8 %
Altre cause 16,3

Dati da: Pharmacia International Metabolic Surveillance - 2000

 Deficit GH nell’adulto: quadro clinico
• Astenia
• Sintomi psichiatrici:
– Depressione
– Ansia
– Sensazione malessere
– Isolamento sociale
  massa grassa
  massa muscolare
• Ridotta tolleranza glucidica
  Colesterolo LDL,  HDL
  Densità minerale ossea
(osteoporosi)
  massa cardiaca
  funzione miocardica
  liquidi (totale +
extracellulare)
  Fibrinogeno,  attivatore
del plasminogeno tipo 1
• Accelerata aterogenesi
Deficit GH nell’adulto: effetti della
terapia con hGHr
 Deficit GH nell’adulto:
modalità di terapia con hGHr

• Dose iniziale: 0,3 mg/dì s.c.

• Modificare la dose ogni 2-4
settimane in rapporto a:
– Risposta Clinica
– Livelli di IGF-1
– Effetti collaterali
• Effetti collaterali (rari):
– Artalgie, s. tunnel carpale
– Edemi
– Cefalea da ipertensione
endocranica benigna
Deficit di GH prepuberale
(nanismo ipofisario)
 Classificazione nanismi e
ipostaturalismi
• Varianti “normali” della crescita
• Anomalie cromosomiche
• Osteocondrodistrofie
• Malattie croniche sistemiche
• Malattie endocrine
 Disordini dell’accrescimento (nanismi,
ipostaturalismi)
• Fattori coinvolti nell’accrescimento
– Endogeni
• Genetici
• Ormonali: GH/IGF-1, Tiroide, Gonadi (Estrogeni,
Testosterone)
– Esogeni
• Malnutrizione/malassorbimento
• Carenze affettive (Nanismo psicosociale)
 Cause endocrine di difetti staturali

• Mancati effetti biologici del GH

– Deficit GH prepuberale (idiopatico, acquisito)
– Resistenza al GH (s. di Laron)
– Deficit sintesi IGF-1 (pigmei)
• Ipotiroidismo
• Pubertà precoce (saldatura precoce epifisi)
• Ipersurrenalismo (s. di Cushing)
• Diabete mellito insulino-dipendente mal controllato
DEFICIT GH PREPUBERALE
(NANISMO IPOFISARIO)

120 cm

Deficit isolato di GH
(2 aa)

Panipopituitarismo
pre-puberale
(15 aa)
 200

Età (anni)
+3

+2

+1
GHD
+1
trattato
-1

150
-2
GHD
-3

-4

-5

100

Crescita fisica
Ragazzi 2 - 18 anni
(NCHS USA)

Età (anni)
 Altri disordini ipotalamo-ipofisari

• Sindrome della sella vuota primaria

• Anoressia nervosa

• Patologia della neuroipofisi (diabete insipido

centrale)
 Sindrome della sella vuota primaria
• Definizione
– Assenza o alterato sviluppo del
diaframma sellare con
estensione dello spazio
subaracnoideo all’interno
della sella
– Pressione liquor –>
ingrandimento sellare a
appiattimento ipofisi
– Differenziare da “sella vuota
secondaria a: chirurgia/Rx,
necrosi emorragica (s.
Sheehan)
• Frequenza
– Piuttosto comune: 5-20% delle
autopsie
• Quadro clinico
– Spesso assente (reperto occasionale
TAC/RNM)
– Cefalea; rinoliquorrea
(eccezionale)
– Sintomi endocrini rari
• Obesità
• IperPRL (modica)
• Rari deficit parziali altre tropine
 Quadro RNM di sella vuota primitiva

Infundibolo
Infundibolo
allungato
Ipofisi
anterior
e Ipofisi
Ipofisi anteriore
posteriore compressa

Sella Normale (RNM) Sella vuota primitiva (RNM)

 Anoressia Nervosa - Generalità
• Definizione
– Grave forma di magrezza secondaria conseguente ad
esasperata ipoalimentazione cronica volontaria a genesi
psicopatologica
• Epidemiologia
– Incidenza in aumento; età prevalente < 25 aa
– F/M 9/1
• Varianti delle anomalie del comportamento alimentare
– C. anoressico: rifiuto costante di cibo
– C. bulimico: “abbuffate” incontrollate di cibo seguite da
vomito autoprovocato
Anoressia nervosa - clinica
Quadro clinico
-Estrema emaciazione
-Cute ipotermica, “livedo”, lieve ipertricosi
-Ipotrofia muscolare, bradicardia, ipotensione
-Atteggiamento psicologico particolare (spesso
conflitti familiari)
-Iperattività fisica e intellettuale
-Complesse alterazioni endocrine secondarie
(reversibili con la ri-alimentzione)
 Anoressia nervosa – anomalie ormonali
• Asse ipotalamo-ipofisi
– Ridotti livelli di catecolamine,
DA, serotonina (plasma, urine,
CSF)
– Aumentata attività oppiode
– Ridotta risposta ACTH al CRH
– Ridotta PRL basale e dopo TRH
– GH normale/elevato; IGF-1 bassa
– Bassi livelli di FSH/LH; risposta
al GnRH assente
• Surrene
– Aumento cortisolo e CLU
– Ridotta o mancata soppressione
surrenalica (Dx basse dosi)
– Ridotti livelli DHEA-S
• Tiroide
– T4 normale o ridotta
– T3 molto ridotta, rT3 aumentata
• Gonadi
– E2, Progesterone ridotti
– Estrone aumentato
– T, DHT ridotti
 ANATOMIA E FISIOLOGIA
DELLA NEUROIPOFISI:
Nucleo Nucleo
sopraottico paraventricolare
-Rappresentazione schematica
delle vie neuronali che si ori-
ginano dai nuclei sopraotti-
co e paraventricolare
 Sintesi e secrezione
di vasopressina*
e ossitocina

*AVP (arginin-VP)
ADH (anti-diuretic
hormone)
 ADH e Ossitocina: caratteristiche
biochimiche

Tyr Cys Tyr Cys

Phe Cys Pro Arg Gly (NH2) Ile Cys Pro Leu Gly (NH2)

(NH2) Glu Asn (NH2) (NH2) Glu Asn (NH2)

Arginina-ADH Ossitocina
1084 PM 1007
5-10 min emivita plasmatica 5-10 min
Neurofisina II prot. legante neuroipofisaria Neurofisina I
NO prot. legante plasmatica NO
 Ormoni neuroipofisari: funzioni
• Principali attività biologiche OT:
• Contrazione mm liscia utero e cellule
mioepiteliali dei dotti mammari
• Principali attività biologiche ADH:
• Recettori V2 (cAMP): effetto
antidiuretico
– Aumento permeabilità H20 e
riassorbimento Na+ (tubuli corticali)
– Aumento permeabilità H2O e urea
(tubuli distali)
– Aumento riassorbimento Na+, K+ e
Cl- (ansa di Henle)
• Recettori V1 e V3 (PTD/Ca++): effetto
pressorio
– Stimolo contrazione mm liscia
arteriole, stimolo sintesi PG,
inibizione secrezione di renina,
stimolo ACTH (Rec V3)
 Effetto antidiuretico dell’ADH

ADH - ADH +

H2 0 ADH

H2 0

H2 0

Flusso urinario: 15-20 l/24h -> 600 ml/24h

Regolazione osmotica e pressoria di AVP
 Cause di polidipsia e poliuria

• Polidipsia primaria
• Diabete Insipido Centrale
(deficit di ADH)
• Diabete Insipido Nefrogeno
(refrattarietà renale ad ADH)
 Polidipsia primaria
• Psicogena
• Da farmaci
– Litio
– Antidepressivi triciclici
• Lesioni ipotalamiche (rare)
– Sarcoidosi
– Sclerosi multipla
• Idiopatica
 Diabete insipido centrale
• Familiare
– Autosomico recessivo (mutazioni gene vasopressina-
neurofisina II)
• Acquisito (forme frequenti)
– Idiopatico (autoimmune)
– Trauma, Chirurgia
• Acquisito (forme rare)
– Neoplasie (primitive, metastasi)
– Granulomi
– Disordini vascolari, infezioni
– Irradiazione esterna
Mutazioni geniche nel diabete insipido centrale
familiare
 Diabete insipido nefrogeno
• Familiare
– Autosomico recessivo (mutazioni gene aqaporina II)
– X-liked recessivo (mutazioni gene V2R)
• Acquisito
– Nefropatie croniche
– Cause metaboliche
• Ipopotassiemia
• Ipercalcemia
– Farmaci
• Litio
– Diuresi osmotica (es. glicosuria in corso di Diabete Mellito)
– Gravidanza
 Diabete insipido: clinica

• Quadro clinico
– Polidipisia (10 - >15 l/die)
– Poliuria ipoosmolare
• PS < 1005; <200 mOsm/l
– Età esordio variabile
• Diagnosi differenziale
– Diabete insipido centrale
– Diabete insipido nefrogeno
– Polidipsia primaria
 Regione ipotalamo-ipofisaria di un soggetto
normale e di in paziente con DI centrale idiopatico

Neuroipofisi normale DI idiopatico

(con tipico segnale (assenza del segnale
iperintenso alla RNM) iperintenso alla RNM)
Diabete insipido: valutazione di laboratorio

• Da eseguire in tutti i casi di clinicamente

sospetti con documentata ipostenuria:
• PS <1005 (PS >1012 esclude DI)
• Uosm <200
• Parametri:
– Osmolarità Urinaria (UOsm)
-Basali
– Osmolarità Plasmatica (POsm) -Dopo deprivazione idrica
– ADH plasmatico -Dopo somm. DDAVP
-Dopo somm. NaCl 5%
Diabete insipido: Prova di deprivazione idrica

• Modalità di esecuzione
– Deprivazione idrica per 12-18 ore
– Misura oraria di POsm e UOsm
– Interrompere
• Quando UOsm non varia > 30 mOsm/ora o peso ridotto 3-
5%
– Somministrare Desmopressina (ADAVP) (2 µg im, sc
o puff nasale)
– Proseguire misurazione oraria di POsm e UOsm
 Prova di deprivazione idrica: interpretazione

Osmolarità urinaria Diagnosi

Dopo deprivazione idrica Dopo DP
>750 mOsm >750 mOsm Normale
<300 >750 DI centrale
<300 <300 DI nefrogeno
300 – 750 <750 DI centrale parziale
DI nefrogeno
Polidipisia primaria
 Utilità del dosaggio di ADH nella diagnosi
differenziale del DI
NaCl 5% Deprivazione idrica

ADH Osm Urin

plasm. 10 (mOsm/kg) 1000
pg/ml

5 500

0
280 290 300 5 10
Posm (mOsm/Kg) ADH plasm (pg/ml)
CDI NDI
Minimo misurabile Normali
 Diabete insipido: terapia
• Analoghi AVP (di elezione
nel DI centrale)
– Desmopressina (DDAVP)
• Intranasale (5-100 µg/die)
• Orale (100-1200 µg/die)
• i.m. (1-4 µg/die)
• Farmaci non ormonali (usati
raramente nel DIC, più spesso
nel DIN)
– Clorpopamide (250-500 mg/die
– Carbamazepina (200-400
mg/die)
– Diuretici tiazidici