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Epatite acuta

EZIOPAT:

A) VIRUS:
1) VIRUS A:
(ad RNA) è epatotox• distrugge gli epatoc.

2) VIRUS B:
è un hepadnavirus (vir.epatotropo a DNA) e contiene un DNA circolare parzialmente a monoelica e parzialmente a doppia elica + una DNA
polimerasi; non è epatotossico ma il danno dipende dall'immunità cellulare.
L'HBV DNA codifica 4 proteine diverse tramite i geni S, C, P ed X.
Si comporta come un retrovirus: la DNA polimerasi sintetizza RNAm pregenomico che in parte rimane nel citoplasma ove sintetizza proteine virali
ed in parte migra nel nucleo ove sintetizza DNA a polarità negativa (funzione di transcriptasi inversa RNA dipendente).
Da questo DNA, sempre tramit.la DNA polimerasi, viene sintetizzata la catena positiva del DNA genomico virale.
Le protein.ed il genom.vir.son.quind assemblati nei virioni e secreti dagli epatocit.
Sebben.la replicaz.vir.si verifichi nel feg, il vir.è present.anch.in sede extraepatica (linfon, midoll oss, linfociti, milz, pancr).
Nella sua form.completa (particella di Dane, Ø 42 nm) il virus è formato da un involucro esterno, dove è localizzata la proteina principale HBsAg
(prodotta dal gene S), e dal nucleocapside interno ch.contiene il genoma (HBV DNA).
L'HBsAg è costituito da 2 catene polipeptidiche di pm di 24.000 e di 28.000.
Son stati dentific.altri determinanti Ag dell'HBsAg, di questi un Ag, detto a, è comune a tutti gli HBsAg, mentr.altri Ag (d, y, w, r) posson.esser
presenti oppur.no.
L'involucro proteico del nucleocapside è detto core e l'Ag presente sulla superficie del core (prodotto dal gene C dell'HBV) è l'HBcAg, mentr l'Ab
corrispondente è l'anti-HBc.
Lo stesso gene C codifica × un'altra proteina antigenica solubile presente sulla superficie del core detta HBeAg.
Il gene C ha 2 codoni d'inizio della trascrizione: regione precore e regione core.
Se la trascrizione inizia nella regione precore, il prodotto sarà l'HBeAg che si lega al reticolo endoplasmatico liscio × essere poi secreto;
mentr.se la trascriz.iniz nella regione core il prodott.sarà l'ABcAg ch.non possiede il peptide specifico di riconoscimento (che gli permette di
legarsi al reticolo endoplasmatico liscio) e che quindi non sarà secreto in circolo.
All'interno del core si trova l'HBV DNA e la DNA polimerasi.
La DNA polimerasi è in grad.di riparare dei tratti di DNA a singola elica, rendendoli a doppia elica, inoltr guida la sintesi di DNA a polarità positiva
a partire dal DNA a polarità negativa.
Quando l'assemblaggio delle proteine virali è completo, la sintes.del DNA a polarità positiva s'arresta, e ciò spieg.la presenza di porzioni di DNA
a singola elica di dimensioni variabili.
Le Particelle HBcAg fuoriescono dall'epatocita solo dopo essere state rivestite dall'involucro con HBsAg, altrimenti rimangono nell'epatocita e non
circolano nel siero.
L'HBeAg invece è secreto in circolo ed è indice di alta infettività e d'intensa replicazione virale; la sua comparsa rispecchia la presenza in circolo
di virioni intatti, di DNA polimerasi e di HBV DNA.
Ad es., le madr.HBsAg+ e HBeAg+ trasmettono l'infez al figli nel 90% dei casi, mentre quelle anti HBe+ lo fann soltanto nel 10% dei casi.
Il gene P dell'HBV codifica × la DNA polimerasi.
Il gene X codifica × una piccola proteina in grado di attivare la trascrizione sia di geni virali che cellulari. Quest'attività transattivante favorisce
la replicazione di altri virus quali l'HIV, mentre i geni cellulari transattivati sono quelli che codificano × l'IFN ß e × gli Ag maggiori
d'istocompatibilità il che comporta una maggiore suscettibilità degli epatociti ai linfociti T citotossici.
Poiché la sintesi delle proteine strutturali avviene in eccesso rispett.ai genomi, l'involucro superficiale, non utilizzato, del virus viene liberato in
circolo (HBsAg) dove appare, alla microscopia elettronica, sotto forma di particelle sferiche o filamentose (Ø 22 nm), mentre l'eccess.di proteine
del nucleocapside viene liberato come Ag solubile (HBeAg).
Accanto all'HBV "selvaggio" (originario), son.state descritte varianti, originate × mutazioni casuali, tali spesso da rendere il virus + stabile e
quindi + resistente al tentativo di eliminazione da parte del sistema immunitario.
La più rilevante di queste varianti è l'HBV "e minus", in cui il genoma, mutato nella regione del precore, no riesce più ad esprimere l'HBeAg (il
profilo di questi pz con epatite cr. è: HBsAg+, HBV DNA+, HBeAg-, anti-HBe+).
In alcuni pz.possono coesistere sia l'HBV "selvaggio" che le mutanti precore.
Un'altra mutante importante è quella degli "escape mutants" in cui si ha la mutazione dell'Ag "a" comune a tutti gli HBsAg. Questo comporta la
perdita della capacità neutralizzante degli anti-HBs × cui infezioni da HBV si possono verificare anche in soggetti vaccinati.
Il danno epatico è prodotto dalla risposta immune dell'ospite: sia da quella cellulare, attivata da epitopi (zone di Ag determinanti il legame con
l'Ab) presenti sulla superficie delle cell. infettate, che da quella umorale stimolata dal virus.
I linfociti T Helper sono stimolati da epitopi HLA di tipo II, normalmente assenti, mentre i linfociti T citotossici (Killer) sono stimolati da epitopi
HLA di tipo I: ambedue i tipi di Ag son indotti dall'azione del virus infettante.
L'aggressione avviene contro quegli epatociti ch esprimono sulla membrana l'HBcAg (indicativo di replicaz virale).
La produzione di Ab, unitamente alle citochine, che amplificano la risposta immune, determina la clearance del virus extracellulare, mentre.i
linfociti citotoxici son responsab del dann epatocitario e della clearance intracellulare del virus.
L'evoluzione cronica dipende dal restringimento della risposta immune: in tali pz. essa è diminuit d'intensità.
Quando il genoma virale si integra nel genoma dell'epatocita l'HBcAg non è più espresso in superficie e migliorano le lesioni epatiche (ma > il
rischio di ca.).
Il contagio avviene con sangue o puntura d'insetto, non costante è il contagio con le secrezioni (saliva, sperma, secreto vaginale).
Il rischio di sieroconversione dopo puntura accidentale con ago è ~ 15-30%.

3) VIRUS D:
è un v.ad RNA monoelica, difettivo, necessita infatti del v. B× entrare nell'epatocita, × replicarsi e × esprimersi.
Il virus replica × trascrizione (tramite una RNA polimerasi RNA dipendente) dell'RNA genomico a polarità negativa in un RNA complementare
antigenomico a polarità positiva.
Questo RNA antigenomico a sua volta serve da stampo × l'RNA genomico.
Quindi la durata dell'infezione da HDV è limitata dalla durata dell'infezione da HBV.
L'infez.è diffusa in tutt il mond. e può esser endemica (paesi del Mediterraneo; in individui con infezioni da HBV e viene trasmessa × via non
percutanea: contatto intimo) o epidemica (Europa sett, USA; interessa individui esposti con frequenza al sangue o suoi derivati: tossicomani
ed emofilici).
Può dar coinfezione con v. B o super-infezione in portatore di v B• in quest'ultimo caso c'è un elevato rischio di epatite fulminante e di mortalità.
La dx può essere fatta con la determinazione di HDV RNA e di ANTI-HDV (IgM in fase acuta, poi IgG).

4) VIRUS C:
è un flavivirus ad RNA, monoelica, a polarità positiva.
Dato che il virus non si replica tramite una DNA intermedia, esso non si integra mai nel genoma dell'ospite.
Il contagio avviene col sangue: condivisione delle siringhe nei tossicodipenti × iniettare le droghe EV, emotrasfusioni, emodialisi, piercing,
tatuaggi, assunzione di cocaina × via nasale, attività sessuali ad alto rischio.
Il rischio di sieroconversione dopo puntura accidentale con ago è di ~ 2-5%.
Entro pochi gg. dall'Infezione, può essere identificato l'HCV RNA, esso precede quindi l'> delle ALT e la comparsa degli anti-HCV.
La determinazione degli anti-HCV comprende il test di prima generazione che mett.in in evidenza dopo 3-4ms dall'infezione l'anti-C100 (Ab
diretto contro un peptide codificato dalla regione NS4 del genoma virale), ed il test di seconda generazione che mett.in evidenza dopo 1-2ms
dall'infezione l'anti-C22 ed anti-C33 (proteine codificate dalla regione NS3).

5) VIRUS E:
(v.ad RNA, monoelica) è la forma enterica (contagio oro-fecale) dell'epatite non A non B (epatite C).
La forma fulminante di questa epatite è dovuta ad un danno cell.da parte del virus × cui gli epatociti non son + in grado di eliminare le sostanze
tossiche assorbite dall' intestino.
Queste endotossine determinano una vasculit•e necrotizzante epatocitaria.
Gli anti-HEV IgM ed IgG diminuiscono rapidamente dopo l'infez. acuta (entro 9-12ms).

6) VIRUS G (HGV):
recentemente isolato, fa parte, come gli altri, dei flavivirus. È detto G, o meglio GB, dalle iniziali del chirurgo dal cui siero è stato isolato.
Son stati isolati in realtà vari genomi: GBVA,GBVB,GBVC/HGV ma non si sà ancora bene se abbiano un ruolo nel determinare l'epatite.
In una certa % di pz. con epatite cronica da HCV è stato isolato l'HGV-Rna ed è stato quindi supposto che i virus GB siano dei virus difettivi che
necessitano, × replicarsi, di una coinfezione con virus simili (che avrebbero, nella patogenesi, una funzione Helper).
Tuttavia, l'unico danno epatico finora imputabile al GB Virus è una colestasi (>yGT, >ALP).

B) FARMACI:
sono epatotossici con vari meccanismi:
o determinano un'alterazione genetica nell'epatocit•a con successiva aggressione da parte dei linfociti T (meccanism imprevedibile), o
determinano una diretta lesione epatocitaria (meccanismo prevedibile dose dipendente).
Farmaci epatotossici sono:
acetaminofene, alotano, metildopa, isoniazide, clorpromazina, eritromicina, contraccetivi, steroidi anabolizzanti, trimetoprim-sulfametossazolo.

C) TOSSICI:
sostanze industriali (tetracloruro di carbonio, fosforo giallo, tricloroetilene), funghi (amanita, galerina).

DX:

MARKERS EPATITICI B e D:

HBsAg+, HBeAg+, HBeAb-, HBsAb-, HBcAb IgM+: epatite acuta ad alta infettività.
HBsAg+, HBeAg+, HBeAb-, HBsAb-, HBcAb IgG+: epat acuta o infezione cronica ad alta infettività.
HBsAg+, HBeAg-, HBeAb+, HBsAb-, HBcAb IgG+: infez acuta tardiva o infezione cronica con bassa infettività (portatori cronici di HBV):
è indicata la ricerca dell'HBV DNA(se neg, il virus è in fase integrata• v.epatite cronica).
HBsAg+, HBeAg+/-, HBeAb+/-, HBsAb+, HBcAb IgG+: 1) HBsAg di un certo sottotipo e HBsAb di un altro sottotipo(evenienza
comune), 2) sieroconversione da HBsAg ad HBsAb(evenienza rara).
HBsAg-, HBeAg+/-, HBeAb+/-, HBsAb-, HBcAb IgM+: 1)finestra HBcAb (si verifica in quanto tra la scomparsa dell'HBsAg e la comparsa
dell'HBsAb intercorre un certo lasso di tempo). 2)infezione acuta.
HBsAg-, HBeAg-, HBeAb+/-, HBsAb-, HBcAb IgG+: infez remota o portatore di HBsAg a bassi livelli.
HBsAg-, HBsAb+, HBcAb IgG+, HBeAg-, HBeAb+/-: guarigione da infez da HBV.
HBsAg-, HBsAb+, HBcAb-, HBeAg-, HBeAb-: vaccinaz, infezione remota,falsa positività.
HBsAg+, HBeAg-, HBeAb-, HBsAb-, HBcAb IgG+, HDAb IgM+: superinfezione da virus delta.
HBsAg+, HBeAg+, HBeAb-, HBsAb-, HBcAb IgM+, HDAb IgM+: epatitite acuta + coinfezione da virus delta.
HBV DNA: se la sua ricerca risulta positiva siamo in presenza di un'epatite cronica.

MARKERS EPATITICI C,• DX:

ANTI-HCV+ (HCVAb+): la positività degli Ab non permette di distinguere tra infezione attiva e pregressa.
HCV-RNA: PCR (reazione a catena polimerasica) identifica l'infezione attiva dimostrando la presenza dell'RNA virale nel fegato, nel siero e nei
monociti del sangue periferico.

indicazioni al dosaggio dell'HCV RNA:


1_ PZ. ANTI-HCV negativi (l'HCV RNA compare infatti dopo pochi gg dal contagio, quando l'anti-HCV è ancora negativo):
1) pz.immunocompromessi con ALT > ed esclusione di altre cause di epatopatia;
2) pz.con crioglobulinemia mista essenziale di tipo II;
3) pz.con epatite acuta ad ez. ignota.

2_ PZ ANTI-HCV positivi:
1) soggetti con ALT normali,
2) figli di madri con infezione da HCV;
3) pz. trattati con INF e con ALT normali × almeno 1aa. dopo la fine della tr.

3_ PZ. CON PROFILO SIEROLOGICO DUBBIO

In generale: il soggetto con casuale riscontro di ANTI-HCV+ e ALT >, andrà rivalutato dopo 6ms × escludere una forma acuta; mentre quello
ANTI HCV+ e ALT normali andrà monitorato q.1-2ms × almeno 1aa, × evidenziare l'eventuale comparsa di attività citolitica, e quind escludere
che si tratti di un'infezione da HCV guarita (circostanza rara).

ISTOL:
rigonfiamento, degenerazione acidofila (corpi di Councilman) e morte degli epatociti.
È presente un infiltrato linfocitario ed una iperplasia delle cellule di Kupffer.
In rari casi si ha una NECROSI EPATICA A PONTE dovuta a necrosi di file di epatociti con collasso delle fibrille reticolari e formazione di ponti
fibrosi tra spazi portali contigui, tra vena portale e vena centrolobulare e tra vene centrolobulari contigue.
In altri rari casi si ha una NECROSI EPATICA MASSIVA (epatite fulminante, atrofia giallo-acuta): essa dipende da una massiva produzione di Ab
con formazione di immunocomplessi che ostruiscono i sinusoidi epat•ici e con conseguente necrosi massiva delle lamine epatocellulari.

CLIN:
asten., anress., naus., febbr., itter.
manifestazioni extraepatiche:
sono dovute alla deposizione di complessi Ig-HBsAg sulle pareti dei vasi + attivazione del Complemento.
Ricordiamo: ARTRALGIE, RUSCH CUTANEI, SINOVITI, TIROIDITI, COLITE ULCEROSA, FENOMENO LE, CRIOGLOBULINEMIA MISTA
ESSENZIALE, ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE, ANA+, Ig ANTIMUSCOLO LISCIO, IPERYGLOBULINEMIA.

TR:
 DIETA ricca di proteine (100-150g/di) e glucidica.
 GLUCOSATEA 10% 500ml +15UI insulina × 2
 NORMOSOL R 500ml/di + TATIONIL 600 1-2f o TOXEPASI 100 1f
 VITAMINE: IDROPLURIVIT 1-2cf., NEO-CYTAM. 1000 1-2fim
 ATTIVITA' fisica quando la bilirubina scende a <2mg%.