Lezione n.

29 del 29/05/2017
Materia: Fisiologia
Sbobinatore: M.G.
Argomenti: introduzione sul sistema endocrino, ormoni e loro classificazione, trasporto ematico.

Nella lezione precedente si è conclusa la parte di corso relativa alla neurofisiologia, affrontando i più alti livelli
di organizzazione cognitiva, la correlazione con la sfera affettiva e gli stati dell’attivazione cerebrale.

FISIOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO

Il corso prevede 10 ore sul sistema endocrino, che verrà trattato nella sua totalità, da un punto di vista logico,
concettuale e di ragionamento, non solo elencando le singole cellule e i singoli ormoni, in quanto questo
approccio è il più adatto alla facoltà di medicina.
Per quanto riguarda l’esame, le domande di questa parte di materia saranno proporzionali alle ore di lezione.

Non c’è un confine netto tra la fisiologia dell’endocrino e quella delle altre sostanze con funzione di
messaggero incontrate, per esempio, nel corso di immunologia o neurofisiologia. Infatti, questo sistema non
è altro che un’ulteriore modalità di comunicazione intercellulare utilizzata dal nostro organismo per azioni di
controllo e regolazione delle sue funzioni. In generale, le diverse modalità/sostanze di comunicazione tra le
cellule possono essere:
1) neurotrasmettitori (messaggeri liberati a livello delle sinapsi)
2) ormoni endocrini
3) ormoni neuroendocrini
4) comunicazione paracrina (a breve distanza)
5) comunicazione autocrina (diretta alla cellula stessa)
6) citochine (famiglia a cui appartiene anche un ormone vero e proprio, cioè la leptina).
Se si considera, invece, la distanza rispetto alla cellula bersaglio, allora si possono distinguere modalità di
comunicazione a lunga distanza, quali endocrina e nervosa, e a breve distanza, quali paracrina e autocrina.
Noi ci concentreremo sulla lunga distanza.

I neurotrasmettitori sono molecole liberate a livello delle sinapsi nervose, mentre gli ormoni hanno la
caratteristica di essere prodotti da cellule specializzate, cioè le cellule endocrine, e di essere liberati nel
torrente circolatorio. Esistono anche ormoni liberati in circolo che, contrariamente agli ormoni “standard”,
vengono secreti da cellule nervose, dunque, in questo caso, si parlerà di neurormoni.

Pertanto, quello che si intuisce è che la differenza tra ormoni, neurormoni e neurotrasmettitori (queste sono
le molecole su cui ci soffermeremo) non sta nella natura della sostanza, ma nel modo in cui essa giunge e si
relaziona con la cellula bersaglio.

Ciò che accomuna i due sistemi, nervoso e endocrino, è l’obiettivo, cioè collaborare (non antagonismo) nel
controllo delle funzioni dell’organismo per il mantenimento dell’omeostasi (costanza dell’ambiente interno).
È come se ci fosse un certo numero di variabili tenute costantemente sotto controllo dai due sistemi e dai
loro centri di integrazione, con un meccanismo di feedback negativo, che agisce tramite effettori (neuroni
efferenti o ormoni), nel caso in cui venga rilevata una perturbazione. In generale, si può dire che il sistema
nervoso dia risposte più rapide e meno durature, mentre quello endocrino più lente e più durature. Sta
all’organismo scegliere la più adatta alla conservazione dell’omeostasi, oppure sommarle ed integrarle tra
loro.

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Modalità di azione dei due sistemi:
1. Nervoso:
Perturbazione interna/esterna > recettore > via afferente (neuroni sensoriali) > centro di integrazione del SN
> neurone efferente > effettore > risposta.
2. Endocrino:
Perturbazione interna/esterna > centro di integrazione del sistema endocrino > segnale efferente (ormone)
> effettore > risposta.

Alcuni messaggeri chimici possono svolgere la doppia funzione di neurotrasmettitori e ormoni, a seconda
della loro modalità di trasmissione. Ad esempio, la noradrenalina è un neurotrasmettitore del sistema
nervoso simpatico (neuroni postgangliari), ma, se liberata nel sangue dalla midollare del surrene, allora è un
vero e proprio ormone. La somatostatina è un neurotrasmettitore liberato a livello delle sinapsi nervose, ma
funziona anche da neurormone, entrando nel circolo sanguigno, o addirittura da messaggero paracrino nel
pancreas.
Questi esempi servono a sottolineare il fatto che non ci sia un confine netto tra i due sistemi endocrino e
nervoso.

ORMONI
Come visto in precedenza, gli ormoni sono sostanze rilasciate nel torrente circolatorio (a basse
concentrazioni), dopo essere state prodotte da cellule specializzate, cioè cellule endocrine, oppure da cellule
nervose (neurormoni) o da altri tipi cellulari.
Esistono anche ormoni sintetizzati a partire da sostanze inizialmente inattive, che vengono processate in
cellule non endocrine; per esempio, la vitamina D viene resa attiva nel passaggio, tramite il sangue, a livello
delle cellule epatiche e renali. Altro esempio è l’angiotensinogeno prodotto dal fegato, che passa nei reni e
nei polmoni, diventando un ormone attivo (angiotensina II).
Questi processi vengono chiamati conversioni periferiche.
Altri esempi importanti sono gli estrogeni che vengono prodotti da due tipi cellulari diversi: nel follicolo
maturo, cioè nelle cellule della teca e della granulosa, ma anche nel tessuto adiposo per conversione del
testosterone.

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(La professoressa fa una piccola digressione riguardo lo studio della fisiologia del sistema endocrino: essa non
va affrontata parlando singolarmente degli ormoni, ma questi vanno rapportati agli organi su cui agiscono.
Infatti, questo rapporto ormone-organo è imprescindibile, come nel caso dell’ormone aldosterone che, per
questo motivo, verrà affrontato in modo più specifico l’anno prossimo, quando si parlerà della fisiologia del
rene).

Le cellule endocrine che producono gli

ormoni possono essere organizzate in
ghiandole endocrine, oppure trovarsi sparse
in cellule di altra natura. Tipicamente,
abbiamo delle cellule endocrine a livello del
cuore; cioè nell’ambito della struttura
miocardica ci sono cellule responsabili della
sintesi di messaggeri chimici riversati nel
sangue, i quali portano il loro messaggio a
distanza e perciò sono effettivamente
ormoni (peptidi natiuretici atriali). Anche in
altri organi vengono prodotti ormoni:
nell’intestino ci sono cellule che producono
gastrina e secretina; nella cute viene
prodotta la vitamina D; nel fegato
angiotensinogeno e somatomedine; nel
ren, renina e eritropoietina.

Arrivati a questo punto, la domanda è: cosa determinano tutti questi ormoni a livello delle loro cellule
bersaglio? Abbiamo diverse funzioni ormonali:
1. Proliferazione e differenziamento cellulare;
2. Produzione e consumo di energia (metabolismo);
3. Crescita e sviluppo;
4. Omeostasi;
5. Riproduzione.

In conclusione, il sistema endocrino regola e soprattutto coordina l’attività dei diversi tessuti dell’organismo,
agendo sulle cellule e sugli organi a distanza, mentre i fattori prodotti localmente (paracrini e autocrini,
spesso indotti dagli stessi ormoni) operano un controllo più fine.

CLASSIFICAZIONE DEGLI ORMONI

Gli ormoni vengono classificati in tre
famiglie:
1. Steroidei
2. Proteici
3. Derivati da amminoacidi

Perché questa classificazione? Perché

sapere la classe chimica di appartenenza
mi suggerisce tantissime informazioni
utili, come la sintesi, il passaggio
attraverso la membrana, la liberazione
extracellulare, il trasporto nel sangue,
l’azione…

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(qui sotto riporto alcune tabelle riassuntive di tutti gli ormoni divisi per natura peptidica, steroidea o
derivazione amminoacidica, in quanto sono stati
elencati alcuni esempi dalla professoressa).

In generale, gli ormoni di natura

proteica vengono sintetizzati come
precursori inattivi (esempio:
proinsulina > insulina) e poi liberati per
esocitosi, quindi con consumo di
energia, in quanto, per la loro natura
proteica, non possono penetrare la
membrana cellulare.

Gli ormoni peptidici sono presenti

all’interno delle ghiandole come ormoni
preformati, ma la quantità disponibile è
decisamente limitata (utilizzata in pochi
minuti). Questo suggerisce che c’è una
continua sintesi dell’ormone man mano
che viene consumato. Questo a
differenza dei neurotrasmettitori che vengono prodotti in grandi quantità, in modo da soddisfare le esigenze
delle sinapsi per parecchio tempo in caso la produzione subisca un arresto (forse addirittura giorni).

Gli ormoni steroidei hanno tutti origine dal colesterolo e seguono vie diverse di sintesi, a seconda di come
sono indirizzati dagli enzimi specifici e nelle diverse ghiandole. Importante sottolineare come la
trasformazione degli androgeni in estrogeni possa avvenire soltanto nelle gonadi femminili, a causa della
presenza di un enzima specifico.

Gli ormoni steroidei diffondono dalla cellula all’ambiente extracellulare, senza consumo di energia e in base
al gradiente di concentrazione, in quanto sono in grado di penetrare la membrana cellulare. Questi ormoni
non vengono accumulati, ma prodotti in maniera basale e costitutiva, perciò, se dovesse venire meno il
segnale di produzione dell’ormone, esso non diffonderà fuori dalla cellula per mancanza di gradiente di
concentrazione favorevole. Al contrario, un aumento della sintesi ormonale comporta un aumento della
diffusione.

Gli ormoni steroidei, inoltre, possono essere sintetizzati a livello di altre cellule non endocrine e poi subire
conversione periferica per raggiungere la loro struttura definitiva e funzionale. Ad esempio, il cortisolo, a
livello del rene, viene convertito in cortisone che è la sua forma inattiva, in modo da non avere in questo
distretto corporeo effetti indesiderati. Successivamente, nel tessuto adiposo addominale, posso riconvertire
l’ormone in forma attiva in modo che svolga le sue funzioni.

Gli ormoni derivati da amminoacidi vengono sintetizzati, in particolare, a partire dalla tirosina
(catecolammine, ormoni tiroidei) e dal triptofano (melatonina e serotonina). È importante sottolineare che
la sintesi delle catecolammine è, fino alla formazione della noradrenalina, identica a livello delle terminazioni
nervose adrinergiche e nelle cellule endocrine della midollare del surrene. Solo in queste ultime però si può
trasformare la noradrenalina in adrenalina, per la presenza dell’enzima metil-transferasi.
Similmente a quanto detto per gli ormoni peptidici, adrenalina e noradrenalina sono immagazzinate a livello
della midollare del surrene in granuli preformati pronti per l’esocitosi.
Gli ormoni tiroidei hanno un processo di sintesi più complesso (verranno affrontati alcuni passaggi nelle
prossime lezioni) e si comportano in modo singolare. Infatti, essi vengono immagazzinati a livello della
colloide della tiroide, ma in quantità decisamente elevate per soddisfare le esigenze dell’organismo fino a 10
giorni. La loro uscita dalla cellula, inoltre, avviene per diffusione secondo gradiente di concentrazione.

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Passiamo ora nel torrente circolatorio, dove, ancora una volta, la natura chimica degli ormoni influenza le
modalità di trasporto. In generale, gli ormoni steroidei e tiroidei sono insolubili e veicolati da proteine di
trasporto, mentre quelli di natura peptidica e le catecolammine viaggiano liberi nel sangue.
Esistono proteine specifiche, cioè con affinità elevata per certi tipi ormonali, come le globuline e proteine
aspecifiche come l’albumina.
Ogni ormone quindi avrà una propria costante K di concentrazione data dal rapporto tra le singole
concentrazioni proteiche e ormonali e la concentrazione dell’ormone legato alla proteina di trasporto.

K = [Prot] x [H] / [H legato]

La quota di ormone attivo, cioè che può svolgere la propria funzione, è data dalla quota di ormone presente
in circolo che riesce a passare dal sangue (solo a livello dei capillari), al liquido interstiziale e poi alle cellule.
Inoltre, per le proprietà della membrana endoteliale (è impermeabile alle proteine), gli ormoni legati alle
proteine di trasporto non sono in grado di uscire dal circolo, ma saranno in grado di farlo gli ormoni liberi.
Quindi, gli ormoni legati hanno il destino di rimanere confinati nel torrente circolatorio, mentre quelli liberi
arriveranno con molta più facilità e rapidità ai tessuti bersaglio.

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Vediamo ora alcuni esempi di ormoni e la loro capacità di legare proteine di trasporto espressa in
percentuale:
- Tiroxina: 99%
- Triidrotironina: 99%
- Cortisolo: 94%
- Testosterone: 89%
- Aldosterone: 15%
- GH: 50% (eccezione perché peptidico)
- PTH, insulina, adrenalina: 0%

Possiamo vedere che gli ormoni tiroidei si legano sempre alle proteine di trasporto e la loro quota libera in
circolo è minima. L’aldosterone, pur essendo un ormone steroideo, viaggia per buona parte libero, perciò
può dare una risposta molto più rapida, rispetto a quella lenta e a medio-lungo termine dei tiroidei visti
precedentemente, che impiegano più tempo a uscire dal circolo sanguigno e raggiungere i tessuti. Tanto più
è legato un ormone, tanto più lunga sarà la sua emivita plasmatica.
Sempre per questi motivi, l’adrenalina, che è il cosiddetto “ormone di emergenza”, è sempre libero così che
possa svolgere la sua azione in modo immediato, senza dover aspettare di liberarsi dalla proteina vettrice e
attraversare l’endotelio capillare per raggiungere il tessuto bersaglio. In pochi secondi, essa determina una
risposta efficace, come anche l’insulina.

La quantità di ormone presente in circolo è quantificabile andando a prendere dei campioni di sangue/plasma
[è proprio per questo fine pratico che ci stiamo soffermando a ragionare su questi dettagli].

CLEARANCE METABOLICA
Gli ormoni, inoltre, subiscono inattivazione e degradazione a livello ematico, dei tessuti e di organi come
fegato e reni. Anche in questo caso, ovviamente, è importante avere equilibrio tra la quantità di ormone
sintetizzato e degradato.
La misurazione della sottrazione ormonale dal circolo ematico viene espressa come “clearance metabolica”
(CM), cioè il volume di plasma depurato dall’ormone nell’unità di tempo (ml/min):

CM (ml/min) = Hrimosso (mg/min) / [H] (mg/ml)

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Esempi: T4=0,7 ml/min; T3=8 ml/min; insulina=800 ml/min; testosterone=850 ml/min
Questi esempi sono esplicativi, in quanto, ancora una volta, ci dicono che gli ormoni tiroidei sono legati alle
proteine vettrici, perciò lasciano il plasma con estrema difficoltà, mentre l’insulina non legata può svolgere
la sua azione con rapidità a livello dei tessuti.
L’ormone eliminato è anche spia della quantità secreta dello stesso, se siamo in condizioni di equilibrio.
Dunque posso scrivere:

Heliminato = Hsecreto = CM x H

Quindi, la concentrazione plasmatica di un ormone riflette l’attività ghiandolare endocrina.

Ci sono però ormoni con concentrazione plasmatica che varia nell’arco delle 24h, perciò i valori possono
essere fuorvianti. Si fa allora una media della secrezione ormonale o si misura l’escrezione urinaria dei suoi
metaboliti nell’arco delle 24h. Otterrò, quindi, la misura dell’attività della ghiandola presa in esame, con un
valore medio dell’arco della giornata.

RECETTORI
L’ormone libero dal torrente circolatorio può finalmente andare ad agire sulla cellula bersaglio che dispone
degli specifici recettori per quell’ormone, in modo da poterlo riconoscere come messaggero. L’effetto
dell’ormone è anche determinato dal patrimonio cellulare, cioè dalla modalità di risposta della cellula stessa.
Ogni tipo di cellula risponde in modo diverso all’ormone riconosciuto.
Anche la natura dell’ormone, ovviamente, influenza l’effetto ed il legame al recettore specifico. Infatti, per
ormoni steroidei e tiroidei, che riescono a attraversare la membrana, ho recettori intracellulari, mentre per
quelli di natura peptidica e le catecolammine, dispongo di recettori di membrana.
Di tutti i recettori di membrana, quelli coinvolti nella trasduzione del segnale endocrino sono i recettori
accoppiati a proteine G o associati direttamente a enzimi.

La professoressa non si sofferma

particolarmente sui recettori e sulla
trasduzione del segnale, in quanto già
affrontati prima delle sue lezioni.
Verranno inoltre ripresi nella lezione
successiva.

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