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Sommario
Mantello
Copertina
Diritto d’autore
Dedica
Personale
Prefazione
Grazie
Significato di embriologia
Raccolte storiche
Meiosi
Spermatogenesi
Oogenesi
Ciclo ovarico
Ciclo mestruale
Trasporto di gameti
Formazione di blastocisti
Formazione della cavità amniotica, del disco embrionale e della vescicola ombelicale
Linea primitiva
Allantoide
Piegatura dell'embrione
Parto
Vescicola ombelicale
Allantoide
Gravidanze multiple
Periodo neonatale
Sacchetti faringei
Solchi faringei
Membrane faringee
Midgut
Intestino posteriore
Sviluppo congiunto
sistema muscolare
Morfogeni
Protein chinasi
Via NOTCH-delta
Fattori di trascrizione
Epigenetica
Indice
Pagina del premio
Keith L. Moore
Vincitore del primo Henry Gray / Elsevier Distinguished Educator Award nel 2007 - il più alto riconoscimento
dell'American Association of Anatomists per l'eccellenza nell'insegnamento dell'anatomia umana a livello
universitario e laureato medico / dentistico; l'Honorable Fellow Award dell'American Association of Clinical
Anatomists (1994) per contributi eccezionali nel campo dell'anatomia di rilevanza clinica; e il J.C.B. Grant Award
della Canadian Association of Anatomists (1984) "in riconoscimento di eccezionali lavori accademici e risultati nel
campo delle scienze anatomiche". Nel 2008 è diventato membro dell'American Association of Anatomists. Il grado
associato onora illustri membri AAA che hanno dimostrato la loro importanza per la scienza e il loro contributo
globale alle scienze mediche. Nel 2012 il Dr. Moore ha ricevuto una laurea honoris causa in scienze dalla Ohio State
University; La Queen Elizabeth II Diamond Jubilee Medal, che onora i contributi e i risultati significativi dei
canadesi; e il Benton Adkins Jr. Distinguished Service Award, per l'eccezionale servizio reso all'American
Association of Clinical Anatomists.
Marco G. Torchia
Vencedor do Norman and Marion Bright Memorial Medal and Award e Silver Medal of the Chemical
Institute of Canada nel 1990 per i suoi eccezionali contributi. Nel 1993 è stato insignito del TIMEC
Premio Campione di Dispositivi Medici. Nel 2008 e nel 2014, il Dr. Torchia è stato nominato per i Manning
Innovation Awards per il talento innovativo. Il premio più stimato del Dr. Torchia è stato il Premio per l'eccellenza
nell'insegnamento nel 2011 dalla Facoltà di Medicina dell'Università di Manitoba, ed è stato invitato a parlare alla
classe di laurea del 2014.
Diritto d’autore
Mantello
Mello & Mayer
Editoria personale
Thomson Digitale
Nota
Man mano che nuove ricerche ed esperienze ampliano le nostre conoscenze, potrebbe essere necessario
cambiare i metodi di ricerca, le pratiche professionali o le cure mediche. Sia i medici che i ricercatori
dovrebbero sempre attingere alla propria esperienza e conoscenza per valutare e impiegare qualsiasi
informazione, metodo, sostanza o esperimento descritto in questo testo. Quando si utilizza qualsiasi
informazione o metodo, è necessario essere giudiziosi riguardo alla propria sicurezza o alla sicurezza degli
altri, compresi quelli per i quali si ha la responsabilità professionale.
Per quanto riguarda qualsiasi farmaco o prodotto farmaceutico specificato, si consiglia al lettore di circondarsi
delle informazioni più aggiornate fornite (i) in merito alle procedure descritte, o (ii) dal produttore di ciascun
prodotto da somministrare, al fine di essere sicuro della dose o della formula raccomandata, del metodo e della
durata della somministrazione e delle controindicazioni. È responsabilità del medico, sulla base della sua
esperienza personale e della conoscenza dei suoi pazienti, determinare i dosaggi e il miglior trattamento per
ogni singolo paziente e adottare tutte le precauzioni di sicurezza appropriate.
Per tutti gli scopi legali, né l'editore, né gli autori, né gli editori, né i traduttori, né i revisori o collaboratori, si
assumono alcuna responsabilità per eventuali effetti dannosi e / o danni a persone o proprietà che comportano
responsabilità, negligenza ecc. dei prodotti, o derivanti da qualsiasi uso o impiego di metodi, prodotti,
istruzioni o idee contenuti nel materiale qui pubblicato.
L'Editore
Rivista scientifica
Simone Marcuzzo
Professore a contratto del Dipartimento di Scienze Morfologiche e del Corso di Laurea in Neuroscienze
dell'Università Federale del Rio Grande do Sul (UFRGS)
PhD in Neuroscienze presso l'Università Federale di Rio Grande do Sul (UFRGS)
Traduzione
Adriana de Siqueira (Capitolo 17)
Dottorato e Master of Science presso il Programma di Patologia Sperimentale e Comparativa della Scuola di
Medicina Veterinaria e Scienze Animali dell'Università di San Paolo (USP)
Laurea in Medicina Veterinaria presso l'Università Federale del Paraná (UFPR)
Laurea in Economia presso l'Università di San Paolo (USP)
Alexandre Aldighieri Soares (Capitoli 1, 6)
Laurea in Medicina presso l'Università Federale di Rio de Janeiro (UFRJ)
Residenza in Medicina Clinica presso l'Ospedale Navale Marcílio Dias, Rio de Janeiro
Residenza in Endocrinologia presso l'Istituto Statale di Diabete ed Endocrinologia di Rio de Janeiro (IEDE)
Clarice Machado dos Santos (capitoli 5, 10)
Professore del Dipartimento di Morfologia, Università Federale Fluminense (UFF)
PhD in Scienze presso l'Università Rurale Federale di Rio de Janeiro (UFRRJ)
Laurea in Medicina Veterinaria presso l'Università Rurale Federale di Rio de Janeiro (UFRRJ)
Danuza Pinheiro Bastos Garcia de Ma os (Appendice)
Professore a contratto, Dipartimento di Microbiologia e Parassitologia, Università Federale Fluminense
(UFF)
PhD in Medicina Veterinaria presso l'Università Federale Fluminense (UFF) Master in Biologia dei parassiti
presso l'Istituto Oswaldo Cruz (Fiocruz) Laurea in Medicina Veterinaria presso l'Università Federale
Fluminense (UFF)
Eliseanne Nopper (Capitoli 20, 21)
Specialista in Psichiatria Clinica presso la Facoltà di Medicina di Santo Amaro (FMSA) e Complesso
Ospedaliero di Mandaqui
Laurea in Medicina presso FMSA – Organização Santamarense de Educação e Cultura (OSEC)/Universidade
de Santo Amaro (UNISA)
Keila Carolina di O. Dutka Garcia (Capitoli 13, 15, 16)
Master in Medicina Veterinaria Preventiva
Laurea in Medicina Veterinaria
Karina P. Carvalho (Capitolo 14)
PhD in Biologia Umana e Sperimentale presso l'Università Statale di Rio de Janeiro (UERJ)
Master in Morfologia presso il Post-Laurea in Biologia Umana e Sperimentale dell'Università Statale di Rio de
Janeiro (UERJ)
Laurea in Biologia presso l'Università Statale di Rio de Janeiro (UERJ)
Mariangela Pinheiro de Magalhães Oliveira (Capitolo 11)
Post-laurea in obesità e perdita di peso presso l'Universidade Gama Filho (UGF)
Post-laurea in Amministrazione delle Risorse Umane presso la Fundação Armando Álvares Penteado (FAAP)
Specializzazione in Alimentazione Collettiva presso l'Associazione Brasiliana di Nutrizione (ASBRAN)
Marie-Odile Chelini (Capitoli 18, 19)
Translator
Mirela Lienly Ong (Capitolo 8)
Laurea in Medicina Veterinaria presso l'Università Anhembi Morumbi
Laurea in Nutrizione presso la Scuola di Salute Pubblica dell'Università di San Paolo (USP)
Miriam Yoshie Tamaoki (Capitolo 9, Indice)
Laurea in Odontoiatria presso la Scuola di Odontoiatria dell'Università di San Paolo (USP)
Nelson Gomes (Capitolo 12)
Medico del lavoro
Translator
Rodrigo Alves Azevedo (Capitoli 2, 3, 4)
PhD in Biologia Umana e Sperimentale presso l'Università Statale di Rio de Janeiro (UERJ)
Simone Florim da Silva (Capitolo 7)
Professore Associato, Dipartimento di Morfologia, Università Federale Fluminense (UFF)
PhD in Scienze Morfologiche presso l'Università Federale di Rio de Janeiro (UFRJ)
Dedica
La mia migliore amica, moglie, collega, madre dei nostri cinque figli e nonna dei nostri nove
nipoti, per il suo amore, sostegno incondizionato e comprensione. Ricordi meravigliosi lo
tengono sempre vicino ai nostri cuori.
–KLM e famiglia
Vorrei ringraziare mia figlia maggiore, Pam, che ha assunto i compiti d'ufficio precedentemente
svolti da sua madre, Marion. È stata anche utile in tanti altri modi (ad esempio, la correzione di
bozze). Ringrazio anche mio genero, Ron Crowe, le cui competenze tecniche mi hanno aiutato a
utilizzare la nuova tecnologia quando stavo migliorando questo libro.
–KLM
Per Gisela
La mia adorabile moglie e migliore amica, per il suo inesauribile sostegno e pazienza; ai nostri tre
figli – Indrani, Sunita e Rainer (Ren) – e nipoti (Brian, Amy e Lucas).
–NPVT
Niente potrebbe significare di più per me di ognuno di voi. Grazie per il vostro sostegno e il
vostro amore.
–MGT
Ai nostri studenti: Ci auguriamo che vi piaccia leggere questo libro, aumentare la vostra
conoscenza dell'embriologia umana, superare tutti gli esami e sentire
stimolati e ben preparati per le loro carriere nell'insegnamento, nella ricerca e nella cura del
paziente.
Ricorderete alcune delle cose che sentite, molto di ciò che leggete, più di ciò che vedete e quasi
tutto ciò che sperimentate e comprendete pienamente.
Per gli insegnanti: Possa questo libro essere una risorsa utile per te e per i tuoi studenti.
Apprezziamo le numerose osservazioni costruttive che abbiamo ricevuto nel corso degli anni sia
dagli studenti che dagli insegnanti. Le tue osservazioni sono state preziose per migliorare questo
libro.
Personale
COLLABORATORI
David D. Eisenstat, MD, MA, FRCPC, Professore, Dipartimenti di Pediatria, Genetica Medica e Oncologia, Facoltà
di Medicina e Odontoiatria, Università di Alberta; Direttore, Divisione di Immunologia Pediatrica, Ematologia,
Oncologia, Cure Palliative e Salute Ambientale, Dipartimento di Pediatria, Stollery Children's Hospital e
Università di Alberta; Cattedra inaugurale, Muriel e Ada Hole Kids with Cancer Society Cattedra in Oncologia
Pediatrica, Edmonton, Alberta, Canada
Jeffrey T. Wigle, PhD, ricercatore principale, Istituto di scienze cardiovascolari, St. Boniface Hospital
Centro di ricerca; Professore associato, Dipartimento di Biochimica e Genetica Medica, Università di Manitoba,
Winnipeg, Manitoba, Canada
REVISORI CLINICI
Albert E. Chudley, MD, FRCPC, FCCMG, Professore, Dipartimento di Pediatria e Salute del Bambino; Professore,
Dipartimento di Biochimica e Genetica Medica, Università di Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
Michael Narvey, MD, FRCPC, FAAP, Capo sezione, Medicina Neonatale, Centro di Scienze della Salute e St.
Boniface Hospital; Professore associato di pediatria e salute infantile, Università di Manitoba, Winnipeg,
Manitoba, Canada
Figure e immagini (fonti)
Siamo grati ai seguenti colleghi per le immagini cliniche che ci hanno fornito per questo libro e anche per averci
concesso il permesso di utilizzare figure dai loro lavori pubblicati:
Steve Ahing, DDS, Facoltà di Odontoiatria, Università di Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
Figura 19-20F
Franco Antoniazzi, MD, Dipartimento di Pediatria, Università di Verona, Verona, Italia
Figura 20-4
Dean Barringer and e Marnie Danzinger
Figura 6-7
Volker Becker, MD†, Istituto di Patologia presso l'Università di Erlangen, Germania
Figure 7-18 e 7-21
J.V. Been, MD, Dipartimento di Pediatria, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, Paesi Bassi
Figura 10-7C
Beryl Benacerraf, MD, Diagnostic Ultrasound Associates, P.C., Boston, Massachuse s, USA
Figure 13-29A, 13-35A e 13-37A
Kunwar Bhatnagar, MD, Dipartimento di Scienze Anatomiche e Neurobiologia, Scuola di Medicina
Università di Louisville, Louisville, Kentucky, USA
Figure 9-33, 9-34 e 19-10
David Bolender, MD, Dipartimento di Biologia Cellulare, Neurobiologia e Anatomia, Medical College of
Wisconsin,
Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti
Figura 14-14BC
Dr. Mario João Branco Ferreira, Servizio di dermatologia, Hospital de Desterro, Lisbona, Portogallo
Figura 19-5A
Albert E. Chudley, MD, FRCPC, FCCMG, Dipartimento di Pediatria e Salute del Bambino, Sezione di Genetica e
Metabolismo, Ospedale pediatrico, Università di Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
Figure 4-6, 9-38, 11-19AB, 11-28A, 12-24, 12-42, 12-43, 14-11, 15-6, 16-13DE, 16-14, 16-15, 17-14, 17-33, 17-36 ,
18-20, 18-21, 18-23, 19-9, 20-3, 20-5, 20-6, 20-7, 20-8, 20-13, 20-14, 20-17 e 20-19A
Blaine M. Cleghorn, DMD, MSc, Facoltà di Odontoiatria, Dalhousie University, Halifax, Nuova Scozia, Canada
Figure 19-19 e 19-20A-E
Dr. M.N. Golarz De Bourne, St. George's University Medical School, True Blue, Grenada
Figura 11-21
Heather Dean, MD, FRCPC, Dipartimento di Pediatria e Salute del Bambino, Università di Manitoba, Winnipeg,
Manitoba, Canada
Figure 12-28 e 20-18
Marc Del Bigio, MD, PhD, FRCPC, Dipartimento di Patologia (Neuropatologia), Università di Manitoba, Winnipeg,
Manitoba, Canada
Figure 17-13, 17-29 (inserite), 17-30 a.C., 17-32B, 17-37B, 17-38 , 17-40 e 17-42A
David D. Eisenstat, MD, MA, FRCPC, Manitoba Institute of Cell Biology, Dipartimento di Anatomia Umana e
Scienze Cellulari, Università di Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
Figura 17-2
Vassilios Fanos, MD, Dipartimento di Pediatria, Università di Verona, Verona, Italia
Figura 20-4
João Carlos Fernandes Rodrigues, MD, Servizio di dermatologia, Hospital de Desterro, Lisbona, Portogallo
Figura 19-5B
Frank Gaillard, MB, BS, MMed, Dipartimento di Radiologia, Royal Melbourne Hospital, Australia
Figure 4-15 e 9-19B
Gary Geddes, MD, Lake Oswego, Oregon, Stati Uniti
Figura 14-14A
Barry H. Grayson, MD e Bruno L. Vendi elli, MD, New York University Medical Center, Institute of
Chirurgia plastica ricostruttiva, New York, New York, USA
Figura 9-40
Christopher R. Harman, MD, FRCSC, FACOG, Dipartimento di Ostetricia, Ginecologia e Riproduzione
Scienze, Women's Hospital e Università del Maryland, Baltimora, Maryland, USA
Figure 7-17 e 12-23
Jean Hay, MSc†, Dipartimento di Anatomia, Università di Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
Figura 17-25
Blair Henderson, MD, Dipartimento di Radiologia, Centro di Scienze della Salute, Università di Manitoba,
Winnipeg,
Manitoba, Canada
Figura 13-6
Lyndon M. Hill, MD, Magee-Women's Hospital, Pi sburgh, Pennsylvania, USA
Figure 11-7 e 12-14
Klaus V. Hinrichsen, MD†, Facoltà di Medicina, Istituto di Anatomia, Università della Ruhr Bochum, Bochum,
Germania
Figure 5-12A, 9-2 e 9-26
Dr. Jon e Sra. Margaret Jackson
Figura 6-9B
Evelyn Jain, MD, FCFP, Clinica per l'allattamento al seno, Calgary, Alberta, Canada
Figura 9-24
John A. Jane, Sr., MD, David D. Weaver Professore di Neurochirurgia, Dipartimento di Chirurgia Neurologica,
Sistema sanitario dell'Università della Virginia, Charlo esville, Virginia, USA
Figura 14-12
Robert Jordan, MD, St. George's University Medical School, True Blue, Grenada
Figure 6-6B e 7-25
Linda J. Juretschke, MD, Ronald McDonald Children's Hospital, Loyola University Medical Center, Maywood,
Illinois, Stati Uniti
Figura 7-31
Dagmar K. Kalousek, MD, Dipartimento di Patologia, Università della British Columbia, Children's Hospital,
Vancouver, British Columbia, Canada
Figure 8-11AB, 11-14A, 12-12C, 12-16 e 20-6AB
E.C. Kla, MD, Dipartimento di Scienze Biomediche, Mercer University School of Medicine, Savannah, Georgia,
USA
Figura 7-16
Wesley Lee, MD, Divisione di imaging fetale, William Beaumont Hospital, Royal Oak, Michigan, USA
Figure 13-20 e 13-30A
Deborah Levine, MD, FACR, Dipartimenti di radiologia ed ecografia ostetrica e ginecologica, Beth Israel
Deaconess Medical Center, Boston, Massachuse s, USA
Figure 6-8, 6-15, 8-10, 9-43CD, 17-35B e immagine di copertina (risonanza magnetica di un feto di 27
settimane)
E.A. (Ted) Lyons, OC, MD, FRCPC, FACR, Dipartimenti di Radiologia, Ostetricia e Ginecologia e Umano
Anatomia e scienze cellulari, Divisione di ultrasuoni, Centro di scienze della salute, Università di Manitoba,
Winnipeg, Manitoba, Canada
Figure 3-7, 3-9, 4-1, 4-13, 5-19, 6-1, 6-10, 6-12, 7-23, 7-26, 7-29, 11-19 , 12-45 e 13-3
Margaret Morris, MD, FRCSC, MEd, professore di ostetricia, ginecologia e scienze della riproduzione,
Women's Hospital e Università di Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
Figura 12-46
Stuart C. Morrison, MD, Sezione di Radiologia Pediatrica, The Children's Hospital, Cleveland Clinic, Cleveland,
Ohio, Stati Uniti
Figure 7-13, 11-20, 17-29E e 17-41
John B. Mulliken, MD, Children's Hospital Boston, Harvard Medical School, Boston, Massachuse s, USA
Figura 9-42
W. Jerry Oakes, MD, Children's Hospital Birmingham, Birmingham, Alabama, USA
Figura 17-42B
Dwight Parkinson, MD†, Dipartimenti di Chirurgia e Anatomia Umana e Scienze Cellulari, Università di
Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
Figura 17-14
Maulik S. Patel, MD, Consulente patologo, Surat, India
Figura 4-15
Dra. Susan Phillips, Dipartimento di Patologia, Centro di Scienze della Salute, Winnipeg, Manitoba, Canada
Figura 18-6
Dr. Srinivasa Ramachandra
Figura 9-13A
Dr. M. Ray†, Dipartimento di genetica umana, Università di Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada
Figura 20-12B
Martin H. Reed, MD, FRCPC, Dipartimento di Radiologia, Università di Manitoba e Children's Hospital,
Winnipeg, Manitoba, Canada
Figura 11-27
Gregory J. Reid, MD, FRCSC, Dipartimento di Ostetricia, Ginecologia e Scienze della Riproduzione, Università di
Manitoba, Women's Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada Figuras 9-43AB, 11-18, 12-39 , 13-12 e 14-9
Michael e Michele Rice
Figura 6-9A
Dr. S.G. Robben, Dipartimento di Radiologia, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The
Paesi Bassi
Figura 10-7C
Prem S. Sahni, MD, precedentemente del Dipartimento di Radiologia, Children's Hospital, Winnipeg, Manitoba,
Canada
Figure 8-11C, 10-7B, 10-13, 11-4C, 11-28B, 12-16, 12-17, 12-19, 14-10 , 14-15 e 16-13C
Dr. M.J. Schuurman, Dipartimento di Pediatria, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The
Paesi Bassi
Figura 10-7C
P. Schwar e H.M. Michelmann, Università di Goe ingen, Goe ingen, Germania
Figura 2-13
Joseph R. Siebert, MD, Children's Hospital and Regional Center, Sea le, Washington, USA
Figure 7-32, 13-36, 16-13B e 17-16
Bradley R. Smith, MD, Università del Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA
Figure 5-16C, 5-17C, 5-20C, 8-6B , 9-3A (inserito), 14-13 e 18-18B
Gerald S. Smyser, MD, precedentemente dell'Altru Health System, Grand Forks, North Dakota, USA
Figure 9-20, 13-45, 17-24, 17-32A, 17-34 , 17-37A e 18-24
Pierre Soucy, MD, FRCSC, Divisione di chirurgia pediatrica, Ospedale pediatrico dell'Ontario orientale, O awa,
Ontario, Canada
Figure 9-10, 9-11 e 18-22
Dr. Y. Suzuki, Achi, Giappone
Figura 16-13A
R. Shane Tubbs, PhD, Children's Hospital Birmingham, Birmingham, Alabama, USA
Figura 17-42B
Edward O. Uthman, MD, Consulente patologo, Houston/Richmond, Texas, USA
Figura 3-11
Jeffrey T. Wigle, PhD, Dipartimento di Biochimica e Genetica Medica, Università di Manitoba, Winnipeg,
Manitoba, Canada
Figura 17-2
Nathan E. Wiseman, MD, FRCSC, Chirurgo pediatrico, Children's Hospital, Winnipeg, Manitoba, Canada
Figura 11-17A
M.T. Zenzes, Programma di fecondazione in vitro, Toronto Hospital, Toronto, Ontario, Canada
Figura 2-17A
†
Deceduto.
Prefazione
Siamo entrati in un'era di successi nei campi della biologia molecolare, della genetica e dell'embriologia clinica,
forse come mai prima d'ora. È stato effettuato il sequenziamento del genoma umano e sono state clonate diverse
specie di mammiferi, così come l'embrione umano. Gli scienziati hanno creato e isolato cellule staminali embrionali
umane e il loro uso nel trattamento di alcune malattie incurabili continua a generare un ampio dibattito. Questi
significativi progressi scientifici hanno già fornito indicazioni promettenti per la ricerca in embriologia umana, che
avrà un impatto sulla pratica medica in futuro.
La 10a edizione di Clinical Embryology è stata completamente rivista per riflettere l'attuale comprensione di alcuni
degli eventi molecolari che guidano lo sviluppo embrionale. Questo libro contiene anche più materiale di
orientamento clinico rispetto alle edizioni precedenti; queste sessioni sono impostate come cornici blu per
differenziarle dal resto del testo. Oltre a concentrarci sugli aspetti clinicamente rilevanti dell'embriologia,
esaminiamo anche i problemi di orientamento clinico con brevi risposte che sottolineano l'importanza
dell'embriologia nella pratica medica moderna.
Questa edizione include molte nuove fotografie a colori di embrioni (normali e anormali). Molte di queste
illustrazioni sono state perfezionate utilizzando ricostruzioni tridimensionali e un uso più efficiente dei colori. Ci
sono anche molte nuove immagini diagnostiche (risonanza magnetica ed ecografia) di embrioni e feti per illustrare
i loro aspetti tridimensionali.
La copertura della teratologia (studi relativi ai difetti alla nascita) è stata ampliata, poiché lo studio dello sviluppo
anormale di embrioni e feti è utile per comprendere la valutazione del rischio, le cause dei difetti alla nascita e
come prevenire le malformazioni. I recenti progressi negli aspetti molecolari della biologia dello sviluppo sono
evidenziati ( in corsivo) in tutto il libro, specialmente in quelle aree che sembrano essere promettenti per la medicina
clinica o che hanno il potenziale per un impatto significativo sulla direzione della ricerca futura.
Continuiamo i nostri sforzi per fornire una descrizione di facile lettura dello sviluppo umano prima della nascita
e durante il periodo neonatale (da 1 a 28 giorni). Ogni capitolo è stato accuratamente rivisto e rivisto per riflettere
le nuove scoperte nella ricerca e il loro significato clinico.
I capitoli sono organizzati in modo tale da presentare un approccio sistematico e logico allo sviluppo
dell'embrione. Il primo capitolo introduce i lettori alla portata e all'importanza dell'embriologia, al contesto storico
della disciplina e ai termini usati per descrivere le fasi dello sviluppo. I seguenti quattro capitoli si riferiscono allo
sviluppo embrionale, iniziando con la formazione dei gameti e finendo con la formazione di organi e sistemi di
base. Lo sviluppo di organi e sistemi specifici è descritto sistematicamente, seguito da capitoli che trattano gli
aspetti principali del periodo fetale, la placenta e le membrane fetali, le cause dei difetti alla nascita umani e le vie
di segnalazione comuni utilizzate durante lo sviluppo. Alla fine di ogni capitolo ci sono riassunti delle
caratteristiche principali, che forniscono un comodo mezzo di revisione continua. Ci sono anche i riferimenti che
contengono sia le opere classiche che le pubblicazioni di ricerche recenti.
Keith L. Moore
T.V.N. (Vid) Persaud
Marco G. Torchia
Grazie
L'embriologia clinica è ampiamente utilizzata dagli studenti di medicina, odontoiatria e molti altri studenti delle
scienze della salute. I suggerimenti, le critiche costruttive e i commenti che abbiamo ricevuto da insegnanti e
studenti di tutto il mondo ci hanno aiutato a perfezionare questa 10a edizione.
Durante l'apprendimento dell'embriologia, le illustrazioni sono uno strumento essenziale per facilitare sia la
comprensione del tema che la fissazione della materia. Molte figure sono state migliorate e le nuove immagini
cliniche sostituiscono alcune più vecchie.
Agradecemos aos seguintes colegas (listados em ordem alfabética) por sua revisão crítica dos capítulos, fazendo
sugestões para o aperfeiçoamento deste livro, ou pelo fornecimento de algumas figuras novas: Dr. Steve Ahing,
Facoltà di Odontoiatria, Università di Manitoba, Winnipeg; Dr. Albert Chudley, Dipartimenti di Pediatria e Salute
del Bambino e Biochimica e Genetica Medica, Università di Manitoba, Winnipeg; Dr. Blaine M. Cleghorn, Facoltà
di Odontoiatria, Dalhousie University, Halifax, Nuova Scozia; Dr. Frank Gaillard, Radiopaedia.org, Toronto,
Ontario; Dr. Ray Gasser, Facoltà di Medicina, Louisiana State University Medical Center, New Orleans; Dr. Boris
Kablar, Dipartimento di Anatomia e Neurobiologia, Dalhousie University, Halifax, Nuova Scozia; Dra. Sylvia
Kogan, Dipartimento di Oftalmologia, Università di Manitoba, Winnipeg, Manitoba; Dr. Peeyush Lala, Facoltà di
Medicina, Western University, Ontario, Londra, Ontario; Dra. Deborah Levine, Beth Israel Diaconessa Medico
Centro, Boston, Massachuse s; Dr. Marios Loukas, St. George's University, Grenada; Dott. Stuart Morrison,
Dipartimento di Radiologia, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio; Professor Bernard J. Moxham, Cardiff School of
Bioscienze, Università di Cardiff, Cardiff, Galles; Dr. Michael Narvey, Dipartimento di Pediatria e Salute del
Bambino,
Università di Manitoba, Winnipeg, Manitoba; Dr. Drew Noden, Dipartimento di Scienze Biomediche, Cornell
University, College of Veterinary Medicine, Ithaca, New York; Dr. Shannon Perry, School of Nursing, San Francisco
State University, California; Dr. Gregory Reid, Dipartimento di Ostetricia, Ginecologia e Scienze della
Riproduzione, Università di Manitoba, Winnipeg; Dr. L. Ross, Dipartimento di Neurobiologia e Anatomia,
University of Texas Medical School, Houston, Texas; Dr. J. Ellio Sco, Dipartimenti di Biologia Orale e Anatomia
Umana e Scienze Cellulari, Università di Manitoba, Winnipeg; Dr. Brad Smith, Università del Michigan, Ann
Arbor, Michigan; Dr. Gerald S. Smyser, ex Altru Health System, Grand Forks, North Dakota; Dr. Richard Shane
Tubbs,
Children's Hospital, Birmingham, Alabama; Dr. Ed Uthman, patologo clinico, Houston / Richmond, Texas; e
Dr. Michael Wiley, Divisione di Anatomia, Dipartimento di Chirurgia, Facoltà di Medicina, Università di Toronto,
Toronto, Ontario. As novas ilustrações foram preparadas por Hans Neuhart, Presidente dell'Electronic Illustrators
Group di Fountain Hills, Arizona.
In Elsevier, siamo grati alla signora Meghan K. Ziegler, Content Strategist, per il suo continuo interesse e
incoraggiamento, e siamo particolarmente grati alla signora Kelly McGowan, Content Development Specialist, per
le sue preziose intuizioni e molti suggerimenti utili. Il vostro sostegno incondizionato durante la preparazione di
questa nuova edizione è stato di grande stima. Infine, vorremmo anche ringraziare la signora Kristine Feeherty,
Project Manager; Mrs. Maggie Reid, Designer; Sig.ra Amy Naylor, Art Buyer; e la signora Thapasya Ramkumar,
produttrice multimediale di Elsevier per aver promosso questo libro fino al completamento. Questa nuova edizione
di Embriologia Clinica è il risultato della dedizione e della competenza tecnica di queste persone.
Keith L. Moore
T.V.N. (Vid) Persaud
Marco G. Torchia
C APÍ T U L O 1
Introduzione allo sviluppo
Umano
Periodi di sviluppo
Fasi dello sviluppo embrionale
Periodo postnatale
Lattazione
Infanzia
Pubertà
Maturità
Significato di embriologia
Raccolte storiche
Antiche visioni sull'embriologia umana
Embriologia nel Medioevo
Il Rinascimento
Genetica e sviluppo umano
Biologia molecolare dello sviluppo umano
Biocinetica dell'embriologia umana
Termini descrittivi in embriologia
Problemi di orientamento clinico
Lo sviluppo umano è un processo continuo che inizia quando un ovocita (uovo) di origine femminile viene
fecondato da uno spermatozoo di origine maschile (Fig. 1-1). La divisione cellulare, la migrazione cellulare e la
morte cellulare programmata (apoptosi), il differenziamento, la crescita e il riarrangiamento cellulare trasformano
l'ovocita fecondato, una cellula altamente specializzata e totipotente, uno zigote, in un essere umano multicellulare.
La maggior parte dei cambiamenti si verificano durante i periodi embrionale e fetale; Tuttavia, importanti
cambiamenti si verificano durante i periodi di sviluppo successivi: il periodo neonatale (prime quattro settimane),
l'allattamento (primo anno di vita), l'infanzia (da due anni alla pubertà); e adolescenza (da 11 a 19 anni). Lo
sviluppo non si ferma alla nascita; Altri cambiamenti, oltre alla crescita, si verificano dopo il parto (ad esempio, lo
sviluppo dei denti e del seno femminile).
FIGURA 1-1 Prime fasi di sviluppo. Vengono illustrati lo sviluppo di un follicolo ovarico contenente
un ovocita, l'ovulazione e le fasi del ciclo mestruale. Lo sviluppo umano inizia con la fecondazione,
circa 14 giorni dopo l'inizio dell'ultimo periodo mestruale normale. Vengono mostrati anche la
scissione dello zigote nella tuba di Falloppio, l'impianto della blastocisti nell'endometrio (rivestimento
dell'utero) e lo sviluppo precoce dell'embrione. Il termine alternativo per la vescicola ombelicale è
sacco vitellino; Questo è un termine inappropriato, dal momento che la vescicola umana non
contiene vitello.
Periodi di sviluppo
Lo sviluppo umano è solitamente diviso tra i periodi prenatale (prima del parto) e postnatale (dopo il parto). Lo
sviluppo di un essere umano dalla fecondazione di un ovocita fino al parto è diviso in due periodi principali, quello
embrionale e quello fetale. I principali cambiamenti che si verificano nel periodo prenatale sono illustrati nella
Cronologia dello sviluppo prenatale umano (Fig. 1-1). L'analisi della cronologia rivela che i progressi più visibili si
verificano durante la terza-ottava settimana – il periodo embrionale. Durante il periodo fetale, si verificano
differenziazione e crescita di tessuti e organi e aumenta il tasso di crescita del corpo.
Periodo postnatale
Questo è il periodo che si verifica dopo il parto. Di seguito sono riportate spiegazioni dei termini e dei periodi di
sviluppo.
Lattazione
Questo è il periodo della vita extrauterina che si verifica approssimativamente durante il primo anno dopo la
nascita. Un bambino di età pari o inferiore a un mese è definito un neonato. Il passaggio dall'esistenza intrauterina
a quella extrauterina richiede molti cambiamenti critici, soprattutto nei sistemi cardiovascolare e respiratorio. Se i
neonati sopravvivono alle prime ore cruciali dopo il parto, le loro possibilità di vita sono generalmente buone. Il
corpo cresce rapidamente durante il primo anno di vita; La lunghezza totale aumenta di circa il 50% e il peso di
solito triplica. Entro il primo anno di vita, la maggior parte dei bambini ha da sei a otto denti.
Infanzia
Questa è la durata della vita extrauterina tra il primo anno di vita e la pubertà. I denti primari (decidui) continuano
ad emergere, venendo successivamente sostituiti da denti secondari (permanenti). Durante la prima infanzia, si
verifica l'ossificazione attiva (formazione ossea), ma man mano che il bambino cresce, il tasso di crescita del corpo
rallenta. Immediatamente prima della pubertà, tuttavia, la crescita accelera – lo scatto di crescita prepuberale.
Pubertà
Questo è il periodo in cui gli esseri umani diventano funzionalmente capaci di procreare (riproduzione). La
riproduzione è il processo attraverso il quale l'organismo produce prole. Nelle femmine, i primi segni di pubertà
possono verificarsi dopo gli otto anni; Nei maschi, la pubertà inizia comunemente all'età di nove anni.
Maturità
Il raggiungimento della piena crescita e maturità viene solitamente raggiunto tra i 18 ei 21 anni. L'ossificazione e
la crescita sono praticamente complete durante la prima età adulta (da 21 a 25 anni).
Significato di embriologia
L'espressione embriologia clinicamente orientata si riferisce allo studio degli embrioni; l'espressione di solito
significa sviluppo prenatale di embrioni, feti e neonati (bambini di età pari o inferiore a un mese). L'espressione
anatomia dello sviluppo si riferisce ai cambiamenti strutturali dell'essere umano dalla fecondazione all'età adulta;
Include embriologia, fetologia e sviluppo postnatale. La teratologia è la divisione di embriologia e patologia che si
occupa dello sviluppo anormale (difetti alla nascita). Questa branca dell'embriologia riguarda diversi fattori
genetici e/o ambientali che interrompono il normale sviluppo e producono difetti alla nascita (Capitolo 20).
Embriologia clinicamente orientata:
• Colma il divario tra sviluppo prenatale e ostetricia, medicina perinatale, pediatria e anatomia clinica.
• Sviluppa conoscenze riguardanti l'inizio della vita e i cambiamenti che si verificano durante lo sviluppo
prenatale.
• Stabilisce una comprensione delle cause delle variazioni nella struttura umana.
• Chiarisce l'anatomia clinicamente orientata e spiega come si sviluppano le relazioni normali e anormali.
• Sostiene la ricerca e l'applicazione di cellule staminali per il trattamento di alcune malattie croniche.
La conoscenza dei medici dello sviluppo normale e delle cause dei difetti alla nascita è necessaria per dare
all'embrione e al feto le migliori possibilità possibili di svilupparsi normalmente. Gran parte della moderna pratica
ostetrica coinvolge l'embriologia applicata. Gli argomenti embriologici di particolare interesse per gli ostetrici sono
il trasporto di ovociti e spermatozoi, l'ovulazione, la fecondazione, l'impianto, i rapporti materno-fetali, la
circolazione fetale, i periodi critici dello sviluppo e le cause dei difetti alla nascita.
Oltre ad assistere la madre, i medici si prendono cura della salute dell'embrione e del feto. Il significato
dell'embriologia è facilmente evidente ai pediatri, dal momento che alcuni dei loro pazienti avranno difetti alla
nascita derivanti da uno scarso sviluppo, come ernia diaframmatica, spina bifida cistica e cardiopatia congenita.
I difetti alla nascita causano la maggior parte dei decessi durante il primo anno di vita. La conoscenza dello
sviluppo della struttura e della funzione è essenziale per comprendere i cambiamenti fisiologici che si verificano
durante il periodo neonatale (prime quattro settimane) e per aiutare feti e neonati a rischio. I progressi nella
chirurgia, specialmente nei gruppi di età fetale, perinatale e pediatrica, hanno reso la conoscenza dello sviluppo
umano ancora più clinicamente significativa. Il trattamento chirurgico dei feti è attualmente possibile in alcune situazioni.
La comprensione e la correzione della maggior parte dei difetti dipende dalla conoscenza del normale sviluppo e
delle deviazioni che possono verificarsi. Una comprensione dei difetti alla nascita e delle loro cause consente anche
a medici, infermieri e altri professionisti della salute di spiegare le basi dei difetti alla nascita da un punto di vista
dello sviluppo, spesso dissipando i sentimenti di colpa dei genitori.
Gli operatori sanitari che sono consapevoli dei difetti alla nascita comuni e delle loro basi embriologiche
affrontano situazioni insolite con fiducia piuttosto che sorpresa. Ad esempio, quando ci si rende conto che l'arteria
renale rappresenta solo uno dei numerosi vasi che originariamente forniscono il rene embrionale, le frequenti
variazioni nel numero e nella disposizione dei vasi renali diventano comprensibili e non inaspettate.
Raccolte storiche
Se ho visto più lontano è stato stando sulle spalle dei giganti.
- Sir Isaac Newton, matematico inglese, 1643–1727
Questa frase, fatta più di 300 anni fa, sottolinea che ogni nuovo studio di un problema si basa su una base di
conoscenza stabilita da ricercatori precedenti. Le teorie di ogni epoca offrono spiegazioni basate sulla conoscenza
e l'esperienza dei ricercatori di quel periodo. Anche se non dovremmo considerarli definitivi, dovremmo
apprezzarli piuttosto che confutare queste idee. Le persone sono sempre state interessate a come si sono sviluppate
e sono nate e perché alcuni embrioni e feti si sviluppano in modo anomalo. Gli antichi hanno sviluppato molte
risposte alle ragioni di questi difetti.
Dalla coniugazione tra sangue e sperma (seme), nasce l'embrione. Durante il periodo favorevole al
concepimento, dopo il rapporto sessuale, diventa un Kalada (un embrione di un giorno). Dopo le successive
sette notti, diventa una cistifellea. Dopo una quindicina di giorni diventa una massa sferica. Dopo un mese,
diventa una massa ferma. Dopo due mesi, si forma la testa. Dopo tre mesi, appaiono le regioni dei membri.
Gli studiosi greci hanno dato importanti contributi alla scienza dell'embriologia. I primi studi embriologici
registrati sono nei libri di Ippocrate di Kos, il famoso medico greco (circa 460-377 aC), che è considerato il padre
della medicina. Per capire come si sviluppa l'embrione umano, ha raccomandato:
Prendi venti o più uova e lasciale incubare da due o più galline. Quindi, ogni giorno, dal secondo fino alla
schiusa, rimuovere un uovo, romperlo ed esaminarlo. Troverete esattamente quello che dico, perché la natura
dell'uccello può essere paragonata a quella dell'uomo.
Aristotele di Stagira (circa 384-322 aC), filosofo e scienziato greco, scrisse un trattato di embriologia in cui
descrive lo sviluppo del pulcino e di altri embrioni. Aristotele promosse l'idea che l'embrione si fosse sviluppato
da una massa informe, che descrisse come "un seme non completamente maturo con un'anima nutriente e tutte le
parti del corpo". Questo embrione, credeva, nasceva dal sangue mestruale dopo l'attivazione da parte dello sperma
maschile.
Claudio Galeno (circa 130-201 d.C.), un medico e scienziato medico greco a Roma, scrisse un libro Sulla formazione
del feto, in cui descrisse lo sviluppo e la nutrizione dei feti e le strutture che ora chiamiamo allantoide, amnio e
placenta.
Il Talmud contiene riferimenti alla formazione dell'embrione. Il medico ebreo Samuel-el-Yehudi, che visse
durante il II secolo d.C., descrisse sei fasi nella formazione dell'embrione da una "cosa informe e arrotolata" a un
"bambino i cui mesi lo hanno completato". Gli studiosi del Talmud credevano che le ossa e i tendini, le unghie, il
midollo sulla testa e il bianco degli occhi derivassero dal padre, "che semina il bianco", ma la pelle, la carne, il
sangue e i capelli derivassero dalla madre, "che semina il rosso". Queste opinioni erano in accordo con gli
insegnamenti di Aristotele e Galeno.
FIGURA 1-2 A-G, Illustrazioni dal libro di Jacob Rueff Da Conceptu et Generatione Hominis (1554)
che mostra lo sviluppo fetale da un coagulo di sangue e sperma nell'utero. Questa teoria era basata
sugli insegnamenti di Aristotele e rimase accettata fino alla fine del XVIII secolo.
(De Needham J: A history of embryology, ed 2, Cambridge, Reino Unido, 1934, Cambridge University Press; com permissão da Cambridge University
Press, England.)
Il Rinascimento
Leonardo da Vinci (1452-1519) realizzò precisi disegni di dissezioni di uteri gravidi contenenti feti (Fig. 1-3). Ha
introdotto l'approccio quantitativo all'embriologia effettuando misurazioni della crescita prenatale.
FIGURA 1-3 Riproduzione di un disegno realizzato da Leonardo da Vinci nel XV secolo, che mostra
un feto in un grembo che è stato sezionato e aperto.
È stato affermato che la rivoluzione embriologica iniziò con la pubblicazione del libro di William Harvey, De
Generatione Animalium, nel 1651. Harvey credeva che il seme maschile, lo sperma, dopo essere penetrato nell'utero,
si trasformasse in una sostanza simile all'uovo da cui si sviluppò l'embrione. Harvey (1578-1657) fu fortemente
influenzato da uno dei suoi professori all'Università di Padova, Fabricius de Acquapendente, un anatomista ed
embriologo italiano che fu il primo a studiare embrioni di diverse specie di animali. Harvey esaminò embrioni di pollo
con lenti semplici e fece diverse nuove osservazioni. Studiò anche lo sviluppo della cerva; Tuttavia, una volta
incapace di osservare le prime fasi dello sviluppo, concluse che gli embrioni venivano secreti dall'utero. Girolamo
Fabricius (1537-1619) scrisse due importanti trattati embriologici, tra cui uno intitolato De Formato Foetu, che
conteneva molte illustrazioni di embrioni e feti in diversi stadi di sviluppo.
I primi microscopi erano semplici, ma aprirono un nuovo entusiasmante campo di osservazione. Nel 1672,
Regnier de Graaf osservò piccole camere nell'utero dei conigli e concluse che potrebbero non essere state secrete
dall'utero. Affermò che dovevano provenire da organi che chiamava ovaie. Indubbiamente, le piccole camere
descritte da Graaf erano blastocisti (Fig. 1-1). Descrisse anche i follicoli che furono chiamati graafianos; Attualmente
sono chiamati follicoli ovarici vescicolari.
Marcello Malpighi, nel 1675, studiando quelle che credeva essere uova di gallina non fecondate, osservò
embrioni allo stadio iniziale. Di conseguenza, pensò che l'uovo contenesse una gallina in miniatura. Un giovane
studente di medicina di Leida, Johan Ham van Arnheim, e il suo compatriota Anton van Leeuwenhoek, usando un
microscopio migliorato nel 1677, osservarono per la prima volta lo sperma umano. Tuttavia, non hanno capito il ruolo
dello sperma nella fecondazione. Si credeva che lo sperma contenesse una miniatura preformata dell'essere umano
che si sarebbe sviluppata quando depositata nel tratto genitale femminile (Fig. 1-4).
FIGURA 1-4 Copia di un disegno seicentesco di uno sperma realizzato da Hartsoeker. Si credeva
che l'essere umano in miniatura fosse all'interno dello sperma e che si sarebbe sviluppato solo dopo
che lo sperma fosse penetrato in un uovo. Altri embriologi a quel tempo credevano che l'ovocita
contenesse un essere umano in miniatura che si sarebbe sviluppato quando stimolato da uno
spermatozoo.
Caspar Friedrich Wolff confutava entrambe le versioni della teoria della preformazione nel 1759 dopo aver
osservato che parti dell'embrione si sviluppavano da "globuli" (piccoli corpi sferici). Esaminò le uova non
fecondate, ma non poté osservare gli embrioni descritti da Malpighi. Ha proposto il concetto di strato, in base al
quale la divisione di ciò che ha definito lo zigote produce strati di cellule (ora chiamato disco embrionale) da cui si
sviluppa l'embrione. Le sue idee hanno costituito la base della teoria dell'epigenesi, che afferma che "lo sviluppo
deriva dalla crescita e dalla differenziazione di cellule specializzate". Queste importanti scoperte apparvero per la
prima volta nella tesi di dottorato di Wolff, Theoria Generartionis. Osservò anche masse di tessuto embrionale che
contribuirono parzialmente allo sviluppo dei sistemi urinario e genitale - i corpuscoli di Wolff e i dotti di Wolff -
ora chiamati rispettivamente mesonefrone e dotti mesonefrici (Capitolo 12).
La controversia sulla preformazione terminò nel 1775 quando Lazzaro Spallanzani dimostrò che sia l'ovocita che
lo spermatozoo erano necessari per l'inizio dello sviluppo di un nuovo individuo. Dai suoi esperimenti, compresa
l'inseminazione artificiale dei cani, concluse che lo sperma era l'agente fertilizzante che avviava i processi di
sviluppo. Heinrich Christian Pander scoprì i tre strati germinali dell'embrione, che chiamò blastoderma. Riferì la
sua scoperta nel 1817 nella sua tesi di dottorato.
Etienne Saint Hilaire e suo figlio, Isidore Saint Hilaire, fecero i primi studi significativi sullo sviluppo anomalo
nel 1818. Hanno condotto esperimenti su animali progettati per produrre difetti alla nascita, iniziando quella che
divenne nota come la scienza della teratologia.
Karl Ernst von Baer descrisse l'ovocita nel follicolo ovarico di una femmina di cane nel 1827, circa 150 anni dopo
la scoperta dello sperma. Ha anche osservato la scissione degli zigoti nella tuba di Falloppio e delle blastocisti
nell'utero. Ha contribuito con nuove conoscenze riguardanti l'origine dei tessuti e degli organi dagli strati
precedentemente descritti da Malpighi e Pander. Von Baer formulò due importanti concetti embriologici, che le
corrispondenti fasi dello sviluppo embrionale e le caratteristiche generali precedono quelle specifiche. I suoi
significativi e vasti contributi lo hanno portato ad essere considerato il padre dell'embriologia moderna.
Mathias Schleiden e Theodor Schwann furono responsabili dei grandi progressi compiuti in embriologia quando
formularono la teoria cellulare nel 1839. Questo concetto affermava che il corpo era composto da cellule e prodotti
cellulari. La teoria cellulare portò presto alla realizzazione che l'embrione si sviluppò da una singola cellula, lo
zigote, che fu sottoposto a molte divisioni cellulari man mano che si formavano tessuti e organi.
Wilhelm His (1831-1904), anatomista ed embriologo svizzero, sviluppò tecniche migliorate per la fissazione, la
sezione e la colorazione dei tessuti e per la ricostruzione degli embrioni. Il suo metodo di ricostruzione grafica ha
aperto la strada alla produzione delle odierne immagini embrionali tridimensionali, stereoscopiche e generate al
computer.
Franklin P. Mall (1862-1917), ispirato dal lavoro di Wilhelm His, iniziò a raccogliere embrioni umani per studi
scientifici. La collezione di Mall fa parte della collezione di embrioni Carnegie che è conosciuta in tutto il mondo.
Attualmente è al National Museum of Health and Medicine presso l'Armed Forces Institute of Pathology di Washington,
DC.
Wilhelm Roux (1850-1924) ha aperto la strada a studi analitici e sperimentali sulla fisiologia dello sviluppo negli
anfibi, che sono stati approfonditi da Hans Spemann (1869-1941). Per la sua scoperta del fenomeno dell'induzione
primaria – come un tessuto determina il destino di un altro – Spemann fu insignito del premio Nobel nel 1935. Nel
corso dei decenni, gli scienziati hanno isolato sostanze che vengono trasmesse da un tessuto all'altro, innescando
l'induzione.
Robert G. Edwards e Patrick Steptoe hanno aperto la strada a uno degli sviluppi più rivoluzionari nella storia
della riproduzione umana: la tecnica della fecondazione in vitro. Questi studi hanno portato alla nascita di Louise
Brown, la prima "bambina in provetta", nel 1978. Da allora, diversi milioni di coppie in tutto il mondo, fino ad
allora considerate sterili, hanno sperimentato la nascita dei loro figli grazie a questa nuova tecnologia riproduttiva.
I termini anteriore o ventrale e posteriore o dorsale sono usati per descrivere la parte anteriore e posteriore del corpo o
degli arti e le relazioni delle strutture corporee tra loro. Quando si descrivono gli embrioni, vengono utilizzati i
termini ventrale e dorsale (Fig. 1-5B). Superiore e inferiore sono usati per indicare i livelli relativi delle diverse strutture
(Fig. 1-5A). Per gli embrioni, i termini craniale (o rostrale) e caudale sono usati per indicare relazioni con le eminenze
cefalica e caudale (coda), rispettivamente (Fig. 1-5B). Le distanze dal centro del corpo o dalla fonte di attacco di una
struttura sono designate prossimali (più vicine) o distali (più lontane). Nell'arto inferiore, ad esempio, il ginocchio è
prossimale alla caviglia e distale all'anca.
Il piano mediano è un piano verticale immaginario di sezione che passa longitudinalmente attraverso il corpo.
Le sezioni mediane dividono il corpo nella metà destra e sinistra (Fig. 1-5C). I termini laterale e mediale si riferiscono
a strutture che sono, rispettivamente, più lontane o più vicine al piano mediano del corpo. Un piano sagittale è un
qualsiasi piano verticale che passa attraverso il corpo parallelo al piano mediano (Fig. 1-5C). Un piano trasversale
(assiale) si riferisce a qualsiasi piano che si trova ad angolo retto sia rispetto al piano mediano che al piano coronale
(Fig. 1-5D). Un piano frontale (coronale) è un qualsiasi piano verticale che attraversa il piano mediano ad angolo
retto (Fig. 1-5E) e divide il corpo in porzioni anteriori, o ventrali, posteriori o dorsali.
C APÍ T U L O 2
Prima settimana di
Sviluppo umano
Colui che osserva la crescita delle cose fin dall'inizio avrà la migliore visione di esse.
Gametogenesi
Meiosi
Spermatogenesi
Oogenesi
Maturazione prenatale degli ovociti
Maturazione postnatale degli ovociti
Confronto dei gameti
Utero, tube di Falloppio e ovaie
Utero
Falloppio
Ovaie
Cicli riproduttivi femminili
Ciclo ovarico
Sviluppo follicolare
Ovulazione
Corpo luteo
Ciclo mestruale
Fasi del ciclo mestruale
Trasporto dei gameti Trasporto dell'ovocita
Trasporto di spermatozoi
Maturazione degli spermatozoi
Vitalità dei gameti
Sequenza di fecondazione
Fasi di fecondazione
Fecondazione
Scissione dello zigote
Formazione di blastocisti
Riepilogo della prima settimana
Problemi di orientamento clinico
Lo sviluppo umano inizia con la fecondazione, quando uno spermatozoo si unisce all'ovocita per formare una
singola cellula, lo zigote. Questa cellula altamente specializzata, totipotente (in grado di differenziarsi in qualsiasi
tipo di cellula) segna l'inizio di ognuno di noi come individuo unico. Lo zigote, visibile ad occhio nudo, contiene i
cromosomi e i geni derivati dalla madre e dal padre. Si divide molte volte e si trasforma progressivamente in un
essere umano multicellulare attraverso la divisione cellulare, la migrazione, la crescita e la differenziazione.
Gametogenesi
La gametogenesi (formazione dei gameti) è il processo di formazione e sviluppo di cellule germinali specializzate,
i gameti (ovociti / sperma) da cellule precursori bipotenti. Questo processo, che coinvolge i cromosomi e il
citoplasma dei gameti, prepara queste cellule alla fecondazione. Durante la gametogenesi, il numero di cromosomi
viene dimezzato e la forma delle cellule viene modificata (Fig. 2-1). Un cromosoma è definito dalla presenza di un
centromero, una costrizione di una porzione del cromosoma. Prima della replicazione del DNA nella fase S del
ciclo cellulare, i cromosomi esistono come cromosomi a cromatide singolo (Fig. 2-2). Un cromatide (uno dei due
filamenti cromosomici) è costituito da filamenti paralleli di DNA. Dopo la replicazione del DNA, i cromosomi
diventano cromosomi cromatidi doppi.
FIGURA 2-1 Gametogenesi normale: conversione delle cellule germinali in gameti (cellule
sessuali). Gli schemi confrontano la spermatogenesi e l'oogenesi. Gli oogonia non sono mostrati in
questa figura, poiché si differenziano in ovociti primari prima della nascita. Il complemento
cromosomico delle cellule germinali è mostrato in ogni fase. Il numero indica il numero totale di
cromosomi, inclusi i cromosomi sessuali dopo la virgola. Si noti che: (1) Dopo due divisioni
meiotiche, il numero diploide di cromosomi, 46, è ridotto al numero aploide, 23. (2) Quattro
spermatozoi si formano da uno spermatocita primario, mentre solo un ovocita maturo risulta dalla
maturazione di un ovocita primario. (3) Il citoplasma si conserva durante l'oogenesi per formare
una grande cellula, l'ovocita maturo (Fig. 2-5C). I corpi polari sono piccole cellule non funzionali
che degenerano.
FIGURA 2-2 Rappresentazione schematica della meiosi. Vengono mostrate due coppie di
cromosomi. A-D, Fasi della profase della prima divisione meiotica. I cromosomi omologhi si
avvicinano e si accoppiano; Ogni membro della coppia ha due cromatidi. Si noti il singolo incrocio
su una coppia di cromosomi con conseguente interscambio di segmenti cromatidi. E, Metafase. I
due membri di ogni coppia si orientano sul fuso meiotico. F, Anafase. G, Telofase. I cromosomi
migrano verso i poli opposti. H, Distribuzione delle coppie di cromosomi dei genitori alla fine della
prima divisione meiotica. I-K, Seconda Divisione Meiotica. È simile alla mitosi, tranne per il fatto
che le cellule sono aploidi.
Lo sperma e l'ovocita (gameti maschili e femminili) sono cellule sessuali altamente specializzate. Ognuna di
queste cellule contiene la metà del numero di cromosomi (numero aploide) presenti nelle cellule somatiche (le
cellule del corpo). Il numero di cromosomi è ridotto durante la meiosi, un tipo speciale di divisione cellulare che
si verifica solo durante la gametogenesi. La maturazione dei gameti è chiamata spermatogenesi nei maschi e
oogenesi nelle femmine. Il ritmo degli eventi durante la meiosi differisce nei due sessi.
Meiosi
La meiosi è un particolare tipo di divisione cellulare che coinvolge due divisioni meiotiche (Fig. 2-2); le cellule
germinali diploidi danno origine a gameti aploidi (spermatozoi e ovociti).
La prima divisione meiotica è una divisione riduzionale, in quanto il numero di cromosomi è ridotto da diploide
ad aploide a causa dell'accoppiamento di cromosomi omologhi in profase (primo stadio della meiosi) e della loro
segregazione in anafase (stadio in cui i cromosomi si muovono dalla placca equatoriale). I cromosomi omologhi
(uno dal padre e uno dalla madre) formano una coppia durante la profase e separati durante l'anafase, con un
rappresentante di ogni coppia che va casualmente a ciascun polo del fuso meiotico (Fig. 2-2A a D). Il fuso si collega
al cromosoma al centromero (la porzione più condensata del cromosoma) (Fig. 2-2B). In questa fase, sono
cromosomi di cromatidi doppi.
I cromosomi X e Y non sono omologhi, ma hanno segmenti omologhi alla fine delle braccia corte. Si accoppiano
solo in queste regioni. Alla fine della prima divisione meiotica, ogni nuova cellula formata (spermatocita
secondario o ovocita secondario) ha il numero cromosomico aploide, cioè metà del numero cromosomico della
cellula precedente. Questa separazione o disgiunzione di cromosomi omologhi accoppiati costituisce la base fisica
della segregazione, la separazione dei geni allelici (possono occupare lo stesso locus su un cromosoma specifico)
durante la meiosi.
La seconda divisione meiotica (Fig. 2-1) viene dopo la prima divisione senza una normale interfase (cioè, senza
la fase di replicazione del DNA). Ogni doppio cromosoma cromatide si divide e ogni metà, o cromatide, è diretta
verso un diverso polo della cellula. Pertanto, il numero aploide di cromosomi (23) viene mantenuto e ogni cellula
figlia formata dalla meiosi ha un rappresentante di ciascuna coppia cromosomica (ora un singolo cromosoma
cromatideo). La seconda divisione meiotica è simile a una mitosi normale, tranne per il fatto che il numero
cromosomico della cellula che entra nella seconda divisione meiotica è aploide. Meiosi:
• Consente la costanza del numero cromosomico di generazione in generazione riducendo il numero
cromosomico da diploide ad aploide, producendo così gameti aploidi.
• Permette la disposizione casuale dei cromosomi materni e paterni tra i gameti.
• Riposiziona i segmenti dei cromosomi materni e paterni, incrociando segmenti cromosomici, che "mescolano"
i geni, producendo la ricombinazione del materiale genetico.
Gametogenesi anomala
Disturbi della meiosi durante la gametogenesi, come la non disgiunzione (Fig. 2-3), provocano la formazione
di gameti cromosomicamente anormali. Se coinvolti nella fecondazione, questi gameti con anomalie
cromosomiche numeriche causano uno sviluppo anormale, come accade nei bambini con sindrome di Down
(Capitolo 20).
FIGURA 2-3 Gametogenesi anormale. Gli schemi mostrano come la non disgiunzione
(mancata separazione di una o più coppie di cromosomi durante la meiosi) si traduca in una
distribuzione anormale dei cromosomi nei gameti. Sebbene sia illustrata la non disgiunzione
dei cromosomi sessuali, un difetto simile può verificarsi negli autosomi (su qualsiasi
cromosoma diverso dai cromosomi sessuali). Quando la non disgiunzione si verifica durante la
prima divisione meiotica della spermatogenesi, uno spermatocita secondario ha 22 cromosomi
autosomici più un cromosoma X e uno Y e l'altro spermatocita contiene 22 cromosomi
autosomici e nessun cromosoma sessuale. Allo stesso modo, la non disgiunzione durante
l'oogenesi può risultare in un ovocita con 22 cromosomi autosomici e due cromosomi X (come
mostrato) o può risultare in un ovocita con 22 cromosomi autosomici e nessun cromosoma
sessuale.
Spermatogenesi
La spermatogenesi è la sequenza di eventi attraverso i quali gli spermatogoni (cellule germinali primordiali)
vengono trasformati in spermatozoi maturi; questo processo inizia alla pubertà (Fig. 2-1). Gli spermatogoni
rimangono quiescenti nei tubuli seminiferi dei testicoli durante il periodo fetale e postnatale (Fig. 2-12). Aumentano
di numero durante la pubertà. Dopo diverse divisioni mitotiche, gli spermatogoni crescono e subiscono modifiche.
Gli spermatogoni vengono trasformati in spermatociti primari, le più grandi cellule germinali nei tubuli
seminiferi dei testicoli (Fig. 2-1). Ogni spermatocita primario subisce quindi una divisione riduttiva – la prima
divisione meiotica – per formare due spermatociti secondari aploidi, che sono circa la metà delle dimensioni dello
spermatocita primario. Successivamente, gli spermatociti secondari subiscono la seconda divisione meiotica per
formare quattro spermatidi aploidi, che sono circa la metà delle dimensioni degli spermatociti secondari (Fig. 2-1).
Gli spermatidi (cellule in uno stadio avanzato di sviluppo) vengono gradualmente trasformati in quattro
spermatozoi maturi mediante il processo noto come spermiogenesi (Fig. 2-4). Il processo completo, compresa la
spermiogenesi, richiede circa due mesi per accadere. Quando la spermiogenesi è completata, gli spermatozoi
entrano nel lume dei tubuli seminiferi.
FIGURA 2-4 Illustrazione della spermiogenesi, l'ultimo stadio della spermatogenesi. Durante
questo processo, lo spermatide arrotondato viene trasformato in spermatozoi allungati. Notare la
perdita di citoplasma (vedere Fig. 2-5C), lo sviluppo della coda e la formazione dell'acrosoma. La
vescicola acrosomiale, derivata dalla regione del Golgi dello spermatide (primo disegno), contiene
enzimi che vengono rilasciati all'inizio della fecondazione per aiutare la penetrazione degli
spermatozoi nel Corona Radiata e nella zona pellucida intorno all'ovocita secondario.
Le cellule di Sertoli rivestono i tubuli seminiferi, sostengono e partecipano alla nutrizione delle cellule germinali
(spermatozoi / ovociti) e sono coinvolte nella regolazione della spermatogenesi. Gli spermatozoi vengono
trasportati passivamente dai tubuli seminiferi all'epididimo, dove vengono immagazzinati e diventano
funzionalmente maturi durante la pubertà. L'epididimo è un lungo dotto arrotolato (Fig. 2-12). Dopo l'epididimo
arriva il dotto deferente, che porta gli spermatozoi all'uretra (Fig. 2-12).
Gli spermatozoi maturi sono cellule attivamente mobili, che nuotano libere composte da una testa e una coda
(Fig. 2-5A). Il collo dello sperma è la giunzione tra la testa e la coda. La testa dello sperma ne forma la maggior
parte, ed è qui che si trova il nucleo. I due terzi anteriori della testa sono coperti dall'acrosoma, un organello
sacculare a forma di cappuccio che contiene diversi enzimi (Fig. 2-4 e 2-5A). Una volta rilasciati, gli enzimi facilitano
la dispersione delle cellule follicolari della corona radiata e la penetrazione degli spermatozoi nella zona pellucida
durante la fecondazione (Figg. 2-5A e C; Figg. 2-13A e B).
FIGURA 2-5 Gameti maschili e femminili (cellule sessuali). A, Le parti principali di uno
spermatozoo umano (1.250x). La testa, composta principalmente dal nucleo, è parzialmente
ricoperta dall'acrosoma, un organello a forma di cappuccio che contiene enzimi. La coda dello
sperma ha tre regioni: la parte centrale, la parte principale e la parte terminale. B, Uno schema di
uno spermatozoo sulla stessa scala dell'ovocita. C, Schema di un ovocita secondario umano
(200x) circondato dalla zona pellucida e dal Corona Radiata.
La coda dello sperma è composta da tre segmenti: la parte centrale, la parte principale e la parte terminale (Fig.
2-5A). La coda fornisce allo sperma la motilità che assiste il suo movimento verso il sito di fecondazione. La parte
centrale della coda contiene mitocondri che forniscono adenosina trifosfato (ATP), che è necessario per fornire
l'energia richiesta per la motilità degli spermatozoi.
Molti geni e fattori molecolari sono coinvolti nella spermatogenesi. Ad esempio, studi recenti indicano che le
proteine della famiglia Bcl-2 sono coinvolte nella maturazione delle cellule germinali, nonché nella loro
sopravvivenza in diverse fasi. A livello molecolare, i geni HOX influenzano la dinamica dei microtubuli, la forma
della testa e la formazione della coda degli spermatozoi. Per la spermatogenesi normale, il cromosoma Y è
essenziale, poiché le microdelezioni provocano spermatogenesi carente o infertilità.
Oogenesi
L'oogenesi è la sequenza di eventi mediante la quale le oogonie (cellule germinali primordiali) vengono trasformate
in ovociti maturi. Tutte le oogonie si sviluppano in ovociti primari prima della nascita; Nessuna oogonia si sviluppa
dopo la nascita. L'oogenesi continua fino alla menopausa, che è l'interruzione permanente del ciclo mestruale
(Figg. 2-7 e 2-11).
Gameti anormali
L'età biologica materna considerata ideale per la riproduzione è di solito compresa tra 18 e 35 anni. La
probabilità di anomalie cromosomiche nell'embrione aumenta gradualmente con l'avanzare dell'età materna.
Nelle madri più anziane, c'è un rischio maggiore di sindrome di Down (trisomia 21) o un'altra forma di trisomia
nel bambino (Capitolo 20). Anche la probabilità di una recente mutazione genetica (alterazione del DNA)
aumenta con l'età. Più i genitori sono anziani al momento del concepimento, più è probabile che abbiano
accumulato mutazioni che possono essere ereditate dall'embrione.
Durante la gametogenesi, a volte i cromosomi omologhi non si separano. Questo è un processo patologico
chiamato non disgiunzione. Come risultato di questo processo, alcuni gameti hanno 24 cromosomi e altri solo
22 (Fig. 2-3). Se un gamete con 24 cromosomi si unisce a un gamete normale con 23 cromosomi durante la
fecondazione, si formerà uno zigote con 47 cromosomi (Capitolo 20, Fig. 20-2). Questa condizione è chiamata
trisomia a causa della presenza di tre rappresentanti di un particolare cromosoma, piuttosto che due come è
comune. Se un gamete con solo 22 cromosomi si unisce a un gamete normale, si forma uno zigote con 45
cromosomi. Questa condizione è chiamata monosomia perché è presente solo un rappresentante di una
particolare coppia di cromosomi. Per una descrizione delle condizioni cliniche associate ai disturbi numerici
dei cromosomi, vedere il Capitolo 20.
Più del 10% degli spermatozoi eiaculati sono grossolanamente anormali (ad esempio, con due teste), ma non
si ritiene che questi spermatozoi anormali fecondino gli ovociti a causa della mancanza di motilità normale. La
maggior parte degli spermatozoi morfologicamente anormali non sono in grado di passare attraverso il muco
della cervice. La misura della progressione è un'informazione soggettiva della qualità del movimento degli
spermatozoi. Si ritiene che tali spermatozoi non influenzino la fertilità a meno che il loro numero non superi il
20%. Sebbene alcuni ovociti abbiano due o tre nuclei, queste cellule muoiono prima di raggiungere la maturità.
Allo stesso modo, alcuni follicoli ovarici possono contenere due o più ovociti, ma questo fenomeno è raro.
Utero
L'utero è un organo muscolare a forma di pera, a pareti spesse, che misura da 7 a 8 cm di lunghezza, da 5 a 7 cm
di larghezza nella sua parte superiore e da 2 a 3 cm di spessore della parete. È formato da due porzioni principali
(Fig. 2-6A e B): il corpo, che comprende i due terzi superiori, e il collo, il terzo inferiore con aspetto.
cilindrico.
Il corpo dell'utero si restringe dal basso, la parte superiore arrotondata del corpo, all'istmo, la regione stretta
lunga 1 cm tra il corpo e la cervice (Fig. 2-6A). La cervice è la porzione terminale vaginale, di forma cilindrica. Il
lume della cervice, il canale della cervice, ha una stretta apertura a ciascuna estremità. L'ostio interno comunica
con la cavità del corpo uterino, l'ostio esterno comunica con la vagina (Fig. 2-6A e B).
Le pareti del corpo dell'utero sono costituite da tre strati:
• Il perimetro; il sottile strato esterno.
• Il miometrio; lo spesso strato di muscolatura liscia.
• L'endometrio; il sottile strato interno.
Il perimetrio è uno strato peritoneale saldamente aderente al miometrio (Fig. 2-6B). Durante la fase luteale
(secretoria) del ciclo mestruale, tre strati dell'endometrio sono microscopicamente distinti (Fig. 2-6C).
• Un sottile strato compatto formato da tessuto connettivo disposto densamente intorno alla cervice delle
ghiandole uterine.
• Uno spesso strato spugnoso composto da tessuto connettivo edematoso (con una grande quantità di liquido),
formato dalle porzioni tortuose e dilatate delle ghiandole uterine.
• Un sottile strato basale, formato dallo sfondo cieco delle ghiandole uterine.
• Al culmine dello sviluppo, l'endometrio ha uno spessore compreso tra 4 e 5 mm (Fig. 2-6B e C). Lo strato basale
dell'endometrio ha un proprio apporto di sangue e non si disintegra durante le mestruazioni (Fig. 2-7). Gli strati
compatti e spugnosi, noti collettivamente come strato funzionale, si disintegrano e si agitano durante le
mestruazioni e dopo il parto.
FIGURA 2-7 Disegno schematico che mostra le interrelazioni tra l'ipotalamo, l'ipofisi, le ovaie e
l'endometrio. Vengono mostrati un ciclo mestruale completo e l'inizio di un altro. Cambiamenti
nelle ovaie, il ciclo ovarico, sono indotti dagli ormoni gonadotropici (ormone follicolo-stimolante –
FSH e ormone luteinizzante – LH). Gli ormoni delle ovaie (estrogeni e progesterone) promuovono
cambiamenti ciclici nella struttura e nella funzione dell'endometrio, il ciclo mestruale. Pertanto,
l'attività ciclica dell'ovaio è strettamente legata ai cambiamenti nell'utero. I cicli ovarici sono sotto il
controllo endocrino ritmico dell'ipofisi, che a sua volta è controllato dall'ormone di rilascio delle
gonadotropine prodotto dalle cellule neurosecretorie dell'ipotalamo.
Falloppio
Le tube di Falloppio, lunghe circa 10 cm e 1 cm di diametro, si estendono lateralmente dalle corna uterine (Fig. 2-
6A a B). Ogni tubo si apre nella sua porzione distale all'interno della cavità peritoneale. A scopo descrittivo, la tuba
di Falloppio è divisa in quattro porzioni: infundibulum, ampolla, istmo e porzione uterina (Fig. 2-6B). Uno dei tubi
conduce un ovocita da una delle ovaie; le tube conducono anche spermatozoi che entrano attraverso l'utero per
raggiungere il sito di fecondazione, nell'ampolla (Figg. 2-6B e 2-20). La tuba di Falloppio conduce anche lo zigote
di scissione nella cavità uterina.
Ovaie
Le ovaie sono ghiandole riproduttive a forma di mandorla situate vicino alle pareti pelviche laterali su entrambi i
lati dell'utero. Le ovaie producono gli ovociti (Fig. 2-6B); estrogeni e progesterone, gli ormoni responsabili dello
sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie e della regolazione della gravidanza.
Cicli riproduttivi femminili
A partire dalla pubertà (dai 10 ai 13 anni), le donne attraversano cicli riproduttivi (cicli sessuali), che coinvolgono
l'attività dell'ipotalamo del cervello, dell'ipofisi, delle ovaie, dell'utero, delle tube di Falloppio, della vagina e delle
ghiandole mammarie (Fig. 2-7). Questi cicli mensili preparano il sistema genitale per la gravidanza.
L'ormone di rilascio della gonadotropina è sintetizzato dalle cellule neurosecretorie dell'ipotalamo. Questo ormone
viene trasportato dalla rete capillare dalla circolazione del portale ipofisario (sistema portale ipofisario) al lobo
anteriore della ghiandola pituitaria. L'ormone stimola il rilascio di due ormoni ipofisari prodotti da questa
ghiandola e che agiscono sulle ovaie:
• L'ormone follicolo-stimolante (FSH) stimola lo sviluppo dei follicoli ovarici e la produzione di estrogeni da
parte delle cellule follicolari.
• L'ormone luteinizzante (LH) agisce come un "trigger" dell'ovulazione (rilascio secondario di ovociti) e stimola
le cellule follicolari e il corpo luteo a produrre progesterone.
• Questi ormoni inducono anche la crescita dei follicoli ovarici e dell'endometrio.
Ciclo ovarico
FSH e LH producono cambiamenti ciclici nelle ovaie - il ciclo ovarico (Fig. 2-7) - lo sviluppo dei follicoli (Fig. 2-8),
l'ovulazione (rilascio di un ovocita da un follicolo maturo) e la formazione del corpo luteo. Durante ogni ciclo,
l'FSH stimola lo sviluppo di diversi follicoli primari in 5-12 follicoli primari (Fig. 2-9A); tuttavia, solo un follicolo
primario raggiunge normalmente lo stadio di un follicolo maturo e si rompe sulla superficie ovarica, espellendo il
suo ovocita (Fig. 2-10).
FIGURA 2-9 Micrografie della corteccia ovarica. Le, Molti follicoli primari (P) sono visibili (270x).
Si noti che gli ovociti primari sono circondati dalle cellule follicolari. B, follicolo ovarico secondario.
L'ovocita è circondato dalle cellule della granulosa del Cumulus oophorus (132x). La tana può
ser nitidamente observado. (De Gartner LP, Hiatt JL: Color textbook of histology, 2nd ed, Philadelphia, 2001, Saunders.)
Lo sviluppo iniziale dei follicoli ovarici è stimolato dall'FSH, ma anche le fasi finali della maturazione richiedono
LH. I follicoli in via di sviluppo producono estrogeni, l'ormone che regola lo sviluppo e il funzionamento dei
genitali. La teca vascolare interna produce un liquido follicolare e alcuni estrogeni (Fig. 2-10B). Le sue cellule
secernono anche androgeni che passano nelle cellule follicolari (Fig. 2-8), che li convertono in estrogeni. Una certa
quantità di estrogeni è anche prodotta da gruppi sparsi di cellule stromali secretorie, conosciute collettivamente
come ghiandola interstiziale dell'ovaio.
Ovulazione
Intorno alla metà del ciclo ovarico, il follicolo ovarico, sotto l'influenza di FSH e LH, subisce un improvviso scatto
di crescita, producendo una dilatazione cistica o una sporgenza sulla superficie ovarica. Una piccola macchia
avascolare, lo stigma, appare presto su questa sporgenza (Fig. 2-10A). Prima dell'ovulazione, l'ovocita secondario
e alcune cellule del cumulo oophorus si staccano dall'interno del follicolo disteso (Fig. 2-10B).
L'ovulazione è innescata da un'ondata di produzione di LH (Fig. 2-11). In genere, l'ovulazione avviene da 12 a
24 ore dopo il picco LH. L'aumento dei livelli di LH, indotto dall'alta concentrazione di estrogeni nel sangue,
sembra causare il rigonfiamento dello stigma, formando una cistifellea (Fig. 2-10A). Lo stigma si rompe presto
espellendo l'ovocita secondario insieme al liquido follicolare (Figg. 2-10B e D). L'espulsione dell'ovocita è il
risultato della pressione intrafollicolare ed eventualmente della contrazione della muscolatura liscia della teca
esterna (capsulare), stimolata dalle prostaglandine.
FIGURA 2-11 Schema che illustra i livelli ematici di vari ormoni durante il ciclo mestruale.
L'ormone follicolo-stimolante (FSH) stimola lo sviluppo dei follicoli ovarici e la produzione di
estrogeni. Il livello di estrogeni aumenta e raggiunge un picco appena prima dell'onda dell'ormone
luteinizzante (LH). L'ovulazione di solito si verifica da 24 a 36 ore dopo l'onda LH. Se la
fecondazione non si verifica, i livelli ematici di estrogeni e progesterone circolanti diminuiscono.
Questo calo ormonale provoca la regressione dell'endometrio e l'inizio delle mestruazioni.
Le chinasi proteiche attivate dai mitogeni 3 e 1 (MAPK 3/1), note anche come chinasi regolate dal segnale extracellulare
1 e 2 (ERK1/2) nelle cellule follicolari ovariche, sembrano regolare le vie di segnalazione che controllano l'ovulazione. Anche
la plasmina e le metalloproteasi della matrice sembrano svolgere un ruolo nel controllo della rottura del follicolo. L'ovocita
secondario espulso è circondato dalla zona pellucida (Fig. 2-8) e da uno o più strati di cellule follicolari, disposte
radialmente come una corona radiata (Fig. 2-10C), che formano il complesso ovocita-cumulo. Gli alti livelli di LH
sembrano anche essere responsabili dell'induzione della terminazione della prima divisione meiotica dell'ovocita
primario. Pertanto, i follicoli ovarici maturi contengono ovociti secondari (Fig. 2-10A e B). La zona pellucida (Fig.
2-8) è composta da tre glicoproteine (ZPA, ZPB e ZPC), che normalmente formano una rete di filamenti con più
pori. Il legame degli spermatozoi alla zona pellucida (interazione spermatozoocellula) è un evento complesso e
critico durante la fecondazione (Fig. 2-13A e B).
Corpo luteo
Subito dopo l'ovulazione, le pareti del follicolo ovarico e della teca follicolare collassano e diventano pieghettate
(Fig. 2-10D). Sotto l'influenza di LH, formano una struttura ghiandolare, il corpo luteo, che secerne progesterone e
una certa quantità di estrogeni, che induce le ghiandole endometriali a secernere, e quindi l'endometrio si prepara
per l'impianto di blastocisti (Fig. 2-7 e 2-10).
Se l'ovocita viene fecondato, il corpo luteo cresce e forma il corpo luteo gestazionale e aumenta la produzione di
ormoni. La degenerazione del corpo luteo è impedita dall'azione della gonadotropina corionica umana, un ormone
secreto dalla blastocisti sinciziotrofoblasto (Fig. 2-19B). Il corpo luteo gestazionale rimane funzionalmente attivo
durante le prime 20 settimane di gestazione. In questo momento, la placenta assume la produzione di estrogeni e
progesterone necessari per il mantenimento della gravidanza (vedi Capitolo 7).
Se l'ovocita non viene fecondato, il corpo luteo evolve e degenera da 10 a 12 giorni dopo l'ovulazione (Fig. 2-7).
Viene quindi chiamato corpo luteo mestruale. Il corpo luteo diventa quindi una cicatrice bianca sul tessuto ovarico,
chiamato corpus albicans. I cicli ovarici cessano in menopausa, la sospensione permanente delle mestruazioni a
causa del fallimento delle ovaie. La menopausa si verifica in genere tra i 48 ei 55 anni. I cambiamenti endocrini,
somatici (corpo) e psicologici che si verificano alla fine del periodo riproduttivo sono chiamati climaterici.
Mittelschmerz e ovulazione
In alcune donne, un dolore addominale di varia intensità chiamato mi elschmerz (dalla lingua tedesca, mi el,
medio + schmerz, dolore), accompagna l'ovulazione. In questi casi, l'ovulazione provoca un leggero
sanguinamento all'interno della cavità addominale, che si traduce in dolore improvviso e costante nella regione
inferolaterale dell'addome. Questo dolore può essere usato come indicatore secondario dell'ovulazione, ma ci
sono indicatori primari migliori, come la temperatura corporea basale.
Anovulazione
Alcune donne non ovulano (sospensione dell'ovulazione o anovulazione) a causa di un rilascio improprio
di gonadotropina. In alcune di queste donne, l'ovulazione può essere indotta dalla somministrazione di
gonadotropine o di un agente ovulatorio come il clomifene citrato. Questa sostanza stimola il rilascio di
gonadotropine dalla ghiandola pituitaria (FSH e LH), con conseguente maturazione di diversi follicoli ovarici
e ovulazioni multiple. L'incidenza di gravidanze multiple aumenta significativamente quando viene indotta
l'ovulazione. Raramente sopravvivono più di sette embrioni.
Ciclo mestruale
Il ciclo mestruale è il periodo durante il quale l'ovocita matura, viene ovulato ed entra nella tuba di Falloppio. Gli
ormoni prodotti dai follicoli ovarici e dal corpo luteo (estrogeni e progesterone) producono cambiamenti ciclici
nell'endometrio (Fig. 2-11). Questi cambiamenti mensili nello strato interno dell'utero costituiscono il ciclo
endometriale, più comunemente chiamato ciclo mestruale (periodo), perché le mestruazioni (flusso sanguigno
dall'utero) sono evidenti.
L'endometrio è uno "specchio" del ciclo ovarico perché risponde costantemente alle fluttuazioni delle
concentrazioni di ormoni gonadotropi e ovarici (Fig. 2-7 e 2-11). Il tempo medio del ciclo mestruale è di 28 giorni,
con il primo giorno del ciclo determinato quando inizia il flusso mestruale. I cicli mestruali variano tipicamente in
lunghezza di diversi giorni. Nel 90% delle donne, la durata del ciclo varia tra 23 e 35 giorni. Quasi tutte queste
variazioni derivano da cambiamenti nella durata della fase proliferativa del ciclo mestruale.
Cicli mestruali anovulatori
Il tipico ciclo mestruale, illustrato nella Figura 2-11, non si verifica sempre perché l'ovaio potrebbe non
produrre un follicolo maturo e l'ovulazione non si verifica. Nei cicli anovulatori, i cambiamenti endometriali
sono minimi; L'endometrio proliferativo si sviluppa nel solito modo, ma non si verifica né l'ovulazione né la
formazione del corpo luteo. Di conseguenza, l'endometrio non progredisce alla fase secretoria (luteale); Rimane
nella fase proliferativa fino all'inizio delle mestruazioni. I cicli anovulatori possono essere il risultato di
ipofunzione ovarica. L'estrogeno, con o senza progesterone, presente nei contraccettivi orali (pillola
anticoncezionale) agisce sull'ipotalamo e sull'ipofisi, inibendo la secrezione dell'ormone di rilascio delle
gonadotropine, FSH e LH, essenziali per l'ovulazione.
Fasi del ciclo mestruale
I cambiamenti nei livelli di estrogeni e progesterone causano cambiamenti ciclici nella struttura del sistema genitale
femminile, in particolare nell'endometrio. Il ciclo mestruale è un processo continuo; ogni fase passa gradualmente
alla fase successiva (Fig. 2-11).
Fase mestruale
Lo strato funzionale della parete uterina (Fig. 2-6) si disintegra e viene espulso nel flusso mestruale o mestruale
(sanguinamento mensile), che di solito dura da 4 a 5 giorni. Il sangue scartato dalla vagina è mescolato con piccoli
frammenti di tessuto endometriale. Dopo le mestruazioni, l'endometrio eroso diventa sottile (Fig. 2-11). Fase
proliferativa
Questa fase, che dura circa 9 giorni, coincide con la crescita dei follicoli ovarici ed è controllata dagli estrogeni
secreti dai follicoli. In questa fase di riparazione e proliferazione, c'è un aumento da due a tre volte dello spessore
dell'endometrio e del suo contenuto di acqua (Fig. 2-11). All'inizio di questa fase, la superficie dell'epitelio si ricrea
e copre l'endometrio. Le ghiandole aumentano di numero e lunghezza e le arterie a spirale si allungano
(Fig. 2-6).
Fase secretoria
La fase secretoria, o fase luteale, dura circa 13 giorni e coincide con la formazione, il funzionamento e la crescita
del corpo luteo. Il progesterone prodotto dal corpo luteo stimola l'epitelio ghiandolare a secernere un materiale
ricco di glicogeno. Le ghiandole diventano grandi, tortuose e sacculari, e l'endometrio si ispessisce a causa
dell'influenza del progesterone e degli estrogeni prodotti dal corpo luteo (Figg. 2-7 e 2-11) e anche a causa
dell'aumento di liquido nel tessuto connettivo. Man mano che le arterie arrotolate crescono nello strato compatto
superficiale, diventano più tortuose (Fig. 2-6C). La rete venosa diventa più complessa e si verifica lo sviluppo di
grandi lacune (spazi venosi). Le anastomosi artero-venose sono caratteristiche importanti di questa fase.
Se la fecondazione non si verifica:
• Il corpo luteo degenera.
• I livelli di estrogeni e progesterone diminuiscono e l'endometrio secretorio entra nella fase ischemica.
• Si verificano le mestruazioni (Fig. 2-7).
Fase ischemica
La fase ischemica si verifica quando l'ovocita non viene fecondato; le arterie arrotolate si contraggono (Fig. 2-6C),
conferendo all'endometrio un aspetto pallido. Questa costrizione è il risultato della diminuzione della secrezione
di ormoni, principalmente progesterone, dovuta alla degradazione del corpo luteo (Fig. 2-11). Oltre ai cambiamenti
vascolari, il calo ormonale provoca l'arresto della secrezione ghiandolare, la perdita di liquido interstiziale e un
importante assottigliamento dell'endometrio. Al termine della fase ischemica, le arterie spirali si contraggono per
lunghi periodi, questo provoca stasi venosa (congestione e diminuzione della circolazione venosa) e necrosi
ischemica (morte) dei tessuti superficiali. Infine, le pareti dei vasi feriti si rompono e il sangue penetra nel tessuto
connettivo adiacente. Piccole lacune di formazione del sangue e rottura sulla superficie dell'endometrio, con
conseguente sanguinamento nella cavità uterina e attraverso la vagina. Quando piccoli frammenti di endometrio
si staccano e cadono nella cavità uterina, le estremità delle arterie sanguinano nella cavità, portando alla perdita
di 20-80 ml di sangue. Infine, da 3 a 5 giorni dopo, l'intero strato compatto e la maggior parte dello strato spugnoso
dell'endometrio vengono eliminati durante le mestruazioni (Fig. 2-11). I resti degli strati spugnosi e basali
rimangono per la rigenerazione durante la successiva fase proliferativa dell'endometrio. Diventa ovvio dalle
descrizioni precedenti che l'attività ormonale ciclica dell'ovaio è strettamente legata ai cambiamenti istologici
dell'endometrio. Se si verifica la fecondazione:
• Inizia la scissione dello zigote e la blastogenesi (formazione di blastocisti).
• La blastocisti inizia ad impiantarsi nell'endometrio approssimativamente il sesto giorno della fase luteale (Fig.
2-19).
• La gonadotropina corionica umana, un ormone prodotto dal sinciziotrofoblasto (Fig. 2-19B), mantiene il corpo
luteo secernente estrogeni e progesterone.
• La fase luteale procede e le mestruazioni non si verificano.
Gestazione
Se si verifica una gravidanza, i cicli mestruali cessano e l'endometrio passa alla fase di gravidanza. Con la fine della
gravidanza, i cicli ovarici e mestruali tornano a funzionare dopo un periodo variabile (di solito da 6 a 10 settimane
se la donna non sta allattando al seno). Tranne durante la gravidanza, i normali cicli riproduttivi continuano fino
alla menopausa.
Trasporto di spermatozoi
L'eiaculazione riflessa dello sperma può essere suddivisa in due fasi:
• Emissione: lo sperma viene inviato alla porzione prostatica dell'uretra attraverso i dotti eiaculati dopo
peristalsi (movimenti peristaltici) dei dotti deferenti (Fig. 2-12); l'emissione è una risposta simpatica
autonoma.
FIGURA 2-12 Sezione sagittale del bacino maschile che mostra le strutture del sistema genitale
maschile.
• Eiaculazione: lo sperma viene espulso dall'uretra attraverso l'ostio uretrale esterno; Questo è il risultato della
chiusura dello sfintere della vescica nel collo della vescica, della contrazione del muscolo uretrale e della
contrazione dei muscoli bulbospugi.
Gli spermatozoi vengono rapidamente trasportati dall'epididimo all'uretra dalle contrazioni peristaltiche dello
spesso strato muscolare del dotto deferente (Fig. 2-12). Le ghiandole sessuali accessorie, che sono le ghiandole
seminali, la prostata e le ghiandole bulbourethrali, producono secrezioni che vengono aggiunte al liquido
spermatico nei dotti deferenti e nell'uretra.
Da 200 a 600 milioni di spermatozoi si depositano intorno all'ostio uterino esterno e nel fornice della vagina
durante il rapporto sessuale (Fig. 2-6A e B). Gli spermatozoi passano attraverso la cervice grazie al movimento
della loro coda (Fig. 2-5A). L'enzima vescicolasi, prodotta dalle ghiandole seminali, coagula una piccola parte dello
sperma eiaculato e forma un tappo vaginale che impedisce il ritorno dello sperma alla vagina. Quando si verifica
l'ovulazione, il muco della cervice si allarga e diventa meno viscoso, facilitando ulteriormente il passaggio dello
sperma.
Il passaggio dello sperma dall'utero alla tuba di Falloppio deriva principalmente dalle contrazioni della parete
muscolare di questi organi. Le prostaglandine (sostanze fisiologicamente attive) nello sperma sembrano stimolare
la motilità uterina al momento del rapporto sessuale e aiutare nel movimento degli spermatozoi nel sito di
fecondazione nell'ampolla della tuba di Falloppio. Il fruttosio, secreto dalle ghiandole seminali, è una fonte di
energia per lo sperma nello sperma.
Il volume dell'eiaculazione (sperma mescolato con le secrezioni delle ghiandole sessuali accessorie) è in media
di 3,5 ml, con un intervallo da 2 a 6 ml. Gli spermatozoi si muovono da 2 a 3 mm al minuto, ma la velocità varia in
base al pH del mezzo. Gli spermatozoi mancano di motilità mentre sono immagazzinati nell'epididimo (Fig. 2-12),
ma diventano mobili nell'eiaculazione. Si muovono lentamente nell'ambiente acido della vagina, ma si muovono
più rapidamente nell'ambiente alcalino dell'utero. Non si sa con certezza quanto tempo impieghino gli
spermatozoi a raggiungere il luogo in cui avviene la fecondazione, nell'ampolla della tuba di Falloppio (Fig. 2-10C
e 2-20), ma questo tempo è probabilmente breve. Gli spermatozoi mobili sono stati raccolti nell'ampolla della tuba
di Falloppio 5 minuti dopo essere stati depositati nell'ostio uterino esterno (Fig. 2-6B). Tuttavia, alcuni spermatozoi
impiegano più di 45 minuti per completare il viaggio. Circa 200 spermatozoi raggiungono il sito di fecondazione;
La maggior parte degli spermatozoi degenerano e vengono riassorbiti dal tratto genitale femminile.
Maturazione degli spermatozoi
Gli spermatozoi appena eiaculati non sono in grado di fecondare un ovocita. Lo sperma deve passare attraverso
un periodo di condizionamento, o potenziamento, che dura circa 7 ore. Durante questo periodo, un rivestimento
di glicoproteine e proteine seminali viene rimosso dalla superficie dell'acrosomia spermatico (Fig. 2-4 e 2-5A). I
componenti della membrana spermatica sono notevolmente alterati. Gli spermatozoi potenziati non mostrano
cambiamenti morfologici, ma sono più attivi. Il potenziamento degli spermatozoi si verifica mentre si trovano
nell'utero o nella tuba di Falloppio per l'azione di sostanze secrete da queste regioni. Nella fecondazione in vitro,
l'empowerment è indotto dall'incubazione degli spermatozoi in un mezzo specifico per diverse ore (Fig. 2-15). La
fine dell'allenamento consente la reazione acrosomiale.
L'acrosomia dello spermatozoo abilitato si lega ad una glicoproteina (ZP3) della zona pellucida (Fig. 2-13A e B).
Alcuni studi hanno dimostrato che la membrana plasmatica dello sperma, degli ioni calcio, delle prostaglandine e
del progesterone svolgono un ruolo importante nella reazione acrosomiale. Questa reazione spermatica deve
terminare prima che lo spermatozoo si fonda con l'ovocita. Quando gli spermatozoi potenziati entrano in contatto
con la corona radiata che circonda l'ovocita secondario (Fig. 2-13A e B), subiscono complessi cambiamenti
molecolari che provocano lo sviluppo di perforazioni nell'acrosoma. Si verificano quindi diversi punti di fusione
della membrana plasmatica dello sperma con la membrana acrosomica esterna. La rottura delle membrane in
questi punti produce aperture. I cambiamenti indotti dalla reazione acrosomiale sono associati al rilascio di enzimi
della vescicola acrosomia che facilitano la fecondazione, tra cui la ialuronidasi e l'acrosina. L'empowerment e la
reazione dell'acrosomia sembrano essere regolati da una tirosina chinasi, src chinasi.
FIGURA 2-13 La reazione dell'acrosomia e lo sperma che penetra nell'ovocita. Il dettaglio
dell'area evidenziata in A è mostrato in B. 1, Spermatozoi durante la capacitazione, un periodo di
condizionamento che si verifica nel tratto genitale femminile. 2, Spermatozoi che attraversano la
reazione acrosomiale, in cui si formano perforazioni nell'acrosoma. 3, Spermatozoi che
digeriscono un percorso attraverso la zona pellucida grazie all'azione degli enzimi rilasciati
dall'acrosoma. 4, Sperma dopo essere entrato nel citoplasma dell'ovocita. Si noti che le membrane
plasmatiche dello spermatozoo e dell'ovocita si sono fuse e che la testa e la coda dello
spermatozoo entrano nell'ovocita, lasciando la membrana plasmatica dello spermatozoo attaccata
alla membrana plasmatica dell'ovocita. C, Microscopia elettronica a scansione di un ovocita
umano non fecondato che mostra relativamente pochi spermatozoi aderenti alla zona pellucida. D,
Microscopia elettronica a scansione di un ovocita umano che mostra la penetrazione di uno
spermatozoo (freccia) nella zona pellucida.
Vitalità dei gameti
Gli studi sulle prime fasi dello sviluppo indicano che gli ovociti umani vengono solitamente fecondati entro 12 ore
dall'ovulazione. Le osservazioni in vitro hanno mostrato che gli ovociti non possono essere fecondati dopo 24 ore
e che degenerano rapidamente dopo tale tempo. La maggior parte degli spermatozoi umani probabilmente non
sopravvive per più di 48 ore nel tratto genitale femminile. Dopo l'eiaculazione, lo sperma passa attraverso la cervice
e raggiunge l'interno dell'utero. Alcuni spermatozoi vengono immagazzinati nelle pieghe della mucosa della
cervice e gradualmente rilasciati, attraversano l'utero ed entrano nelle tube di Falloppio. La breve conservazione
degli spermatozoi nella cervice fornisce il rilascio graduale dello sperma, aumentando così le possibilità di
fecondazione. Lo sperma e gli ovociti possono essere congelati e conservati per molti anni per essere utilizzati nella
fecondazione in vitro.
Fertilità maschile
Nella valutazione della fertilità dell'uomo viene effettuata un'analisi dello sperma. Gli spermatozoi
rappresentano meno del 10% dello sperma totale. Il resto dell'eiaculato è costituito da secrezioni dalle
ghiandole seminali, dalla prostata e dalle ghiandole bulbourethrali. Normalmente, ci sono più di 100 milioni
di spermatozoi per millilitro di sperma nell'eiaculato degli uomini normali. Sebbene ci siano molte variazioni
nei singoli casi, gli uomini il cui sperma contiene 20 milioni di spermatozoi per millilitro o 50 milioni di sperma
totale sono probabilmente fertili. Un uomo con meno di 10 milioni di spermatozoi per millilitro di sperma ha
meno probabilità di essere fertile, specialmente quando il campione contiene spermatozoi immobili e difettosi.
Per un'alta probabilità di fertilità, il 50% degli spermatozoi dovrebbe essere mobile dopo 2 ore e alcuni
dovrebbero essere mobili dopo 24 ore. L'infertilità maschile può derivare da un basso numero di spermatozoi,
scarsa motilità degli spermatozoi, uso di farmaci o droghe, alterazioni endocrine, esposizione a inquinanti
ambientali, fumo, spermatozoi anomali o ostruzione di un dotto genitale come i dotti deferenti (Fig. 2-12).
L'infertilità maschile è rilevabile nel 30-50% delle coppie involontariamente senza figli.
Vasectomia
Il metodo più efficace di contraccezione maschile permanente è la vasectomia, che è la rimozione chirurgica
di tutto o di un segmento del dotto deferente. Dopo la vasectomia non ci sono spermatozoi nello sperma, o
eiaculato, ma il volume è essenzialmente lo stesso. L'inversione della vasectomia è tecnicamente possibile
attraverso tecniche microchirurgiche; Tuttavia, il tasso di successo è variabile.
Dispermia e triploidia
Sebbene diversi spermatozoi penetrino nella corona radiata e nella zona pellucida (Fig. 2-14), normalmente
solo uno spermatozoo entra nell'ovocita e lo feconda. Due spermatozoi possono partecipare alla fecondazione
in un processo anormale chiamato dispersione, che si traduce in uno zigote con un set extra di cromosomi. Le
concezioni triploidi rappresentano circa il 20% delle anomalie cromosomiche negli aborti spontanei. Gli
embrioni triploidi (69 cromosomi) possono apparire normali, ma sono quasi sempre abortiti spontaneamente
o muoiono subito dopo la nascita.
FIGURA 2-14 Illustrazioni di fecondazione, la progressione degli eventi inizia quando lo
spermatozoo entra in contatto con la membrana plasmatica dell'ovocita secondario e termina
con la miscela di cromosomi materni e paterni e la metafase della prima divisione mitotica dello
zigote. A, L'ovocita secondario circondato da diversi spermatozoi, due dei quali penetrano nel
Corona Radiata. (Solo 4 delle 23 coppie di cromosomi sono mostrate.) B, A Corona Radiata
non viene visualizzato. Uno spermatozoo è entrato nell'ovocita e si è verificata la seconda
divisione meiotica, formando l'ovocita maturo. Il nucleo dell'ovocita è ora chiamato pronucleo
femminile. C, La testa dello sperma è aumentata di volume per formare il pronucleo maschile.
Questa cellula, ora chiamata ootide, contiene sia i pronuclei maschili che femminili. D, Fusione
dei pronuclei. E, formazione dello zigote, contiene 46 cromosomi, il numero diploide.
Sequenza di fecondazione
Di solito, il sito di fecondazione è l'ampolla della tuba di Falloppio (Figg. 2-6B e 2-20). Se l'ovocita non viene
fecondato nell'ampolla, passa lentamente attraverso il tubo e raggiunge il corpo dell'utero, dove degenera e viene
riassorbito. Sebbene la fecondazione possa avvenire in altre parti del tubo, non si verifica nel corpo dell'utero. I
segnali chimici (attrattivi) secreti dagli ovociti e dalle cellule follicolari circostanti guidano lo spermatozoo
potenziato (chemiotassi spermatica) verso l'ovocita.
La fecondazione è una complessa sequenza di eventi molecolari coordinati che inizia con il contatto tra uno
spermatozoo e un ovocita (Fig. 2-13A e B) e termina con la miscelazione dei cromosomi materno e paterno nella
metafase della prima divisione mitotica dello zigote; l'embrione unicellulare (Fig. 2-14E).
I cambiamenti in qualsiasi fase della sequenza di questi eventi possono causare la morte dello zigote. Il processo
di fecondazione dura circa 24 ore. Studi su OGM e geni knockout negli animali hanno dimostrato che i carboidrati
specifici dei gameti e le molecole leganti le proteine sulla superficie dello sperma sono coinvolti nel riconoscimento
e nella fusione degli spermatozoi-ovociti.
Fasi di fecondazione
Come già detto, la fecondazione è una sequenza di eventi coordinati (Figg. 2-13 e 2-14):
• Passaggio di uno spermatozoo attraverso la corona radiata. La dispersione delle cellule follicolari della corona
radiata che circonda l'ovocita e la zona pellucida sembra derivare principalmente dall' azione dell'enzima
ialuronidasi rilasciato dalla vescicola acrosomiale dello sperma (Fig. 2-5A), ma questo non è ancora
completamente compreso. Alcuni enzimi della mucosa della tuba di Falloppio sembrano anche aiutare la
dispersione. Anche i movimenti della coda degli spermatozoi sono importanti nella penetrazione della corona
radiata (Fig. 2-13A).
• Penetrazione della zona pellucida. Il passaggio degli spermatozoi attraverso la zona pellucida è una fase
importante dell'inizio della fecondazione. La formazione di un passaggio è anche il risultato dell'azione degli
enzimi acrosomiali. Gli enzimi esterasi, acrosina e neuraminidasi sembrano causare lisi (dissoluzione) della
zona pellucida, formando così un passaggio per gli spermatozoi per penetrare nell'ovocita. Il più importante
di questi enzimi è l'acrosina, un enzima proteolitico.
• Una volta che lo sperma penetra nella zona pellucida, si verifica la reazione zonale, un cambiamento nelle
proprietà della zona pellucida, rendendola impermeabile ad altri spermatozoi. La composizione di questo
rivestimento glicoproteico extracellulare cambia dopo la fecondazione. Si ritiene che la reazione zonale sia il
risultato dell'azione degli enzimi lisosomiali rilasciati dai granuli corticali vicino alla membrana plasmatica
dell'ovocita. Il contenuto di questi granuli, che vengono rilasciati nello spazio perivitellino (Fig. 2-13A), provoca
anche cambiamenti nella membrana plasmatica rendendola impermeabile ad altri spermatozoi.
• Fusione delle membrane plasmatiche dell'ovocita e dello sperma. Le membrane plasmatiche o cellulari
dell'ovocita e dello sperma si fondono e si rompono nella regione di fusione. La testa e la coda dello
spermatozoo entrano nel citoplasma dell'ovocita (Fig. 2-13A e B), ma la membrana delle cellule spermatiche
(membrana plasmatica) e i mitocondri no.
• Completamento della seconda divisione meiotica dell'ovocita e formazione del pronucleo femminile. Quando
lo spermatozoo penetra nell'ovocita, si attiva e termina la seconda divisione meiotica formando un ovocita
maturo e un secondo corpo polare (Fig. 2-14B). Quindi i cromosomi materni si decondensano e il nucleo
dell'ovocita maturo diventa il pronucleo femminile.
• Formazione del pronucleo maschile. All'interno del citoplasma dell'ovocita, il nucleo spermatico si allarga per
formare il pronucleo maschile (Fig. 2-14C) e la coda dello sperma degenera. Morfologicamente, i pronuclei
maschili e femminili sono indistinguibili. Durante la crescita dei pronuclei, replicano il loro DNA-1 n (aploide),
2 c (due cromatidi). L'ovocita contenente i due pronuclei aploidi è chiamato ootide (Fig. 2-14C).
Non appena i pronuclei si fondono in un singolo aggregato diploide di cromosomi, l'otide diventa uno zigote.
I cromosomi nello zigote si organizzano in un fuso di scissione (Fig. 2-14E), in preparazione delle successive
divisioni dello zigote.
• Lo zigote è geneticamente unico perché metà dei cromosomi sono materni e l'altra metà sono paterni. Lo zigote
contiene una nuova combinazione di cromosomi diversi dalla combinazione di cellule paterne. Questo
meccanismo è alla base dell'ereditarietà biparentale e della variazione della specie umana. La meiosi consente
la distribuzione casuale dei cromosomi paterni e materni tra le cellule germinali (Fig. 2-2). L'incrocio dei
cromosomi, mediante ricollocazione dei segmenti dei cromosomi paterni e materni, "rimescola" i geni,
producendo una ricombinazione del materiale genetico. Il sesso cromosomico dell'embrione viene determinato al
momento della fecondazione a seconda del tipo di spermatozoo (X o Y) che feconda l'ovocita. La fecondazione da
parte di uno spermatozoo che trasporta il cromosoma X produce uno zigote 46,XX, che si sviluppa in un
embrione femminile; la fecondazione da parte di uno spermatozoo che trasporta il cromosoma Y genera uno
zigote 46,XY, che si sviluppa in un embrione maschile.
Fecondazione
• Stimola l'ovocita a completare la seconda divisione meiotica.
• Ripristina il normale numero diploide di cromosomi (46) nello zigote.
• Provoca la variazione della specie umana attraverso la miscela di cromosomi paterni e materni.
• Determina il sesso cromosomico dell'embrione.
• Provoca l'attivazione metabolica dell'otide (ovocita quasi maturo) e avvia la scissione dello zigote.
• I follicoli ovarici sono stimolati a svilupparsi e maturare dalla somministrazione di clomifene citrato o
gonadotropina (superovulazione).
• Diversi ovociti maturi vengono aspirati da follicoli ovarici maturi durante una laparoscopia. Gli ovociti
possono anche essere raccolti dall'interno dei follicoli da un ago ecoguidato inserito attraverso la vagina.
• Gli ovociti vengono posti in una capsula di Petri contenente uno speciale terreno di coltura e spermatozoi
capaci.
• La fecondazione degli ovociti e la scissione degli zigoti sono monitorate al microscopio per 3-5 giorni.
• A seconda dell'età della madre, da uno a tre embrioni formati (allo stadio da quattro a otto cellule o blastocisti
iniziali) vengono trasferiti all'interno dell'utero introducendo un catetere attraverso la vagina e la cervice.
L'embrione rimanente viene conservato in azoto liquido per un uso successivo.
• Il paziente rimane in posizione supina (a faccia in su) per diverse ore. Dopo la fecondazione in vitro, le
probabilità di gravidanza multipla sono più alte, così come l'incidenza di aborti spontanei.
Madri surrogate
Alcune donne producono ovociti maturi ma non sono in grado di rimanere incinta, come le donne sottoposte
a isterectomia, cioè il cui utero è stato rimosso. In questi casi, la fecondazione in vitro può essere eseguita e gli
embrioni vengono trasferiti nell'utero di un'altra donna, dove si svilupperanno fino al parto.
Diversi studi hanno indicato un'alta incidenza di nascite difettose, inclusi tumori embrionali e cambiamenti
cromosomici (mutazioni genetiche), nei bambini concepiti come risultato di tecnologie di riproduzione
assistita. Il follow-up a lungo termine e la valutazione di questi bambini forniranno maggiori informazioni per
genitori e medici.
Mosaicism
Se la non disgiunzione (mancata separazione dei cromatidi fratelli) si verifica durante le divisioni iniziali
della scissione dello zigote, si forma un embrione con due o più linee cellulari con numeri cromosomici diversi.
Gli individui in cui è presente un mosaicismo numerico sono chiamati mosaici; Ad esempio, uno zigote con un
cromosoma aggiuntivo 21 può perdere il cromosoma extra durante la divisione iniziale dello zigote. Di
conseguenza, alcune cellule dell'embrione possono avere un normale complemento cromosomico e altre
possono avere un cromosoma 21 aggiuntivo. In generale, gli individui che sono mosaico per una data trisomia,
come il mosaico della sindrome di Down, sono meno gravemente colpiti rispetto a quelli con la condizione
non-mosaico.
Formazione di blastocisti
Poco dopo che la morula ha raggiunto l'utero (circa 4 giorni dopo la fecondazione), uno spazio pieno di liquido, la
cavità della blastocisti, appare all'interno della morula (Fig. 2-16E). Il fluido passa dalla cavità uterina attraverso la
zona pellucida per formare questo spazio. Quando il fluido aumenta nella cavità blastocistica, separa i blastomeri
in due parti:
• Un sottile strato cellulare esterno, il trofoblasto (trophe greco, nutrizione), che formerà la parte embrionale della
placenta (Fig. 2-18).
FIGURA 2-18 Fotomicrografie di sezioni di blastocisti umane raccolte dalla cavità uterina (600x).
A, A 4 giorni, la cavità della blastocisti sta iniziando a formarsi e la zona pellucida è assente in
parte della blastocisti. B, A 4,5 giorni, la cavità della blastocisti è aumentata e l'embrioblasto e il
trofoblasto sono chiaramente definiti. La zona pellucida è scomparsa. (Da Hertig AT, Rock J, Adams EC: A
descrizione di 34 ovuli umani entro i primi diciassette giorni di sviluppo, Am J Anat 98:435, 1956. Cortesia de Carnegie Instition di Washington.).
• Un gruppo di blastomeri situati centralmente, l'embrioblasto (massa cellulare interna), che formerà l'embrione
(Fig. 2-16F).
Una proteina immunosoppressiva, il fattore di gestazione iniziale, è secreta dalle cellule trofoblastiche e appare
nel siero materno circa 24-48 ore dopo la fecondazione. Il fattore di gestazione iniziale è alla base del test di
gravidanza durante i primi 10 giorni di sviluppo.
Durante questa fase di sviluppo, o blastogenesi, il concetto (embrione e le sue membrane) è chiamato blastocisti
(Fig. 2-18). L'embrioblasto ora sporge nella cavità della blastocisti e il trofoblasto forma la parete della blastocisti.
Dopo che la blastocisti ha fluttuato attraverso le secrezioni uterine per circa 2 giorni, la zona pellucida degenera
gradualmente e scompare (Fig. 2-16E e F e Fig. 2-18A). La degenerazione della zona pellucida e l'incubazione della
blastocisti sono state osservate in vitro. La degenerazione della zona pellucida permette la rapida crescita della
blastocisti. Mentre galleggia nell'utero, la blastocisti ottiene nutrimento dalle secrezioni delle ghiandole uterine
(Fig. 2-6C).
Circa 6 giorni dopo la fecondazione (giorno 20 di un ciclo mestruale di 28 giorni), la blastocisti aderisce
all'epitelio endometriale, normalmente adiacente al polo embrionale (Fig. 2-19A). Non appena la blastocisti
aderisce all'epitelio endometriale, il trofoblasto prolifera rapidamente e si differenzia in due strati (Fig. 2-19B):
FIGURA 2-19 Adesione della blastocisti all'epitelio endometriale durante le prime fasi
dell'impianto. A, Dopo 6 giorni, il trofoblasto aderisce all'epitelio endometriale al polo embrionale
della blastocisti. B, A 7 giorni: il sinciziotrofoblasto penetrò nell'epitelio e cominciò a invadere il
tessuto connettivo endometriale. Nota: Negli studi embriologici, l'embrione è solitamente mostrato
con la superficie dorsale verso l'alto. Mentre l'embrione si impianta dalla sua futura superficie
dorsale, apparirebbe capovolto se si seguisse la convenzione istologica (epitelio verso l'alto). In
questo libro, la convenzione istologica viene seguita quando l'endometrio è la struttura principale
(ad esempio, Fig. 2-6C), e la convenzione embriologica è usata quando l'embrione è la struttura
più importante, come avviene in queste illustrazioni.
I fattori della matrice intrinseca ed extracellulare modulano la differenziazione del trofoblasto in sequenze
attentamente programmate. Il fattore di crescita trasformante β (TGF-β) regola la proliferazione e la differenziazione
del trofoblasto mediante l'interazione dei ligandi con i recettori della proteina chinasi serina/treonina di tipo I e II. Circa 6
giorni, i prolungamenti digitiformi del sinciziotrofoblasto si estendono attraverso l'epitelio endometriale e
invadono il tessuto connettivo. Alla fine della prima settimana, la blastocisti viene impiantata superficialmente
nello strato compatto dell'endometrio e ottiene il suo nutrimento dai tessuti materni erosi (Fig. 2-19B). Il
sinciziotrofoblasto altamente invasivo si espande rapidamente in un'area nota come polo embrionale, adiacente
all'embrioblasto (Fig. 2-19B). Il sinciziotrofoblasto produce enzimi che erodono i tessuti materni, consentendo alla
blastocisti di "toccare", cioè di impiantarsi, nell'endometrio. Anche le cellule endometriali partecipano controllando
la profondità della penetrazione del sinciziotrofoblasto. Intorno ai 7 giorni, uno strato di cellule, l'ipoblasto
(endoderma primario), appare sulla superficie dell'embrioblasto di fronte alla cavità della blastocisti (Fig. 2-19B).
Dati embriologici comparativi suggeriscono che l'ipoblasto si manifesta per delaminazione dei blastomeri
embrioblastici.
• Gli spermatozoi sono prodotti nei testicoli (spermatogenesi) e immagazzinati nell'epididimo (Fig. 2-12).
L'eiaculazione dello sperma provoca la deposizione di milioni di spermatozoi nella vagina. Diverse centinaia
di loro passano attraverso l'utero ed entrano nelle tube di Falloppio.
• Quando un ovocita è penetrato da uno spermatozoo, completa la seconda divisione meiotica (Fig. 2-1). Di
conseguenza, si formano un ovocita maturo e un secondo corpo polare. Il nucleo dell'ovocita maturo
costituisce il pronucleo femminile (Fig. 2-14B e C).
• Dopo che lo spermatozoo entra nell'ovocita, la sua testa si separa dalla coda e si allarga per diventare il
pronucleo maschile (Figg. 2-13 e 2-14C). La fecondazione è completata quando i pronuclei maschile e
femminile si uniscono e i cromosomi materno e paterno si mescolano durante la metafase della prima
divisione mitotica dello zigote (Fig. 2-14D e C).
• Mentre lo zigote passa lungo la tuba di Falloppio verso l'utero, subisce scissioni (una serie di divisioni
mitotiche) in diverse cellule più piccole, i blastomeri. Circa tre giorni dopo la fecondazione, una sfera di 12 o
più blastomeri (la morula) entra nell'utero (Fig. 2-20).
• Una cavità si forma nella morula, convertendola in una blastocisti, che è formata dall'embrioblasto, dalla
cavità della blastocisti e dal trofoblasto (Fig. 2-16D e F). Il trofoblasto incapsula l'embrioblasto e la cavità della
blastocisti e quindi formerà strutture extraembrionali e la porzione embrionale della placenta.
• Da quattro a 5 giorni dopo la fecondazione, la zona pellucida scompare e il trofoblasto adiacente
all'embrioblasto aderisce all'epitelio endometriale (Fig. 2-16E).
• Il trofoblasto del polo embrionale si differenzia in due strati, uno esterno, il sinciziotrofoblasto e l'altro
interno, il citotrofoblasto (Fig. 2-19B). Il sinciziotrofoblasto invade l'epitelio endometriale e il tessuto
connettivo adiacente. In concomitanza, uno strato cuboide di ipoblasti si forma sulla superficie inferiore
dell'embrioblasto. Alla fine della prima settimana, la blastocisti viene impiantata superficialmente
nell'endometrio (Fig. 2-19B).
Seconda settimana di
Sviluppo umano
invasione.
FIGURA 3-2 Blastocisti impiantati. A, 10 giorni. B, 12 giorni. Questo stadio di sviluppo è caratterizzato
dalla comunicazione delle reti lacunari piene di sangue. Si noti in B che gli spazi celomici appaiono nel
mesoderma extraembrionale, formando l'inizio del celoma extraembrionale (cavità).
I meccanismi molecolari dell'impianto coinvolgono la sincronizzazione tra la blastocisti invasore e un endometrio ricettivo.
I microvilli delle cellule endometriali, le molecole di adesione cellulare (integrine), le citochine, le protaglandine, gli ormoni
(gonadotropina corionica umana [hCG] e progesterone), i fattori di crescita, gli enzimi della matrice extracellulare e altri
enzimi (metalloproteinasi della matrice e protein chinasi A) hanno il ruolo di rendere l'endometrio più ricettivo. Inoltre, le
cellule endometriali aiutano a controllare la profondità di penetrazione della blastocisti.
Le cellule del tessuto connettivo attorno al sito di impianto accumulano glicogeno e lipidi e assumono un aspetto
poliedrico (molti lati). Alcune di queste cellule, le cellule decidue, degenerano in prossimità del sinciotrofoblasto
invasore. Il sinciziotrofoblasto inghiotte queste cellule che fungono da ricca fonte di nutrienti per l'embrione. Il
sinciziotrofoblasto produce un ormone glicoproteico, hCG, che entra nel flusso sanguigno materno attraverso
cavità isolate (lacune) nel sinciziotrofoblasto (Fig. 3-1B); hCG mantiene l'attività ormonale del corpo luteo
nell'ovaio durante la gravidanza. Il corpo luteo è una struttura ghiandolare endocrina che secerne estrogeni e
progesterone per mantenere la gravidanza (Capitolo 2, Fig. 2-11). I saggi radioimmunologici altamente sensibili
vengono utilizzati per rilevare l'hCG e costituiscono la base dei test di gravidanza. Una quantità sufficiente di hCG
viene prodotta dal sinciociotrotrofoblasto alla fine della seconda settimana per risultare in un test di gravidanza
positivo, anche se la donna non sa che potrebbe essere incinta.
FIGURA 3-3 Fotografia della superficie endometriale del corpo dell'utero, che mostra il sito di impianto
dell'embrione di 12 giorni mostrato in Figura 3-4. Il conceptus impiantato provoca un
Pequena elevação (seta) (8x). (De Hertig AT, Rock J: Due ovuli umani dello stadio pre-villoso, con un'età di ovulazione di circa undici e
dodici giorni rispettivamente, Contrib Embryol Carnegie Inst 29:127, 1941. Cortesia de Carnegie Institution di Washington, DC.)
In un embrione di 12 giorni, le lacune sinciotrofoblastiche adiacenti si fondono per formare la rete lacunare (Fig.
3-4 e 3-2B), dando al sinciziotrofoblasto un aspetto spugnoso. Le reti lacunari, in particolare attorno al polo
embrionale, sono l'inizio degli spazi intervillosi della placenta (Capitolo 7, Fig. 7-5). I capillari endometriali attorno
all'embrione impiantato diventano congestionati e dilatati, formando le sinusoidi materne, vasi terminali con
pareti sottili e capillari più larghi del normale (Fig. 3-5A). La formazione di vasi sanguigni nello stroma
endometriale (struttura del tessuto connettivo) è sotto l'influenza di estrogeni e progesterone. L'espressione della
connessina 43 (Cx43), una proteina di giunzione comunicante, gioca un ruolo decisivo nell'angiogenesi del sito di impianto e
nel mantenimento della gravidanza.
FIGURA 3-4 Blastocisti impiantati. A,Sezione del sito di impianto dell'embrione di 12 giorni
descritto in Figura 3-3. L'embrione viene impiantato superficialmente nello strato compatto
dell'endometrio (30x). B, Maggiore allargamento del concetto e dell'endometrio uterino circostante
(100x). Le lacune (piccole cavità) contenenti sangue materno sono visibili nel sinciziotrofoblasto
(Da Hertig AT, Rock J:
Due ovuli umani dello stadio pre-villoso, con un'età di ovulazione di circa undici e dodici giorni rispettivamente, Contrib Embryol Carnegie Inst 29:127,
FIGURA 3-6 Origine dei tessuti embrionali. I colori nei rettangoli sono usati nei disegni delle
sezioni embrionali.
Un embrione di 14 giorni ha ancora la forma di un disco embrionale bilaminare piatto (Figg. 3-8B e 3-5C), ma le
cellule ipoblastiche di un'area localizzata sono ora cilindriche e formano una regione circolare ispessita, la piastra
precordale (Fig. 3-5B e C). Questo piatto indica la posizione della bocca ed è un importante organizzatore della
regione della testa.
FIGURA 3-8 Fotomicrografie di sezioni longitudinali di un embrione impiantato di 14 giorni. Si
noti la grande dimensione del celoma extraembrionale. A, Vista a piccolo ingrandimento (18x). B,
Vista a grande ingrandimento (95x). L'embrione è rappresentato dal disco embrionale bilaminare
composto dal
epiblasto e hipoblasto. (De Nishimura H, editore: Atlas of human prenatal histology, Tokyo, Igaku-Shoin, 1983.)
Impianti extrauterini
A volte le blastocisti si impiantano al di fuori dell'utero (luoghi ectopici). Questi impianti provocano
gravidanze ectopiche; Dal 95% al 98% degli impianti ectopici si verificano nelle tube di Falloppio, più spesso
nell'ampolla e nell'istmo (Fig. 3-9, 3-10 e 3-11, e Fig. 2, Fig. 2-6B). L'incidenza delle gravidanze ectopiche è
aumentata nella maggior parte dei paesi, da una su 80 a una su 250 gravidanze, a seconda in parte del livello
socioeconomico della popolazione. Negli Stati Uniti, l'incidenza delle gravidanze ectopiche è di circa il 2% di
tutte le gravidanze; La gravidanza tubarica è la principale causa di morte materna durante il primo trimestre.
FIGURA 3-10 Siti di impianto di blastocisti. Il solito sito sulla parete posteriore dell'utero è indicato
da una X. L'ordine approssimativo di frequenza degli impianti ectopici è indicato alfabeticamente
(A, più comune; H, meno comune). A-F, gravidanze tubariche; G, gravidanza addominale; H,
gravidanza ovarica. Le gravidanze tubariche sono il tipo più comune di gravidanza ectopica.
Sebbene opportunamente inclusa come sito di gravidanza uterina, la gravidanza cervicale è
spesso considerata una gravidanza extrauterina.
FIGURA 3-11 Gravidanza tubarica. La tuba di Falloppio è stata rimossa chirurgicamente e
sezionata per mostrare l'embrione di 5 settimane (testa-glutei lunghi 10 mm) all'interno del
sacco corionico aperto (C). Si notino i frammenti dell'amnione (A) e le pieghe sottili della mucosa tubarica (M) che si proiettano nel
lume del tubo.
Una donna con gravidanza tubarica ha i sintomi e i segni della gravidanza. Può anche presentarsi con dolore
addominale e dolorabilità a causa della distensione delle tube di Falloppio, sanguinamento anormale e
irritazione del peritoneo pelvico (peritonite). Il dolore può essere confuso con l'appendicite se la gravidanza avviene
nella tuba di Falloppio destra. La gravidanza ectopica produce β-hCG più lentamente delle gravidanze normali;
di conseguenza i dosaggi di β-hCG possono dare un risultato falso negativo se eseguiti troppo presto.
L'ecografia transvaginale è molto utile nella diagnosi precoce delle gravidanze ectopiche tubarica (Fig. 3-9).
Ci sono diverse cause per una gravidanza tubarica e sono spesso correlate a fattori che ritardano o
impediscono il trasporto dello zigote della scissione all'utero, ad esempio, per adesione alla mucosa della tuba
di Falloppio o per ostruzione della tuba causata da cicatrici derivanti da malattia infiammatoria pelvica.
Generalmente, la gravidanza ectopica tubarica porta alla rottura della tuba di Falloppio e all'emorragia nella
cavità addominale durante le prime otto settimane, seguita dalla morte dell'embrione. La rottura del tubo e
l'emorragia sono minacce alla vita della madre. Di solito, il tubo e il concetto interessati vengono rimossi
chirurgicamente (Fig. 3-11).
Quando la blastocisti si impianta nell'istmo della tuba di Falloppio (Fig. 3-10D e vedi Capitolo 2, Fig. 2-6B),
la tuba di Falloppio tende a rompersi precocemente perché è la regione più stretta e relativamente non
espandibile, e spesso c'è un'emorragia estesa, probabilmente causata dalle numerose anastomosi tra vasi ovarici
e uterini presenti in quest'area. Quando la blastocisti si impianta nella regione uterina (intramurale) del tubo
(Fig. 3-10E) può svilupparsi fino a otto settimane prima di essere espulsa. Quando una gravidanza tubarica
intramurale si rompe, di solito si verifica un sanguinamento abbondante.
Una blastocisti che si impianta nell'ampolla o nelle fimbrie della tuba di Falloppio (Fig. 3-10A e vedi
Capitolo 2, Fig. 2-10A) può essere espulsa nella cavità peritoneale, dove normalmente si impianta nella sacca
rectrouterin (una sacca formata da una piega del peritoneo tra il retto e l'utero). In casi eccezionali, una
gravidanza addominale può raggiungere il termine e il feto può essere rimosso vivo mediante una laparotomia.
Normalmente, tuttavia, la placenta aderisce agli organi addominali (Fig. 3-10G), il che provoca un
sanguinamento intraperitoneale piuttosto considerevole. Una gravidanza addominale aumenta il rischio di morte
della madre per emorragia di un fattore di 90 rispetto a una gravidanza intrauterina e sette volte di più rispetto a
una gravidanza tubarica. In casi molto insoliti, un concetto addominale (embrione/feto e membrane) muore e
passa inosservato; Il feto calcifica in un "feto di pietra", o lithopedium (greco: lithos, pietra + paidion, bambino)
Le gravidanze eterotopiche (intrauterina ed extrauterina contemporaneamente) sono rare e si verificano circa
1 su 8.000-30.000 gravidanze concepite normalmente. L'incidenza è molto più alta (circa 3 su 1.000) nelle donne
trattate con farmaci; che inducono l'ovulazione come parte delle tecnologie di riproduzione assistita. La
gravidanza ectopica è inizialmente mascherata dalla presenza di gravidanza uterina. Tipicamente, la
gravidanza ectopica può essere interrotta dalla rimozione chirurgica della tuba di Falloppio circostante senza
interferire con la gravidanza intrauterina (Fig. 3-11).
Gli impianti cervicali (nella cervice) sono rari (Fig. 3-10); In alcuni casi, la placenta aderisce strettamente al tessuto
fibromuscolare della cervice, spesso con conseguente sanguinamento, che richiede un successivo intervento
chirurgico, come l'isterectomia (escissione dell'utero).
Placenta previa
L'impianto della blastocisti nel segmento inferiore dell'utero, vicino all'ostio interno della cervice, provoca la
placenta previa, una placenta che copre parzialmente o completamente l'ostio (Fig. 3-10). La placenta previa
può causare sanguinamento a causa della sua separazione prematura durante la gravidanza o al momento del
parto (Capitolo 7).
Aborto
• Aborto (dal latino aboriri, fallire). È un arresto prematuro dello sviluppo e l'espulsione di un concetto dall'utero
o l'espulsione di un embrione o di un feto prima che sia vitale, cioè in grado di sopravvivere al di fuori
dell'utero. Il feto abortito è il risultato finale di un aborto. Ci sono alcuni tipi di aborti.
• L'aborto spontaneo minacciato (sanguinamento con possibilità di aborto spontaneo) è una complicanza in circa
il 25% delle gravidanze clinicamente evidenti. Nonostante gli sforzi per prevenire l'aborto, circa la metà di
questi embrioni finisce per abortire.
• L'aborto spontaneo è l'interruzione della gravidanza che si verifica naturalmente prima della 20a settimana di
gestazione. È molto comune durante la terza settimana dopo la fecondazione. Circa il 15% delle gravidanze
termina con un aborto spontaneo, in genere durante le prime 12 settimane.
• L'aborto abituale è l'espulsione spontanea di un embrione o feto morto o non vitale in tre o più gravidanze
consecutive.
• L'aborto indotto è una nascita che viene indotta dal punto di vista medico prima di 20 settimane (cioè, prima
che il feto sia vitale).
• L'aborto completo è quello in cui tutte le strutture del concepimento (embrione e membrane) vengono espulse
dall'utero.
• L'aborto trattenuto si verifica quando un concetto rimane nell'utero dopo la morte dell'embrione o del feto.
Inibizione dell'impianto
La somministrazione di dosi relativamente elevate di progesterone e / o estrogeni ("pillola del giorno dopo")
per diversi giorni, a partire da poco dopo il rapporto sessuale non protetto, di solito non impedisce la
fecondazione, ma spesso impedisce l'impianto di blastocisti. Un'alta dose di dietilstilbestrolo, somministrata
quotidianamente per 5-6 giorni, può anche accelerare il passaggio dello zigote di scissione lungo la tuba di
Falloppio. Normalmente, l'endometrio raggiunge la fase secretoria del ciclo mestruale mentre lo zigote si
forma, subisce scissioni ed entra nell'utero. La grande quantità di estrogeni interrompe il normale equilibrio
tra estrogeni e progesterone, che è necessario per la preparazione dell'endometrio per l'impianto di blastocisti.
Il dispositivo intrauterino (IUD), inserito nell'utero attraverso la vagina e la cervice, di solito interferisce con
l'impianto causando una reazione infiammatoria locale. Alcuni di questi dispositivi intrauterini contengono
progesterone, che viene rilasciato lentamente e interferisce con lo sviluppo endometriale in modo che di solito
non si verifichi al momento dell'impianto. Altri dispositivi hanno un involucro di filo di rame. Il rame è tossico
per lo sperma e induce anche le cellule dell'endometrio uterino a produrre sostanze che sono anche tossiche
per lo sperma.
✹ È probabile che si sviluppino difetti alla nascita nel feto se è incinta? Causa 3-2
Una donna ha assunto una dose elevata di estrogeni (due volte al giorno) per interrompere una possibile gravidanza.
✹ Se fosse avvenuta la fecondazione, quale sarebbe il meccanismo d'azione di questo ormone?
✹ Come chiamano i laici questo tipo di trattamento medico? È questo ciò che i media chiamano la "pillola
abortiva"? In caso contrario, spiegare il meccanismo d'azione del trattamento ormonale.
✹ Quanto presto può essere rilevata una gravidanza?
Caso 3-3
Una donna di 23 anni ha visto il suo medico a causa di forti dolori addominali nella sua regione in basso a destra. Ha
riferito di non aver avuto due periodi. È stata fatta la diagnosi di gravidanza ectopica. ✹ Quali tecniche possono essere
utilizzate per confermare questa diagnosi?
✹ Qual è il sito più probabile di un impianto extrauterino?
✹ Come immagini che il medico tratterebbe questa condizione?
Caso 3-4
Una donna di 30 anni ha subito un'appendicectomia alla fine del suo ciclo mestruale; 8 mesi e mezzo dopo, ha avuto un
bambino con un'anomalia congenita del cervello.
✹ L'intervento chirurgico potrebbe aver causato questa anomalia congenita nel bambino? Spiegare.
Caso 3-5
Una donna di 42 anni, dopo molti anni di tentativi, rimane finalmente incinta. Era preoccupata per lo sviluppo sano del
bambino.
✹ Che cosa, probabilmente, direbbe il dottore a questa donna?
✹ Una donna sopra i 40 anni può avere bambini normali?
✹ Quali test e tecniche diagnostiche si possono fare?
C APÍ T U L O 4
Terza settimana di
Sviluppo umano
Il rapido sviluppo dell'embrione dal disco embrionale trilaminare durante la terza settimana (Fig. 4-2H) è
caratterizzato da:
• Aspetto della linea primitiva.
• Sviluppo della notocorda.
• Differenziazione dei tre strati germinali.
La terza settimana di sviluppo coincide con la settimana successiva alla prima assenza del periodo mestruale,
cioè 5 settimane dopo il primo giorno dell'ultimo periodo mestruale normale. Spesso, fermare le mestruazioni è la
prima indicazione che una donna può essere incinta. Circa 5 settimane dopo l'ultimo periodo mestruale normale, una
gravidanza normale può essere rilevata mediante ecografia (Fig. 4-1).
FIGURA 4-1 Ecografia di un conceptus di 3,5 settimane. Si noti la vescicola ombelicale secondaria
(calibratori) e il trofoblasto circostante (1, anello luminoso di tessuto).
La gastrulazione è l'inizio della morfogenesi (sviluppo della forma del corpo) ed è l'evento più importante che
si verifica durante la terza settimana. Durante quella settimana, l'embrione viene indicato come una gastrula. Le
proteine morfogenetiche ossee e altre molecole di segnalazione come FGF, Shh (sonic hedgehog), Tgifs e Wnts hanno una
partecipazione estremamente importante nella gastrulazione.
Ciascuno dei tre strati germinali (ectoderma, mesoderma ed endoderma) dà origine a tessuti e organi specifici:
• L'ectoderma embrionale dà origine all'epidermide, al sistema nervoso centrale e periferico, agli occhi e alle
orecchie interni, alle cellule della cresta neurale e a molti tessuti connettivi della testa.
• L'endoderma embrionale è la fonte dei rivestimenti epiteliali dei sistemi respiratorio e digestivo, comprese le
ghiandole che si aprono nel tratto digestivo e le cellule ghiandolari degli organi associati al tratto digestivo,
come il fegato e il pancreas.
• Il mesoderma embrionale dà origine a tutti i muscoli scheletrici, alle cellule del sangue, al rivestimento dei
vasi sanguigni, alla muscolatura liscia dei visceri, al rivestimento sieroso di tutte le cavità corporee, ai dotti e
agli organi dei sistemi genitale ed escretore e alla maggior parte del sistema cardiovascolare. Nel tronco, è la
fonte di tutti i tessuti connettivi, tra cui cartilagine, ossa, tendini, legamenti, derma e stroma (tessuto
connettivo) degli organi interni.
Sintomi di gravidanza
I sintomi frequenti della gravidanza sono nausea e vomito, che possono verificarsi alla fine della terza
settimana; tuttavia, i tempi di insorgenza di questi sintomi variano. Il sanguinamento vaginale nel periodo
previsto delle mestruazioni non esclude la possibilità di gravidanza, perché a volte si verifica una piccola
perdita di sangue dal sito di impianto della blastocisti. Il sanguinamento da impianto deriva dallo stravaso di
sangue dal tappo nella cavità uterina da reti lacunari rotte dalla blastocisti impiantata (Capitolo 3, Figg. 3-2A
e 3-5A). Quando il sanguinamento viene interpretato come mestruazioni, si verifica un errore nel determinare
la data prevista della nascita del bambino.
Linea primitiva
Il primo segno morfologico della gastrulazione è la formazione della linea primitiva sulla superficie epiblastica del
disco embrionale bilaminare (Fig. 4-2A, B e C). All'inizio della terza settimana, una banda lineare ispessita
dell'epiblasto appare caudalmente nel piano mediano dell'aspetto dorsale del disco embrionale (Fig. 4-3A e B, e
Fig. 4-2C). La linea primitiva deriva dalla proliferazione e dal movimento delle cellule dell'epiblasto al piano
mediano del disco embrionale. Non appena appare la linea primitiva, è possibile identificare l'asse cranio-caudale,
le estremità craniche e caudali, le superfici dorsale e ventrale dell'embrione. Man mano che la linea primitiva si
allunga aggiungendo cellule alla sua estremità caudale, la sua estremità cranica prolifera per formare il nodo
primitivo (Fig. 4-2E e F, e 4-3A e B).
Allo stesso tempo, un solco stretto, il solco primitivo, si sviluppa nella linea primitiva ed è continuo con una
piccola depressione nel nodo primitivo, la fossa primitiva. Il solco primitivo e le fosse primitive derivano
dall'invaginazione (movimento verso l'interno) delle cellule epiblastiche, che è indicata dalle frecce nella Figura 4-
2E.
Poco dopo la comparsa della linea primitiva, le cellule migrano dalla sua superficie profonda per formare il
mesenchima, un tessuto connettivo embrionale formato da piccole cellule fuso, liberamente organizzate in una
matrice extracellulare (sostanza intercellulare di un tessuto) di fibre di collagene sparse (reticolari) (Fig. 4-4B). Il
mesenchima forma i tessuti di supporto dell'embrione, così come la maggior parte dei tessuti connettivi del corpo e la
trama del tessuto connettivo delle ghiandole. Una parte del mesenchima forma il mesoblasto (mesoderma
indifferenziato), che forma il mesoderma intraembrionale (Fig. 4-2D).
FIGURA 4-4 A, Disegno di una vista dorsale di un embrione di 16 giorni. L'amnione è stato
rimosso per esporre il nodo primitivo, la fossa primitiva e la linea primitiva. B, Prelievo della metà
cranica del disco embrionale. Il disco embrionale trilaminare è stato sezionato per mostrare la
migrazione delle cellule mesenchimali dalla linea primitiva per formare il mesoblasto, che poi si
organizza per formare il mesoderma intraembrionale. Questa illustrazione mostra anche che la
maggior parte dell'endoderma embrionale ha origine anche nell'epiblasto. La maggior parte delle
cellule ipoblastiche vengono spostate in regioni extraembrionali, come la parete della vescicola
ombelicale.
Le cellule dell'epiblasto, così come quelle del nodo primitivo e di altre parti della linea primitiva, spostano
l'ipoblasto, formando l'endoderma embrionale nel tetto della vescicola ombelicale (Fig. 4-2H). Le restanti cellule
dell'epiblasto formano l'ectoderma embrionale.
I dati della ricerca suggeriscono che le molecole di segnalazione (fattori nodali) della superfamiglia dei fattori di
crescita trasformanti β indurre la formazione di mesodermi. L'azione combinata di altre molecole di segnalazione
(ad esempio, Wnt3a, Wnt5a e FGF) partecipa anche specificando il destino delle cellule dello strato germinale.
Tuttavia, il fattore di crescita trasformante β (nodale), un fattore di trascrizione T-box (veg T) e la via di segnalazione
Wnt sembrano essere coinvolti nella specificazione dell'endoderma.
Le cellule mesenchimali derivano dall'ampia migrazione della linea primitiva. Queste cellule pluripotenti si
differenziano in diversi tipi di cellule, come fibroblasti, condroblasti e osteoblasti (Capitolo 5). In breve, le cellule
dell'epiblasto, attraverso il processo di gastrulazione, danno origine a tutti e tre gli strati germinali nell'embrione,
l'inizio di tutti i suoi tessuti e organi.
Teratoma sacrococcigeo
I resti della linea primitiva possono persistere e dare origine a un teratoma sacrococcigeo (Fig. 4-6). Un
teratoma è un tipo di tumore a cellule germinali che può essere benigno o maligno. Poiché derivano da cellule
pluripotenti della linea primitiva, questi tumori contengono tessuti derivati da tutti e tre gli strati germinali a
vari stadi di differenziazione. I teratomi sacrococcigei sono i tumori più comuni nei neonati e hanno
un'incidenza di circa 1 su 35.000. I bambini più colpiti (80%) sono donne. I teratomi sacrococcigei vengono
solitamente diagnosticati con ecografia di routine durante le cure prenatali; La maggior parte dei tumori sono
benigni. Di solito vengono rimossi rapidamente attraverso la chirurgia e la prognosi dipende da alcuni fattori.
Un teratoma presacrale può causare ostruzione intestinale o urinaria e la rimozione chirurgica di questa massa
può causare sequele nel funzionamento di questi sistemi.
FIGURA 4-6 Bambino femmina con un grande teratoma sacrococcigeo che si è sviluppato dai
resti della linea primitiva. Il tumore, una neoplasia composta da diversi tipi di tessuti, è stato
rimosso chirurgicamente.
Queste cellule sono continue con il mesoderma extraembrionale che riveste l'amnione e la vescicola ombelicale
(Fig. 4-2C e D). Alcune cellule mesenchimali della linea primitiva, che hanno destinazioni mesodermiche, migrano
cranialmente su ciascun lato del processo notocordale e attorno alla piastra precordale (Fig. 4-4A e C). È qui che si
incontrano cranialmente per formare il mesoderma cardiogeno nell'area cardiogena, in cui gli inizi del cuore
iniziano a svilupparsi alla fine della terza settimana (Fig. 4-7B e 4-11B).
FIGURA 4-7 Illustrazioni dello sviluppo del processo notocordale. Il piccolo disegno nell'angolo in
alto a sinistra serve per l'orientamento. A, Vista dorsale del disco embrionale (circa 16 giorni)
esposta mediante asportazione dell'amnio. Il processo notocordale è mostrato come se fosse
visibile attraverso l'ectoderma embrionale. B, C ed E, sezioni mediane del piano mostrate in A, che
illustrano le fasi successive nello sviluppo del processo della notocorda e del canale. Le fasi
mostrate in C ed E si verificano in circa 18 giorni. D e F, sezioni trasversali del disco embrionale ai
livelli indicati in C ed E.
Nella regione caudale alla linea primitiva c'è un'area circolare, la membrana cloacale, che indica il sito futuro
dell'ano (Fig. 4-7E). Il disco embrionale rimane bilaminare in questa regione e nella membrana bucofaringea a
causa della fusione dell'ectoderma embrionale e dell'endoderma in questi siti, impedendo così la migrazione delle
cellule mesenchimali tra di loro (Fig. 4-8C). Intorno alla metà della terza settimana, il mesoderma intraembrionale
separa l'ectoderma e l'endoderma ovunque tranne:
FIGURA 4-8 Illustrazioni dello sviluppo della notocorda attraverso la trasformazione del processo
notocordale. A, Vista dorsale del disco embrionale bilaminare di 18 giorni, esposto mediante
rimozione di amnione. B, Sezione mediana tridimensionale dell'embrione. C ed E, sezioni simili di
embrioni leggermente più sviluppati. D, F e G, sezioni trasversali del disco embrionale trilaminare
ai livelli indicati in C ed E.
Allantoide
L'allantoide appare approssimativamente il 16 ° giorno come un piccolo diverticolo (evaginazione) della parete
caudale della vescicola ombelicale, che si estende al peduncolo di collegamento (Fig. 4-7B, C ed E e 4-8B).
L'allantoide rimane molto piccola, ma il mesoderma dell'allantoide si espande lungo il corion e forma i vasi
sanguigni che serviranno la placenta. La porzione prossimale del diverticolo dell'allantoide originale persiste per
la maggior parte del suo sviluppo come cordone, l'uraco, che si estende dalla vescica alla regione ombelicale
(Capitolo 12). L'uraco è rappresentato negli adulti dal legamento ombelicale mediano. I vasi sanguigni allantoidi
diventano le arterie ombelicali (Fig. 4-12). La porzione intraembrionale delle vene ombelicali ha un'origine diversa.
Cisti allantoidi
Le cisti allantois, resti della porzione extraembrionale dell'allantoide, si trovano solitamente tra i vasi
ombelicali fetali e possono essere rilevate mediante ultrasuoni. Sono più spesso rilevati nella regione
prossimale del cordone ombelicale, vicino al suo attaccamento alla parete addominale anteriore. Le cisti sono
solitamente asintomatiche fino all'infanzia o all'adolescenza, quando possono infettarsi e infiammarsi.
FIGURA 4-9 Disegni di embrioni da 19 a 21 giorni che illustrano lo sviluppo di somiti e celomi
intraembrionali. A, C ed E, viste dorsali dell'embrione, esposte dalla rimozione dell'amnio. B, D e F,
sezioni trasversali del disco embrionale trilaminare ai livelli indicati. A, embrione presomatico di
circa 18 giorni. C, Un embrione di circa 20 giorni che mostra il primo paio di somiti. Parte della
somatopleura a destra è stata rimossa per mostrare gli spazi celomici nel mesoderma laterale. E,
Un embrione con tre paia di somiti (circa 21 giorni) che mostrano il celoma intraembrionale a forma
di ferro di cavallo, esposto a destra dalla rimozione di parte della somatopleura.
FIGURA 4-10 A-F, Disegni schematici di sezioni trasversali di embrioni progressivamente più
sviluppati, che illustrano la formazione del solco neurale, delle pieghe neurali, del tubo neurale e
della cresta neurale. A, Vista dorsale di un embrione di circa 21 giorni.
Le cellule della cresta neurale subiscono una transizione da epiteliale a mesenchimale e migrano quando le
pieghe neurali si incontrano e i margini liberi dell'ectoderma di superficie (ectoderma non neurale) si fondono, in
modo che questo strato diventi continuo sul tubo neurale e sul dorso dell'embrione (Fig. 4-10E e F). Quindi
l'ectoderma superficiale si differenzia nell'epidermide. La neurulazione è completata durante la quarta settimana. La
formazione del tubo neurale è un processo cellulare complesso e multifattoriale che coinvolge una cascata di
meccanismi molecolari e fattori estrinseci (vedi Capitolo 17).
Vasculogenesi e angiogenesi
La formazione del sistema vascolare embrionale comporta due processi, vasculogenesi e angiogenesi. La
vasculogenesi è la formazione di nuovi canali vascolari mediante l'unione di singoli precursori cellulari
(angioblasti). L'angiogenesi è la formazione di nuovi vasi dal germogliamento e dalla ramificazione di vasi
preesistenti. La formazione dei vasi sanguigni nell'embrione e nelle membrane extraembrionali durante la terza
settimana (Fig. 4-11) inizia quando le cellule mesenchimali si differenziano in precursori delle cellule endoteliali o
angioblasti (cellule che formano i vasi). Gli angioblasti si aggregano per formare cluster di cellule angiogeniche
isolate, o isole di sangue, che sono associate alla vescicola ombelicale o ai cordoni endoteliali all'interno
dell'embrione. Piccole cavità appaiono all'interno delle isole di sangue e dei cordoni endoteliali dalla confluenza
delle fessure intercellulari.
Gli angioblasti si appiattiscono per formare cellule endoteliali che si organizzano attorno alle cavità delle isole
di sangue per formare l'endotelio. Molte di queste cavità rivestite di endotelio si fondono insieme e formano una
rete di canali endoteliali (vasculogenesi). I vasi si diramano nelle aree adiacenti attraverso il germogliamento
endoteliale (angiogenesi) e si fondono con altri vasi. Le cellule mesenchimali intorno ai vasi sanguigni endoteliali
primitivi si differenziano nel tessuto muscolare e negli elementi del tessuto connettivo della parete dei vasi
sanguigni.
Le cellule del sangue si sviluppano da cellule endoteliali specializzate (epitelio ematogeno) dei vasi mentre
crescono nella vescicola ombelicale e nell'allantoide alla fine della terza settimana (Fig. 4-11E e F) e poi in siti
specializzati lungo l'aorta dorsale. Le cellule del sangue progenitrici provengono anche direttamente dalle cellule
staminali ematopoietiche. La formazione del sangue (ematogenesi) non inizia nell'embrione fino alla quinta
settimana. In primo luogo, si verifica lungo l'aorta e poi in varie regioni del mesenchima embrionale,
principalmente nel fegato e nella milza, nel midollo osseo e nei linfonodi. I globuli rossi fetali e adulti derivano da
cellule progenitrici ematopoietiche.
I capillari nei villi coriali si fondono per formare reti arteriocapillari, che presto si collegano con il cuore
dell'embrione attraverso i vasi che si differenziano nel mesenchima dal corion e dal peduncolo di collegamento
(Fig. 4-12). Entro la fine della terza settimana, il sangue dell'embrione inizia a fluire lentamente attraverso i capillari
dei villi coriali. L'ossigeno e le sostanze nutritive del sangue materno presenti nello spazio intervilloso si
diffondono attraverso le pareti dei villi ed entrano nel sangue dell'embrione (Fig. 4-14C e D). L'anidride carbonica
e i prodotti di scarto si diffondono dal sangue dei capillari fetali, attraverso la parete dei villi coriali, al sangue
materno. Contemporaneamente, le cellule citotrofoblastiche dei villi coriali proliferano e si estendono attraverso il
sinciziotrofoblasto formando uno strato citotrofoblastico extravilloso (Fig. 4-14C) che circonda gradualmente il
sacco corionico e lo fissa all'endometrio.
I villi che si attaccano ai tessuti materni attraverso lo strato citotrofoblastico sono i villi del tronco corionico (villi
di ancoraggio). I villi che crescono dai lati dei villi del tronco sono i villi coriali ramificati, ed è attraverso le pareti
dei villi ramificati che avviene il principale scambio di materiale tra il sangue materno e l'embrione. I villi ramificati
(Capitolo 7, Fig. 7-5) sono immersi nel sangue materno proveniente dallo spazio intervilloso, che si rinnova
continuamente (Fig. 4-14C).
FIGURA 4-15 Ecografia che mostra una talpa idatiforme completa. Nota diversi piccoli spazi
cistici. I grappoli in "grappolo d'uva" sono una caratteristica tipica della gestazione molare.
I coriocarcinomi producono invariabilmente metastasi, cioè si diffondono attraverso il flusso sanguigno in varie
posizioni, come polmoni, vagina, fegato, ossa, intestino e cervello.
I principali meccanismi per lo sviluppo di moli idatiformi completi sono i seguenti:
• Fecondazione di un ovocita vuoto (pronucleo mancante o inattivo) da parte di uno spermatozoo, seguita da
duplicazione (neo monosperma).
• Fecondazione di un ovocita vuoto da parte di due spermatozoi (sorgente di disperma).
La maggior parte delle talpe idatiformi complete sono monospermatozoi e l'origine genetica del DNA nucleare
è paterna.
Una talpa idatiforme parziale di solito deriva dalla fecondazione di un ovocita normale da parte di due
spermatozoi (dispersione).
Causa 4-2
Una donna di 25 anni con una storia di cicli mestruali regolari era in ritardo di 5 giorni nelle mestruazioni. È
stata eseguita un'estrazione mestruale o l'evacuazione dell'utero. Il tessuto rimosso è stato esaminato per la
prova di una gravidanza.
Un test radioimmunologico ad alta sensibilità rileverebbe una gravidanza in questa fase iniziale?
✹ Quali risultati clinici indicherebbero una gravidanza in fase iniziale?
✹ Quale sarebbe l'età dei prodotti del concepimento?
Caso 4-3
Una donna, il cui periodo mestruale era saltato poco tempo prima, era preoccupata che un bicchiere di vino che
aveva consumato la settimana prima potesse danneggiare il suo embrione.
✹ Quale sistema di organi principali inizia a svilupparsi durante la terza settimana?
✹ Quale grave anomalia congenita può derivare da fattori teratogeni (Capitolo 20) che agiscono durante questo
periodo di sviluppo?
✹ Quali informazioni potresti discutere con il paziente?
Caso 4-4
Una ragazza è nata con un grande tumore situato tra l'ano e l'osso sacro. È stata fatta una diagnosi di teratoma
sacrococcigeo e la massa è stata rimossa chirurgicamente. ✹ Qual è la probabile origine embrionale di questo
tumore?
✹ Spiegare perché questi tumori contengono spesso vari tipi di tessuti derivati dai tre strati germinali?
Caso 4-5
Una donna con una storia di aborti precoci è stata esaminata con ultrasuoni per determinare se il suo embrione
era ancora impiantato.
✹ L'ecografia è utile nella valutazione della gravidanza durante la terza settimana? In caso affermativo, quale
tecnica speciale ad ultrasuoni deve essere utilizzata? Quali strutture possono essere riconosciute?
✹ Se un test di gravidanza è negativo, è sicuro ammettere che la donna non è incinta? Spiegare.
✹ Potrebbe esserci una gravidanza extrauterina?
C APÍ T U L O 5
Tutte le principali strutture interne ed esterne sono stabilite durante la quarta all'ottava settimana. Alla fine del
periodo embrionale, i principali sistemi di organi hanno iniziato il loro sviluppo. Si formano tessuti e organi, la
forma dell'embrione cambia e, alla fine di questo periodo, l'embrione ha un aspetto distintamente umano. Poiché i
tessuti e gli organi si differenziano rapidamente, l'esposizione degli embrioni ai teratogeni durante questo periodo
può causare gravi anomalie congenite. I teratogeni sono agenti (come alcuni farmaci e virus) che producono o
aumentano l'incidenza di anomalie congenite (Capitolo 20).
Piegatura dell'embrione
Un evento significativo nella creazione della forma del corpo è il ripiegamento del disco embrionale trilaminare
piatto in un embrione leggermente cilindrico (Fig. 5-1). Il ripiegamento avviene nei piani mediano e orizzontale e
deriva dalla rapida crescita dell'embrione. La velocità con cui i lati del disco embrionale crescono non tiene il passo
con il tasso di crescita dell'asse maggiore dell'embrione, che aumenta rapidamente la sua lunghezza. Il
ripiegamento delle estremità craniche e caudali e il ripiegamento laterale avvengono contemporaneamente.
In concomitanza, c'è una costrizione relativa alla giunzione dell'embrione con la vescicola ombelicale.
FIGURA 5-1 Disegni del ripiegamento dell'embrione durante la quarta settimana. A1, Vista
dorsale di un embrione all'inizio della quarta settimana. Sono visibili tre paia di somiti. La continuità
del celoma intraembrionale con il celoma extraembrionale è illustrata sul lato destro dalla
rimozione di parte dell'ectoderma e del mesoderma dall'embrione. B1, C1 e D1, viste laterali di un
embrione di 22, 26 e 28 giorni, rispettivamente. A2-D2, sezioni sagittali del piano mostrate in A1,
A3-D3, sezioni trasversali dei livelli indicati in A1-D1.
Dopo che la testa si piega, il setto trasversale si trova caudale al cuore, dove successivamente si sviluppa nel
tendine centrale del diaframma, la separazione tra la cavità addominale e toracica (Fig. 5-3B e capitolo 8). La piega
cefalica influenza anche la disposizione del celoma embrionale (cavità corporea precoce). Prima di piegarsi, il
celoma è costituito da una cavità appiattita a forma di ferro di cavallo (Fig. 5-1A1). Dopo la piegatura, il celoma
pericardico si trova ventrale al cuore e cranico al setto trasverso (Fig. 5-2B e C). In questa fase, il celoma
intraembrionale comunica ampiamente, su entrambi i lati, con il celoma extraembrionale (Figg. 5-1A3 e 5-3A e B).
Piega caudale
Il ripiegamento dell'estremità caudale dell'embrione deriva principalmente dalla crescita della parte distale del
tubo neurale, l'inizio del midollo spinale (Fig. 5-4A e B). Man mano che l'embrione cresce, l'eminenza caudale
(regione della coda) sporge sulla membrana cloacale, il sito futuro dell'ano (Figg. 5-3A e 5-4B). Durante il
ripiegamento, parte dello strato germinale endodermico viene incorporato nell'embrione come intestino
posteriore, che avrà origine dal colon e dal retto (Fig. 5-4B).
FIGURA 5-4 Piegatura dell'estremità caudale dell'embrione. A, Sezione sagittale della parte
caudale dell'embrione all'inizio della quarta settimana. B, Sezione simile alla fine della quarta
settimana. Si noti che parte della vescicola ombelicale è incorporata nell'embrione come intestino
posteriore e che la parte terminale dell'intestino posteriore è dilatata formando la cloaca. Si noti
anche il cambiamento nella posizione della linea primitiva, dell'allantoide, della membrana cloacale
e del peduncolo di collegamento (cordone ombelicale).
La parte terminale dell'intestino posteriore si dilata presto leggermente per formare la cloaca: la vescica urinaria
rudimentale e il retto (Fig. 5-4B e capitoli 11 e 12). Prima di piegare, la linea primitiva si trova craniale alla
membrana cloacale (Fig. 5-4A); dopo la piegatura, è caudale a questo (Fig. 5-4B). Il peduncolo di collegamento
(l'inizio del cordone ombelicale) è ora attaccato alla superficie ventrale dell'embrione (fig. 5-4A), e l'allantoide, o
diverticolo della vescicola ombelicale, è parzialmente incorporato nell'embrione (Fig. 5-4A e B).
FIGURA 5-5 Diagramma che illustra i derivati dei tre strati germinali, ectoderma, endoderma e
mesoderma. Le cellule di questi strati contribuiscono alla formazione di diversi tessuti e organi.
• L'ectoderma dà origine al sistema nervoso centrale; al sistema nervoso periferico, all'epitelio sensoriale degli
occhi, delle orecchie e del naso; all'epidermide e alle sue appendici (capelli e unghie); alle ghiandole
mammarie; all'ipofisi; alle ghiandole sottocutanee e allo smalto dei denti. Le cellule della cresta neurale,
derivate dal neuroectoderma, la regione centrale dell'ectoderma precoce, originano o partecipano alla
formazione di molti tipi di cellule e organi, comprese le cellule del midollo spinale, i nervi cranici (V, VII, IX e
X) e i gangli autonomi; le cellule mielinizzanti del sistema nervoso periferico; le cellule del pigmento del
derma; muscoli, tessuti connettivi e ossa provenienti dagli archi faringei; la ghiandola surrenale midollare e le
meningi (membrane) del cervello e del midollo spinale.
• Il mesoderma dà origine a tessuto connettivo, cartilagine, ossa, muscoli lisci e striati, cuore, sangue e vasi
linfatici; ai reni; alle ovaie; ai testicoli; ai dotti genitali; le membrane sierose che rivestono le cavità corporee
(pericardio, pleura e membrana peritoneale); alla milza e alla corteccia delle ghiandole surrenali.
• L'endoderma dà origine al rivestimento epiteliale delle vie digestive e respiratorie; al parenchima (tessuto
connettivo di supporto) delle tonsille; alla tiroide e alle ghiandole paratiroidi; al timo; al fegato e al pancreas;
all'epitelio che riveste la vescica e la maggior parte dell'uretra; e all'epitelio di rivestimento della cavità
timpanica, dell'antro timpano e del tubo faringotimo (Fig. 5-5).
Tabella 5-1
Criteri per stimare lo stadio di sviluppo degli embrioni umani
‡
31–32 5–12 14 5,0–7,0 Lente visibile e fosse nasali. Calici
5–13 ottici presenti.
La lunghezza dell'embrione indica la gamma di variazioni frequenti. Nelle fasi 9 e 10 la misura è la lunghezza più lunga; nelle fasi
*
Quarta settimana
I principali cambiamenti nella forma dell'embrione si verificano durante la quarta settimana. All'inizio, l'embrione è quasi
dritto e ha da 4 a 12 somiti che producono elevazioni visibili sulla superficie (Fig. 5-6A a D). Il tubo neurale si forma
davanti ai somiti, ma è spalancato nei neuropori rostrali e caudali (Fig. 5-6C e D). A 24 giorni sono visibili i primi
archi faringei. Il primo arco faringeo (arco mandibolare) è chiaro (Fig. 5-7). La maggior parte del primo arco origina
la mandibola e l'estensione rostrale dell'arco, la prominenza mascellare, contribuisce alla formazione della mascella
(mascella superiore). L'embrione è ora leggermente ricurvo secondo le pieghe cefaliche e caudali. Il cuore forma
una grande prominenza cardiaca ventrale e pompa il sangue (Fig. 5-7). Il neuroporo rostrale si sta chiudendo.
FIGURA 5-6 A, Vista dorsale di un embrione di cinque somiti nello stadio Carnegie 10, di circa 22
giorni. Si notino le pieghe neurali e un solco neurale profondo. Le pieghe neurali nella regione
cranica si ispessiscono per formare l'inizio del cervello. B, Disegno delle strutture mostrate in A. La
maggior parte del sacco amniotico e del sacco corionico sono stati rimossi per esporre l'embrione.
C, Vista dorsale di un embrione più sviluppato di otto somiti nello stadio Carnegie 10. Il tubo
neurale comunica apertamente con la cavità amniotica attraverso le estremità craniche e caudali
attraverso i neuropori rostrali e caudali, rispettivamente. D, Diagramma delle strutture mostrate in
C. Le pieghe neurali fuse vicino ai somiti per formare il tubo
neurale (l'inizio del midollo spinale in questa regione). (A e C, De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Atlante del colore
della clinica
embriologia, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
FIGURA 5-7 A, Vista dorsale di un embrione di 13 somiti nello stadio Carnegie 11, di circa 24
giorni. Il neuroporo rostrale si sta chiudendo, ma il neuroporo caudale è spalancato. B,
Illustrazione delle strutture mostrate in A. L'embrione è leggermente curvo a causa della
Dobramento das extremidades cranial e caudale. (A, De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Atlante dei colori dell'embriologia
clinica,
ed 2, Filadelfia, 2000, Saunders.)
Tre paia di archi faringei sono visibili a 26 giorni (Fig. 5-8) e il neuroporo rostrale è chiuso. Il proencefalo produce
un'elevazione prominente nella testa e il ripiegamento dell'embrione lo fa curvare a forma di C. Le gemme degli
arti superiori sono riconoscibili il giorno 26 o 27 come una piccola dilatazione nella parete ventrolaterale del corpo
(Fig. 5-9). Sono visibili anche le fosse ottiche (l'inizio delle orecchie interne). Ispessimenti ectodermici (placoidi
della lente), che indicano l'inizio delle future lenti degli occhi, sono visibili ai lati della testa (Fig. 5-9B). Il quarto
paio di archi faringei e le gemme degli arti inferiori sono visibili alla fine della quarta settimana. Una lunga
eminenza caudale, come una coda, è anche una caratteristica tipica (Fig. 5-10, vedi Figg. 5-8 e 5-9). Rudimenti di
molti organi, in particolare il sistema cardiovascolare, sono stabiliti Fig. 5-11. Entro la fine della quarta settimana,
il neuroporo caudale è normalmente chiuso.
FIGURA 5-8 A, Vista laterale di un embrione di 27 somite allo stadio Carnegie 12, di circa 26
giorni. L'embrione è curvo, in particolare la sua eminenza caudale, simile a una coda. Si noti il
placoide della lente (inizio della lente) e la fossa ottica, che indica lo sviluppo iniziale dell'orecchio
interno. B, Illustrazione delle strutture mostrate in A. Il neuroporo
Il rostrale è chiuso e sono presenti tre paia di archi faringei. (A, Nishimura H, Semba R, Tanimura T,
Tanaka O: Sviluppo prenatale dell'essere umano con particolare riferimento alle strutture craniofacciali: un atlante, Washington, DC, 1977, National
Institutes of
Salute.)
FIGURA 5-9 A, Vista laterale di un embrione nello stadio Carnegie 13, di circa 28 giorni. Il cuore
primitivo è grande e diviso in atrio e ventricolo primitivo. I neuropori rostrali e caudali sono chiusi.
B, Disegno indicante le strutture mostrate in A. L'embrione ha una caratteristica curvatura C,
quattro archi faringei e gemme degli arti superiori e inferiori.
(A, De Nishimura H, Semba R, Tanimura T, Tanaka O: Sviluppo prenatale dell'essere umano con particolare riferimento alle strutture craniofacciali:
un atlante,
Quinta settimana
I cambiamenti nella forma del corpo dell'embrione sono piccoli nella quinta settimana rispetto a quelli che si verificano
durante la quarta settimana, ma la crescita della testa supera quella di altre regioni (Figg. 5-12 e 5-13).
L'allargamento della testa deriva principalmente dal rapido sviluppo del cervello e delle prominenze facciali. Il
viso entra presto in contatto con la prominenza cardiaca. La rapida crescita del secondo arco faringeo si sovrappone
al terzo e al quarto arco, formando una depressione laterale su ciascun lato, il seno cervicale. Le creste mesonefriche
indicano il sito di sviluppo dei reni mesonefrici (Fig. 5-13B), che nell'uomo sono organi escretori provvisori.
FIGURA 5-12 A, Micrografia elettronica a scansione della regione craniofacciale di un embrione
umano di circa 32 giorni (stadio Carnegie 14, 6,8 mm). Sono presenti tre paia di archi faringei. Le
protuberanze mascellari e mandibolari del primo arco sono visibilmente delimitate. Si noti un
grande stomodeue (bocca) situato tra le protuberanze mascellari e le protuberanze mandibolari
fuse. B, Disegno della micrografia elettronica a scansione che illustra le strutture mostrate in A.
FIGURA 5-13 A, Vista laterale di un embrione nello stadio Carnegie 14, di circa 32 giorni. Il secondo
arco faringeo crebbe sopra il terzo arco, formando il seno cervicale. Le creste mesonefriche
indicano il sito del rene mesonefrico, un rene transitorio (Capitolo 12). B, Illustrazione del
estruturas mostradas em A. (A, De Nishimura H, Semba R, Tanimura T, Tanaka O: Sviluppo prenatale dell'uomo con particolare
riferimento alle strutture craniofacciali: un atlante, Washington, DC, 1977, National Institutes of Health.)
Sesta settimana
Gli embrioni nella sesta settimana mostrano movimenti spontanei, come contrazioni nel tronco e arti in via di
sviluppo. È stato riportato che gli embrioni in questa fase mostrano risposte riflesse al tatto. Gli arti superiori
iniziano a mostrare una differenziazione regionale, come lo sviluppo del gomito e le grandi placche sulle mani
(Fig. 5-14). Gli inizi delle dita (dita), o raggi digitali, iniziano il loro sviluppo nelle piastre delle mani.
FIGURA 5-14 A, Vista laterale di un embrione nello stadio Carnegie 17, di circa 42 giorni. I raggi
digitali sono visibili sulla piastra sulla mano, indicando la posizione futura delle dita. B, Disegno
che illustra le strutture mostrate in A. Gli occhi, le sporgenze dell'orecchio e il meato acustico
externo estão agora evidentes. (A, De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, ed 2, Philadelphia,
2000,
Saunders.)
Lo sviluppo degli arti inferiori avviene durante la sesta settimana, da 4 a 5 giorni dopo lo sviluppo degli arti
superiori. Diverse piccole intumescenze, le sporgenze auricolari, si sviluppano attorno al solco faringeo o fessura tra
i primi due archi faringei (Figg. 5-13 e 5-14B). Questo solco diventa il meato acustico esterno (condotto uditivo
esterno). Le sporgenze dell'orecchio contribuiscono alla formazione del padiglione auricolare (padiglione), la parte
a forma di conchiglia dell'orecchio esterno. Gli occhi sono ora notevoli, in gran parte per la formazione di pigmento
retinico (Fig. 5-14). La testa è ora relativamente molto più grande del tronco ed è piegata sulla prominenza cardiaca.
La posizione della testa deriva dalla flessione della regione cervicale (collo). Il tronco e il collo iniziano a
raddrizzarsi e l'intestino penetra nel celoma extraembrionale nella parte prossimale del cordone ombelicale (Fig.
5-18). Questa ernia ombelicale è un evento normale. Si verifica perché la cavità addominale è troppo piccola a
questa età per accogliere la rapida crescita dell'intestino.
Settima settimana
I membri subiscono notevoli cambiamenti durante la settima settimana. Tra i raggi digitali compaiono smussi
(scanalature e smussi che separano le aree della piastra delle mani e dei piedi), che indicano chiaramente le dita
(Fig. 5-15). La comunicazione tra l'intestino primitivo e la vescicola ombelicale è ora ridotta. In questo momento, il
peduncolo del tuorlo diventa il dotto onfaloenterico (Fig. 5-1C2). Entro la fine della settima settimana,
l'ossificazione delle ossa degli arti superiori è iniziata.
FIGURA 5-15 A, Vista laterale di un embrione allo stadio Carnegie 19, di circa 48 giorni. I
padiglioni auricolari e il meato acustico esterno sono ora chiaramente visibili. Si noti la posizione
relativamente bassa dell'orecchio in via di sviluppo in questa fase. I raggi digitali sono ora visibili
sulla piastra del piede. La prominenza nell'addome è causata principalmente dalle grandi
dimensioni del fegato. B, Disegno che indica le strutture mostrate in A. Si noti una grande mano e
gli smussi tra i raggi digitali, che indicano chiaramente lo sviluppo delle dita.
(A, De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
Ottava settimana
All'inizio dell'ultima settimana del periodo embrionale, le dita delle mani sono separate ma unite da una
membrana visibile (Figg. 5-16A e B). Gli smussi sono anche chiaramente visibili tra i raggi digitali dei piedi.
L'eminenza caudale è ancora presente ma è breve. Il plesso vascolare del cuoio capelluto appare e forma una
caratteristica fascia intorno alla testa. Entro la fine dell'ottava settimana, tutte le regioni degli arti sono evidenti e le
dita sono lunghe e completamente separate (Fig. 5-17).
FIGURA 5-16 A, Vista laterale di un embrione nello stadio Carnegie 21, di circa 52 giorni. Si noti
che il plesso vascolare del cuoio capelluto ora forma una fascia caratteristica intorno alla testa. Il
naso è corto e l'occhio è fortemente pigmentato. B, Illustrazione delle strutture mostrate in A. Le
dita delle mani sono separate e quelle delle dita dei piedi stanno cominciando a separarsi. C,
Embrione umano nella fase Carnegie 20, circa 50 giorni dopo l'ovulazione, immagine al
microscopio ottico (A sinistra) e microscopia a risonanza magnetica (A destra). I dati della
microscopia magnetica tridimensionale sono stati modificati per rivelare i dettagli
anatômicos de um plano sagital mediano. (A, De Nishimura H, Semba R, Tanimura T, Tanaka O: Sviluppo prenatale dell'essere
umano
con particolare riferimento alle strutture craniofacciali: un atlante, Washington, DC, 1977, National Institutes of Health; B, De Moore KL, Persaud TVN,
Shiota K:
craniofacciali: un atlante, Washington, DC, 1977, National Institutes of Health; B, De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical
I primi movimenti volontari degli arti si verificano durante l'ottava settimana. L'ossificazione primaria inizia nel
femore (osso della coscia lunga). L'eminenza caudale è scomparsa e sia le mani che i piedi si avvicinano
ventralmente. Entro la fine dell'ottava settimana, l'embrione ha caratteristiche umane distinte (Figg. 5-18); Tuttavia,
la testa è ancora sproporzionatamente grande, costituendo quasi la metà dell'embrione. Il collo è definito e le
palpebre sono più evidenti. Le palpebre si stanno chiudendo e alla fine dell'ottava settimana, iniziano a unirsi per
fusione epiteliale. Gli intestini sono ancora nella porzione prossimale del cordone ombelicale (Fig. 5-18). Sebbene
ci siano sottili differenze tra i sessi nell'aspetto dei genitali esterni, non sono abbastanza distinti da consentire
un'accurata identificazione sessuale.
FIGURA 5-18 Vista laterale di un embrione e di un sacco corionico allo stadio Carnegie 23, di
circa 56 giorni. Osservare l'aspetto umano dell'embrione. Nonostante sembri essere maschio, la
stima del sesso non è possibile, perché i genitali esterni nei maschi e nelle femmine sono simili in
questa fase del periodo embrionale (Capitolo 1, Fig. 1-1). (Da Nishimura H, Semba
R, Tanimura T, Tanaka O: Sviluppo prenatale dell'essere umano con particolare riferimento alle strutture craniofacciali: un atlante, Washington, DC,
FIGURA 5-20 Illustrazione dei metodi utilizzati per misurare la lunghezza dell'embrione. A,
lunghezza più lunga (MC). B, C e D, lunghezza testa-glutei (CCN). D, Fotografia di un embrione di
8 settimane allo stadio Carnegie 23.
Causa 5–2
Una paziente incinta era preoccupata per ciò che aveva letto sulla rivista sugli effetti teratogeni dei farmaci sugli
animali da laboratorio.
✹ I possibili effetti nocivi dei farmaci sugli embrioni umani possono essere previsti sulla base di studi condotti
su animali da laboratorio? Spiegare.
Caso 5–3
Una donna di 30 anni non sa quando si è verificato il suo UPMN. Ha detto che i suoi periodi mestruali sono
irregolari.
✹ Quali tecniche cliniche possono essere utilizzate per valutare l'età embrionale di questa gravidanza?
Caso 5–4
Una donna che era appena rimasta incinta disse al suo medico che aveva preso un sonnifero datole da un'amica.
Vorrebbe sapere se questo può danneggiare lo sviluppo degli arti del suo bambino.
Un farmaco noto per causare gravi difetti agli arti potrebbe causare questa anomalia congenita se somministrato
durante la seconda settimana di gestazione? E nella sesta settimana? E nell'ottava settimana?
La discussione di questi problemi è presentata nell'Appendice alla fine di questo libro.
Tabella 6-1
Criteri per stimare il tempo di fecondazione durante il periodo fetale
LUNGHEZZA
PESO
ETÀ LUNGHEZZA
FETALE CARATTERISTICHE ESTERNE PRINCIPALI
TESTA- PIEDE (mm)1
(g)2
(SETTIMANE) * GLUTEI (mm)
Feti pre-vitali
Feti vitali3
1
Queste misure sono nella media, quindi potrebbero non applicarsi a casi specifici; Le variazioni di dimensioni aumentano con l'età.
2
Questi pesi si riferiscono a feti che sono stati fissati per circa due settimane in formalina al 10%. Gli esemplari freschi di solito pesano
circa il 5% in meno.
3
Non ci sono limiti rigorosi sull'età o sul peso in cui il feto diventa automaticamente vitale o oltre il quale è assicurata la sopravvivenza,
ma l'esperienza ha dimostrato che è raro che un bambino sopravviva con un peso inferiore a 500 g o la cui età di fecondazione sia
inferiore a 22 settimane. Anche i feti nati tra le 26 e le 28 settimane hanno difficoltà a sopravvivere,
24 230 50 820 Le unghie delle dita sono presenti. Corpo snello.
Principalmente perché il sistema respiratorio e il sistema nervoso centrale non sono completamente differenziati.
Vitalità fetale
La vitalità è definita come la sopravvivenza dei feti nell'ambiente extrauterino. La maggior parte dei feti che
pesano meno di 500 g alla nascita di solito non sopravvivono. Molti neonati a termine con basso peso alla
nascita derivano da una restrizione della crescita intrauterina (IUGR). Di conseguenza, se viene offerta
un'assistenza postnatale specializzata, alcuni feti di peso inferiore a 500 g possono sopravvivere; Sono definiti
neonati con peso alla nascita estremamente basso o neonati immaturi.
La maggior parte dei feti che pesano tra 750 g e 1500 g di solito sopravvivono, ma possono verificarsi
complicazioni; sono definiti neonati prematuri. Ogni anno, circa 500.000 bambini pretermine nascono negli
Stati Uniti. Molti di questi bambini soffrono di gravi complicazioni mediche o di mortalità precoce (morte).
L'uso prenatale di steroidi e la somministrazione postnatale di tensioattivi endotracheali hanno ridotto
notevolmente i tassi di mortalità acuta e a lungo termine. La prematurità è una delle cause più comuni di morte
perinatale.
Tabella 6-2
Confronto tra unità di tempo gestazionale e data del parto *
Trimestri di gravidanza
Clinicamente, il periodo gestazionale è diviso in tre trimestri, ciascuno della durata di tre mesi. Entro la fine del
primo trimestre, un terzo della durata della gravidanza, i principali sistemi si saranno sviluppati (Tabella 6-1). Nel
secondo trimestre, il feto cresce abbastanza di dimensioni che un buon dettaglio anatomico può essere visualizzato
durante l'ecografia. Durante questo periodo, la maggior parte dei principali difetti alla nascita può essere rilevata
con l'uso di ultrasuoni ad alta risoluzione in tempo reale. Intorno all'inizio del terzo trimestre, il feto può
sopravvivere se nasce prematuramente. Il feto raggiunge un importante traguardo del suo sviluppo nella 35a
settimana con un peso di circa 2.500 g; Questi dati vengono utilizzati per definire il livello di maturità fetale. Entro
la 35a settimana, i feti di solito sopravvivono se nascono prematuramente.
Settimana 9-12
All'inizio del periodo fetale (nona settimana), la testa costituisce circa la metà della misurazione del CCN del feto
(Figg. 6-1 e 6-2A). Successivamente, la crescita della lunghezza del corpo accelera rapidamente, in modo che entro
12 settimane, il CCN è più che raddoppiato (Fig. 6-2B e Tabella 6-1). Sebbene la crescita della testa riduca
considerevolmente la sua velocità in questo periodo, la testa è ancora sproporzionatamente grande rispetto al resto
del corpo (Fig. 6-3).
FIGURA 6-1 Ecografia di un feto di nove settimane (11 settimane di età gestazionale). Notare
l'amnio, la cavità amniotica (A) e la cavità corionica (C). Il CCN è di 4,2 cm (calibratori).
FIGURA 6-2 Un feto di nove settimane nel sacco amniotico. A, Dimensioni reali. Il resto della
vescicola ombelicale è indicato da una freccia. B, Fotografia aumentata di un feto (×2). Nota le
seguenti caratteristiche: testa grande, palpebre fuse, costole cartilaginee e intestino nel cordone
ombelicale (freccia).
FIGURA 6-3 Un feto di 11 settimane (1,5x). Nota la tua testa relativamente grande e che l'intestino
non è più nel cordone ombelicale.
A nove settimane, il viso è largo, gli occhi sono ampiamente separati, le orecchie hanno un impianto basso e le
palpebre sono fuse (Fig. 6-2B). Intorno alla fine della 12a settimana, i centri di ossificazione primaria compaiono
nello scheletro, specialmente nel cranio e nelle ossa lunghe. All'inizio della nona settimana, le gambe sono corte e
le cosce sono relativamente piccole (Fig. 6-2). Entro la fine della 12a settimana, gli arti superiori hanno quasi
raggiunto le loro lunghezze relative finali, ma gli arti inferiori non sono ancora ben sviluppati e sono leggermente
più corti delle loro lunghezze relative finali.
I genitali esterni dei sessi maschile e femminile appaiono simili entro la fine della nona settimana. La sua forma
matura non è stabilita fino alla 12a settimana. Le anse intestinali sono chiaramente visibili all'estremità prossimale
del cordone ombelicale fino alla metà della 10a settimana (Fig. 6-2B). Intorno all'11a settimana, l'intestino è tornato
all'addome (Fig. 6-3).
Nella nona settimana, l'inizio del periodo fetale, il fegato è il sito principale di eritropoiesi (formazione di globuli
rossi). Intorno alla fine della 12a settimana, questa attività si riduce nel fegato e inizia nella milza. La formazione
dell'urina inizia tra la nona e la 12a settimana e questa viene eliminata attraverso l'uretra nel liquido amniotico
nella cavità amniotica. Il feto riassorbe (assorbe di nuovo) un po 'di liquido amniotico dopo averlo ingerito. I
prodotti di scarto fetali vengono trasferiti nella circolazione materna attraverso il passaggio attraverso la membrana
placentare (Capitolo 7,
Fig. 7-7).
Settimana 13-16
La crescita è molto rapida durante questo periodo (Fig. 6-4 e 6-5 e Tabella 6-1). Entro la 16a settimana, la testa è
relativamente più piccola della testa del feto di 12 settimane e gli arti inferiori sono cresciuti (Fig. 6-6A). I movimenti
degli arti, che si verificano per primi alla fine del periodo embrionale, diventano coordinati intorno alla 14a
settimana, ma sono troppo leggeri per essere percepiti dalla madre. Tuttavia, questi movimenti sono visibili
durante gli esami ecografici.
FIGURA 6-4 Schema di scala, che illustra i cambiamenti di dimensioni dei feti umani.
FIGURA 6-5Fotografia ingrandita della testa e della parte superiore del busto di un feto di 13 settimane.
FIGURA 6-6 A, Un feto di 17 settimane. Poiché c'è poco tessuto sottocutaneo e la pelle è sottile,
i vasi sanguigni del cuoio capelluto sono visibili. I feti di questa età non sono in grado di
sopravvivere quando nascono prematuramente. B, Una vista frontale di un feto di 17 settimane.
Nota
che gli occhi sono chiusi in questa fase. (A, De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Atlante del colore dell'embriologia clinica, ed 2,
Filadelfia, 2000, Saunders.)
L'ossificazione dello scheletro fetale è attiva durante questo periodo e le ossa in via di sviluppo sono chiaramente
visibili sulle immagini ecografiche intorno all'inizio della 16a settimana. I movimenti oculari lenti si verificano nella
14a settimana. Anche il modello dei peli sul cuoio capelluto è determinato durante questo periodo. Entro la 16a
settimana, le ovaie sono differenziate e contengono i follicoli ovarici primordiali, che contengono oogonie, o cellule
germinali primordiali (Capitolo 12, Fig. 12-31).
I genitali dei feti maschili e femminili possono essere identificati intorno alla 12a e alla 14a settimana. Intorno alla 16a
settimana, gli occhi mirano anteriormente e non anterolateralmente. Inoltre, le orecchie esterne sono vicine alle
loro posizioni definitive sui lati della testa.
Settimana 21-25
Durante questo periodo si verifica un sostanziale aumento di peso e il feto è già più proporzionale (Fig. 6.7). La
pelle è solitamente rugosa e più traslucida, in particolare durante la prima parte di questo periodo. La pelle è da
rosa a rossastra perché i capillari sanguigni sono visibili. Alla 21a settimana, iniziano i movimenti oculari rapidi e
le risposte al battito di ciglia sono state descritte alla 22a e alla 23a settimana. Le cellule epiteliali secretorie
(pneumociti di tipo II) nelle pareti interalveolari del polmone iniziano a secernere tensioattivo, un lipide
tensioattivo che mantiene aperti gli alveoli polmonari in via di sviluppo (Capitolo 10).
FIGURA 6-7 Neonato femmina normale, nato a 25 settimane e del peso di 725 g.
Le unghie delle dita sono presenti intorno alla 24a settimana. Sebbene un feto di 22-25 settimane nato prematuro
possa sopravvivere se sottoposto a terapia intensiva (Fig. 6-7), c'è ancora una possibilità che possa morire perché il
suo sistema respiratorio è immaturo fino a quel punto. Il rischio di sviluppo nervoso compromesso (ad esempio,
disabilità mentale) è elevato nei feti nati prima delle 26 settimane.
Settimana 26-29
Durante questo periodo, i feti di solito sopravvivono se nascono prematuramente e ricevono cure intensive. (Fig.
6-8B e C). I polmoni e la vascolarizzazione polmonare si sono sviluppati sufficientemente per fornire un adeguato
scambio di gas. Inoltre, il sistema nervoso centrale è maturato in uno stadio in cui può comandare movimenti
respiratori ritmici e controllare la temperatura corporea. Il più alto tasso di mortalità neonatale si verifica nei
neonati classificati come basso peso alla nascita (≤ 2.500 g) e peso alla nascita molto basso (≤ 1.500 g).
Le palpebre sono aperte nella 26a settimana e le lanugine (capelli vellutati fini) e i capelli sono ben sviluppati. Le
unghie dei piedi sono visibili e una notevole quantità di grasso sottocutaneo si trova sotto la pelle, levigando molte
delle rughe. Durante questo periodo, la quantità di grasso giallo aumenta a circa il 3,5% del peso corporeo. La
milza fetale è stata un sito importante di eritropoiesi (formazione di globuli rossi). Questo termina alla 28a
settimana, momento in cui il midollo osseo diventa il sito principale dell'eritropoiesi.
Settimana 30-34
Il riflesso pupillare (variazione del diametro della pupilla in risposta a uno stimolo causato dalla luce) può essere evocato
alla 30a settimana. Di solito, verso la fine di questo periodo, la pelle è rosa e liscia e gli arti superiori e inferiori
hanno un aspetto paffuto. A questa età, la quantità di grasso giallo è di circa l'8% del peso corporeo. I feti di 32
settimane o più di solito sopravvivono se nati prematuramente.
A termine (38 settimane), la maggior parte dei feti di solito raggiunge un CCN di 360 mm e un peso di circa 3.400
g. La quantità di grasso giallo è circa il 16% del peso corporeo. Un feto guadagna circa 14 g di grasso al giorno
durante queste ultime settimane. Il torace è prominente e i seni spesso sporgono leggermente in entrambi i sessi. I
testicoli sono di solito nello scroto nel neonato maschio a termine; I neonati pretermine maschi mostrano
comunemente assenza di discendenza testicolare. Sebbene nel neonato a termine la testa sia più piccola rispetto al
resto del corpo rispetto a quanto non fosse prima nella vita fetale, è ancora una delle regioni più grandi del feto. In
generale, i feti maschi sono più grandi e pesano di più alla nascita rispetto ai feti femminili.
Basso peso alla nascita
Non tutti i bambini con basso peso alla nascita sono prematuri. Circa un terzo di quelli con un peso alla
nascita di 2.500 g o meno sono in realtà piccoli per l'età gestazionale. Questi neonati "piccoli per l'età
gestazionale" possono essere sottopeso a causa dell'insufficienza placentare (Capitolo 7). Le placente sono
spesso piccole o mal fissate e / o hanno subito cambiamenti degenerativi che riducono progressivamente
l'apporto di ossigeno e la nutrizione al feto.
È importante distinguere tra neonati a termine che hanno un basso peso alla nascita a causa di IUGR e
neonati pretermine che sono sottopeso a causa di un accorciamento della gravidanza (cioè, prematuro fino ad
oggi). L'IUGR può essere provocata da preeclampsia (ipertensione), fumo o alcune droghe illecite, gravidanze
multiple (terzine), malattie infettive, difetti vascolari, nutrizione materna inadeguata e ormoni materni e fetali.
Teratogeni e fattori genetici sono anche noti per causare IUGR (Capitolo 20). I neonati con IUGR mostrano una
caratteristica mancanza di grasso sottocutaneo e la loro pelle è rugosa, suggerendo che il grasso giallo è stato
perso acutamente.
Sindrome post-maturità
Il prolungamento della gravidanza di tre o più settimane oltre la data prevista del parto si verifica nel 5-6%
delle donne. Alcuni bambini in queste gravidanze sviluppano la sindrome post-maturità, che può essere
associata a dismaturità fetale: assenza di grasso sottocutaneo, rughe della pelle o colorazione della pelle da
meconio (feci di colore verdastro) e spesso peso eccessivo. I feti con questa sindrome hanno un rischio maggiore
di mortalità. Il travaglio è di solito indotto quando il feto è postmaturo.
Affumicatura
Il fumo è una causa consolidata di IUGR. Il tasso di crescita per i feti delle madri che fumano sigarette è inferiore
al normale durante le ultime sei-otto settimane di gestazione (Fig. 6-11). In media, il peso alla nascita dei neonati
le cui madri hanno fumato pesantemente durante la gravidanza è inferiore di 200 g rispetto al normale e il tasso di
morbilità perinatale aumenta quando non sono disponibili cure mediche adeguate. L'effetto del fumo materno è
maggiore sui feti le cui madri ricevono anche un'alimentazione inadeguata. Il fumo di sigaretta è stato anche
implicato come una delle principali cause di labbro leporino e palatoschisi.
Gravidanza multipla
I neonati provenienti da gravidanze multiple pesano generalmente molto meno dei bambini nati da una singola
gravidanza (Fig. 6-11). È evidente che il fabbisogno metabolico totale di due o più feti supera l'apporto nutrizionale
messo a disposizione dalla placenta dal terzo trimestre in poi.
Ultrasuono
L'ecografia è la modalità di imaging primaria nella valutazione dei feti grazie alla sua ampia disponibilità, basso
costo, qualità dell'immagine e assenza di effetti avversi. Il sacco corionico e il suo contenuto possono essere
visualizzati mediante ultrasuoni durante i periodi embrionale e fetale. Possono anche essere determinate le
dimensioni placentari e fetali, i parti multipli, le anomalie della forma placentare e le presentazioni anomale.
Le ecografie offrono misurazioni accurate del diametro biparietale del cranio fetale, da cui possono essere fatte
stime abbastanza affidabili dell'età e della lunghezza fetale. Le figure 6-10 e 6-12 illustrano come i dettagli del feto
possono essere osservati in queste immagini. Gli esami ecografici sono utili anche per diagnosticare gravidanze
anomale in una fase molto precoce. I rapidi progressi dell'ecografia hanno reso questa tecnica lo strumento
principale per la diagnosi delle anomalie prenatali. La biopsia dei tessuti fetali, come pelle, fegato, reni e muscoli,
può essere eseguita con guida ecografica.
Amniocentesi diagnostica
Questa è una procedura diagnostica prenatale invasiva comune, di solito eseguita tra 15 e 18 settimane di
gestazione. Il liquido amniotico viene raccolto inserendo un ago di calibro 22 attraverso le pareti addominali e
uterine anteriori materne nella cavità amniotica attraverso la perforazione del corium e l'amnione (Fig. 6-13A).
Poiché c'è relativamente poco liquido amniotico prima della 14a settimana, l'amniocentesi è difficile da eseguire
prima di quel momento. Il volume del liquido amniotico è di circa 200 ml, quindi da 15 a 20 ml possono essere
prelevati in sicurezza. L'amniocentesi è relativamente priva di rischi, soprattutto quando la procedura viene
eseguita da un medico esperto che utilizza la guida ecografica in tempo reale per delineare la posizione del feto e
della placenta.
FIGURA 6-13 A, Illustrazione di un'amniocentesi. Un ago viene inserito attraverso le pareti
addominali e uterine inferiori nella cavità amniotica. Una siringa è fissa e il liquido amniotico viene
raccolto per scopi diagnostici. B, Disegno che illustra una collezione di campioni di villi coriali.
Vengono illustrati due approcci alla raccolta: attraverso la parete addominale anteriore materna
con un ago e attraverso la vagina e la cervice utilizzando un catetere flessibile. Lo speculum è lo
strumento per esporre la vagina.
Studi spettrofotometrici
L'esame del liquido amniotico mediante studi spettrofotometrici può essere utilizzato per valutare il grado di
eritroblastosi fetale, chiamata anche malattia emolitica del neonato. Questa malattia deriva dalla distruzione dei
globuli rossi fetali da parte degli anticorpi materni (Capitolo 7, tabella blu intitolata "Malattia emolitica del
neonato"). La concentrazione di bilirubina (e altri pigmenti correlati) è correlata al grado di malattia emolitica.
FIGURA 6-14 A, Immagini microscopiche di una blastocisti umana con cellule trofoectodermiche
(che formeranno i tessuti extraembrionali) che iniziano a rompersi. B, Cellule trofoectodermiche
biopsiate con taglio assistito laser. C e D, immagini di ibridazione sul posto fluorescente in
blastocisti con aneuploidia. C, I tre punti verdi su A indicano la presenza di tre cromosomi 21 nel
campione (46,XX, +21). D, Un punto che non è stato colorato di rosso su B indica la presenza di
un solo cromosoma 13 nel campione (45,XX, -13). (Da Liang L, Wang CT, Sun X, et al:
Identificazione di errori cromosomici in embrioni umani preimpianto con microarray di DNA oligonucleotide, PLoS ONE 8:4, 2013.)
Trasfusione fetale
I feti con malattia emolitica del neonato possono essere trattati con trasfusioni di sangue intrauterino. Il sangue
viene iniettato attraverso un ago inserito nella cavità peritoneale fetale. Con i recenti progressi nella puntura
percutanea dei campioni di sangue del cordone ombelicale, il sangue e il concentrato di globuli rossi possono
essere trasfusi direttamente nella vena ombelicale per il trattamento dell'anemia fetale dovuta
all'isoimmunizzazione. Attualmente, la necessità di trasfusioni fetali è stata ridotta a causa del trattamento di madri
Rh-negative di feti Rh-positivi con immunoglobuline anti-Rh, che, in molti casi, impedisce lo sviluppo di questa
malattia. La trasfusione fetale viene eseguita per il trattamento della trombocitopenia alloimmune. Allo stesso
modo, è stata descritta l'infusione fetale di farmaci in modo simile per il trattamento di alcune condizioni mediche
fetali.
Fetoscopia
Utilizzando strumenti a fibre ottiche, le parti esterne del corpo fetale possono essere osservate direttamente. Il
fetoscopio viene solitamente introdotto attraverso le pareti addominali e uterine materne nella cavità amniotica.
La fetoscopia viene solitamente eseguita tra la 17a e la 20a settimana di gestazione, ma con nuovi approcci, come
la fetoscopia transaddominale con ago sottile, è possibile rilevare alcuni difetti embrionali o fetali durante il primo
trimestre. A causa dell'elevato rischio per il feto rispetto ad altre procedure diagnostiche fetali, la fetoscopia ha ora
meno indicazioni per la diagnosi prenatale di routine o il trattamento fetale. La fetoscopia combinata con la
coagulazione laser è usata per trattare condizioni fetali come la sindrome da trasfusione fetale. La fetoscopia è
stata utilizzata anche per rilasciare bande amniotiche (Capitolo 7, Fig. 7-21).
Risonanza magnetica
La risonanza magnetica (MRI) può essere utilizzata per la pianificazione del trattamento fetale per fornire maggiori
informazioni su un difetto che è stato rilevato sulle immagini ecografiche. I vantaggi importanti della risonanza
magnetica sono che non impiega radiazioni ionizzanti e che ha contrasto e alta risoluzione per i tessuti molli (Fig.
6-15).
FIGURA 6-15 Risonanza magnetica sagittale del bacino di una donna incinta. Il feto è in
presentazione pelvica. Osserva il cervello, gli occhi e il fegato.
Monitoraggio fetale
Il monitoraggio costante della frequenza cardiaca fetale nelle gravidanze ad alto rischio è di routine e fornisce
informazioni sull'ossigenazione fetale. Ci sono diverse cause di sofferenza fetale prenatale, come le malattie
materne che riducono il trasporto di ossigeno al feto (ad esempio, cardiopatia cianotica). L'angoscia fetale (ad
esempio, indicata da una frequenza cardiaca o ritmo anormale) suggerisce che il feto è a rischio. Un metodo non
invasivo di monitoraggio utilizza trasduttori posizionati sull'addome materno.
CAUSA 6-3
Una donna di 19 anni nel secondo trimestre di gravidanza ha chiesto al suo medico se il suo feto fosse
vulnerabile ai farmaci da banco. Ha anche chiesto informazioni sugli effetti del suo consumo pesante di alcol
e tabacco sul feto.
Cosa probabilmente le direbbe il dottore?
CASO 6-4
Un esame ecografico di una donna incinta ha rivelato che il suo feto ha IUGR.
✹ Quali fattori possono causare IUGR? Discutere come questi fattori possono influenzare la crescita fetale.
✹ Quali fattori può eliminare la madre?
La rimozione di questi fattori comporterà l'inversione di IUGR?
CASO 6-5
Una donna nel primo trimestre di gravidanza, che stava per sottoporsi ad amniocentesi, ha espresso
preoccupazione per un possibile aborto spontaneo e la possibilità di lesioni al nascituro. ✹ Quali sono i rischi
di queste complicanze?
✹ Quali procedure vengono utilizzate per ridurre al minimo questi rischi?
✹ Quale altra tecnica potrebbe essere utilizzata per ottenere cellule per lo studio cromosomico?
CASO 6-6
A una donna incinta viene detto che si sottoporrà a un test AFP per determinare se ci sono difetti alla nascita.
✹ Cos'è l'AFP e dove può essere trovato?
✹ Che tipo di difetto fetale può essere rilevato da un test AFP del sangue materno?
✹ Qual è il significato dei livelli di AFP alti e bassi?
La discussione di questi problemi è presentata nell'Appendice alla fine di questo libro.
Placenta
Deciduo
Sviluppo della placenta
Circolazione placentare
Membrana placentare
Funzioni della placenta
Sintesi e secrezione endocrina placentare
La placenta come allotrapianto
La placenta come struttura tumorale invasiva Crescita uterina durante la
gravidanza
Parto
Fasi del lavoro
Placenta e membrane fetali dopo la nascita
Superficie materna della placenta
Superficie fetale della placenta
Cordone ombelicale
Amnione e liquido amniotico
Vescicola ombelicale
Importanza della vescicola ombelicale
Destino della vescicola ombelicale
Allantoide
Gravidanze multiple
Gemelli e membrane fetali
Gemelli dizigoti
Gemelli monozigoti
Altri tipi di nascite multiple
Riassunto di placenta e membrane fetali
Periodo neonatale
Problemi di orientamento clinico
La placenta e le membrane fetali separano il feto dall'endometrio, lo strato interno della parete uterina. Uno
scambio di sostanze, come nutrienti e ossigeno, si verifica tra i flussi sanguigni materni e fetali attraverso la
placenta. I vasi nel cordone ombelicale collegano la circolazione placentare alla circolazione fetale. Le membrane
fetali includono il corion, l'amnio, la vescicola ombelicale e l'allantoide.
Placenta
La placenta è il sito primario di scambio di nutrienti e gas tra la madre e l'embrione / feto. La placenta è un organo
materno-fetale che ha due componenti (Fig. 7-1):
FIGURA 7-1 Sviluppo delle membrane placentari e fetali. A, Sezione anteriore dell'utero che
mostra l'elevazione della decidua capsulare dal sacco corionico in espansione di un embrione di 4
settimane impiantato nell'endometrio della parete posteriore (asterisco). B, Aumento della
rappresentazione del sito di impianto. I villi coriali sono stati esposti tagliando un'apertura nella
decidua capsulare. C-F, sezioni sagittali dell'utero gravido (gestazionale) dalle settimane 5 alle 22
che mostrano i cambiamenti nei rapporti delle membrane fetali in relazione alla decidua. In F,
l'amnione e il corion sono fusi tra loro e con la decidua parietale, cancellando così la cavità uterina.
Si noti in D-F che i villi coriali persistono solo dove il corion è associato alla decidua basale.
• Una parte fetale che si sviluppa dal sacco coriale, la membrana fetale più esterna.
• Una parte materna che deriva dall'endometrio, la mucosa che comprende lo strato interno della parete uterina.
La placenta e il cordone ombelicale formano un sistema di trasporto per le sostanze che passano tra la madre e l'embrione/feto.
I nutrienti e l'ossigeno passano dal sangue materno attraverso la placenta al sangue embrionale / fetale, e i materiali
di scarto e l'anidride carbonica passano dal sangue fetale attraverso la placenta nel sangue materno. Le membrane
placentare e fetale svolgono le seguenti funzioni e attività: protezione, nutrizione, respirazione, escrezione di prodotti
di scarto e produzione di ormoni. Poco dopo la nascita, la placenta e le membrane vengono espulse dall'utero.
Deciduo
Il deciduo è l'endometrio dell'utero in una donna incinta. È lo strato funzionale dell'endometrio che si separa dal
resto dell'utero dopo il parto (nascita del bambino). Le tre regioni del decidua sono chiamate in base alle loro
relazioni con il sito di impianto (Fig. 7-1):
• La decidua basale è la parte del deciduo profondo al concetto (embrio/feto e membrane), che forma la parte
materna della placenta.
• La decidua capsulare è la parte superficiale della decidua, che copre il concetto.
• La decidua parietale rappresenta le restanti parti della decidua.
In risposta all'aumento dei livelli di progesterone nel sangue materno, le cellule del tessuto connettivo della
decidua aumentano di dimensioni per formare le cellule decidue di colore pallido. Queste cellule aumentano di
dimensioni a causa dell'accumulo di glicogeno e lipidi nei loro citoplasmi.
I cambiamenti cellulari e vascolari che si verificano nell'endometrio non appena gli impianti di blastocisti
costituiscono la reazione decidua. Molte cellule decidue degenerano vicino al sacco corionico nella regione
sinciziotrofoblasta (strato esterno sinciziale del trofoblasto) e, insieme al sangue materno e alle secrezioni uterine,
forniscono una ricca fonte di nutrimento all'embrione/feto. È stato anche suggerito che queste cellule proteggono
il tessuto materno dall'invasione incontrollata del sinciziotrofoblasto e possono essere coinvolte nella produzione
di ormoni. Le regioni decidue, chiaramente riconosciute durante un'ecografia, sono importanti nella diagnosi iniziale della
gravidanza (Capitolo 3, Fig. 3-7).
L'utero, il sacco corionico e la placenta aumentano di dimensioni man mano che l'embrione / feto cresce. La
crescita delle dimensioni e dello spessore della placenta continua rapidamente fino a quando il feto ha circa 18
settimane. La placenta completamente sviluppata copre dal 15% al 30% dell'endometrio deciduo dell'utero e
pesa circa un sesto del peso del feto.
La placenta ha due parti (Fig. 7-4 e Fig. 7-1E e F):
FIGURA 7-4 Schema di una sezione sagittale di un utero di 4 settimane che mostra la relazione
delle membrane fetali tra loro, con la decidua e con l'embrione. L'amnio liscio e il corion sono stati
tagliati e riflessi per mostrare la relazione tra loro e la decidua parietale.
• La parte fetale è formata dal corion villosum. I villi coriali che nascono dal corion proiettano nello spazio
intervilloso che contiene il sangue materno (Fig. 7-1D).
• La parte materna è formata dalla decidua basale, la parte della decidua relativa alla componente fetale della
placenta (Fig. 7-1C-F). Entro la fine del quarto mese, la decidua basale è quasi completamente sostituita dalla
parte fetale della placenta.
La parte fetale è collegata alla parte materna della placenta dallo strato citotrofoblastico, lo strato esterno delle
cellule trofoblastiche sulla superficie materna della placenta (Fig. 7-5). I villi coriali si attaccano strettamente alla
decidua basale attraverso lo strato citotrofoblastico, che ancora, ancorando il sacco corionico alla decidua basale.
Le arterie e le vene endometriali passano liberamente attraverso le fessure nello strato citotrofoblastico ed entrano
nello spazio intervilloso.
FIGURA 7-5 Schema di una sezione trasversale di un termine placenta, che mostra (1) la
relazione del corion villoso (parte fetale della placenta) con la decidua basale (parte materna della
placenta), (2) la circolazione placentare fetale e (3) la circolazione placentare materna. Il sangue
materno scorre in getti dalle arterie a spirale agli spazi intervillosi. Si noti che le arterie ombelicali
trasportano sangue fetale scarsamente ossigenato (mostrato in blu) alla placenta e che la vena
ombelicale trasporta sangue ossigenato (mostrato in rosso) per il feto. Si noti che i cotiledoni sono
separati l'uno dall'altro da setti placentari, proiezioni della decidua basale. Ogni cotiledone è
costituito da due o più villi principali e diversi rami dei villi. In questo schema, solo un villi dello stelo
è mostrato in ogni cotiledone, ma sono indicate le basi di quelli che sono stati rimossi.
La forma della placenta è determinata dall'area persistente dei villi coriali (Fig. 7-1F). Di solito questa è un'area
circolare, che conferisce alla placenta una forma discoidale (a forma di disco). Quando i villi coriali invadono la
decidua basale, il tessuto deciduo viene eroso per aumentare le dimensioni dello spazio intervilloso (Fig. 7-4).
Questa erosione produce diverse aree a forma di cuneo nella decidua, i setti placentari, che sporgono verso la
piastra coriale, la parte della parete corionica relativa alla placenta (Fig. 7-5). I setti dividono la parte fetale della
placenta in aree irregolari, convesse o cotiledoni. Ogni cotiledone è costituito da due o più villi staminali e diversi
rami dei villi (Fig . 7-6A e Fig. 7-5). Entro la fine del quarto mese, la decidua basale è quasi completamente sostituita
dai cotiledoni (Fig. 7-11). L'espressione dei geni chinasici (MAP2K1 e MAP2K2) e del fattore di trascrizione Gcm1 (cellule
gliali mancanti-1) nelle cellule staminali del trofoblasto regolano il processo di ramificazione dei villi staminali per formare la
rete vascolare nella placenta.
FIGURA 7-6 A, Schema di un tronco di villi coriali che mostra il suo sistema arterio-croll-avico. Le
arterie trasportano sangue fetale scarsamente ossigenato e prodotti di scarto dal feto, mentre le
vene trasportano sangue ossigenato e sostanze nutritive al feto. B e C, Schemi di sezioni
attraverso una ramificazione dei villi a 10 settimane e a termine, rispettivamente. La membrana
placentare, composta da tessuti extrafettizi, separa il sangue materno nello spazio intervilloso dal
sangue fetale nei capillari nei villi. Si noti che la membrana placentare è molto sottile nel feto a
termine. Le cellule di Hofbauer sono considerate cellule fagocitarie.
La decidua capsulare, lo strato deciduo sovrastante il sacco coriale, forma una capsula sulla superficie esterna
del sacco (Fig. 7-1A-D). Quando il concetto (embrione e membrane) aumenta di dimensioni, la decidua capsulare
forma un rigonfiamento nella cavità uterina e diventa piuttosto attenuata. Infine, la decidua capsulare entra in
contatto e si fonde con la decidua parietale sulla parete opposta, cancellando lentamente la cavità uterina (Fig. 7-
1E e F). Tra le settimane 22 e 24, il ridotto apporto di sangue alla decidua capsulare porta alla sua degenerazione e
scomparsa.
Dopo la scomparsa della decidua capsulare, la parte liscia del sacco corionico (corion liscio) si fonde con la
decidua parietale (Fig. 7-1F). Questa fusione può essere separata e di solito si verifica quando il sangue fuoriesce
dallo spazio intervilloso (Fig. 7-4). La raccolta di sangue (ematoma) spinge la membrana corionica lontano dalla
decidua parietale, ristabilendo così lo spazio potenziale della cavità uterina.
Lo spazio intervilloso della placenta, che tra le settimane 8 e 10 contiene sangue materno, deriva dalle lacune
(piccoli spazi) che si sviluppano nel sinciziotrofoblasto durante la seconda settimana di sviluppo (Capitolo 3, Fig.
3-2A e B). Questo grande spazio pieno di sangue deriva dalla coalescenza e dall'aumento delle dimensioni delle
reti lacunari. Lo spazio intervilloso è diviso in compartimenti dai setti placentari; tuttavia, c'è una comunicazione
libera tra i compartimenti a causa dei setti che non raggiungono la piastra corionica (Fig. 7-5).
Il sangue materno entra nello spazio intervilloso dalle arterie endometriali arrotolate nella decidua basale (Figg.
7-4 e 7-5). Le arterie a spirale (vasi simili a cavatappi) passano attraverso fessure nello strato citotrofoblastico e
scaricano sangue nello spazio intervilloso. Questo grande spazio è drenato dalle vene endometriali, che penetrano
anche nello strato citotrofoblastico. Queste vene si trovano in tutta la superficie della decidua basale.
I numerosi rami dei villi, che hanno origine dai villi del tronco, sono continuamente bagnati dal sangue materno
che circola attraverso lo spazio intervilloso (Figg. 7-4 e 7-5). In questo spazio, il sangue trasporta ossigeno e
materiali nutrizionali necessari per la crescita e lo sviluppo fetale. Il sangue materno contiene anche rifiuti fetali,
anidride carbonica, sali e prodotti del metabolismo proteico.
Il sacco amniotico aumenta di dimensioni più velocemente del sacco coriale. Di conseguenza, l'amnione e il
corion liscio si fondono per formare la membrana amniocorionica (Fig. 7-4 e 7-5). Questa membrana composita si
fonde con la decidua capsulare e, dopo la scomparsa di quest'ultima, aderisce alla decidua parietale (Figg. 7-1F, 7-
4 e 7-5). È la membrana amniocorionica che si rompe durante il travaglio. La rottura della membrana pretermine (in
meno di 37 settimane gestazionali) è l'evento più comune che porta al travaglio pretermine. La rottura della membrana
consente al liquido amniotico di fuoriuscire attraverso la vagina.
Circolazione placentare
I villi coriali ramificati della placenta forniscono un'ampia superficie dove i materiali possono essere scambiati
attraverso una membrana placentare molto sottile, interposta tra la circolazione materna e fetale (Figg. da 7-5 a 7-
6). È attraverso i rami dei villi, che hanno origine dai villi dello stelo, che avviene il principale mezzo di scambio
di materiale tra la madre e il feto. La circolazione fetale e materna sono separate dalla membrana placentare, che
consiste di tessuti extraffectali (Fig. 7-7 e Fig. 7-6B e C).
Membrana placentare
La membrana placentare è una struttura composita costituita da tessuti estrattivi che separano il sangue materno
da quello fetale. Fino a circa 20 settimane, la membrana placentare è costituita da quattro strati (Fig. 7-6 e 7-7):
sinciziotrofoblasto e citotrofoblasto, tessuto connettivo dei villi ed endotelio dei capillari fetali. Dopo la ventesima
settimana, gli scambi cellulari avvengono nei rami dei villi che formano l'ossicitotrofoblasto, che in molti villi si
attenuano.
Le cellule citotrofoblastiche alla fine scompaiono lungo vaste aree dei villi, lasciando solo quelle delle cellule
sincitiotrofoblastiche. Di conseguenza, la membrana placentare è costituita da tre strati nella maggior parte dei siti
(Fig. 7-6C). In alcune aree, la membrana placentare diventa marcatamente più sottile e attenuata. In questi siti, il
sinciziotrofoblasto entra in contatto diretto con l'endotelio dei capillari fetali per formare la membrana placentare
vasculosininciale.
A volte la membrana placentare è chiamata barriera placentare; questo è un termine inappropriato perché ci
sono solo poche sostanze, endogene o esogene, che non sono in grado di passare attraverso la membrana in
quantità rilevabili. La membrana placentare funge da barriera solo quando una molecola è di una certa dimensione,
configurazione e carica, come l'eparina (un composto formato nel fegato e nei polmoni che inibisce la coagulazione
del sangue). Alcuni metaboliti, tossine e ormoni, sebbene presenti nella circolazione materna, non passano
attraverso la membrana placentare in concentrazioni sufficienti per influenzare l'embrione/feto. La maggior parte
dei farmaci e di altre sostanze del plasma sanguigno materno passano attraverso la membrana placentare ed
entrano nel plasma sanguigno fetale (Fig. 7-7). La superficie libera del sinciotiotrofoblasto presenta molti microvilli
che aumentano la superficie per gli scambi tra la circolazione materna e fetale. Con il progredire della gravidanza,
la membrana placentare diventa progressivamente più sottile e il sangue in molti capillari fetali diventa
estremamente vicino al sangue materno nello spazio intervilloso (Fig. 7-6C e 7-7).
Durante il terzo trimestre, numerosi nuclei nel sinciziotrofoblasto si aggregano per formare protrusioni
multinucleate, i nodi sinciziali (Fig. 7-6C). Questi aggregati si staccano regolarmente e vengono trasportati dallo
spazio intervilloso alla circolazione materna. Alcuni nodi si depositano nei capillari dei polmoni materni, dove
vengono rapidamente distrutti dall'azione degli enzimi locali. Alla fine della gravidanza, un materiale fibrinoide
eosinofilo rinforza le superfici dei villi (Fig. 7-6C), che sembra ridurre il trasferimento placentare.
Metabolismo placentare
La placenta, in particolare durante l'inizio della gravidanza, sintetizza glicogeno, colesterolo e acidi grassi, che
servono come fonti di nutrienti ed energia per l'embrione / feto. Molte delle sue attività metaboliche sono
indubbiamente critiche per altre due importanti attività placentari (trasporto e secrezione endocrina).
Trasferimento placentare
Il trasporto di sostanze, in entrambe le direzioni, tra sangue fetale e materno è facilitato dall'ampia superficie della
membrana placentare. Quasi tutti i materiali sono trasportati attraverso questa membrana da uno dei seguenti
quattro meccanismi di trasporto principali: diffusione semplice, diffusione facilitata, trasporto attivo e pinocitosi.
Il trasporto passivo per semplice diffusione è solitamente caratteristico delle sostanze che si spostano da aree di
maggiore concentrazione a quelle di concentrazione inferiore fino a quando non viene stabilito l'equilibrio. Nella
diffusione facilitata, c'è trasporto attraverso gradienti elettrici. La diffusione facilitata richiede un trasportatore, ma
non energia. Tali sistemi possono coinvolgere molecole carrier che si combinano temporaneamente con le sostanze
da trasportare. Il trasporto attivo è il passaggio di ioni o molecole attraverso una membrana cellulare. La pinocitosi
è una forma di endocitosi (trasporta molecole e altre sostanze nelle cellule) in cui il materiale inghiottito è una
piccola quantità di liquido extracellulare. Questo metodo di trasporto è solitamente limitato a grandi molecole.
Alcune proteine vengono trasferite molto lentamente attraverso la placenta mediante pinocitosi.
Trasferimento di gas
Ossigeno, anidride carbonica e monossido di carbonio attraversano la membrana placentare per semplice
diffusione. Interrompere il trasporto di ossigeno per diversi minuti mette in pericolo la sopravvivenza
dell'embrione/feto. La membrana placentare assomiglia all'efficienza dei polmoni per lo scambio di gas. La quantità di
ossigeno che raggiunge il feto è principalmente limitata al flusso, piuttosto che limitata alla diffusione; Pertanto,
l'ipossia fetale (diminuzione dei livelli di ossigeno) deriva principalmente da fattori che riducono il flusso
sanguigno uterino o il flusso sanguigno embrionale / fetale. L'insufficienza respiratoria materna (ad esempio, a
causa di polmonite) ridurrà anche il trasporto di ossigeno all'embrione / feto.
Sostanze nutritive
I nutrienti costituiscono la maggior parte delle sostanze trasferite dalla madre all'embrione/feto. L'acqua viene
rapidamente scambiata per semplice diffusione e in quantità crescenti man mano che la gestazione progredisce. Il
glucosio prodotto dalla madre e dalla placenta viene rapidamente trasferito all'embrione/feto mediante diffusione
facilitata (attiva) mediata principalmente da un trasportatore di glucosio 1 (GLUT-1), un vettore di glucosio
insulino-indipendente. Vengono trasferiti colesterolo materno, trigliceridi e fosfolipidi. Sebbene vi sia trasporto di
acidi grassi liberi, la quantità trasferita sembra essere relativamente piccola, con acidi grassi polinsaturi a catena
lunga; l'acido grasso libero viene trasportato in quantità maggiori.
Gli aminoacidi vengono trasportati attivamente attraverso la membrana placentare e sono essenziali per la
crescita fetale. Per la maggior parte degli amminoacidi, le concentrazioni plasmatiche nell'embrione/feto sono più
alte che nella madre. Le vitamine attraversano la membrana placentare e sono essenziali per il normale sviluppo.
Le vitamine idrosolubili attraversano la membrana placentare più velocemente delle vitamine liposolubili.
Ormoni
Gli ormoni proteici (ad esempio, a causa di polmonite) non raggiungono l'embrione / feto in quantità significative,
ad eccezione della tiroxina e della triiodotironina con un trasferimento lento. Gli ormoni steroidei non coniugati
attraversano la membrana placentare più liberamente. Il testosterone e alcuni progestinici sintetici attraversano la
membrana placentare e possono causare la mascolinizzazione dei feti femminili (Capitolo 20, Fig. 20-41). Elettroliti
Gli elettroliti vengono scambiati liberamente attraverso la membrana placentare in quantità significative, ogni tipo
al proprio ritmo. Quando la madre riceve fluidi per via endovenosa con elettroliti, passano anche all'embrione /
feto e influenzano i livelli di acqua ed elettroliti.
Prodotti di scarto
L'urea (formata nel fegato) e l'acido urico passano attraverso la membrana placentare per semplice diffusione. La
bilirubina coniugata (che è liposolubile) viene facilmente trasportata dalla placenta per una rapida eliminazione.
Agenti infettivi
Citomegalovirus, virus della rosolia, virus coxsackie e virus associati a vaiolo, varicella, morbillo, herpes e
poliomielite possono passare attraverso la membrana placentare e causare infezioni fetali. In alcuni casi, come
nell'infezione da virus della rosolia, possono essere prodotti gravi difetti alla nascita, come la cataratta. I
microrganismi, come il Treponema pallidum, che causa la sifilide, e il Toxoplasma gondii, che causa la toxoplasmosi,
producono cambiamenti distruttivi nel cervello e negli occhi. Questi organismi microscopici attraversano la
membrana placentare, causando spesso difetti alla nascita e / o la morte dell'embrione / feto.
Sintesi e secrezione endocrina placentare
Utilizzando precursori derivati dal feto e / o dalla madre, il sinciziotrofoblasto della placenta sintetizza ormoni
proteici e steroidi. Gli ormoni proteici sintetizzati dalla placenta sono:
• Gonadotropina corionica umana (hCG).
• Somatomamotropina corionica umana (lattogeno placentare umano).
• Tireotropina corionica umana.
• Corticotropina corionica umana.
La glicoproteina hCG, simile all'ormone luteinizzante, viene secreta per la prima volta dal sincitiotrofoblasto
durante la seconda settimana; hCG mantiene il corpo luteo, impedendo l'inizio dei cicli mestruali. La
concentrazione di hCG nel sangue materno e nelle urine aumenta al massimo nell'ottava settimana e poi
diminuisce.
Gli ormoni steroidei sintetizzati dalla placenta sono il progesterone e gli estrogeni. Il progesterone può essere
trovato nella placenta in tutte le fasi della gravidanza, indicando che il progesterone è essenziale per mantenere la
gravidanza. La placenta forma il progesterone dal colesterolo materno o pregnenolone. Le ovaie di una donna incinta
possono essere rimosse dopo il primo trimestre senza causare aborto spontaneo perché la placenta assume la produzione
di progesterone dal corpo luteo. Gli estrogeni sono anche prodotti in grandi quantità dal sinciziotrofoblasto
Preeclampsia
La preeclampsia (pressione alta) è una malattia grave che può verificarsi durante la gravidanza, di solito
dopo la ventesima settimana gestazionale. L'ipertensione materna, la proteinuria (quantità anormali di
proteine nelle urine) e l'edema (eccesso di liquido acquoso) sono caratteristiche essenziali di questa condizione.
La preeclampsia può portare a eclampsia (una o più convulsioni), che si traduce in aborto spontaneo e morte
materna. La causa della preeclampsia è incerta, ma studi recenti hanno implicato il sistema renina-angiotensina
nello sviluppo di ipertensione ed edema. Nell'eclampsia, sono presenti infarti placentari estesi che riducono la
circolazione uteroplacentare. Ciò può portare a malnutrizione fetale, restrizione della crescita fetale, aborto
spontaneo o morte fetale.
FIGURA 7-8 Schemi di sezioni mediane di un corpo femminile. A, Non incinta. B, Donna incinta a
20 settimane. C, Donna incinta a 30 settimane. Si noti che con la crescita del conceptus, l'utero
aumenta di dimensioni per accogliere una rapida crescita fetale. A 20 settimane, l'utero e il feto
raggiungono il livello dell'ombelico e a 30 settimane raggiungono la regione epigastrica. I visceri
addominali della madre sono spostati e compressi, e la pelle e la muscolatura della sua parete
addominale anteriore sono allungate.
Parto
Il parto è il processo durante il quale il feto, la placenta e le membrane fetali vengono espulsi dal tratto genitale
della madre (Fig. 7-9A-E). Il travaglio è la sequenza di contrazioni uterine involontarie, che provocano la
dilatazione della cervice e l'espulsione del feto e della placenta dall'utero (Fig. 7-9F-H). I fattori che scatenano il
travaglio non sono completamente compresi; Tuttavia, diversi ormoni sono legati alle contrazioni iniziali.
FIGURA 7-9 Schema che illustra il parto (nascita). A e B, La cervice è dilatata durante la prima
fase del travaglio. C-E, Il feto sta passando attraverso la cervice e la vagina durante la seconda
fase del travaglio. F e G, Mentre l'utero si contrae durante la terza fase del travaglio, la placenta si
piega e si allontana dalla parete uterina. La separazione della placenta provoca sanguinamento e
la formazione di un grande ematoma (massa di sangue). La pressione sull'addome facilita la
separazione placentare. H, La placenta viene espulsa e l'utero si contrae.
L'ipotalamo fetale secerne l'ormone di rilascio della corticotropina, che stimola l'ipofisi anteriore (adenoipofisi)
a produrre adrenocorticotropina. Questo ormone porta alla secrezione di cortisolo da parte della corteccia
surrenale (surrenale), che è coinvolta nella sintesi degli estrogeni che si formano nelle ovaie, nella placenta, nei
testicoli e possibilmente nella corteccia surrenale.
Le contrazioni peristaltiche della muscolatura liscia uterina sono promosse dall'ossitocina, un ormone rilasciato
dalla neuroipofisi. Questo ormone viene somministrato clinicamente quando è richiesta l'induzione del travaglio.
L'ossitocina stimola anche il rilascio di prostaglandine (promotori delle contrazioni uterine) dalla decidua,
aumentando la contrattilità del miometrio sensibilizzando le cellule del miometrio all'ossitocina.
Gli estrogeni (ormoni sessuali) aumentano anche l'attività contrattile del miometrio e stimolano il rilascio di
ossitocina e prostaglandine. Studi condotti su pecore e primati non umani mostrano che la durata della
gestazione e il processo di nascita sono sotto il controllo diretto del feto.
FIGURA 7-10 Uscita della testa del feto durante la seconda fase del travaglio. A, La corona della
testa del feto distende il perineo della madre. B, Il perineo scivola sopra la testa e il viso. C, A
La testa è esposta, successivamente, il corpo del feto viene espulso. (Da Greenhill JB, Friedman EA: Biologico
principi e pratica modermica dell'ostetricia, Filadelfia, 1974, Saunders.)
• La fase placentare inizia non appena il bambino nasce e termina con l'espulsione della placenta e delle
membrane. La durata di questa terza fase del travaglio è di 15 minuti in circa il 90% delle gravidanze. Una
placenta trattenuta è quella che non viene espulsa entro 60 minuti dalla nascita.
La retrazione uterina riduce l'area di adesione placentare (Fig. 7-9G). Un ematoma (massa sanguigna extravasata
localizzata) si forma presto nella parte inferiore della placenta e la separa dalla parete uterina. La placenta e le
membrane fetali vengono espulse attraverso il canale vaginale. La placenta si separa nello strato spugnoso dalla
decidua basale. Dopo la nascita del feto, l'utero continua a contrarsi (Fig. 7-9H). Le contrazioni del miometrio
dell'utero restringono le arterie spirali che forniscono sangue allo spazio intervilloso (Fig. 7-5). Queste contrazioni
impediscono un eccessivo sanguinamento dall'utero.
Quando i villi coriali persistono su tutta la superficie del sacco corionico (un evento insolito), un sottile strato di
placenta aderisce a una vasta area dell'utero. Questo tipo di placenta è una placenta membranosa (placenta
membranocea). Quando i villi persistono altrove, si verificano alcune variazioni nella forma placentare: placenta
accessoria (Fig. 7-12), placenta bidiscoide e placenta a forma di ferro di cavallo. Sebbene ci siano variazioni nelle
dimensioni e nella forma della placenta, la maggior parte di esse ha scarso significato clinico o fisiologico.
FIGURA 7-12 Una placenta a termine e una placenta accessoria. La placenta accessoria si è
sviluppata da villi coriali che persistevano a poca distanza dalla placenta principale.
Coriocarcinoma gestazionale
La proliferazione anormale del trofoblasto provoca la malattia trofoblastica gestazionale, uno spettro di
lesioni che includono tumori altamente maligni. Le cellule invadono la decidua basale, penetrano nel sangue
e nei vasi linfatici e possono metastatizzare (diffondersi) ai polmoni materni, al midollo osseo, al fegato e ad
altri organi. I coriocarcinomi gestazionali sono altamente sensibili alla chemioterapia e di solito si ottiene una cura.
FIGURA 7-14 Anomalie placentari. Nella placenta accreta c'è un'adesione anormale della placenta
al miometrio. Nella placenta percreta, la placenta penetra nell'intero spessore del miometrio. In
questo esempio di placenta previa, la placenta si sovrappone all'ostio interno dell'utero e blocca
la cervice.
Quando la blastocisti si impianta vicino o sopra l'ostio interno dell'utero, l'anomalia è chiamata placenta
previa (Fig. 7-14). Il sanguinamento nella tarda gravidanza può derivare da questa anomalia placentare. Il feto
deve essere rimosso con taglio cesareo quando la placenta ostruisce completamente l'ostio uterino interno.
L'esame ecografico della placenta è di grande valore per la diagnosi clinica delle anomalie placentari.
Cordone ombelicale
L'adesione del cordone ombelicale alla placenta è solitamente vicino al centro della superficie fetale (Fig. 7-11B),
ma può aderire in qualsiasi punto (l'inserimento del cordone ombelicale vicino al margine della placenta produce
una placenta a forma di racchetta) (Fig. 7-11D). L'adesione del cordone alle membrane fetali è chiamata inserzione
vilamento del cordone (Fig. 7-15).
FIGURA 7-15 Una placenta con inserimento velato del cordone ombelicale. Il cordone è attaccato
alle membrane, non alla placenta. I vasi ombelicali lasciano il cordone e attraversano l'amnio e il
corion prima di diffondersi attraverso la placenta. I vasi si rompono facilmente in questa posizione,
specialmente quando attraversano il segmento uterino inferiore; Questa condizione è chiamata
vasa previa. Se i vasi si rompono prima della nascita, il feto perde sangue e può essere vicino al
exsanguinação quando nascer. (De Moore KL, Persud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, ed 2, Philadelphia, 2000,
Saunders.)
L'ecografia Doppler può essere utilizzata per la diagnosi prenatale della posizione delle anomalie posizionali e
strutturali del cordone ombelicale e dei suoi vasi, nonché del flusso sanguigno. Il cavo ha solitamente un diametro
da 1 a 2 cm e una lunghezza compresa tra 30 e 90 cm (in media 55 cm). Le corde eccessivamente lunghe o corte sono
rare. Le corde lunghe hanno la tendenza a prolasso e/o arricciarsi attorno al feto (Fig. 7-19B). Il riconoscimento immediato
del prolasso del midollo ombelicale è importante perché il cordone può essere compresso tra il corpo fetale e il
bacino osseo della madre, portando a ipossia fetale o anossia. Se la carenza di ossigeno persiste per più di cinque
minuti, il cervello del neonato può essere danneggiato. Un cordone molto corto può portare alla separazione
prematura della placenta dalla parete dell'utero durante il parto.
Il cordone ombelicale di solito ha due arterie e una grande vena, che sono circondate da tessuto connettivo
mucoso (gelatina di Wharton). Poiché i vasi ombelicali sono più grandi del cavo, la torsione e la flessione dei vasi
è comune. Spesso formano legami, producendo falsi nodi che non sono significativi; tuttavia, in circa l'1% delle
gravidanze, nel cordone si formano veri e propri nodi, che possono stringersi e portare alla morte fetale derivante
dall'anossia (Fig. 7-16). Nella maggior parte dei casi, i nodi si formano durante il travaglio a seguito del passaggio
del feto attraverso un anello nel cordone. Occasionalmente si verifica un semplice intreccio del cordone attorno al
feto (ad esempio, a causa di polmonite) (Fig. 7-19B). Se l'entanglement è stretto, la circolazione sanguigna della
caviglia viene quindi influenzata. In circa un quinto delle nascite, il cordone è avvolto liberamente intorno al collo,
senza aumentare il rischio fetale.
FIGURA 7-16 Fotografia di un cordone ombelicale che mostra un vero nodo. Ci piace questo
causerà una grave anossia (diminuzione dell'ossigeno nei tessuti e negli organi fetali).
FIGURA 7-18 Sezione trasversale di un cordone ombelicale. Si noti che il cordone è coperto da un
epitelio derivato dall'amnio che lo circonda. Ha un asse di tessuto connettivo mucoso (gelatina di
Wharton). Si noti inoltre che il cordone ha una vena e una sola arteria ombelicale invece di due
arterie normali.
FIGURA 7-19 A, Un feto di 12 settimane nel suo sacco amniotico. Il feto e le sue membrane sono
stati abortiti spontaneamente. È stato rimosso dal suo sacco corionico con il suo sacco amniotico
intatto. Dimensioni reali. B, Si noti che il cordone ombelicale è avvolto intorno alla caviglia sinistra
del feto. L'avvolgimento del cordone, attorno alle regioni del feto, influisce sullo sviluppo. Quando è
così stretto compromette la circolazione.
FIGURA 7-20 Illustrazioni che mostrano come l'amnio si allarga, cancella la cavità corionica e
circonda il cordone ombelicale. Si noti che parte della vescicola ombelicale è incorporata
nell'embrione come intestino primitivo. Viene anche mostrata la formazione della parte fetale della
placenta e la degenerazione dei villi coriali. A, In 3 settimane. B, In 4 settimane. C, In 10 settimane.
D, In 20 settimane.
Liquido amniotico
Il liquido amniotico svolge un ruolo importante nella crescita fetale e nello sviluppo embrionale/fetale.
Inizialmente, un po 'di liquido amniotico viene secreto dalle cellule dell'amnio. La maggior parte del fluido deriva
dal tessuto materno e dal liquido interstiziale per diffusione attraverso la membrana amniocorionica dei decidi
parietali (Fig. 7-5). Successivamente, vi è la diffusione del fluido attraverso la placca corionica del sangue nello
spazio intervilloso della placenta.
Prima che si verifichi la cheratinizzazione (formazione di cheratina) della pelle, la via principale per il passaggio
di acqua e soluti dal fluido tissutale del feto nella cavità amniotica è attraverso la pelle; Pertanto, il liquido
amniotico è simile al fluido del tessuto fetale. Il fluido viene anche secreto dal tratto respiratorio e gastrointestinale
fetale ed entra nella cavità amniotica. La dose giornaliera di contributo fluido alla cavità amniotica delle vie
respiratorie è da 300 a 400 ml.
A partire dall'undicesima settimana, il feto contribuisce al liquido amniotico espellendo l'urina nella cavità amniotica.
Nella tarda gravidanza, circa 500 ml di urina vengono aggiunti ogni giorno. Il volume del liquido amniotico
aumenta tipicamente lentamente, raggiungendo circa 30 ml in 10 settimane, 350 ml in 20 settimane e da 700 a 1.000
ml in 37 settimane.
FIGURA 7-21 Un feto con sindrome della banda amniotica che mostra bande amniotiche che
costriscono il braccio sinistro.
Vescicola ombelicale
La vescicola ombelicale può essere inizialmente osservata con ultrasuoni nella quinta settimana. Lo sviluppo
precoce della vescicola ombelicale è stato descritto nei capitoli 3 e 5. A 32 giorni, la vescicola ombelicale è grande
(Figg. 7-1C e 7-2). A 10 settimane, la vescicola ombelicale è ridotta a un vestigio a forma di pera di circa 5 mm di
diametro (Fig. 7-20) ed è collegata all'intestino medio da uno stretto dotto onfaloenterico (sacco vitellino). A 20
settimane, la vescicola ombelicale è molto piccola (Fig. 7-20D); Di conseguenza, di solito non è visibile. La presenza
del sacco amniotico e della vescicola ombelicale consentono il riconoscimento precoce e la misurazione
dell'embrione. La vescicola ombelicale è identificabile agli esami ecografici fino alla fine del primo trimestre.
Allantoide
Lo sviluppo precoce dell'allantoide è descritto nel capitolo 4. Entro la terza settimana, sembra un diverticolo simile
a una salsiccia dalla parete caudale della vescicola ombelicale che si estende fino al peduncolo di collegamento
(Fig. 7-22A). Durante il secondo mese, la parte extraembrionale dell'allantoide degenera (Fig. 7-22B). Sebbene
l'allantoide non sia funzionale negli embrioni umani, è importante per tre motivi:
FIGURA 7-22 Illustrazioni dello sviluppo e del destino normale di allantois. A, Un embrione di 3
settimane. B, Un feto di 9 settimane. C, Un feto maschio di 3 mesi. D, Femmina adulta. L'allantoide
non funzionale forma l'uraco nel feto e il legamento ombelicale mediano nell'adulto.
• La formazione delle cellule del sangue avviene nelle loro pareti tra la terza e la quinta settimana.
• I vasi sanguigni persistono come la vena e le arterie ombelicali.
• La parte intraembrionale dell'allantoide passa dall'ombelico alla vescica urinaria, con la quale è continua. Con
la crescita delle dimensioni della vescica, l'allantoide si evolve per formare un tubo spesso, l'uraco. Dopo la
nascita, l'uraco diventa un cordone fibroso, il legamento ombelicale mediano, che si estende dall'apice della
vescica urinaria all'ombelico (Fig. 7-22D).
Cisti allantoidi
Una massa cistica nel cordone ombelicale può rappresentare il residuo della parte extraembrionale
dell'allantoide (Fig. 7-23). Queste cisti di solito si rompono, ma possono essere associate all'onfalocele, l'ernia
congenita dei visceri nella parte prossimale del cordone ombelicale (Capitolo 11, Fig. 11-23).
FIGURA 7-23 Ultrasuoni del cordone ombelicale di un embrione di 7 settimane che mostra una
cisti allantoide (nei calibratori).
Gravidanze multiple
I rischi di anomalie cromosomiche e di morbilità e mortalità fetale sono più elevati nelle gravidanze multiple
rispetto alle gravidanze singole. Con l'aumentare del numero di feti, i rischi sono progressivamente più alti. Nella
maggior parte dei paesi, le nascite multiple sono più comuni ora a causa di un maggiore accesso alle terapie di
fertilità, che includono l'induzione dell'ovulazione che si verifica quando le gonadotropine esogene vengono
somministrate a donne con problemi ovulatori e a coloro che sono trattati per l'infertilità con tecnologie di
riproduzione assistita. In Nord America, i gemelli si verificano in genere una volta ogni 85 gravidanze, le triplette
circa una volta ogni 902 gravidanze, le quadruple una volta ogni 903 gravidanze e le quintuplette una volta ogni
904 gravidanze.
Tabella 7-1
Frequenza dei tipi di placente e membrane fetali nei gemelli monozigoti (MZ) e dizigoti (DZ)
SINGOLO CHORION DUE CORIONI
FIGURA 7-24 Diagrammi che illustrano come i gemelli dizigoti si sviluppano da due zigoti. Le
relazioni delle membrane fetali e delle placente sono mostrate in situazioni in cui le blastocisti si
impiantano separatamente (A) e le blastocisti si impiantano in luoghi vicini (B). In entrambi i casi, ci
sono due amnios e due corioni. Le placente sono solitamente fuse quando si impiantano nelle
vicinanze.
FIGURA 7-25 Diagrammi che illustrano come circa il 65% dei gemelli monozigoti si sviluppa da
uno zigote per divisione dell'embrioblasto di blastocisti. Questi gemelli hanno sempre amnios
separati, un singolo sacco corionico e una placenta comune. Se si verifica l'anastomosi dei vasi
della placenta, un gemello può ricevere la maggior parte del nutrimento dalla placenta. In dettaglio,
Gemelli monozigoti, 17 settimane di gestazione.
Lo studio dei gemelli è importante nella genetica umana perché è utile per confrontare gli effetti dei geni e
dell'ambiente sullo sviluppo. Se una condizione anormale non presenta un semplice modello genetico, il confronto
della sua incidenza nei gemelli MZ e DZ può rivelare che l'ereditarietà è coinvolta. La tendenza dei gemelli DZ,
ma non dei gemelli MZ, a ripresentarsi nelle famiglie è la prova dell'influenza dell'ereditarietà. Studi su una
popolazione mormone hanno dimostrato che il genotipo della madre influenza la frequenza dei gemelli DZ, ma il
genotipo del padre non ha questo effetto. È stato anche osservato che se le prime nascite sono di gemelli, una
ripetizione della formazione di gemelli o qualche altra forma di nascite multiple è circa cinque volte più comune
che si verifica nella gravidanza successiva rispetto a una popolazione generale.
Gemelli dizigoti
Poiché derivano dalla fecondazione di due ovociti, i gemelli DZ si sviluppano da due zigoti e possono essere dello
stesso sesso o di sesso diverso (Fig. 7-24). Per lo stesso motivo, non sono geneticamente più simili di fratelli o sorelle
nati in tempi diversi. L'unica cosa che hanno in comune è che erano nel grembo materno allo stesso tempo. I gemelli
DZ hanno sempre due amnios e due corioni, ma i corioni e le placente possono essere fusi. La formazione dei
gemelli DZ mostra una tendenza all'ereditarietà. La ricorrenza nelle famiglie è circa tre volte quella della
popolazione generale. L'incidenza della formazione gemella DZ mostra una notevole variazione razziale, essendo
circa 1 su 500 negli asiatici, 1 su 125 nei caucasici e fino a 1 su 20 in alcune popolazioni africane.
Raramente, la separazione iniziale dei blastomeri embrionali (ad esempio, durante gli stadi da due a otto cellule)
si traduce in gemelli MZ con due amnios, due corioni e due placente che possono o non possono essere fusi (Fig.
7-27). In questi casi, è impossibile determinare con le sole membrane se i gemelli sono MZ o DZ.
FIGURA 7-27 Diagrammi che illustrano come circa il 35% dei gemelli monozigoti si sviluppa da
uno zigote. La separazione dei blastomeri può avvenire ovunque dallo stadio a due cellule allo
stadio di morula, producendo due blastocisti identici. Ogni embrione sviluppa successivamente le
proprie sacche amniotiche e coriali. Le placente possono essere separate o fuse. Nel 25% dei casi,
c'è una singola placenta che deriva da una fusione secondaria, e nel 10% dei casi, ci sono due
placente. In questi ultimi casi, l'esame della placenta suggerirebbe che i gemelli sono dizigoti.
Questo spiega perché alcuni gemelli monozigoti sono erroneamente classificati come dizigoti alla
nascita.
FIGURA 7-28 Diagrammi che illustrano come si sviluppano alcuni gemelli monozigoti. Questo
metodo di sviluppo è molto insolito. La divisione del disco embrionale si traduce in due embrioni
all'interno di un sacco amniotico. A, La divisione completa del disco embrionale dà origine a
due gemelli. Questi gemelli raramente sopravvivono a causa del fatto che i loro cordoni
ombelicali sono spesso impigliati e l'afflusso di sangue ai feti viene interrotto. B e C, La
divisione incompleta del disco embrionale provoca diversi tipi di gemelli siamesi.
FIGURA 7-29 Ecografie seriali di una gravidanza dicoriale. A, A 3 settimane di gestazione. B, A 7
settimane di gestazione.
I gemelli MZ possono essere discordanti per una varietà di difetti alla nascita e disturbi genetici, nonostante
provengano dallo stesso zigote. Oltre alle differenze ambientali e alle variazioni casuali, i seguenti fattori
possono essere correlati:
• I meccanismi dello sviluppo embriologico come le anomalie vascolari possono portare ad anomalie.
• Cambiamenti postzigoti, come la mutazione somatica che porta all'insorgenza del cancro o il riarrangiamento
somatico dei geni dell'immunoglobulina o del recettore delle cellule T.
• Aberrazioni cromosomiche originate da una blastocisti dopo l'evento di formazione gemellare.
• Inattivazione cromosomica irregolare di X tra gemelli MZ, con conseguente gemello che esprime la X paterna
e l'altro l'X materno.
Morte prematura di un gemello
Poiché gli studi ecografici sono una parte comune della cura prenatale, è noto che la morte prematura e il
riassorbimento di un membro di un gemello della coppia sono comuni. La consapevolezza di queste
possibilità deve essere considerata quando si verificano discrepanze tra i reperti citogenetici prenatali e il
cariotipo in un bambino. Errori nella diagnosi citogenetica prenatale possono insorgere se vengono esaminati i
tessuti extraembrionali (ad es. parte di un villi coriali) di un gemello assorbito.
for the National Foundation-March of Dimes, pp 141-142, com a permissão do detentor dos direitos autorais.)
FIGURA 7-31 Gemelli parassiti, vista anteriore. Si noti la normale tonalità e postura dell'ospite
gemello completamente sviluppato con colorazione di meconio, estrofia della vescica in
entrambi, l'ospite e i gemelli parassiti, l'esposizione dell'intestino tenue nel gemello parassita
e l'arto inferiore destro completamente formato con tonalità normale e flessione nel gemello
parassita.
FIGURA 7-32 Gemelli siamesi cefalici (due teste), macchiati di alizarina, che mostrano osso
(rosso) e cartilagine (blu). Si notino le due clavicole che sostengono la linea mediana dell'arto
superiore, la gabbia toracica fusa e le colonne vertebrali parallele.
Superfertilizzazione
La superfecondazione è la fecondazione di due o più ovociti in momenti diversi. Nell'uomo, la presenza di
due feti nell'utero è causata dalla fecondazione in tempi diversi (superfetazione) ed è rara. I gemelli umani DZ
con genitori diversi sono stati confermati con marcatori genetici.
In quest'ultimo caso, i bambini non sono più simili dei bambini nati da tre gravidanze separate.
Combinazioni simili si verificano in quadruple, quintuplet, sestetti e settuple.
Riassunto della placenta e delle membrane fetali
• La placenta consiste di due parti: una parte fetale più grande derivata dal corion villoso e una parte materna
più piccola derivata dalla decidua basale. Le due parti rimangono unite dal tronco dei villi coriali che
aderiscono allo strato citotrofoblastico attorno al sacco coriale, che unisce il sacco alla decidua basale.
• Le principali attività della placenta sono il metabolismo (sintesi di glicogeno, colesterolo e acidi grassi),
scambio di gas respiratori (ossigeno, anidride carbonica e monossido di carbonio), trasferimento di sostanze
nutritive (vitamine, ormoni e anticorpi), eliminazione dei prodotti di scarto e secrezione endocrina (ad es.
hCG) per il mantenimento della gravidanza.
• La circolazione fetale è separata dalla circolazione materna da un sottile strato di tessuti extrafettizi, la
membrana placentare. Questa membrana permeabile permette ad acqua, ossigeno, sostanze nutritive, ormoni
e agenti nocivi di passare dalla madre all'embrione/feto. I prodotti escreti passano attraverso la membrana
placentare dal feto alla madre.
• Le membrane fetali e le placente nelle gravidanze multiple variano considerevolmente, a seconda dell'origine
dell'embrione e del momento in cui si verifica la divisione cellulare embrionale. Il tipo comune di gemello è
DZ, con due amnios, due corioni e due placente che possono o non possono essere fusi.
• I gemelli monozigoti, il tipo meno comune, rappresentano circa un terzo di tutti i gemelli; Sono derivati da uno
zigote. I gemelli MZ hanno tipicamente un corion, due amnios e una placenta. I gemelli con un amnione, un
corion e una placenta sono sempre monozigoti e i loro cordoni ombelicali sono spesso impigliati. Altri tipi di
nascite multiple (ad esempio, terzine) possono essere derivati da uno o più zigoti.
• La vescicola ombelicale e l'allantoide sono strutture vestigiali; Tuttavia, la loro presenza è essenziale per il
normale sviluppo embrionale. Entrambi sono siti precoci di formazione del sangue ed entrambi sono
parzialmente incorporati nell'embrione. Le cellule germinali primordiali hanno anche origine nella parete della
vescicola ombelicale.
• L'amnione forma un sacco amniotico con il liquido amniotico e fornisce una copertura per il cordone
ombelicale. Il liquido amniotico ha tre funzioni principali: fornire un tampone protettivo per l'embrione / feto,
fornire spazio per i movimenti fetali e assistere nella regolazione della temperatura corporea fetale.
Periodo neonatale
Il periodo neonatale si riferisce alle prime quattro settimane dopo la nascita. Il periodo neonatale iniziale va dalla
nascita a 7 giorni. Il neonato non è un adulto in miniatura, e un bambino estremamente prematuro non è la stessa
cosa di un bambino a termine. Il periodo neonatale tardivo va da 7 a 28 giorni. Il cordone ombelicale cade da 7 a 8
giorni dopo la nascita. La testa del neonato è grande rispetto al resto del corpo, ma successivamente la testa cresce
più lentamente del tronco (tronco). Generalmente, un neonato perde circa il 10% del suo peso 3 o 4 giorni dopo la
nascita, a causa della perdita di liquido extracellulare in eccesso e dell'eliminazione del meconio, il primo
movimento intestinale verdastro dal retto.
Quando qualcuno tocca la mano di un neonato, il bambino di solito afferra un dito. Se qualcuno prende un
bambino vicino al seno, il bambino cercherà il seno per trovare il capezzolo. Allo stesso modo, una leggera carezza
sulla guancia del bambino fa sì che il bambino si giri a toccare con la bocca aperta. I neonati sviluppano
rapidamente capacità visive di base, ma questo migliora notevolmente nei prossimi 12 mesi quando preferiscono
guardare i volti. In alcuni casi, gli occhi di un neonato sono incrociati (strabismo) perché i muscoli oculari non sono
completamente sviluppati, ma questo viene corretto da solo in pochi mesi.
Causa 7-3
Un patologo ha notato che un cordone ombelicale aveva solo un'arteria ombelicale. ✹ Con
quale frequenza si verifica questa anomalia?
Quali tipi di difetti alla nascita potrebbero essere associati a questa condizione?
Caso 7-4
Un esame ecografico ha rivelato una gestazione di gemelli con una singola placenta. L'analisi di un villi coriali e di un
campione cromosomico ha rivelato che i gemelli erano probabilmente femmine. Alla nascita, i gemelli erano di sesso diverso.
✹ Come si è verificato questo errore?
Caso 7-5
Un esame ecografico di una donna incinta durante il secondo trimestre ha rivelato più bande amniotiche associate al feto.
✹ Cosa produce queste band?
✹ Quali difetti alla nascita possono derivare da loro?
✹ Come si chiama la sindrome?
*
Gli autori ringraziano il Dr. Peeyush Lala, Professore Emerito, Dipartimento di Anatomia e Biologia Cellulare, Facoltà di Medicina, Western
University, London, Ontario, Canada, per aver preparato le sezioni: "La placenta come allotrapianto" e "La placenta come struttura tumorale
invasiva".
C APÍ T U L O 8
All'inizio della quarta settimana di sviluppo, il celoma intraembrionale appare come una cavità a forma di ferro
di cavallo (Fig. 8-1A). La flessione della cavità all'estremità cranica dell'embrione rappresenta la futura cavità
pericardica e i suoi arti (estensioni laterali) indicano le future cavità pleuriche e peritoneali. La parte distale di ciascun
membro del celoma intraembrionale è continua con il celoma extraembrionale ai bordi laterali del disco embrionale
(Fig. 8-1B). Il celoma intraembrionale offre spazio per lo sviluppo e il movimento degli organi. Ad esempio,
consente la normale ernia dell'intestino medio nel cordone ombelicale (Fig. 8-2E; Cap. 11, Fig. 11-14). Durante il
ripiegamento embrionale sul piano orizzontale, i membri del celoma sono raccolti nell'aspetto ventrale
dell'embrione (Fig. 8-2C). Il mesentere ventrale degenera nella regione della futura cavità peritoneale (Fig. 8-2F),
risultando in una grande cavità peritoneale embrionale che si estende dal cuore alla regione pelvica.
FIGURA 8-1 A, Disegno di una vista dorsale di un embrione di 22 giorni che mostra il contorno
del celoma intraembrionale a forma di ferro di cavallo. L'amnione è stato rimosso e il celoma è
mostrato come se l'embrione fosse traslucido. La continuità del celoma e la comunicazione dei
suoi arti destro e sinistro con il celoma extraembrionale sono indicate dal Frecce. B, Sezione
trasversale dell'embrione al livello indicato in A.
FIGURA 8-2 Illustrazioni del ripiegamento embrionale e dei suoi effetti sul celoma
intraembrionale e su altre strutture. A, Vista laterale di un embrione (circa 26 giorni). B, Sezione
sagittale schematica dello stesso embrione che mostra le pieghe cefaliche e caudali. C, Sezione
trasversale al livello indicato in A che indica come la fusione delle pieghe laterali conferisce
all'embrione una forma cilindrica. D, Vista laterale di un embrione (circa 28 giorni). E, Sezione
sagittale schematica dello stesso embrione che mostra una ridotta comunicazione tra cellomi
intra- ed extraembrionali (doppia freccia). F, Sezione trasversale al livello mostrato in D che illustra
la formazione della parete ventrale del corpo e la scomparsa del mesentere ventrale. Le Frecce
indicare la giunzione degli strati somatici e splancnici del mesoderma. Il mesoderma somatico
formerà il peritoneo parietale che riveste la parete addominale e il mesoderma splancnico formerà
il peritoneo viscerale che copre gli organi (ad esempio, lo stomaco).
Durante la formazione della piega cefalica, il cuore e la cavità pericardica vengono spostati ventralmente,
diventando anteriori all'intestino anteriore (Fig. 8-2B). Di conseguenza, la cavità pericardica si apre nei canali
pericardioperitoneali, che passano dorsalmente all'intestino anteriore (Fig. 8-4B). Dopo il ripiegamento
embrionale, la parte caudale dell'intestino anteriore, dell'intestino medio e dell'intestino posteriore sono sospesi
nella cavità peritoneale dalla parete addominale dorsale dal mesentere dorsale (Fig. 8-2F e 8-3B, D ed E).
Mesenteria
Un mesentere è un doppio strato di peritoneo, che inizia come un'estensione del peritoneo viscerale che riveste un
organo. Il mesentere collega l'organo alla parete del corpo e trasmette vasi e nervi ad esso. Transitoriamente, i
mesenteri dorsale e ventrale dividono la cavità peritoneale in metà destra e sinistra (Fig. 8-3C). Il mesentere
ventrale scompare presto (Fig. 8-3E), tranne dove è attaccato alla parte caudale dell'intestino anteriore (primordio
dello stomaco e parte prossimale del duodeno). La cavità peritoneale si trasforma quindi in uno spazio continuo
(Fig. 8-4D). Le arterie che alimentano l'intestino primitivo - tronco arterioso celiaco (intestino anteriore), arteria
mesenterica superiore (intestino medio) e arteria mesenterica inferiore (intestino posteriore) - passano tra gli strati
del mesentere dorsale (Fig. 8-3C).
FIGURA 8-5 Disegni di sezioni trasversali di embrioni, craniali al setto trasverso, illustrano fasi
successive nella separazione delle cavità pleuriche dalla cavità pericardica. Vengono mostrati
anche la crescita e lo sviluppo dei polmoni, l'espansione delle cavità pleuriche e la formazione del
pericardio fibroso. A, A cinque settimane. Le Frecce indicare le comunicazioni tra i canali
pericardioperitoneali e la cavità pericardica. B, A sei settimane. Le Frecce indicano lo sviluppo
delle cavità pleuriche mentre si espandono all'interno della parete corporea. C, A sette settimane.
Viene mostrata l'espansione delle cavità pleuriche ventralmente attorno al cuore. Le membrane
pleuropericardiche sono ora fuse nel piano mediano e con il mesoderma ventrale all'esofago. D, A
otto settimane. Sono illustrati la continua espansione dei polmoni e delle cavità pleuriche e la
formazione del pericardio fibroso e della parete toracica.
Membrane pleuropericardiche
Man mano che le pieghe pleuropericardiche si allargano, formano partizioni che separano la cavità pericardica
dalle cavità pleuriche. Queste partizioni – le membrane pleuropericardiche – contengono le vene cardinali comuni
(Figg. 8-4C e 8-5A), che drenano il sistema venoso nel seno venoso del cuore. Inizialmente, le gemme bronchiali
sono piccole rispetto al cuore e alla cavità pericardica (Fig. 8-5A). Presto crescono lateralmente dall'estremità
caudale della trachea nei canali pericardioperitoneali (futuri canali pleurici). Mentre le cavità pleuriche primordiali
si espandono ventralmente attorno al cuore, si estendono nella parete del corpo, dividendo il mesenchima in:
• Uno strato esterno che diventa la parete toracica.
• Uno strato interno che diventa il pericardio fibroso, lo strato esterno del sacco pericardico che circonda il cuore
(Fig. 8-5C e D).
Le membrane pleuropericardiche sporgono nelle estremità craniche dei canali pericardioperitoneali (Fig. 8-5B).
Con la successiva crescita delle vene cardinali comuni, lo spostamento posizionale del cuore e l'espansione delle
cavità pleuriche, le membrane diventano pieghe simili a mesenteri che si estendono dalla parete toracica laterale.
Intorno alla settima settimana, le membrane si fondono con il mesenchima ventrale all'esofago, che separa la cavità
pericardica dalle cavità pleuriche (Fig. 8-5C). Questo mediastino primordiale è costituito da una massa di
mesenchima che si estende dallo sterno alla colonna vertebrale, che separa i polmoni in via di sviluppo (Fig. 8-5D).
L'apertura pleuropericardica destra si chiude leggermente prima di quella sinistra e produce una membrana
pleuropericardica più grande.
Membrane pleuroperitoneali
Man mano che le pieghe pleuroperitoneali si allargano, sporgono nei canali pericardioperitoneali. Gradualmente,
le pieghe diventano membranose, formando le membrane pleuroperitoneali (Figg. 8-6 e 8-7). Queste membrane
alla fine separano le cavità pleuriche dalla cavità peritoneale. Le membrane pleuroperitoneali vengono prodotte
quando i polmoni in via di sviluppo e le cavità pleuriche si espandono e invadono la parete corporea. Sono attaccati
dorsolateralmente alla parete addominale e, inizialmente, i loro bordi liberi in crescita sporgono verso l'estremità
caudale dei canali pericardioperitoneali.
FIGURA 8-6 A, Le cavità del corpo primordiale sono viste dal lato sinistro dopo la rimozione
della parete laterale del corpo. B, Una fotografia di un embrione di cinque settimane mostra lo
sviluppo del setto trasverso (freccia), tubo cardiaco (H) e tubo epatico (L). C, La sezione
trasversale di un embrione al livello indicato in A.
FIGURA 8-7 Sviluppo del diaframma. A, Vista laterale di un embrione alla fine della quinta
settimana (a grandezza naturale) che indica il livello delle sezioni B-D. B, La sezione trasversale
mostra membrane pleuroperitoneali non fuse. C, Sezione simile alla fine della sesta settimana
dopo la fusione delle membrane pleuroperitoneali con gli altri due componenti del diaframma. D,
La sezione trasversale di un feto 12 settimane dopo la crescita del quarto componente del
diaframma proveniente dalla parete del corpo. E, Vista inferiore del diaframma di un neonato che
indica l'origine embriologica dei suoi componenti.
Membrane pleuroperitoneali
Le membrane pleuroperitoneali si fondono con il mesentere dorsale dell'esofago e del setto trasverso (Fig. 8-7C).
Questo completa la partizione tra le cavità toracica e addominale e forma il diaframma primordiale. Sebbene le
membrane pleuroperitoneali formino grandi porzioni del diaframma fetale precoce, rappresentano porzioni
relativamente piccole del diaframma del neonato (Fig. 8-7E).
Difficoltà respiratorie potenzialmente letali possono essere associate alla HDC a causa dell'inibizione dello
sviluppo polmonare e dell'insufflazione (Fig. 8-11). Inoltre, la maturazione polmonare fetale può essere
ritardata. Possono essere presenti anche polidramnios (eccesso di liquido amniotico). L'HDC è la causa più
comune di ipoplasia polmonare. La regione del gene candidato per HDC è stata descritta come una mutazione del gene del
cromosoma 15q26, che include la formazione di dita di zinco (GATA6).
FIGURA 8-11 Ernia diaframmatica sul lato sinistro di un feto femminile (da 19 a 20 settimane) con
ernia del fegato (A), dello stomaco e dell'intestino (B), sotto il fegato nella cavità toracica sinistra.
Nota ipoplasia polmonare visibile dopo la rimozione del fegato. C, Ernia diaframmatica (difetto
posterolaterale). Una radiografia del torace di un neonato mostra ernia delle anse intestinali (Io)
sul lato sinistro del torace. Si noti che il cuore (C) è spostato sul lato destro e che lo stomaco (E)
si trova sul lato sinistro della cavità addominale superiore.
L'HDC, di solito unilaterale, deriva dalla formazione difettosa e/o dalla fusione delle membrane
pleuroperitoneali con le altre tre parti del diaframma (Fig. 8-7). Ciò provoca una grande apertura nella regione
posterolaterale del diaframma. Di conseguenza, le cavità peritoneale e pleurica sono continue l'una all'altra
lungo la parete posteriore del corpo. Questo difetto di nascita (a volte indicato come il forame di Bochdalek) si
verifica sul lato sinistro nell'85% al 90% dei casi. La preponderanza dei difetti sul lato sinistro può essere
correlata alla chiusura precoce dell'apertura pleuroperitoneale destra. La diagnosi prenatale della HDC si basa
sull'esame ecografico e sulla risonanza magnetica degli organi addominali del torace.
Le membrane pleuroperitoneali normalmente si fondono con le altre tre componenti del diaframma entro la
fine della sesta settimana di gestazione (Fig. 8-7C). Se un canale pleuroperitoneale rimane aperto quando
l'intestino ritorna all'addome dall'ernia fisiologica del cordone ombelicale alla 10a settimana, una parte
dell'intestino e altri visceri possono passare nel torace. La presenza di visceri addominali nel torace spinge i
polmoni e il cuore anteriormente e comprime i polmoni. Spesso, lo stomaco, la milza e la maggior parte
dell'intestino si erniavano (Fig. 8-11). La mortalità nella HDC non deriva dall'esistenza di un difetto nel
diaframma o dalla presenza di visceri addominali nel torace, ma perché i polmoni sono ipoplasici a causa della
compressione durante lo sviluppo.
La gravità delle anomalie dello sviluppo polmonare dipende da quando e in che misura i visceri addominali
si erniano nel torace (cioè i tempi e il grado di compressione dei polmoni del feto). L'effetto sul polmone
omolaterale (sullo stesso lato) è maggiore, ma il polmone controlaterale mostra anche cambiamenti
morfologici. Se i visceri addominali si trovano nella cavità toracica alla nascita, l'inizio della respirazione può
essere compromesso. L'intestino si dilata, il che compromette il funzionamento del cuore e dei polmoni. Poiché
gli organi addominali sono più spesso sul lato sinistro del torace, il cuore e il mediastino sono solitamente
spostati a destra.
I polmoni dei bambini con HDC sono spesso ipoplasici. Il ritardo della crescita dei polmoni deriva dalla
mancanza di spazio per loro di svilupparsi normalmente. Per complicare ulteriormente le cose, il decorso
neonatale è associato all'ipertensione polmonare derivante da una diminuzione dell'area della sezione
trasversale vascolare. L'ipossia può anche innescare la vasocostrizione polmonare, che in alcuni casi può essere
reversibile con l'inalazione di ossido nitrico, un potente vasodilatatore polmonare. I polmoni spesso diventano
aerati e raggiungono le loro dimensioni normali dopo la riduzione (riposizionamento) dei visceri erniati e la
riparazione del difetto nel diaframma. Il rilevamento prenatale di HDC si verifica in circa il 50% dei casi. La
maggior parte dei bambini con HDC ora sopravvive grazie ai miglioramenti nell'assistenza respiratoria.
Diaframma accessorio
Sono stati descritti più di 30 casi di questa rara anomalia nota come diaframma accessorio. È più frequente
sul lato destro ed è associato a ipoplasia polmonare e altre complicanze respiratorie. Un diaframma accessorio
può essere diagnosticato mediante risonanza magnetica o tomografia computerizzata. Il trattamento è
mediante escissione chirurgica.
Causa 8-2
L'ecografia del torace di un bambino ha rivelato l'intestino nel sacco pericardico.
✹ Quale difetto di nascita provoca ernia dell'intestino nella cavità pericardica?
✹ Qual è la base embriologica di questo difetto?
Caso 8-3
HDC (ernia diaframmatica congenita) è stato diagnosticato durante un esame ecografico prenatale. ✹
Quanto è comune il difetto posterolaterale del diaframma?
✹ Come pensi che dovrebbe essere posizionato un neonato con questo sospetto diagnostico?
✹ Perché dovrebbe essere fatto questo trattamento posizionale?
✹ Descrivere brevemente la riparazione chirurgica di HDC.
Caso 8-4
Un bambino è nato con un'ernia nel piano mediano, tra il processo xifoideo e l'ombelico. ✹
Come si chiama questo tipo di ernia?
✹ È comune?
✹ Qual è la base embriologica di questo difetto di nascita?
La discussione di questi problemi è presentata nell'Appendice alla fine di questo libro.
Archi faringei
Componenti degli archi faringei
Borse faringee
Derivati delle borse faringee
Solchi faringei
Membrane faringee
Sviluppo della ghiandola tiroidea Istogenesi della
ghiandola tiroidea
Sviluppo del linguaggio
papille gustative e corpuscoli della lingua
Innervazione della lingua
Sviluppo delle ghiandole salivari
Sviluppo del viso
Sviluppo delle cavità nasali
Paranasal
Sviluppo del palato
Palato Primario
Palato secondario
Riassunto dell'apparato faringeo, viso e collo
Problemi di orientamento clinico
L'apparato faringeo è formato da archi, sacchetti, solchi e membrane faringee (Fig. 9-1). Queste strutture
embrionali precoci contribuiscono alla formazione del viso e del collo.
FIGURA 9-1 Apparato faringeo. A, Vista dorsale della parte superiore di un embrione di 23 giorni.
B-D, Le viste laterali mostrano lo sviluppo posteriore degli archi faringei. E-G, Ventrale o vista
facciale mostra la relazione tra il primo arco e lo stomodeo. H, Sezione orizzontale attraverso la
regione cranica di un embrione. I, La sezione simile mostra i componenti dell'arco e del pavimento
della faringe primitiva. J, La sezione sagittale della regione cranica di un embrione mostra le
aperture delle sacche nella parete laterale della faringe primitiva.
Archi faringei
Gli archi faringei iniziano a svilupparsi all'inizio della quarta settimana, quando le cellule della cresta neurale
migrano verso le regioni future della testa e del collo (Capitolo 5, Fig. 5-5). La segnalazione del riccio sonico svolge un
ruolo importante nella formazione dei primi archi faringei. Il primo paio di archi, le mandibole primordiali, appaiono
come elevazioni superficiali laterali alla faringe in via di sviluppo (Fig. 9-1A e B). Altri archi appaiono presto come
creste su entrambi i lati delle future regioni della testa e del collo (Fig. 9-1C e D). Entro la fine della quarta settimana,
quattro coppie di archi sono visibili esternamente (Fig. 9-1D). Il quinto e il sesto arco sono rudimentali e non sono
visibili sulla superficie dell'embrione.
Gli archi faringei sono separati dai solchi faringei (fessure). Come gli archi, i solchi sono numerati in una
sequenza craniocaudale (Fig. 9-1D). Il primo arco si separa nelle protuberanze mascellari e mandibolari (Fig. 9-2;
Fig. 9-1E). La prominenza mascellare forma la mascella, l'osso zigomatico e una porzione dell'osso del vomere. La
prominenza mandibolare forma la mandibola e l'osso temporale squamoso. Insieme al terzo arco, il secondo arco
(arco ioide) contribuisce alla formazione dell'osso ioide.
FIGURA 9-2 Fotografia di un embrione umano allo stadio 13, a 4,5 settimane.
Gli archi sostengono le pareti laterali della faringe primitiva, che derivano dalla parte cranica dell'intestino
anteriore. Lo stomodeo (bocca primitiva) appare inizialmente come una leggera depressione dell'ectoderma
superficiale (Fig. 9-1D e G). È separata dalla cavità della faringe primitiva da una membrana bilaminare, la
membrana bucofaringea, che è composta esternamente da ectoderma e internamente da endoderma (Fig. 9-1E e
F). Questa membrana si rompe a circa 26 giorni, causando la comunicazione della faringe e dell'intestino anteriore
con la cavità amniotica. Il rivestimento ectodermico del primo arco forma l'epitelio orale.
arcata. I nervi che crescono negli archi derivano dal neuroectoderma del cervello primitivo. Destino degli
archi faringei
Gli archi faringei contribuiscono ampiamente alla formazione del viso, delle cavità nasali, della bocca, della laringe,
della faringe e del collo (Figg. 9-3 e 9-25). Durante la quinta settimana, il secondo arco si allarga e copre il terzo e il
quarto arco, formando una depressione ectodermica, il seno cervicale (Figg. 9-2 e 9-7). Alla fine della settima
settimana, i solchi faringei dal secondo al quarto e il seno cervicale scompaiono, dando al collo un contorno liscio.
Derivati delle cartilagini degli archi faringei
L'estremità dorsale della cartilagine del primo arco (cartilagine di Meckel) è strettamente correlata allo sviluppo
dell'orecchio. All'inizio dello sviluppo, piccoli noduli si staccano dalla parte prossimale della cartilagine e formano
due delle ossa dell'orecchio medio, il martello e l'incudine (Fig. 9-4 e Tabella 9-1). La porzione centrale della
cartilagine regredisce ma il suo pericondrio (membrana del tessuto connettivo attorno alla cartilagine) forma il
legamento anteriore del martello e il legamento sfenomandibolare.
Tabella 9-1
Strutture derivate dai componenti degli archi faringei
Secondo (ioide) Viso (NC VII) Muscoli dell'espressione Staffa Legamento stiloioideo
facciale7 Processo stiloide
Stapedio Corno minore di osso
Stiloioide ioide
Pancia posteriore del
digastrico
4
I derivati delle arterie degli archi faringei sono descritti in Fig. 13-38 nel capitolo 13.
5
La divisione oftalmica del quinto nervo cranico (CN V) non fornisce alcun componente delle arcate faringee.
6
Temporale, massetere, pterigóideos mediale e laterale.
7
Bucinatore, auricolare, frontale, platisma, orbicolare della bocca e orbicolare degli occhi.
8
Il quinto arco faringeo è spesso assente. Quando presente, è rudimentale e di solito non ha una barra cartilaginea riconoscibile. I
componenti cartilaginei del quarto e sesto arco si fondono per formare la cartilagine della laringe.
FIGURA 9-4 A, La vista laterale schematica della testa, del collo e della porzione toracica di un
embrione di 4 settimane mostra la posizione delle cartilagini negli archi faringei. B, Una visione
simile di un feto a 24 settimane mostra i derivati delle cartilagini degli archi. La mandibola è
formata dall'ossificazione intramembranosa del tessuto mesenchimale attorno alla cartilagine del
primo arco. La cartilagine funge da modello per lo sviluppo della mascella, ma non contribuisce
direttamente alla sua formazione. Occasionalmente, l'ossificazione della cartilagine del secondo
arco può estendersi dal processo stiloideo lungo il legamento stiloioideo. Quando ciò si verifica,
può causare dolore nella regione delle tonsille palatine.
Le porzioni ventrali delle cartilagini del primo arco formano la mandibola a forma di ferro di cavallo e,
accompagnandone la crescita, guidano la sua morfogenesi iniziale. Ogni metà della mascella si forma lateralmente
in stretta associazione con la sua cartilagine. La cartilagine scompare quando la mandibola si sviluppa intorno ad
essa per ossificazione intramembranosa (Fig. 9-4B). Molteplici vie di segnalazione che coinvolgono l'espressione dei geni
homeobox (BMP, PRRX1 e PRRX2 ) e dei fattori di crescita dei fibroblasti regolano la morfogenesi della mascella.
Una cartilagine primitiva indipendente, vicino all'estremità dorsale della cartilagine del secondo arco (cartilagine
di Reichert), partecipa allo sviluppo dell'orecchio. Contribuisce alla formazione delle staffe dell'orecchio medio e
al processo stiloideo dell'osso temporale (Fig. 9-4B). La cartilagine tra il processo stiloideo e l'osso ioide regredisce
; Il suo pericondrio (membrana del tessuto connettivo) forma il legamento stiloioideo. L'estremità ventrale della
cartilagine del secondo arco si ossifica per formare il corno minore (corno minore) (Fig. 9-4B).
La cartilagine del terzo arco, situata nella porzione ventrale dell'arco, si ossifica per formare il corno maggiore
dell'osso ioide. Il corpo dell'osso ioide è formato dall'eminenza ipobranchiale (Fig. 9-23).
Le cartilagini del quarto e sesto arco si fondono per formare le cartilagini laringee (Fig. 9-4B e Tabella 9-1), ad
eccezione dell'epiglottide. La cartilagine dell'epiglottide si sviluppa dal mesenchima all'eminenza ipofaringea (Fig.
9-23A), una sporgenza sul pavimento della faringe embrionale che deriva dal terzo e quarto arco. Il quinto arco,
quando presente, è rudimentale e non ha derivate. Derivati dei muscoli degli archi faringei
Le componenti muscolari degli archi derivano dal mesoderma parassiale non segmentato e la piastra precordale
forma diversi muscoli della testa e del collo. La muscolatura del primo arco forma i muscoli masticatori e altri
muscoli (Fig. 9-5; Tabella 9-1). La muscolatura del secondo arco forma lo stapedio, lo stiloioideo, il ventre posteriore
del digastrico, il padiglione auricolare e i muscoli dell'espressione facciale. La muscolatura del terzo arco forma lo
stilofaringeo. La muscolatura del quarto arco forma la cricotiroide, il velo palatino elevatore e i costrittori della
faringe. La muscolatura del sesto arco forma i muscoli intrinseci della laringe.
FIGURA 9-5 La vista laterale della testa, del collo e della porzione toracica di un embrione di 4
settimane mostra i muscoli derivati dagli archi faringei. Le freccia mostra il percorso fatto dai
mioblasti dai miotomi occipitali per formare i muscoli della lingua. B, Schizzo delle regioni
sezionate della testa e del collo di un feto di 20 settimane mostra i muscoli derivati dagli archi.
Parti del platisma e dei muscoli sternocleidomastoidei sono stati rimossi per mostrare i muscoli più
profondi. I mioblasti del secondo arco migrano dal collo alla testa, dove originano i muscoli
dell'espressione facciale. Questi muscoli sono forniti dal nervo facciale (nervo cranico VII), che è il
nervo del secondo arco.
La pelle del viso è fornita dal nervo trigemino (CN V); tuttavia, solo i suoi due rami caudali (da mascellare a
mandibolare) forniscono derivati del primo arco (Fig. 9-6B). Il CN V è il principale nervo sensoriale della testa e
del collo ed è il nervo motore per i muscoli masticatori (Tabella 9-1). I suoi rami sensoriali innervano il viso, i denti
e le mucose delle cavità nasali, del palato, della bocca e della lingua (Fig. 9-6C).
Il nervo facciale (CN VII), il nervo glossofaringeo (CN IX) e il nervo vago forniscono rispettivamente il secondo,
il terzo e il quarto e il sesto arco (caudale). Il quarto arco è innervato dal ramo laringeo superiore di CN X e dal suo
ramo laringeo ricorrente. I nervi dal secondo al sesto arco hanno poca distribuzione cutanea (Fig. 9-6C), ma
innervano le mucose della lingua, della faringe e della laringe.
Sacchetti faringei
La faringe primitiva, che deriva dall'intestino anteriore, si allarga cranialmente quando si unisce allo stomodeo
(Figg. 9-3A e B e 9-4B) e si restringe quando si unisce all'esofago. L'endoderma della faringe riveste le superfici
interne degli archi e delle sacche faringee (Fig. 9-1H-J e 9-3B e C). Le sacche si sviluppano in una sequenza
craniocaudale tra gli archi. La prima coppia di borse, ad esempio, si trova tra il primo e il secondo arco. Quattro
paia di borse sono ben definite; La quinta coppia (quando presente) è rudimentale. L'endoderma delle sacche entra
in contatto con l'ectoderma dei solchi faringei, e formano il doppio strato di membrane faringee, che separa le
sacche dai solchi (Figg. 9-1H e 9-3C). La formazione di archi e sacchetti richiede l'espressione del gene TBX2 in questi
tessuti.
borsa faringea
La prima sacca si espande in una rientranza tubotimpica allungata (Fig. 9-7B). La porzione distale espansa di questo
recesso entra in contatto con il primo solco, dove in seguito contribuisce alla formazione della membrana timpanica
(timpano). La cavità del recesso tubotimpanico diventa la cavità timpanica e l'antro mastoideo. La connessione del
recesso tubotimpico con la faringe si allunga gradualmente per formare la tromba faringotimpanica (tromba di
Eustachio).
FIGURA 9-7 Sezioni orizzontali schematiche al livello indicato nella Figura 9-5A illustra i derivati
adulti delle sacche faringee. A, A cinque settimane, il secondo arco cresce sopra il terzo e il quarto
arco, nascondendo dal secondo al quarto solco nel seno cervicale. B, Sviluppo a sei settimane. C,
A sette settimane, il timo, le ghiandole paratiroidi e la tiroide in via di sviluppo migrano verso il collo
(Frecce).
Solchi faringei
Le regioni della testa e del collo dell'embrione mostrano quattro solchi (fessure branchiali) su ciascun lato durante
la quarta e la quinta settimana (Fig. da 9-1B a D e 9-2). Queste scanalature separano gli archi esternamente. Solo un
paio di solchi contribuisce alle strutture postnatali; la prima coppia persiste come meato acustico esterno (canali
uditivi) (Fig. 9-7C). Gli altri solchi si trovano in una depressione simile a una fessura (seni cervicali) e di solito sono
obliterati con il seno mentre il collo si sviluppa (Fig. 9-4A, D e F). Le anomalie congenite del secondo solco sono
relativamente comuni.
Membrane faringee
Le membrane faringee compaiono sui pavimenti dei solchi faringei (Fig. 9-1H e 9-3C). Queste membrane si
formano dove gli epiteli delle scanalature e delle sacche si avvicinano. L'endoderma delle sacche e l'ectoderma dei
solchi vengono presto infiltrati e separati dal mesenchima. Solo un paio di membrane contribuisce alla formazione
di strutture adulte; la prima membrana e strato interposto di mesenchima diventa la membrana timpanica (Fig. 9-
7C).
I seni cervicali interni si aprono nei seni tonsillari o vicino all'arco palatofaringeo (Fig. 9-9D e F). Questi seni
sono rari. La maggior parte deriva dalla persistenza della parte prossimale della seconda sacca. Questa sacca
di solito scompare quando si sviluppa la tonsilla palatina; Il suo residuo normale è il seno tonsillare.
Fistola cervicale (branchiale)
Una fistola cervicale è un canale anomalo che di solito si apre internamente nel seno tonsillare ed
esternamente sul lato del collo. Il canale risulta dalla persistenza di parti del secondo solco e della seconda
sacca (Figg. 9-9E e F e 9-10B). La fistola sale dalla sua apertura nel collo attraverso il tessuto sottocutaneo e il
muscolo platisma per raggiungere la guaina carotidea. La fistola passa quindi tra le arterie carotidi interne ed
esterne e si apre nel seno tonsillare.
Fistola del seno piriforme
Si pensa che la fistola del seno piriforme derivi dalla persistenza di resti del corpo ultimofaringeo lungo il suo
percorso verso la ghiandola tiroidea (Fig. 9-7 e 9-8).
FIGURA 9-11 Il gonfiore nel collo di un ragazzo è stato prodotto da una cisti cervicale. Spesso
queste grandi cisti si trovano liberamente nel collo, appena sotto l'angolo della mascella, ma
possono svilupparsi ovunque lungo il bordo anteriore del muscolo sternocleidomastoideo, come
in questo caso.
FIGURA 9-12 La TAC della regione del collo di una donna di 24 anni con una storia di 2 mesi di un
nodulo al collo mostra una cisti cervicale a bassa densità (C) che è anteriore al muscolo
sternocleidomastoideo (S). Si noti l'arteria carotide esterna (freccia) e la vena giugulare esterna
(freccia tratteggiata).
Sindrome di Digeorge
I bambini con sindrome di DiGeorge nascono senza il timo e le ghiandole paratiroidi e hanno difetti nella
gittata cardiaca. In alcuni casi, è possibile trovare tessuto ghiandolare ectopico (Fig. 9-15). La malattia è
caratterizzata da ipoparatiroidismo congenito, aumentata suscettibilità alle infezioni (da immunodeficienza, in
particolare difettosa funzione delle cellule T), difetti congeniti della bocca (filtro del labbro superiore
accorciato), orecchie smussate e a basso impianto, ragadi nasali, ipoplasia tiroidea e anomalie cardiache (difetti
dell'arco aortico e del cuore). Le caratteristiche di questa sindrome variano notevolmente, ma la maggior parte
dei bambini ha alcune delle caratteristiche classiche precedentemente descritte. Solo l'1,5% dei bambini ha la
forma completa di deficit di cellule T e circa il 30% ha solo una carenza parziale.
FIGURA 9-15 Vista anteriore della ghiandola tiroidea, della ghiandola del timo e delle ghiandole
paratiroidi che illustrano vari difetti alla nascita che possono verificarsi.
La sindrome di DiGeorge si verifica a causa della terza e quarta sacca faringea che non si differenziano nel
timo e nelle ghiandole paratiroidi. Questo è il risultato di una rottura nella segnalazione tra l'endoderma
faringeo e le cellule della cresta neurale adiacenti. Le anomalie facciali derivano principalmente dallo sviluppo
anormale dei componenti del primo arco, poiché le cellule della cresta neurale vengono interrotte e le anomalie
cardiache sorgono in luoghi normalmente occupati dalle cellule della cresta neurale. La maggior parte dei casi di
sindrome di DiGeorge ha una microdelezione nella regione q11,2 del cromosoma 22 (inattivazione dei geni TBX1, HIRA
e UFDIL) e presenta difetti delle cellule della cresta neurale.
Man mano che l'embrione e la lingua crescono, la ghiandola tiroidea in via di sviluppo scende lungo il collo,
passando ventralmente all'osso ioide e nelle cartilagini laringee in via di sviluppo. Per un breve periodo, la
ghiandola è collegata alla lingua da un tubo stretto, il dotto tireoglosso (Fig. 9-16A e B). All'inizio, l'inizio della
tiroide è cavo, ma presto diventa una massa solida di cellule. Si divide in lobi, destro e sinistro, che sono collegati
dall'istmo della ghiandola tiroidea (Fig. 9-17), che si trova anteriormente al secondo e al terzo anello tracheale in
via di sviluppo.
FIGURA 9-17 La superficie anteriore di una ghiandola tiroidea adulta sezionata mostra la
persistenza del dotto tireoglosso. Si noti il lobo piramidale che sale dal bordo superiore dell'istmo
della ghiandola. Rappresenta una porzione persistente dell'estremità inferiore del dotto tireoglosso
che formava il tessuto tiroideo.
A 7 settimane, la ghiandola tiroidea assume la sua forma definitiva e di solito si trova nella sua posizione finale
nel collo (Fig. 9-16C). A quel punto, il dotto tireoglosso è solitamente degenerato e scomparso. L'apertura
prossimale del dotto persiste come una piccola fossa sul dorso (superficie posterosuperiore) della lingua, il forame
cieco (Fig. 9-16D). Un lobo piramidale della ghiandola tiroidea si estende superiormente dall'istmo in circa il 50%
delle persone (Fig. 9-17). Questo lobo può essere attaccato all'osso ioide da tessuto fibroso o muscolo liscio, o
entrambi.
Ipotiroidismo congenito
L'ipotiroidismo congenito è la malattia metabolica più comune nei neonati. È una malattia eterogenea per la quale
sono stati identificati diversi geni candidati, compresi quelli per il recettore ormonale stimolante la tiroide e i
fattori di trascrizione tiroidea (TTF1, TTF2 e PAX8). L'ipotiroidismo congenito può causare disturbi dello
sviluppo neurologico e infertilità se non trattato. Un aumento dell'incidenza di difetti renali e del tratto urinario
è stato riportato nei bambini con ipotiroidismo congenito.
laringali.
FIGURA 9-18 A, Lo schema della testa e del collo mostra le possibili posizioni delle cisti del dotto
tireoglosso e di un dotto sinusale. La linea tratteggiata indica il percorso intrapreso dal condotto
durante la discesa della ghiandola tiroidea in via di sviluppo dal forame cieco alla sua posizione
finale nella parte anteriore del collo. B, Lo schema simile illustra le cisti del dotto tireoglosso
linguale e cervicale. La maggior parte delle cisti si trova appena sotto l'osso ioide.
FIGURA 9-19 A, Grande cisti del dotto tireoglosso (freccia) in un paziente di sesso maschile. B,
La tomografia computerizzata di una cisti del dotto tireoglosso in un bambino mostra che si trova
nel collo anteriore alla cartilagine tiroidea.
FIGURA 9-20 Tomografia computerizzata a livello della membrana tiroidea e della base
dell'epiglottide (A) e a livello della cartilagine tiroidea calcificata (B). La cisti del dotto tireoglosso
si estende cranialmente fino al margine dell'osso ioide.
Anchiloglossia
Il frenulo linguale collega normalmente la superficie inferiore della lingua al pavimento della bocca. A volte
la briglia è corta e si estende fino alla punta della lingua (Fig. 9-24). Ciò interferisce con la protrusione libera
della lingua e può rendere difficile l'allattamento al seno. L'anchiloglossia (lingua-preda) si verifica in circa 1
neonato nordamericano su 300, ma questo di solito non ha un significato funzionale permanente. Un freno
corto di solito si allunga nel tempo, rendendo superflua la correzione chirurgica del difetto.
FIGURA 9-24 Bambino con anchiloglossia (lingua bloccata). Si noti il frenulo corto della lingua,
una piega della mucosa si estende dal pavimento della bocca alla superficie inferiore della
lingua. L'anchiloglossia interferisce con la protrusione della lingua e può rendere difficile
l'allattamento al seno.
Macroglossia
Una lingua estremamente grande è rara. È causata da ipertrofia generalizzata della lingua in via di sviluppo,
di solito derivante da linfangioma (tumore linfoide) o ipertrofia muscolare. La macroglossia è spesso osservata
nei bambini con sindrome di Down o Beckwith-Wiedemann.
Microglossia
Una lingua anormalmente piccola è rara. Di solito è associato a micrognazia (sottosviluppo della mascella e del
mento) e difetti degli arti (sindrome di Hanhart).
Lo sviluppo facciale avviene principalmente tra la quarta e l'ottava settimana (Fig. 9-25A-G). Alla fine del periodo
embrionale, il volto presenta indiscutibilmente un aspetto umano. Le proporzioni facciali si sviluppano durante il
periodo fetale (Fig. 9-25H e I). La mascella inferiore e il labbro inferiore sono le prime parti del viso a formarsi.
Derivano dalla fusione delle estremità mediali della prominenza mandibolare nel piano mediano. La fossetta
comune del mento deriva dalla fusione incompleta delle protuberanze.
Alla fine della quarta settimana, ispessimenti ovali bilaterali dell'ectoderma superficiale (placoidi nasali, l'inizio
dell' epitelio nasale) si sono sviluppati nelle parti inferolaterali della prominenza frontonasale (Fig. 9-27 e Fig. 9-28A
e B). Inizialmente, questi placoidi sono convessi, ma sono successivamente allungati per produrre una depressione
piatta in ogni placoide. Il mesenchima ai margini dei placoidi prolifera, producendo elevazioni a ferro di cavallo,
le protuberanze nasali mediali e laterali. Di conseguenza, i placoidi nasali si trovano in queste depressioni, le fosse
nasali (Fig. 9-28C e D). Queste fosse sono l'inizio delle narici anteriori e delle cavità nasali (Fig. 9-28E) e le
protuberanze nasali laterali formano le ali (lati) del naso.
FIGURA 9-27 La micrografia elettronica a scansione mostra la vista ventrale di un embrione Carnegie
allo stadio 15 di circa 33 giorni con una lunghezza testa-glutei di 8 mm. Si noti il processo
frontonasale prominente (NFP) che circonda il telencefalo (proencefalo) e le fosse nasali (FN) situate
nelle regioni ventrolaterali della NFP. Le protuberanze nasali mediali e laterali circondano questi
fossetti. Le protuberanze mascellari (PMX) formano i confini laterali dello stomodeo. Le protuberanze
mandibolari fuse (PMD) si trovano immediatamente caudalmente allo stomodeo. Il secondo arco
faringeo (2AF) mostra margini pendenti (opercoli) e anche il terzo arco (3AF) è chiaramente visibile.
(Da Hinrichsen K: The early development of morphology and patterns of the face in the human embryo, Adv Anat Embryol Cell Biol 98:1, 1985).
FIGURA 9-28 Fasi progressive nello sviluppo del sacco nasale (cavità nasale precoce). A, Vista
ventrale di un embrione di circa 28 giorni. B-E, Sezioni trasversali del lato sinistro del sacco nasale
in via di sviluppo.
La proliferazione del mesenchima nelle protuberanze mascellari fa sì che aumentino di dimensioni e crescano
medialmente l'una verso l'altra e verso le protuberanze nasali (Figg. 9-25D a G, 9-26 e 9-27). Questa espansione
guidata dalla proliferazione provoca il movimento delle protuberanze nasali mediali verso il piano mediano e
verso l'altro; un processo regolato dalla segnalazione del recettore del α-polipeptide (PDGFRA) del fattore di
crescita derivato dalle piastrine. Ogni prominenza nasale laterale è separata dalla prominenza mascellare da una
fessura, il solco nasolacrimale (Fig. 9-25C e D).
Alla fine della quinta settimana, gli inizi dei padiglioni auricolari (parte esterna delle orecchie) iniziarono a
svilupparsi (Figg. 9-29 e 9-25E). Sei sporgenze auricolari (tre gonfiori mesenchimali su ciascun lato) si formano
attorno al primo solco faringeo, rispettivamente all'inizio del padiglione auricolare e al canale uditivo esterno.
Inizialmente, le orecchie esterne si trovano nella regione del collo (Fig. 9-30); tuttavia, man mano che la mascella si
sviluppa, si trovano sul lato della testa all'altezza degli occhi (Fig. 9-25H).
FIGURA 9-29 La micrografia elettronica a scansione mostra la vista obliqua della regione
craniofacciale di un embrione allo stadio 16 di circa 41 giorni con una lunghezza testa-glutei di
10,8 mm. La prominenza mascellare (PMX) appare lateralmente intumescente e incuneato tra le
protuberanze nasali laterali (PNL) e mediale (PNM) intorno alla fossa nasale (FN). Le sporgenze
dell'orecchio (SUO) sono presenti su entrambi i lati del solco faringeo, tra il primo e il secondo
arco, che formeranno il meato acustico esterno (MAE). PMD, Prominenza mandibolare; A est,
estomodeu. (De Hinrichsen K: The early development of morphology and patterns of the face in the human embryo, Adv Anat Embryol Cell Biol
98:1, 1985.)
FIGURA 9-30 Vista ventrale del volto di un embrione allo stadio 22, circa 54 giorni di vita. Gli occhi
sono molto distanti e le orecchie sono in una posizione bassa in questa fase. (Da Nishimura H, Semba R,
Tanimura T, Tanaka O: Sviluppo prenatale dell'uomo con particolare riferimento alle strutture craniofacciali: un atlante. Bethesda, MD, 1977, Stati Uniti
Alla fine della sesta settimana, ogni prominenza mascellare inizia a fondersi con la prominenza nasale laterale
lungo la linea del solco nasolacrimale (Figg. 9-31 e 9-32). Questo stabilisce la continuità tra il lato del naso, che è
formato dalla prominenza nasale laterale, e la regione della guancia, che è formata dalla prominenza mascellare.
FIGURA 9-31 La micrografia elettronica a scansione della regione nasale destra di un embrione
allo stadio 17 di circa 41 giorni, con una lunghezza testa-glutei di 10,8 mm, mostra la prominenza
mascellare (PMX) fondendosi con la prominenza nasale mediale (PNM). I ponti epiteliali possono
essere osservati tra queste protuberanze. La depressione che rappresenta il solco nasolacrimale
si trova tra il PMX e la prominenza nasale laterale (PNL). Si noti la grande fossa nasale (FN).
(Da Hinrichsen K: The early development of morphology and patterns of the face in the human embryo, Adv Anat Embryol Cell Biol 98:1, 1985).
FIGURA 9-32 Sviluppo precoce della mascella, del palato e del labbro superiore. A, Diagramma di
una vista facciale di un embrione di 5 settimane. B e C, Schemi di sezioni orizzontali ai livelli
indicati in A. Frecce indicano la successiva crescita delle protuberanze mascellari e nasali mediali
verso il piano mediano e la fusione di queste protuberanze tra loro. Sezioni simili di embrioni più
sviluppati illustrano la fusione delle protuberanze nasali mediali tra loro e con le protuberanze
mascellari per formare il labbro superiore. Gli studi suggeriscono che il labbro superiore è formato
interamente dalle protuberanze mascellari.
Il dotto nasolacrimale si sviluppa da un rivestimento a forma di bastoncello dell'ectoderma sul pavimento del
solco nasolacrimale. Questo ispessimento forma un massiccio cordone epiteliale, che si separa dall'ectoderma e si
approfondisce nel mesenchima. Successivamente, a seguito dell'apoptosi (morte cellulare programmata), i canali
del midollo epiteliale formano un condotto. L'estremità superiore del condotto si espande per formare il sacco
lacrimale. Alla fine del periodo fetale, il dotto nasolacrimale drena nel meato inferiore sulla parete laterale della
cavità nasale. Il condotto diventa completamente evidente dopo la nascita.
Tra la settima e la decima settimana, le protuberanze nasali mediali si fondono con le protuberanze mascellari
laterali e nasali (Fig. 9-25G e H). La fusione delle protuberanze richiede la disintegrazione dei loro epiteli
superficiali che erano in contatto, il che si traduce nell'entanglement delle cellule mesenchimali sottostanti. La
fusione delle protuberanze nasali mediale e mascellare provoca la continuità della mascella superiore e del labbro
e la separazione delle fosse nasali dallo stomodeo.
Quando le protuberanze nasali mediali si fondono, formano un segmento intermascellare (Fig. 9-25H e 9-32E e
F). Questo segmento forma la parte centrale (filtro) del labbro superiore, la parte premascellare della mascella e le
gengive associate e il palato primario.
Studi clinici ed embriologici indicano che il labbro superiore è formato interamente dalle protuberanze
mascellari. Le parti inferiori delle protuberanze nasali mediali sembrano essersi posizionate profondamente e sono
state coperte da estensioni mediali delle protuberanze mascellari per formare il filtro (Fig. 9-25H e I). Oltre a quelli
derivati dai tessuti connettivi e muscolari, diverse ossa sono derivate dal mesenchima nelle prominenze facciali.
Entro la fine della sesta settimana, le mascelle primordiali sono composte da masse di tessuto mesenchimale. Le
labbra e le gengive iniziano a svilupparsi quando un ispessimento lineare dell'ectoderma, la lamina labiogengivale,
cresce nel mesenchima sottostante (Fig. 9-36B). A poco a poco, la maggior parte della lamina degenera, lasciando
un solco labiogengivale tra le labbra e la gengiva (Fig. 9-36H). Una piccola area di lamina labiogengivale persiste
nel piano mediano per formare le briglie del labbro superiore, che collega il labbro alla gengiva.
L'ulteriore sviluppo del viso avviene lentamente durante il periodo fetale e deriva principalmente da
cambiamenti nella proporzione e nelle posizioni relative dei componenti facciali. Durante il periodo fetale iniziale,
il naso è piatto e la mascella è sottosviluppata (Fig. 9-25H). Alla 14a settimana, il naso e la mascella mostrano le
loro forme caratteristiche quando lo sviluppo facciale è completo (Fig. 9-25I).
Con l'allargamento del cervello, la cavità cranica (spazio occupato dal cervello) si espande bilateralmente. Ciò fa
sì che le orbite (cavità ossee contenenti i bulbi oculari), che erano orientate lateralmente, assumano un orientamento
rivolto in avanti. L'apertura del meato acustico esterno (condotto uditivo) sembra salire, ma rimane ferma;
L'allungamento della mascella crea questa falsa impressione. Il piccolo aspetto del viso prenatale deriva da
mascella e mandibola rudimentali, denti decidui non eruttati (dentizione primaria) e piccole cavità nasali e seni
mascellari.
Lo sviluppo facciale richiede tutti i seguenti componenti:
• La prominenza nasale frontale forma la fronte, la schiena e l'apice del naso (Fig. 9-25F).
• Le protuberanze nasali laterali formano le ali (lati) del naso.
• Le protuberanze nasali mediali formano il setto nasale, l'osso etmoidale e la piastra cribriforme (aperture per il
passaggio dei nervi olfattivi).
• Le protuberanze mascellari formano le regioni delle guance superiori e del labbro superiore.
• Le protuberanze mandibolari formano il mento, il labbro inferiore e le regioni delle guance.
FIGURA 9-33 Le sezioni sagittali della testa mostrano lo sviluppo delle cavità nasali. Il setto
nasale è stato rimosso. A, Sviluppo con cinque settimane. B, A sei settimane, la membrana
oronasale si rompe. C, A sette settimane, la cavità nasale comunica con la cavità orale e si
sviluppa l'epitelio olfattivo. D, A 12 settimane, il palato e la parete laterale della cavità nasale si
sviluppano.
Le regioni di continuità tra le cavità nasale e orale sono le coane primitive (aperture della cavità nasale all'interno
della faringe nasale). Dopo lo sviluppo del palato secondario, le choana si trovano alla giunzione della cavità nasale
e della faringe (Fig. 9-33D e 9-36). Mentre questi cambiamenti si verificano, i turbinati nasali superiori, medi e
inferiori si sviluppano come elevazioni delle pareti laterali delle cavità nasali (Fig. 9-33D). Allo stesso tempo,
l'epitelio ectodermico nel tetto di ciascuna cavità nasale si specializza per formare l'epitelio olfattivo (Fig. 9-33C).
Alcune cellule epiteliali si differenziano in cellule recettrici olfattive (neuroni). Gli assoni neuronali costituiscono i
nervi olfattivi, che crescono nei bulbi olfattivi del cervello (Fig. 9-33C e D).
La maggior parte del labbro superiore, della mascella e del palato secondario si formano dalla prominenza
mascellare (Fig. 9-25H). Queste protuberanze si fondono lateralmente con le protuberanze mandibolari. Le labbra
e le guance primordiali sono invase dal mesenchima del secondo paio di archi faringei, che si differenziano in
muscoli facciali (Fig. 9-5 e Tabella 9-1). I muscoli dell'espressione facciale sono innervati dal nervo facciale (CN
VII), il nervo del secondo arco. Il mesenchima della prima coppia di archi si differenzia in muscoli masticatori e
pochi altri, tutti innervati dal nervo trigemino (CN V), che fornisce la prima coppia di archi.
Paranasal
Alcuni seni paranasali, come i seni mascellari, iniziano a svilupparsi durante la tarda vita fetale; I seni rimanenti
si sviluppano dopo la nascita. Si formano da diverticoli (rigonfiamenti) delle pareti delle cavità nasali e diventano
estensioni pneumatiche (piene d'aria) delle cavità nasali nelle ossa adiacenti, come i seni mascellari nella mascella
e i seni frontali nelle ossa frontali. Le aperture originali dei diverticoli persistono come orifizi dei seni adulti.
Organo vomeronasale
La prima comparsa del primord vomeronasale è sotto forma di ispessimenti epiteliali bilaterali sul setto nasale.
L'invaginazione posteriore del primordiale e la sua separazione dall'epitelio del setto nasale forma un organo
vomeronasale tubulare (UFO) tra il 37° e il 43° giorno (Figg. 9-34). Questa struttura chemiosensoriale, che
successivamente termina in uno sfondo cieco, raggiunge il suo massimo sviluppo tra la 12a e la 14a settimana.
Successivamente, la popolazione del recettore viene gradualmente sostituita da cellule ciliate diseguali. L'UFO è
costantemente presente sotto forma di una struttura bilaterale simile a un dotto nel setto nasale, superiore alla
cartilagine parasettale (Fig. 9-34). L'UFO tubolare umano con le sue minuscole aperture anteriori è un vero
omologo dell'UFO in altri mammiferi, rettili e anfibi, utilizzato come organo sensoriale olfattivo tipicamente
ausiliario per rilevare i feromoni.
FIGURA 9-34 La fotomicrografia di una sezione frontale delle regioni della cavità orale e nasale in
sviluppo di un embrione umano di 22 mm, di circa 54 giorni, mostra l'organo vomeronasale
tubulare bilaterale.
Palato Primario
All'inizio della sesta settimana, il palato primario (processo mediano) inizia a svilupparsi (Figg. 9-32F e 9-33).
Formato dalla fusione delle protuberanze nasali mediali, questo segmento è inizialmente una massa a forma di
cuneo di mesenchima tra le superfici interne delle protuberanze mascellari delle mascelle in via di sviluppo. Il
palato primario forma la superficie anteriore e la linea mediana della mascella, la parte premascellare della
mascella (Fig. 9-35B). Rappresenta solo una piccola parte del palato duro nell'adulto (anteriore alla fossa incisiva).
FIGURA 9-35 A, la sezione Sagittale della testa di un feto di 20 settimane mostra la posizione del
palato. B, Palato osseo e arco alveolare di un giovane adulto. La sutura tra la parte premascellare
della mascella e i processi palatini fusi delle mascelle è solitamente visibile nel cranio di un
giovane adulto. Nei crani secchi degli anziani, la sutura non è visibile.
Palato secondario
Il palato secondario (palato definitivo) è l'inizio delle parti dure e molli del palato (Figg. 9-33D e 9-35). Il palato
inizia a svilupparsi all'inizio della sesta settimana, da due proiezioni mesenchimali che si estendono dalle facce
interne delle protuberanze mascellari. Questi processi palatini laterali (mensole palatine) inizialmente proiettano
inferomedialmente su ciascun lato della lingua (Figg. 9-36B e 9-37A e B). Con l'allungamento della mascella, la
lingua viene estratta dalla sua radice e viene portata in una posizione più bassa nella bocca.
FIGURA 9-36 A, Il disegno di una sezione sagittale della testa embrionale alla fine della sesta
settimana mostra il processo palatino mediano. B, D, F e H, Le sezioni del tetto della bocca dalla
sesta alla 12a settimana mostrano lo sviluppo del palato. Le linee tratteggiate in D e F indicano la
fusione dei processi palatini. Le Frecce indicano la crescita mediale e posteriore dei processi
palatini laterali. C, E e G, Le sezioni frontali della testa mostrano la fusione dei processi palatini
laterali tra loro, il setto nasale e la separazione delle cavità nasali e orali.
FIGURA 9-37 Le sezioni frontali dei capi embrionali mostrano lo sviluppo dei processi palatini
laterali (P), del setto nasale (NS) e della lingua (L) durante l'ottava settimana. A, La sezione di un
embrione con una lunghezza testa-gluteo (CCN) di 24 mm mostra lo sviluppo precoce dei processi
palatini. B, Sezione di un embrione con un CCN di 27 mm mostra il palato immediatamente prima
dell'elevazione del processo palatino, C, In un embrione con un CCN di 29 mm (verso la fine
dell'ottava settimana), i processi palatini sono elevati e fusi. (Da Sandham A:
Embryonic facial vertical dimension and its relationship to palatal shelf elevation, Early Hum Dev 12:241, 1985.)
Durante la settima e l'ottava settimana, i processi palatini laterali assumono una posizione orizzontale sulla
lingua (Figg. da 9-36E a H e 9-37C). Questo cambiamento di orientamento avviene attraverso un processo di flusso
facilitato in parte dal rilascio di acido ialuronico da parte del mesenchima dei processi palatini.
Gradualmente, le ossa si sviluppano nel palato primario, formando la parte premascellare della mascella, che
ospita i denti incisivi (Fig. 9-35B). Allo stesso tempo, le ossa si estendono dalle ossa mascellari e palatine all'interno
dei processi palatini laterali per formare il palato duro (Fig. 9-36E a G). Le parti successive del presente
procedimento non si ossificano. Si estendono posteriormente oltre il setto nasale e si fondono per formare il palato
molle, compresa la sua proiezione conica morbida, l'ugola (Fig. 9-36D, F e H). Il rafe palatino indica la linea di
fusione dei processi palatini (Fig. 9-36H).
Un piccolo canale nasopalatino persiste nel piano mediano del palato tra la parte anteriore della mascella e i
processi palatini della mascella. Questo canale è rappresentato sul palato duro dell'adulto dalla fossa incisiva (Fig.
9-35B), che è l'apertura comune per i piccoli canali incisivi destro e sinistro. Una sutura irregolare corre su ciascun
lato dalla fossa al processo alveolare della mascella tra i denti incisivi laterali e il canino su ciascun lato (Fig. 9-35B).
È visibile nella regione anteriore del palato nei giovani. Questa sutura indica dove si sono fusi i palati embrionali
primari e secondari.
Il setto nasale si sviluppa come una crescita verso il basso dalle parti interne delle protuberanze nasali mediali
fuse (Figg. 9-36 e 9-37). La fusione tra il setto nasale e i processi palatini inizia anteriormente, durante la nona
settimana, e termina più tardi, alla 12a settimana, superiore all'inizio del palato duro (Fig. 9-36D a H).
FIGURA 9-38 Un bambino con labbro leporino unilaterale e palatoschisi. Le labbra leporine, con o
senza palatoschisi, si verificano in circa 1 su 1.000 nascite e la maggior parte dei bambini colpiti
sono maschi.
FIGURA 9-39 Tipi di labbro leporino e palatoschisi. A, Labbro e palato normali. B, Usuola
leporina. C, Schisi unilaterale del palato secondario (posteriore). D, Schisi bilaterale della parte
posteriore del palato. E, Completa schisi unilaterale del labbro e del processo alveolare della
mascella con una schisi unilaterale del palato primario (anteriore). F, Completa schisi bilaterale
del labbro e dei processi alveolari delle mascelle con schisi bilaterale della parte anteriore del
palato. G, Completa schisi bilaterale del labbro e processi alveolari delle mascelle con schisi
bilaterale della parte anteriore del palato e schisi unilaterale della parte posteriore del palato. H,
Completa schisi bilaterale del labbro e dei processi alveolari delle mascelle con completa schisi
bilaterale del palato anteriore e posteriore.
FIGURA 9-40 Anomalie congenite del labbro e del palato. A, Bambino con labbro leporino
unilaterale sinistro e palatoschisi. B, Bambino con labbro leporino bilaterale e palatoschisi.
• I difetti nella fessura anteriore includono labbro leporino con o senza una fessura della parte alveolare della
mascella. In un difetto completo della schisi anteriore, la schisi si estende attraverso il labbro superiore e la
parte alveolare della mascella fino alla fossa incisiva, separando le parti anteriore e posteriore del palato (Fig.
9-39E e F). I difetti nella fessura anteriore derivano da una carenza del mesenchima nelle protuberanze
mascellari e nel processo palatino mediano (Fig. 9-32E).
• I difetti nella fessura posteriore includono schisi del palato secondario che si estendono attraverso le regioni
del palato molle e duro fino alla fossa incisiva, separando le parti anteriore e posteriore del palato (Fig. 9-39G
e H). I difetti delle schisi posteriori derivano da uno sviluppo difettoso del palato secondario e da distorsioni
della crescita dei processi palatini laterali che impediscono la loro fusione. Altri fattori, come la larghezza
dello stomodeo, la mobilità dei processi palatini laterali (piattaforma palatina) e i siti di alterata
degenerazione focale dell'epitelio palatino, possono contribuire a questi difetti alla nascita.
Un labbro leporino con o senza palatoschisi si verifica in circa uno su 1.000 nascite, ma la frequenza varia
ampiamente tra i gruppi etnici. Tra il 60% e l'80% dei neonati affetti sono maschi. Le schisi vanno dal labbro
leporino incompleto a quelle che si estendono al naso e attraverso la parte alveolare della mascella (Figg. 9-38
e 9-40A e B). Le labbra leporine possono essere unilaterali o bilaterali.
Una labioschisi unilaterale (Figg. 9-38, 9-39E e F, 9-40A) deriva da un fallimento della prominenza mascellare
sul lato interessato per unirsi alle prominenze nasali mediali. L'incapacità delle masse mesenchimali di fondersi
e del mesenchima di proliferare e ammorbidire l'epitelio sovrastante provoca un solco labiale persistente (Fig.
9-41D). L'epitelio nel solco labiale si allunga e il tessuto sul pavimento del solco si rompe, causando un labbro
diviso in parti mediali e laterali (Fig. 9-41G e H). Un ponte di tessuto, chiamato banda di Simonart, a volte
unisce le parti del labbro leporino unilaterale incompleto.
FIGURA 9-41 Base embriologica della labioschisi unilaterale completa. A, Disegno di un embrione
di cinque settimane. B, La sezione orizzontale della testa mostra le scanalature tra le
prominenze mascellari e la fusione delle protuberanze nasali mediali. C, Il disegno di un
embrione di sei settimane mostra la persistenza del solco labiale sul lato sinistro. D, La sezione
orizzontale della testa mostra il solco che viene gradualmente riempito sul lato destro dopo la
proliferazione del mesenchima (Frecce). E, Disegno di un embrione di sette settimane. F, La
sezione orizzontale della testa mostra che l'epitelio a destra è stato quasi interamente spostato
fuori dal solco tra le protuberanze nasali mascellari e mediali. G, Disegno di un feto di 10
settimane con un labbro leporino unilaterale completo. H, La sezione orizzontale della testa dopo
l'allungamento dell'epitelio e la rottura dei tessuti sul pavimento del solco labiale persistente sul
lato sinistro mostra la formazione di un labbro leporino unilaterale completo.
Un labbro leporino bilaterale deriva dall'incapacità delle masse mesenchimali di entrambe le protuberanze
mascellari di incontrarsi e fondersi con le protuberanze nasali mediali (Fig. 9-42C e D; Fig. 9-40B). L'epitelio in
entrambi i solchi labiali si allunga e si rompe (Fig. 9-41H). Nei casi bilaterali, i difetti possono essere diversi,
con diversi gradi di cambiamento su ciascun lato. Quando si verifica una completa schisi bilaterale del labbro
e della parte alveolare della mascella, il processo palatino mediano diventa libero e sporge anteriormente (Fig.
9-40B). Questi difetti sono particolarmente deformanti a causa della perdita di continuità del muscolo
orbicolare delle labbra (Fig. 9-5B), che chiude la bocca e stringe le labbra.
FIGURA 9-42 Anomalie congenite sul labbro e sul palato. A, Neonato maschio con labbro
leporino e palatoschisi unilaterale completa. B, La fotografia intraorale (scattata con specchio)
mostra una completa fessura sinistra unilaterale delle parti primarie e secondarie del palato. C,
Neonata femmina con labbro leporino e palatoschisi completa bilaterale. D, La fotografia
intraorale mostra una palatoschisi bilaterale completa. Si noti la protrusione mascellare e i denti
natali (presenti alla nascita) all'apice gengivale in ogni segmento più piccolo.
Un labbro leporino mediano è un difetto raro che deriva da una carenza mesenchimale. Questo difetto causa
il fallimento parziale o completo delle prominenze nasali mediali per fondersi e formare i processi palatini
mediani. Una labioschisi mediana è una caratteristica della sindrome di Mohr, che viene trasmessa come
carattere autosomico recessivo. Anche una fessura mediana del labbro inferiore è rara e deriva dall'incapacità
delle masse mesenchimali nelle protuberanze mandibolari di fondersi completamente e quindi levigare la
fessura embrionale tra di loro (Fig. 9-25A).
Una palatoschisi con o senza labbro leporino si verifica in circa 1 su 2.500 nascite, ed è più comune nelle
ragazze che nei ragazzi. La schisi può coinvolgere solo l'ugola (un'ugola schisi ha l'aspetto della coda di un
pesce; Figg. 9-39B) o la schisi può estendersi attraverso le regioni del palato molle e duro (Figg. 9-39C e D e 9-
42). Nei casi più gravi, quando associata a labbro leporino, la palatoschisi si estende attraverso la parte
alveolare della mascella e le labbra su entrambi i lati (Figg. 9-39G e H e 9-40B).
Una palatoschisi completa indica il grado massimo di schisi di qualsiasi tipo particolare. Ad esempio, una
fessura completa del palato posteriore è un difetto in cui la schisi si estende attraverso il palato molle e
anteriormente alla fossa incisiva. La pietra miliare per distinguere i difetti della schisi anteriore da quella
posteriore è la fossa incisiva.
Le schisi unilaterali e bilaterali del palato sono classificate in tre gruppi:
• Le schisi del palato anteriore (schisi anteriori alla fossa incisiva) derivano dall'incapacità delle masse
mesenchimali dei processi palatini laterali di incontrarsi e fondersi con il mesenchima sul palato primario
(Figg. 9-39E e F).
• Le schisi del palato posteriore (schisi posteriori alla fossa incisiva) derivano dall'incapacità delle masse
mesenchimali dei processi palatini laterali di incontrarsi e fondersi tra loro e con il setto nasale (Figg. 9-39C e
D).
• Le schisi delle parti secondarie del palato (schisi del palato anteriore e posteriore) derivano dall'incapacità delle
masse mesenchimali dei processi palatini laterali di incontrarsi e fondersi con il mesenchima nel palato
primario tra loro e con il setto nasale (Fig. 9-39G e H).
La maggior parte delle schisi del labbro superiore e del palato derivano da molteplici fattori genetici e non
genetici (ereditarietà multifattoriale; Capitolo 20, Fig. 20-1), ognuno dei quali causa un lieve disturbo dello
sviluppo. Diversi studi dimostrano che il gene del fattore regolatore dell'interferone-6 (IRF6) è coinvolto nella
formazione di schisi isolate.
Alcune schisi del labbro e/o del palato appaiono come parte di sindromi determinate da geni mutanti unici.
Altre schisi sono parti di sindromi cromosomiche, in particolare la trisomia 13 (Capitolo 20, Fig. 20-8). Alcuni
casi di labiopalatoschisi sembrano essere causati da agenti teratogeni (ad esempio, farmaci anticonvulsivanti).
Studi sui gemelli indicano che i fattori genetici sono più importanti nei casi di labbro leporino con o senza
palatoschisi rispetto a una palatoschisi isolata.
Un fratello di un bambino con palatoschisi ha un rischio elevato di avere palatoschisi, ma non ha un
aumentato rischio di labbro leporino. Un labbro leporino e il processo alveolare della mascella che continua
attraverso il palato viene normalmente trasmesso attraverso un gene legato al sesso maschile. Quando nessuno
dei due genitori è interessato, il rischio di recidiva nei fratelli successivi è di circa il 4%.
FIGURA 9-43 A, Ecografia tridimensionale con resa superficiale di un feto con labbro leporino
unilaterale. B, L'ecografia coronale mostra la bocca di un feto con labbro leporino che si
estende nella narice sinistra (segno più). C, L'ecografia coronale mostra un feto con labbro
leporino bilaterale (Frecce), labbro inferiore (L) e mento (Q). D, La risonanza magnetica
sagittale di un feto mostra l'assenza della parte centrale del palato duro. Osservare il fluido
sopra la lingua (l) senza che il palato intervenga.
Fessure facciali
Si verificano diversi tipi di schisi facciali, ma tutti sono rari. Le schisi gravi sono solitamente associate a difetti
grossolani della testa. Le schisi facciali oblique sono spesso bilaterali e si estendono dal labbro superiore al
margine mediale dell'orbita (cavità ossea contenente il bulbo oculare). Quando ciò accade, i dotti nasolacrimali
sono solchi aperti (pieghe nasolacrimali persistenti) (Fig. 9-44). Le fessure facciali oblique associate al labbro
leporino derivano dal fallimento delle masse mesenchimali nelle protuberanze mascellari a fondersi con le
protuberanze nasali laterali e mediali. Le fessure facciali laterali o trasversali corrono dalla bocca verso
l'orecchio. Le schisi bilaterali provocano una bocca molto grande (macrostomia). Nei casi più gravi, le fessure
delle guance si estendono quasi fino alle orecchie.
FIGURA 9-44 Fotografie di un bambino con schisi facciale obliqua. Si noti la persistente schisi
nasolacrimale. A, Prima della correzione chirurgica. B, Dopo la correzione chirurgica.
Causa 9-2
Durante una tiroidectomia subtotale, il chirurgo ha localizzato solo una ghiandola paratiroidea
inferiore. ✹ Dove potrebbe trovarsi l'altro?
✹ Qual è la base embriologica per la localizzazione ectopica di questa ghiandola?
Caso 9-3
Una giovane donna ha consultato il suo medico per un gonfiore nella parte anteriore del collo, immediatamente
sotto l'osso ioide.
✹ Che tipo di cisti è questa?
✹ Sono sempre sul piano mediano?
✹ Discutere le basi embriologiche di questa cisti.
✹ Quale altra condizione potrebbe essere confusa con questo gonfiore?
Caso 9-4
Un neonato maschio si presenta con un labbro leporino unilaterale che si estende nel naso e attraverso il processo
alveolare della sua mascella.
✹ I termini labbro leporino e labbro leporino sinonimi?
✹ Qual è la base embriologica di questo difetto di nascita?
✹ Nessuno dei due genitori aveva labbro leporino o palatoschisi. È probabile che siano coinvolti fattori genetici?
✹ Questi difetti sono più comuni nei maschi?
✹ Qual è la possibilità che il prossimo bambino abbia un labbro leporino?
Caso 9-5
Una madre con epilessia che è stata trattata con un farmaco anticonvulsivante durante la gravidanza ha dato alla
luce un bambino con labbro leporino e palatoschisi.
✹ Ci sono prove che indicano che questi farmaci aumentano l'incidenza di questi difetti alla nascita?
✹ Discutere le cause di questi due difetti alla nascita.
C APÍ T U L O 1 0
Apparato respiratorio
Primordio respiratorio
Sviluppo laringeo
Sviluppo della trachea
Sviluppo dei bronchi e dei polmoni
Maturazione dei polmoni
Riassunto del sistema respiratorio
Problemi di orientamento clinico
Gli organi respiratori inferiori (laringe, trachea, bronchi e polmoni) iniziano a formarsi durante la quarta
settimana di sviluppo.
Esordio respiratorio
Il sistema respiratorio inizia come una crescita mediana, il solco laringotracheale, che appare sul pavimento
dell'estremità caudale dell'intestino anteriore primitivo (faringe primitiva) (Fig. 10-1B e C; Fig. 10-4A). Questo
albero tracheobronchiale precoce si sviluppa caudale al quarto paio di sacche faringee. L'endoderma di
rivestimento del solco laringotracheale forma l'epitelio polmonare e le ghiandole della laringe, della trachea e dei
bronchi. Il tessuto connettivo, la cartilagine e la muscolatura liscia di queste strutture si sviluppano dal mesoderma
splancnico intorno all'intestino anteriore (Fig. 10-5A).
FIGURA 10-1 A, Vista laterale di un embrione di 4 settimane che illustra la relazione dell'apparato
faringeo con il sistema respiratorio in via di sviluppo. B, Sezione sagittale della metà cranica
dell'embrione. C, Sezione orizzontale dell'embrione che illustra il pavimento della faringe primitiva
e la posizione del solco laringotracheale.
Entro la fine della quarta settimana, il solco laringotracheale è sfuggito (proiettato) per formare un diverticolo
laringotracheale saculiforme (gemma polmonare), che si trova ventrale alla parte caudale dell'intestino anteriore
(Fig. 10-2A e 10-1B). Man mano che il diverticolo si allunga, è circondato da mesenchima splancnico. La sua
estremità distale si dilata per formare una gemma respiratoria globosa, che rappresenta la singola gemma da cui
ha origine l'albero respiratorio (Fig. 10-2B).
FIGURA 10-2 Fasi successive di sviluppo del setto tracheoesofageo durante la quarta e la quinta
settimana. A-C, Viste laterali della parte caudale della faringe primitiva che mostrano il diverticolo
laringotracheale e la divisione dell'intestino anteriore in esofago e tubo laringotracheale. D-F,
Sezioni trasversali che illustrano la formazione del setto tracheoesofageo e mostrano come separa
l'intestino anteriore in tubo laringotracheale ed esofago. Le Frecce indicare i cambiamenti cellulari
derivanti dalla crescita.
Il diverticolo laringotracheale si separa presto dalla faringe primitiva; tuttavia, rimane in comunicazione con
quest'ultima attraverso il canale laringeo primitivo (Fig. 10-2C). Le pieghe tracheoesofagee longitudinali si
sviluppano nel diverticolo, si avvicinano l'una all'altra e si fondono per formare una divisione, il setto
tracheoesofageo, entro la fine della quinta settimana (Fig. 10-2D ed E). Questo setto divide la porzione cranica
dell'intestino anteriore in una parte ventrale, il tubo laringotracheale (l'inizio della laringe, della trachea, dei
bronchi e dei polmoni) e una parte dorsale (il primordio dell'orofaringe e dell'esofago) (Fig. 10-2F). L'apertura del
tubo laringotracheale nella faringe diventa il canale laringeo primitivo (Fig. 10-2C e 10-4B a D). La separazione del
singolo intestino tubulare anteriore nella trachea e nell'esofago risulta da un processo complesso e coordinato di molteplici vie
di segnalazione e fattori di trascrizione (Fig. 10-3).
FIGURA 10-3 Sezione schematica che mostra il pattern dorso-ventrale dell'intestino anteriore
(topo). L'intestino anteriore tubulare indiviso mostra alti livelli di Sox2, Noggin e Bmp7 nell'epitelio
dorsale che originerà l'esofago. L'epitelio ventrale (ep), che contribuirà alla trachea, esprime alti
livelli del fattore di trascrizione Nkx2.1 e delle molecole di segnalazione Shh e Wnt7b, insieme a
Rhou. Il gene Homeobox Barx1 è espresso nella demarcazione tra la separazione dell'intestino
anteriore dorsale e ventrale. Nel mesenchima ventrale (me) i fattori Wnt2, Wnt2b, Fgf10 e Bmp4
aiutano nell'espressione dei geni nell'epitelio. Difetti nelle vie di segnalazione Shh, Wnt o Bmp o
nelle mutazioni di Sox2, Nkx2.1 o Rhou possono causare uno sviluppo anormale dell'intestino
anteriore, portando ad atresia esofagea con o senza fistola tracheoesofagea.
L'epitelio della laringe prolifera rapidamente, con conseguente occlusione temporanea del lume della laringe. La
ricanalizzazione avviene solitamente intorno alla 10a settimana (Fig. 10-4D); I ventricoli della laringe si formano
durante il processo di ricanalizzazione. Questi recessi sono delimitati da pieghe della mucosa che diventano le
corde vocali (corde) e le pieghe vestibolari.
L'epiglottide si sviluppa dalla parte caudale dell'eminenza ipofaringea, prominenza prodotta dalla
proliferazione del mesenchima all'estremità ventrale del terzo e quarto arco faringeo (Fig. 10-4B-D). La parte
rostrale di questa eminenza forma la terza parte posteriore o faringea della lingua (Figg. 10-4C e D).
Poiché i muscoli laringei si sviluppano dai mioblasti della quarta e sesta coppia di archi faringei, questi sono
innervati dai rami laringei del nervo vago (nervo cranico X) che forniscono questi archi (Capitolo 9, Tabella 9-1).
La laringe si trova in una posizione elevata sul collo dei neonati; Questo posizionamento permette all'epiglottide
di entrare in contatto con il palato molle. Ciò fornisce una separazione quasi completa delle vie respiratorie e
digestive, facilitando l'allattamento al seno, tuttavia, significa anche che i neonati respirano attraverso il naso quasi
obbligatoriamente. La discesa strutturale della laringe avviene intorno ai primi 2 anni di vita.
Atresia laringea
L'atresia laringea (ostruzione), una rara anomalia congenita, deriva dal fallimento della ricanalizzazione
laringea, che produce ostruzione delle vie aeree superiori del feto, o sindrome congenita da ostruzione delle
vie aeree superiori. Nella regione distale di atresia o stenosi (restringimento), le vie aeree si dilatano e i polmoni
si allargano e si riempiono di liquido. Il diaframma è appiattito o invertito e vi è ascite fetale (accumulo di
liquido sieroso nella cavità peritoneale) e / o idrope (accumulo di liquido nello spazio intracellulare, causando
edema grave).
Atresia incompleta o rete laringea è un difetto in cui il tessuto connettivo tra le corde vocali è coperto da una
mucosa; Ciò provoca un'ostruzione delle vie aeree e pianto rauco nei neonati. Questo difetto deriva da una
ricanalizzazione incompleta della laringe durante la 10a settimana. Il trattamento viene effettuato mediante
dilatazione endoscopica della rete laringea.
Sviluppo della trachea
Durante la separazione dell'intestino anteriore, il diverticolo laringotracheale forma la trachea e due evaginazioni
laterali, le gemme bronchiali primarie (Figg. 10-2C, 10-8A e 10-9). Il rivestimento endodermico del tubo
laringotracheale distale alla laringe si differenzia nell'epitelio e nelle ghiandole della trachea e nell'epitelio
polmonare. La cartilagine, il tessuto connettivo e i muscoli della trachea derivano dal mesenchima splancnico che
circonda il tubo laringotracheale (Fig. 10-5).
FIGURA 10-5 Sezioni trasversali attraverso il tubo laringotracheale che illustrano le fasi
successive dello sviluppo tracheale. A, 4 settimane. B, 10 settimane. C, 12 settimane (disegno al
micrografo D). Si noti che l'endoderma del tubo origina l'epitelio e le ghiandole della trachea e il
mesenchima intorno al tubo forma il tessuto connettivo, il muscolo e la cartilagine. D,
Fotomicrografia di una sezione trasversale tracheale a 12 settimane di sviluppo. (D, di Moore KL, Persaud
TVN,
Shiota K: Color atlas of clinical embryology, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
Fistola tracheoesofagea
La fistola (passaggio anormale) tra la trachea e l'esofago si verifica in 3.000-4.500 neonati (Fig. 10-6 e 10-7);
con i neonati maschi che sono i più colpiti. In oltre l'85% dei casi, la fistola tracheoesofagea (PET) è associata
ad atresia esofagea. L'FTE deriva dalla divisione incompleta della parte cranica dell'intestino anteriore nelle
parti respiratorie ed esofagee durante la quarta settimana. La fusione incompleta delle pieghe tracheoesofagee
provoca un setto tracheoesofageo difettoso e un FTE tra la trachea e l'esofago.
FIGURA 10-6 I quattro principali tipi di variazione della fistola tracheoesofagea (FTE) sono
mostrati in ordine di frequenza. Le possibili direzioni dei flussi di contenuto sono indicate dal
Frecce. L'atresia esofagea, come illustrato in A, è associata a FTE in oltre l'85% dei casi. B,
Fistola tra la trachea e l'esofago. C, L'aria non può entrare nella regione distale dell'esofago e
dello stomaco. D, L'aria può entrare nella porzione distale dell'esofago e dello stomaco e il
contenuto esofageo e gastrico può entrare nella trachea e nei polmoni.
FIGURA 10-7 A, Fistola tracheoesofagea (FTE) in un feto maschio di 17 settimane. Il segmento
esofageo superiore termina in uno sfondo cieco (puntatore). B, Radiografia a contrasto nei
neonati con FTE. Si noti la comunicazione (freccia) tra l'esofago (E) e la trachea (T). C,
Radiografia dell'atresia esofagea e della fistola tracheoesofagea. L'esofago prossimale su uno
sfondo cieco è chiaramente visibile. Si noti la presenza di aria nella porzione distale del tratto
gastrointestinale, che indica la presenza di una fistola tracheoesofagea. Può anche essere
visto un catetere venoso ombelicale.
(A, De Kalousek DK, Fitch N, Paradice B: Patologia dell'embrione umano e del feto previtale, New York, 1990, Springer-Verlag.)
L'FTE è l'anomalia congenita più frequente delle basse vie respiratorie. Possono svilupparsi quattro varietà
principali di ETP (Fig. 10-6). L'anomalia più frequente è nella parte superiore dell'esofago, che termina in uno
sfondo cieco (atresia esofagea) e nella parte inferiore, alla giunzione alla trachea vicino alla sua biforcazione
(Figg. 10-6A e 10-7). Altre varianti di questa anomalia sono illustrate nella Figura 10-6B-D.
I bambini che hanno questo frequente tipo di FTE e atresia esofagea non sono in grado di deglutire, quindi
spesso sbavano saliva e quando vengono nutriti rigurgitano immediatamente il latte. Il contenuto gastrico e
intestinale può anche refluire dallo stomaco attraverso la fistola nella trachea e nei polmoni. Questo reflusso
acido, e in alcuni casi la bile, può portare a polmonite (infiammazione dei polmoni), portando a
compromissione respiratoria. Il polidramnios è spesso associato all'atresia esofagea. L'eccesso di liquido
amniotico si sviluppa perché il fluido non può entrare nello stomaco e nell'intestino per il suo assorbimento e
il successivo trasferimento al sangue materno attraverso la placenta per l'eliminazione.
Laringotracheoschisi esofagea
Raramente, la laringe e la parte superiore della trachea non riescono a separarsi completamente dall'esofago.
Ciò si traduce in una connessione persistente di varia lunghezza tra queste strutture normalmente separate, o
schisi laringotracheoesofagea. I sintomi di questa anomalia congenita sono simili a quelli dell'FTE a causa
dell'aspirazione di liquidi e/o cibo nei polmoni. L'afonia (incapacità di parlare) è la caratteristica distintiva.
FIGURA 10-8 Illustrazione della crescita dei polmoni in via di sviluppo nel mesenchima splancnico
adiacente alle pareti mediali del canale pericardioperitoneale (inizio della cavità pleurica). Viene
anche mostrato lo sviluppo degli strati della pleura. A, 5 settimane. B, 6 settimane.
FIGURA 10-9 Fasi successive dello sviluppo delle gemme bronchiali, dei bronchi e dei polmoni.
Insieme al mesenchima splancnico circostante, le gemme bronchiali si differenziano nei bronchi e i loro rami nei
polmoni. All'inizio della quinta settimana, la connessione di ogni gemma bronchiale con la trachea aumenta fino a
formare l'inizio del bronco principale (Fig. 10-9).
Il bronco principale destro embrionale è leggermente più grande del sinistro ed è orientato più verticalmente.
Questa relazione persiste negli adulti; Di conseguenza, un corpo estraneo entra nel bronco principale destro più
facilmente del sinistro.
Il bronco principale è suddiviso nel bronco secondario che forma i rami lobari, questo si divide in segmentali,
che originano quelli intrasegmentali (Fig. 10-9). Sul lato destro, il bronco lobare superiore fornirà il lobo superiore
del polmone, tuttavia, il bronco lobare inferiore è suddiviso in due bronchi, il bronco lobare medio e il bronco
lobare inferiore. Sul lato sinistro, due bronchi secondari forniscono il lobo superiore e il lobo inferiore dei polmoni.
Ogni bronco lobare subirà una progressiva ramificazione.
I bronchi segmentali, 10 nel polmone destro e 8 o 9 nel polmone sinistro, iniziano a formarsi nella settima
settimana. Mentre ciò accade, anche il mesenchima circostante si divide. I bronchi segmentali, con la massa
mesenchima circostante, formano l'inizio dei segmenti broncopolmonari. Entro la 24a settimana, si formano circa
17 ordini di segmenti e si sono sviluppati bronchioli respiratori (Fig. 10-10B). Inoltre, sette generazioni di vie aeree
si formano dopo la nascita.
FIGURA 10-10 Disegni di sezioni istologiche che illustrano le fasi dello sviluppo polmonare. A e B,
Prime fasi dello sviluppo polmonare. C e D, Si noti che la membrana alveolocapillare è sottile e
alcuni capillari sporgono nelle sacche terminali e negli alveoli.
Man mano che i bronchi si sviluppano, le placche di cartilagine si sviluppano dal mesenchima splancnico
circostante. Anche la muscolatura liscia e il tessuto connettivo dei bronchi, del tessuto connettivo polmonare e dei
capillari derivano da questo mesenchima. Quando i polmoni si sviluppano, acquisiscono uno strato pleurico
viscerale derivato dal mesenchima splancnico (Fig. 10-8). Con l'espansione, i polmoni e la cavità pleurica crescono
caudalmente nel mesenchima della parete corporea e presto si avvicinano al cuore. La parete toracica del corpo
viene rivestita da uno strato di pleura parietale derivato dal mesoderma somatico (Fig. 10-8B). Lo spazio tra la
pleura parietale e viscerale è la cavità pleurica.
FIGURA 10-11 Fotomicrografia di sezioni di sviluppo embrionale e fetale dei polmoni. A, Stadio
pseudoghiandolare, 8 settimane. Si noti l'aspetto "ghiandolare" del polmone. B, Stadio
canalicolare, 16 settimane. Il lume del bronco e del bronchiolo terminale è dilatato. C, Stadio
canalicolare, 18 settimane. D, Stadio del sacco terminale, 24 settimane. Si noti la sottile parete
delle sacche terminali (alveoli primitivi) che si sviluppava alla fine dei bronchioli respiratori. Si noti
inoltre che il numero di capillari è aumentato e alcuni sono strettamente associati agli alveoli in
desenvolvimento. (De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
Terminal Bag Stage (24a settimana alla fine del periodo fetale)
Durante la fase del sacco terminale, si sviluppano molte più sacche terminali (alveoli primitivi)
(Figg. 10-10C e 10-11D) e i loro epiteli diventano molto sottili. I capillari diventano sporgenti in queste sacche. Lo
stretto contatto tra l'epitelio e le cellule endoteliali stabilisce la barriera emato-aria, che consente un adeguato
scambio di gas, necessari per la sopravvivenza del feto se nasce prematuro.
Alla 26a settimana, le sacche terminali sono rivestite principalmente da cellule epiteliali squamose di origine
endodermica, gli pneumociti di tipo I, attraverso i quali avviene lo scambio gassoso. La rete capillare prolifera
rapidamente nel mesenchima intorno agli alveoli in via di sviluppo, tuttavia, non è concomitante con lo sviluppo
attivo dei capillari linfatici. Sparsi tra le cellule epiteliali squamose sono cellule epiteliali secretorie arrotondate, i
pneumociti di tipo II, che secernono il tensioattivo polmonare, una miscela complessa di fosfolipidi e proteine.
Il tensioattivo si forma come un film monomolecolare sulla parete interna delle sacche alveolari e neutralizza le
forze di tensione superficiale all'interfaccia aria-alveolare. Ciò facilita l'espansione delle sacche terminali
prevenendo l'atelettasia (collasso delle sacche durante la scadenza). La maturazione dei pneumociti di tipo II e la
produzione di tensioattivi variano ampiamente tra i feti di diverse età gestazionali. La produzione di tensioattivi
aumenta durante le fasi terminali della gravidanza, in particolare durante le ultime 2 settimane.
La produzione di tensioattivi inizia tra la 20a e la 22a settimana, ma il tensioattivo è presente solo in piccole quantità
nei neonati prematuri e non è presente a livelli adeguati fino alla fine del periodo fetale. Dalla 26a alla 28a settimana,
il feto pesa spesso circa 1.000 g e sono presenti abbastanza sacche alveolari e tensioattivi per consentire la
sopravvivenza dei bambini nati prematuramente. Prima di ciò, i polmoni di solito non sono in grado di fornire un
adeguato scambio di gas, in parte, perché la superficie alveolare è insufficiente e la vascolarizzazione è poco
sviluppata.
La presenza di sacche terminali sottili o di un epitelio alveolare primitivo non è così importante per la
sopravvivenza e lo sviluppo neurologico dei neonati prematuri quanto un'adeguata vascolarizzazione polmonare
e una sufficiente produzione di tensioattivi.
I feti nati tra la 24a e la 26a settimana dopo la fecondazione possono sopravvivere se sono in terapia intensiva;
tuttavia, possono soffrire di difficoltà respiratoria da carenza di tensioattivi. La sopravvivenza di questi bambini è
stata aumentata dall'uso di corticosteroidi (steroidi prodotti dalla corteccia surrenale) prenatale, che inducono la
produzione di tensioattivi, e anche con la terapia sostitutiva del tensioattivo postnatale. Stadio alveolare (fine
del periodo fetale a 8 anni)
Esattamente quando termina lo stadio del sacco terminale e inizia lo stadio alveolare dipende dalla definizione del
termine alveoli. Le sacche terminali analoghe agli alveoli sono presenti nella 32a settimana. L'epitelio di
rivestimento di queste sacche si attenua in un sottile strato epiteliale di pavimentazione. I pneumociti di tipo I
diventano così sottili che i capillari adiacenti sporgono nelle sacche alveolari (Fig. 10-10D e 10-11D). Alla fine del
periodo fetale (38 settimane), i polmoni sono in grado di eseguire la respirazione, perché la membrana
alveolocapillare (barriera di diffusione polmonare o membrana respiratoria) è abbastanza sottile da eseguire lo
scambio di gas. Sebbene i polmoni non inizino a svolgere questa funzione vitale fino alla nascita, questi sono ben
sviluppati e quindi in grado di funzionare prontamente quando il bambino nasce.
All'inizio dello stadio alveolare (32 settimane), ogni bronchiolo respiratorio termina in un gruppo di sacche
alveolari a parete sottile, separate l'una dall'altra da tessuto connettivo sciolto. Queste sacche rappresentano i futuri
dotti alveolari (Figg. 10-10D e 10-11D). La transizione dalla dipendenza della placenta dallo scambio di gas allo
scambio autonomo di gas richiede i seguenti cambiamenti adattativi dei polmoni:
• Produzione di tensioattivi nelle sacche alveolari.
• Trasformazione dei polmoni da organi secretori a organi in grado di effettuare lo scambio di gas.
• Instaurazione di circolazioni sistemiche e polmonari in parallelo.
Circa il 95% degli alveoli maturi si sviluppa nel periodo postnatale. Prima della nascita, gli alveoli primordiali
appaiono come piccole proiezioni sulle pareti dei bronchioli respiratori e delle sacche alveolari, dilatazioni
terminali dei dotti alveolari (Fig. 10-10D). Dopo la nascita, gli alveoli primitivi si ingrandiscono man mano che i
polmoni si espandono, ma il maggiore aumento delle dimensioni dei polmoni deriva da un aumento del numero
di bronchioli respiratori e alveoli primitivi, piuttosto che da un aumento delle dimensioni degli alveoli (Figg. 10-
11B e D).
Lo sviluppo alveolare è in gran parte completo entro i 3 anni di età, ma nuovi alveoli vengono aggiunti fino a
circa 8 anni di età. A differenza degli alveoli maturi, gli alveoli immaturi hanno il potenziale per formare ulteriori
alveoli primitivi. Man mano che questi alveoli aumentano di dimensioni, diventano alveoli maturi. Il meccanismo
principale per aumentare il numero di alveoli è la formazione di setti secondari del tessuto connettivo che
suddividono gli alveoli primitivi esistenti. Inizialmente, i setti sono relativamente spessi, ma questi vengono presto
trasformati in setti sottili maturi che sono in grado di eseguire lo scambio di gas.
Lo sviluppo dei polmoni durante i primi mesi dopo la nascita è caratterizzato dall'aumento esponenziale della
superficie della barriera emato-aria attraverso la moltiplicazione degli alveoli e dei capillari. Circa 150 milioni di alveoli
primitivi, la metà del numero negli adulti, sono presenti nei polmoni di un neonato a termine. Sulla radiografia del
torace, quindi, i polmoni dei neonati sono più densi dei polmoni degli adulti. Tra il terzo e l'ottavo anno di vita si
raggiungono i 300 milioni di alveoli di adulti.
Studi molecolari indicano che lo sviluppo polmonare è controllato da una cascata di vie di segnalazione regolate da
un'espressione temporale e sequenziale di geni altamente conservati. Il coinvolgimento e la differenziazione dell'endoderma
dalle cellule intestinali anteriori per formare cellule epiteliali di tipo respiratorio sono associati all'espressione di diversi fattori
di trascrizione, tra cui il fattore di trascrizione tiroideo 1, il fattore nucleare degli epatociti 3β e GATA-6, così come altri membri
dello zinco.dito, recettori dell'acido retinoico e geni contenenti il dominio homeobox (Hox). I geni Hox specificano l'asse
anteroposteriore dell'embrione. Il fattore di crescita dei fibroblasti 10 e altri segni di mesenchima splancnico probabilmente
inducono lo sviluppo della gemma respiratoria.
I rami dei germogli (morfogenesi o produzione del ramo) e la loro proliferazione dipendono da un'interazione epiteliale
(endoderma dell'intestino anteriore) – mesenchimale (mesoderma). La via di segnalazione Wnt svolge un ruolo essenziale nelle
interazioni induttive tra l'epitelio e il mesenchima. Studi recenti suggeriscono che il fattore di trascrizione SOX17 e la
segnalazione epiteliale Wnt7b regolano la proliferazione mesenchimale e la formazione dei vasi sanguigni nei polmoni. Il
pattern morfogenetico del gene del riccio (Shh-Gli) modula l'espressione del fattore di crescita dei fibroblasti 10, che controlla
la ramificazione delle gemme bronchiali. Inoltre, l'acido morfogeno retinoico regola Hox a5, b5 e c4 che sono espressi nel
polmone in via di sviluppo.
I movimenti respiratori fetali (MRF), che possono essere rilevati mediante ultrasuoni in tempo reale, si verificano
prima della nascita, esercitando una forza sufficiente a causare l'aspirazione di un po 'di liquido amniotico
attraverso i polmoni. Le MRF si verificano in modo intermittente (circa il 30% durante il movimento rapido degli occhi
durante il sonno) e sono essenziali per il normale sviluppo dei polmoni (Fig. 10-12). Lo standard MRF è ampiamente
utilizzato per il monitoraggio del travaglio e nel prevedere la sopravvivenza dei feti nati prematuramente. Alla
nascita, il feto ha già il vantaggio di diversi mesi di esercizi di respirazione. Le MRF, che aumentano con
l'avvicinarsi del parto, probabilmente condizionano i muscoli respiratori. Inoltre, questi movimenti stimolano il
polmone a svilupparsi, possibilmente creando un gradiente di pressione tra i polmoni e il liquido amniotico.
FIGURA 10-12 I movimenti respiratori fetali (MRF) hanno dimostrato di svolgere un ruolo nella
crescita polmonare attraverso il loro effetto sulla cinetica del ciclo cellulare polmonare regolando
l'espressione di fattori di crescita, come i fattori di crescita derivati dalle piastrine (PDGF) e fattori
di crescita insulino-simili (IGF) e stabilire il gradiente di espressione del fattore di trascrizione
tiroideo 1 (TTF-1) nella fase avanzata dell'organogenesi polmonare (mediatori tardivi). Ciò
suggerisce anche che gli MRF influenzano l'espressione di altri fattori di crescita sconosciuti
(mediatori precoci) che sono responsabili dei cambiamenti nella cinetica del ciclo cellulare nelle
prime fasi dello sviluppo polmonare. Le MRF sembrano anche essere necessarie per la
differenziazione morfologica degli pneumociti di tipo I e II. (Da Inanlou MR,
Baguma-Nibasheka M, Kablar B: The role of fetal breathing-like movements in lung organogenesis, Histol Histopathol 20:1261, 2005.)
Alla nascita, i polmoni sono circa la metà del loro volume pieno di liquido derivato dalla cavità amniotica, dai polmoni e
dalle ghiandole tracheali. L'aerazione dei polmoni alla nascita non è tanto dovuta alla dilatazione degli organi
collassati vuoti, ma piuttosto alla rapida sostituzione del fluido intra-alveolare con l'aria. Il fluido dai polmoni viene
ritirato alla nascita per tre vie:
• Attraverso la bocca e il naso dalla pressione sul torace fetale durante il parto vaginale.
• Attraverso i capillari, le arterie e le vene polmonari.
• Dai vasi linfatici.
Nel feto a breve termine, i vasi linfatici polmonari sono relativamente più grandi e più numerosi che negli adulti.
Il flusso linfatico è rapido durante le prime ore dopo la nascita e poi diminuisce. Tre fattori sono importanti per il
normale sviluppo polmonare: spazio toracico adeguato per la crescita polmonare, MRF e adeguato volume del
liquido amniotico (Fig. 10-13).
FIGURA 10-13 Cisti polmonari congenite. A, Radiografia del torace (anteroposteriore) di un
bambino che mostra una grande malformazione congenita adenomatosa cistica sul lato sinistro
(freccia). Il cuore (asterisco) è stato spostato a destra. Si noti il tubo toracico sul lato sinistro, che è
stato posto alla diagnosi iniziale di pneumotorace (aria nella cavità pleurica). B, Immagine di
tomografia computerizzata assiale del torace in un bambino con una grande cisti bronchiogena
(asterisco).
Ipoplasia polmonare
Nei bambini con ernia diaframmatica congenita (Fig. 8-9A e B e 8-10), il polmone non è in grado di
svilupparsi normalmente, poiché è compresso dal posizionamento anormale dei visceri addominali.
L'ipoplasia polmonare è caratterizzata da una marcata riduzione del volume polmonare e da un'ipertrofia della
muscolatura liscia delle arterie polmonari. L'ipertensione polmonare porta ad una diminuzione del flusso
sanguigno attraverso il sistema vascolare polmonare poiché il sangue continua a deviare attraverso il dotto
arterioso.
Circa il 25% dei bambini con ernia diaframmatica congenita muore per insufficienza polmonare nonostante
l'assistenza postnatale ottimale, perché i loro polmoni sono troppo ipoplasici per lo scambio d'aria e c'è troppa
resistenza nel flusso sanguigno polmonare per sostenere la vita extrauterina.
Polmone accessorio
Un piccolo polmone accessorio (sequestro polmonare) è raro. Quasi sempre questo si trova alla base del
polmone sinistro e non è funzionale. Questo non comunica con l'albero tracheobronchiale e il suo apporto di
sangue è normalmente sistemico. Le masse più grandi dovrebbero essere ritirate, poiché queste hanno la
tendenza a traboccare del loro apporto arterioso sistemico.
CAUSA 10–2
Un bambino prematuro ha sviluppato una respirazione rapida e superficiale dopo la nascita. È stata fatta la diagnosi di
SAR. ✹ Come pensi che il bambino possa cercare di superare il suo inadeguato scambio di ossigeno e
anidride carbonica?
✹ Quali sono le cause del SAR?
✹ Quale trattamento viene spesso utilizzato clinicamente per prevenire la SAR?
✹ La carenza di quale sostanza è associata al SAR?
Caso 10–3
Ai genitori di un neonato è stato detto che il loro bambino ha una fistola tra la trachea e l'esofago. ✹ Qual
è il tipo più frequente di ETP?
✹ Qual è la sua base embriologica?
✹ Quale difetto nel tratto alimentare (digestivo) è spesso associato a questa anomalia?
Caso 10–4
Un neonato con atresia esofagea presentava distress respiratorio con cianosi poco dopo la nascita. I raggi X hanno mostrato
aria nello stomaco del bambino. ✹ Come ha fatto l'aria a entrare nello stomaco?
✹ Quale altro problema può causare un bambino con questo tipo abbastanza comune di difetto alla nascita?
Apparato digerente
Intestino anteriore
Sviluppo dell'esofago
Sviluppo dello stomaco
Borsa di studio Omental
Sviluppo del duodeno
Sviluppo del fegato e dell'apparato biliare
Sviluppo del pancreas
Sviluppo della milza
Intestino medio
Ernia dell'ansa dell'intestino medio
Rotazione dell'ansa dell'intestino medio
Retrazione delle anse intestinali
Cieco e appendice
Intestino posteriore
Cloaca
Canale anale
Riassunto del sistema digestivo
Problemi di orientamento clinico
Il sistema digestivo è formato dal tratto digestivo dalla bocca all'ano con tutte le sue ghiandole e organi associati.
L'intestino primitivo si forma durante la quarta settimana, quando la testa, l'eminenza caudale (coda) e le pieghe
laterali incorporano la parte dorsale della vescicola ombelicale (sacco vitellino) (Capitolo 5, Fig. 5-1). L'intestino
primitivo è chiuso inizialmente alla sua estremità cranica dalla membrana orofaringea (Capitolo 9, Fig. 9-1E), e
alla sua estremità caudale dalla membrana cloacale (Fig. 11-1B). L'endoderma dell'intestino primitivo dà origine
alla maggior parte dell'intestino, dell'epitelio e delle ghiandole. I fattori mesenchimali, proteine FoxF, controllano la
proliferazione dell'epitelio endodermico che secerne il riccio sonico (Shh). L'epitelio delle estremità cranica e caudale del
tubo digerente deriva dall'ectoderma dello stomodeo e dalla fossa anale (proctodeu) (Figg. 11-1A e B).
FIGURA 11-1 A, Vista laterale di un embrione di 4 settimane che mostra la relazione
dell'intestino primitivo con il dotto onfaloenterico. B, Illustrazione della sezione mediana
dell'embrione che mostra il sistema digestivo iniziale e il suo apporto di sangue.
I fattori di crescita dei fibroblasti (FGF) sono coinvolti nel pattern assiale anteroposteriore iniziale e sembra che i segnali
FGF-4 dall'ectoderma e dal mesoderma adiacenti inducano l'endoderma. Altri fattori secreti, come le activine e i membri del
fattore di crescita trasformante β superfamiglia, contribuiscono alla formazione dell'endoderma. L'endoderma specifica le
informazioni temporali e posizionali, che sono essenziali per lo sviluppo dell'intestino. I tessuti muscolari e
connettivi e altri strati della parete del tratto digestivo derivano dal mesenchima splancnico che circonda l'intestino
primitivo.
Ai fini della descrizione, l'intestino primitivo è diviso in tre parti: intestino anteriore, intestino medio e intestino
posteriore. Studi molecolari indicano che i geni Hox e ParaHox, così come i segnali provenienti da Shh, BMP e Wnt,
regolano la differenziazione regionale dell'intestino primitivo per formare le sue tre parti.
Intestino anteriore
I derivati dell'intestino anteriore sono:
• La faringe primitiva e i suoi derivati.
• Il sistema respiratorio inferiore.
• L'esofago e lo stomaco.
• Il duodeno, distale all'apertura del dotto biliare.
• Il fegato, il sistema biliare (dotti epatici, cistifellea e dotto biliare) e il pancreas.
Questi derivati dell'intestino anteriore, ad eccezione della faringe, del tratto respiratorio inferiore e della maggior
parte dell'esofago, sono forniti dal tronco celiaco, l'arteria dell'intestino anteriore (Fig. 11-1B).
Sviluppo dell'esofago
L'esofago si sviluppa dall'intestino anteriore immediatamente caudale alla faringe (Fig. 11-1B). La divisione della
trachea dall'esofago dal setto tracheoesofageo è descritta nel capitolo 10, figura 10-2E. Inizialmente, l'esofago è
corto, ma si allunga rapidamente, principalmente a causa della crescita e del riposizionamento del cuore e dei
polmoni.
L'esofago raggiunge la sua lunghezza relativa finale intorno alla settima settimana. Il suo epitelio e le ghiandole
derivano dall'endoderma che prolifera e cancella, parzialmente o completamente, il lume dell'esofago. Tuttavia, la
ricanalizzazione dell'esofago di solito si verifica alla fine dell'ottava settimana. Il muscolo striato che forma il
muscolo esterno (muscolo esterno) del terzo superiore dell'esofago deriva dal mesenchima del quarto e sesto arco
faringeo. La muscolatura liscia, principalmente nel terzo inferiore dell'esofago, si sviluppa dal mesenchima
splancnico circostante.
Studi recenti indicano la transdifferenziazione delle cellule muscolari lisce nella parte superiore dell'esofago al
muscolo striato, che dipende da fattori regolatori miogenici. Entrambi i tipi di muscoli sono innervati da rami dei
nervi vago (nervo cranico X) che forniscono gli archi faringei caudali (Capitolo 9, Tabella 9-1).
Atresia esofagea
L'ostruzione (atresia) del lume dell'esofago si verifica con un'incidenza di uno ogni 3.000-4.500 neonati. Circa
un terzo dei bambini affetti nasce prematuramente. Questo difetto è associato alla fistola tracheoesofagea in
oltre il 90% dei casi (Capitolo 10, Fig. 10-6). L'atresia esofagea si verifica a causa della deviazione del setto
tracheoesofageo in direzione posteriore (Capitolo 10, Fig. 10-7); e la separazione incompleta dell'esofago dal
tubo laringotracheale. L'atresia isolata (dal 5% al 7% dei casi) deriva da un fallimento nella ricanalizzazione
esofagea durante l'ottava settimana di sviluppo.
Un feto con atresia esofagea non è in grado di ingoiare il liquido amniotico; Di conseguenza, il fluido non
può passare nell'intestino per l'assorbimento o il trasferimento attraverso la placenta nel sangue materno da
eliminare. Ciò si traduce in polidramnios, l'accumulo di una quantità eccessiva di liquido amniotico.
Generalmente, i neonati con atresia esofagea appaiono inizialmente sani. Tuttavia, l'eccessiva salivazione può
essere notata subito dopo la nascita e la diagnosi di atresia esofagea deve essere presa in considerazione se il
bambino rifiuta l'alimentazione orale con rigurgito immediato e tosse.
L'incapacità di passare un catetere attraverso l'esofago nello stomaco suggerisce fortemente l'atresia esofagea.
Un esame radiografico dimostra l'anomalia che mostra il sondino nasogastrico intrappolato nella sacca
esofagea prossimale. Nei neonati di peso superiore a 2 kg e senza anomalie cardiache associate, il tasso di
sopravvivenza si avvicina ora al 100% con la riparazione chirurgica. Man mano che il peso alla nascita
diminuisce e le anomalie cardiovascolari diventano più gravi, il tasso di sopravvivenza diminuisce fino all'1%.
Stenosi esofagea
Il restringimento del lume dell'esofago (stenosi) può verificarsi ovunque lungo l'esofago, ma di solito si verifica
nel suo terzo distale, come un reticolo o come un segmento lungo, con il lume stretto come un filo. La stenosi
deriva da una ricanalizzazione incompleta dell'esofago durante l'ottava settimana o da un fallimento nello
sviluppo dei vasi sanguigni esofagei nella zona interessata.
• Il margine ventrale (piccola curvatura) si sposta verso destra e il margine dorsale (curvatura grande) si sposta
verso sinistra (Fig. 11-2C e F).
• Il lato sinistro originale diventa la superficie ventrale e il lato destro originale diventa la superficie dorsale.
• Prima della rotazione, le estremità cranica e caudale dello stomaco si trovano sul piano mediano (Fig. 11-2B).
Durante la rotazione e la crescita dello stomaco, la sua regione cranica si sposta a sinistra e leggermente verso
il basso, e la sua regione caudale si sposta a destra e verso l'alto.
• Dopo la rotazione, lo stomaco assume la sua posizione finale, con il suo asse maggiore quasi trasversale all'asse
più grande del corpo (Fig. 11-2E). Questa rotazione e crescita dello stomaco spiega perché il nervo vago sinistro
fornisce la parete anteriore dello stomaco dell'adulto e il nervo vago destro innerva la sua parete posteriore.
Mesenteria dello stomaco
Lo stomaco è sospeso nella parete dorsale della cavità addominale dal mesentere dorsale, il mesogastrio dorsale
primitivo (Fig. 11-2B e C e Fig. 11-3A). Questo mesentere, originariamente situato nel piano mediano, viene portato
a sinistra durante la rotazione dello stomaco e la formazione della sacca omentale o del sacco peritoneale più
piccolo (Fig. 11-3A-E). Il mesentere contiene anche la milza e l'arteria celiaca. Il mesogastrio ventrale primitivo si
unisce allo stomaco; collega anche il duodeno al fegato e alla parete addominale ventrale (Fig. 11-2C e Fig. 11-3A
e B).
FIGURA 11-4 A, Ecografia addominale trasversale che dimostra uno spessore della parete
muscolare pilorica superiore a 4 mm (distanza tra le croci). B, Immagine orizzontale che mostra
la lunghezza di un canale pilorico superiore a 14 mm in un bambino con stenosi pilorica
ipertrofica. C, Radiografia di contrasto dello stomaco in un bambino maschio di 1 mese con
stenosi pilorica. Si noti la stretta estremità pilorica (freccia) e la regione fundica (F) dello
stomaco disteso, piena di materiale di contrasto. (A e B, da Wyllie R: Pilorico
stenosi e altre anomalie congenite dello stomaco. In Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM, editors: Nelson textbook of pediatrics, ed 15, Philadelphia,
1996, Saunders.)
Il sollievo chirurgico dell'ostruzione pilorica mediante piloromiotomia, in cui viene praticata un'incisione
longitudinale attraverso la parete anteriore del canale pilorico, è il trattamento usuale. La causa della stenosi
pilorica congenita è sconosciuta, ma l'alto tasso di concordanza nei gemelli monozigoti suggerisce che possono
essere coinvolti fattori genetici.
Sviluppo del duodeno
All'inizio della quarta settimana, il duodeno inizia a svilupparsi dalla parte caudale dell'intestino anteriore, dalla
parte cranica dell'intestino medio e dal mesenchima splancnico associato a queste parti dell'intestino primitivo
(Fig. 11-5A). La giunzione delle due porzioni del duodeno avviene immediatamente distalmente all'origine del
dotto biliare (Fig. 11-5D). Il duodeno in via di sviluppo cresce rapidamente, formando un anello a forma di "C" che
sporge ventralmente (Fig. 11-5B-D).
FIGURA 11-5 Fasi progressive nello sviluppo del duodeno, del fegato, del pancreas e del sistema
biliare extraepatico. A, embrione di 4 settimane. B e C, embrione di 5 settimane. D, embrione di 6
settimane. Durante lo sviluppo embriologico, le gemme pancreatiche dorsale e ventrale si fondono
finalmente insieme per formare il pancreas. Si noti che l'ingresso del dotto biliare nel duodeno
cambia gradualmente dalla sua posizione iniziale a una posizione posteriore. Questo spiega perché
il dotto biliare negli adulti passa posteriormente al duodeno e alla testa del pancreas.
Con la rotazione dello stomaco, l'ansa duodenale ruota verso destra e viene premuta contro la parete posteriore
della cavità addominale o in posizione retroperitoneale (esterna al peritoneo). A causa della sua derivazione
dall'intestino anteriore e dall'intestino medio, il duodeno è fornito da rami delle arterie del celiaco e dallo scambio
mesenterico superiore che forniscono queste parti dell'intestino primordiale (Fig. 11-1).
Durante la quinta e la sesta settimana, il lume del duodeno diminuisce progressivamente e diventa
temporaneamente ostruito a causa della proliferazione delle sue cellule epiteliali. Normalmente, la
vacuolizzazione (formazione di vacuoli) si verifica quando le cellule epiteliali degenerano; di conseguenza, il
duodeno di solito viene ricanalizzato alla fine del periodo embrionale (Fig. 11-6C e D). A quel punto, la maggior
parte del mesentere ventrale del duodeno sarà sparita.
FIGURA 11-6 Illustrazioni che mostrano le basi embriologiche dei tipi comuni di ostruzione
intestinale congenita. A, Stenosi duodenale. B, Atresia duodenale. C-F, Schemi di sezioni
longitudinali e trasversali del duodeno che mostrano (1) normale ricanalizzazione (D-D3), (2)
stenosi (E-E3) e atresia (F-F3).
Stenosi duodenale
L'occlusione parziale del lume duodenale, o stenosi duodenale (Fig. 11-6A), di solito deriva da una
ricanalizzazione incompleta del duodeno, derivante da una vacuolizzazione difettosa (Fig. 11-6E ed E3). La
maggior parte delle stenosi coinvolge la porzione orizzontale (terza) e/o ascendente (quarta) del duodeno. A
causa della stenosi, il contenuto dello stomaco (di solito contenente la bile) viene spesso vomitato.
Atresia duodenale
L'occlusione completa del lume del duodeno o atresia duodenale (Fig. 11-6B) non è comune. Durante lo
sviluppo duodenale iniziale, il lume duodenale è completamente occluso dalle cellule epiteliali. Se non si
verifica una completa ricanalizzazione della luce (Fig. 11-6D3), un breve segmento del duodeno diventa occluso
(Fig. 11-6F3). Il blocco si verifica quasi sempre alla giunzione dei dotti biliare e pancreatico, o all'ampolla
epatopancreatica, un'area dilatata all'interno della papilla duodenale maggiore che riceve il dotto biliare e il
dotto pancreatico principale; Occasionalmente, il blocco coinvolge la porzione orizzontale (terza) del duodeno.
Lo studio di famiglie con atresia duodenale familiare suggerisce una trasmissione autosomica recessiva.
Nei neonati con atresia duodenale, gli episodi di vomito iniziano poche ore dopo la nascita. Il vomito
contiene quasi sempre bile; In generale, c'è distensione dell'epigastrio, l'area centrale dell'addome, perché lo
stomaco e la parte superiore del duodeno sono troppo pieni. L'atresia è associata all'emesi biliare (vomito della
bile) perché il blocco si verifica distalmente all'apertura del dotto biliare. L'atresia può manifestarsi come
anomalia isolata, ma ad essa sono spesso associati altri difetti alla nascita, come il pancreas anulare (Fig. 11-
11C), anomalie cardiovascolari, anomalie anorettali e malrotazione dell'intestino (Fig. 11-20). La presenza di
emesi non biliare non esclude l'atresia duodenale come diagnosi, perché alcuni bambini avranno un'ostruzione
prossimale all'ampolla. È importante ricordare che circa un terzo dei bambini affetti ha la sindrome di Down
e, inoltre, il 20% è prematuro.
Il polidramnios (eccesso di liquido amniotico) si verifica anche perché l'atresia duodenale impedisce il
normale assorbimento da parte dell'intestino del liquido amniotico ingerito. La diagnosi di atresia duodenale
è suggerita dalla presenza del "segno a doppia bolla" su radiografie o ultrasuoni (Fig. 11-7). Questo aspetto è
causato dallo stomaco disteso e dal duodeno prossimale.
FIGURA 11-7 Ecografie di un feto a 33 settimane di gestazione, mostrando atresia duodenale. A,
Immagine obliqua che mostra lo stomaco dilatato e pieno di liquido (E) entrando nel duodeno
prossimale (D), che è anche aumentato a causa di atresia (blocco) distale ad esso. B,
Immagine trasversale, che mostra il caratteristico aspetto a "doppia bolla" dello stomaco e del
duodeno dove c'è atresia duodenale.
Il diverticolo epatico si estende nel setto trasverso, una massa mesodermica splancnica che separa le cavità
pericardica e peritoneale. Il setto forma il mesogastrio ventrale in questa regione. Il diverticolo epatico aumenta
rapidamente di dimensioni e si divide in due parti mentre cresce tra gli strati del mesogastrio ventrale, o mesentere
della porzione dilatata dell'intestino anteriore e dello stomaco futuro. (Fig. 11-5A).
La porzione cranica più grande del diverticolo epatico è l'inizio del fegato (Fig. 11-8A e C e Fig. 11-10A e B); la
porzione caudale più piccola diventa il primordio della cistifellea. Le cellule endodermiche proliferanti danno
origine a corde intrecciate di epatociti e l'epitelio che riveste la porzione intraepatica del sistema biliare. Le corde
epatiche si anastomizzano attorno agli spazi rivestiti di endotelio, l'inizio delle sinusoidi epatiche. Il fattore di
crescita endoteliale vascolare Flk-1 sembra essere importante per la morfogenesi iniziale dei sinusoidi epatici (sistema vascolare
primitivo). I tessuti fibrosi ed ematopoietici e le cellule di Kupffer del fegato derivano dal mesenchima nel setto
trasverso.
Il fegato cresce rapidamente dalla quinta alla decima settimana e riempie gran parte della cavità addominale
superiore (Fig. 11-8C e D). La quantità di sangue ossigenato che scorre dalla vena ombelicale al fegato determina
lo sviluppo e la segmentazione funzionale del fegato. Inizialmente, i lobi destro e sinistro hanno all'incirca le stesse
dimensioni, ma presto il destro diventa più grande.
L'ematopoiesi (formazione e sviluppo di vari tipi di cellule del sangue) inizia nel fegato durante la sesta
settimana, dandogli un aspetto rossastro brillante. Entro la nona settimana, il fegato rappresenta circa il 10% del
peso totale del feto. La formazione della bile da parte delle cellule del fegato inizia durante la 12a settimana.
La piccola porzione caudale del diverticolo epatico diventa la cistifellea e il peduncolo diverticolo forma il dotto
cistico (Fig. 11-5C). Inizialmente, il sistema biliare extraepatico è ostruito dalle cellule epiteliali, ma in seguito viene
incanalato a causa della vacuolizzazione derivante dalla degenerazione di queste cellule. Il peduncolo diverticolo
che collega i dotti epatici e cistici al duodeno diventa il dotto biliare. Inizialmente, questo condotto si attacca alla
superficie ventrale dell'ansa duodenale; tuttavia, man mano che il duodeno cresce e ruota, l'ingresso del dotto
biliare viene portato sulla superficie dorsale del duodeno (Fig. 11-5C e D). L'ingresso della bile nel duodeno
attraverso il dotto biliare dopo la 13a settimana conferisce un colore verde scuro al meconio (contenuto intestinale
del feto).
Mesentere ventrale
Il mesentere ventrale, una sottile membrana a doppio strato (Fig. 11-8C e D), dà origine a:
• L'omento più piccolo, che va dal fegato alla piccola curvatura dello stomaco (legamento epatogastrico) e dal
fegato al duodeno (legamento epatoduodenale).
• Il legamento falciforme, che si estende dal fegato alla parete addominale ventrale.
La vena ombelicale passa sul margine libero del legamento falciforme nel suo percorso dal cordone ombelicale
al fegato. Il mesentere ventrale, derivato dal mesogastrio, forma anche il peritoneo viscerale del fegato. Il fegato è
coperto dal peritoneo, ad eccezione dell'area scoperta, che è a diretto contatto con il diaframma (Fig. 11-9).
FIGURA 11-9 Sezione mediana della metà caudale di un embrione alla fine della quinta
settimana che mostra il fegato e i legamenti associati. Le freccia indica la comunicazione della
cavità peritoneale con il celoma extraembrionale.
La gemma pancreatica ventrale minore si sviluppa vicino all'ingresso del dotto biliare nel duodeno e cresce tra
gli strati del mesentere ventrale. Mentre il duodeno ruota verso destra e assume la forma di una "C", la gemma
viene caricata dorsalmente con il dotto biliare (Fig. 11-10C-G). Ben presto, si posiziona posteriormente alla gemma
pancreatica dorsale e poi si fonde con essa. La gemma pancreatica ventrale forma il processo uncinato e parte della
testa del pancreas.
Con la rotazione dello stomaco, del duodeno e del mesentere ventrale, il pancreas finisce per posizionarsi lungo
la parete addominale dorsale (in posizione retroperitoneale). Quando le gemme pancreatiche si fondono insieme,
i loro dotti si anastomizzano o si aprono l'uno dentro l'altro (Fig. 11-10C). Il dotto pancreatico si forma dal dotto
della gemma ventrale e dalla parte distale del dotto gemmale dorsale (Fig. 11-10G). La parte prossimale del dotto
gemmale dorsale persiste generalmente come dotto pancreatico accessorio che si apre nella papilla duodenale più
piccola, situata a circa 2 cm craniale rispetto al dotto principale (Fig. 11-10G). I due condotti spesso comunicano
tra loro. In circa il 9% delle persone, i dotti pancreatici non si fondono insieme, risultando in due dotti.
Studi molecolari dimostrano che il pancreas ventrale si sviluppa da una popolazione di cellule bipotenziali nella regione
ventrale del duodeno in cui è espresso il fattore di trascrizione PDX1. Un meccanismo standard che coinvolge FGF-2, che è
secreto dal cuore in via di sviluppo, sembra svolgere un ruolo. La formazione della gemma pancreatica dorsale dipende dalla
secrezione di activina e FGF-2 che bloccano l'espressione di Shh nell'endoderma associato.
Pancreas ectopico
Il pancreas ectopico (tessuto pancreatico ectopico) si trova separato dal pancreas. Il tessuto può essere
localizzato nella mucosa dello stomaco, nel duodeno prossimale, nel digiuno, nell'antro pilorico e nel
diverticolo ileale (di Meckel). Questo difetto è solitamente asintomatico e viene scoperto incidentalmente (ad
esempio, mediante TAC); Tuttavia, può presentarsi con sintomi gastrointestinali, ostruzione, sanguinamento o
persino cancro.
Pancreas anulare
Sebbene il pancreas anulare sia raro, il difetto giustifica la descrizione perché può causare ostruzione
duodenale (Fig. 11-11C). La parte anulare del pancreas, simile a un anello, è costituita da una sottile banda
appiattita di tessuto pancreatico che circonda il duodeno discendente o la sua seconda porzione. Un pancreas
anulare può causare l'ostruzione del duodeno. I neonati hanno sintomi di ostruzione intestinale completa o
parziale.
L'ostruzione del duodeno si sviluppa se si verifica infiammazione (pancreatite) nel pancreas anulare. Il
difetto può essere associato alla sindrome di Down, alla malrotazione intestinale e ai difetti cardiaci. Le donne
sono colpite più spesso degli uomini. Un pancreas anulare deriva probabilmente dalla crescita di una gemma
pancreatica ventrale bifida attorno al duodeno (Fig. 11-11A a C). Le porzioni della gemma ventrale bifida si
fondono quindi con la gemma dorsale, formando un anello pancreatico. L'intervento chirurgico può essere
necessario per la gestione di questa condizione.
Sviluppo della milza
La milza deriva da una massa di cellule mesenchimali situate tra gli strati del mesogastrio dorsale (Figg. 11-12A e
B). La milza, un organo linfatico vascolare, inizia a svilupparsi durante la quinta settimana, ma non acquisisce la
sua forma caratteristica fino all'inizio del periodo fetale.
FIGURA 11-12 A, Lato sinistro dello stomaco e strutture associate alla fine della quinta settimana. Si
noti che il pancreas, la milza e il tronco celiaco sono tra gli strati del mesogastrio dorsale. B,
Sezione trasversale di fegato, stomaco e milza al livello mostrato in A, che illustra la relazione di
queste strutture con i mesenteri ventrale e dorsale. C, Sezione trasversale di un feto che mostra la
fusione del mesogastrio con il peritoneo nella parete addominale posteriore. D ed E, sezioni simili
che mostrano il movimento del fegato a destra e la rotazione dello stomaco. Si noti la fusione del
mesogastrio dorsale con la parete addominale dorsale. Di conseguenza, il pancreas assume una
posizione retroperitoneale.
Gli esperimenti di determinazione genica mostrano che la capsulina, un fattore di trascrizione elica-loop-elica di base, e i
geni homeobox NKx2-5, Hox11 e Bapx1 regolano lo sviluppo della milza.
La milza fetale è lobulata, ma i lobi normalmente scompaiono prima della nascita. Le depressioni sul margine
superiore della milza adulta sono resti di solchi che separavano i lobi fetali. Mentre lo stomaco ruota, la superficie
sinistra del mesogastrio si fonde con il peritoneo sopra il rene sinistro. Questa fusione spiega la fissazione dorsale
del legamento splenorenale e perché l'arteria splenica adulta, il ramo più grande del tronco celiaco, segue un
decorso tortuoso posteriormente alla sacca omentale e anteriore al rene sinistro (Fig. 11-12C).
Le cellule mesenchimali nella milza primitiva si differenziano per formare la capsula, la struttura del tessuto
connettivo e il parenchima della milza. La milza funziona come un centro ematopoietico fino alla tarda vita fetale;
Tuttavia, mantiene il suo potenziale per la formazione delle cellule del sangue anche in età adulta.
Midgut
I derivati dell'intestino medio sono:
• L'intestino tenue, compreso il duodeno distale all'apertura del dotto biliare.
• Il cieco, l'appendice, il collo ascendente e la metà destra a due terzi del collo trasversale.
Questi derivati sono forniti dall'arteria mesenterica superiore (Figg. 11-1 e 11-9).
L'ernia si verifica perché non c'è abbastanza spazio nella cavità addominale per l'intestino medio in rapida
crescita. La scarsità di spazio è causata principalmente dal fegato e dai reni relativamente ingombranti. L'ansa
dell'intestino medio ha una porzione cranica (prossimale) e una caudale (distale) ed è sospesa dalla parete
addominale dorsale da un mesentere allungato, il mesogastrio dorsale (Fig. 11-13A).
Il dotto onfaloenterico è attaccato all'apice dell'ansa dell'intestino medio dove le due porzioni si uniscono (Fig.
11-13A). La porzione cranica cresce rapidamente e forma le anse dell'intestino tenue (Fig. 11-13B), ma la porzione
caudale subisce pochi cambiamenti tranne lo sviluppo della dilatazione cecale (diverticolo), che è l'inizio del cieco
e dell'appendice (Fig. 11-13C).
L'attaccamento del mesentere dorsale alla parete addominale posteriore è notevolmente modificato dopo il
ritorno dell'intestino alla cavità peritoneale. Innanzitutto, il mesentere dorsale si trova nel piano mediano. Mentre
gli intestini si allargano, si allungano e assumono le loro posizioni finali, i loro mesenteri vengono premuti contro
la parete addominale posteriore. Il mesentere del collo ascendente si fonde con il peritoneo parietale in questa
parete e scompare; di conseguenza, anche il collo ascendente diventa retroperitoneale (Fig. 11-15B ed E).
Gli altri derivati dell'ansa dell'intestino medio (ad esempio, digiuno e ileo) conservano i loro mesenteri. In primo
luogo, il mesentere è fissato al piano mediano della parete addominale posteriore (Fig. 11-13B e C). Dopo la
scomparsa del mesentere della cervice ascendente, il mesentere a forma di ventaglio dell'intestino tenue acquisisce
una nuova linea di fissazione che passa dalla giunzione duodenodigionale inferolateralmente alla giunzione
ileocecale.
Cieco e appendice
L'inizio del cieco e dell'appendice, la dilatazione cecale (diverticolo), appare nella sesta settimana come elevazione
del margine antimesenterico del ramo caudale dell'ansa dell'intestino medio (Fig. 11-16A a C e Fig. 11-13C ed E).
L'apice del diverticolo cecale non cresce così rapidamente come il resto di esso; di conseguenza, l'appendice
inizialmente è una piccola sacca o sacco di apertura del cieco (Fig. 11-16B). L'appendice aumenta rapidamente di
lunghezza, tanto che alla nascita è un tubo relativamente lungo che nasce dall'estremità distale del cieco (Fig. 11-
16D ed E). Dopo la nascita, la crescita irregolare delle pareti del cieco fa sì che l'appendice si posizioni sul lato
mediale.
FIGURA 11-16 Fasi successive nello sviluppo del cieco e dell'appendice. A, embrione di 6
settimane. B, embrione di 8 settimane. C, feto di 12 settimane. D, Neonato. Si noti che
l'appendice è relativamente lunga ed è continua con l'apice del cieco. E, bambino. Si noti che
l'apertura dell'appendice si trova sul lato mediale del cieco. In circa il 64% delle persone,
l'appendice si trova posteriormente al cieco (retrocecale). La tenia è una fascia ispessita di
muscolo longitudinale sulla parete della cervice.
Ci sono variazioni nella posizione dell'appendice. Man mano che il collo ascendente si allunga, l'appendice può
passare posteriormente al cieco (appendice retrocecale) o alla cervice (appendice retrocolica). Può anche scendere
lungo il bordo del bacino (appendice pelvica). In circa il 64% delle persone, l'appendice si trova in posizione
retrocecale (Fig. 11-16E).
Onfalocele congenito
L'onfalocele congenito è un'anomalia congenita che provoca la persistenza dell'ernia del contenuto
addominale nella parte prossimale del cordone ombelicale (Figg. 11-17 e 11-18). L'ernia dell'intestino nel
midollo si verifica in circa uno su 5.000 nascite e l'ernia del fegato e dell'intestino si verifica in circa uno su
10.000 nascite. Fino al 50% dei casi è associato ad anomalie cromosomiche. La cavità addominale è
proporzionalmente piccola quando è presente un onfalocele perché mancava lo stimolo per la sua crescita.
FIGURA 11-17 A, Un neonato con un grande onfalocele. B, Disegno di un neonato con
un onfalocele derivante da un difetto mediano dei muscoli addominali, della fascia e della pelle
vicino all'ombelico. Questo difetto ha provocato ernia delle strutture intra-addominali (fegato e
intestino) all'estremità prossimale del cordone ombelicale. L'onfalocele è ricoperto da una
membrana composta da peritoneo e amnio.
FIGURA 11-18 Ultrasonografia dell'addome di un feto che mostra un grande onfalocele. Si
noti che il fegato (F) sporge (ernia) dall'addome (asterisco). Osservare, anche, lo
stomaco (E).
È necessaria la riparazione chirurgica dell'onfalocele. Gli onfaloceli più piccoli possono essere trattati con
chiusura primaria. Una riduzione frequente è pianificata se la sproporzione viscero-addominale è grande. I
bambini con onfaloceli di grandi dimensioni possono anche soffrire di ipoplasia polmonare e toracica
(sottosviluppo).
La copertura del sacco erniario è il peritoneo e l'amnione. Onfalocele deriva da una crescita alterata dei
componenti mesodermici (muscolo) ed ectodermici (pelle) della parete addominale. Poiché la formazione del
compartimento addominale si verifica durante la gastrulazione, un fallimento critico della crescita in questo
momento è spesso associato ad altre anomalie congenite che coinvolgono i sistemi cardiovascolare e
urogenitale.
Ernia ombelicale
Quando l'intestino ritorna alla cavità addominale durante la 10a settimana e successivamente ernia di nuovo
attraverso un ombelico imperfettamente chiuso, si forma un'ernia ombelicale. Questo tipo comune di ernia
differisce da un onfalocele. Nelle ernie ombelicali, la massa sporgente (che di solito consiste in una parte
dell'omento crasso e dell'intestino tenue) è coperta da tessuto sottocutaneo e pelle.
Generalmente, l'ernia non raggiunge la sua dimensione massima fino alla fine del periodo neonatale (28
giorni). In generale, varia da 1 a 5 cm di diametro. Il difetto attraverso il quale si verifica l'ernia è nella linea
alba (una fascia fibrosa nella linea mediana della parete addominale anteriore tra i muscoli retti). L'ernia si
protrae durante il pianto, lo sforzo o la tosse e può essere facilmente ridotta attraverso l'anello fibroso
dell'ombelico. Di solito, la chirurgia non viene eseguita a meno che l'ernia persista fino ai 3-5 anni di età.
Gastroschisi
La gastroschisi, un difetto congenito della parete addominale (prevalenza di uno su 2.000) (Fig. 11-19), deriva
da un difetto laterale al piano mediano della parete addominale. Il difetto lineare consente l'estrusione dei
visceri addominali senza coinvolgere il cordone ombelicale. I visceri sporgono nella cavità amniotica e sono
immersi nel liquido amniotico. Il termine gastroschisi, che letteralmente significa "stomaco diviso o aperto", è
un termine improprio, in quanto è la parete addominale anteriore, non lo stomaco, che è divisa.
FIGURA 11-19 A, Fotografia di un neonato con i visceri che si protraggono dal difetto di
nascita nella parete addominale anteriore (gastroschisi). Il difetto era lungo da 2 a 4 cm e
coinvolgeva tutti gli strati della parete addominale. B, Fotografia del neonato dopo che i visceri
sono tornati all'addome e il difetto è stato chiuso chirurgicamente. C e D, ecografia sagittale (C)
e assiale (D) di un feto di 18 settimane con gastroschisi. Le anse intestinali possono essere
viste nel liquido amniotico anteriore al feto.
Questo difetto di solito si verifica sul lato destro, lateralmente all'ombelico; È più comune negli uomini che
nelle donne. La causa esatta della gastroschisi è incerta, ma sono state proposte diverse suggestioni, come la
lesione ischemica della parete addominale anteriore; l'assenza dell'arteria onfalomesenterica destra; rottura
della parete addominale; debolezza della parete causata da involuzione anormale della vena ombelicale destra;
E, forse, la rottura di un onfalocele (ernia dei visceri all'interno della base del cordone ombelicale) prima che i
lati della parete addominale anteriore si siano chiusi.
Quando si verifica il volvolo dell'intestino medio, l'arteria mesenterica superiore può essere ostruita, con
conseguente infarto e cancrena dell'intestino fornito da esso (Figg. 11-20A e B). I bambini con malrotazione
intestinale sono inclini a vomitare e hanno emesi biliare (vomito bile). Un esame radiografico con mezzo di
contrasto può determinare la presenza di un'anomalia rotazionale.
Rotazione invertita
In rari casi, l'ansa dell'intestino medio ruota in senso orario piuttosto che antiorario (Fig. 11-20C). Di
conseguenza, il duodeno si trova anteriormente all'arteria mesenterica superiore, non posteriore ad essa, e il
collo trasverso è posteriore all'arteria mesenterica superiore piuttosto che anteriore ad essa. In questi bambini,
la cervice trasversale può essere ostruita dalla pressione dell'arteria mesenterica superiore. In casi più rari,
l'intestino tenue si trova sul lato sinistro dell'addome e l'intestino crasso si trova sul lato destro con il cieco al
centro. Questa situazione insolita deriva dalla malrotazione dell'intestino medio, seguita dall'incapacità di
riparare l'intestino.
Cieco mobile
In circa il 10% delle persone, il cieco ha una mobilità anormale. In casi molto rari, può erniare nel canale
inguinale destro. Un cieco mobile risulta da una fissazione incompleta del collo ascendente (Fig. 11-20F).
Questa condizione è clinicamente significativa a causa di possibili variazioni nella posizione dell'appendice e
perché può verificarsi torsione, o volvolo, del cieco (Fig. 11-20B).
Ernia interna
Nell'ernia interna, un raro difetto alla nascita, l'intestino tenue passa attraverso il mesentere dell'ansa
dell'intestino medio durante il ritorno dell'intestino all'addome (Fig. 11-20E). Di conseguenza, si forma una
sacca simile all'ernia. Di solito, questa condizione non produce sintomi e spesso viene rilevata solo all'autopsia.
FIGURA 11-21 Fotografia di un grande diverticolo ileale (diverticolo di Meckel). Solo una
piccola percentuale di questi diverticoli produce sintomi. I diverticoli ileali sono alcuni dei difetti
alla nascita più comuni dell'apparato digerente.
FIGURA 11-22 Diverticoli ileali e resti del dotto onfaloenterico. A, Sezione dell'ileo e
diverticolo con ulcera. B, Un diverticolo attaccato all'ombelico da un residuo fibroso del dotto
onfaloenterico. C, Fistola onfaloenterica derivante dalla persistenza della porzione
intraaddominale del dotto onfaloenterico. D, Cisti onfaloenteriche nell'ombelico e in un residuo
fibroso del dotto onfaloenterico. E, Volvulum (torsione) del diverticolo ileale e di un seno
ombelicale derivante dalla persistenza del dotto onfaloenterico nell'ombelico. F, Il dotto
onfaloenterico persisteva come un cordone fibroso che collegava l'ileo all'ombelico. Un'arteria
vitellinica persistente si estende lungo il cordone fibroso fino all'ombelico. Questa arteria
trasportava il sangue dalla parete anteriore dell'embrione alla vescicola ombelicale.
La parete del diverticolo contiene tutti gli strati dell'ileo e può contenere piccoli frammenti di tessuti gastrici
e pancreatici. Questa mucosa gastrica ectopica spesso secerne acido, producendo ulcerazione (ulcera) e
sanguinamento (Fig. 11-20A). Il diverticolo ileale è un residuo della porzione prossimale del dotto
onfaloenterico. Tipicamente, si presenta come una sacca digitiforme lunga circa 3-6 cm che nasce dal margine
antimesenterico dell'ileo (Fig. 11-21), situato a 40-50 cm dalla giunzione ileocecale. Un diverticolo ileale può
essere collegato all'ombelico da un cordone fibroso. Questo può predisporre la persona all'ostruzione
intestinale perché l'intestino può avvolgere questo cordone o può formare una fistola onfaloenterica (Fig. 11-
23 e Fig. 11-22B e C). Allo stesso modo, le cisti possono formarsi all'interno di un residuo del dotto e possono
essere trovate all'interno della cavità addominale o nella parete addominale anteriore (Fig. 11-22D e 11-23);
altri possibili resti del dotto onfaloenterico sono mostrati in Figura 11-22E e F.
FIGURA 11-23 Una TAC con contrasto dell'addome di una bambina di 6 anni che
dimostra una cisti all'interno di un residuo del dotto onfaloenterico, situato immediatamente
sotto il livello dell'ombelico. Una porzione della parete della cisti conteneva
tessuto gastrico ectopico con evidenti componenti ghiandolari. (Da Iwasaki M, Taira K, Kobayashi H, et al:
Cisti ombelicale contenente mucosa gastrica ectopica originata da un residuo del dotto onfalomesenterico, J Pediatr Surg 44:2399, 2009.)
Duplicazione dell'intestino
La maggior parte delle duplicazioni intestinali sono cistiche o tubolari. Le duplicazioni cistiche sono più
comuni delle duplicazioni tubolari (Fig. 11-24A-D). Le duplicazioni tubolari di solito comunicano con il lume
intestinale (Fig. 11-24C). Quasi tutte le duplicazioni sono causate dal fallimento della normale ricanalizzazione
dell'intestino tenue; di conseguenza, si formano due luci (Fig. 11-24H e I). Il segmento duplicato si trova sul
lato mesenterico dell'intestino. Il segmento duplicato contiene spesso mucosa gastrica ectopica, che può
provocare ulcerazione peptica locale e sanguinamento gastrointestinale.
FIGURA 11-24 A, Duplicazione cistica dell'intestino tenue sul lato mesenterico
dell'intestino; Riceve rami dalle arterie che forniscono l'intestino. B, Sezione longitudinale di
duplicazione indicata in A; La sua muscolatura è continua con la parete intestinale. C, Una
breve duplicazione tubolare. D, Una lunga duplicazione che mostra una divisione costituita da
pareti muscolari fuse. E
Sezione trasversale dell'intestino durante la fase solida. F, Formazione di un vacuolo normale.
G, Coalescenza dei vacuoli e riformulazione della luce. H, Si sono formati due gruppi di vacuoli.
I, La coalescenza dei vacuoli illustrati in H provoca la duplicazione intestinale.
Intestino posteriore
I derivati dell'intestino posteriore sono:
• Il terzo sinistro del centro del collo trasverso, il collo discendente e il collo sigmoideo, il retto e la parte superiore
del canale anale.
• L'epitelio della vescica urinaria e la maggior parte dell'uretra.
Tutti i derivati dell'intestino posteriore sono forniti dall'arteria mesenterica inferiore. La giunzione tra il
segmento del collo trasversale derivato dall'intestino medio e proveniente dall'intestino posteriore è indicata dal
cambiamento nell'afflusso di sangue da un ramo dell'arteria mesenterica superiore a un ramo dell'arteria
mesenterica inferiore.
Il collo discendente diventa retroperitoneale quando il suo mesentere si fonde con il peritoneo parietale nella
parete addominale posteriore sinistra e poi scompare (Figg. 11-15B ed E). Il mesentere della cervice sigmoidea
fetale viene mantenuto, ma è più piccolo che nell'embrione (Fig. 11-15D).
Cloaca
Nei primi embrioni, la cloaca è una camera in cui scorrono l'intestino posteriore e l'allantoide. La porzione
terminale espansa dell'intestino posteriore, la cloaca, è una camera rivestita di endoderma che entra in contatto
con l'ectoderma superficiale sulla membrana cloacale (Fig. 11-25A e B). Questa membrana è costituita
dall'endoderma della cloaca e dall'ectoderma della fossa anale (Fig. 11-25D). La cloaca riceve ventralmente
l'allantoide, che è un diverticolo digitiforme (Fig. 11-25A).
FIGURA 11-25 Stadi successivi nella divisione della cloaca in retto e seno urogenitale da parte del
setto urorettale. A, C ed E, visti dal lato sinistro rispettivamente a 4, 6 e 7 settimane. B, D e F, Aumenti
nella regione cloacale. B1 e D1, Sezioni trasversali della cloaca ai livelli indicati in B e
D. Si noti che la porzione postanale (mostrata in B) degenera e scompare quando si forma il
retto.
Divisione di Cloaca
La cloaca è divisa nelle parti dorsale e ventrale da un cuneo mesenchima, il setto urorettale, che si sviluppa
all'angolo tra l'intestino allantoide e quello posteriore. La segnalazione endodermica della β-catenina è necessaria per la
formazione del setto urorettale. Man mano che il setto cresce verso la membrana cloacale, sviluppa estensioni biforcate
che producono invaginazioni delle pareti laterali della cloaca (Fig. 11-25B). Queste pieghe crescono l'una verso
l'altra e si fondono insieme, formando una partizione che divide la cloaca in tre parti: il retto, la parte cranica del
canale anale e il seno urogenitale (Fig. 11-25D ed E).
La cloaca svolge un ruolo chiave nello sviluppo anorettale. Nuove informazioni indicano che il setto urorettale
non si fonde con la membrana cloacale; Pertanto, non c'è membrana anale. Dopo la rottura della membrana cloacale
per apoptosi (morte cellulare programmata), il lume anorettale viene temporaneamente chiuso da un tappo
epiteliale (che può essere erroneamente interpretato come membrana anale). Le proliferazioni mesenchimali
producono aumenti della superficie dell'ectoderma attorno al tappo anale epiteliale. La ricanalizzazione del canale
anorettale avviene per morte cellulare apoptotica del tappo anale epiteliale, che forma la fossa anale (proctodeu)
(Fig. 11-25E).
Canale anale
I due terzi superiori del canale anale adulto derivano dall'intestino posteriore; il terzo inferiore si sviluppa dalla
fossa anale (Fig. 11-26). La giunzione dell'epitelio derivato dall'ectoderma della fossa anale e dell'endoderma
dell'intestino posteriore è approssimativamente indicata da una linea pectineale irregolare, situata al limite
inferiore delle valvole anali. Circa 2 cm sopra l'ano è la linea anocutanea (linea bianca). Questo è
approssimativamente dove la composizione dell'epitelio anale cambia da cellule colonnari a cellule pavimentali
stratificate. Nell'ano, l'epitelio è cheratinizzato (formazione di cheratina) e continuo con la pelle intorno all'ano. Gli
altri strati della parete del canale anale derivano dal mesenchima splancnico. La formazione dello sfintere anale sembra
essere sotto il controllo genetico del gene Hox D.
FIGURA 11-26 Schizzo del retto e del canale anale che mostra le loro origini evolutive. Si noti che
i due terzi superiori del canale anale derivano dall'intestino posteriore, mentre il terzo inferiore del
canale deriva dalla fossa anale. A causa delle loro diverse origini embriologiche, le porzioni
superiore e inferiore del canale anale sono fornite da diverse arterie e nervi e hanno diversi
drenaggi venosi e linfatici.
A causa della sua origine nell'intestino posteriore, i due terzi superiori del canale anale sono forniti
principalmente dall'arteria rettale superiore, la continuazione dell'arteria mesenterica inferiore (arteria
dell'intestino posteriore). Il drenaggio venoso di questa porzione superiore avviene principalmente attraverso la
vena rettale superiore, un ramo della vena mesenterica inferiore. Il drenaggio linfatico dalla parte superiore si
verifica infine ai linfonodi mesenterici inferiori. La sua innervazione proviene dal sistema nervoso autonomo.
A causa della sua origine nella fossa anale, il terzo inferiore del canale anale è fornito principalmente dalle arterie
rettali inferiori, un ramo dell'arteria pudendo interna. Il drenaggio venoso avviene attraverso la vena rettale
inferiore, un ramo della vena pudendo interna che drena nella vena iliaca interna. Il drenaggio linfatico dalla parte
inferiore del canale anale si verifica ai linfonodi inguinali superficiali. Il suo apporto nervoso avviene attraverso il
nervo rettale inferiore; Pertanto, è sensibile al dolore, alla temperatura, al tatto e alla pressione.
Le differenze nell'afflusso di sangue, nell'apporto nervoso e nel drenaggio venoso e linfatico dal canale anale sono
clinicamente importanti, come quando si considerano le metastasi (diffusione) delle cellule tumorali. Anche le
caratteristiche di un carcinoma (cancro che si manifesta nel tessuto epiteliale) nelle due porzioni differiscono. I tumori
nella porzione superiore sono indolori e derivano dall'epitelio colonnare, mentre quelli nella porzione inferiore sono
dolorosi e derivano dall'epitelio pavimentato stratificato.
Il megacolon è la causa più comune di ostruzione neonatale della cervice e rappresenta il 33% di tutti i casi di
ostruzione neonatale; i maschi sono più colpiti delle femmine (4 a 1). Megacolon deriva dal fallimento delle
cellule della cresta neurale a migrare nella parete del collo durante la quinta e la settima settimana di sviluppo.
Ciò si traduce nel fallimento delle cellule gangliari parasimpatiche a svilupparsi nei plessi di Auerbach e
Meissner.
Anomalie anorettali
La maggior parte delle anomalie anorettali derivano da uno sviluppo anomalo del setto urorettale, con
conseguente separazione incompleta della cloaca nelle porzioni urogenitale e anorettale (Fig. 11-29A). La
segnalazione di Shh e FGF-10, così come l'interruzione della via di segnalazione della β-catenina, sono stati implicati
nei difetti alla nascita dell'intestino posteriore. Normalmente, c'è una comunicazione temporanea tra il retto e il
canale anale dorsalmente alla vescica e ventralmente all'uretra (Fig. 11-25C). Le lesioni sono classificate come
basse o alte, a seconda che il retto finisca superiore o inferiore al muscolo puborettale, che mantiene la
continenza fecale e si rilassa per consentire l'evacuazione.
Bassi difetti alla nascita della regione anorettale
• L'ano imperforato si verifica in uno su 5.000 neonati ed è più comune nei maschi rispetto alle femmine (Fig.
11-28 e 11-29C). Il canale anale può terminare in uno sfondo cieco o può esserci un ano ectopico o una fistola
anoperineale (passaggio anomalo) che si apre al perineo (Fig. 11-29D ed E). Tuttavia, il canale anomalo può
aprirsi alla vagina nelle ragazze o all'uretra nei ragazzi (Fig. 11-29F e G). Più del 90% dei difetti alla nascita
bassi nella regione anorettale sono associati a una fistola (ad esempio, un passaggio che collega il retto e
l'uretra).
FIGURA 11-28 Ano imperforato. A, Neonato femmina con atresia anale (ano
imperforato). Nella maggior parte dei casi, un sottile strato di tessuto separa il canale anale
dall'esterno. Una qualche forma di ano imperforato si verifica circa una volta ogni 5.000 nascite;
È più comune nei maschi. B, radiografia di un bambino con ano imperforato. L'estremità
dilatata della sonda radiopaca si trova all'estremità della fossa anale su uno sfondo cieco.
L'intestino crasso è disteso con feci e materiale di contrasto.
FIGURA 11-29 Vari tipi di anomalie congenite anorettali. A, Cloaca persistente. Si noti il
deflusso comune delle vie intestinali, urinarie e riproduttive. B, Stenosi anale. C, Atresia anale.
D ed E, Agenesia anale con fistola perineale. F, Agenesia anorettale con fistola rettovaginale.
G, Agenesia anorettale con fistola retouretrale. H e I, Atresia rettale.
• Nella stenosi anale, l'ano è in una posizione normale, ma l'ano e il canale anale sono stretti
(Fig. 11-29B). Questo difetto è probabilmente causato da una leggera deviazione dorsale del setto urorettale
mentre cresce caudalmente.
• Nell'atresia membranosa, l'ano è in una posizione normale, ma un sottile strato di tessuto separa il canale
anale dall'esterno (Fig. 11-28 e 11-29C). Il residuo del tappo anale epiteliale è abbastanza sottile da sporgere
dallo sforzo e appare blu dalla presenza di meconio (feci neonatali) superiore ad esso. Questo difetto deriva
dal fallimento del tappo epiteliale da perforare alla fine dell'ottava settimana.
Alti difetti alla nascita della regione anorettale
Nell'agenesia anorettale, un'elevata anomalia della regione anorettale, il retto termina superiore al muscolo
puborettale. Questo è il tipo più comune di difetto anorettale. Sebbene il retto finisca in uno sfondo cieco, di solito
c'è una fistola (passaggio anormale) alla vescica (fistola rettivista) o all'uretra (fistola retouretrale) nei ragazzi,
o alla vagina (fistola rettovaginale) o al vestibolo della vagina (fistola rettovestibolare) nelle ragazze (Figg. 11-
29F e G).
L'agenesia anorettale con fistola è il risultato della separazione incompleta della cloaca dal seno urogenitale
da parte del setto urorettale (Fig. 11-25C-E). Nei neonati maschi con questa condizione, il meconio può essere
osservato nelle urine, mentre le fistole nelle ragazze provocano la presenza di meconio nel vestibolo della
vagina.
Nell'atresia rettale, il canale anale e il retto sono presenti ma sono separati (Fig. 11-29H e I). A volte i due
segmenti dell'intestino sono collegati da un cordone fibroso, il residuo della porzione atrerica del retto. La causa
dell'atresia rettale può essere una ricanalizzazione anormale della cervice o, più probabilmente, un afflusso di
sangue difettoso.
Caso 11–2
L'ombelico di un neonato non è guarito normalmente. Era gonfio e c'era una scarica persistente dal moncone ombelicale.
Una fistola è stata delineata con mezzo di contrasto durante la fluoroscopia. Questa fistola è stata resecata il nono giorno
dopo la nascita, e si è scoperto che la sua estremità distale terminava in un diverticolo dell'ileo.
✹ Qual è la base embriologica del tratto sinusale?
✹ Qual è il nome clinico usuale dato a questo tipo di diverticolo ileale?
✹ Questo difetto di nascita è comune?
Caso 11–3
Una femmina è nata con una piccola fossetta dove avrebbe dovuto essere l'ano. L'esame della sua vagina ha rivelato
meconio e un'apertura di un tratto sinusale nella parete posteriore della vagina. L'esame radiografico con mezzo di
contrasto iniettato attraverso un piccolo catetere inserito nell'apertura ha rivelato una fistola. ✹ A quale parte
dell'intestino crasso sarebbe probabilmente collegata questa fistola?
✹ Dai un nome a questo difetto di nascita.
✹ Qual è la base embriologica di questa condizione?
Caso 11–4
Un neonato è nato con una massa brillante e grigio chiaro, che misurava le dimensioni di un'arancia che sporgeva dalla
regione ombelicale. La massa era coperta da una sottile membrana trasparente. ✹ Come si chiama questo difetto di
nascita?
✹ Qual è l'origine della membrana che copre la massa?
✹ Quale sarebbe la composizione dell'impasto?
✹ Qual è la base embriologica di questa protrusione?
Caso 11–5
Un neonato appariva normale alla nascita; tuttavia, vomito eccessivo e gonfiore si sviluppavano dopo poche ore. Il vomito
conteneva bile e un po' di meconio era stato eliminato. L'esame radiografico ha mostrato uno stomaco pieno di gas e
dilatato, anse piene di gas dell'intestino tenue, ma nessuna aria presente nell'intestino crasso. Ciò indicava un'ostruzione
congenita dell'intestino tenue. ✹ Quale parte dell'intestino tenue era probabilmente ostruita?
✹ Come si chiama questa condizione?
✹ Perché solo un po' di meconio è stato defecato?
✹ Cosa probabilmente si osserverebbe in un intervento chirurgico?
✹ Qual è la probabile base embriologica di questa condizione?
C APÍ T U L O 1 2
Sistema urogenitale
Il sistema urogenitale è funzionalmente diviso in due parti embriologicamente diverse: il sistema urinario e il
sistema genitale; tuttavia, sono strettamente associati. Il sistema urogenitale comprende tutti gli organi coinvolti
nella riproduzione e nella formazione ed eliminazione dell'urina. Embriologicamente, i sistemi sono strettamente
associati, specialmente durante le loro prime fasi di sviluppo. Il sistema urogenitale si sviluppa dal mesenchima
intermedio (tessuto connettivo embrionale primordiale costituito da cellule mesenchimali) derivato dalla parete
dorsale del corpo dell'embrione (Fig. 12-1A e B). Il mesenchima è principalmente responsabile della formazione
del rene e dei genitali interni e dei loro dotti.
FIGURA 12-1 A, Vista dorsale di un embrione durante la terza settimana (circa 18 giorni). B,
Sezione trasversale dell'embrione, che mostra la posizione del mesenchima intermedio prima che
si verifichi il ripiegamento laterale. C, Vista laterale di un embrione durante la quarta settimana
(circa 24 giorni). D, Sezione trasversale dell'embrione dopo l'inizio del ripiegamento, che mostra i
cordoni nefrogenici. E, Vista laterale di un embrione più tardi, nella quarta settimana (circa 26
giorni). F, Sezione trasversale dell'embrione, che mostra le pieghe laterali che si incontrano
ventralmente.
Durante il ripiegamento dell'embrione sul piano orizzontale, il mesenchima viene spostato ventralmente e perde
la sua connessione con i somiti (Fig. 12-1B-D). Un'elevazione longitudinale del mesoderma, la cresta urogenitale,
si forma su entrambi i lati dell'aorta dorsale (Fig. 12-1D e F). La parte della cresta che dà origine al sistema urinario
è il cordone nefrogenico (Fig. 12-1D-F); la parte della cresta che dà origine al sistema genitale è la cresta gonadica
(Fig. 12-29C).
L 'espressione dei seguenti geni è necessaria per la formazione della cresta urogenitale: oncosoppressore di Wilms 1 (WT1),
fattore steroidogenico 1 e DAX1.
Sviluppo del sistema urinario
Il sistema urinario inizia a svilupparsi prima del sistema genitale e consiste in
• Reni, che producono ed espellono l'urina.
• Ureters, che trasportano l'urina dai reni alla vescica urinaria.
• Vescica urinaria, che immagazzina temporaneamente l'urina.
• Uretra, che conduce esternamente l'urina dalla vescica.
Sviluppo di reni e ureteri
Tre serie di reni successivi si sviluppano negli embrioni. Il primo insieme, il pronefro, è rudimentale. Il secondo set, il
mesonefro, funziona brevemente durante il periodo fetale iniziale. Il terzo set, il metanefro, forma i reni
permanenti. Pronefrone
Le pronefrine sono strutture transitorie bilaterali che inizialmente compaiono nella quarta settimana. Sono
rappresentati da alcune collezioni di cellule e strutture tubolari nella regione del collo in via di sviluppo (Fig. 12-
2A). I dotti pronefrici corrono caudalmente e si aprono all'interno della cloaca, la camera all'interno della quale
l'intestino posteriore e l'allantoide si svuotano (Fig. 12-2B). Le pronefrine presto degenerano; Tuttavia, la maggior
parte delle parti dei dotti persistono e vengono utilizzate dal secondo gruppo di reni.
FIGURA 12-2 Illustrazioni dei tre gruppi di sistemi nefrici in un embrione durante la quinta settimana.
A, Vista laterale. B, Vista ventrale. I tubuli mesonefrici erano tirati lateralmente; la sua posizione
normale è mostrata in A.
Mesonefrone
I mesonefro, che sono organi escretori grandi e allungati, compaiono alla fine della quarta settimana, caudale al
pronefro (Fig. 12-2). I mesonefro funzionano come reni temporanei per circa 4 settimane, fino a quando i reni
permanenti si sviluppano e funzionano (Fig. 12-3). I reni mesonefrici sono costituiti da glomeruli (10-50 per rene)
e tubuli mesonefrici (Figg. 12-4 e 12-5 , e vedi anche Fig. 12-3). I tubuli si aprono in dotti mesonefrici bilaterali, che
in origine erano i dotti pronefrici. I dotti mesonefrici si aprono all'interno della cloaca (Fig. 12-2B e Capitolo 11,
Fig. 11-25A). Il mesonefro degenera verso la fine della 12ª settimana; Tuttavia, i tubuli metanefrici diventano i dotti
efferenti dei testicoli. I dotti mesonefrici hanno diversi derivati adulti negli uomini (Tabella 12-1).
Tabella 12-1
Derivati e resti vestigiali di strutture urogenitali embrionali9
9
Le derivate funzionali sono in corsivo.
Testicolo Gonade indifferenziata Ovario
Paradimismo Paroforo
Uretere, bacino, calici e tubuli Pediccolo della gemma Uretere, bacino, calici e tubuli raccoglitori
raccoglitori ureterale
Tube di Falloppio
Utero
FIGURA 12-4 Fotomicrografia di una sezione trasversale di un embrione a circa 42 giorni, che
mostra il mesonefrone e le ghiandole surrenali in via di sviluppo. (Da Moore KL, Persaud TVN,
Shiota K: Color atlas of clinical embryology, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
FIGURA 12-5 Disegni schematici che illustrano lo sviluppo dei reni. A, Vista laterale di un
embrione di 5 settimane, che mostra l'estensione del mesonefrone iniziale e della gemma
ureterica, l'inizio del metanefrone (l'inizio del rene permanente). B, Sezione trasversale
dell'embrione, che mostra i cordoni nefrogenici da cui si sviluppano i tubuli mesonefrici. C-F, Fasi
successive nello sviluppo dei tubuli mesonefrici tra la quinta e l'11a settimana. L'estremità mediale
espansa del tubulo mesonefrico è invaginata dai vasi sanguigni per formare una capsula
glomerulare.
Metanefro;
Il metanefro, o l'inizio dei reni permanenti, inizia a svilupparsi nella quinta settimana (Fig. 12-6) e diventa
funzionale circa 4 settimane dopo. La formazione di urina continua per tutta la vita fetale; L'urina viene escreta
nella cavità amniotica e costituisce uno dei componenti del liquido amniotico. I reni si sviluppano da due fonti
(Fig. 12-6):
FIGURA 12-6 Sviluppo del rene permanente. A, Vista laterale di un embrione di 5 settimane, che
mostra la gemma ureterica, l'inizio del metanefrone. B-E, Fasi successive dello sviluppo delle
gemme ureterali (dalla quinta all'ottava settimana). Si noti lo sviluppo del rene, dell'uretere, della
pelvi renale, dei calici e dei tubuli di raccolta.
Quando si verifica la ramificazione, alcune delle cellule del mesenchima metaneforico si condensano e formano
uno strato di cellule mesenchime; queste passano dalle cellule mesenchimali a quelle epiteliali e si sviluppano nella
maggior parte dell'epitelio nefrone. Le estremità prossimali dei tubuli sono invaginate dai glomeruli. I tubuli si
differenziano in tubuli contorti prossimali e distali; l'ansa del nefrone (ansa di Henle) e, insieme al glomerulo e alla
capsula glomerulare, costituiscono un nefrone (Fig. 12-7D).
La proliferazione delle cellule progenitrici del nefrone e la formazione di nefroni dipendono dalla segnalazione BMP7 e
Wnt-4 (Notch)/β-catenina.Ogni tubulo contorto distale entra in contatto con un tubulo arcuato e i tubuli diventano
confluenti. Un tubulo urinario è costituito da due parti embriologicamente diverse (Fig. 12-6 e 12-7 ):
• Un nefrone, derivato dal blastema metanefrogenico.
• Un tubulo di raccolta, derivato dalla gemma ureterica.
Tra la 10a e la 18a settimana, il numero di glomeruli aumenta gradualmente e poi aumenta rapidamente fino alla
36a settimana, quando raggiunge un limite superiore. La formazione del nefrone è completa alla nascita, con ogni
rene contenente fino a 2 milioni di nefroni, sebbene questo numero possa variare di un fattore 10. I nefroni
dovrebbero durare per sempre perché non si formano nuovi nefroni dopo questo periodo e un numero limitato
può comportare conseguenze importanti per la salute sia del bambino che dell'adulto.
I reni fetali sono suddivisi in lobi (Fig. 12-8). La lobulazione di solito scompare alla fine del primo anno di
infanzia man mano che i nefroni si ingrandiscono e crescono. L'aumento delle dimensioni del rene dopo la nascita
deriva principalmente dall'allungamento dei tubuli contorti prossimali e da un aumento del tessuto interstiziale
(Fig. 12-7D). La formazione del nefrone è completa alla nascita, tranne che nei neonati prematuri. Sebbene la
filtrazione glomerulare inizi approssimativamente nella nona settimana fetale, la maturazione funzionale dei reni e
l'aumento dei tassi di filtrazione si verificano dopo la nascita.
FIGURA 12-8 Reni e ghiandole surrenali di un feto di 28 settimane (×2). I reni sono suddivisi in
lobi; Questa divisione di solito scompare alla fine del primo anno. Si noti che le ghiandole surrenali
sono grandi rispetto ai reni; diventeranno rapidamente più piccoli durante il primo anno di infanzia
(Fig. 12-27).
La ramificazione della gemma ureterale dipende dall'induzione da parte del mesenchima metanefrico. La
differenziazione dei nefroni dipende dall'induzione da parte dei tubuli raccoglitori. La gemma ureterale e il
blastema metanefrogenico interagiscono e si inducono a vicenda, un processo noto come induzione reciproca, per
formare i reni permanenti.
Studi molecolari, in particolare analisi transgeniche di topi knockout, mostrano che questo processo coinvolge
due principali sistemi di segnalazione che utilizzano percorsi molecolari conservati. Recenti ricerche hanno fornito
la conoscenza degli eventi molecolari correlati che regolano lo sviluppo renale (Fig. 12-9). Prima dell'induzione,
un fattore di trascrizione, WT1, è espresso nel blastema metanefrogenico che supporta la sopravvivenza del
mesenchima finora non indotta. L'espressione di Pax2, Eya1 e Sall1 è necessaria per l'espressione del fattore
neurotropico derivato dalla glia (GDNF) nel mesenchima metanefrico. I fattori di trascrizione vHNF1 (HNF1 β) e
GDNF svolgono un ruolo essenziale nell'induzione e ramificazione della gemma ureterale (morfogenesi
ramificata). Il recettore per GDNF, c-ret, viene prima espresso nel dotto mesonefrico, ma in seguito si trova alla
fine della gemma ureterica. La successiva ramificazione è controllata da fattori di trascrizione, tra cui Emx2 e Pax2,
e segni di fattori di crescita delle famiglie Wnt, FGF e BMP. La trasformazione del mesenchima metaneforico nelle
cellule epiteliali del nefrone, transizione mesenchimale-epiteliale, è regolata da fattori mesenchimali, tra cui Wnt4.
Studi recenti hanno dimostrato che la mutazione del gene recettore per l'angiotensina di tipo 2 può contribuire ad
anomalie renali e del tratto urinario.
FIGURA 12-9 Controllo molecolare dello sviluppo renale. A, La gemma ureterale richiede segnali
induttivi derivati dal blastema metanefrogenico sotto controllo dei fattori di trascrizione (testo giallo),
come WT1 e molecole di segnalazione (testo rosso), compreso il fattore neurotropico derivato dalla
glia (GDNF) e il suo recettore epiteliale, RET. La risposta della gemma ureterale normale a questi
segnali inducenti è sotto il controllo di fattori di trascrizione come Pax2, Lim1 e il
FORMIN. B, La ramificazione della gemma ureterale è iniziata e mantenuta dall'interazione con il
mesenchima sotto la regolazione di geni come Emx2 e l'espressione specifica di GDNF e RET nel
extremidades do broto uretérico invasor. (De Piscione TD, Rosenblum ND: The malformed kidney: disruption of glomerular and
tubular development, Clin Genet 56:341, 1999.)
FIGURA 12-10 A-D, Viste ventrali della regione addominopelvica di embrioni e feti (dalla sesta alla
nona settimana), che mostrano la rotazione mediale e lo spostamento dei reni dal bacino
all'addome. C e D, Si noti che mentre i reni si muovono (salgono), sono forniti da arterie a livelli
successivamente più alti e che l'ila dei reni, dove entrano i nervi e i vasi, sono diretti
anteromedialmente.
Inizialmente, l'ilo di ciascun rene (depressione del bordo mediale), dove i vasi sanguigni, l'uretere e i nervi
entrano ed escono, si trova ventralmente, tuttavia, quando i reni cambiano posizione, l'ilo ruota medialmente di
quasi 90°. Entro la nona settimana, gli hila sono diretti anteromedialmente (Fig. 12-10C e D). Infine, i reni diventano
strutture retroperitoneali (esterne al peritoneo) nella parete addominale posteriore. In questo momento, i reni
entrano in contatto con le ghiandole surrenali (Fig. 12-10D).
FIGURA 12-11 Variazioni comuni dei vasi renali. A, Arterie renali multiple. B, Notare il vaso
accessorio che entra nel polo inferiore del rene e che ostruisce l'uretere e produce una pelvi
renale allargata. C e D, Vene renali soprannumerarie.
Le arterie renali accessorie sono arterie terminali; Di conseguenza, se un'arteria accessoria è danneggiata o
attaccata, la parte del rene fornita da essa diventerà ischemica. Le arterie accessorie sono circa due volte più
comuni delle vene accessorie.
FIGURA 12-12 Ultrasuoni di un feto con agenesia renale unilaterale. A, Immagine della
sezione trasversale a livello della regione lombare della colonna vertebrale (sp) mostrando il
rene destro (RD) ma non il rene sinistro. B, Immagine della sezione trasversale ad un livello
leggermente superiore che mostra la ghiandola surrenale sinistra (tra i cursori) all'interno della
fossa renale sinistra. C, feto maschio sezionato di 19,5 settimane con agenesia renale
bilaterale (A e B, da Mahony BS: Ultrasuoni
valutazione del sistema genito-urinario fetale. In Callen PW, editore: Ultrasonography in obstetrics and gynecology, ed 3, Philadelphia, 1994,
Saunders.)
FIGURA 12-13 Illustrazioni di vari difetti alla nascita del sistema urinario. Il piccolo
schizzo in basso a destra di ogni disegno illustra la probabile base embriologica del difetto. A,
Agenesia renale unilaterale. B, Destra rene pelvico; a sinistra rene diviso con un uretere bifido.
C, Destra malrotazione renale; L'ilo è rivolto lateralmente. A sinistra uretere bifido e rene
soprannumerario. D, Ectopia cross-renale. Il rene sinistro attraversava il lato destro e si
fondeva con il rene destro. E, rene pelvico (rene discoide), derivante dalla fusione dei reni
mentre erano nel bacino. F, Rene sinistro soprannumerario derivante dallo sviluppo di due
gemme ureterali.
L'agenesia renale bilaterale (Fig. 12-12C) è associata all'oligoidramnios, una condizione che si sviluppa
perché poca o nessuna urina viene escreta nella cavità amniotica. Questa condizione si verifica circa una volta
ogni 3.000 nascite ed è incompatibile con la vita postnatale. Circa il 20% dei casi di sindrome di Poer è causato
da agenesia renale bilaterale. Questi bambini hanno un aspetto facciale caratteristico: gli occhi sono
ampiamente separati e hanno pieghe palpebronasali (pieghe epicantiche), le orecchie sono in una posizione
bassa, il naso è largo e piatto, il mento è frastagliato e ci sono anomalie degli arti respiratori. I bambini con
agenesia renale bilaterale di solito muoiono subito dopo la nascita per ipoplasia polmonare che porta a
insufficienza respiratoria.
L'agenesia renale si verifica quando le gemme ureterali non si sviluppano o i primordi (peduncoli dei
germogli) degli ureteri degenerano. L'incapacità delle gemme di penetrare nel blastema metanefrogenico
provoca il fallimento dello sviluppo renale perché i nefroni non sono indotti dai tubuli raccoglitori a svilupparsi
dal blastema. L'agenesia renale ha probabilmente una causa multifattoriale. Ci sono prove cliniche che l'
involuzione completa in utero dei reni policistici (molte cisti) potrebbe portare ad agenesia renale, con un
uretere con una terminazione cieca sullo stesso lato.
Rene scarsamente ruotato
Se un rene smette di ruotare, l'ilo viene posizionato anteriormente, cioè il rene fetale mantiene la sua posizione
embrionale (Fig. 12-10A e 12-13C). Se l'ilo è posizionato posteriormente, la rotazione del rene procede
eccessivamente; se è rivolto lateralmente, si è verificata una rotazione laterale anziché mediale. La rotazione
anormale dei reni è spesso associata a reni ectopici.
Reni ectopici
Uno o entrambi i reni possono trovarsi in una posizione anomala (Fig. 12-13B, E e F). La maggior parte dei
reni ectopici si trova nel bacino (Fig. 12-14), ma alcuni sono nell'addome inferiore. I reni pelvici e altre forme
di ectopia derivano dall'incapacità dei reni di ascendere. I reni pelvici sono vicini l'uno all'altro e di solito si
fondono per formare un rene discoide ("pancake") (Fig. 12-13E). I reni ectopici ricevono il loro apporto di
sangue dai vasi sanguigni vicini a loro (arterie iliache interne o esterne e / o aorta addominale). Sono spesso
forniti da diverse navi. A volte un rene incrocia l'altro lato, resultanato in ectopia renale incrociata e il 90% di
questi reni sono fusi insieme (Fig. 12-15). Un tipo insolito di rene anormale è il rene fuso unilaterale. In questi
casi, i reni in via di sviluppo si fondono dopo aver lasciato il bacino e un rene raggiunge la sua posizione
normale, portando con sé l'altro rene (Fig. 12-13D).
Un rene a ferro di cavallo di solito non produce sintomi perché il suo sistema di raccolta si sviluppa
normalmente e gli ureteri entrano nella vescica. Se il flusso di urina è ostacolato, possono comparire segni e
sintomi di ostruzione e / o infezione. Circa il 7% delle persone con sindrome di Turner ha reni a ferro di cavallo
(Fig. 20-3 e 20-4).
Duplicazioni del tratto urinario
Le duplicazioni della parte addominale dell'uretere e della pelvi renale sono comuni (Fig. 12-13F). Questi
difetti derivano dalla divisione anormale della gemma ureterica. La divisione incompleta si traduce in un rene
diviso con un uretere bifido (Fig. 12-13B). La divisione completa si traduce in un doppio rene con un uretere
bifido (vedi Fig. 12-13C) o ureteri separati (Fig. 12-17). Un rene soprannumerario con il proprio uretere, che è
raro, deriva probabilmente dalla formazione di due gemme ureterali (Fig. 12-13F).
FIGURA 12-17 Un doppio rene con due ureteri e due pelvi renali. A, Sezione
longitudinale attraverso il rene che mostra due pelvi e calici renali. B, Superficie anteriore del
rene. C, Urografia endovenosa che mostra la duplicazione del rene destro e dell'uretere in un
bambino di 10 anni. Le estremità distali dell'uretere destro sono fuse a livello della prima
vertebra sacrale.
Ureter, Ectopico
Un uretere ectopico non si apre nella vescica urinaria. Negli uomini, l'uretere si aprirà nel collo della vescica o
nella parte prostatica dell'uretra. L'uretere può anche entrare nel dotto deferente, nell'utricolo prostatico o nella
ghiandola seminale. Nelle donne, l'uretere ectopico può anche aprirsi nel collo della vescica o nell' uretra, nella
vagina o nel vestibolo (cavità) della vagina (Fig. 12-18). L'incontinenza è la lamentela comune derivante da un
uretere ectopico perché il flusso di urina attraverso l'orifizio dell'uretere non entra nella vescica; invece
gocciola continuamente dall'uretra negli uomini e dall'uretra e / o vagina nelle donne.
FIGURA 12-18 Uretere ectopico in una ragazza. L'uretere entra nel vestibolo della
vagina vicino all'orifizio uretrale esterno. Un catetere ureterale sottile (freccia) Con segni
trasversali è stato introdotto attraverso l'orifizio ureterale nell'uretere ectopico. Questa ragazza
aveva uno schema normale
di minzione e gocciolamento costante di urina. (Da Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM, editori: Nelson textbook of
pediatria, ed 15, Philadelphia, 1996, Saunders.)
Un uretere ectopico si verifica quando l'uretere non è incorporato nel trigono tra le aperture degli ureteri
nella parte posteriore della vescica urinaria. Invece, è caricato caudalmente con il dotto mesonefrico ed è
incorporato nella parte pelvica centrale della parte vescicale del seno urogenitale. Poiché questa parte del seno
diventa l'uretra prostatica negli uomini e l'uretra nelle donne, la posizione degli orifizi ureterali ectopici è
comprensibile. Quando due ureteri si formano su un lato (Fig. 12-17), di solito si aprono nella vescica urinaria
(Fig. 12-13F).
Malattie renali cistiche
Nella malattia renale policistica autosomica recessiva (1 su 20.000 nati vivi), diagnosticata alla nascita o in
utero mediante ecografia, entrambi i reni contengono molte piccole cisti (Fig. 12-19A), che provocano insufficienza
renale. La morte del bambino può verificarsi subito dopo la nascita, con il 25% dei casi associati a ipoplasia
polmonare; Tuttavia, oltre l'80% di questi bambini è sopravvissuto oltre 1 anno a causa della dialisi postnatale
e del trapianto di rene. La maggior parte dei casi è dovuta a una mutazione del gene PKHD1 che provoca rene
policistico e fibrosi epatica congenita.
FIGURA 12-19 Malattia renale cistica. A, Tomografia computerizzata (contrasto)
immagine dell'addome di un bambino maschio di 5 mesi con malattia renale policistica
autosomica recessiva. Si noti l'ectasia lineare (cisti) dei tubuli raccoglitori. B, Ecografia del rene
sinistro di un bambino maschio di 15 giorni che mostra cisti multiple non comunicanti senza
tessuto renale (rene displastico multicistico unilaterale).
La malattia renale displastica multicistica deriva da dismorfologia, sviluppo anormale del sistema renale
(Fig. 12-19B). La prognosi per la maggior parte dei bambini con questa malattia è generalmente buona, poiché
la malattia è unilaterale nel 75% dei casi. In questa malattia renale si osservano meno cisti rispetto alla malattia
renale policistica autosomica recessiva e variano in dimensioni da pochi millimetri a molti centimetri nello
stesso rene. Si presumeva che le cisti fossero il risultato di un fallimento della gemma ureterale ad attaccarsi ai
tubuli derivati dal blastema metanefrogenico. Si ritiene ora che le strutture cistiche siano ampie dilatazioni di
parti continue dei nefroni, in particolare le anse dei nefroni (Henle).
• Una parte della vescica che forma la maggior parte della vescica urinaria ed è continua con l'allantoide.
• Una parte pelvica che diventa l'uretra al collo della vescica; la parte prostatica dell'uretra negli uomini e l'intera
uretra nelle donne.
• Una parte fallica che cresce nella direzione del tubercolo genitale (pene precoce o clitoride; Figg. 12-20C e 12-
37).
La vescica si sviluppa principalmente dalla parte vescicale del seno urogenitale (Fig. 12-20C). L'intero epitelio
della vescica deriva dall'endoderma della parte vescicale del seno urogenitale, o parte ventrale della cloaca (Fig.
12-20C). Gli altri strati della sua parete si sviluppano dall'adiacente mesenchima splancnico.
Inizialmente, la vescica è continua con l'allantoide, la membrana fetale sviluppata dall'intestino posteriore (Fig.
12-20C). L'allantoide si restringe presto e diventa un grosso cordone fibroso, l'uraco. Si estende dall'apice della
vescica all'ombelico (Fig. 12-21, e vedi anche Fig. 12-20G e H). Negli adulti, l'uraco è rappresentato dal legamento
ombelicale mediano.
Man mano che la vescica si allarga, le parti distali dei dotti mesonefrici vengono incorporate nella sua parete
dorsale (Fig. 12-20B-H). Questi dotti contribuiscono alla formazione di tessuto connettivo nel trigono della vescica.
Quando questi dotti vengono assorbiti, gli ureteri si aprono separatamente nella vescica urinaria (Fig. 12-20C-H).
In parte, a causa della trazione esercitata dai reni mentre salgono, gli orifizi degli ureteri si muovono
superolateralmente ed entrano obliquamente attraverso la base della vescica (Fig. 12-20F). Negli uomini, gli orifizi
del dotto si muovono insieme ed entrano nella parte prostatica dell'uretra mentre le estremità caudali dei dotti
diventano i dotti eiaculatori (Fig. 12-33A). Nelle donne, le estremità distali dei dotti mesonefrici degenerano (Fig.
12-33B).
Nei neonati e nei bambini, la vescica urinaria, anche quando vuota, si trova nell'addome. Inizia ad entrare nel
bacino più grande intorno ai 6 anni; Tuttavia, la vescica entra solo nella pelvi più piccola e diventa un organo
pelvico dopo la pubertà. L'apice della vescica negli adulti è continuo con il legamento ombelicale mediano, che si
estende posteriormente lungo la superficie posteriore della parete addominale anteriore.
Megacisti congenita
Una vescica urinaria patologicamente grande, megacisti (megalocisto), può derivare da una condizione
congenita della gemma ureterica, che può essere associata alla dilatazione della pelvi renale. La vescica grande
può anche derivare da valvole uretrali posteriori (Fig. 12-23). Molti bambini con megacisti soffrono di
insufficienza renale nella prima infanzia.
FIGURA 12-23 Ecografia di un feto maschio di 18 settimane con megacisti (vescica
allargata) causata da valvole uretrali posteriori. La croce è posta nel quarto spazio
intercostale, il livello al quale il diaframma è elevato da questa vescica fetale molto grande
(freccia; nero = urina). In questo caso, il feto è sopravvissuto posizionando un catetere "a
coda di maiale" all'interno della vescica fetale, consentendo all'urina di defluire nella cavità
amniotica.
Estrofia vescicale
L'estrofia della vescica, un difetto alla nascita molto raro, si verifica circa uno ogni 10.000-40.000 nascite.
L'estrofia della vescica (eversione) di solito si verifica negli uomini (Fig. 12-24). L'esposizione o la sporgenza
della superficie mucosa della parete posteriore della vescica caratterizza questo difetto. Il trigono della vescica
e degli orifizi ureterali sono esposti e l'urina gocciola a intermittenza dalla vescica estroflessa.
FIGURA 12-24 Estrofia (eversione) della vescica e del pene bifido in un neonato maschio.
La mucosa della vescica rossa è visibile e le metà del pene e dello scroto sono ampiamente
separate.
L'estrofia vescicale, una carenza della parete addominale anteriore, è causata da una chiusura mediana
incompleta della parte inferiore della parete (Fig. 12-25). Il difetto compromette entrambi: la parete addominale
e la parete anteriore della vescica urinaria. Il difetto deriva dalla mancata migrazione del mesoderma tra
l'ectoderma e l'endoderma della parete addominale (Fig. 12-25B e C). Di conseguenza, le parti inferiori dei
muscoli retti sono assenti e i muscoli esterni obliqui e interni e trasversali dell'addome sono carenti.
Nessun muscolo o tessuto connettivo si forma nella parete anteriore dell'addome sopra la vescica urinaria.
La rottura della membrana cloacale provoca un'ampia comunicazione tra l'esterno e la mucosa della vescica.
La rottura della membrana prima della rottura della membrana cloacale produce l'estrofia cloacale, con
conseguente esposizione della parete posteriore della vescica (Fig. 12-25F).
Sviluppo dell'uretra
L'epitelio della maggior parte dell'uretra maschile e dell'intera uretra femminile deriva dall'endoderma del seno
urogenitale (Figg. 12-20E e H e 12-26). La parte distale dell'uretra sul glande deriva da un cordone solido di cellule
ectodermiche, che cresce verso l'interno dalla fine del glande e si unisce al resto dell'uretra spugnosa (Fig. 12-26A-
C). Di conseguenza, l'epitelio della parte terminale dell'uretra deriva dall'ectoderma della superficie. Il tessuto
connettivo e la muscolatura liscia dell'uretra in entrambi i sessi derivano dal mesenchima splancnico.
FIGURA 12-26 Sezioni longitudinali schematiche del pene in via di sviluppo che illustrano lo
sviluppo del prepuzio e della parte distale dell'uretra spugnosa. R. A 11 settimane. B, A 12
settimane. C, A 14 settimane. L'epitelio dell'uretra spugnosa ha una doppia origine; la maggior
parte di esso deriva dall'endoderma della parte fallica del seno urogenitale; La parte distale
dell'uretra che riveste la fossa navicolare deriva dall'ectoderma superficiale.
Sviluppo delle ghiandole surrenali
La corteccia e il midollo delle ghiandole surrenali (ghiandole surrenali) hanno origini diverse (Fig. 12-27). La
corteccia si sviluppa dal mesenchima e il midollo si sviluppa dalle cellule della cresta neurale. Durante la sesta
settimana, la corteccia inizia come aggregazione di cellule mesenchimali su ciascun lato dell'embrione tra la radice
del mesentere dorsale e la gonade in via di sviluppo (Fig. 12-29C). Le cellule che formano il midollo derivano da
un ganglio simpatico adiacente, che deriva dalle cellule della cresta neurale.
FIGURA 12-27 Disegni schematici che illustrano lo sviluppo delle ghiandole surrenali. A, 6
settimane, mostrando gli inizi mesodermici della corteccia embrionale. B, 7 settimane, mostrando
l'aggiunta di cellule della cresta neurale. C, 8 settimane, mostrando la corteccia fetale e la
corteccia permanente iniziale che iniziano a incapsulare il midollo. D ed E, Fasi successive
dell'incapsulamento del midollo da parte della corteccia. F, Ghiandola di un neonato, che mostra la
corteccia fetale e due zone della corteccia permanente. G, A 1 anno, la corteccia è quasi
scomparsa. H, A 4 anni, mostrando il modello adulto delle zone corticali. Si noti che la corteccia è
scomparsa e la ghiandola è molto più piccola di quanto non fosse alla nascita (F).
Inizialmente, le cellule della cresta neurale formano una massa sul lato mediale della corteccia embrionale (Fig.
12-27B).
Poiché sono circondati dalla corteccia, le cellule si differenziano nelle cellule secretorie del midollo surrenale.
Successivamente, più cellule mesenchimali originano dal mesotelio (un singolo strato di cellule appiattite) e
circondano la corteccia. Queste cellule danno origine alla corteccia permanente della ghiandola surrenale (Fig. 12-
27C).
Studi immunoistochimici hanno identificato una "zona di transizione" che si trova tra la corteccia permanente e
la corteccia fetale. È stato suggerito che la zona fasciculata derivi da questo terzo strato. La zona glomerulosa e la
zona fasciculata sono presenti alla nascita, ma la zona reticolare non è riconoscibile fino alla fine del terzo anno
(Fig. 12-27H).
Per quanto riguarda il peso corporeo, le ghiandole surrenali del feto sono da 10 a 20 volte più grandi delle
ghiandole adulte e sono grandi rispetto ai reni (Fig. 12-3 e 12-8). Queste grandi ghiandole derivano dalle ampie
dimensioni della corteccia fetale, che produce precursori steroidei che vengono utilizzati dalla placenta per la
sintesi degli estrogeni. Il midollo surrenale rimane relativamente piccolo fino alla nascita.
Le ghiandole surrenali diventano rapidamente più piccole quando la corteccia fetale regredisce durante il primo
anno dell'infanzia (Fig. 12-27H). Le ghiandole perdono circa un terzo del loro peso durante le prime 2 o 3 settimane
del periodo neonatale e non riacquistano il loro peso originale fino alla fine del secondo anno.
Le prime fasi dello sviluppo gonadico si verificano durante la quinta settimana, quando un'area ispessita di
mesotelio si sviluppa sul lato mediale del mesonefro, rene primitivo (Fig. 12-29A). La proliferazione di questo
epitelio e del mesenchima sottostante produce una sporgenza sul lato mediale del mesonefro, le creste gonadiche
(Figg. 12-30). I cordoni epiteliali digitiformi, i cordoni gonadici, crescono presto nel mesenchima sottostante (Fig.
12-29D). Le gonadi indifferenziate (organi primordiali prima della differenziazione) ora consistono in una corteccia
esterna e un midollo interno.
FIGURA 12-30 Fotomicrografia di una sezione trasversale dell'addome di un embrione di circa 40
giorni, che mostra la cresta gonadica, che si svilupperà in un testicolo o ovaio a seconda del sesso
cromosomico. La maggior parte della gonade in via di sviluppo è composta da mesenchima
derivato dall'epitelio celomico della cresta gonadica. Le grandi cellule rotonde nella gonade sono
le cellule germinali primordiali. (Da Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Atlante dei colori di
embriologia clinica, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
Negli embrioni con un complesso cromosomico sessuale XX, la corteccia della gonade indifferenziata si
differenzia nell'ovaio e il midollo regredisce . Negli embrioni con un complesso cromosomico sessuale XY, il
midollo si differenzia in un testicolo e la corteccia regredisce .
Lo sviluppo del fenotipo femminile richiede due cromosomi X. Diversi geni e regioni del cromosoma X hanno
ruoli speciali nel determinare il sesso.
Di conseguenza, il tipo di complesso cromosomico stabilito durante la fecondazione ovocitaria determina il tipo
di gonade che differisce dalla gonade indifferenziata. Quindi, il tipo di gonade determina il tipo di differenziazione
sessuale che si verifica nei dotti genitali e nei genitali esterni.
Il testosterone, prodotto dai testicoli fetali, il diidrotestosterone (un metabolita del testosterone) e l'ormone anti-
Mülleriano (AMH), determinano la normale differenziazione sessuale maschile, che inizia durante la settima
settimana. Lo sviluppo ovarico inizia intorno alla 12a settimana. La differenziazione sessuale femminile primaria non
dipende dagli ormoni; Si verifica anche se le ovaie sono assenti.
FIGURA 12-34 A, Cenni di una vista ventrale della parete addominale posteriore di un embrione di
7 settimane che mostra le due coppie di dotti genitali presenti durante lo stadio indifferenziato dello
sviluppo sessuale. B, Vista laterale di un feto di 9 settimane che mostra il tubercolo del seno sulla
parete posteriore del seno urogenitale. Diventa l'imene nelle donne (Fig. 12-33C) e il collicolo
seminale negli uomini. Il collicolo è una parte elevata della cresta uretrale sulla parete posteriore
dell'uretra prostatica (Fig. 12-33A).
Sviluppo dei dotti genitali maschili e delle ghiandole
I testicoli fetali producono ormoni mascolinizzanti (ad esempio, testosterone) e SIM. Le cellule di Sertoli producono
SIM a 6-7 settimane. Le cellule interstiziali iniziano a produrre testosterone nell'ottava settimana. Il testosterone
stimola i dotti mesonefrici a formare i dotti genitali maschili, mentre l'HAM fa regredire i dotti paramesonefrici. Sotto
l'influenza del testosterone prodotto dai testicoli fetali all'ottava settimana, la parte prossimale di ciascun dotto
mesonefrico diventa altamente contorta per formare l'epididimo (Fig. 12-33A). Mentre il mesonefrone degenera,
alcuni tubuli mesonefrici persistono e vengono trasformati in dotti efferenti. Questi dotti si aprono nel dotto
dell'epididimo. Distale all'epididimo, il dotto mesonefrico acquisisce uno spesso rivestimento muscolare liscio e
diventa il dotto deferente (Fig. 12-33A).
Ghiandole seminali
Le evaginazioni laterali dell'estremità caudale di ciascun dotto mesonefrico diventano le ghiandole seminali
(vescicole), che producono una secrezione che costituisce la maggior parte del liquido nell'eiaculato e nutre lo
sperma (Fig. 12-33A). La parte del dotto mesonefrico tra il dotto di questa ghiandola e l'uretra diventa il dotto
eiaculatorio.
Prostata
Le evaginazioni multiple dell'endoderma derivano dalla parte prostatica dell'uretra e crescono nel mesenchima
circostante (Fig. 12-35A-C, e vedi anche Fig. 12-33A). L'epitelio ghiandolare della prostata si differenzia da queste
cellule endodermiche e il mesenchima associato si differenzia nello stroma (struttura del tessuto connettivo) e nella
muscolatura liscia della prostata. I geni Hox controllano lo sviluppo della prostata e delle ghiandole seminali. Le secrezioni
dalla prostata contribuiscono allo sperma (eiaculato).
FIGURA 12-35 A, Vista dorsale della prostata in via di sviluppo di un feto di 11 settimane. B, Cenni
di una sezione mediana dell'uretra e della prostata in via di sviluppo, che mostra numerosi
evaginazioni endodermiche dell'uretra prostatica. È rappresentato anche l'utricolo prostatico
vestigiale. C, Sezione della prostata (16 settimane) al livello indicato in B.
Ghiandole bulbourethral
Queste ghiandole delle dimensioni di un pisello si sviluppano da evaginazioni accoppiate derivate dalla parte
spugnosa dell'uretra (Fig. 12-33A). Le fibre muscolari lisce e lo stroma differiscono dal mesenchima adiacente. Le
secrezioni di queste ghiandole contribuiscono anche allo sperma.
Sviluppo dei dotti genitali femminili e delle ghiandole
I dotti mesonefrici degli embrioni femminili regrediscono a causa dell'assenza di testosterone; persistono solo
pochi resti non funzionali (Figg. 12-33B e C e Tabella 12-1). I dotti paramesonefrici si sviluppano a causa
dell'assenza di SIM. Lo sviluppo sessuale femminile durante il periodo fetale non dipende dalla presenza di ovaie o ormoni.
Successivamente, gli estrogeni prodotti dalle ovaie materne e dalla placenta stimolano lo sviluppo delle tube di
Falloppio, dell'utero e della vagina superiore.
I dotti paramesonefrici formano la maggior parte del tratto genitale femminile. Le tube di Falloppio si sviluppano
dalle parti craniche non fuse di questi dotti (Fig. 12-33B e C e 12-34). Le parti caudali fuse dei dotti paramesonefrici
formano il primordio uterovaginale, che dà origine all'utero e alla parte superiore della vagina (Figg. 12-34). Lo
stroma endometriale e il miometrio derivano dal mesenchima splancnico. Lo sviluppo uterino è regolato dal gene
homeobox HOXA10.
La fusione dei dotti paramesonefrici forma anche una piega peritoneale che diventa larga il legamento e forma
due compartimenti peritoneali, la sacca rectouterine e la sacca vesicouterina (Fig. 12-35A a D). Lungo i lati
dell'utero, tra gli strati del legamento largo, il mesenchima prolifera e si differenzia in tessuto cellulare, o
parametrio, che è composto da tessuto connettivo sciolto e muscolo liscio. Ghiandole genitali ausiliarie
femminili
Le evaginazioni dall'uretra al mesenchima formano le ghiandole uretrali e parauretrali bilaterali che secernono
muco (Figura 12-33B). Le evaginazioni del seno urogenitale formano le ghiandole vestibolari più grandi nel terzo
inferiore delle grandi labbra (Fig. 12-34B). Queste ghiandole tubuloalveolari secernono anche muco e sono
omologhe alle ghiandole bulbourethral negli uomini (Tabella 12-1).
Alla fine della vita fetale, il lume della vagina è separato dalla cavità del seno urogenitale da una membrana,
l'imene (Fig. 12-37H, e vedi anche Fig. 12-33C). La membrana è formata dall'invaginazione della parete posteriore
del seno urogenitale, risultante da un'espansione dell'estremità caudale della vagina. L'imene di solito si rompe,
lasciando una piccola apertura durante il periodo perinatale (prima, durante o dopo la nascita), e rimane come una
sottile piega della mucosa all'interno dell'orifizio vaginale (Fig. 12-37H).
FIGURA 12-37 Sviluppo dei genitali esterni. A e B, Diagrammi che illustrano l'aspetto dei genitali
durante la fase indifferenziata (dalla quarta alla settima settimana). C, E e G, Fasi nello sviluppo
dei genitali esterni maschili a 9, 11 e 12 settimane, rispettivamente. A sinistra ci sono sezioni
trasversali schematiche del pene in via di sviluppo che illustrano la formazione dell'uretra
spugnosa. D, F e H, Fasi di sviluppo dei genitali esterni femminili a 9, 11 e 12 settimane,
rispettivamente. Il tumulo pubico è un cuscino di tessuto adiposo sopra la sinfisi pubica.
Alla fine del glande del pene, un'invaginazione ectodermica forma un cordone ectodermico, che cresce nella
direzione della radice del pene per incontrare l'uretra spugnosa (Fig. 12-26A e 12-38C). Mentre questo cavo si
ricanalizza, la sua luce si attacca all'uretra spugnosa precedentemente formata. Questa giunzione completa la parte
terminale dell'uretra e sposta l'orifizio uretrale esterno alla fine del glande (Fig. 12-26B e C e 12-37G). I geni HOX,
FGF e Shh regolano lo sviluppo del pene. Durante la 12a settimana, un'invaginazione circolare dell'ectoderma si
verifica alla periferia del glande del pene (Fig. 12-26B). Quando questa invaginazione si decompone, forma il
prepuzio, una piega della pelle (Fig. 12-26C). Il corpo cavernoso del pene (una delle due colonne del tessuto erettile)
e il corpo spongioso del pene (colonna mediana del tessuto erettile tra i due corpi cavernosi) si sviluppano dal
mesenchima del fallo. Le due sporgenze labioscrotali crescono l'una verso l'altra e si fondono per formare lo scroto
(Fig. 12-37A, E e G). La linea di fusione di queste pieghe è chiaramente visibile come rafe scrotale (Fig. 12-37G e
12-37C)
FIGURA 12-40 Viste laterali schematiche del sistema urogenitale femminile. A, Normale. B, Donna
con DSD 46,XX causata da CAH. Si noti il clitoride allargato e il seno urogenitale persistente che
sono stati indotti dagli androgeni prodotti dalle ghiandole surrenali iperplastiche.
Quando c'è una normale differenziazione sessuale, l'aspetto dei genitali esterni e interni è coerente con il
complemento cromosomico sessuale. Gli errori nella determinazione e nella differenziazione del sesso si
traducono in vari gradi di sessi intermedi. I progressi nella genetica molecolare hanno portato a una migliore
comprensione dello sviluppo sessuale anormale e dei genitali ambigui.
A causa dello stigma psicosociale e al fine di fornire una migliore gestione clinica per i bambini nati con
costituzione cromosomica o gonadi atipiche, è stata presentata una nuova nomenclatura per descrivere queste
condizioni che ora sono chiamate disturbi dello sviluppo sessuale (DSD) (vedi Lee et al., 2006).
DSD significa una discrepanza tra la morfologia delle gonadi (testicoli o ovaie) e l'aspetto dei genitali esterni.
Le condizioni intersessuali sono classificate in base all'aspetto istologico delle gonadi:
• DSD ovotesticolare: tessuto ovarico e testicolare si trovano nella stessa gonade o in gonadi opposte.
• DDS 46,XX: sono presenti ovaie.
• DDS 46,XY: è presente tessuto testicolare.
DDS Ovotesticolare (Intersexo Gonadal Verdadeiro)
Le persone con DSD ovotesticolare, una rara condizione intersessuale, di solito hanno nuclei positivi alla
cromatina (cromatina sessuale nelle cellule vista su uno striscio della bocca). Circa il 70% di queste persone ha
una costituzione cromosomica 46,XX; circa il 20% ha mosaicismo 46,XX/46,XY (la presenza di due o più linee
cellulari), e circa il 10% ha una costituzione cromosomica 46,XY. Le cause della DSD ovotesticolare sono ancora
poco conosciute.
La maggior parte delle persone con questa condizione hanno sia tessuto testicolare che tessuto ovarico e un
ovotesticolo (gonade in cui sono presenti sia componenti testicolari che ovariche). Questi tessuti non sono
solitamente funzionali. Un ovotesticolo si forma se entrambi; il midollo e la corteccia delle gonadi
indifferenziate; sviluppare. La DDD ovotesticolare deriva da un errore nella determinazione del sesso. Il
fenotipo può essere maschile o femminile, ma i genitali esterni sono sempre ambigui.
DDS 46.XX
Le persone con DSD 46,XX, hanno nuclei cromatici-positivi e una costituzione cromosomica 46,XX. Questa
anomalia deriva dall'esposizione di un feto femminile a androgeni eccessivi, causando virilizzazione dei
genitali esterni (allargamento del clitoride e fusione delle labbra; Figg. 12-28 e 12-40). Una causa comune di
46,XX è CAH. Non c'è anomalia ovarica; Tuttavia, l'eccessiva produzione di androgeni da parte delle ghiandole
surrenali fetali provoca vari gradi di mascolinizzazione dei genitali esterni. Comunemente, c'è ipertrofia del
clitoride, fusione parziale delle grandi labbra e un seno urogenitale persistente (Fig. 12-40).
In rari casi, la mascolinizzazione può essere così intensa da provocare un'uretra clitoridea completa. La
somministrazione di agenti androgeni alle donne durante l'inizio della gravidanza può causare anomalie simili
dei genitali esterni fetali. La maggior parte dei casi è risultata dall'uso di alcuni composti progestinici per
trattare le minacce di aborto. Mascolinizzare i tumori materni può anche causare virilizzazione dei feti
femminili.
DDS 46,XY
Le persone con questa condizione intersessuale hanno nuclei cromatini-negativi (senza cromatina sessuale)
e una costituzione cromosomica 46,XY. I genitali esterni mostrano uno sviluppo variabile, così come lo sviluppo
dei genitali interni, a causa di vari gradi di sviluppo dei dotti paramesonefrici.
Queste anomalie sono causate da una produzione inadeguata di testosterone e SIM da parte dei testicoli fetali. Lo
sviluppo testicolare in questi individui varia da rudimentale a normale. I difetti genetici nella sintesi enzimatica
del testosterone da parte dei testicoli fetali e delle cellule interstiziali producono DDS 46,XY attraverso
un'inadeguata virilizzazione del feto maschio.
I testicoli sono di solito nell'addome o nei canali inguinali, ma possono essere all'interno delle grandi labbra.
Il fallimento del verificarsi della mascolinizzazione in queste persone deriva da una resistenza all'azione del
testosterone a livello cellulare nel tubercolo genitale e nelle pieghe labioscrotali e uretrali (Fig. 12-37A, B, D, F
e H).
Le persone con sindrome da insensibilità parziale agli androgeni mostrano una certa mascolinizzazione alla
nascita, come genitali esterni ambigui, e possono avere un clitoride allargato. La vagina termina ciecamente e
l'utero è assente. I testicoli sono nei canali inguinali o nelle grandi labbra . Di solito ci sono mutazioni
puntiformi nella sequenza che codifica il recettore degli androgeni. Spesso, i testicoli di queste persone vengono
rimossi non appena vengono scoperti perché, in circa un terzo di questi individui, i tumori maligni si
sviluppano intorno ai 50 anni. La sindrome da insensibilità agli androgeni obbedisce all'eredità recessiva legata
all'X e il gene che codifica per il recettore degli androgeni è stato localizzato.
FIGURA 12-42 Ipospadia del glande in un bambino. L'orifizio uretrale esterno si trova sulla
superficie ventrale del glande (freccia).
L'ipospadia del glande e del pene costituisce circa l'80% dei casi. Nell'ipospadia penoscrotale, l'orifizio
uretrale si trova alla giunzione del pene e dello scroto. Nell'ipospadia perineale, le pieghe labioscrotali
(sporgenze) cessano di fondersi (Fig. 12-37 e 12-38) e l'orifizio uretrale esterno si trova tra le metà non fuse dello
scroto. Poiché i genitali esterni in questo grave tipo di ipospadia sono ambigui, le persone con ipospadia
perineale e criptorchidismo (testicoli ritenuti) sono talvolta erroneamente diagnosticati come aventi DSD
46,XY.
L'ipospadia deriva da una produzione inadeguata di androgeni da parte dei testicoli fetali e / o recettori inadeguati per
gli ormoni. Più probabilmente, sono coinvolti fattori genetici e ambientali. È stato suggerito che l'espressione
dei geni correlati al testosterone è influenzata. Questi difetti provocano la mancanza di canalizzazione del
cordone ectodermico nel glande del pene e / o la mancanza di fusione delle pieghe uretrali; Di conseguenza, vi
è una formazione incompleta dell'uretra spugnosa.
Epispadia
In 1 su 30.000 bambini maschi, l'uretra si apre sulla superficie dorsale del pene; si noti che quando il pene è
flaccido, la sua superficie dorsale è diretta anteriormente. Sebbene l'epispadia possa verificarsi come entità
separata, è spesso associata all'estrofia della vescica (Fig. 12-24 e 12-25F). Le epistpadie possono derivare da
interazioni ectodermico-mesenchimali inappropriate durante lo sviluppo del tubercolo genitale (Fig. 12-37A). Di
conseguenza, il tubercolo genitale si sviluppa più dorsalmente che negli embrioni normali. Di conseguenza,
quando la membrana urogenitale si rompe, il seno urogenitale si apre sulla superficie dorsale del pene (Figg.
12-37B e C). L'urina viene espulsa alla radice del pene malformato, che si trova nella sacca perineale
superficiale.
Micropene
In questa condizione, il pene è così piccolo che è quasi nascosto dal cuscino adiposo sovrapubico. Il
micropene deriva da insufficienza testicolare fetale ed è comunemente associato a ipopituitarismo
(diminuzione dell'attività del lobo anteriore dell'ipofisi).
FIGURA 12-44 Difetti alla nascita uterina. A, Utero e vagina normali. B, Doppio utero
(utero didelphys) e doppia vagina (vagina duplex). Si noti il setto che separa la vagina in due
parti. C, Doppio utero con vagina singola. D, Utero bicorneale (due corna uterine). E, utero
bicorneale con un corno sinistro rudimentale. F, Utero settato; Il setto separa il corpo dall'utero.
G, Utero unicorno; C'è solo un corno laterale.
FIGURA 12-45 Ultrasuoni dell'utero bicorneale. A, L'ecografia assiale del fondo dell'utero
mostra due canali endometriali separati con un sacco corionico (gestazionale) di 1 settimana
(freccia). B, Ecografia tridimensionale della stessa paziente con sacco corionico di 4 settimane
(freccia) a destra di un setto uterino (S). C, Ecografia coronale di un utero con un grande setto
(S) estendendosi al giro.
Se la crescita di un dotto paramesonefrico è rallentata e il dotto non si fonde con il secondo dotto, si sviluppa
un utero bicorneale con un corno rudimentale (vedi Fig. 12-44E). Il corno rudimentale potrebbe non comunicare
con la cavità dell'utero. Un utero di unicorno si sviluppa quando un dotto paramesonefrico smette di
svilupparsi; ciò si traduce in un utero con una tuba di Falloppio (vedi Fig. 12-44G). In molti casi, gli individui
sono fertili ma possono avere una maggiore incidenza di parto pretermine o perdita di gravidanza ricorrente.
Assenza di vagina e utero
In circa 1 su 5.000 nascite c'è assenza della vagina. Ciò deriva dal fallimento dei bulbi sinovaginali a
svilupparsi e formare la placca vaginale (vedi Figg. 12-33, Figg. 12-33B e 12-36A). Quando la vagina è assente,
l'utero è solitamente assente perché è l'utero in via di sviluppo (primordio uterovaginale) che induce la
formazione dei bulbi sinovaginali, che si fondono per formare la placca vaginale.
Altre anomalie vaginali
La mancanza di canalizzazione della placca vaginale provoca atresia (blocco) della vagina. Un setto vaginale
trasversale si verifica in circa 1 su 80.000 donne. Di solito il setto si trova alla giunzione del terzo medio e
superiore della vagina. L'incapacità dell'estremità inferiore della placca vaginale di perforare provoca un imene
imperforato, l'anomalia più comune del tratto riproduttivo femminile che provoca ostruzione. Le variazioni
nell'aspetto dell'imene sono comuni (Fig. 12-46). L'orifizio vaginale varia di diametro da molto piccolo a grande,
e ci può essere più di un orifizio.
FIGURA 12-46 Da A a F, Anomalie congenite dell'imene. L'aspetto normale dell'imene è
illustrato in A e nella fotografia in bianco e nero (a sinistra), un normale imene crescentico in una
ragazza in età prepuberale.
Il processo vaginale, un'evaginazione del peritoneo, si sviluppa ventrale al gubernacolo (un cordone fibroso che
collega due strutture, ad esempio il testicolo e lo scroto) ed ernia attraverso la parete addominale lungo il percorso
formato da questo cordone (Fig. 12-47B). Il processo vaginale trasporta estensioni degli strati della parete
addominale, che formano le pareti del canale inguinale. Questi strati formano anche i rivestimenti del cordone
spermatico e dei testicoli (Fig. 12-47D-F). L'apertura nella fascia trasversale prodotta dal processo vaginale diventa
l'anello inguinale profondo e l'apertura creata nell'aponeurosi obliqua esterna (parte tendinea ampia e appiattita
del muscolo obliquo esterno dell'addome) forma l'anello inguinale superficiale.
Criptorchidismo
Il criptorchidismo (testicoli nascosti) è il difetto più comune nei neonati; Si verifica in circa il 30% dei ragazzi
prematuri e dal 3% al 5% dei ragazzi a termine. Ciò riflette il fatto che i testicoli iniziano a scendere nello scroto
intorno alla fine del secondo trimestre. Il criptorchidismo può essere unilaterale o bilaterale. Nella maggior
parte dei casi, i testicoli ritenuti scendono nello scroto entro la fine del primo anno. Se entrambi i testicoli
rimangono all'interno o immediatamente all'esterno della cavità addominale, cessano di maturare e la sterilità
è comune.
Se il criptorchidismo non viene corretto, questi ragazzi hanno un rischio significativamente più elevato di
sviluppare tumori a cellule germinali, specialmente nei casi di criptorchidismo addominale. I testicoli ritenuti
sono spesso istologicamente normali alla nascita, ma la mancanza di sviluppo e l'atrofia sono rilevabili intorno
alla fine del primo anno. I testicoli criptorchidi possono trovarsi nella cavità addominale o ovunque lungo il
consueto percorso di discesa dei testicoli, ma di solito si trovano nel canale inguinale (Fig. 12-48A). La causa
della maggior parte dei casi di criptorchidismo è sconosciuta; Tuttavia, una carenza di produzione di androgeni
da parte dei testicoli fetali è un fattore importante.
FIGURA 12-48 Possibili siti di criptorchidi e testicoli ectopici. A, Posizioni dei testicoli
criptorchidi, numerate (da 1 a 4) in ordine di frequenza. B, Posizioni abituali dei testicoli ectopici.
Testicoli ectopici
Mentre i testicoli passano attraverso il canale inguinale, possono deviare dal loro solito percorso di discesa e
raggiungere diverse posizioni anomale (vedi Fig. 12-48B):
• Interstiziale (esterno all'aponeurosi del muscolo obliquo esterno).
• Nella parte prossimale della coscia mediale.
• Dorsale al pene.
• Sul lato opposto (ectopia incrociata).
Tutti i tipi di testicoli ectopici sono rari, ma l'ectopia interstiziale si verifica più spesso. Un testicolo ectopico
si verifica quando una parte del gubernacolo passa in una posizione anormale e il testicolo lo accompagna.
Ernia inguinale congenita
Se la comunicazione tra la tunica vaginale e la cavità peritoneale non si chiude (Fig. 12-49A e B), si verifica
un processo vaginale persistente. Un'ansa intestinale può erniare attraverso di esso nello scroto o sulle grandi
labbra (vedi Fig. 12-49B).
FIGURA 12-49 Diagrammi delle sezioni sagittali che illustrano le condizioni che derivano
dalla mancata chiusura del processo vaginale. A, Ernia inguinale congenita incompleta
derivante dalla persistenza della parte prossimale del processo vaginale. B, Ernia inguinale
congenita completa nello scroto derivante dalla persistenza del processo vaginale. Viene anche
illustrato il criptorchidismo, un difetto comunemente associato. C, Grande idrocele che risultava
da una parte non obliterata del processo vaginale. D, Idrocele del testicolo e del cordone
spermatico risultante dal passaggio del liquido peritoneale attraverso un processo vaginale non
obliterato.
Resti embrionali simili ai dotti deferenti o all'epididimo si trovano spesso nelle sacche di ernia inguinale.
L'ernia inguinale congenita è molto più comune negli uomini, specialmente quando ci sono testicoli ritenuti.
Queste ernie sono comuni anche nei testicoli ectopici e nella sindrome da insensibilità agli androgeni (Fig. 12-
41).
Hydrocele
Occasionalmente, l'estremità addominale del processo vaginale rimane aperta; tuttavia, è troppo piccola per
consentire l'ernia dell'intestino. Il liquido peritoneale passa nel processo vaginale pervio e forma un idrocele
scrotale (Fig. 12-49D). Se solo la parte centrale del processo vaginale rimane aperta, il liquido può accumularsi
e dare origine a un idrocele del cordone spermatico (Fig. 12-49C).
• I difetti alla nascita dei reni e degli ureteri sono comuni. La divisione incompleta della gemma ureterale provoca
un doppio uretere e un rene soprannumerario. Un rene ectopico ruotato in modo anomalo si verifica se il rene
in via di sviluppo rimane nella sua posizione embrionale nella pelvi.
• La vescica urinaria si sviluppa dal seno urogenitale e dal mesenchima splancnico circostante. L'uretra
femminile e la maggior parte dell'uretra maschile hanno un'origine simile.
• L'estrofia della vescica deriva da un raro difetto della parete ventrale del corpo attraverso il quale la parete
posteriore della vescica urinaria sporge attraverso la parete addominale. L'epispadia è un difetto associato
comune negli uomini; L'uretra si apre sul retro del pene.
• Il sistema genitale si sviluppa in stretta associazione con il sistema urinario. Il sesso cromosomico è stabilito alla
fecondazione; Tuttavia, le gonadi non raggiungono le caratteristiche sessuali fino alla settima settimana.
• Le cellule germinali primordiali si formano nella parete della vescicola ombelicale durante la quarta settimana
e migrano verso le gonadi in via di sviluppo, dove si differenziano in cellule germinali (oogonie /
spermatogonie).
• I genitali esterni non acquisiscono caratteristiche maschili o femminili distinte fino alla 12a settimana. I genitali
si sviluppano da inizi identici in entrambi i sessi.
• Il sesso gonadico è determinato dal fattore determinante dei testicoli, che si trova sul cromosoma Y. Le cellule
interstiziali (cellule di Leydig) producono testosterone, che stimola lo sviluppo dei dotti mesonefrici nei dotti
genitali maschili. Il testosterone stimola anche lo sviluppo di genitali esterni indifferenziati nel pene e nello
scroto. La SIM, prodotta dalle cellule di Sertoli, inibisce lo sviluppo dei dotti paramesonefrici (inizio dei dotti
genitali femminili).
• In assenza di un cromosoma Y e la presenza di due cromosomi X, le ovaie si sviluppano, i dotti mesonefrici
regrediscono e i dotti paramesonefrici si sviluppano nell'utero e nelle tube di Falloppio. La vagina si sviluppa
dalla placca vaginale derivata dal seno urogenitale e i genitali esterni indifferenziati si sviluppano sul clitoride
e sulle grandi labbra e sui minori.
• Le persone con DSD ovotesticolare hanno sia tessuto ovarico che testicolare e genitali interni ed esterni variabili.
Nel disturbo dello sviluppo sessuale 46,XY, i testicoli fetali non riescono a produrre quantità adeguate di
ormoni mascolinizzanti o c'è insensibilità tissutale delle strutture sessuali agli ormoni. Nel disturbo dello
sviluppo sessuale 46,XX, la causa è solitamente l'iperplasia surrenalica congenita, una malattia delle ghiandole
surrenali fetali che causa un'eccessiva produzione di androgeni e mascolinizzazione dei genitali esterni.
• La maggior parte dei difetti del tratto genitale femminile, come il doppio utero, derivano dalla fusione
incompleta dei dotti paramesonefrici. Il criptorchidismo e i testicoli ectopici derivano da anomalie della discesa
testicolare.
• L'ernia inguinale congenita e l'idrocele derivano dalla persistenza del processo vaginale. L'incapacità delle
pieghe uretrali di fondersi insieme negli uomini provoca diversi tipi di ipospadia.
Causa 12–2
Un radiologo ha eseguito il cateterismo dell'arteria femorale e l'aortografia (visualizzazione radiografica dell'aorta e dei
suoi rami) in un paziente che non aveva attività cerebrale perché era stato coinvolto in un incidente automobilistico. La
famiglia del paziente aveva accettato di donare gli organi. L'esame ha mostrato una singola grande arteria renale a destra,
ma un'arteria renale normale e una piccola a sinistra. Solo il rene destro è stato utilizzato per il trapianto. L'innesto di
una piccola arteria renale accessoria nell'aorta sarebbe difficile a causa delle sue dimensioni e parte del rene morirebbe se
una delle arterie non fosse stata innestata con successo.
✹ Le arterie renali accessorie sono comuni?
✹ Qual è la base embriologica delle due arterie renali sinistre?
✹ In quale altra circostanza un'arteria renale accessoria potrebbe essere di importanza clinica?
Caso 12–3
Una donna di 32 anni con una breve storia di coliche, dolore addominale inferiore e dolore alla palpazione ha subito una
laparotomia a causa di una sospetta gravidanza extrauterina. L'intervento ha rivelato una gravidanza in un rudimentale
corno uterino destro.
✹ Questo tipo di difetto alla nascita uterino è comune?
✹ Qual è la base embriologica del rudimentale corno uterino?
Caso 12–4
Durante l'esame fisico di un neonato maschio, è stato osservato che l'uretra si è aperta sulla superficie ventrale del pene
alla giunzione del glande del pene e del corpo del pene. Il pene era curvo alla sua superficie inferiore. ✹ Citare i termini
medici per i difetti alla nascita descritti.
✹ Qual è la base embriologica dell'orifizio uretrale anomalo?
✹ Questa anomalia è comune? Discutere la sua base eziologica.
Caso 12–5
A una donna è stato impedito di competere alle Olimpiadi perché i test hanno rivelato un supplemento cromosomico XY.
✹ È un uomo o una donna?
✹ Qual è la probabile base per i risultati di questo test?
✹ C'è una base anatomica per non farla competere alle Olimpiadi?
Caso 12–6
Un bambino di 10 anni ha sofferto di dolore all'inguine sinistro mentre cercava di sollevare una scatola pesante. Più tardi
notò un rigonfiamento all'inguine. Quando ha detto a sua madre del nodulo, ha preso un appuntamento con il medico di
famiglia. Dopo un esame fisico, è stata fatta una diagnosi di ernia inguinale indiretta. ✹ Spiegare le basi embriologiche
di questo tipo di ernia inguinale.
✹ Sulla base delle tue conoscenze embriologiche, elenca gli strati del cordone spermatico che coprirebbero il sacco
erniario.
Sistema cardiovascolare
Il sistema cardiovascolare è il primo sistema importante a funzionare nell'embrione. Il cuore primitivo e il sistema
vascolare compaiono a metà della terza settimana (Fig. 13-1). Questo sviluppo cardiaco precoce si verifica perché
la rapida crescita embrionale non può più soddisfare le sue esigenze nutrizionali e di ossigeno attraverso la sola
diffusione. Di conseguenza, è necessario un metodo efficiente per acquisire ossigeno e sostanze nutritive dal
sangue materno ed eliminare l'anidride carbonica e i prodotti di scarto.
FIGURA 13-1 Sviluppo precoce del cuore. A. Disegno di una vista dorsale di un embrione
(circa 18 di). B, Sezione trasversale dell'embrione che mostra i cordoni angioblastici nel
mesoderma cardiogeno e le loro relazioni con il celoma pericardico. C, Sezione longitudinale
dell'embrione, che illustra la relazione dei cordoni angioblastici con la membrana bucofaringea, il
celoma pericardico e il setto trasverso.
Le cellule progenitrici cardiache multipotenti provenienti da varie fonti contribuiscono alla formazione del
cuore. Ciò include due distinte popolazioni mesodermiche di cellule precursori cardiache, un campo cardiaco
primario (primo) e un secondo campo cardiaco. Anche le cellule della cresta neurale contribuiscono alla
formazione del cuore. Le cellule mesodermiche della linea primitiva migrano per formare corde bilaterali
accoppiate del campo cardiaco primario. Le cellule progenitrici cardiache del mesoderma faringeo sono costituite
come il secondo campo cardiaco, che si trova mediale al primo campo cardiaco.
Le fasi successive dello sviluppo del sangue e dei vasi sanguigni (angiogenesi) sono descritte nel capitolo 4,
figura 4-11. I vasi sanguigni primitivi non possono essere strutturalmente differenziati come le arterie o le vene;
Tuttavia, sono nominati in base ai loro destini futuri e alla relazione con il cuore.
Studi molecolari dimostrano che più di 500 geni sono coinvolti nello sviluppo del cuore dei mammiferi. Molti
membri della famiglia dei geni T-box svolgono un ruolo essenziale nel determinare il lignaggio, specificando le
camere cardiache, sviluppando valvole e setti e formando il sistema conduttivo.
Esperimenti con l'analisi dell'espressione genica e lo screening del lignaggio suggeriscono che le cellule
progenitrici del mesoderma faringeo, situate anteriormente al tubo cardiaco primitivo (campo cardiaco anteriore),
danno origine al miocardio ventricolare e alla parete miocardica del tratto di deflusso. Inoltre, un'altra ondata di
cellule progenitrici del mesoderma faringeo (secondo campo cardiaco) contribuisce anche alla rapida crescita e
all'allungamento del tubo cardiaco. Il miocardio del ventricolo sinistro e il polo anteriore del tubo cardiaco
derivano principalmente dal secondo campo. L 'espressione di Hes-1 nell'endoderma e nel mesoderma faringeo (secondo
campo cardiaco) svolge un ruolo essenziale nello sviluppo del tratto di deflusso.
I geni di base elica-loop-elica, dHAND ed eHAND, sono espressi in tubi endocardici primitivi accoppiati e negli stadi
avanzati della morfogenesi cardiaca. I geni MEF2C e Pitx-2, che sono espressi nelle cellule precursori cardiogene emergono
dalla linea primitiva prima della formazione dei tubi cardiaci (Wnt-3a-mediato), sembrano anche essere regolatori essenziali
nello sviluppo cardiaco precoce.
Le vene ombelicali corrono su entrambi i lati del fegato e trasportano sangue ben ossigenato dalla placenta al
seno venoso (Fig. 13-2). Man mano che il fegato si sviluppa, le vene ombelicali perdono le loro connessioni con il
cuore e si svuotano nel fegato. La vena ombelicale destra scompare durante la settima settimana, lasciando la vena
ombelicale sinistra come l'unico vaso che trasporta sangue ben ossigenato dalla placenta all'embrione. La
trasformazione delle vene ombelicali può essere riassunta come segue (Fig. 13-5):
• La vena ombelicale destra e la parte cranica della vena ombelicale sinistra, tra il fegato e il seno venoso,
degenerano.
• La parte caudale persistente della vena ombelicale sinistra diventa la vena ombelicale, che trasporta tutto il
sangue dalla placenta all'embrione.
• Una grande deviazione venosa, il dotto venoso, si sviluppa all'interno del fegato (Fig. 13-5B) e collega la vena
ombelicale con l'IVC. Il dotto venoso forma un bypass attraverso il fegato, consentendo alla maggior parte del
sangue dalla placenta di passare direttamente al cuore, senza passare attraverso la rete capillare del fegato.
Le vene cardinali costituiscono il principale sistema di drenaggio venoso dell'embrione (Figg. 13-2 e 13-4A). Le
vene cardinali anteriore e posteriore, le prime vene a svilupparsi, drenano rispettivamente le porzioni cranica e
caudale dell'embrione. Si attaccano alle vene cardinali comuni, che entrano nel seno venoso (Fig. 13-2). Durante
l'ottava settimana, le vene cardinali anteriori sono collegate da anastomosi (Fig. 13-5A e B), che devia il sangue
dalla vena cardinale anteriore sinistra verso destra. Questa deviazione anastomotica diventa la vena brachiocefalica
sinistra quando la porzione caudale della vena cardinale anteriore sinistra degenera (Fig. 13-4D e 13-5C). La vena
cava superiore (SVC) si forma dalla vena cardinale anteriore destra e dalla vena cardinale comune destra.
Le vene cardinali posteriori si sviluppano dapprima come vasi delle mesonefri (reni provvisori), e la maggior
parte scompare con questi reni transitori (Capitolo 12, Fig. 12-5F). Gli unici derivati adulti di queste vene sono la
radice della vena azygos e le vene iliache comuni (Fig. 13-4D). Le vene subcardinale e sopracardinale gradualmente
si sviluppano, sostituiscono e completano le vene cardinali posteriori (Fig. 13-4A-D).
Le vene subcardinali appaiono per prime (Fig. 13-4A). Sono collegati tra loro attraverso l'anastomosi
subcardinale e con le vene cardinali posteriori attraverso le sinusoidi mesonefriche. Le vene subcardinali formano
il tronco della vena renale sinistra, le vene surrenali, le vene gonadiche (testicolare e ovarico) e un segmento
dell'IVC (Fig. 13-4D). Le vene subcardinali sono interrotte nella regione dei reni (Fig. 13-4C). Craniali a questa
regione, sono uniti da un'anastomosi che nell'adulto è rappresentata dalle vene azygos e hemiazygus (Fig. 13-4D
e 13-5C). Caudale ai reni, la vena sopracardinale sinistra degenera; tuttavia, la vena sopracardinale destra diventa
la porzione inferiore dell'IVC (Fig. 13-4D).
Sviluppo della Vena Cava Inferiore
IVC si forma durante una serie di cambiamenti nelle vene primitive del tronco del corpo, che si verifica quando il
sangue, di ritorno dalla porzione caudale dell'embrione, viene spostato dal lato sinistro al lato destro del corpo.
L'IVC è composto da quattro segmenti principali (Fig. 13-4C):
• Un segmento epatico, derivato dalla vena epatica (porzione prossimale della vena del tuorlo destro) e sinusoidi
epatici.
• Un segmento prerenale, derivato dalla vena subcardinale destra.
• Un segmento renale, derivato dall'anastomosi subcardinale-sopracardinale.
• Un segmento postrenale, derivato dalla vena sopracardinale destra.
FIGURA 13-6 TC che mostra una vena cava superiore duplicata. Si noti l'aorta (A), la vena cava
superiore destra (D, non opaca) e la vena cava superiore sinistra (E, con contrasto
dall'iniezione nel braccio sinistro).
Arterie intersegmentali
Trenta o più rami dell'aorta dorsale, le arterie intersegmentali, passano tra e trasportano sangue ai somiti e ai loro
derivati (Fig. 13-2). Queste arterie del collo si uniscono per formare un'arteria longitudinale su ciascun lato, l'arteria
vertebrale. La maggior parte delle connessioni originali delle arterie all'aorta dorsale scompaiono.
Nel torace, le arterie intersegmentali persistono come arterie intercostali. La maggior parte delle arterie
intersegmentali nell'addome diventano arterie lombari; Tuttavia, la quinta coppia di arterie intersegmentali
lombari rimane come arterie iliache comuni. Nella regione sacrale, le arterie intersegmentali formano le arterie
sacrali laterali.
Il tubo endoteliale diventa il rivestimento endoteliale interno del cuore, o endocardio, e il miocardio primitivo
diventa la parete muscolare del cuore, o miocardio. Il pericardio viscerale, o epicardio, deriva da cellule mesoteliali
che nascono dalla superficie esterna del seno venoso e si diffondono sul miocardio (Fig. 13-7D e F).
Quando la regione della testa si piega, il cuore e la cavità pericardica diventano ventrali all'intestino anteriore e
caudali alla membrana bucofaringea (Fig. 13-9A-C). Contemporaneamente, il cuore tubulare si allunga e sviluppa
alternando dilatazioni e costrizioni (Fig. 13-7C-E): bulbo cardiaco (composto da tronco arterioso, cono arterioso e
cono cardiaco), ventricolo, atrio e seno venoso. La crescita del tubo cardiaco è il risultato dell'aggiunta di cellule,
cardiomiociti, differenziandosi dal mesoderma dalla parete dorsale del pericardio. Le cellule progenitrici aggiunte
ai poli rostrale e caudale del tubo cardiaco formano un insieme di cellule mesodermiche proliferative situate nella
parete dorsale della cavità pericardica e degli archi faringei.
FIGURA 13-9 Illustrazioni di sezioni longitudinali attraverso la metà cranica degli embrioni durante
la quarta settimana, che mostrano l'effetto del ripiegamento della testa (frecce) nella posizione del
cuore e di altre strutture. A e B, Mentre il ripiegamento della testa si sviluppa, il cuore tubolare e la
cavità pericardica si muovono ventralmente verso l'intestino anteriore e caudalmente verso la
membrana bucofaringea. C, Si noti che le posizioni della cavità pericardica e del setto trasverso si
sono invertite l'una rispetto all'altra. Il setto trasverso ora si trova posteriormente alla cavità
pericardica, dove formerà il tendine centrale del diaframma.
Il tronco arterioso è cranicamente continuo al sacco aortico, da cui nascono le arterie degli archi faringei (Fig. 13-
10A). Le cellule progenitrici del secondo campo cardiaco contribuiscono alla formazione delle estremità arteriose
e venose del cuore in via di sviluppo. Il seno venoso riceve le vene ombelicale, vitellina e cardinale comune
rispettivamente dal corion, dalla vescicola ombelicale e dall'embrione (Fig. 13-10B). Le estremità arteriose e venose
del cuore sono fissate rispettivamente dagli archi faringei e dal setto trasversale. Prima della formazione del tubo
cardiaco, il fattore di trascrizione dell'omeobox (Pitx2c) è espresso nel campo cardiaco sinistro in formazione e
svolge un ruolo importante nel modello sinistra-destra del tubo cardiaco durante la formazione del ciclo cardiaco.
Il cuore tubolare subisce una rotazione destrorsa (mano destra) approssimativamente nei giorni 23-28, formando
un anello D a forma di U (anello bulboventricolare) che si traduce in un cuore con l'apice rivolto a sinistra (Fig. 13-
7D ed E e 13-8E).
FIGURA 13-10 A, Sezione sagittale del cuore primitivo a circa 24 giorni, che mostra il flusso
sanguigno attraverso di esso (frecce). B, Vista dorsale del cuore a circa 26 giorni che mostra le
corna del seno venoso e la posizione dorsale dell'atrio primitivo. C, Vista ventrale del cuore e delle
arterie dell'arco faringeo a circa 35 giorni. La parete ventrale del sacco pericardico è stata rimossa
per mostrare il cuore nella cavità pericardica.
Le molecole di segnalazione e i meccanismi cellulari responsabili del ripiegamento cardiaco sono complessi e coinvolgono
percorsi tra cui BMP, Notch, Wnt e SHH; tutti sono necessari nel rimodellamento del tubo cardiaco. Mentre il cuore
primitivo si inclina, l'atrio e il seno venoso diventano dorsali al tronco arterioso, al bulbo cardiaco e al ventricolo
(Fig. 13-10B e C). In questa fase, il seno venoso ha sviluppato espansioni laterali, corna dei seni destro e sinistro
(Fig. 13-5A).
Man mano che il cuore si allunga e si inclina, gradualmente si invagina nella cavità pericardica (Fig. 13-7B-D e
13-8C e D). Inizialmente il cuore è sospeso dalla parete dorsale da un mesentere (doppio strato di peritoneo), il
mesocardio dorsale. La porzione centrale del mesentere degenera presto, formando una comunicazione, il seno
pericardico trasverso, tra i lati destro e sinistro della cavità pericardica (Figg. 13-8E e F). Ora il cuore è aderito
solo alle sue estremità craniche e caudali.
Il setto primo, una sottile membrana a forma di mezzaluna, cresce verso i cuscini endocardici che si fondono dal
pavimento dell'atrio primitivo, dividendo parzialmente l'atrio comune in metà destra e sinistra. Man mano che la
muscolatura simile a una cortina del setto primum cresce, una grande apertura, o forame primo, si trova tra i suoi
margini liberi a mezzaluna e i cuscini endocardici (Fig. 13-12C e 13-13A-C). Questo forame (perforazione) funge da
bypass, consentendo al sangue ossigenato di passare dall'atrio destro a quello sinistro. Il forame diventa
progressivamente più piccolo e scompare quando la piega mesenchimale del setto primum si fonde con i cuscini
endocardici AV fusi per formare il setto AV primitivo (Fig. 13-13D e D1). Studi molecolari hanno rivelato che una
popolazione distinta di cellule progenitrici extracardiache dal secondo campo cardiaco migrano attraverso il mesocardio dorsale
per completare il setto laterale; la segnalazione Shh svolge un ruolo critico in questo processo.
Prima che il forame primum scompaia, le perforazioni prodotte dall'apoptosi (morte cellulare programmata)
compaiono nella parte centrale del setto primo. Mentre il setto si fonde con i cuscini endocardici fusi, queste
perforazioni si uniscono per formare un'altra apertura nel setto primo, il forame secundum. Contemporaneamente,
il margine libero del setto primum si fonde con il lato sinistro dei cuscini endocardici fusi, ostruendo il forame primum
(Fig. 13-12D e 13-13D). Il forame secundum assicura la continua deviazione del sangue ossigenato dall'atrio destro a
sinistra.
Il septum secundum, una spessa piega muscolare in crescita, cresce dalla parete muscolare ventrocranica dell'atrio
destro, immediatamente adiacente al setto primum (Fig. 13-13D1). Poiché questo setto spesso cresce durante la
quinta e la sesta settimana, di solito si sovrappone al forame secundum sul setto primum (Fig. 13-13E). Il septum
secundum forma una divisione incompleta tra l'atrio; di conseguenza, si forma un forame ovale. La porzione cranica
del setto primo, inizialmente attaccata al pavimento dell'atrio sinistro, scompare gradualmente (Fig. 13-13G1 e H1).
La restante parte del setto, aderente ai cuscini endocardici fusi, forma la valvola del forame ovale a forma di lembo.
Prima della nascita, il forame ovale consente alla maggior parte del sangue ossigenato che entra nell'atrio destro
dall'IVC di passare nell'atrio sinistro (Fig. 13-14A e Fig. 13-13H). Impedisce anche il passaggio del sangue nella
direzione opposta, poiché il setto primum si chiude contro il secundum del setto relativamente rigido (Fig. 13-14B).
FIGURA 13-14 Diagrammi che illustrano la relazione tra setto primum con il forame ovale e il septum
secundum. R, Prima della nascita, il sangue ben ossigenato viene deviato dall'atrio destro attraverso
il forame ovale all'atrio sinistro quando la pressione aumenta. Quando la pressione diminuisce
nell'atrio destro, la valvola ovale del forame a forma di lembo viene premuta contro il septum
secundum relativamente rigido. Questo chiude il forame ovale. B, Dopo la nascita, la pressione
nell'atrio sinistro aumenta quando il sangue ritorna dai polmoni. Infine, il setto primum viene premuto
contro il septum secundum e vi aderisce, chiudendo permanentemente il forame ovale e formando
la fossa ovale.
Dopo la nascita, il forame ovale si chiude funzionalmente, poiché la pressione nell'atrio sinistro è maggiore di quella
nell'atrio destro. A circa 3 mesi, la valvola ovale del forame si fonde con il setto secondo, formando la fossa ovale
(fossa ovalis; Fig. 13-14B). Di conseguenza, il setto interatriale diventa una divisione completa tra gli atri.
Cambiamenti nel seno venoso
Inizialmente, il seno venoso si apre al centro della parete dorsale dell'atrio primitivo, e le sue corna destra e sinistra
hanno all'incirca le stesse dimensioni (Fig. 13-5A). Il progressivo allargamento del corno destro deriva da due
deviazioni di sangue da sinistra a destra:
• La prima deviazione deriva dalla trasformazione delle vene vitelline e ombelicali.
• La seconda deviazione si verifica quando le vene cardinali anteriori sono collegate da un'anastomosi (Fig. 13-
5B e C). Questa comunicazione devia il sangue dalla vena cardinale anteriore sinistra verso destra; Questa
deviazione diventa la vena brachiocefalica sinistra. La vena cardinale anteriore destra e la vena cardinale
comune destra diventano la vena cava superiore (SVC) (Fig. 13-15C).
FIGURA 13-15 Diagrammi che illustrano il destino del seno venoso. A, Vista dorsale del cuore (circa
26 giorni) che mostra l'atrio primitivo e il seno venoso. B, Vista dorsale a 8 settimane dopo
l'incorporazione del corno destro del seno venoso nell'atrio destro. Il corno sinistro del corno
sinusale diventa il seno coronarico. C, Vista interna dell'atrio destro del feto che mostra: (1) la parte
liscia della parete dell'atrio destro (sinus venarum) derivato dal corno destro del seno venoso e (2)
dalla cresta terminale e dalle valvole della vena cava inferiore e del seno coronarico che derivano
dalla valvola senoatriale destra. L'atrio destro primitivo diventa il padiglione auricolare destro, una
sacca muscolare conica. Le Frecce indicare il flusso sanguigno.
Alla fine della quarta settimana, il corno destro del seno venoso è evidentemente più grande del corno sinistro
(Fig. 13-15A). Mentre ciò accade, l'orifizio senoatriale (SA) si sposta verso destra e si apre nella porzione dell'atrio
primitivo che diventerà l'atrio destro nell'adulto (Figg. 13-11 e 13-15C). Mentre il corno destro del seno si allarga,
riceve tutto il sangue dalla testa e dal collo attraverso la SVC e le regioni placentare e caudale del corpo, attraverso
l'IVC. Inizialmente, il seno venoso è una camera separata dal cuore e si apre nella parete dorsale dell'atrio destro
(Fig. 13-10A e B). Il corno sinistro diventa il seno coronarico e il corno destro è incorporato nella parete dell'atrio
destro (Fig. 13-15B e C).
Poiché deriva dal seno venoso, la porzione liscia della parete dell'atrio destro è chiamata seno venarum dell'atrio
destro (Figg. 13-15B e C). Il resto della superficie anteriore interna della parete atriale e la sacca muscolare conica, il
padiglione auricolare destro, hanno un aspetto trabecolato e ruvido. Queste due parti derivano dall'atrio primitivo.
La parte liscia e la parte ruvida sono delimitate internamente nell'atrio destro da una cresta verticale, la cresta
terminale, ed esternamente da un solco poco profondo, il solco terminale (Fig. 13-15B). La cresta terminale
rappresenta la parte cranica della valvola SA destra (Fig. 13-15C). La parte caudale della valvola SA forma le valvole
del VCI e del seno coronarico. La valvola SA sinistra si fonde con il secundum del setto ed è incorporata in esso nel
setto interatriale.
Studi molecolari hanno confermato che i mioblasti atriali migrano verso le pareti delle vene polmonari. Il
significato funzionale di questo muscolo cardiaco polmonare (miocardio polmonare) non è noto. Il piccolo
padiglione auricolare sinistro deriva dall'atrio primitivo; La sua superficie interna ha un aspetto trabecolato e ruvido.
Connessioni venose polmonari anomale
Nel disturbo che coinvolge connessioni venose polmonari totalmente anomale, nessuna delle vene polmonari
si collega con l'atrio sinistro. Più comunemente, le vene si uniscono alla confluenza di una delle vene sistemiche
posteriori all'atrio sinistro e drenano in questa camera del cuore. Nel disturbo che coinvolge le connessioni
venose polmonari anomale parziali, una o più vene polmonari hanno connessioni anomale simili, ma le altre
hanno connessioni normali.
FIGURA 13-17 Schemi che illustrano la divisione del cuore primitivo. A, sezione sagittale alla fine
della quinta settimana che mostra il setto cardiaco e il foramen. B, Sezione coronale in una fase
leggermente successiva che illustra le direzioni del flusso sanguigno attraverso il cuore (frecce blu)
e l'espansione dei ventricoli (frecce nere).
Entro la settima settimana, c'è un forame interventricolare a forma di mezzaluna tra il margine libero del setto
interventricolare e i cuscini endocardici fusi. Il forame permette la comunicazione tra i ventricoli destro e sinistro
(Fig. 13-18B, e anche Fig. 13-17). Il forame di solito si chiude alla fine della settima settimana quando le creste bulbari
si fondono con i cuscini endocardici (Fig. 13-18C-E).
FIGURA 13-18 Schemi che illustrano l'incorporazione del bulbo cardiaco nei ventricoli e la divisione
del bulbo cardiaco e del tronco arterioso nell'aorta e nel tronco polmonare. A, Sezione Sagittale a 5
settimane che mostra il bulbo cardiaco come una delle camere del cuore primitivo. B, Sezione
coronale schematica a 6 settimane, dopo che il bulbo cardiaco è stato incorporato nei ventricoli per
diventare il cono arterioso del ventricolo destro, che è l'origine del tronco polmonare e del vestibolo
aortico del ventricolo sinistro. Le freccia indica il flusso sanguigno. C-E, Disegni schematici che
illustrano la chiusura del forame interventricolare e la formazione della porzione membranosa del
setto interventricolare. Le pareti del tronco arterioso, del bulbo cardiaco e del ventricolo destro sono
state rimosse. C, A 5 settimane, mostrando le creste bulbari e i cuscini endocardici atrioventricolari
fusi. D, con
6 settimane, mostrando come la proliferazione del tessuto subendocardico diminuisce il forame
interventricolare. E, a 7 settimane, mostrando le creste bulbari fuse, la porzione membranosa
del setto interventricolare formato dalle estensioni tissutali del lato destro dei cuscini endocardici
atrioventricolari e dalla chiusura del forame interventricolare.
La chiusura del forame interventricolare e la formazione della porzione membranosa del setto interventricolare
derivano dalla fusione di tessuti provenienti da tre fonti: la cresta bulbare destra, la cresta bulbare sinistra e il cuscino
endocardico. La porzione membranosa del setto interventricolare deriva da un'estensione tissutale dal lato destro
del cuscino endocardico alla porzione muscolare del setto, così come le cellule della cresta neurale. Questo tessuto
si unisce al setto aorticopolmonare e alla spessa porzione muscolare del setto interventricolare (Fig. 13-19C, e anche
Fig. 13-18E). Dopo la chiusura del forame interventricolare e la formazione della porzione membranosa del setto
interventricolare, il tronco polmonare è in comunicazione con il ventricolo destro e l'aorta comunica con il ventricolo
sinistro (Fig. 13-18E).
FIGURA 13-19 Sezioni schematiche del cuore che illustrano le fasi successive nello sviluppo delle
valvole atrioventricolari, delle corde tendine e dei muscoli papillari. A, A 5 settimane. B, A 6 settimane.
C, A 7 settimane. D, A 20 settimane, mostrando il sistema di conduzione del cuore.
La cavitazione delle pareti ventricolari forma una massa spugnosa di fasci muscolari, le trabecole carnose. Alcuni
di questi fasci diventano i muscoli papillari e le corde tendinee. Le corde tendinee si estendono dai muscoli papillari
alle valvole AV (Fig. 13-19C e D).
FIGURA 13-21 Divisione del bulbo cardiaco e del tronco arterioso. A, Aspetto ventrale del cuore a 5
settimane. Le linee tratteggiate e Frecce indicare i livelli delle sezioni mostrate in A. B, Sezioni
trasversali del tronco arterioso e del bulbo cardiaco che illustrano il tronco e le creste bulbari. C, La
parete ventrale del cuore e del tronco arterioso sono stati rimossi per mostrare queste creste. D,
Aspetto ventrale del cuore dopo la divisione del tronco arterioso. Le linee tratteggiate e Frecce
indicare i livelli delle sezioni in E. E, Sezioni attraverso l'aorta appena formata (A) e tronco
polmonare (TP), che mostra il setto aortico polmonare. F, A 6 settimane. La parete ventrale del cuore
e del tronco polmonare sono stati rimossi per mostrare il setto aortico polmonare. G, Diagramma
che illustra la forma a spirale del setto aortico polmonare. H, Disegno che mostra le grandi arterie
(aorta ascendente e tronco polmonare) che si attorcigliano l'una intorno all'altra mentre lasciano il
cuore.
Le cellule della cresta neurale migrano attraverso la faringe primitiva e gli archi faringei per raggiungere le creste.
Quando ciò accade, le creste bulbari e del tronco subiscono una rotazione a spirale di 180 gradi. L'orientamento a
spirale delle creste, causato in parte dal flusso sanguigno dai ventricoli, provoca la formazione di un setto
aorticopolmonare a spirale quando le creste si fondono insieme (Fig. 13-21D-G). Questo setto divide il bulbo cardiaco
e il tronco arterioso in due canali arteriosi, l'aorta ascendente e il tronco polmonare. A causa della spiralizzazione
del setto aorticopolmonare, il tronco polmonare ruota attorno all'aorta ascendente (Fig. 13-21H).
Il bulbo cardiaco è incorporato nelle pareti dei ventricoli definitivi (Fig. 13-18A e B):
• Nel ventricolo destro, il bulbo cardiaco è rappresentato dal cono arterioso (infundibulum), che è l'origine del
tronco polmonare.
• Nel ventricolo sinistro, il bulbo cardiaco forma le pareti del vestibolo aortico, la porzione della cavità ventricolare
appena sotto la valvola aortica.
FIGURA 13-22 Sviluppo delle valvole semilunari dell'aorta e del tronco polmonare. A, Schema di una
sezione del tronco arterioso e del bulbo cardiaco che mostra le gemme delle valvole. B, Sezione
trasversale del bulbo cardiaco. C, Sezione simile dopo fusione di creste bulbari. D, La formazione
delle pareti e delle valvole dell'aorta e del tronco polmonare. E, La rotazione dei vasi ha stabilito le
relazioni adulte delle valvole. F e G, sezioni longitudinali della giunzione aortica ventricolare che
illustrano le fasi successive della cavitazione (frecce) e l'assottigliamento delle gemme valvolari per
formare le valvole a cuspide. D, Diritto; E, a sinistra; P, più tardi.
Dextrocardia
Se il tubo cardiaco embrionale si piega a sinistra anziché a destra (Fig. 13-23B), il cuore viene spostato a destra
e il cuore e i suoi vasi sono invertiti da sinistra a destra come in un'immagine speculare della sua configurazione
normale. La destrocardia è il difetto di posizionamento cardiaco più frequente. Nella destrocardia con situs inversus
(trasposizione dei visceri addominali), l'incidenza di difetti cardiaci associati è bassa. Se non ci sono altre
anomalie vascolari associate, il cuore funziona normalmente.
FIGURA 13-23 Il tubo cardiaco embrionale durante la quarta settimana. A, Ansa normale del cuore
tubolare a destra. B, Ansa anomala del cuore tubolare a sinistra.
Nella sola destrocardia, la posizione anormale del cuore non è accompagnata dallo spostamento di altri
visceri. Questo difetto è solitamente complicato da gravi difetti cardiaci (ad esempio, un singolo ventricolo e la
trasposizione di grandi vasi). TGF-β Nodal è coinvolto nel ripiegamento del tubo cardiaco, ma il suo ruolo nella
destrocardia non è chiaro.
Ectopia cardiaca
Nell'ectopia del cuore, una condizione rara, il cuore si trova in una posizione anomala (Fig. 13-24). Nella forma
toracica di ectopia del cuore, il cuore è parzialmente o completamente esposto nella parete toracica. L'ectopia del
cuore è solitamente associata a una grande separazione delle metà dello sterno (non fusione) e un sacco
pericardico aperto. La morte si verifica nella maggior parte dei casi durante i primi giorni di vita dopo la nascita,
spesso per infezione, insufficienza cardiaca o ipossiemia. Se non ci sono gravi difetti cardiaci, la terapia
chirurgica di solito consiste nel coprire il cuore con la pelle. In alcuni casi di ectopia del cuore, il cuore sporge
nell'addome attraverso il diaframma.
FIGURA 13-24 A, La risonanza magnetica fetale utilizzando la sequenza spin-echo a
singola attuazione mostra il cuore in posizione ectopica (asterisco) ed eventration di una parte del
fegato nella linea mediana (freccia). Si noti la piccola cavità toracica t). Non si può osservare
alcuna malformazione del sistema nervoso centrale. B1, L'ecografia bidimensionale mostra una
trasposizione delle grandi arterie con uno sbocco ipoplasico destro e una parziale eviscerazione
del fegato (freccia) attraverso un difetto nella linea mediana della parete addominale
sopraombelicale (B2). B3, La ricostruzione tridimensionale mostra il cuore che sporge attraverso lo
sterno. A, tratto di efflusso aortico; Carta igienica, tratto di uscita polmonare; VD, ventricolo destro;
VEDERE
ventrículo esquerdo. (De Leyder M, van Berkel E, Done K, et al: Ultrasound meets magnetic resonance imaging in the diagnosis of
pentalogy of Cantrell with complete ectopy of the heart, Gynecol Obstet (Sunnyvale) 4:200, 2014.)
La risoluzione clinica per i pazienti con ectopia del cuore è migliorata e molti bambini sono sopravvissuti fino
all'età adulta. La forma toracica più comune di ectopia del cuore deriva da uno sviluppo difettoso dello sterno e
del pericardio a causa dell'insufficienza della completa fusione delle pieghe laterali nella formazione della parete
toracica durante la quarta settimana (Capitolo 5, Fig. 5-1).
Questa forma di ASD non è clinicamente significativa, ma il forame ovale brevettato alla sonda può essere forzato
ad aprirsi a causa di altri difetti cardiaci e contribuire alla patologia funzionale del cuore. Il forame ovale
brevettato alla sonda deriva da un'adesione incompleta tra la valvola a forma di lembo del forame ovale e il setto
secundum dopo la nascita.
Esistono quattro tipi clinicamente significativi di ASD (Fig. 13-26 e 13-27): difetto dell'ostium secundum,
difetto del cuscino endocardico con difetto dell'ostio primum, seno venoso e difetto dell'atrio comune. I primi
due tipi di ASD sono relativamente comuni.
FIGURA 13-26 Disegni del giusto aspetto del setto interatriale. Gli schemi della sezione
settale adiacenti illustrano vari tipi di difetti del setto atriale (ASD). A. Forame ovale pervio
risultante dal riassorbimento di setto primum in luoghi anomali. B, Forame ovale pervio causato
da eccessivo riassorbimento di setto primum (difetto del lembo corto). C, Forame ovale pervio
risultante da un forame ovale anormalmente grande. D. Forame ovale pervio risultante da un
forame ovale anormalmente grande e da un eccessivo riassorbimento del setto primum. E,
Difetto del cuscino endocardico con tipo primario di ASD. La sezione adiacente mostra la fessura
nella valvola anteriore della valvola mitrale. F, Sinus venoso DSA. L'alto difetto del setto deriva
da un assorbimento anomalo del seno venoso nell'atrio destro. In E e F, si noti che la fossa ovale
si è formata normalmente. Frecce indicare la direzione del flusso sanguigno.
FIGURA 13-27 Dissezione di un cuore adulto con un grande forame ovale pervio. Le freccia
passa attraverso un grande difetto del setto atriale (ASD), che risultava da un forame ovale
anormalmente grande e da un eccessivo riassorbimento del setto primum. Questo è citato come
un secondo tipo di DSA, ed è uno dei tipi più comuni di cardiopatia congenita.
I DSA dell'ostium secundum (Fig. 13-26A a D e 13-27) si trovano nella regione della fossa ovale e includono
difetti del setto primum e del septum secundum. OSTIUM SECUNDUM GLI ASD sono ben tollerati durante
l'infanzia; sintomi come l'ipertensione polmonare (ad esempio, fibrosi polmonare) di solito compaiono all'età di
30 anni o più. La risoluzione dell'ASD è stata tradizionalmente condotta con la chirurgia a cuore aperto, ma più
recentemente sono stati eseguiti interventi chirurgici endovascolari con cateteri; I tassi di mortalità per entrambi
gli approcci sono inferiori all'1%. I difetti possono essere multipli e i bambini più grandi sintomatici, difetti di 2
cm di diametro o più non sono rari. Le donne con ASD superano gli uomini di 3 a 1. I DSA di Ostium secundum
sono uno dei tipi più comuni di CHD e sono ancora i meno gravi.
Un forame ovale pervio di solito deriva da un riassorbimento anormale del setto primum durante la formazione
del forame secundum. Se il riassorbimento avviene in siti anomali, il setto primum è fenestrato o simile a una rete
(Fig. 13-26A). Se si verifica un eccessivo riassorbimento del setto primo , il piccolo setto primum risultante non
chiuderà il forame ovale (Fig. 13-26B). Se un forame ovale anormalmente grande si verifica da uno sviluppo
difettoso del septum secundum, un setto primum normale non chiuderà il forame ovale anormale alla nascita (Fig.
13-26C).
Un forame ovale pervio isolato non ha significato emodinamico; tuttavia, se ci sono altri difetti (ad esempio,
stenosi polmonare o atresia), il sangue viene deviato attraverso il forame ovale nell'atrio sinistro e produce
cianosi (ossigenazione insufficiente del sangue). Gli ASD con un grande ostium secundum possono anche
verificarsi per una combinazione di eccessivo riassorbimento del setto primum e di un grande forame ovale (Fig.
13-26D e 13-27).
I difetti del cuscino endocardico con DSA ostium primum sono forme meno comuni di ASD (Fig. 13-26E).
Molti difetti cardiaci sono raggruppati sotto questa voce perché derivano dallo stesso difetto di sviluppo, una
carenza dei cuscinetti endocardici e del setto AV. Il setto primum non si fonde con i cuscinetti endocardici; di
conseguenza, c'è un difetto del forame primum patente-ostium primum. Di solito c'è anche una fessura nel
foglietto anteriore della valvola mitrale. Nel tipo completo meno comune di cuscino endocardico e difetti del
setto AV, si verifica un fallimento nella fusione dei cuscinetti endocardici. Di conseguenza, c'è un grande difetto
al centro del cuore, un difetto del setto AV (Fig. 13-28A). Questo tipo di ASD si verifica in circa il 20% delle
persone con sindrome di Down; Altrimenti, è un difetto cardiaco relativamente raro. Consiste in un difetto
interatriale e interventricolare continuo con valvole AV significativamente anomale.
FIGURA 13-28 A, Cuore di un bambino sezionato e visualizzato sul lato destro, che
mostra un forame ovale pervio e un difetto del setto atrioventricolare. B, Disegno schematico di
un cuore che illustra vari difetti del setto. DSA, Difetto del setto atriale; DSV, difetto del setto
ventricolare. (A, De Lev M: Autopsy diagnosis of congenitally malformed hearts, Springfield, IL, 1953, Charles C. Thomas.)
Tutti i DSA del seno venoso (DSA alti) si trovano nella parte superiore del setto interatriale, vicino all'ingresso
SVC (Fig. 13-26F). Un difetto del seno venoso è un raro tipo di ASD. Deriva da un assorbimento incompleto del
seno venoso nell'atrio destro e/o da uno sviluppo anormale del setto secundum. Questo tipo di ASD è
comunemente associato a connessioni venose polmonari anomale.
L'atrio comune è un raro difetto cardiaco in cui il setto interatriale è assente. Questo difetto è il risultato del
fallimento nello sviluppo del setto primum e del septum secundum (difetti combinati di ostium secundum, ostium
primum e seno venoso).
La chiusura incompleta del forame interventricolare deriva dal fallimento nello sviluppo della parte
membranosa del setto interventricolare. Ciò deriva dalla mancata crescita di un'estensione del tessuto
subendocardico sul lato destro del cuscino endocardico e si fonde con il setto aorticopolmonare e la porzione
muscolare del setto interventricolare (Fig. 13-18C-E). Grandi VSD con eccessivo flusso sanguigno polmonare
(Fig. 13-30) e ipertensione polmonare provocano dispnea (difficoltà respiratorie) e insufficienza cardiaca precoce
durante l'infanzia.
FIGURA 13-30 A, Immagine ecografica di un cuore fetale di 23 settimane con un difetto del setto
atrioventricolare e un grande difetto del setto ventricolare (VSD). B, Disegno di orientamento.
Il VSD muscolare è un tipo meno comune di difetto e può apparire ovunque nella porzione muscolare del
setto interventricolare. A volte sono molteplici piccoli difetti, che producono quello che a volte viene chiamato
DSV in "formaggio svizzero". I VSD muscolari si verificano probabilmente a causa dell'eccessiva cavitazione del
tessuto miocardico durante la formazione delle pareti ventricolari e della porzione muscolare del setto
interventricolare.
L'assenza del setto interventricolare (ventricolo singolo o ventricolo comune), derivante dal fallimento nella
formazione del setto interventricolare, è estremamente rara e si traduce in un cuore a tre camere (latino, cor
triloculare biatriatum). Quando c'è un singolo ventricolo, gli atri si svuotano attraverso una singola valvola
comune o due valvole AV separate in una singola camera ventricolare. L'aorta e il tronco polmonare provengono
dal ventricolo. Trasposizione di grandi arterie (TGA; Fig. 13-32) e una camera di uscita rudimentale sono presenti
nella maggior parte dei bambini con un singolo ventricolo. Alcuni bambini muoiono durante l'infanzia per
insufficienza cardiaca congestizia.
Studi recenti indicano che l'arresto dello sviluppo del tratto di deflusso, delle valvole semilunari e del sacco
aortico nell'embrione precoce (giorni 31-32), è coinvolto nella patogenesi dei difetti del tronco arterioso. Il tipo
comune di difetto arterioso del tronco è un singolo vaso arterioso che si dirama per formare il tronco polmonare
e l'aorta ascendente (Fig. 13-31A e B). Nel successivo tipo più comune di difetto arterioso del tronco, le arterie
polmonari destra e sinistra hanno origine molto vicino alla parete dorsale del tronco arterioso (Fig. 13-31C). I
tipi meno comuni sono illustrati nelle Figure 13-31D ed E.
Difetto del setto aortico polmonare
Il difetto del setto aortico polmonare è una condizione rara in cui vi è un'apertura (finestra aortica) tra l'aorta
e il tronco polmonare vicino alla valvola aortica. Il difetto dell'aorta polmonare deriva da un difetto localizzato
nella formazione del setto aortico polmonare. La presenza di valvole polmonari e aortiche e di un setto
interventricolare intatto differenzia questo difetto dal difetto arterioso persistente del tronco.
Trasposizione di grandi arterie
La trasposizione delle grandi arterie (TGA) è la causa comune di cardiopatia cianotica nei neonati (Fig. 13-32).
TGA è spesso associato ad altri difetti cardiaci (ad esempio, ASD e VSD). In casi tipici, l'aorta si trova
anteriormente e a destra del tronco polmonare e origina dal ventricolo destro morfologico, mentre il tronco
polmonare origina dal ventricolo sinistro morfologico. I difetti associati DSA e VSD consentono alcuni scambi
tra la circolazione polmonare e sistemica.
FIGURA 13-32 Disegno di un cuore che illustra la trasposizione delle grandi arterie (TGA). I
difetti del setto ventricolare e atriale consentono la miscelazione di sangue arterioso e venoso. La
TGA è la causa più comune e unica di cardiopatia cianotica nei neonati. Questo difetto alla nascita
è spesso associato ad altri difetti cardiaci come mostrato (ad esempio, difetto del setto ventricolare
e difetto del setto atriale).
A causa di questi difetti anatomici, il sangue venoso sistemico deossigenato che ritorna nell'atrio destro entra
nel ventricolo destro e poi passa nel corpo attraverso l'aorta. Il sangue venoso polmonare ossigenato passa
attraverso il ventricolo sinistro nella circolazione polmonare. Con un forame ovale pervio e l'ostruzione del dotto
arterioso, c'è una certa mescolanza di sangue. Tuttavia, in assenza di un forame ovale pervio, una settoplastica
atriale con palloncino (creazione di uno spazio tra gli atri) è una risorsa che consente la sopravvivenza dei
bambini affetti facilitando il flusso sanguigno da sinistra a destra in attesa della correzione chirurgica definitiva.
Senza correzione chirurgica di TGA, questi bambini di solito muoiono entro pochi mesi.
Sono stati fatti molti tentativi per spiegare le basi del TGA, ma l'ipotesi della crescita conale è una delle
preferite di molti ricercatori. Secondo questa spiegazione, il setto aortico polmonare non riesce a seguire il
decorso a spirale durante la divisione del bulbo cardiaco e del tronco arterioso. Si pensa che questo difetto derivi
dal fallimento del cono arterioso a svilupparsi normalmente durante l'incorporazione del bulbo cardiaco nei
ventricoli. È coinvolta una migrazione difettosa delle cellule della cresta neurale.
Nella stenosi della valvola polmonare, le cuspidi della valvola polmonare sono fuse per formare una cupola con
una stretta apertura centrale (Fig. 13-34D).
Nella stenosi infundibolare, il cono arterioso (infundibulum) del ventricolo destro non è sviluppato. Possono
verificarsi entrambi i tipi di stenosi polmonare. A seconda del grado di ostruzione del flusso sanguigno, esiste
un grado variabile di ipertrofia (volume maggiore) del ventricolo destro (Fig. 13-33A e B).
Tetralogia di fallot
La tetralogia di Fallot è un gruppo classico di quattro difetti cardiaci (Figg. 13-35 e 13-36 , e anche Fig. 13-33B)
costituito da:
FIGURA 13-35 A, Immagine ecografica del cuore di un feto di 20 settimane con tetralogia di Fallot.
Si noti che il grande spostamento dell'aorta (Ao) si sovrappone al setto interventricolare. Di
conseguenza, riceve sangue dal ventricolo sinistro (LV) e dal ventricolo destro (RV). LA, atrio
sinistro; SIV, setto interventricolare. B, Disegno di orientamento.
FIGURA 13-36 Tetralogia di Fallot. Una polvere di bario è stata iniettata nel cuore. Notare
entrambi i ventricoli (V), setto interventricolare (I), difetto del setto interventricolare nel margine
superiore e origine dell'aorta sopra il ventricolo destro (sovrapposizione aortica). L'arteria
polmonare principale non viene visualizzata.
FIGURA 13-37 A, Immagine ecografica del cuore di un feto nel secondo trimestre con il cuore
sinistro ipoplasico. Si noti che il ventricolo sinistro (LV) è molto più piccolo del ventricolo destro
(RV). Questa è un'immagine obliqua del torace fetale attraverso l'asse lungo dei ventricoli. B,
Disegno di orientamento.
Oltre al ventricolo sinistro sottosviluppato, c'è un'atresia dell'orifizio aortico o mitralico e ipoplasia dell'aorta
ascendente. I bambini con questo grave difetto di solito muoiono durante le prime settimane dopo la nascita.
Disturbi nella migrazione delle cellule della cresta neurale, funzione emodinamica, apoptosi e proliferazione
della matrice extracellulare sono probabilmente responsabili della patogenesi di molti CHD, come questa
sindrome.
Studi molecolari indicano che il fattore di trascrizione Tbx1 regola la migrazione delle cellule della cresta neurale che
contribuiscono alla formazione delle arterie dell'arco faringeo.
Derivati della prima coppia di arterie dell'arco faringeo
La maggior parte di queste arterie scompare, tuttavia, i resti di esse fanno parte delle arterie mascellari, che
forniscono le orecchie, i denti e i muscoli degli occhi e del viso. Queste arterie possono anche contribuire alla
formazione delle arterie carotidi esterne (Fig. 13-39B).
A destra, a causa della degenerazione della parte distale della sesta arteria destra, il nervo laringeo ricorrente
destro si muove superiormente e forma un'ansa all'altezza della parte prossimale dell'arteria succlavia destra,
derivata della quarta arteria (Fig. 13-40B). A sinistra, il nervo laringeo ricorrente sinistro forma un anello attorno al
dotto arterioso formato dalla parte distale della sesta arteria. Quando questa deviazione arteriosa regredisce dopo
la nascita, il nervo rimane intorno al legamento arterioso (residuo del dotto arterioso) e all'arco dell'aorta (Fig. 13-
40C).
Coartazione dell'aorta
La coartazione dell'aorta (costrizione) si verifica in circa il 10% dei bambini con CHD. La coartazione è
caratterizzata da una costrizione aortica di durata variabile (Fig. 13-41). La maggior parte delle coartazioni si
verificano distalmente all'origine dell'arteria succlavia sinistra all'ingresso del dotto arterioso (coartazione
iuxtaduttale).
FIGURA 13-41 A, Coartazione postduttale dell'aorta. B, Rappresentazione delle vie comuni
di circolazione collaterale che si sviluppa in associazione con la coartazione postduttale dell'aorta.
C e D, coartazione preduttale. E, Schema del modello arterioso dell'arco faringeo in un embrione
di 7 settimane, che mostra le regioni che regrediscono normalmente (rami tratteggiati delle
arterie). Si noti che il segmento distale dell'aorta dorsale regredisce normalmente quando si
sviluppa l'arteria succlavia destra. F, Regressione anormale di un piccolo segmento distale
dell'aorta dorsale sinistra. G, Stadio avanzato che mostra una regressione anomala del segmento
che appare come una coartazione dell'aorta. Questo si sposta nella regione del dotto arterioso con
l'arteria succlavia sinistra. Questi disegni (E-G) illustrano un'ipotesi riguardante le basi
embriologiche della coartazione aortica.
La classificazione in coartazioni pre- e post-duttali è comunemente usata; tuttavia, nel 90% dei casi, la coartazione
è all'altezza del dotto arterioso. La coartazione si verifica due volte più spesso negli uomini che nelle donne ed è
associata alla valvola aortica mitrale (bicuspide) nel 70% (Fig. 13-12E).
Nella coartazione postduttale, la costrizione è distale al dotto arterioso (Figg. 13-41A e B). Ciò consente lo
sviluppo di una circolazione collaterale durante il periodo fetale (Fig. 13-41B), contribuendo così al passaggio
del sangue alle parti inferiori del corpo.
Nella coartazione preduttale, la costrizione è prossimale al dotto arterioso (Fig. 13-41C). Il segmento stretto
può essere esteso (Fig. 13-41D); Prima della nascita, il sangue scorre attraverso il dotto arterioso all'aorta
discendente per la distribuzione alle parti inferiori del corpo.
In un bambino con grave coartazione aortica, la chiusura del dotto arterioso provoca ipoperfusione e rapido
deterioramento del bambino. A questi bambini viene solitamente somministrata la prostaglandina E2 nel
tentativo di riaprire il dotto arterioso e stabilizzare un adeguato flusso sanguigno agli arti inferiori. La
coartazione dell'aorta può essere una caratteristica della sindrome di Turner (Capitolo 20, Fig. 20-3 e 20-4).
Questa e altre osservazioni suggeriscono che fattori genetici e / o ambientali causano la coartazione.
Ci sono tre punti di vista principali riguardo alle basi embriologiche della coartazione aortica:
• Durante la formazione dell'arco aortico, il tessuto muscolare del dotto arterioso può essere incorporato nella
parete dell'aorta; Quindi, quando il dotto arterioso si comprime alla nascita, anche il muscolo duttale nell'aorta
si comprime, formando coartazione.
• Ci può essere un'involuzione anomala di un piccolo segmento dell'aorta dorsale sinistra (Fig. 13-41F).
Successivamente, questo segmento stenotico (regione di coartazione) si muove cranialmente con l'arteria
succlavia sinistra (Fig. 13-41G).
• Durante la vita fetale, il segmento dell'arco aortico tra l'arteria succlavia sinistra e il dotto arterioso è solitamente
stretto, poiché trasporta poco sangue. Dopo la chiusura del dotto arterioso, questa regione stretta (istmo) di
solito si allarga fino ad avere lo stesso diametro dell'aorta. Se l'istmo persiste, si forma una coartazione.
• Arco destro dell'aorta senza componente retroesofagea (Fig. 13-43B). Il dotto arterioso o legamento arterioso
passa dall'arteria polmonare destra all'arco destro dell'aorta. A causa della non formazione dell'anello
vascolare, questa condizione è solitamente asintomatica.
• Arco destro dell'aorta con componente retroesofagea (Fig. 13-43C). Originariamente, un piccolo arco sinistro
dell'aorta probabilmente si evolve, lasciando l'arco destro dell'aorta posteriore all'esofago. Il dotto arterioso
(legamento arterioso) aderisce alla parte distale dell'arco aortico e forma un anello, che può restringere
l'esofago e la trachea.
Arteria succlavia destra anomala
L'arteria succlavia destra origina dalla parte distale dell'arco aortico e passa posteriormente alla trachea e
all'esofago per irrigare l'arto superiore destro (Figg. 13-44 e 13-45). Un'arteria succlavia destra retroesofagea si
verifica quando la quarta arteria destra dell'arco faringeo e l'aorta dorsale destra scompaiono cranialmente alla
settima arteria intersegmentale. Di conseguenza, l'arteria succlavia destra si forma dalla settima arteria
intersegmentale destra e dalla parte distale dell'aorta dorsale destra. Man mano che lo sviluppo procede, la
crescita differenziale altera cranicamente l'origine dell'arteria succlavia destra fino a quando non si trova vicino
all'origine dell'arteria succlavia sinistra.
FIGURA 13-44 Schemi che illustrano le possibili basi embriologiche dell'origine anomala
dell'arteria succlavia destra. A, L'arteria del quarto arco faringeo destro e la porzione cranica
dell'aorta dorsale destra regredito. Di conseguenza, l'arteria succlavia destra si forma dalla
settima arteria intersegmentale destra e dal segmento distale dell'aorta dorsale destra. B, Come
si forma l'arco dell'aorta, l'arteria succlavia destra viene spostata cranialmente (frecce) con
l'arteria succlavia sinistra. C, L'arteria succlavia destra anomala origina dall'aorta e passa
posteriormente alla trachea e all'esofago.
FIGURA 13-45 Origine anomala dell'arteria succlavia destra. Questa vista obliqua
anteriore sinistra di un arteriogramma dell'arco aortico mostra entrambe le arterie carotidi comuni
provenienti da un tronco comune (TB) dell'arco aortico. L'origine dell'arteria succlavia destra (DS)
è distale dall'origine separata dell'arteria succlavia sinistra (SE), ma è sovrapposta in questa
vista. L'arteria succlavia destra corre quindi cranialmente e a destra, posteriore all'esofago e alla
trachea. AA, Arco dell'aorta; CCD, arteria carotide comune destra; CCE, arteria carotide comune
sinistra (arteria); LT#2, lato sinistro, vista numero 2; TUBERCOLOSI, tronco brachiocefalico;
VEDERE, arteria vertebrale sinistra.
Sebbene un'arteria succlavia destra anomala sia abbastanza comune e formi sempre un anello vascolare,
raramente ha importanza clinica, poiché l'anello di solito non è abbastanza stretto da restringere molto l'esofago
e la trachea.
Circolazione fetale
Il sangue altamente ossigenato e ricco di sostanze nutritive ritorna dalla placenta ad alta pressione alla vena
ombelicale (Fig. 13-46). Quando ci si avvicina al fegato, circa la metà del sangue passa direttamente nel dotto venoso,
un vaso fetale che collega la vena ombelicale all'IVC (Figg. 13-48 e 13-49); Di conseguenza, questo sangue non passa
attraverso il fegato. L'altra metà del sangue nella vena ombelicale scorre nelle sinusoidi del fegato ed entra nell'IVC
attraverso le vene epatiche.
FIGURA 13-48 A, Illustrazione del decorso della vena ombelicale dal cordone ombelicale al fegato.
B, Immagine ecografica che mostra il cordone ombelicale e il decorso dei suoi vasi nell'embrione. b,
Vescica; c, cordone ombelicale; DV, dotto venoso; AU, arteria ombelicale; VU, vena ombelicale. C,
Presentazione schematica della relazione tra dotto venoso, vena ombelicale, vene epatiche e vena
cava inferiore. Il sangue ossigenato è codificato in rosso. (B, De Goldstein RB: Valutazione ecografica del feto
addome. In Callen PW, editor: Ultrasonography in obstetrics and gynecology, ed 3, Philadelphia, 1996, Saunders. C, De Tekay A, Campbell S: Ecografia
Doppler in ostetricia. In Callen PW, editor: Ultrasonography in obstetrics and gynecology, ed 4, Philadelphia, 2000, Saunders.)
FIGURA 13-49 Superficie viscerale sezionata del fegato fetale. Circa il 50% del sangue venoso
ombelicale bypassa il fegato e si unisce alla vena cava inferiore attraverso il dotto venoso.
Il flusso sanguigno attraverso il dotto venoso è regolato da un meccanismo sfinterico vicino alla vena ombelicale.
Quando lo sfintere si contrae, più sangue viene deviato verso la vena porta e le sinusoidi epatiche, e meno verso il
dotto venoso (Fig. 13-49). Sebbene sia stato descritto uno sfintere anatomico nel dotto venoso, la sua presenza non è
universalmente accettata. Tuttavia, è generalmente accettato che esiste uno sfintere fisiologico che impedisce il
sovraccarico del cuore quando il flusso venoso nella vena ombelicale è elevato (ad esempio, durante le contrazioni
uterine).
Dopo un breve corso in IVC, il sangue entra nell'atrio destro del cuore. Poiché IVC contiene anche sangue
scarsamente ossigenato dagli arti inferiori, dall'addome e dal bacino, il sangue che entra nell'atrio destro non è
ossigenato come il sangue nella vena ombelicale; tuttavia, ha ancora un alto contenuto di ossigeno (Fig. 13-46). La
maggior parte del sangue IVC è diretto dalla cresta divide (margine inferiore del setto secundum) attraverso il forame
ovale fino all'atrio sinistro (Figg. 13-50). Qui si mescola con una quantità relativamente piccola di sangue scarsamente
ossigenato, che ritorna dai polmoni attraverso le vene polmonari. I polmoni del feto usano l'ossigeno dal sangue
invece di restituirlo. Quindi, dall'atrio sinistro, il sangue passa nel ventricolo sinistro ed esce attraverso l'aorta
ascendente.
FIGURA 13-50 Diagramma schematico del flusso sanguigno attraverso gli atri fetali che illustra come
il Cresta divide (margine inferiore di septum secundum) separa il sangue proveniente dalla vena
cava inferiore in due flussi. Il flusso maggiore passa attraverso il forame ovale fino all'atrio sinistro,
dove si mescola con una piccola quantità di sangue scarsamente ossigenato che proviene dai
polmoni attraverso le vene polmonari. Il flusso minore di sangue dalla vena cava inferiore rimane
nell'atrio destro e si mescola con sangue scarsamente ossigenato dalla vena cava superiore e dal
seno coronarico.
Le arterie del cuore, del collo, della testa e degli arti superiori ricevono sangue ben ossigenato dall'aorta
ascendente. Il fegato riceve anche sangue ben ossigenato dalla vena ombelicale (Figg. 13-48 e 13-49). Una piccola
quantità di sangue ben ossigenato dall'IVC nell'atrio destro, che non entra nel forame ovale, si mescola con sangue
scarsamente ossigenato dalla SVC e dal seno coronarico e passa nel ventricolo destro. Questo sangue, che ha un
contenuto medio di ossigeno, esce attraverso il tronco polmonare.
Circa il 10% di questo flusso sanguigno va ai polmoni; la maggior parte del sangue passa attraverso il dotto
arterioso fino all'aorta ascendente del feto e ritorna alla placenta attraverso le arterie ombelicali (Fig. 13-46). Il dotto
arterioso protegge i polmoni dal sovraccarico circolatorio e consente al ventricolo destro di rafforzarsi in
preparazione al funzionamento a pieno regime alla nascita. A causa dell'elevata resistenza vascolare polmonare nella
vita fetale, il flusso sanguigno è basso. Circa il 10% del sangue dell'aorta ascendente entra nell'aorta discendente; Il
65% del sangue nell'aorta discendente passa nelle arterie ombelicali e ritorna alla placenta per la riossigenazione. Il
restante 35% del sangue nell'aorta discendente fornisce i visceri e la parte inferiore del corpo.
Dotto arteriosopatente
Il dotto arterioso pervio, un difetto comune alla nascita, è da due a tre volte più frequente nelle donne che
negli uomini (Fig. 13-53B). La chiusura funzionale del dotto arterioso di solito si verifica poco dopo la nascita;
Tuttavia, se rimane evidente, il sangue aortico viene deviato verso il tronco polmonare. È stato suggerito che la
persistenza della pervietà del dotto arterioso possa essere il risultato della mancata induzione del TGF-β dopo la nascita.
Il dotto arterioso pervio è comunemente associato all'infezione materna da rosolia durante l'inizio della
gravidanza (Capitolo 20, Tabella 20-6). I neonati prematuri e i bambini che vivono ad alta quota possono avere
un dotto arterioso pervio; La pervietà è il risultato di ipossia (una diminuzione del livello di ossigeno) e
immaturità. Praticamente tutti i neonati pretermine (<28 settimane) che nascono con un peso inferiore a 1750 g
hanno un dotto arterioso pervio nelle prime 24 ore di vita postnatale.
La base embriologica del dotto arterioso pervio risiede nell'incapacità del dotto arterioso di evolversi dopo la
nascita e formare il legamento arterioso. La mancata contrazione della parete muscolare del dotto arterioso dopo
la nascita è la causa primaria della pervietà. Ci sono alcune prove che un basso contenuto di ossigeno nel sangue
nei neonati con sindrome da insufficienza respiratoria può influire negativamente sulla chiusura del dotto
arterioso. Ad esempio, il dotto arterioso pervio si verifica comunemente nei piccoli neonati prematuri con
difficoltà respiratorie associate a carenza di tensioattivi (un fosfolipide che riduce la superficie di tensione negli
alveoli polmonari).
Il dotto arterioso pervio può verificarsi come difetto isolato o nei bambini con determinate anomalie
cromosomiche o difetti cardiaci. Grandi differenze tra pressione sanguigna aortica e polmonare possono causare
un forte flusso di sangue attraverso il dotto arterioso, impedendo così la normale costrizione. Queste differenze
di pressione possono essere causate dalla coartazione dell'aorta (Fig. 13-41A a D), dalla trasposizione dei grandi
vasi (Fig. 13-32), dalla stenosi polmonare e dall'atresia (Fig. 13-34).
FIGURA 13-55 Igroma cistico. A, Ecografia assiale trasversale del collo di un feto con un
grande igroma cistico. B, Fotografia della dissezione del collo. L'igroma è stato dimostrato in
questa vista trasversale della porzione posteriore del collo fetale a 18,5 settimane. La lesione
era caratterizzata da più regioni cistiche e separate all'interno della massa stessa, come
presentato nel campione patologico. InserisciPosteriore.
• Il tronco arterioso (l'inizio dell'aorta ascendente e del tronco polmonare) è caudalmente continuo con il bulbo
cardiaco, che diventa parte dei ventricoli. Man mano che il cuore cresce, si inclina a destra e presto acquisisce
l'aspetto esterno comune del cuore adulto. Il cuore diventa diviso in quattro camere tra la quarta e la settima
settimana.
• Tre sistemi di vene accoppiate drenano nel cuore primitivo: il sistema del tuorlo, che diventa il sistema portale; le
vene cardinali, che formano il sistema cava; e le vene ombelicali, che regrediscono dopo la nascita.
• Quando gli archi faringei si formano durante la quarta e la quinta settimana, sono penetrati dalle arterie
faringee, che provengono dal sacco aortico. Durante la sesta all'ottava settimana, le arterie degli archi faringei
vengono trasformate nella disposizione arteriosa adulta delle arterie carotide, succlavia e polmonare.
• Il periodo critico dello sviluppo cardiaco va dal 20 ° al 50 ° giorno dopo la fecondazione. Numerosi eventi si verificano
durante lo sviluppo cardiaco e la deviazione dal modello normale in un dato momento può produrre uno o
più CHD. A causa della divisione del cuore primitivo che deriva da complessi processi cellulari e molecolari, i
difetti del setto cardiaco sono relativamente comuni, in particolare i VSD. Alcuni difetti alla nascita derivano
dalla trasformazione anormale delle arterie dell'arco faringeo al modello arterioso adulto.
• Poiché i polmoni non sono funzionali durante la vita prenatale, il sistema cardiovascolare fetale è
strutturalmente progettato in modo che il sangue venga ossigenato nella placenta e la maggior parte di esso devii
dai polmoni. I cambiamenti che stabiliscono il modello circolatorio postnatale non sono bruschi, ma si
estendono all'infanzia. Il fallimento di questi cambiamenti nel sistema circolatorio che si verificano alla nascita
provoca due delle più comuni anomalie congenite del cuore e dei grandi vasi: forame ovale pervio e dotto
arterioso pervio.
• Il sistema linfatico inizia a svilupparsi alla fine della sesta settimana con una stretta associazione con il sistema
venoso. Si sviluppano sei sacche linfatiche primarie che successivamente diventano interconnesse dai vasi
linfatici. I linfonodi si sviluppano lungo la rete dei vasi linfatici; i linfonodi non compaiono fino a prima o dopo la
nascita.
Causa 13-3
Un neonato maschio è stato indirizzato al pediatra a causa della colorazione blu della sua pelle (cianosi).
Un esame ecografico è stato ordinato per confermare la diagnosi preliminare di tetralogia di Fallot. ✹
Nella tetralogia di Fallot, ci sono quattro difetti cardiaci. Cosa sono?
✹ Qual è il segno clinico più evidente nella tetralogia di Fallot?
✹ Quale tecnica radiografica può essere utilizzata per confermare una diagnosi provvisoria di questo tipo di
difetto cardiaco congenito?
✹ Quale pensi dovrebbe essere l'obiettivo principale della terapia in questo caso?
Caso 13-4
Un neonato maschio è nato dopo una normale gravidanza a termine. Il primo giorno è stata osservata una grave
cianosi generalizzata. Una radiografia del torace ha rivelato un cuore leggermente allargato con una base stretta
e una vascolarizzazione polmonare elevata. È stata eseguita una diagnosi clinica di trasformazione delle grandi
arterie.
✹ Quale tecnica radiografica verrebbe probabilmente utilizzata per verificare la diagnosi?
✹ Cosa rivelerebbe questa tecnica in questo caso?
✹ Come ha fatto il bambino a sopravvivere con questo grave difetto cardiaco?
Caso 13-5
Durante l'autopsia di un uomo di 72 anni morto per insufficienza cardiaca cronica, è stato osservato che il suo
cuore era troppo grande e che l'arteria polmonare e i suoi rami principali erano dilatati. L'apertura del cuore ha
rivelato un difetto del setto atriale molto grande. ✹ Che tipo di difetto del setto atriale era probabilmente
presente?
✹ Dove si troverebbe probabilmente il difetto?
✹ Spiegare perché l'arteria polmonare e i suoi rami principali erano dilatati.
✹ Perché questo potrebbe non essere stato diagnosticato prima?
C APÍ T U L O 1 4
Sistema scheletrico
Quando la notocorda e il tubo neurale si formano nella terza settimana, il mesoderma intraembrionale laterale a
queste strutture si ispessisce per formare due colonne longitudinali del mesoderma parassiale (Fig. 14-1A e B). Verso
la fine della terza settimana, queste colonne dorsolaterali, situate nel corpo (tronco), si segmentano in blocchi di
mesoderma (somiti) (Fig. 14-1C). Esternamente, i somiti appaiono come elevazioni arrotondate lungo la superficie
dorsolaterale dell'embrione (Capitolo 5, Fig. 5-6A-D). Ogni somite differisce in due parti (Fig. 14-1D ed E):
FIGURA 14-1 Formazione precoce e differenziazione dei somiti. A, Vista dorsale di un embrione di
circa 18 giorni. B, La sezione trasversale dell'embrione presentato in A mostra il mesoderma
parassiale da cui derivano i somiti. C, Sezione trasversale di un embrione di circa 22 giorni che
mostra la comparsa dei primi somiti. Le pieghe neurali stanno per fondersi per formare il tubo
neurale. D, Sezione trasversale di un embrione di circa 24 giorni che mostra il ripiegamento
dell'embrione sul piano orizzontale (Frecce). La regione dermomiotomica della somite dà origine al
dermatoma e al miotomo. E, Sezione trasversale di un embrione di circa 26 giorni che mostra le
regioni dermatoma, miotomo e sclerotomo di un somito.
FIGURA 14-2 Rappresentazione schematica delle molecole secrete e dei fattori di trascrizione che
regolano il differenziamento iniziale, la proliferazione e il differenziamento terminale dei condrociti.
Dall'alto verso il basso: le cellule mesenchimali (blu), condrociti a riposo e proliferanti
(non ipertrofico) (rosso) e condrociti ipertrofici (giallo). Le linee con frecce indicano un'azione positiva
e le linee con barre indicano un'inibizione. β-Gatto, β-catenina; BMP, proteine morfogenetiche ossee;
FGF, fattore di crescita dei fibroblasti; PTHrP, una proteina correlata a
hormônio da paratireoide. (De Karsenty G, Kronenberg HM, Settembre C: Controllo genetico della formazione ossea, Annu Rev Cell Dev Biol
25:629, 2009.)
Le proteine codificate dai geni HOX, le proteine morfogenetiche ossee (BMP5 e BMP7), il fattore di crescita GDF5, i membri
della superfamiglia dei β fattori di crescita trasformanti (TGF-β) e altre molecole di segnalazione sono regolatori endogeni della
condrogenesi e dello sviluppo scheletrico. Il coinvolgimento della linea cellulare precursore ossea nei condrociti e negli osteoblasti
è determinato dai livelli di β-catenina. La β-catenina nella via di segnalazione canonica Wnt svolge un ruolo critico nella
formazione della cartilagine e dell'osso.
Ossificazione intramembranosa
L'ossificazione intramembranosa avviene nel mesenchima che ha formato una guaina membranosa (Fig. 14-3) e
produce tessuto osseo senza precedente formazione di cartilagine. Il mesenchima si condensa e diventa altamente
vascolare. Le cellule precursori si differenziano in osteoblasti (cellule che formano l'osso) e iniziano a depositare
matrice non mineralizzata (osteoide). La segnalazione Wnt è un fattore chiave nella differenziazione degli osteoblasti. Il
fosfato di calcio viene quindi depositato nel tessuto osteoide mentre è organizzato in osso. Gli osteoblasti dell'osso
sono intrappolati nella matrice e diventano osteociti.
FIGURA 14-3 Micrografia ottica dell'ossificazione intramembranosa (×132). Le trabecole ossee sono
formate dagli osteoblasti che rivestono la loro superficie (Frecce). Gli osteociti sono isolati in spazi
vuoti (Frecce), e gli osteoni primordiali stanno cominciando a formarsi. Le
Ósteons (canais) contêm capilares sanguíneos. (De Gartner LP, Hiatt JL: Color textbook of histology, ed 2, Philadelphia, 2001,
Saunders.)
All'inizio, il nuovo osso non ha uno schema organizzato. Le spicole ossee diventano presto organizzate e si
raccolgono in lamelle (strati). Le lamelle concentriche si sviluppano attorno ai vasi sanguigni, formando gli osteoni
(sistemi di Havers). Alcuni osteoblasti rimangono alla periferia dell'osso in via di sviluppo e continuano a depositare
lamelle, formando le placche ossee compatte sulle superfici. Tra le placche sulla superficie, l'osso intervallato rimane
spicolato o spugnoso. Questo ambiente spugnoso è leggermente accentuato dall'azione delle cellule (osteoclasti) che
riassorbono l'osso. Gli osteoclasti sono cellule multinucleate di origine ematopoietica. Negli interstizi dell'osso
spugnoso, il mesenchima si differenzia nel midollo osseo. Ormoni e citochine regolano il rimodellamento osseo
mediante l'azione coordinata di osteoclasti e osteoblasti.
Ossificazione endocondrale
L'ossificazione endocondrale (formazione di ossa cartilaginee) è un tipo di formazione ossea che si verifica in
modelli cartilaginei preesistenti (Fig. 14-4). In un osso lungo, ad esempio, il centro primario di ossificazione appare
nella diafisi (parte di un osso lungo tra le sue estremità), che forma l'asse di un osso (ad esempio, omero). In questo
centro di ossificazione, i condrociti (cellule della cartilagine) aumentano di dimensioni (ipertrofia), la matrice
diventa calcificata e le cellule muoiono.
FIGURA 14-4 A-E, Sezioni longitudinali schematiche di un embrione di 5 settimane che mostra
ossificazione endocondrale in un osso lungo in via di sviluppo.
Allo stesso tempo, un sottile strato di osso si deposita sotto il pericondrio attorno alla diafisi e il pericondrio
diventa il periostio. L'invasione da parte del tessuto connettivo vascolare dai vasi sanguigni che circondano il
periostio interrompe anche la cartilagine. Gli osteoblasti raggiungono l'osso in via di sviluppo da questi vasi
sanguigni. Alcune cellule invasori si differenziano in cellule ematopoietiche (cellule del sangue del midollo osseo).
Questo processo continua verso le epifisi (estremità delle ossa). Le spicole ossee sono rimodellate dall'azione di
osteoclasti e osteoblasti. Il fattore di trascrizione SOX9 e il coattivatore più arginina metiltransferasi 1 (CARM1) regolano
l'ossificazione endocondrale.
La crescita longitudinale delle ossa lunghe si verifica alla giunzione epifisi-diafisi. L'allungamento osseo dipende
dalle placche cartilaginee epifisarie (placche di crescita), i cui condrociti proliferano e partecipano alla formazione
dell'osso endocondrale (Fig. 14-4E). Nella direzione della diafisi, le cellule della cartilagine ipertrofia (aumento di
dimensioni) e la matrice diventa calcificata. Le spicole ossee sono isolate l'una dall'altra mediante invasione
vascolare dal midollo osseo o cavità midollare dell'osso lungo (Fig. 14-4E). L'osso viene depositato su queste spicole
dagli osteoblasti; Il riassorbimento osseo mantiene le masse di osso spugnoso relativamente costanti in lunghezza e
allarga la cavità midollare.
L'ossificazione delle ossa degli arti inizia alla fine del periodo embrionale (56 giorni dopo la fecondazione). Da lì, è
necessario l'apporto materno di calcio e fosforo. Si consiglia alle donne incinte di mantenere un adeguato apporto
di questi elementi per preservare ossa e denti sani.
Alla nascita, le diafisi sono in gran parte ossificate, ma la maggior parte delle epifisi sono ancora cartilaginee. I
centri di ossificazione secondari compaiono nelle epifisi nella maggior parte delle ossa durante i primi anni dopo la
nascita. Le cellule dell'ipertrofia della cartilagine epifisaria e vi è invasione da parte del tessuto connettivo vascolare.
L'ossificazione si diffonde radialmente e solo la cartilagine articolare e una placca cartilaginea trasversale (piastra
cartilaginea epifisaria) rimangono cartilaginee (Fig. 14-4E). Alla fine della crescita, la piastra cartilaginea viene
sostituita dall'osso spugnoso, e le epifisi e le diafisi sono unite e non si verifica alcun ulteriore allungamento
dell'osso.
Nella maggior parte delle ossa, le epifisi si fondono con la diafisi intorno ai 20 anni. La crescita del diametro di
un osso deriva dalla deposizione ossea nel periostio (Fig. 14-4B) e dal riassorbimento sulla superficie interna
midollare. La velocità di deposizione e riassorbimento è bilanciata per regolare lo spessore dell'osso compatto e la
dimensione della cavità midollare. La riorganizzazione interna dell'osso continua per tutta la vita. Lo sviluppo delle
ossa irregolari è simile a quello dell'epifisi nelle ossa lunghe. L'ossificazione inizia centralmente e si diffonde in tutte
le direzioni.
Rachitismo
Il rachitismo è una malattia nei bambini attribuita alla carenza di vitamina D. La conseguente carenza di calcio
e fosforo produce disturbi nell'ossificazione delle placche cartilaginee epifisarie, perché non sono propriamente
mineralizzate e c'è disorientamento delle cellule nella metafisi. Gli arti sono accorciati e deformati, con grave
curvatura delle ossa. Il rachitismo può anche ritardare la chiusura delle fontanelle delle ossa craniche nei bambini
(Figg. 14-9A e B). Il rachitismo ereditario dovuto alla resistenza alla vitamina D deriva da mutazioni nel recettore
della vitamina D.
Sviluppo congiunto
Le articolazioni iniziano a svilupparsi con la comparsa di denso mesenchima nella zona centrale dell'articolazione
durante la sesta settimana e, alla fine dell'ottava settimana, assomigliano alle articolazioni adulte (Fig. 14-5). Le
articolazioni sono classificate come articolazioni fibrose, articolazioni cartilaginee e articolazioni sinoviali. Le
articolazioni con poco o nessun movimento sono classificate in base al tipo di materiale che tiene insieme le ossa;
Ad esempio, le ossa delle articolazioni fibrose sono unite da tessuto fibroso. Studi molecolari rivelano che un gruppo
distinto di cellule progenitrici che esprimono il recettore TGF-β 2 nel sito della cartilagine futura contribuiscono alla
formazione delle articolazioni sinoviali e delle cartilagini articolari.
FIGURA 14-5 Sviluppo delle articolazioni durante la sesta e la settima settimana. A, denso
mesenchima interzonale è visto nello spazio tra le ossa in via di sviluppo. L'articolazione primordiale
può differenziarsi in un'articolazione sinoviale (B), un'articolazione cartilaginea (C) o un'articolazione
fibrosa (D).
Articolazioni fibrose
Durante lo sviluppo delle articolazioni fibrose, il mesenchima interzonale tra le ossa in via di sviluppo si differenzia
in tessuto fibroso denso (Fig. 14-5D). Ad esempio, le suture del cranio sono articolazioni fibrose (Fig. 14-9).
Articolazioni cartilaginee
Durante lo sviluppo delle articolazioni cartilaginee, il mesenchima interzonale tra le ossa in via di sviluppo si
differenzia in cartilagine ialina (ad esempio, articolazioni costocondrali) o fibrocartilagine (sinfisi pubica) (Fig. 14-
5C).
Articolazioni sinoviali
Durante lo sviluppo delle articolazioni sinoviali (ad esempio, l'articolazione del ginocchio), il mesenchima
interzonale tra le ossa in via di sviluppo si differenzia come segue (Figura 14-5B):
• Perifericamente, il mesenchima interzonale forma la capsula articolare e altri legamenti.
• Centralmente, il mesenchima scompare e lo spazio risultante diventa la cavità articolare (cavità sinoviale).
• Dove riveste la capsula articolare e le superfici articolari, il mesenchima forma la membrana sinoviale, che
secerne liquido sinoviale ed è una parte della capsula articolare (capsula fibrosa rivestita con membrana
sinoviale).
Probabilmente a seguito di movimenti articolari, le cellule mesenchimali successivamente scompaiono dalla
superficie delle cartilagini articolari. Un ambiente intrauterino anormale che limita i movimenti embrionali e fetali
può interferire con lo sviluppo degli arti e causare l'attaccamento articolare.
Sviluppo spinale
Durante la fase precartilaginea o mesenchimale, le cellule mesenchimali degli sclerotomi si trovano in tre aree
principali (Fig. 14-6A): intorno alla notocorda, che circonda il tubo neurale e nella parete corporea. In una sezione
frontale di un embrione di 4 settimane, gli sclerotomi appaiono come condensazioni accoppiate di cellule
mesenchimali attorno alla notocorda (Fig. 14-6B). Ogni sclerotoma è costituito da cellule disposte in modo vago
cranico e cellule caudali densamente raggruppate.
Alcune cellule densamente imballate si muovono cranialmente, opposte al centro del miotomo (piastra
muscolare), dove formano i dischi intervertebrali (Fig. 14-6C e D). Le restanti cellule densamente imballate si
fondono con le cellule debolmente raggruppate dello sclerotomo immediatamente caudale per formare il centro
mesenchimale, la prima parte del corpo di una vertebra. Pertanto, ogni centro si sviluppa da due sclerotomi adiacenti
e diventa una struttura intersegmentale.
I nervi si trovano vicino ai dischi intervertebrali e le arterie intersegmentali si incontrano su entrambi i lati dei
corpi vertebrali. Nel torace, le arterie intersegmentali dorsali diventano le arterie intercostali.
La notocorda degenera e scompare dove è circondata dai corpi vertebrali in via di sviluppo. Tra le vertebre, la
notocorda si espande fino a formare il centro gelatinoso del disco intervertebrale, il nucleo polposo (Fig. 14-6D).
Questo nucleo è successivamente circondato da fibre disposte circolarmente che formano l'anello fibroso. Il nucleo
polposo e l'anello fibroso formano il disco intervertebrale. Le cellule mesenchimali che circondano il tubo neurale formano
l'arco neurale, che è l'inizio dell'arco vertebrale (Fig. 14-6C). Le cellule mesenchimali della parete corporea formano
i processi costali, che formano le costole nella regione toracica.
Cordoma
I resti della notocorda possono persistere e formare un cordoma, una rara neoplasia (tumore). Circa un terzo
di questi tumori maligni a crescita lenta si verificano alla base del cranio e si estendono nel rinofaringe. I cordomi
si infiltrano nell'osso e sono difficili da rimuovere. I cordomi si sviluppano anche nella regione lombosacrale. La
rimozione chirurgica ha fornito una sopravvivenza duratura e libera da malattia per molti pazienti.
Neurocranio cartilagineo
Inizialmente, il neurocranio cartilagineo (condrocranio) è costituito dalla base cartilaginea del cranio in via di
sviluppo, che è formata dalla fusione di varie cartilagini (Fig. 14-8A-D). Successivamente, l'ossificazione
endocondrale del condrocranio forma le ossa della base del cranio. Il modello di ossificazione di queste ossa ha una
sequenza definita, a partire dall'osso occipitale, dal corpo sfenoide e dall'osso etmoide.
FIGURA 14-8 Viste superiori che mostrano le fasi di sviluppo della base cranica; A, Alla 6a
settimana, varie cartilagini iniziano a fondersi e formare il condrocranio. B, Alla 7a settimana, parte
della cartilagine accoppiata fusa. C, Alla 12a settimana, la base cartilaginea del cranio è formata
dalla fusione di varie cartilagini. D, Indicazione della derivazione delle ossa del cranio fetale nella
20a settimana.
La cartilagine paracordonale, o piastra basale, si forma attorno all'estremità cranica della notocorda (Fig. 14-8A) e
si fonde con le cartilagini derivate dalle regioni sclerotomomiche dei somiti occipitali. Questa massa cartilaginea
contribuisce alla base dell'osso occipitale; più tardi, le estensioni crescono attorno all'estremità cranica del midollo
spinale e formano i confini del forame magno, che è una grande apertura nella parte basale dell'osso occipitale (Fig.
14-8C).
La cartilagine ipofisaria si forma intorno all'ipofisi in via di sviluppo (ipofisi cerebri) e si fonde per formare il corpo
dell'osso sfenoide. I crani trabecole si fondono per formare il corpo dell'osso etmoide, e l'ala orbitale forma l'ala più
piccola dell'osso sfenoide.
Le capsule ottiche si sviluppano attorno alle vescicole ottiche, che sono l'inizio delle orecchie interne (Capitolo 18,
Fig. 18-15), e formano le parti petrose e mastoidee dell'osso temporale. Le capsule nasali si sviluppano attorno alle
sacche nasali e contribuiscono alla formazione dell'osso etmoide.
Neurocranio membranoso
L'ossificazione intramembranosa avviene nel mesenchima della testa, sui lati e nella parte superiore del cervello,
formando il calvario (scutellaria). Durante la vita fetale, le ossa piatte del calvario sono separate da membrane di
tessuto connettivo denso che formano articolazioni fibrose, le suture del calvario (Fig. 14-9).
FIGURA 14-9 Ossa, fontanelle e suture del cranio fetale. A, Vista laterale. B, Vista dall'alto. A causa
della crescita delle ossa circostanti, le fontanelle posteriori e anterolaterali scompaiono entro 2 o 3
mesi dalla nascita, ma rimangono come suture per diversi anni. Le fontanelle posterolaterali
scompaiono in modo simile alla fine del primo anno e la fontanella precedente scompare alla fine del
secondo anno. Le metà dell'osso frontale iniziano tipicamente a fondersi durante il secondo anno e
la sutura frontale viene solitamente cancellata intorno all'ottavo anno. Le altre suture scompaiono
durante l'età adulta, con grandi variazioni nel tempo tra gli individui. C, In questa ecografia
tridimensionale della testa del feto a 22 settimane, notare la fontanella anteriore (asterisco) e la
sutura frontale (freccia). Sono mostrate anche le suture sagittali e coronali.
Sono presenti sei grandi aree fibrose (fontanelle) dove le suture si incontrano. La plasticità delle ossa e le loro
connessioni sciolte nelle suture consentono al calvario di subire cambiamenti di forma durante il parto. Durante la
modellazione del cranio fetale (adattamento della testa del feto alla pressione nel canale del parto), le ossa frontali
diventano piatte, l'osso occipitale è allungato e un osso parietale si sovrappone leggermente all'altro. Entro pochi
giorni dalla nascita, la forma del calvario ritorna alla normalità.
Viscerocranio cartilagineo
La maggior parte del mesenchima nella regione della testa deriva dalla cresta neurale. Le cellule della cresta neurale
migrano verso gli archi faringei e formano le ossa e il tessuto connettivo delle strutture craniofacciali. I geni
dell'omeobox (HOX) regolano la migrazione e l'ulteriore differenziazione delle cellule della cresta neurale, che sono
cruciali per il complesso modello della testa e del viso. Queste parti del cranio fetale derivano dallo scheletro
cartilagineo delle prime due paia di archi faringei (Capitolo 9, Fig. 9-5 e Tabella 9-1).
• L'estremità dorsale della cartilagine del primo arco forma due ossa dell'orecchio medio, il martello e l'incudine.
• L'estremità dorsale della cartilagine del secondo arco forma una parte delle staffe dell'orecchio medio e del
processo stiloideo dell'osso temporale. La sua estremità ventrale si ossifica per formare il corno minore dello
ioide.
• Le cartilagini del terzo, quarto e sesto arco formano solo le parti ventrali degli archi. Le cartilagini del terzo arco
formano le corna più grandi dell'osso ioide.
• Le cartilagini del quarto arco si fondono per formare le cartilagini della laringe, ad eccezione dell'epiglottide
(Capitolo 9, Tabella 9-1).
Viscerocranio membranoso
L'ossificazione intramembranosa si verifica nella prominenza mascellare del primo arco faringeo (Capitolo 9, Figg.
9-4 e 9-5) e successivamente forma le ossa squamose temporali, mascellari e zigomatiche. L'osso temporale
squamoso diventa parte del neurocranio (ossa craniche che coinvolgono il cervello più del viso). Il mesenchima
nella prominenza mandibolare del primo arco si condensa attorno alla sua cartilagine e subisce un'ossificazione
intramembranosa per formare la mandibola (Capitolo 9, Fig. 9-4B). Alcune ossificazioni endocondrali (sostituzione
della cartilagine calcificata con tessuto osseo) si verificano nel piano mediano del mento e del condilo mandibolare.
Cranio neonato
Dopo essersi ripreso dalla modellazione durante la nascita, il cranio del neonato diventa rotondo e le sue ossa sono
sottili. Come il cranio fetale (Fig. 14-9), è grande in proporzione al resto dello scheletro e la faccia è relativamente
piccola rispetto al calvario (tetto del cranio). La piccola regione facciale del cranio deriva dalle piccole dimensioni
delle mascelle, dalla virtuale assenza di seni paranasali (aria) e dal sottosviluppo delle ossa facciali.
Nervature accessorie
Le costole accessorie, che di solito sono rudimentali, derivano dallo sviluppo dei processi costali delle vertebre
cervicali o lombari (Fig. 14-10A). Questi processi di solito formano costole solo nella regione toracica. La costola
accessoria più comune è una costola lombare, ma di solito è clinicamente insignificante. Una costola cervicale si
verifica nello 0,5% all'1% delle persone. Questa costola soprannumeraria è solitamente attaccata al manubrio
dello sterno (Fig. 14-10A) o alla settima vertebra cervicale e può essere fusa con la prima costola. La pressione da
una costola cervicale nel plesso brachiale dei nervi che si trovano parzialmente sotto l'ascella e il collo o l'arteria
succlavia spesso produce sintomi neurovascolari (ad esempio, paralisi, anestesia degli arti superiori). Le
nervature accessorie possono essere uni o bilaterali.
FIGURA 14-10 Anomalie delle vertebre e delle costole. A, Costole cervicali e biforcute. La
costola cervicale sinistra ha una fascia fibrosa che passa posteriormente ai vasi succlavia e
aderisce al manubrio dello sterno. B, Vista anteriore della colonna vertebrale che mostra
un'emivertebra. La metà destra della terza vertebra toracica è assente. Notare la curvatura
laterale associata
(scoliosi) della colonna vertebrale. C, Radiografia di un bambino con una deformità cifoscoliotica
della regione lombare della colonna vertebrale che mostra varie anomalie delle vertebre e delle
costole. Notare le nervature fuse (freccia).
Nervature fuse
La fusione delle costole si verifica occasionalmente nella regione posteriore, quando due o più costole sorgono
da una singola vertebra (Fig. 14-10C). Le costole fuse sono spesso associate a un'emivertebra (un lato di una
vertebra non si sviluppa).
Emivertebra
In circostanze normali, i corpi vertebrali in via di sviluppo hanno due centri di condrizzazione che presto si
uniscono. L'emivertebra deriva dalla mancata comparsa di uno dei centri di decondrificazione e dalla successiva
incapacità di formare una metà della vertebra (Fig. 14-10B). Le emivertebre sono la causa più comune di scoliosi
congenita (curvatura laterale e rotazionale) della colonna vertebrale (Fig. 14-10C). Le cause meno comuni di
scoliosi includono la scoliosi miopatica derivante dalla debolezza dei muscoli della schiena.
Rachischisi
La rachischosi (fessura della colonna vertebrale) si riferisce ad anomalie vertebrali in un complesso gruppo di
difetti (disrafismo spinale) che colpiscono principalmente le strutture assiali (Fig. 14-11). In questi neonati, le
pieghe neurali non possono fondersi a causa dell'induzione difettosa da parte della notocorda sottostante o
dell'azione di agenti teratogeni sulle cellule neuroepiteliali delle pieghe neurali. I difetti neurali e vertebrali
possono essere estesi o limitati a una piccola area.
FIGURA 14-11 A, Feto nel secondo semestre con oloacrania (assenza del cranio o
acrania). Una struttura simile a una cisti circonda il cervello fetale intatto. B, Vista laterale di un
neonato con acrania, meroencefalia (assenza parziale del cervello) e rachischisis (estese fessure
negli archi vertebrali della colonna vertebrale), che non è chiaramente visibile.
Craniosinostosi
La fusione prenatale delle suture craniche provoca diversi difetti alla nascita. La causa della craniosinostosi
non è chiara. Le mutazioni dei geni omeobox MSX2, ALX4, FGFR1, FGFR2 e TWIST sono state implicate nei
meccanismi molecolari della craniosinostosi e di altri difetti cranici. È stata riportata una forte associazione tra
l'uso materno di acido valproico durante l'inizio della gravidanza e la craniosinostosi infantile; È stato anche
suggerito un legame tra fumo materno e malattie della tiroide. Questi difetti alla nascita sono più comuni nei
ragazzi che nelle ragazze e sono spesso associati ad altri difetti scheletrici.
Il tipo di cranio deformato prodotto dipende da quale sutura si è chiusa prematuramente. Se la sutura sagittale
si chiude prima, il cranio diventa lungo e stretto e a forma di cuneo (scafocefalia) (Fig. 14-12A e B). Questo tipo
di deformità cranica costituisce circa la metà dei casi di craniosinostosi. Un altro 30% dei casi riguarda la chiusura
prematura della sutura coronarica, che si traduce in un cranio alto e simile a una torre (brachicefalia) (Fig. 14-
12C). Se la sutura coronale si chiude prematuramente su un solo lato, il cranio è contorto e asimmetrico
(plagiocefalia). La chiusura prematura della sutura frontale (metopica) provoca una deformità delle ossa frontali
e orbitali, nonché altre anomalie (trigonocefalia) (Fig. 14-12D).
Microcefalia
I neonati con microcefalia nascono con un calvario di dimensioni normali o leggermente piccolo. Le fontanelle
si chiudono durante la prima infanzia e le altre suture si chiudono durante il primo anno. Tuttavia, questo difetto
non è causato dalla chiusura prematura delle suture. La microcefalia è il risultato di uno sviluppo anormale del
sistema nervoso centrale, in cui il cervello e il neurocranio non sono in grado di crescere. I bambini con
microcefalia hanno teste piccole e sono mentalmente carenti (Capitolo 17, Fig. 17-36).
FIGURA 14-13 A, Fotografia di un embrione di circa 28 giorni che mostra la comparsa precoce delle
gemme degli arti. B, Sezione longitudinale attraverso una gemma dell'arto superiore che mostra la
cresta ectodermica apicale, che ha un'influenza induttiva sul mesenchima. Questa cresta favorisce
la crescita del mesenchima e conferisce la capacità di formare specifici elementi cartilaginei . C,
Schizzo simile di una gemma dell'arto superiore di circa 33 giorni che mostra gli inizi mesenchimali
delle ossa dell'avambraccio. I raggi digitali sono condensazioni mesenchimali che subiscono la
codrificazione e l'ossificazione per formare le ossa della mano. D, Taglio dell'arto superiore intorno
alla 6a settimana che mostra le muffe cartilaginee delle ossa. E, Più tardi nella sesta settimana, i
calchi cartilaginei delle ossa dell'arto superiore sono completati.
La clavicola si sviluppa inizialmente per ossificazione intramembranosa, e poi forma cartilagini di crescita ad
entrambe le estremità. I modelli del cingolo scapolare e delle ossa degli arti superiori appaiono appena prima di
quelli del cinto pelvico e delle ossa degli arti inferiori. I modelli ossei appaiono in una sequenza distale ravvicinata.
Il modello di sviluppo degli arti è regolato dai geni HOX.
L'ossificazione inizia nelle ossa lunghe intorno all'ottava settimana e si verifica inizialmente nelle diafisi delle ossa
dai centri di ossificazione primaria (Fig. 14-4B-D). Intorno alla 12a settimana, i centri di ossificazione primari sono
comparsi nella maggior parte delle ossa degli arti (Fig. 14-14A).
FIGURA 14-14 Feti umani macchiati con Alizarina e chiariti. R, In un feto di 12 settimane,
l'ossificazione è progredita dai centri di ossificazione primaria ed è endocondrale nelle parti assiale e
appendicolare dello scheletro ad eccezione della maggior parte delle ossa craniche, che formano il
neurocranio. Il carpo e il tarso sono completamente cartilaginei in questa fase, così come le epifisi di
tutte le ossa lunghe. B e C, Ossificazione in un feto di circa 20 settimane.
Le clavicole iniziano ad ossificarsi prima di qualsiasi altra osso del corpo. I femori sono le ossa successive a
mostrare tracce di ossificazione (Fig. 14-14B). La prima indicazione del centro di ossificazione primario nel modello
cartilagineo di un osso lungo è visibile vicino al centro del suo asse futuro, la diafisi (Fig. 14-4C). I centri primari
compaiono in momenti diversi in ossa diverse, ma la maggior parte di essi appare tra le settimane 7 e 12.
Praticamente tutti i centri di ossificazione primaria sono presenti alla nascita.
I centri di ossificazione secondari delle ossa del ginocchio sono i primi ad apparire nell'utero. I centri dell'estremità
distale del femore e dell'estremità prossimale della tibia di solito compaiono durante l'ultimo mese di vita
intrauterina (34-38 settimane). Questi centri sono solitamente presenti alla nascita, ma la maggior parte dei centri
secondari compaiono dopo la nascita. La parte di un osso ossificata da un centro secondario è l'epifisi (Fig. 14-4C).
L'osso formato dal centro primario nella diafisi non si fonde con quello formato dai centri secondari nelle epifisi fino
a quando l'osso raggiunge la sua lunghezza adulta. Questo ritardo consente allo stiramento dell'osso di continuare
fino al raggiungimento della dimensione finale. Durante la crescita ossea, una placca cartilaginea (piastra
cartilaginea epifisaria) si interpone tra la diafisi e l'epifisi (Fig. 14-4E). La placca epifisaria viene infine sostituita dallo
sviluppo osseo su ciascuno dei suoi due lati, diafisario ed epifisario. Quando ciò accade, la crescita ossea cessa.
Età ossea
L'età ossea è un buon indice di maturazione complessiva. Determinare il numero, la dimensione e la fusione
dei centri epifisari dalle radiografie è un metodo comunemente usato. Un radiologo determina l'età ossea
valutando i centri di ossificazione utilizzando due criteri:
• Il tempo di comparsa di materiale calcificato nella diafisi o epifisi, o entrambi, che è specifico per ogni diafisi ed
epifisi e per ogni osso e sesso.
• La scomparsa della linea scura che rappresenta la piastra cartilaginea dell'epifisi indica che l'epifisi si è fusa con
la diafisi.
La fusione dei centri della diafisi-epifisi, che si verifica in momenti specifici per ogni epifisi, avviene da 1 a 2
anni prima nelle ragazze rispetto ai ragazzi. Si verifica anche una variazione individuale. L'ecografia fetale viene
utilizzata per la valutazione e la misurazione delle ossa e per determinare l'età della fecondazione.
L'acondroplasia è una malattia autosomica dominante. Circa l'80% dei casi deriva da nuove mutazioni e il
tasso aumenta con l'età paterna. La maggior parte dei casi è causata da una mutazione puntiforme (G380R) nel
gene del recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3) che amplifica il normale effetto inibitorio
dell'ossificazione endocondrale, in particolare nella zona di proliferazione dei condrociti. Ciò si traduce in ossa
accorciate, ma non influisce sulla crescita in larghezza delle ossa (crescita ossea periostale).
La displasia tanatoforica è il tipo più comune di displasia scheletrica letale, con ossa tubolari distinte, corpi
vertebrali appiattiti e costole accorciate. Si verifica in circa 1 ogni 20.000 nascite. I bambini affetti muoiono di
insufficienza respiratoria entro pochi minuti o giorni dopo la nascita. Questa malattia letale è associata a
mutazioni in FGFR3.
Iperpituitarismo
L'iperpituitarismo congenito, che fa crescere un bambino a un ritmo anormalmente rapido, è raro.
Può provocare gigantismo (altezza eccessiva e proporzioni corporee) o acromegalia in un adulto (allargamento
dei tessuti molli, organi viscerali e ossa del viso, delle mani e dei piedi). Il gigantismo e l'acromegalia derivano
da un'eccessiva secrezione di ormone della crescita.
Ipotiroidismo e cretinismo
Una grave carenza di produzione di ormoni tiroidei fetali provoca cretinismo, una condizione caratterizzata da
ritardo della crescita, compromissione mentale, anomalie scheletriche e uditive e disturbi neurologici. L'età ossea
appare inferiore all'età cronologica perché lo sviluppo epifisario è ritardato. Il cretinismo è raro tranne che nelle
aree in cui c'è una mancanza di iodio nel suolo e nell'acqua. Agenesia (assenza) della ghiandola tiroidea provoca
anche cretinismo.
Causa 14-2
Una ragazza aveva dolore all'arto superiore che peggiorava quando sollevava oggetti pesanti. Dopo un esame a
raggi X, il medico ha detto ai suoi genitori che aveva una costola accessoria nel collo. ✹ Le costole accessorie
sono clinicamente importanti?
✹ Qual è la base embriologica di una costola accessoria?
Causa 14-3
Alla madre di una ragazza con una "colonna vertebrale storta" è stato detto che sua
figlia aveva la scoliosi. ✹ Quale difetto vertebrale può produrre scoliosi?
✹ Qual è la base embriologica del difetto vertebrale?
Caso 14-4
Un ragazzo aveva una testa lunga e sottile. Sua madre era preoccupata che questo potesse avere conseguenze
cognitive per suo figlio.
✹ Cosa significa il termine craniosinostosi?
✹ Quali sono i risultati di questa anomalia dello sviluppo?
✹ Fai un esempio comune e descrivilo.
Caso 14-5
Un bambino aveva caratteristiche della sindrome di Klippel-Feil.
✹ Quali sono le caratteristiche principali di questa condizione?
✹ Quali anomalie vertebrali vengono solitamente rilevate?
C APÍ T U L O 1 5
Sistema muscolare
Il sistema muscolare si sviluppa dal mesoderma, ad eccezione dei muscoli dell'iride dell'occhio, che si sviluppano
dal neuroectoderma, e dei muscoli dell'esofago, che si ritiene si sviluppino per transdifferenziazione della
muscolatura liscia. I mioblasti (cellule muscolari embrionali) derivano dal mesenchima (tessuto connettivo
embrionale). Tre tipi di muscoli – scheletrici, cardiaci e lisci – si formano durante il periodo embrionale.
MYOD, un membro della famiglia dei fattori regolatori miogenici, attiva la trascrizione di geni muscolospecifici e
MYOD è considerato un importante gene regolatore per l'induzione della differenziazione miogenica. L'induzione
della miogenesi nelle cellule mesenchimali da parte di MYOD dipende dal grado di differenziazione delle cellule
mesenchimali.
La maggior parte del mesenchima della testa deriva dalla cresta neurale (Capitolo 4, Fig. 4-10), in particolare i
tessuti derivati dalle arcate faringee (Capitolo 9, Fig. 9-1H e I e 9-2). Tuttavia, il mesenchima originale in questi archi
dà origine alla muscolatura del viso e del collo (Capitolo 9, Tabella 9-1).
La prima indicazione della miogenesi (formazione muscolare) è l'allungamento dei nuclei e dei corpi cellulari
delle cellule mesenchimali quando si differenziano in mioblasti. Queste cellule muscolari primordiali si fondono
presto per formare miotubi: strutture cilindriche allungate, multinucleate.
A livello molecolare, questi eventi sono preceduti dall'attivazione e dall'espressione di geni della famiglia MYOD
di fattori di trascrizione basici musculospecifici elica-ansa-elica (inclusi MYOD, miogenina [MYOG], MYF5, fattore
miogenico 6 [MYF6], precedentemente chiamato fattore regolatore miogenico 4 [MRF4]) in cellule precursori miogeniche.
L'acido retinoico aumenta la miogenesi scheletrica sovraregolando l'espressione dei marcatori mesodermici e dei fattori di
regolazione miogenica. È stato suggerito che molecole di segnalazione dal tubo neurale ventrale e dalla notocorda (ad esempio,
SHH) e da altri tubi neurali dorsali (ad esempio, WNT, proteina morfogenetica ossea 4 [BMP4]) e ectoderma sovrapposto (ad
esempio, WNTs, BMP4) regolano l'insorgenza della miogenesi e dell'induzione del miotomo (Fig. 15-3). Inoltre, la crescita
muscolare nel feto deriva dalla fusione continua di mioblasti e miotubi.
FIGURA 15-3 Le reti di regolazione genica governano la miogenesi nel tronco (A), nella testa (B) e
nelle cellule che migrano dalla somite ipaassiale all'arto anteriore (C). (Da Buckingham M, Rigby PW: Gene
reti regolatorie e meccanismi trascrizionali che controllano la miogenesi, Dev Cell 28:225, 2014.)
Durante o dopo la fusione dei mioblasti, i miofilamenti si sviluppano nel citoplasma dei miotubi. Si formano anche
altri organelli caratteristici delle cellule muscolari striate, come le miofibrille. Non appena i miotubi si sviluppano,
diventano rivestiti con lame esterne (strati), che li separano dal tessuto connettivo circostante. I fibroblasti producono
gli strati di perimisio ed epimisio della guaina fibrosa del muscolo; L'endomisio è formato dalla lamina esterna e
dalle fibre reticolari.
La maggior parte dei muscoli scheletrici si sviluppa prima della nascita e quasi tutti i muscoli rimanenti si formano
entro la fine del primo anno. L'aumento delle dimensioni di un muscolo dopo il primo anno è il risultato
dell'aumento del diametro della fibra mediante la formazione di più miofilamenti. I muscoli aumentano in
lunghezza e larghezza per svilupparsi con lo scheletro. La dimensione finale dipende dalla quantità di esercizio che
viene eseguito. Non tutte le fibre muscolari embrionali persistono; Molti di loro non riescono a stabilirsi come unità
necessarie di muscoli e presto degenerano.
Miotomi
Ogni parte tipica del miotomo di un somite si ramifica in una divisione epaxiale dorsale e una divisione ipaxiale
ventrale (Fig. 15-1 B). Ogni nervo spinale in via di sviluppo si divide e invia un ramo a ciascuna divisione del
miotomo. Il ramo dorsale primario fornisce la divisione epaxiale e il ramo principale ventrale innerva la divisione
ipassiale. I mioblasti che formano i muscoli scheletrici del tronco derivano dal mesenchima delle regioni miotome
dei somiti (Fig. 15-1). Alcuni muscoli, come i muscoli intercostali, rimangono raggruppati in modo segmentato come
i somiti, ma la maggior parte dei mioblasti migra lontano dal miotomo e forma muscoli non segmentati.
Studi di marcatura genica in embrioni di topo dimostrano che i fattori regolatori miogeni (MYOD, MYF6, MYF5
e MYOG) sono essenziali per lo sviluppo dei muscoli ipaxiali, epaassiali, addominali e intercostali.
I mioblasti delle divisioni epaxiali dei miotomi formano i muscoli estensori del collo e della colonna vertebrale
(Fig. 15-4). I muscoli estensori embrionali derivati dai miotomi sacrali e coccigei degenerano; I suoi derivati negli
adulti sono i legamenti sacrococcigei dorsali. I mioblasti delle divisioni ipaxiiali dei miotomi cervicali formano i
muscoli scaleno, prevertebrale, genio-ioide e infraioide (Fig. 15-4). I miotomi toracici formano i muscoli flessori
laterali e ventrali della colonna vertebrale e i miotomi lombari formano il muscolo lombare quadrato. I miotomi
sacrococcigei formano i muscoli del diaframma pelvico e probabilmente i muscoli striati dell'ano e degli organi
sessuali.
FIGURA 15-4 Sviluppo del sistema muscolare. A, Il disegno di un embrione di 6 settimane mostra le
regioni del miotomo dei somiti che danno origine ai muscoli scheletrici. B, Il disegno di un embrione
di 8 settimane mostra lo sviluppo della muscolatura del tronco e degli arti.
Muscoli oculari
L'origine dei muscoli estrinseci dell'occhio è sconosciuta. Sono probabilmente derivati da cellule mesenchimali
vicino alla piastra precordale (Fig. 15-1 e 15-4). Si ritiene che il mesenchima in quest'area dia origine a tre miotomi
preottici. I mioblasti si differenziano dalle cellule mesenchimali derivate da questi miotomi. Gruppi di mioblasti,
ciascuno innervato dal proprio nervo (nervo cranico [NC] III, NC IV o CN VI), formano i muscoli estrinseci
dell'occhio.
FIGURA 15-5 Una ragazza con grave sindrome di Poland con assenza del muscolo pettorale e
fare mamilo. (De Al-Quattan MM, Kozin SH: Aggiornamento sull'embriologia dell'arto superiore, J Hand Surg Am 38:1835, 2013.)
Alcuni difetti alla nascita muscolare, come l'assenza congenita del diaframma, causano difficoltà respiratorie,
che di solito sono associate all'espansione incompleta dei polmoni o di parte di un polmone (atelettasia
polmonare) e polmonite (polmonite). L'assenza di muscoli della parete addominale anteriore può essere
associata a gravi difetti gastrointestinali e genito-urinari, come l'estrofia della vescica (Capitolo 12, Fig. 12-24).
Lo sviluppo muscolare e la riparazione muscolare dipendono dall'espressione dei geni regolatori muscolari.
Artrogriposi
Il termine artrogriposi (artrogriposi multipla congenita) è usato clinicamente per descrivere contratture
articolari multiple congenite che interessano diverse parti del corpo (Fig. 15-6). L'artrogriposi si verifica in 1 su
ogni 3.000 nati vivi. Comprende più di 300 disturbi eterogenei. Le cause dell'artrogriposi non sono chiare. In
circa il 30% dei casi, sono coinvolti fattori genetici. I disturbi neuropatici e muscolari e le anomalie del tessuto
connettivo limitano i movimenti intrauterini e possono portare ad acinesia fetale (assenza o perdita del potere
del movimento volontario) e contratture articolari. Il coinvolgimento di contratture intorno a determinate
articolazioni e non ad altre può offrire indizi sulla causa sottostante. Ad esempio, l'amioplasia include
tipicamente contratture bilaterali di flessione del polso, estensione del ginocchio e talipes equinovarus, ma
risparmia altre articolazioni (Capitolo 16, Fig. 16-15).
FIGURA 15-6 Neonato con contratture articolari multiple dovute ad artrogriposi. I bambini con
questa sindrome hanno rigidità articolare associata a ipoplasia dei muscoli associati.
Variazioni nei muscoli
Tutti i muscoli sono soggetti a una certa quantità di variazione; Tuttavia, alcuni sono colpiti più spesso di altri.
Alcuni muscoli sono funzionalmente rudimentali (rudimentali), come quelli dell'orecchio esterno e del cuoio
capelluto. Alcuni muscoli presenti in altri primati compaiono solo in pochi esseri umani (ad esempio, il muscolo
sternale, una fascia a volte trovata parallela allo sterno). Le variazioni nella forma, nella posizione e
nell'inserimento dei muscoli sono comuni e di solito sono funzionalmente insignificanti.
Torcicollo congenito
Alcuni casi di torcicollo (collo storto) possono derivare dalla lacerazione delle fibre del muscolo
sternocleidomastoideo (SCM) durante il parto. L'emorragia nel muscolo si verifica in un'area localizzata,
formando un ematoma. Una massa solida si sviluppa in seguito a causa della necrosi delle fibre muscolari e
della fibrosi. L'accorciamento del muscolo è di solito successivo, causando un'inclinazione laterale della testa
verso il lato interessato e una leggera flessione della testa sul lato opposto a quello del lato del muscolo accorciato
(Fig. 15-7).
FIGURA 15-7 Un ragazzo di 11 anni con torcicollo muscolare congenito non trattato con restrizione
della flessione laterale a destra e rotazione limitata del collo a destra. (Da Graham J:
I modelli riconoscibili della deformazione umana di Smith, ed 3, Philadelphia, 2007, Elsevier.)
Sebbene il trauma alla nascita possa essere una causa di torcicollo, la condizione è stata osservata nei bambini
nati con taglio cesareo, il che suggerisce che ci sono altre cause, tra cui l'affollamento intrauterino e la miopatia
primaria MCE.
Muscoli accessori
I muscoli accessori si sviluppano occasionalmente. Ad esempio, un muscolo soleo accessorio si verifica in circa
il 3% delle persone. Il muscolo soleo precoce può subire una divisione precoce per formare un soleo accessorio.
Un muscolo flessore accessorio del piede (muscolo quadratus plantaris) può occasionalmente svilupparsi. In
alcuni casi, i muscoli accessori causano sintomi clinici significativi.
Caso 15-2
Una studentessa di medicina ha scoperto di avere solo un muscolo palmare molto lungo. ✹ È
un fatto comune?
✹ Qual è l'incidenza?
✹ L'assenza di questo muscolo causa qualche disabilità?
Caso 15-3
I genitori di una bambina di 4 anni hanno notato che teneva sempre la testa leggermente inclinata sul lato destro
e che uno dei muscoli del collo era più prominente degli altri. La storia clinica ha rivelato che il suo parto era
stato un parto pelvico, quello in cui vengono presentati i glutei. ✹ Dai un nome al muscolo che è probabilmente
il più prominente.
✹ Questo muscolo tira la testa del bambino sul lato destro?
✹ Come si chiama questa deformità?
Cosa probabilmente ha causato l'accorciamento muscolare che ha provocato questa condizione?
Caso 15-4
Un neonato ha un difetto nella parete addominale. L'incapacità del muscolo striato di svilupparsi nel piano
mediano della parete addominale anteriore è associata alla formazione di un grave difetto congenito del sistema
urinario.
✹ Come si chiama questo difetto?
✹ Qual è la probabile base embriologica del fallimento del muscolo a formarsi in questo neonato?
Entro la fine della sesta settimana, il tessuto mesenchimale nelle placche delle mani si è condensato per formare
raggi digitali (Fig. 16-3 e 16-4C). Queste condensazioni mesenchimali delineano la forma delle dita (dita) sui piatti
delle mani. Durante la settima settimana, condensazioni simili del mesenchima si condensano per formare i raggi
digitali e le dita dei piedi sulle placche dei piedi (Fig. 16-4I).
Sulla punta di ogni raggio digitale, una parte del CEA induce lo sviluppo del mesenchima nell'inizio
mesenchimale delle ossa (falangi) delle dita (Fig. 16-6C e D). Gli intervalli tra i raggi digitali sono occupati da un
mesenchima sciolto. Queste regioni interposte di mesenchima si rompono presto, formando i solchi tra i raggi digitali
(Fig. 16-5; Fig. 16-3 e Fig. 16-4D e F). Con il progredire della degenerazione tissutale, alla fine dell'ottava settimana
si formano dita separate (dita delle mani e dei piedi) (Fig. 16-6; Fig. 16-4E, F, K e L).
FIGURA 16-5 Le micrografie elettroniche a scansione mostrano viste dorsali (A) e plantari (B) del
piede destro di un embrione di circa 48 giorni. Le gemme delle dita dei piedi (Frecce in A) e il
cuscino palpabile del tallone e l'elevazione del metatarso (Asterischi in B) sono appena apparsi. Le
viste dorsale (C) e distale (D) del piede destro degli embrioni di circa 55 giorni mostrano che le
punte delle dita dei piedi sono separate e la degenerazione interdigitale è iniziata. Si noti la
dorsiflessione del metatarso e delle dita dei piedi (C), così come il cuscino del tallone
espessado (D). (De Hinrichsen KV, Jacob HJ, Jacob M, et al: Principi di ontogenesi della gamba e del piede nell'uomo. Ann Anat 176:121, 1994).
FIGURA 16-6 Le micrografie elettroniche a scansione mostrano una vista dorsale del piede sinistro
(A) e una vista plantare del piede destro (B) di un embrione di 8 settimane. Sebbene il piede sia
supino, la dorsiflessione è acuta. C e D, sezioni di paraffina del tarso e del metatarso di un giovane
embrione, colorato con ematossilina ed eosina, mostrano le cartilagini metatarsali (1-5), la cartilagine
cubitale (6) e la cartilagine calcagnolina (7). La separazione tra i muscoli interossei (IM) e i muscoli
dell'alluce flessore corto (HRH) è chiaramente visibile. L'incrocio plantare (Cr) dei tendini del flessore
digitorum longus e dell'alluce è presentato in D. (De Hinrichsen KV, Jacob HJ, Jacob M, et al: Principi di ontogenesi della gamba
e del piede nell'uomo. Annalisa Anat
176:121, 1994.)
Studi molecolari indicano che le prime fasi del pattern degli arti e della formazione delle dita coinvolgono
l'espressione del gene patched 1 (PTCH1), che è essenziale per l'ulteriore regolazione della via SHH. La morte
cellulare programmata (apoptosi) è responsabile della disintegrazione dei tessuti nelle regioni interdigitali.
L'antagonismo tra acido retinoico e fattore di crescita trasformante β (TGF-β) sembra controllare l'apoptosi
interdigitale. Il blocco di questi eventi cellulari e molecolari può contribuire alla sindattilia, la presenza di membrane
nelle dita delle mani e dei piedi (Fig. 16-14C e D).
Fasi finali dello sviluppo degli arti
Man mano che gli arti si allungano, i modelli mesenchimali delle ossa sono formati da aggregazioni cellulari (Fig.
16-7B). I centri di condradificazione compaiono nella quinta settimana. Entro la fine della sesta settimana, l'intero
scheletro dell'arto è cartilagineo (Fig. 16-7; Capitolo 14, Fig. 14-13D ed E). L'osteogenesi delle ossa lunghe inizia nella
settima settimana dai centri di ossificazione primaria nel mezzo dei modelli cartilaginei delle ossa lunghe. I centri di
ossificazione sono presenti in tutte le ossa lunghe entro la 12a settimana (Capitolo 14, Fig. 14-14A).
FIGURA 16-7 Le sezioni longitudinali schematiche dell'arto superiore di un embrione umano
mostrano lo sviluppo delle ossa cartilaginee a 28 (A), 44 (B), 48 (C) e 56 (D) giorni.
Dalle regioni dermomitome dei somiti, le cellule precursori miogeniche migrano verso le gemme degli arti e
quindi si differenziano in mioblasti, precursori delle cellule muscolari. Il recettore tirosin-chinasico c-Met (codificato dal
MET) svolge un ruolo essenziale nella regolazione di questo processo.Quando si formano ossa lunghe, i mioblasti si
aggregano e formano una grande massa muscolare in ogni gemma dell'arto (Capitolo 15, Fig. 15-1). In generale,
questa massa muscolare si separa in componenti dorsali (estensore) e ventrale (flessore). Il mesenchima nel
germoglio dell'arto dà anche origine a legamenti e vasi sanguigni.
All'inizio della settima settimana, gli arti si estendono ventralmente. Originariamente, l'aspetto flessore degli arti
è ventrale e l'aspetto estensore è dorsale; i margini preassiale e postassiale sono cranico e caudale, rispettivamente
(Fig. 16-10A e D). Gli arti superiori e inferiori in via di sviluppo ruotano in direzioni opposte e di diverso grado
(Figg. 16-8 e 16-9):
FIGURA 16-8 Disegni di viste laterali di embrioni. A, A circa 52 giorni, le dita della mano sono
separate e le dita dei piedi stanno iniziando a separarsi. Si noti che i piedi sono a forma di ventaglio.
B, A circa 56 giorni, tutte le regioni degli arti sono evidenti e le dita delle mani e dei piedi sono
separate. (Modificato da Nishimura H, Semba R, Tanimura
T, Tanaka O: Sviluppo prenatale dell'uomo con particolare riferimento alle strutture craniofacciali: un atlante, Washington, DC, 1977, National Institutes of
Salute.)
FIGURA 16-9 Illustrazioni di cambiamenti posizionali degli arti in via di sviluppo degli embrioni. A, A
circa 48 giorni, gli arti si estendono ventralmente e le placche delle mani e le placche dei piedi si
girano l'una verso l'altra. B, A circa 51 giorni, gli arti superiori sono flessi al gomito e le mani sono
piegate sul petto. C, A circa 54 giorni, le piante dei piedi sono rivolte verso la regione mediale. D, A
circa 56 giorni (fine dello stadio embrionale), i gomiti puntano caudalmente e le ginocchia
cranialmente.
• Gli arti superiori ruotano lateralmente fino a 90 gradi nel loro asse longitudinale; di conseguenza, i futuri gomiti si
rivolgono alla regione dorsale e i muscoli estensori si trovano negli aspetti laterali e posteriori dell'arto.
• Gli arti inferiori ruotano medialmente fino a quasi 90 gradi; pertanto, le ginocchia future si rivolgono alla faccia
ventrale e i muscoli estensori si trovano nell'aspetto anteriore dell'arto.
Per quanto riguarda lo sviluppo, il radio e la tibia sono ossa omologhe, così come l'ulna e il perone; Allo stesso
modo, il pollice e l'alluce sono dita omologhe. Le articolazioni sinoviali compaiono all'inizio del periodo fetale (nona
settimana), in coincidenza con la differenziazione funzionale dei muscoli degli arti e delle loro innervazioni.
FIGURA 16-10 Illustrazioni dello sviluppo del modello di dermatomi degli arti. Le linee assiali
indicano aree in cui vi è sovrapposizione sensoriale. A e D, aspetto ventrale delle gemme degli arti
all'inizio della quinta settimana. In questa fase, il modello di dermatomi presenta una disposizione
segmentale primitiva. B ed E, Opinioni simili alla fine della quinta settimana mostrano una
disposizione modificata dei dermatomi. C e F, Il modello di dermatomi degli arti superiori e inferiori
degli adulti. Il modello dei dermatomi primitivi è scomparso, ma una sequenza ordinata di dermatomi
può ancora essere riconosciuta. Si noti in F che la maggior parte della superficie ventrale originale
dell'arto inferiore si trova dietro l'arto adulto. Questa disposizione deriva dalla rotazione mediale
dell'arto inferiore che si verifica verso la fine del periodo embrionale. Nell'arto superiore (C), la linea
assiale ventrale si estende lungo la superficie anteriore del braccio e dell'avambraccio. Nell'arto
inferiore (F), la linea assiale ventrale si estende lungo il lato mediale della coscia e del ginocchio e
sotto l'aspetto posteromediale della gamba fino al tallone.
Man mano che gli arti si allungano, la distribuzione cutanea dei nervi spinali migra lungo gli arti e non appena
raggiungono la superficie delle parti distali degli arti. Sebbene il pattern dei dermatomi originali cambi durante la
crescita degli arti, una sequenza ordinata di distribuzione può ancora essere riconosciuta nell'adulto (Fig. 16-10C e
F). Nell'arto superiore, le aree innervate dai nervi spinali C5 e C6 sono contigue alle aree innervate da T2, T1 e C8,
ma la sovrapposizione tra loro è minima nella linea assiale ventrale.
L'area di un nervo cutaneo è la regione della pelle innervata da un nervo periferico. Se la radice dorsale che innerva
l'area viene tagliata, i modelli di dermatoma indicano che potrebbe esserci un leggero deficit nell'area indicata.
Tuttavia, a causa della sovrapposizione dei dermatomi, una particolare regione della pelle non è innervata
esclusivamente da un singolo nervo segmentale. I dermatomi degli arti possono essere tracciati progressivamente
seguendo l'aspetto laterale dell'arto superiore e ritornando attraverso l'aspetto mediale. Una distribuzione
comparabile dei dermatomi si verifica negli arti inferiori, che possono essere rintracciati al di sotto dell'aspetto
ventrale e quindi dall'aspetto dorsale. Man mano che gli arti crescono, portano con sé i nervi; Questo spiega il
decorso obliquo dei nervi che hanno origine dai plessi brachiale e lombosacrale.
L'arteria assiale primaria diventa l'arteria brachiale del braccio e l'arteria interossea comune dell'avambraccio (Fig.
16-11B), che ha rami interossei anteriori e posteriori. Le arterie ulnare e radiale sono rami terminali dell'arteria
brachiale. Man mano che le dita si formano, si sviluppano i frammenti del seno marginale e il pattern venoso finale,
rappresentato dalle vene basilica e cefalica e dai loro affluenti. Nell'arto inferiore, l'arteria assiale primaria diventa
l'arteria profonda della coscia (arteria femorale profonda) e le arterie tibiali anteriori e posteriori nella gamba.
Difetti alla nascita degli arti
I difetti alla nascita minori che coinvolgono gli arti sono relativamente comuni e di solito possono essere corretti
chirurgicamente. Sebbene questi difetti siano frequenti e senza gravi conseguenze mediche, possono servire come
indicatori di difetti più gravi, che possono far parte di un modello riconosciuto.
Il periodo critico dello sviluppo degli arti va da 24 a 36 giorni dopo la fecondazione. Questa scoperta si basa su studi clinici
di neonati che sono stati esposti alla talidomide in utero, un potente teratogeno umano, durante il periodo
embrionale. L'esposizione a questo teratogeno prima di 36 giorni può causare gravi difetti degli arti, come l'amelia
(assenza di arti; Fig. 16-12A). Affinché un teratogeno causi amelia o meromelia (assenza parziale degli arti), deve
essere assunto prima della fine del periodo critico dello sviluppo degli arti. Molti gravi difetti degli arti si sono
verificati dal 1957 al 1962 a seguito dell 'ingestione materna di talidomide. Questo farmaco ipnotico, ampiamente usato
come sedativo e antinauseante, fu ritirato dal mercato nel dicembre 1961. Da quel momento, difetti simili negli arti
sono stati raramente osservati. Sebbene il talidomide sia attualmente utilizzato per il trattamento della lebbra e di
altre malattie, è assolutamente controindicato per le donne in età fertile.
FIGURA 16-12 Difetti alla nascita degli arti causati dall'ingestione materna di talidomide. A, Amelia
quadrupla: assenza di arti superiori e inferiori. B, Meromelia degli arti superiori; I membri sono
rappresentati da ceppi rudimentali. C, Meromelia con i membri
Le tomaie rudimentali aderivano direttamente al tronco. (Da Lenz W, Knapp K: Malformazione fetale dovuta a talidomide.
Geriatr Med Monthly 7:253, 1962.)
I principali difetti degli arti compaiono in circa 1 su 500 neonati. La maggior parte di questi difetti sono causati da
fattori genetici. Studi molecolari indicano mutazioni genetiche (in Hox, BMP, SHH, WNT7, EN1 e altri geni) in alcuni
casi di difetti degli arti. Molti difetti alla nascita non correlati degli arti inferiori sembrano essere associati a un pattern
arterioso anomalo, che può essere di una certa importanza nella patogenesi di questi difetti. Studi sperimentali
indicano che la talidomide influenza la formazione dei vasi sanguigni iniziali nelle gemme degli arti.
• Meromelia, assenza di parte di un arto (Figg. 16-12B e C e 16-13B e C); comprende emimelia, come l'assenza del
perone nella gamba, e focomelia, in cui le mani e/o i piedi sono aderenti vicino al corpo.
Brachidattilia
La brachidattilia, o accorciamento delle dita (dita delle mani o dei piedi), è causata dalla riduzione della
lunghezza delle falangi. Questo difetto di nascita è solitamente ereditato come tratto dominante ed è spesso
associato a bassa statura (Capitolo 20, Fig. 20-13).
Polidattilia
La polidattilia è la presenza di cifre soprannumerarie; cioè più di cinque dita sulle mani o sui piedi (Figg. 16-
14A e B). Spesso, la cifra in più si forma in modo incompleto e manca del normale sviluppo muscolare. Se la
mano è interessata, la cifra in più è più comunemente nelle regioni mediale o laterale piuttosto che in quella
centrale. Sul piede, la punta extra è di solito sul lato. La polidattilia è ereditata come tratto dominante.
FIGURA 16-14 Tipi di difetti alla nascita delle dita. Polidattilia: più di cinque dita sulle mani
(A) o sui piedi (B). Sindattilia (membrana o fusione) delle dita delle mani (C) o dei piedi (D).
Sindattilia
La sindattilia è un difetto comune alla nascita della mano o del piede. La sindattilia cutanea (membrana
semplice tra le dita dei piedi) è più frequente nel piede che nella mano (Fig. 16-14C e D). La sindattilia cutanea
deriva da un fallimento nella degenerazione delle membrane tra due o più dita. L'apoptosi è responsabile della
degenerazione del tessuto tra le dita. Il blocco di questi eventi cellulari e molecolari è probabilmente responsabile
di questi difetti.
La sindattilia ossea (fusione delle ossa, sinostosi) si verifica quando i solchi tra i raggi digitali non si sviluppano
e, di conseguenza, la separazione delle dita non si verifica. Questo difetto è più spesso osservato tra il terzo e il
quarto dito della mano e tra il secondo e il terzo dito (tipo I DS). La sindattilia è ereditata come un semplice
difetto autosomico dominante. È stato riportato un caso di sindattilia e polidattilia (sinpolidattilia, o DS tipo II),
causato da mutazioni nella porzione aminoterminale che non si lega al DNA del gene HoxD13.
Sebbene si affermi generalmente che il piede torto derivi da un posizionamento anormale o da un movimento
limitato degli arti inferiori del feto nell'utero, le prove di ciò sono inconcludenti. Il piede torto sembra essere
causato da eredità multifattoriali, con fattori genetici e ambientali che agiscono insieme. In questa condizione,
tutte le strutture anatomiche sono presenti, quindi la maggior parte dei casi può essere trattata con ingegno e
manipolazione. In altri casi, la deformità è flessibile, quindi la terapia fisica può risolvere la deformità.
Causa 16-2
Un bambino maschio è nato con difetti agli arti (Fig. 16-12). Sua madre dice che uno dei suoi parenti ha un difetto
simile.
✹ I difetti degli arti sono simili a quelli comuni causati dal farmaco talidomide?
✹ Qual era la sindrome caratteristica prodotta dalla talidomide?
✹ Dare un nome all'arto e ad altri difetti comunemente associati alla sindrome da talidomide.
Causa 16-3
Un bambino è nato con i piedi torti. Il medico ha spiegato che questo è un difetto di nascita
comune. ✹ Qual è il tipo più comune di piede torto?
✹ Quanto è comune?
✹ Descrivi il piede dei bambini nati con questo difetto di nascita e il trattamento.
Causa 16-4
Un bambino è nato con sindattilia (membrana tra le dita). Il medico ha dichiarato che questo semplice difetto
può essere facilmente corretto chirurgicamente. ✹ La sindattilia è comune?
✹ Si verifica più spesso sulle mani che sui piedi?
✹ Qual è la base embriologica della sindattilia?
✹ Qual è la differenza tra sindattilia semplice e complessa (ossea)?
Sistema Nervoso
FIGURA 17-1 La piastra neurale si piega per formare il tubo neurale. A, la vista dorsale mostra un
embrione di circa 17 giorni che è stato esposto dalla rimozione dell'amnio. B, La sezione trasversale
dell'embrione mostra la piastra neurale e lo sviluppo precoce del solco neurale e delle pieghe
neurali. C, La vista dorsale di un embrione di circa 22 giorni mostra che le pieghe neurali si sono
fuse all'altezza della quarta-sesta somite, ma sono separate ad entrambe le estremità. D-F, Le
sezioni trasversali dell'embrione ai livelli indicati in C illustrano la formazione del tubo neurale e il
suo distacco dalla superficie dell'ectoderma. Alcune cellule neuroectodermiche non sono incluse nel
tubo neurale, ma rimangono tra esso e la superficie dell'ectoderma come cresta neurale.
FIGURA 17-2 I morfogeni e i fattori di trascrizione specificano il destino dei progenitori nel tubo
neurale ventrale. A, riccio sonico (SILENZIO) è secreto dalla notocorda (NC) e la piastra del
pavimento (BABBO) del tubo neurale in un gradiente da ventrale a dorsale. Analogamente, le
proteine morfogenetiche ossee (BMP), i membri della superfamiglia dei fattori di crescita
trasformanti β, sono secreti dalla piastra del soffitto (EN) del tubo neurale e dell'epidermide
sovrapposti a un gradiente dorsale-ventrale. Questi gradienti morfogenetici in opposizione
determinano il destino dorsale-ventrale delle cellule. B, i gradienti di concentrazione di SHH
definiscono l'espressione ventrale dei domini dei fattori di trascrizione homebox di classe I (repressi)
e classe II (attivati). Le interazioni reciproche negative aiutano a stabilire limiti di espressione genica
nel midollo spinale ventrale embrionale.
NM, motore neurônio; p, progenitore; V, interneurônio ventrale. (Modificado de Jessel TM: Specificazione neuronale
nella
midollo spinale: segnali induttivi e codici di trascrizione, Nat Rev Genet 1:20, 2000.)
• Il tubo neurale si differenzia nel SNC.
• La cresta neurale dà origine alle cellule che formano la maggior parte del SNP e dell'ANS.
La neurulazione (formazione della piastra neurale e del tubo neurale) inizia durante la quarta settimana (22-23
giorni) nella regione dalla quarta alla sesta coppia di somiti (Fig. 17-1C e D). In questa fase, i due terzi cranici della
placca e del tubo neurale fino alla quarta coppia di somiti rappresentano il futuro cervello e il terzo caudale della
piastra e del tubo rappresenta il futuro midollo spinale.
La fusione delle pieghe neurali e la formazione del tubo neurale inizia alla quinta somite e procede nelle direzioni
cranica e caudale fino a quando rimangono aperte solo piccole aree del tubo ad entrambe le estremità (Fig. 17-3A e
B). Il lume del tubo neurale diventa il canale neurale, che comunica liberamente con la cavità amniotica (Fig. 17-3C).
L'apertura cranica (neuroporo rostrale) si chiude approssimativamente il 25° giorno e il neuroporo caudale si chiude
approssimativamente il 27° giorno (Fig. 17-3D).
FIGURA 17-3 A, La vista dorsale di un embrione di circa 23 giorni mostra la fusione delle pieghe
neurali, che formano il tubo neurale. B, La vista laterale di un embrione di circa 24 giorni mostra la
prominenza del proencefalo e la chiusura del neuroporo rostrale. C, Lo schema della sezione
sagittale dell'embrione a 23 giorni mostra la comunicazione transitoria del canale neurale con la
cavità amniotica (Frecce). D, Nella vista laterale di un embrione di circa 27 giorni, si noti che i
neuropori mostrati in B sono chiusi.
La chiusura dei neuropori coincide con l'instaurazione della circolazione vascolare al tubo neurale. La proteina
syndecan 4 (SDC4) e la proteina van gogh-2-like (VANGL2) sembrano essere coinvolte nella chiusura del tubo
neurale. Le cellule neuroprogenitrici della parete del tubo neurale si ispessiscono per formare il cervello e il midollo
spinale (Fig. 17-4). Il canale neurale forma il sistema ventricolare del cervello e il canale centrale del midollo spinale.
FIGURA 17-4 R, Lo schema della vista laterale di un embrione di circa 28 giorni mostra le tre
vescicole cerebrali primarie: proencefalo, mesencefalo e proencefalo posteriore. Due flessioni
delimitano le divisioni primarie del cervello. B, La sezione trasversale dell'embrione mostra il tubo
neurale che si svilupperà nel midollo spinale in quella regione. Vengono mostrati anche i gangli
spinali derivati dalla cresta neurale. C, Lo schema della vista laterale del sistema nervoso centrale di
un embrione di sei settimane mostra le vescicole cerebrali secondarie e la flessione pontina che si
verifica quando il cervello cresce rapidamente.
FIGURA 17-5 Sviluppo del midollo spinale. A, Sezione trasversale del tubo neurale di un embrione
di circa 23 giorni. B e C, sezioni simili rispettivamente nella 6a e 9a settimana. D, Sezione della
parete del tubo neurale mostrata in A. E, Sezione della parete del midollo spinale in via di sviluppo
mostra le sue tre zone. Si noti che il canale neurale del tubo neurale si converte nel canale centrale
del midollo spinale (A-C).
Inizialmente, la parete del tubo neurale è composta da un neuroepitelio spesso, colonnare, pseudostratificato (Fig.
17-5D). Queste cellule neuroepiteliali costituiscono la zona ventricolare (strato ependimale), che dà origine a tutti i
neuroni e le cellule macrogliali (macroglia) del midollo spinale (Fig. 17-6; Fig. 17-5E). Le cellule macrogliali sono in
numero maggiore nella famiglia delle cellule neurogliali, che comprende astrociti e oligodendrociti. Ben presto, la
zona marginale composta dalle parti esterne delle cellule neuroepiteliali diventa riconoscibile (Fig. 17-5E). Questa
zona diventa gradualmente la sostanza bianca del midollo spinale mentre gli assoni si sviluppano dai corpi delle
cellule nervose del midollo spinale, dei gangli spinali e del cervello.
FIGURA 17-6 Istogenesi delle cellule del sistema nervoso centrale. Dopo lo sviluppo, il neuroblasto
multipolare (in basso a sinistra) diventa una cellula nervosa o un neurone. Le cellule neuroepiteliali
originano tutti i neuroni e le cellule della macroglia. Le cellule della microglia derivano da cellule
mesenchimali che invadono il sistema nervoso in via di sviluppo con i vasi sanguigni.
Alcune cellule neuroepiteliali in divisione nella zona ventricolare si differenziano in neuroni primordiali
(neuroblasti). Queste cellule embrionali formano una zona intermedia (strato del mantello) tra le zone ventricolari
e marginali. I neuroblasti diventano neuroni mentre sviluppano processi citoplasmatici (Fig. 17-6).
Le cellule di supporto del SNC, chiamate glioblasti (spongioblasti), si differenziano dalle cellule neuroepiteliali,
specialmente dopo la cessazione della formazione dei neuroblasti. I glioblasti migrano dalla zona ventricolare alle
zone intermedie e marginali. Alcuni glioblasti diventano astroblasti e successivamente astrociti, mentre altri
diventano oligodendroblasti e infine oligodendrociti (Fig. 17-6). Quando le cellule neuroepiteliali cessano la
produzione di neuroblasti e glioblasti, si differenziano in cellule ependimali, che formano l'ependima (epitelio
ependimale) che copre il canale centrale del midollo spinale. La segnalazione SHH controlla la proliferazione, la
sopravvivenza e il pattern delle cellule neuroepiteliali progenitrici regolando i fattori di trascrizione GLI (Fig. 17-2).
Le microglia (cellule microgliali), che sono diffuse in tutta la materia bianca e grigia del midollo spinale, sono
piccole cellule derivate da cellule mesenchimali (Fig. 17-6). Le microglia invadono il SNC più tardi nel periodo fetale
dopo che i vasi sanguigni entrano nel SNC. Le microglia hanno origine nel midollo osseo e fanno parte della popolazione
di cellule fagocitiche mononucleate.
La proliferazione e la differenziazione delle cellule neuroepiteliali nello sviluppo del midollo spinale producono
ispessimento delle pareti e assottigliamento delle placche del soffitto e del pavimento (Fig. 17-5B). L'ispessimento
differenziale nelle pareti laterali del midollo spinale produce precocemente un solco longitudinale poco profondo su
ciascun lato, il solco limitante (Fig. 17-7; Fig. 17-5B). Questo solco separa la parte dorsale (placca alare) dalla parte
ventrale (placca basale).
Le placche alari e basali producono rigonfiamenti longitudinali che si estendono su gran parte della lunghezza del
midollo spinale in via di sviluppo. Questa separazione regionale è di fondamentale importanza perché le placche alare e
basale saranno successivamente associate rispettivamente alle funzioni afferente ed efferente.
FIGURA 17-7 Sezione trasversale di un embrione (×100) nella fase Carnegie 16 a circa 40 giorni.
La radice ventrale del nervo spinale è costituita da fibre nervose che originano dai neuroblasti nella
piastra basale (corno ventrale che si sviluppa dal midollo spinale), mentre la radice dorsale è
formata da processi nervosi che derivano dai neuroblasti nel ganglio
espinhal (De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
I corpi cellulari nelle placche alari formano le colonne dorsali grigie, che estendono la lunghezza del midollo
spinale. Nelle sezioni trasversali del midollo, queste colonne sono le corna grigie dorsali (Fig. 17-7). I neuroni in
queste colonne costituiscono i nuclei afferenti e i gruppi di essi formano le colonne grigie dorsali. Man mano che le
placche alari si ingrandiscono, si formano i setti mediani dorsali. I corpi cellulari nelle placche basali formano le
colonne grigie ventrali e laterali.
Nelle sezioni trasversali del midollo spinale, queste colonne sono rispettivamente le corna grigie ventrali e le corna
grigie laterali (Fig. 17-5C). Gli assoni delle cellule ventrali del corno crescono dal midollo spinale e formano le radici
ventrali dei nervi spinali. Man mano che le placche basali si allargano, formano un rigonfiamento ventralmente su
ciascun lato del piano mediano. Quando ciò accade, si forma il setto ventrale mediano e un profondo solco
longitudinale (fessura ventrale mediana) si sviluppa sulla superficie ventrale del midollo spinale (Fig. 17-5C).
FIGURA 17-9 A-D , I diagrammi mostrano fasi successive nella differenziazione delle cellule della
cresta neurale in un neurone afferente unipolare in un ganglio spinale. Le frecce indicano come si
forma un neurone unipolare.
Sviluppo delle meningi spinali
Le meningi (membrane che coprono il midollo spinale) si sviluppano dalla cresta neurale e dalle cellule mesenchime
tra il 20 ° e il 35 ° giorno. Le cellule migrano per circondare il tubo neurale (l'inizio del cervello e del midollo spinale)
e formano le meningi primordiali (Fig. 17-1F).
Lo strato esterno di queste membrane si ispessisce per formare la dura madre (Fig. 17-10A e B), e lo strato interno,
la pia aracnoidea, è composto dalla pia madre e dall'aracnoidea (leptomeninges). Spazi pieni di liquido appaiono
nei leptomeningi che presto si fondono per formare lo spazio subaracnoideo (Fig. 17-12A). L'origine della pia madre
e dell'aracnoide da un unico strato è indicata nell'adulto dalle trabecole aracnoidee, che sono delicate e numerose
fibre del tessuto connettivo che passano tra il lavandino e l'aracnoide. Il liquido cerebrospinale (CSF) inizia a
formarsi durante la quinta settimana (Fig. 17-12A).
FIGURA 17-10 I diagrammi mostrano la posizione dell'estremità caudale del midollo spinale rispetto
alla colonna vertebrale e alle meningi nelle varie fasi dello sviluppo. Viene anche illustrata l'aumentata
inclinazione della radice del primo nervo sacrale. A, Nell'8a settimana. B, Nella 24a settimana. C,
Neonato. D, Adulto.
FIGURA 17-11 I disegni schematici illustrano la mielinizzazione delle fibre nervose. A-E, Stadi
successivi nella mielinizzazione di un assone di una fibra nervosa periferica dal neurilema (guaina
cellulare di Schwann). L'assone prima fa una depressione nella cellula, e la cellula poi ruota attorno
all'assone mentre il mesassonio (sito di invaginazione) si allunga. Il citoplasma tra gli strati della
membrana cellulare si condensa gradualmente. Il citoplasma rimane all'interno della guaina tra la
mielina e l'assone. F-H, Fasi successive nella mielinizzazione della fibra nervosa nel sistema
nervoso centrale da un oligodendrocita. Un processo di cellule neurogliali avvolge un assone e gli
strati intermedi del citoplasma si muovono verso il corpo cellulare.
Le guaine mieliniche attorno agli assoni delle fibre nervose periferiche sono formate dalle membrane plasmatiche
del neurilema (guaine cellulari di Schwann), che sono analoghe agli oligodendrociti. Le cellule del neurilema
derivano da cellule della cresta neurale che hanno migrato perifericamente e circondato gli assoni dei motoneuroni
somatici e dei motoneuroni autonomici pregangliari mentre escono dal SNC (Fig. 17-8 e 17-11A-E). Queste cellule
avvolgono anche i processi centrali e periferici dei neuroni sensoriali somatici e viscerali e intorno agli assoni dei
motoneuroni autonomi postsinaptici. A partire da circa 20 settimane, le fibre nervose periferiche presentano un
aspetto biancastro derivante dalla deposizione di mielina (formata da strati di lipidi e proteine).
FIGURA 17-12 I disegni schematici illustrano vari tipi di spina bifida e i difetti associati degli
archi vertebrali (uno o più), del midollo spinale e delle meningi. A, Spina bifida occulta. Notare gli
archi neurali non fusi. B, Spina bifida con meningocele. C, Spina bifida con meningomielocele. D,
Spina bifida con mieloschisi. I difetti illustrati in B-D sono collettivamente indicati come Spina
bifida cistica a causa del sacco simile a una cisti o cisti associata a questi difetti. CSF, liquido
cerebrospinale.
FIGURA 17-13 Un feto di 20 settimane con gravi difetti del tubo neurale, tra cui acrani,
regressione cerebrale (meroencefalia), iniencefalia (ingrossamento del forame magno) e
ondulazione sacrale (freccia).
FIGURA 17-14 Una ragazza con un ciuffo di capelli nella regione lombosacrale che indica la sede
della spina bifida occulta.
Seno dermico
Il seno dermico è coperto dall'epidermide e dalle appendici cutanee, che si estendono dalla pelle alle strutture
profonde, di solito il midollo spinale. Il seno (canale) è associato alla chiusura del tubo neurale e alla formazione
delle meningi nella regione lombosacrale del midollo spinale. Il difetto di nascita è causato dall'incapacità di
separare l'ectoderma superficiale (pelle futura) dal neuroectoderma e dalle meningi che lo circondano. Di conseguenza,
le meningi sono continue con uno stretto canale che si estende fino alle ondulazioni della pelle nella regione
sacrale della colonna vertebrale (Fig. 17-13). L'ondulazione indica la regione di chiusura del neuroporo caudale
alla fine della quarta settimana e rappresenta quindi l'ultima sede di separazione tra l'ectoderma superficiale e
il tubo neurale.
La meroencefalia in utero è fortemente sospettata quando c'è un alto livello di alfa-fetoproteina (AFP) nel liquido
amniotico (Capitolo 6, tabella intitolata "Alfa-fetoproteina e anomalie fetali"). Il livello di AFP può anche essere
elevato nel siero del sangue materno. L'amniocentesi viene solitamente eseguita in donne in gravidanza con alti
livelli di AFP nel liquido amniotico (Capitolo 6, Fig. 6-13). Un'ecografia può rivelare una NTD che ha provocato
la spina bifida cistica. La colonna vertebrale fetale può essere rilevata mediante ultrasuoni dalla 10a alla 12a
settimana e, se c'è un difetto nell'arco vertebrale, una cisti meningea può essere rilevata nella zona interessata
(Fig. 17-12C e 17-15A).
Meningomielocele
Il meningomielocele è il difetto più comune e più grave della spina bifida con meningocele (Figg. 17-15A e 17-
12B). Questa NTD può verificarsi ovunque lungo la colonna vertebrale; tuttavia, è più comune nella regione
lombare e sacrale (Fig. 17-17). Oltre il 90% dei casi è associato all'idrocefalo a causa della coesistenza della
malformazione di Arnold-Chiari. La maggior parte dei pazienti richiede il bypass chirurgico del liquido
cerebrospinale per evitare complicazioni legate all'alta pressione intracranica. Alcuni casi di meningomielocele
sono associati a cranio lacunia (difetto dello sviluppo del calvario), che si traduce in aree depresse e non ossificate
sulle superfici interne delle ossa piatte del calvario.
Mieloschisi
La mieloschisi è il tipo più grave di spina bifida (Fig. 17-16; Figg. 17-12D e 17-15B). In questo difetto, il midollo
spinale nella zona interessata è aperto perché c'è un fallimento nella fusione delle pieghe neurali. Di
conseguenza, il midollo spinale è rappresentato da una massa appiattita di tessuto nervoso. La mieloschisi di
solito provoca paralisi permanente o debolezza degli arti inferiori.
FIGURA 17-16 Un feto femmina di 19 settimane che mostra un difetto della colonna
vertebrale aperta nella regione lombosacrale (spina bifida con mieloschisi).
Flessioni cerebrali
Durante la quinta settimana, il cervello embrionale cresce rapidamente e si curva ventralmente con il ripiegamento
della testa. La curvatura produce la flessione del mesencefalo nella regione del mesencefalo e la flessione cervicale
alla giunzione del cervello posteriore e del midollo spinale (Fig. 17-19A). Successivamente, la crescita irregolare del
cervello tra queste flessioni produce la flessione pontina nella direzione opposta. Questa flessione provoca
l'assottigliamento della cresta del tetto del cervello posteriore (Fig. 17-19C).
FIGURA 17-19 A, Lo schema del cervello in via di sviluppo alla fine della quinta settimana di
gestazione mostra le tre divisioni primarie del cervello e le flessioni cerebrali. B, Sezione trasversale
della parte caudale del mielencefalo (parte chiusa del bulbo in via di sviluppo). C e D, Sezioni simili
della parte rostrale del mielencefalo (parte aperta del bulbo in via di sviluppo) mostrano la posizione
e gli stadi successivi di differenziazione nelle placche alare e basale. Le Frecce in C mostrano le vie
intraprese dai neuroblasti delle placche alari per formare il nucleo olivare.
Inizialmente, il cervello primordiale ha le stesse strutture di base del midollo spinale in via di sviluppo; tuttavia,
le flessioni del cervello producono notevoli variazioni nel contorno delle sezioni trasversali a diversi livelli del
cervello e nella posizione della materia grigia e bianca. Il solco limitante si estende cranialmente alla giunzione del
mesencefalo e del proencefalo, e le placche alare e basale sono riconoscibili solo nel mesencefalo e nel cervello
posteriore (Figg. 17-5C e 17-19C).
Rombencefalo
La flessione cervicale delimita la divisione del cervello posteriore del midollo spinale (Fig. 17-19A). Successivamente,
questa giunzione è arbitrariamente definita come il livello della radice superiore del primo nervo cervicale, che si
trova approssimativamente nel forame magno. La flessione pontina, situata nella futura regione pontina, divide il
cervello posteriore nelle parti caudale (mielencefalo) e rostrale (metencefalo). Il mielens diventa il bulbo (midollo
allungato), e il metencefalo diventa punta e cervelletto. La cavità del cervello posteriore diventa il quarto ventricolo
e il canale centrale del bulbo (Figg. 17-19B e C).
Mielencefalo
La parte caudale del miencefalo (parte chiusa del bulbo) assomiglia al midollo spinale, sia nel suo sviluppo che nella
sua struttura (Fig. 17-19B). Il canale neurale del tubo neurale forma il piccolo canale centrale del mielencefalo. A
differenza di quelli del midollo spinale, i neuroblasti delle placche alari nel miencefalo migrano verso la zona
marginale e formano aree isolate di materia grigia: il nucleo gracile medialmente e il nucleo cuneiforme lateralmente
(Fig. 17-19B). Questi nuclei sono associati a tratti nervosi con nomi corrispondenti che entrano nel bulbon dal midollo
spinale. L'area ventrale del bulbo contiene una coppia di fasci di fibre (le piramidi) costituiti da fibre corticospinali
discendenti dalla corteccia cerebrale in via di sviluppo (Fig. 17-19B).
La parte rostrale del mielencefalo (parte aperta del bulbo) è ampia e abbastanza piatta, soprattutto davanti alla
flessione pontina (Fig. 17-19C e D). La flessione pontina fa sì che le pareti laterali del bulbo si muovano lateralmente
come le pagine di un libro aperto. Di conseguenza, la piastra del soffitto è tesa e molto sottile (Fig. 17-19C). La cavità
di questa parte del mielencefalo (parte del futuro quarto ventricolo) diventa in qualche modo romboidale (a forma
di diamante). Mentre le pareti del bulbo si muovono lateralmente, le placche alari diventano laterali alle placche
basali. Al variare delle posizioni delle piastre, il nucleo motorio si sviluppa medialmente al nucleo sensoriale (Fig.
17-19C).
I neuroblasti nelle placche basali del bulbo, come quelli nel midollo spinale, si sviluppano in motoneuroni. I
neuroblasti formano nuclei (gruppi di cellule nervose) e si organizzano in tre colonne su ciascun lato (Fig. 17-19D).
Dalla direzione mediale a quella laterale, le colonne sono denominate come segue:
• Efferente somatico generale, rappresentato dai neuroni del nervo ipoglosso.
• Speciale efferente viscerale, rappresentato dai neuroni che innervano i muscoli derivati dalle arcate faringee
(Capitolo 9, Fig. 9-6).
• Efferente viscerale generale, rappresentato da alcuni neuroni dei nervi vago e glossofaringeo (Capitolo 9, Fig. 9-
6).
I neuroblasti delle placche alari del bulbo formano i neuroni che sono disposti in quattro colonne su ciascun lato.
Dalla direzione mediale a quella laterale, le colonne sono denominate come segue:
• Afferenza viscerale generale, che riceve impulsi dai visceri.
• Afferenza viscerale speciale, che riceve fibre gustative.
• Afferenza somatica generale, che riceve impulsi dalla superficie della testa.
• Afferenza somatica speciale, che riceve impulsi dall'orecchio.
Alcuni neuroblasti delle placche alari migrano ventralmente e formano i neuroni del nucleo olivario (Fig. 17-19C
e D).
Metencefalo
Le pareti del methencephalon formano il ponte e il cervelletto, e la cavità del methencephalon forma la parte superiore
del quarto ventricolo (Fig. 17-20A). Come nella porzione rostrale del mielencefalo, la flessione pontina provoca la
divergenza delle pareti laterali del ponte, che diffonde la materia grigia sul pavimento del quarto ventricolo (Fig.
17-20B). Come nel mielencefalo, i neuroblasti in ciascuna piastra basale si sviluppano nei nuclei motori e si
organizzano in tre colonne su ciascun lato.
FIGURA 17-20 A, Schema del cervello in via di sviluppo alla fine della quinta settimana. B, La
sezione trasversale del metencefalo (ponte e cervelletto in via di sviluppo) mostra i derivati delle
placche alari e basali. C e D, sezioni sagittali del cervello posteriore rispettivamente alla 6a e alla
17a settimana, mostrano fasi successive nello sviluppo del ponte e del cervelletto.
Il cervelletto si sviluppa dall'ispessimento delle parti dorsali delle placche alari. Inizialmente, le intumescenze
cerebellari sporgono nel quarto ventricolo (Fig. 17-20B). Man mano che le intumescenze aumentano e si fondono nel
piano mediano, coprono la metà rostrale del quarto ventricolo e si sovrappongono al ponte e al bulbo (Fig. 17-20D).
Alcuni neuroblasti nella zona centrale delle placche alari migrano nella zona marginale e si differenziano nei
neuroni della corteccia cerebellare. Altri neuroblasti di queste placche originano i nuclei centrali, il più grande dei
quali è il nucleo dentato (Fig. 17-20D). Le cellule delle placche alari originano anche i nuclei pontino, cocleare e
vestibolare e il nucleo sensoriale del nervo trigemino.
La struttura del cervelletto riflette il suo sviluppo filogenetico (evolutivo) (Fig. 17-20C e D):
• L' arcicervelletto (lobo floculonodulare), la parte filogeneticamente più antica, ha connessioni con l'apparato
vestibolare, in particolare il vestibolo dell'orecchio.
• Il paleocervelletto (verme e lobo anteriore), di sviluppo più recente, è associato alle informazioni sensoriali degli
arti.
• Il neocervelletto (lobo posteriore), la parte filogeneticamente più giovane, è legato al controllo selettivo dei
movimenti degli arti.
Le fibre nervose che collegano le cortecce cerebrali e cerebellari con il midollo spinale passano attraverso lo strato
marginale della regione ventrale del metencefalo. Questa regione del tronco encefalico è il ponte (dal ponte latino)
a causa della robusta banda di fibre nervose che attraversa il piano mediano e forma una sporgenza voluminosa nei
suoi aspetti anteriori e laterali (Fig. 17-20C e D).
Mesencefalo
Il mesencefalo (cervello medio) subisce meno cambiamenti rispetto alle altre parti del cervello in via di sviluppo
(Fig. 17-21A), ad eccezione della parte caudale del cervello posteriore. Il canale neurale si restringe e diventa
l'acquedotto cerebrale (Figg. 17-20D e 17-21D), un canale che collega il terzo e il quarto ventricolo.
FIGURA 17-21 A, Schema del cervello in via di sviluppo alla fine della quinta settimana. B, La
sezione trasversale del mesencefalo in via di sviluppo mostra una migrazione precoce delle cellule
basali e della piastra alare. C, Schema del cervello in via di sviluppo a 11 settimane. D ed E, sezioni
trasversali del mesencefalo in via di sviluppo a livello del collicolo inferiore e superiore,
rispettivamente.
I neuroblasti (dal greco blastos, germe) sono cellule nervose embrionali che migrano dalle placche alari del
mesencefalo al tetto e si aggregano per formare quattro grandi gruppi di neuroni, i collicoli superiori e inferiori
accoppiati (Fig. 17-21C-E), che sono legati rispettivamente ai riflessi visivi e uditivi. I neuroblasti della piastra basale
possono dare origine a gruppi di neuroni nel tegumento del mesencefalo (nucleo rosso, nuclei del terzo e quarto
nervo cranico e nucleo reticolare). La substantia nigra, un ampio strato di materia grigia adiacente ai crus cerebri
(peduncoli cerebrali) può anche differenziarsi dalla piastra basale (Fig. 17-21B, D ed E); tuttavia, alcune autorità
pensano che la substantia nigra derivi dalle cellule della placca alare che migrano ventralmente.
Le fibre crescenti del cervello (la maggior parte del cervello, compresi il diencefalo e gli emisferi cerebrali) formano
i crus cerebri (peduncoli cerebrali) anteriormente (Fig. 17-21B). I peduncoli diventano progressivamente più
prominenti man mano che gruppi di fibre discendenti (corticopontina, corticobulbare e corticospinale) passano attraverso
il mesencefalo in via di sviluppo nel loro cammino verso il tronco cerebrale (il bulbo è la suddivisione caudale del tronco encefalico
che è continua con il midollo spinale) e il midollo spinale (Fig. 17-21C).
Prosencefalo
Quando il neuroporo rostrale si chiude (Fig. 17-3B), compaiono due protuberanze laterali (vescicole ottiche), una su
ciascun lato del proencefalo (Fig. 17-4A). Queste vescicole sono l'inizio della retina e dei nervi ottici (Capitolo 18, Figg.
18-1C, F e H, e 18-11). Un secondo paio di diverticoli, le vescicole telencefaliche, appare presto più dorsale e
rostralmente (Fig. 17-21C). Sono gli inizi degli emisferi cerebrali e le loro cavità diventano i ventricoli laterali (Fig. 17-
26B).
La parte rostrale (anteriore) del proencefalo, compresi gli inizi degli emisferi cerebrali, è il telencefalo; la parte
caudale (posteriore) del proencefalo è il diencefalo. Le cavità del telencefalo e del diencefalo contribuiscono alla
formazione del terzo ventricolo, sebbene la cavità del diencefalo contribuisca maggiormente (Fig. 17-22E).
FIGURA 17-22 A, Schematic mostra la vista esterna del cervello alla fine della quinta settimana. B,
Vista simile nella 7a settimana. C, La sezione mediana del cervello alla settimana 7 mostra la
superficie mediale del proencefalo e del mesencefalo. D, Sezione simile nell'8a settimana. E, La
sezione trasversale del diencefalo mostra l'epitalamo dorsalmente, il talamo lateralmente e
l'ipotalamo ventralmente.
Diencefalo
Tre intumescenze si sviluppano sulle pareti laterali del terzo ventricolo, che diventano il talamo, l'ipotalamo e
l'epitalamo (Fig. 17-22C-E). Il talamo è separato dall'epitalamo dal solco epitalamico e dall'ipotalamo dal solco
ipotalamico (Figg. 17-22E). Quest'ultimo solco non è una continuazione del solco limitante nel proencefalo, e non è,
come fa il solco limitante, una struttura che divide le aree sensoriali e motorie (Fig. 17-22C).
Il talamo (massa ovoidale ed estesa di materia grigia) si sviluppa rapidamente su entrambi i lati del terzo
ventricolo e diventa sporgente nella sua cavità (Fig. 17-22E). I talami si incontrano e si fondono nella linea mediana
nel 70% del cervello, formando un ponte di materia grigia attraverso il terzo ventricolo, che è l'adesione intertalamico
(connessione variabile tra le due masse talamiche attraverso il terzo ventricolo); Il ponte è assente in circa il 20% del
cervello.
L'ipotalamo ha origine dalla proliferazione di neuroblasti nella zona mediana delle pareti diencefaliche, ventrale
al solco ipotalamico (Fig. 17-22E). L'espressione differenziale della segnalazione Wnt/β-catenina è coinvolta nella
standardizzazione dell'ipotalamo. Successivamente, si sviluppano un certo numero di nuclei coinvolti nelle attività
endocrine e nell'omeostasi. Un paio di nuclei formano intumescenze delle dimensioni di un pisello (corpi dei
capezzoli) sulla superficie ventrale dell'ipotalamo (Fig. 17-22C).
L'epitalamo si sviluppa dal tetto e dalla porzione dorsale della parete laterale dei diencefali (Fig. 17-22C-E).
Inizialmente, le intumescenze epitalamiche sono grandi, ma in seguito diventano relativamente piccole.
La ghiandola pineale (corpo pineale) si sviluppa come diverticolo mediano della parte caudale del tetto del
diencefalo (Fig. 17-22D). La proliferazione delle cellule nelle sue pareti si trasforma presto in una ghiandola conica
solida.
La ghiandola pituitaria ha un'origine ectodermica (Fig. 17-23 e Tabella 17-1). La segnalazione della via di Notch è
stata implicata nella proliferazione e differenziazione delle cellule progenitrici ipofisarie. La ghiandola pituitaria si
sviluppa da due fonti:
Tabella 17-1
Derivazione e terminologia dell'ipofisi
Ectoderma orale
Diverticolo pituitario del tetto dello stomodoide Adenoipofisi (tessuto Parte precedente Lobo
ghiandolare) Parte tuberale anteriore
Parte intermedia
Neuroectoderma
Diverticolo neuroipofisario del pavimento del Neuroipofisi (tessuto nervoso) Parte nervosa Lupo
diencefalo Tronco posteriore
infundibolare
Eminenza mediana
FIGURA 17-23 Gli schemi illustrano lo sviluppo dell'ipofisi. A, La sezione sagittale dell'estremità
cranica di un embrione di circa 36 giorni mostra il diverticolo ipofisario, una crescita superiore dallo
stomodeo, e il diverticolo neuroipofisario, un'invaginazione del proencefalo. B-D, Fasi successive
dell'ipofisi in via di sviluppo. All'8a settimana, il diverticolo perde la sua connessione con la cavità
orale ed è in stretto contatto con l'infundibolo e il lobo posteriore (neuroipofisi) dell'ipofisi. E e F, Gli
schemi dello stadio terminale mostrano la proliferazione della parete anteriore del diverticolo
ipofisario per formare il lobo anteriore (adenoipofisi) dell'ipofisi.
• Lo sviluppo del tetto ectodermico dello stomodeo, il diverticolo ipofisario (sacchetto di Rathke).
• Un'invaginazione del neuroectoderma del diencefalo, il diverticolo neuroipofisario.
Questa duplice origine spiega perché l'ipofisi è composta da due diversi tipi di tessuti:
• L'adenoipofisi (tessuto ghiandolare), o lobo anteriore, si sviluppa dall'ectoderma orale.
• La neuroipofisi (tessuto nervoso), o lobo posteriore, si sviluppa dal neuroectoderma.
Nella terza settimana, il diverticolo ipofisario sporge dal tetto dello stomodeo ed è adiacente al pavimento (parete
ventrale) del diencefalo (Fig. 17-23C). Entro la quinta settimana, il diverticolo è allungato e subisce costrizione nel
suo attaccamento all'epitelio orale. In questa fase, entra in contatto con l'infundibulum (derivato dal diverticolo
neuroipofisario), un'invaginazione ventrale del diencefalo (Figg. 17-22C e D e 17-23).
Il peduncolo del diverticolo ipofisario passa tra i centri di condlificazione delle ossa presfenoidi e basisfenoidi del
cranio in via di sviluppo (Fig. 17-23E). Durante la sesta settimana, la connessione del diverticolo con la cavità orale
degenera (Fig. 17-23D ed E). Le cellule della parete anteriore del diverticolo ipofisario proliferano e originano la
parte anteriore della ghiandola pituitaria (Tabella 17-1). Successivamente, un'estensione, la parte tuberale, cresce
attorno all'infundibulum (Fig. 17-23E). L'estesa proliferazione della parete anteriore del diverticolo ipofisario riduce
il suo lume a una stretta fessura (Fig. 17-23E). La fessura residua di solito non è riconoscibile nella ghiandola
pituitaria negli adulti; Tuttavia, può essere rappresentato da una zona di cisti. Le cellule nella parete posteriore della
sacca pituitaria non proliferano; danno origine a una parte centrale sottile e mal definita (Fig. 17-23F).
La parte dell'ipofisi che si sviluppa dal neuroectoderma (diverticolo neuroipofisario) è la neuroipofisi (Fig. 17-
23B-F e Tabella 17-1). L'infundibulum origina l'eminenza mediana, l'infundibulum e la parte nervosa. Inizialmente,
le pareti dell'infundibulum sono sottili, ma l'estremità distale dell'infundibulum diventa presto solida man mano
che le cellule neuroepiteliali proliferano. Queste cellule successivamente si differenziano in ipofiti, le cellule
principali del lobo posteriore dell'ipofisi, che sono strettamente correlate alle cellule neurogliali. Le fibre nervose si
sviluppano nella parte nervosa dell'area ipotalamica, a cui è attaccato l'infundibulum (Fig. 17-23F).
Gli studi indicano che le molecole inducenti secrete (ad esempio, FGF8, BMP4 e WNT5A) dal diencefalo sono
coinvolte nella formazione dei lobi anteriori e intermedi dell'ipofisi. Il gene LHX2 homeobox LIM sembra controllare
lo sviluppo del lobo posteriore.
FIGURA 17-24 Risonanza magnetica sagittale del cervello di un bambino di 4 anni che ha
manifestato sintomi come mal di testa e atrofia ottica (perdita della vista). Una grande massa (4
cm) occupa una sella turca allargata, espandendosi inferiormente nell'osso sfenoide e
superiormente nella cisterna soprasellare. Il craniofaringioma è stato confermato chirurgicamente.
La metà inferiore della massa è solida con un aspetto oscurato, mentre la metà superiore è
cistica e dall'aspetto lucido.
Occasionalmente, un raro tumore benigno (craniofaringioma) si sviluppa all'interno o al di sopra della sella
turcica. Meno frequentemente, questo tumore si forma nella faringe o basiesfenoide (parte posteriore dello
sfenoide) dei resti del peduncolo del diverticolo ipofisario (Fig. 17-24). Questi tumori sorgono lungo la via del
diverticolo ipofisario, dai resti dell'epitelio (Fig. 17-23D-F).
Telencefalo
Il telencefalo è costituito da una parte centrale e da due diverticoli laterali, le vescicole cerebrali (Fig. 17-23A). Queste
vescicole sono l'inizio degli emisferi cerebrali (Figg. 17-22B e 17-23A). La cavità della porzione centrale del
telencefalo forma l'estremità della parte anteriore del terzo ventricolo (Fig. 17-25). In linea di principio, gli emisferi
cerebrali sono in ampia comunicazione con la cavità del terzo ventricolo attraverso il forame interventricolare (Fig.
17-26B; Fig. 17-25).
FIGURA 17-25 Fotomicrografia di una sezione trasversale del diencefalo e delle vescicole cerebrali
di un embrione umano (circa 50 giorni) a livello del forame interventricolare (×20). La fessura
corioidea si trova alla giunzione del plesso corioide e della parete mediale del ventricolo laterale.
FIGURA 17-26 A, Lo schema della superficie dorsale del proencefalo indica come il tetto del
diencefalo viene spostato sulla superficie dorsomediale degli emisferi cerebrali (Frecce). B, La
sezione schematica del proencefalo mostra come gli emisferi cerebrali in via di sviluppo crescono
dalle pareti laterali del proencefalo e si espandono in tutte le direzioni fino a coprire il diencefalo. Le
Frecce indicare alcune direzioni in cui gli emisferi si espandono. La parete rostrale del proencefalo,
la lamina terminale, è molto sottile. C, Lo schema del proencefalo mostra come il tetto ependimico
viene infine spostato verso i lobi temporali a seguito del modello di crescita a forma di C degli
emisferi cerebrali (Frecce).
Lungo la fessura corioide, parte della parete mediale degli emisferi cerebrali in via di sviluppo diventa sottile
(Figg. 17-25 e 17-26A e B). Inizialmente, questa porzione ependimale giace sul tetto dell'emisfero ed è continua con
il tetto ependimico del terzo ventricolo (Fig. 17-26A). Successivamente, il plesso corioideo dei ventricoli laterali si
forma in questa sede (Fig. 17-27; Fig. 17-25).
FIGURA 17-27 A, Il disegno della superficie mediale del proencefalo di un embrione di 10 settimane
mostra i derivati diencefalici, le principali commisssure e gli emisferi cerebrali in espansione. B, La
sezione trasversale del proencefalo a livello del forame interventricolare mostra lo striato e il plesso
corioideo dei ventricoli laterali. C, Sezione simile a circa 11 settimane mostra la divisione dello striato
nei nuclei caudato e lentiforme da parte della capsula interna. Viene anche illustrata la relazione tra
lo sviluppo degli emisferi cerebrali e il diencefalo.
Man mano che gli emisferi cerebrali si espandono, coprono successivamente il diencefalo, il mesencefalo e il
cervello posteriore. Gli emisferi alla fine si incontrano nella linea mediana e le loro superfici mediali si appiattiscono.
Il mesenchima aderente alla fessura longitudinale tra di loro origina la falce cerebrale (falx cerebri), una piega
mediana della dura madre.
Il corpo striato appare durante la sesta settimana come un gonfiore prominente sul pavimento di ciascun emisfero
cerebrale (Fig. 17-27B). Il pavimento di ciascun emisfero si espande più lentamente delle sue sottili pareti corticali,
poiché contiene il corpo striato abbastanza largo e gli emisferi cerebrali diventano a forma di C (Fig. 17-28A e B).
FIGURA 17-28 Gli schemi della superficie mediale dell'emisfero cerebrale destro in via di sviluppo
mostrano lo sviluppo del ventricolo laterale, della fessura corioide e dello striato. A, A 13 settimane.
B, A 21 settimane. C, a 32 settimane.
La crescita e la curvatura degli emisferi cerebrali influenzano la forma dei ventricoli laterali. Diventano cavità a
forma di C riempite da LCE. L'estremità caudale di ciascun emisfero curva ventralmente e poi rostralmente,
formando il lobo temporale (Fig. 17-29C); così facendo, porta con sé il ventricolo laterale (formando il suo corno
temporale) e la fessura corioidea (Figg. 17-28B e C). La sottile parete mediale dell'emisfero è invaginata lungo la
fessura corionoide dalla pia madre vascolare per formare il plesso corionoide del corno temporale (Figg. 17-27B).
FIGURA 17-29 Gli schemi delle viste laterali dell'emisfero cerebrale sinistro, del diencefalo e del
tronco cerebrale mostrano fasi successive nello sviluppo dei sulci e dei giri nella corteccia cerebrale.
Si noti il graduale restringimento del solco laterale e l'occultamento dell'insula, un'area della
corteccia cerebrale nascosta alla vista superficiale. La superficie degli emisferi cerebrali si sviluppa
rapidamente durante il periodo fetale, formando molti giri (circonvoluzioni), che sono separati da
molti solchi. A, A 14 settimane. B, A 26 settimane. C, A 30 settimane. D, A 38 settimane. E,
l'immagine MRI di una donna incinta mostra il feto maturo. Osserva il cervello e il midollo spinale.
Inserito in alto a destra, Superfici laterali lisce (superiore) e mediale (inferiore) da un cervello fetale
umano (14 settimane).
Man mano che la corteccia cerebrale si differenzia, le fibre che viaggiano da e verso di essa passano attraverso lo
striato e lo dividono in nuclei caudati e lentiformi. Questa via delle fibre (capsula interna) (Fig. 17-27C) diventa a
forma di C quando gli emisferi assumono questa forma. Il nucleo caudato diventa allungato e a forma di C,
conformandosi al contorno del ventricolo laterale (Fig. 17-28C). La sua testa a forma di pera e il corpo allungato
giacciono sul pavimento del corno frontale e sul corpo del ventricolo laterale, mentre la sua coda fa una rotazione a
forma di U per raggiungere il pavimento del corno temporale o inferiore.
Commissure cerebrali
Man mano che la corteccia cerebrale si sviluppa, gruppi di fibre nervose (commissure) collegano tra loro le aree
corrispondenti degli emisferi cerebrali (Fig. 17-27). La più importante di queste commissure attraversa la lamina
terminale, che è l'estremità rostrale (anteriore) del proencefalo (Figg. 17-26A e 17-27A). Questa lamina si estende dal
tetto del diencefalo al chiasma ottico (decussazione o incrocio delle fibre del nervo ottico). La lamina terminale è il
percorso naturale da un emisfero all'altro.
Le prime commissure a formarsi sono la commissura anteriore e la commissura ippocampale. Sono piccoli fasci di
fibre che collegano filogeneticamente le parti più vecchie del cervello (Fig. 17-27A). La commissura anteriore
collega il bulbo olfattivo (estremità rostrale del tratto olfattivo) e le aree correlate di un emisfero con quelle sul lato
opposto. La commissura ippocampale collega le formazioni ippocampali.
La più grande commissura cerebrale è il corpo calloso (Figg. 17-27A e 17-28A), che collega le aree neocorticali. Il
corpo calloso inizialmente si trova nella lamina terminale, ma le fibre vengono aggiunte ad esso man mano che la
corteccia si allarga e gradualmente si estende oltre la lamina terminale. Il resto della lamina terminale si trova tra il
corpo calloso e la fornice. Si allunga per formare il setto pellucidum, una sottile placca di tessuto cerebrale che contiene
cellule nervose e fibre.
Alla nascita, il corpo calloso si estende sul tetto del diencefalo. Il chiasma ottico, che si sviluppa nella parte ventrale
della lamina terminale (Fig. 17-27A), è costituito da fibre provenienti dalle metà mediane della retina (strato della
parte posteriore del bulbo oculare sensibile alla luce) che si incrociano per unirsi al tratto ottico sul lato opposto.
Le pareti degli emisferi cerebrali in via di sviluppo mostrano inizialmente tre zone tipiche del tubo neurale:
ventricolare, intermedio e marginale; in seguito, appare una quarta, la zona subventricolare . Le cellule dalla zona
intermedia migrano verso la zona marginale e danno origine agli strati corticali. La materia grigia si trova
perifericamente e gli assoni dei suoi corpi cellulari passano centralmente per formare un grande volume di sostanza
bianca (centro midollare).
Inizialmente, la superficie degli emisferi cerebrali è liscia (Fig. 17-29A); tuttavia, man mano che si verifica la
crescita, si sviluppano solchi tra i gironi (circonvoluzioni tortuose) (Fig. 17-30A; Fig. 17-29B e D). I vortici avvengono
per movimenti della corteccia cerebrale. I solchi e i giri consentono un notevole aumento della superficie della
corteccia cerebrale senza la necessità di un ampio aumento delle dimensioni del neurocranio (Figg. 17-30B e C). Man
mano che ogni emisfero cerebrale cresce, la corteccia che copre la superficie esterna dello striato cresce relativamente
più lentamente e viene presto coperta (Fig. 17-29D). Questa corteccia rivestita, nascosta alla vista alla profondità del
solco laterale dell'emisfero cerebrale (Fig. 17-30A) e dell'insula (isola in latino).
FIGURA 17-30 A, Vista laterale del cervello di un feto morto prima del parto (25 settimane). B,
Superfici mediali (superiore) e laterale (inferiore) del cervello fetale (25a settimana). C, Le superfici
laterali (superiore) e mediale (inferiore) del cervello fetale alla 38a settimana (indicazione nella foto:
40 settimane dell'ultimo periodo mestruale normale). Man mano che il cervello si allarga, il modello
dei vortici degli emisferi cerebrali diventa più complesso (confronta con A Fig. 17-29). (A, De Nishimura H,
Semba R,
Tanimura T, Tanaka O: Sviluppo prenatale dell'uomo con particolare riferimento alle strutture craniofacciali: un atlante, Bethesda, MD, 1977, Dipartimento
della salute, dell'istruzione e del benessere degli Stati Uniti, National Institutes of Health.)
FIGURA 17-31 I disegni illustrano l'encefalocele (cranio bifido) e vari tipi di ernia del cervello e / o
delle meningi. A, Testa di un neonato con una grande sporgenza della regione occipitale del cranio.
O cerchio rosso superiore indica un difetto cranico nella fontanella posteriore (spazio membranoso
tra le ossa del cranio). O cerchio rosso inferiore indica un difetto cranico vicino al forame magno. B,
A Meningocele Consiste in una sporgenza delle meningi del cranio piene di liquido cerebrospinale.
C, A meningoencefalocele Consiste in una sporgenza di parte del cervelletto che è coperta da
meningi e pelle. D, A meningoidroencefalocele Consiste in una sporgenza di parte del lobo occipitale
che contiene parte del corno posteriore del ventricolo laterale.
L'istogenesi anomala della corteccia cerebrale può provocare convulsioni (Fig. 17-32) e vari gradi di disabilità
mentale. Uno sviluppo intellettuale inferiore al normale può derivare dall'esposizione dell'embrione o del feto
durante il periodo dall'8a alla 16a settimana a virus, come la rosolia, e alti livelli di radiazioni (Tabella 20-6). I fattori
di rischio prenatale, come l'infezione materna o i cambiamenti della tiroide, l'incompatibilità del fattore Rh e alcune
condizioni ereditarie e genetiche, causano la maggior parte dei casi di paralisi cerebrale, ma i deficit motori centrali
possono derivare da eventi durante la nascita.
FIGURA 17-32 A, Corteccia cerebrale eterotopica focale. La risonanza magnetica del cervello di una
donna di 19 anni con convulsioni mostra la corteccia focale eterotopica del lobo parietale destro,
rientrando nel ventricolo laterale destro. Si noti l'assenza di organizzazione della corteccia sulla
superficie del cervello. La corteccia eterotopica è il risultato della prevenzione della migrazione
centrifuga dei neuroblasti lungo i processi radiali delle cellule gliali. B, Sezione coronale di un
cervello adulto con eterotopia periventricolare (freccia) nella corteccia parietale. Le strutture lobulate
della materia grigia lungo il ventricolo rappresentano il fallimento nella migrazione delle cellule, ma
non hanno cessato di differenziarsi in neuroni.
Encephalocele
L'encefalocele è un'ernia del contenuto intracranico derivante da un difetto del cranio (cranio bifido). Gli
encefaloceli sono più comuni nella regione occipitale (Figg. 17-33 e 17-34; Fig. 17-31A-D). L'ernia può contenere
meningi (meningocele), meningi e parte del cervello (meningoencefalocele), o meningi, parte del cervello e del
sistema ventricolare (meningoidroencefalocele). L'encefalocele si verifica in circa 1 ogni 2.000 nascite.
La meroencefalia è un difetto letale comune, che si verifica in almeno 1 su 1.000 nascite. È da 2 a 4 volte più
comune nelle ragazze rispetto ai ragazzi ed è sempre associato ad acrania (assenza parziale o completa del
neurocranio). Può essere associata a rachischisis (fallimento della fusione degli archi neurali) quando la chiusura
difettosa del tubo neurale è estesa (Fig. 17-13 e 17-35). La meroencefalia è il difetto grave più comune osservato
nei feti nati morti. I neonati con questa grave NTD possono sopravvivere brevemente. Le
La meroencefalia può essere facilmente diagnosticata mediante ecografia, risonanza magnetica (MRI) fetoscopia e radiografia,
poiché ampie parti del cervello e del calvario sono assenti (Fig. 17-35).
La meroencefalia di solito presenta una modalità multifattoriale di ereditarietà (Capitolo 20, Figg. 20-1 e 20-
23). L'eccesso di liquido amniotico (polidramnios) è spesso associato alla meroencefalia, probabilmente perché il
feto non ha il controllo neurale per ingoiare il liquido amniotico. Il fluido non passa attraverso l'intestino per
l'assorbimento e il successivo trasferimento alla placenta per l'eliminazione.
Microcefalia
La microcefalia è un disturbo dello sviluppo neurologico. Il calvario e il cervello sono piccoli, ma il viso è di
dimensioni normali (Fig. 17-36). Questi neonati hanno un'ampia carenza mentale perché il cervello è
sottosviluppato. La microcefalia è il risultato di una riduzione della crescita del cervello. La pressione inadeguata della
crescita cerebrale porta a piccole dimensioni del neurocranio (ossa del cranio). Negli Stati Uniti, circa 25.000
bambini vengono diagnosticati ogni anno.
FIGURA 17-36 Un bambino con microcefalia che mostra il viso di dimensioni solitamente
normali e il neurocranio piccolo. Questo difetto è associato alla disabilità mentale.
Alcuni casi sembrano avere un'origine genetica. Nella microcefalia primaria autosomica recessiva, la crescita
embrionale del cervello è ridotta senza alterarne la struttura. L'esposizione a grandi quantità di radiazioni
ionizzanti, agenti infettivi (ad esempio, citomegalovirus, virus della rosolia, Toxoplasma gondii) e alcuni farmaci
(ad esempio, abuso di alcol materno) durante il periodo fetale sono fattori che contribuiscono in alcuni casi
(Capitolo 20, Tabella 20-6).
La microcefalia può essere rilevata in utero mediante ecografia eseguita durante tutto il periodo di gestazione.
La piccola testa può derivare da sinostosi prematura (unione ossea) di tutte le suture craniche (Capitolo 14, Fig.
14-12D); Tuttavia, il neurocranio è sottile con segni convoluzionali esagerati.
Idrocefalo
Il significativo allargamento della testa deriva da uno squilibrio tra la produzione e l'assorbimento del liquido
cerebrospinale; di conseguenza, c'è un eccesso di CSF nel sistema ventricolare del cervello (Fig. 17-38). L'idrocefalo
deriva da una compromissione della circolazione e dell'assorbimento del liquido cerebrospinale e, in rari casi,
da un aumento della produzione del liquido cerebrospinale da parte di un adenoma del plesso corioide (tumore
benigno). Il neonato prematuro può sviluppare emorragia intraventricolare che causa idrocefalo ostruendo
l'apertura laterale (forame di Luschka) e l'apertura mediana (forame di
Magendie). Raramente, l'alterata circolazione del CSF deriva da stenosi acqueduttale congenita (Fig. 17-39, Fig. 17-
38); L'acquedotto cerebrale è stretto o costituito da diversi piccoli canali. In alcuni casi, la stenosi deriva dalla
trasmissione di un tratto recessivo legato all'X, ma la maggior parte dei casi sembra derivare da un'infezione virale
fetale (ad esempio, citomegalovirus) o Toxoplasma gondii (Capitolo 20, Tabella 20-6). Il sangue nello spazio
subaracnoideo può causare l'obliterazione delle cisterne o dei villi aracnoidi (membrana limitante e sottile).
Il blocco della circolazione del liquido cerebrospinale provoca la dilatazione dei ventricoli prossimali
all'ostruzione, l'accumulo di liquido cerebrospinale interno e la pressione negli emisferi cerebrali (Fig. 17-39).
Questo comprime il cervello tra il liquido ventricolare e il neurocranio. Nei bambini, la pressione interna provoca
un tasso accelerato di espansione del cervello e del neurocranio perché la maggior parte delle suture fibrose non
sono fuse. L'idrocefalo di solito si riferisce all'idrocefalo ostruttivo o non comunicante, in cui tutto o parte del
sistema ventricolare è ingrandito. Tutti i ventricoli sono ingranditi se le aperture del quarto ventricolo o degli
spazi subaracnoidei sono bloccati, mentre il terzo ventricolo e i ventricoli laterali sono dilatati quando solo
l'acquedotto cerebrale è ostruito (Figg. 17-39). L'ostruzione di un forame interventricolare può produrre la
dilatazione di un ventricolo.
L'idrocefalo derivante dall'obliterazione delle cisterne subaracnoidee o difetti dei villi aracnoidi è chiamato
idrocefalo comunicante o non ostruttivo. Sebbene l'idrocefalo possa essere associato alla spina bifida cistica,
l'allargamento della testa potrebbe non essere evidente alla nascita. L'idrocefalo produce spesso assottigliamento
delle ossa del calvario, prominenza della fronte, atrofia della corteccia cerebrale e della sostanza bianca (Fig. 17-
38B e C) e compressione dei nuclei basali e diencefalo.
Oloprosencefalia
L'oloprosencefalia (HPS) deriva dalla separazione incompleta degli emisferi cerebrali e la maggior parte sono
associati ad anomalie facciali. Fattori genetici e ambientali sono stati implicati in questo difetto relativamente
comune e grave (1 su 250 feti e 1 su 15.000 neonati) (Fig. 17-40). Il diabete materno e i teratogeni (ad esempio,
l'alcol) possono distruggere le cellule embrionali nel piano mediano del disco embrionale durante la terza
settimana, producendo un'ampia varietà di difetti alla nascita derivanti dalla formazione difettosa del
proencefalo. Nell'oloprosencefalia allobara familiare, il proencefalo è piccolo e i ventricoli laterali spesso si
fondono per formare un grande ventricolo.
I difetti nello sviluppo del proencefalo causano anomalie facciali derivanti da una riduzione del tessuto nella
prominenza frontonasale (Capitolo 9, Figg. 9-26 e 9-27). L'HPS è solitamente indicato quando gli occhi sono
anormalmente vicini tra loro (ipotelorismo). Studi molecolari hanno identificato diversi geni correlati
all'oloprosencefalia, tra cui SHH.
Idrancefalia
L'idrancefalia è un'anomalia rara. Gli emisferi cerebrali sono assenti o rappresentati da sacche membranose
con resti della corteccia cerebrale sparsi sulle membrane (Figg. 17-41). Il tronco encefalico (mesencefalo, ponte e
bulbo) è relativamente intatto. Questi neonati appaiono normali alla nascita, ma la testa cresce eccessivamente
dopo la nascita a causa dell'accumulo di liquido cerebrospinale. Una deviazione ventricolo-peritoneale è di solito
fatto per prevenire l'allargamento posteriore del neurocranio. C'è un fallimento dello sviluppo mentale e c'è poco
o nessun sviluppo cognitivo. La causa di questa anomalia insolita e grave è incerta, ma le prove indicano che
potrebbe derivare da un'ostruzione precoce del flusso sanguigno alle aree fornite dalle arterie carotidi interne.
FIGURA 17-41 Risonanza magnetica di un feto con idrocefalo massiccio o idrocefalo
(asterisco) mostra un eccessivo accumulo di liquido cerebrospinale. Si noti che gli emisferi
cerebrali e il cervelletto sono notevolmente ridotti e spostati.
Malformazione di Chiari
La malformazione di Chiari (Fig. 17-42) è un difetto strutturale del cervelletto. È caratterizzato da una
proiezione a forma di lingua del bulbo e dallo spostamento inferiore della tonsilla cerebrale attraverso il forame
magno nel canale spinale. La fossa cranica posteriore è di solito anormalmente piccola, causando pressione sul
cervelletto e sul tronco cerebrale. La condizione può portare a un tipo di idrocefalo non comunicante che ostacola
l'assorbimento e il flusso del liquido cerebrospinale; Di conseguenza, l'intero sistema ventricolare è disteso. La
risonanza magnetica viene ora utilizzata per diagnosticare la malformazione di Chiari e, di conseguenza, sono
stati rilevati più casi rispetto al passato.
FIGURA 17-42 A, Una malformazione di Arnold-Chiari di tipo II in un feto di 23 settimane.
La mostra sul posto del cervello posteriore rivela il tessuto cerebellare (freccia) ben al di sotto del
forame magno.
B, Risonanza magnetica di un bambino con malformazione di Arnold-Chiari di tipo I. Le tonsille
cerebellari si trovano inferiormente al forame magno (freccia rossa).
Sono stati descritti diversi tipi di malformazioni di Chiari. Nel tipo I, la parte inferiore del cervelletto è erniata
attraverso il forame magno. Questa è la forma più comune. Di solito è asintomatico e rilevato nell'adolescenza.
Nel tipo II, noto anche come malformazione di Arnold-Chiari, il tessuto cerebellare e il tronco cerebrale
subiscono ernia attraverso il forame magno, spesso accompagnata da encefalocele occipitale e mielomeningocele
lombare. Nel tipo III, la forma più grave, c'è ernia del cervelletto e del tronco cerebrale attraverso il forame magno
nel canale spinale, che ha gravi conseguenze neurologiche. Nel tipo IV, il cervelletto è assente o sottosviluppato;
Questi neonati non sopravvivono.
Disabilità mentale
Le menomazioni dell'intelligenza possono derivare da diverse condizioni geneticamente determinate (ad
esempio, sindrome di Down [trisomia 21], sindrome da trisomia 18) (Capitolo 20, Tabella 20-1). La disabilità
mentale può anche derivare dall'azione di un gene mutante o da un'anomalia cromosomica (ad esempio,
cromosomi extra 13, 17 o 21). Le aberrazioni cromosomiche e il deficit mentale saranno discussi più avanti
(Capitolo 20, Figg. 20-1 e 20-2). Circa il 25% dei casi ha una causa dimostrabile.
L'abuso di alcol materno è una causa identificabile comune di disabilità mentale. L'8a alla 16a settimana di
sviluppo è anche un periodo di maggiore sensibilità al danno cerebrale fetale derivante da alte dosi di radiazioni.
Entro la fine della 16a settimana, la maggior parte della proliferazione neuronale e della migrazione cellulare
verso la corteccia cerebrale è completa.
L'esaurimento cellulare in misura sufficiente nella corteccia cerebrale provoca gravi disabilità mentali. Le
malattie del metabolismo delle proteine, dei carboidrati o dei grassi possono anche causare deficienza mentale.
Le infezioni materne e fetali (ad esempio, sifilide, virus della rosolia, toxoplasmosi, citomegalovirus) e
l'ipotiroidismo congenito sono comunemente associati a deficit mentale. Lo sviluppo di compromissione mentale
durante la crescita postnatale può derivare da lesioni alla nascita, agenti tossici (ad esempio, piombo), trauma
cerebrale da lesioni alla testa e intossicazione.
Nervi cranici
Dodici paia di nervi cranici si formano durante la quinta e la sesta settimana. Sono classificati in tre gruppi, in base
alla loro origine embrionale.
Il nervo ipoglosso (CN XII) assomiglia a un nervo spinale più degli altri nervi cranici somatici efferenti. NC XII si
sviluppa fondendo le fibre della radice ventrale di tre o quattro nervi occipitali (Fig. 17-43A). Assente sono le radici
sensoriali, che corrispondono alle radici dorsali dei nervi spinali. Le fibre motorie somatiche provengono dal nucleo
del nervo ipoglosso, costituito da cellule motorie che assomigliano a quelle del corno ventrale del midollo spinale.
Queste fibre lasciano la parete ventrolaterale del bulbo in diversi gruppi, le radici del nervo ipoglosso, che
convergono a formare il tronco comune di CN XII
(Fig. 17-43B). Crescono rostralmente e infine innervano i muscoli della lingua, che si ritiene derivino dai miotomi
occipitali (Capitolo 15, Fig. 15-4). Con lo sviluppo del collo, il nervo ipoglosso inizia a localizzarsi ad un livello
progressivamente più alto.
Il nervo abducente (CN VI) proviene dalle cellule nervose della placca basale del mesencefalo. Passa attraverso la
sua superficie anteriore alla parte posteriore dei tre miotomi preottici da cui si ritiene abbia origine il muscolo retto
laterale dell'occhio.
Il nervo trocleare (CN IV) ha origine dalle cellule nervose della colonna efferente somatica nella parte posteriore
del mesencefalo. Sebbene sia un nervo motore, nasce dal tronco cerebrale dorsalmente e passa ventralmente per
fornire il muscolo obliquo superiore dell'occhio.
Il nervo oculomotore (CN III) fornisce la maggior parte dei muscoli dell'occhio, compresi i muscoli retti superiori,
inferiori, mediali e obliqui inferiori. Sono derivati dai primi miotomi preottici.
Causa 17-2
Un neonato maschio ha un grande meningomielocele lombare, che era coperto da un sacco membranoso sottile.
Nei primi giorni, il sacco ulcerò e cominciò a drenare. È stato rilevato un marcato deficit neurologico inferiore al
livello del sac. ✹ Qual è la base embriologica di questo difetto?
✹ Qual è la base del deficit neurologico?
✹ Quali strutture potrebbero essere state colpite?
Causa 17-3
Un'immagine MRI di un bambino con una testa allargata ha mostrato la dilatazione del terzo ventricolo e dei
ventricoli laterali.
✹ Come si chiama questa condizione?
✹ Dove altro si trova il blocco per produrre la dilatazione ventricolare più probabilmente?
✹ Questa condizione è solitamente riconoscibile prima della nascita?
✹ Come può essere trattata chirurgicamente questa condizione?
Causa 17-4
Un neonato ha una testa anormalmente piccola
✹ Quale condizione è solitamente associata a una testa anormalmente piccola?
✹ La crescita del cranio dipende dalla crescita del cervello?
✹ Quali fattori ambientali causano la microencefalia?
Caso 17-5
Un radiologo ha riferito che i ventricoli cerebrali di un bambino sono stati successivamente dilatati e che i
ventricoli laterali sono stati ampiamente separati dalla dilatazione del terzo ventricolo. È stata diagnosticata
l'agenesia del corpo calloso.
✹ Qual è il sintomo comune associato all'agenesia del corpo calloso?
✹ Alcuni pazienti sono asintomatici?
✹ Qual è la base della dilatazione del terzo ventricolo?
C APÍ T U L O 1 8
Sviluppo degli occhi e
Orecchie
FIGURA 18-2 Fotomicrografia di una sezione sagittale dell'occhio di un embrione (x 200) di circa 32
giorni. Si noti l'inizio della lente (placoide della lente invaginata), le pareti del calice ottico (retina
primordium) e il peduncolo ottico (primordium del nervo ottico). (Da
Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Color atlas of clinical embryology, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
Man mano che le vescicole del cristallino si sviluppano, le vescicole ottiche si invaginano per formare il calice
ottico a doppia parete, che consiste di due strati collegati al cervello in via di sviluppo dal peduncolo ottico (Fig. 18-
1E e F e 18-2). Il calice ottico forma la retina e il peduncolo ottico si sviluppa come un nervo ottico. La lente e parte della
cornea si sviluppano dall'ectoderma e dal mesoderma. L'apertura di ciascun calice ottico è inizialmente ampia, ma
i suoi bordi si piegano verso l'interno avvolgendo la lente (Fig. 18-3A). A questo punto, la vescicola del cristallino ha
perso la sua connessione con l'ectoderma superficiale ed è penetrata nella cavità del calice ottico (Fig. 18-4).
FIGURA 18-3 Chiusura della fessura retinica e formazione del nervo ottico. A, C ed E, Viste della
superficie inferiore del calice ottico e del peduncolo che mostrano gli stadi progressivi della chiusura
della fessura retinica. C1, Disegno schematico della sezione longitudinale di parte del calice ottico e
del peduncolo che presenta il disco ottico e gli assoni delle cellule gangliari retiniche che crescono
attraverso il peduncolo ottico al cervello. B, D e F, sezioni trasversali del peduncolo ottico che
mostrano fasi successive di chiusura della fessura retinica e formazione del nervo ottico. Il lume del
peduncolo ottico viene gradualmente cancellato dagli assoni delle cellule gangliari che si
accumulano nello strato interno del peduncolo ottico mentre si forma il nervo ottico.
FIGURA 18-4 Fotomicrografia della sezione sagittale dell'occhio di un embrione (x100) di circa 44
giorni. La parete posteriore della vescicola della lente forma le fibre della lente. La parete anteriore
non cambia così sensibilmente da diventare l'epitelio anteriore del cristallino. (Da Nishimura H,
editore: Atlas of human prenatal histologia, Tokyo, 1983, Igaku-Shoin.)
Solci lineari (fessure retiniche) si sviluppano sulla superficie ventrale dei calici ottici e lungo i peduncoli ottici
(Figg. 18-1E-H e 18-3A-D). Il centro del calice ottico, dove la fessura retinica è più profonda, forma il disco ottico,
dove la retina neurale è continua con il peduncolo ottico (Figg. 18-2 e 18-3C e D). Gli assoni in via di sviluppo delle
cellule gangliari passano direttamente attraverso l'interno del peduncolo ottico e lo trasformano in un nervo ottico
(Fig. 18-3B e C). La mielinizzazione delle fibre nervose (che forma una guaina attorno alle fibre) inizia durante il
tardo periodo di sviluppo fetale e si estende durante il primo anno postnatale.
Le ragadi retiniche contengono mesenchima vascolare da cui si sviluppano i vasi sanguigni ialoidi (Fig. 18-3C e D).
L'arteria ialoide, un ramo dell'arteria oftalmica, fornisce lo strato interno del calice ottico, la vescicola del cristallino
e il mesenchima nella cavità del calice ottico (Figg. 18-1H e 18-3C). La vena ialoide è responsabile del ritorno del
sangue di queste strutture. Quando i bordi della fessura retinica si fondono insieme, i vasi ialoidi sono inclusi nel
nervo ottico primordiale (Fig. 18-3C-F). Le parti distali dei vasi ialoidi alla fine degenerano, ma le parti prossimali
di esse persistono come arteria centrale e vena della retina (Figg. 18-3E e 18-9D). La proteina morfogenetica ossea (BMP),
il riccio sonico (SHH) e il fattore di crescita fibroblastico (FGF) sono essenziali per la segnalazione delle vescicole ottiche e la
chiusura della fessura retinica.
Sviluppo retinico
La retina si sviluppa dalle pareti del calice ottico, un'evaginazione del proencefalo (Fig. 18-1C-F e 18-2). Le pareti
del calice si sviluppano nei due strati della retina: lo strato esterno e sottile del calice diventa lo strato pigmentato
della retina e lo spesso strato interno (neurale) si differenzia nella retina neurale (Fig. 18-1H, 18-4 e 18-9A).La
proliferazione e la differenziazione delle cellule precursori della retina sono regolate da fattori di trascrizione forkhead. Intorno
alla sesta settimana, la melanina appare nell'epitelio pigmentato della retina (Fig. 18-9A).
Durante il periodo embrionale e precoce fetale, i due strati della retina sono separati da uno spazio intraretinico
(Figg. 18-4 e 18-9A e B), che deriva dalla cavità del calice ottico. Questo spazio scompare gradualmente quando i
due strati si fondono (Fig. 18-8 e 18-9D), ma la fusione non è forte. Poiché il calice ottico è una protuberanza del
proencefalo, gli strati del calice ottico sono continui con la parete del cervello (Fig. 18-1H).
Sotto l'influenza del cristallino in via di sviluppo, lo strato interno del calice ottico prolifera per formare lo spesso
neuroepitelio (Figg. 18-2 e 18-4). Successivamente, le cellule di questo strato si differenziano nella retina neurale, la
regione fotosensibile della retina. Questa regione contiene fotorecettori (coni e bastoncelli) e il corpo cellulare dei
neuroni (ad esempio, cellule bipolari, cellule ganglionari). La segnalazione FGF regola la differenziazione delle cellule
gangliari retiniche.
Poiché la vescicola ottica si invagina quando forma il calice ottico, la retina neurale è invertita; parti fotosensibili
delle cellule fotorecettrici sono adiacenti all'epitelio esterno della retina pigmentata. Di conseguenza, il lume passa
attraverso la parte più spessa della retina prima di raggiungere i fotorecettori. Tuttavia, poiché la retina neurale è
trasparente, non forma una barriera al lume. Gli assoni delle cellule gangliari nello strato superficiale della retina
neurale crescono vicino alla parete del peduncolo ottico (Fig. 18-3 B-D e 18-4). Di conseguenza, la cavità del
peduncolo ottico viene gradualmente cancellata man mano che gli assoni delle numerose cellule gangliari formano
il nervo ottico (Fig. 18-3E e F).
Il nervo ottico è circondato da tre guaine che hanno evaginato con la cistifellea e il peduncolo ottico. Di conseguenza
formano un continuum con le meningi del cervello (Fig. 18-3F).
• La guaina durale esterna, derivata dalla dura madre, è spessa e fibrosa e si fonde nella sclera.
• La guaina intermedia derivata dall'aracnoide è sottile.
• La guaina interna, derivata dalla pia madre, è vascolare e coinvolge intimamente il nervo ottico e i vasi arteriosi
e venosi centrali dalla retina al disco ottico.
Il liquido cerebrospinale (CSF) è presente nello spazio subaracnoideo, tra le guaine intermedie e interne del nervo
ottico.
La mielinizzazione degli assoni all'interno dei nervi ottici inizia alla fine del periodo fetale. Dopo che gli occhi sono stati
esposti al lume per circa 10 settimane, la mielinizzazione si completa, ma questo processo di solito cessa bruscamente
nel disco ottico, dove il nervo ottico esce dal bulbo oculare. I neonati normali possono vedere, ma non molto bene,
perché sono ipermetropi. Rispondono ai cambiamenti di illuminazione e sono in grado di fissare i punti di contrasto.
L'acuità visiva migliora rapidamente durante il primo anno di infanzia, raggiungendo praticamente i livelli normali
di un adulto.
Distacco di retina
Il distacco della retina si verifica quando gli strati interni ed esterni del calice ottico non si fondono correttamente
durante la fase fetale per formare la retina e cancellare lo spazio intraretinico (Figg. 18-3 e 18-9A e
B). Si verifica in associazione con altre anomalie, come la sindrome di Down e la sindrome di Marfan (disturbo
multisistemico del tessuto connettivo). La separazione tra gli strati neurali e pigmentati della retina può essere
parziale o completa. Il distacco della retina può derivare da tassi di crescita irregolari dei due strati della retina;
Di conseguenza, gli strati del calice ottico non sono in perfetta apposizione. A volte gli strati del calice ottico
sembrano essersi fusi insieme e successivamente separati; I distacchi secondari sono solitamente associati ad altri
difetti dell'occhio e della testa o a un trauma.
Un distacco di retina non implica un distacco della retina nel suo complesso; lo strato pigmentato della retina
rimane saldamente aderente al corioide (strato vascolare del bulbo oculare) (Fig. 18-9D). Il distacco avviene nel
punto di adesione degli strati interni ed esterni del calice ottico. Sebbene separata dallo strato pigmentato della
retina, la retina neurale mantiene il suo apporto sanguigno (arteria retinica centrale), che deriva dall'arteria
ialoide embrionale (Figg. 18-9A e D).
Dopo la nascita, lo strato pigmentato si attacca normalmente al corioide ; Tuttavia, poiché la sua connessione
con la retina neurale non è forte, il distacco della retina può verificarsi dopo un colpo all'occhio o verificarsi
spontaneamente. Quindi il flliquid si accumula tra gli strati pigmentati e neurali e la visione diventa
compromessa.
Ciclopia
La ciclopia è un difetto raro. Gli occhi sono parzialmente o completamente fusi, formando un unico occhio
mediano racchiuso in un'unica orbita (Fig. 18-6). Di solito c'è un naso tubolare (proboscide) superiore all'occhio.
La ciclopia (singolo occhio nella linea mediana) e la sinoftalmia (fusione degli occhi) rappresentano uno spettro
di difetti oculari. Queste gravi anomalie oculari sono associate ad altri difetti craniocerebrali incompatibili con
la vita. La ciclopia sembra derivare dall'assenza di strutture cerebrali della linea mediana (oloprosencefalia)
(Capitolo 17, Fig. 17-40) che si sviluppa dalla porzione cranica della piastra neurale. La ciclopia è una condizione
ereditaria trasmessa come carattere recessivo.
FIGURA 18-6 Neonato maschio con ciclopia (sinoftalmia). La ciclopia (fusione degli occhi) è un
difetto di nascita grave e insolito del viso e degli occhi associato alla proboscide che rappresenta il
naso. La sostanza bianca che copre la sua testa è una vernice caseosa, un rivestimento grasso
protettivo naturale.
Microftalmia
La microftalmia congenita è un gruppo eterogeneo di difetti oculari. L'occhio può essere molto piccolo ed essere
associato ad altri difetti oculari, come una schisi facciale (Capitolo 9, Fig. 9-44A) e trisomia 13 (Capitolo 20, Fig.
20-8 e Tabella 20-1), oppure può avere un aspetto normale. Il lato della faccia interessata è sottosviluppato e
l'orbita piccola.
La microftalmia grave deriva da un arresto dello sviluppo dell'occhio prima o poco dopo la formazione delle
vescicole ottiche nella quarta settimana. L'occhio è fondamentalmente sottosviluppato e la lente non si forma. Se
si verifica un'interferenza dello sviluppo prima che la fessura retinica si chiuda, entro la sesta settimana, l'occhio
è grande, ma la microftalmia sarà associata a difetti oculari grossolani. Quando lo sviluppo dell'occhio viene
interrotto nell'ottava settimana o durante il periodo fetale iniziale, si verifica una microftalmia semplice (occhio
piccolo con anomalie oculari minime). Alcuni casi di microftalmia sono ereditati. Il quadro ereditario può essere
autosomico dominante o autosomico recessivo, o legato all'X. La maggior parte dei casi di microftalmia semplice
sono causati da agenti infettivi (ad esempio, virus della rosolia, Toxoplasma gondii, virus dell'herpes simplex) che
attraversano la membrana placentare durante il tardo periodo embrionale o precoce fetale (Capitolo 20, Tabella
20-6).
Anoftalmia
L'anoftalmia, unilaterale o bilaterale, significa l'assenza dell'occhio, che è rara. Le palpebre si formano, ma il bulbo
oculare non si sviluppa (Fig. 18-7). Poiché la formazione dell'orbita dipende dalla stimolazione proveniente dallo
sviluppo dell'occhio, i difetti nell'orbita sono sempre presenti. Questo grave difetto è solitamente accompagnato
da altri gravi difetti cerebrali. Nel caso dell'anoftalmia primaria, lo sviluppo dell'occhio viene interrotto all'inizio
della quarta settimana a causa del fallimento nella formazione della vescicola ottica. Nel caso dell'anoftalmia
secondaria, lo sviluppo del proencefalo viene interrotto e l'assenza di uno o entrambi gli occhi è uno dei numerosi
difetti associati.
FIGURA 18-7 Fotografia di un bambino con anoftalmia (assenza congenita della maggior parte
del tessuto oculare) e una singola narice. Le palpebre sono formate, ma sono fuse per la maggior
parte.
FIGURA 18-9 Diagrammi di sezioni sagittali dell'occhio che mostrano le fasi successive di sviluppo
del cristallino, della retina, dell'iride e della cornea. A, Nella 5a settimana. B, Nella 6a settimana. C,
Nella 20a settimana. D, Nel neonato. La retina e il nervo ottico formati dal calice ottico e dal
peduncolo (Fig. 18-1D).
FIGURA 18-10 Fotomicrografia della sezione sagittale dell'occhio di un embrione (50X) di circa 56
giorni. Nota gli strati neurali e pigmentati della retina in via di sviluppo. ** Il vasto spazio **
L'intraretina scompare quando i due strati della retina si fondono. (Da Moore KL, Persaud TVN, Shiota K:
Atlante dei colori dell'embriologia clinica, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
Il muscolo ciliare (muscolatura liscia del corpo ciliare) è responsabile della messa a fuoco della lente. Il tessuto
connettivo nel corpo ciliare si sviluppa dal mesenchima situato sul margine del calice ottico nella regione tra la
condensazione della sclera anteriore e l'epitelio pigmentato ciliare.
Sviluppo dell'iride
L'iride si sviluppa dal bordo del calice ottico (Fig. 18-3A), che cresce verso l'interno e copre parzialmente la lente
(Figg. 18-7 e 18-9). I due strati del calice ottico rimangono sottili in quest'area. L'epitelio dell'iride rappresenta
entrambi gli strati del calice ottico; È un continuum con l'epitelio a doppio strato del corpo ciliare e con l'epitelio
pigmentato della retina e della retina neurale. Il tessuto connettivo di supporto (stroma) dell'iride deriva dalle cellule
della cresta neurale che migrano nell'iride.
I muscoli dilatatori della pupilla e dello sfintere della pupilla dell'iride derivano dal neuroectoderma del calice ottico.
Sembrano provenire dalle cellule dell'epitelio anteriore dell'iride. Questi muscoli lisci derivano dalla trasformazione
delle cellule epiteliali in cellule muscolari lisce.
Colore dell'iride
Il colore dell'iride è tipicamente azzurro o grigio nella maggior parte dei neonati. L'iride assume il suo colore
definitivo quando la pigmentazione si verifica durante i primi 6-10 mesi. La concentrazione e la distribuzione
delle cellule contenenti pigmento (cromatofori) nel tessuto connettivo vascolare sciolto dell'iride determina il
colore dell'occhio. Se la melanina pigmentata è limitata all'epitelio pigmentato sulla superficie posteriore
dell'iride, l'iride appare blu. Se la melanina è distribuita anche lungo lo stroma (tessuto di supporto) dell'iride,
l'occhio appare marrone. L'eterocromia dell'iride può anche derivare da cambiamenti nell'innervazione
simpatica dell'occhio.
Aniridia congenita
L'aniridia congenita è un'anomalia rara. È la mancanza di tessuto dell'iride o la quasi totale assenza dell'iride.
Questo difetto deriva da un arresto dello sviluppo sul bordo del calice ottico durante l'ottava settimana (Fig. 18-2A).
Il difetto può essere associato a glaucoma, cataratta e altre anomalie oculari (Figg. 18-11 e 18-12). L'aniridia può
essere familiare (che si verifica nei membri di una famiglia); La caratteristica può essere trasmessa in un modello
dominante o sporadico. Una mutazione nel gene PAX6 provoca aniridia.
FIGURA 18-11 Torbidità della cornea dovuta a glaucoma congenito. La nuvolosità può
Deriva anche da infezioni, traumi o disturbi metabolici. (De Guercio J, Martyn L: Malformazioni congenite di
l'occhio e l'orbita, Otolaryngol Clin North Am 40:113, 2007.)
FIGURA 18-12 Un aspetto tipico della cataratta congenita che potrebbe essere stato
causato dall'infezione da virus della rosolia. Difetti cardiaci e sordità sono altri difetti alla nascita
comuni
atribuídos a essa infecção. (De Guercio J, Martyn L: Malformazioni congenite dell'occhio e dell'orbita, Otolaryngol Clin North Am 40:113, 2007.)
Sviluppo del cristallino
Il cristallino si sviluppa dalla vescicola del cristallino, un derivato dell'ectoderma superficiale (Fig. 18-1F e
H). La parete anteriore della vescicola, composta da epitelio cubico, diventa l'epitelio subcapsulare del cristallino
(Fig. 18-9C). Il nucleo delle alte cellule colonnari che formano la parete posteriore della vescicola del cristallino
subisce la dissoluzione (Fig. 18-4). Queste cellule si allungano considerevolmente per formare cellule epiteliali
altamente trasparenti, le fibre primarie del cristallino. Man mano che queste fibre crescono, cancellano gradualmente
la cavità della vescicola della lente (Figg. 18-9A-C e 18-10). L'espressione di PAX6 e SOX2 è necessaria per l'induzione
della lente. La trascrizione dei fattori PITX3, GATA3 e FOXE3 regola la formazione e la differenziazione delle fibre del
cristallino.
Il bordo della lente è chiamato zona equatoriale perché si trova nella posizione mediana tra i poli anteriore e
posteriore della lente (Fig. 18-9C e 18-10). Le cellule nella zona equatoriale sono cubiche. Man mano che si allungano,
perdono i loro nuclei e diventano le fibre secondarie della lente. Queste nuove fibre della lente vengono aggiunte
esternamente alle fibre primarie della lente. Sebbene le fibre secondarie della lente continuino a formarsi nell'età
adulta e la lente aumenti di diametro, le fibre primarie della lente dovrebbero durare una vita.
Il cristallino in via di sviluppo è irrigato dalla parte distale dell'arteria ialoide (Figg. 18-4 e 18-9). Tuttavia, diventa
avascolare nel periodo fetale, quando questa parte dell'arteria ialoide degenera. Da quel momento in poi, il
cristallino dipende dalla diffusione dell'umore acqueo (liquido acqueo) nella camera anteriore dell'occhio (Fig. 18-
9C), che bagna la sua superficie anteriore, e dell'umore vitreo (componente liquida del corpo vitreo) in altre parti. Il
cristallino in via di sviluppo è coperto da uno strato mesenchimale vascolare, la tunica vascolare del cristallino (Fig.
18-9C). La porzione anteriore di questa capsula è la membrana pupillare (Fig. 18-9B).
La membrana pupillare si sviluppa dal mesenchima posteriore alla cornea e in continuità con il mesenchima che
si sviluppa nella sclera. La parte dell'arteria ialoide che alimenta la tunica vascolare del cristallino scompare durante
il tardo periodo fetale (Figg. 18-9A e D). Di conseguenza, la tunica vascolare del cristallino e la membrana pupillare
degenerano (Fig. 18-9C e D), ma la capsula del cristallino prodotta dall'epitelio anteriore del cristallino e dalle fibre
del cristallino persiste. Questa capsula rappresenta una membrana basale molto ispessita e ha una struttura
lamellare a causa del suo sviluppo. Il sito originariamente occupato dall'arteria ialoide è indicato dal canale ialoide
nel corpo vitreo (Fig. 18-9D), che di solito è impercettibile all'occhio vivente.
Il corpo vitreo si forma nella cavità del calice ottico (Figg. 18-4 e 18-9C). È composto da umore vitreo, che è la
componente liquida del corpo vitreo. L'umore vitreo primario deriva da cellule mesenchimali originate dalla cresta
neurale, che secernono una matrice gelatinosa; sostanza circostante che è chiamata il corpo vitreo primario. L'umore
primario è quindi circondato da un umore vitreo secondario gelatinoso, che si ritiene provenga dallo strato interno
del calice ottico. L'umore secondario è costituito da ialociti primitivi (cellule vitreali), materiale collagenoso e tracce
di acido ialuronico.
Glaucoma congenito
L'elevazione anomala della pressione intraoculare nei neonati di solito deriva da uno sviluppo anormale del
meccanismo di drenaggio dell'umore acqueo durante il periodo fetale (Fig. 18-11). La pressione intraoculare
aumenta a causa di uno squilibrio tra la produzione di umore acqueo e il suo flusso. Questo squilibrio può
derivare da uno sviluppo anomalo del seno venoso della sclera (Fig. 18-9D). Il glaucoma congenito è geneticamente
eterogeneo (include diversi fenotipi che sembrano essere simili ma determinati da genotipi diversi), ma la
condizione può anche derivare da un'infezione da rosolia all'inizio della gravidanza (Capitolo 20, Tabella 20-6).
Le mutazioni del gene CYP1B1 sono associate a circa l'85% dei casi di glaucoma congenito.
Cataratta congenita
Nei casi di cataratta congenita, la lente è opaca e spesso di colore bianco-grigiastro. Senza trattamento porta
alla cecità. Molte opacità della lente sono ereditate; La trasmissione come caratteristica dominante è più
frequente della trasmissione recessiva o associata al sesso. Alcune cataratte sono causate da agenti teratogeni, in
particolare il virus della rosolia (Fig. 18-12 e Capitolo 20, Tabella 20-6), che influenza lo sviluppo precoce del
cristallino. La lente è vulnerabile al virus della rosolia tra la quarta e la settima settimana, quando si stanno
formando le fibre primarie della lente. La cataratta e altri difetti oculari causati dal virus della rosolia potrebbero
essere completamente prevenuti se l'immunizzazione mediante vaccinazione fosse garantita a tutte le donne in
età riproduttiva.
Gli agenti fisici come le radiazioni possono influenzare la lente e portare alla cataratta. Un'altra causa di
cataratta è una carenza enzimatica (galattosemia congenita). Questo tipo di cataratta non è presente alla nascita,
ma può apparire nel periodo neonatale. A causa della carenza enzimatica, grandi quantità di galattosio dal latte
si accumulano nel sangue e nei tessuti di un bambino, causando danni alla lente e portando allo sviluppo della
cataratta.
Sviluppo corneale
La cornea è indotta dalla vescicola della lente. L'influenza induttiva si traduce nella trasformazione dell'ectoderma
superficiale in una cornea avascolare trasparente e multistrato. La cornea è formata da tre fonti:
• Epitelio corneale esterno, derivato dall'ectoderma della superficie.
• Mesenchima, derivato dal mesoderma che forma un continuum con la sclera in via di sviluppo.
• Cellule della cresta neurale che migrano dal calice ottico, dall'epitelio corneale e dallo strato intermedio stromale
della matrice extracellulare ricco di collagene.
Criptoftalmia
La criptoftalmia è una malattia rara che deriva dall'assenza congenita di palpebre; di conseguenza, gli occhi
sono coperti di pelle. Il bulbo oculare è piccolo e difettoso e la cornea e la congiuntiva di solito non si sviluppano.
Fondamentalmente il difetto rappresenta l'assenza di una fessura palpebrale (fessura) tra le palpebre. C'è, in
generale, assenza di ciglia e sopracciglia, così come altri difetti dell'occhio. La criptoftalmia è una condizione
autosomica recessiva, di solito parte della sindrome da criptoftalmia, che include anomalie urogenitali.
Sviluppo delle ghiandole lacrimali
Agli angoli superolaterali delle orbite, le ghiandole lacrimali si sviluppano da diversi germogli solidi dell'ectoderma
superficiale. I dotti lacrimali defluiscono nel sacco lacrimale e infine nel dotto nasolacrimale. Le ghiandole sono
piccole alla nascita e non funzionano pienamente fino a circa la sesta settimana; Per questo motivo, i neonati non
producono lacrime quando piangono. In generale, le lacrime non vengono prodotte durante il pianto da 1 a 3 mesi
di vita.
Sviluppo delle orecchie
Le orecchie sono composte da tre parti:
• L'orecchio esterno è formato dall'orecchio (padiglione), dal canale uditivo esterno (condotto) e dallo strato
esterno della membrana timpanica (timpano).
• L'orecchio medio è formato da tre piccoli ossicini dell'udito (ossa dell'orecchio) e dallo strato interno della
membrana timpanica, che si collega alla finestra del vestibolo (finestra ovale) dell'orecchio interno attraverso gli
ossicini.
• L'orecchio interno è formato dall'organo vestibolococleare, che agisce sull'udito e sull'equilibrio.
Le parti esterne e centrali dell'orecchio sono coinvolte nel trasferimento delle onde sonore all'orecchio interno, che
converte queste onde in impulsi nervosi e registra i cambiamenti nell'equilibrio.
FIGURA 18-15 Fotomicrografia (A) di una sezione trasversale di un embrione 55x) di circa 26 giorni.
Le vescicole ottiche (l'inizio del labirinto membranoso) danno origine alle orecchie interne.
Fotomicrografia (B) in grande aumento della vescicola ottica destra (120x). Il peduncolo
dell'ectoderma è ancora attaccato al resto del placoide ottico. La vescicola ottica perderà presto
le sue connessioni con l'ectoderma superficiale (De Nishimura H, editor: Atlas of human prenatal histology, Tokyo, 1983, Igaku-
Shoin.)
FIGURA 18-16 Disegni delle vescicole ottiche che mostrano lo sviluppo dei labirinti membranosi e
ossei dell'orecchio interno. A-E, Viste laterali che mostrano fasi successive dello sviluppo della
vescicola ottica nel labirinto membranoso dalla quinta all'ottava settimana e lo sviluppo del dotto
semicircolare. F-I, Sezioni del dotto cocleare che mostrano fasi successive di sviluppo degli organi a
spirale e spazio perilinfatico dall'ottava alla 20a settimana.
Durante il tardo periodo fetale, le espansioni della cavità timpanica danno origine all'antro mastoideo, che si trova
nella parte petrosa dell'osso temporale. L'antro mastoideo è di dimensioni quasi adulte alla nascita, ma nessuna
cellula mastoidea è presente nei neonati. A 2 anni di età, le cellule mastoidee sono ben sviluppate e producono
proiezioni coniche dell'osso temporale, i processi mastoidi. L'orecchio medio continua a crescere durante la pubertà.
Il muscolo tensore timpani, che è attaccato al martello, deriva dal mesenchima del primo arco faringeo ed è innervato
dal nervo trigemino (CN V), il nervo di questo arco. Il muscolo stapedio deriva dal secondo arco faringeo ed è
innervato dal nervo facciale (CN VII), il nervo di questo arco. Le molecole di segnalazione fattore di crescita fibroblastico
8 (FGF8), endotelina 1 (EDN1) e T-box 1 (TBX1) sono coinvolte nello sviluppo dell'orecchio medio.
FIGURA 18-18 Sviluppo del padiglione auricolare esterno, che è la parte dell'orecchio esterno che
non è all'interno della testa. A, A 6 settimane, tre protuberanze auricolari si trovano nel primo arco
faringeo e tre nel secondo arco. B, Fotografia di un embrione di 7 settimane che mostra l'orecchio
esterno in via di sviluppo.
Le parti del padiglione auricolare derivate dal primo arco faringeo sono innervate dal ramo mandibolare del nervo
trigemino (CN V); Le parti derivate del secondo arco sono innervate da rami cutanei del plesso cervicale, in
particolare dai nervi magnum occipitale e auricolare minore. Il nervo del secondo arco faringeo, il nervo facciale, ha
pochi rami cutanei; Alcune delle sue fibre contribuiscono all'innervazione sensoriale della pelle della regione
mastoidea e probabilmente in piccole aree su entrambi i lati del padiglione auricolare.
Sordità congenita
Poiché la formazione dell'orecchio interno è indipendente dallo sviluppo dell'orecchio medio ed esterno, la
perdita dell'udito congenita può derivare dallo sviluppo anormale dell'apparato di conduzione del suono
dell'orecchio medio ed esterno o delle strutture neurosensoriali dell'orecchio interno. Circa tre ciascuno
1.000 neonati hanno una significativa perdita dell'udito, che può essere classificata in molti sottotipi.
La maggior parte dei tipi di sordità congenita sono causati da fattori genetici e molti sono i geni responsabili
che sono già stati identificati. Le mutazioni nel gene GJB2 rappresentano circa il 50% dei casi di ipoacusia
recessiva non sindromica. La sordità congenita può essere associata a molti altri difetti della testa e del collo
come parte della sindrome del primo arco (Capitolo 9, Fig. 9-14). Le anomalie del martello e dell'incudine sono
solitamente associate a questa sindrome (Capitolo 14, Fig. 14-8D). L'infezione da rosolia durante il periodo critico
dello sviluppo dell'orecchio interno, specialmente alla settima e ottava settimana, può causare difetti degli organi
a spirale e sordità (Capitolo 20, Tabella 20-6). La fissazione congenita delle staffe provoca sordità da conduzione,
sebbene il resto dell'orecchio sia normale. La mancata differenziazione del legamento anulare, che attacca la base
delle staffe alla finestra ovale (finestra del vestibolo), provoca la fissazione delle staffe al labirinto osseo.
Difetti dell'orecchio
I difetti gravi dell'orecchio esterno sono rari, ma sono comuni deformità minori. C'è un'ampia variazione nella
forma del padiglione. Quasi tutti i piccoli difetti dell'orecchio possono occasionalmente essere trovati come una
caratteristica di una particolare famiglia. Piccoli difetti nei padiglioni possono servire come indicatore di specifici
modelli di difetti alla nascita. Ad esempio, i padiglioni sono spesso anormali e con basso impianto nei neonati
con sindromi cromosomiche (Fig. 18-19), come la trisomia 18 (Capitolo 20, Fig. 20-7 e Tabella 20-1), e nei neonati
affetti dall'ingestione madre di alcuni farmaci (ad esempio, trimetadione) (Capitolo 20, Tabella 20-6).
FIGURA 18-19 La facies di Potter consiste in orecchie a basso impianto e un naso piccolo e
curvo associato ad agenesia renale e ipoplasia polmonare.
Appendici auricolari
Le appendici auricolari (appendici cutanee) sono comuni e possono derivare dallo sviluppo di protuberanze
auricolari accessorie (Fig. 18-20). Le appendici di solito appaiono anteriormente al padiglione e più spesso
unilateralmente che bilateralmente. Le appendici, che spesso hanno peduncoli stretti, sono costituite da pelle ma
possono contenere cartilagine.
FIGURA 18-20 Bambino con appendice preauricolare o cutanea.
Altri seni auricolari sembrano rappresentare pieghe ectodermiche isolate durante la formazione del
padiglione. Il seno preauricolare è solitamente unilaterale e coinvolge il lato destro, e i seni preauricolari
bilaterali sono tipicamente familiari. La maggior parte dei seni sono asintomatici e hanno solo una piccola
importanza estetica; tuttavia, possono essere infettati. Le fistole auricolari (canali stretti) che collegano la pelle
preauricolare con la cavità timpanica o la fossa tonsillare (Capitolo 9, Fig. 9-9F) sono rare.
Colesteatoma Congenito
Il colesteatoma congenito è un frammento di cellule epiteliali cheratinizzate che rimane dopo la nascita. I resti
embrionali formano un tessuto epiteliale che appare bianco, una struttura simile a una cisti situata mediale e
posteriore alla membrana timpanica. I resti possono essere costituiti da cellule dal tappo del meato che è stato
spostato durante la sua canalizzazione (Fig. 18-17C). È stato suggerito che il colesteatoma congenito possa
originarsi da una formazione epidermoide che normalmente evolve alla 33a settimana di gestazione. I
colesteatomi possono crescere e invadere l'osso vicino.
Causa 18–2
Un bambino è nato con ptosi bilaterale.
✹ Qual è la probabile base embrionale per questa condizione?
✹ Ci sono fattori ereditari coinvolti?
✹ La lesione di quale nervo può anche causare ptosi congenita?
Causa 18–3
Un bambino ha più piccole calcificazioni nel cervello, microcefalia e microftalmia. È noto che la madre consumava
carne poco cotta.
✹ Quale protozoo è probabilmente coinvolto?
✹ Qual è la base embriologica per i difetti alla nascita del bambino?
✹ Quali consigli dovrebbe dare il medico alla madre per quanto riguarda le gravidanze future?
Caso 18–4
Una bambina con handicap mentale ha orecchie malformate e a basso impianto; occipite prominente; e piedi
sfocati. Si sospettava un'anomalia cromosomica. ✹ Qual è il tipo di aberrazione cromosomica?
✹ Qual è la causa comune di questa anomalia?
✹ Qual è l'aspettativa di vita di questo bambino?
Causa 18–5
Un bambino ha un distacco parziale della retina in un occhio. L'occhio era microftalmico e c'era persistenza
dell'estremità distale dell'arteria ialoide.
✹ Qual è la base embrionale del distacco congenito di retina?
✹ Qual è il solito destino dell'arteria ialoide?
La discussione di questi problemi è presentata nell'Appendice alla fine di questo libro.
C APÍ T U L O 1 9
Sistema tegumentario
Il sistema tegumentario è composto dalla pelle e dalle sue appendici: ghiandole sudoripare, unghie, peli,
ghiandole sebacee, muscoli erettori dei capelli, ghiandole mammarie e denti.
Epidermide
La crescita dell'epidermide avviene in fasi e ne aumenta lo spessore. L'inizio dell'epidermide è un singolo strato di
cellule ectodermiche superficiali (Fig. 19-1A). Queste cellule proliferano e formano uno strato di epitelio stratificato,
il peridermide, e uno strato basale (Fig. 19-1B e C). Le cellule del peridermide subiscono una cheratinizzazione
continua (formazione di cheratina o sviluppo dello strato corneale) e desquamazione (distacco della cuticola, dello
strato esterno e sottile), e vengono sostituite da cellule dello strato basale. Le cellule peridermiche desquamate fanno
parte di una sostanza bianca grassa (vernix caseosa) che ricopre la pelle del feto (Fig. 19-3). Durante il periodo fetale,
la vernix protegge la pelle in via di sviluppo dalla costante esposizione al liquido amniotico con il suo alto contenuto
di urina, sali biliari e cellule morte. La vernix grassa facilita anche la nascita del feto.
Lo strato basale dell'epidermide diventa lo strato germinale (Fig. 19-1B e D), che produce le nuove cellule degli
strati più superficiali. Intorno all'11a settimana, le cellule dello strato germinale formano uno strato intermedio (Fig.
19-1C). La sostituzione delle cellule peridermiche continua fino a circa la 21a settimana; dopodiché, il periderma
scompare e lo strato corneo si forma dallo strato lucidum (Fig. 19-1D).
La proliferazione delle cellule nello strato germinale forma anche le creste epidermiche che si estendono nel derma
in via di sviluppo (Fig. 19-2). Queste creste iniziano ad apparire negli embrioni a 10 settimane e si stabiliscono
permanentemente intorno alla 19a settimana. Le creste delle mani appaiono circa una settimana prima delle creste
dei piedi.
FIGURA 19-2Micrografia della luce dalla pelle spessa (×132). Osservare l'epidermide, il derma e le papille
Dérmicas interdigitando- se com as Cristas Epidérmicas. (De Gartner LP, Hiatt JL: Color textbook of histology, ed 2nd,
Filadelfia, 2001, Saunders.)
FIGURA 19-3 Fasi successive di sviluppo dei capelli, delle ghiandole sebacee e dei muscoli erettori
dei capelli. Le ghiandole sebacee si sviluppano come un'evaginazione della parte laterale del follicolo
pilifero.
Le creste epidermiche producono solchi sulla superficie dei palmi e delle piante dei piedi , comprese le dita (delle
mani e dei piedi). Il tipo di modello sviluppato è geneticamente determinato e costituisce la base per l'esame delle
impronte digitali nelle indagini penali e nella genetica medica. I cambiamenti nei complementi cromosomici possono
influenzare lo sviluppo del modello di cresta. Ad esempio, circa il 50% dei bambini con sindrome di Down ha schemi
distinti nelle mani e nei piedi che svolgono un valore diagnostico.
Nel successivo periodo embrionale, le cellule della cresta neurale migrano verso il mesenchima del derma in via
di sviluppo e si differenziano in melanoblasti (cellule derivate dalla cresta neurale) (Fig. 19-1C). Queste cellule
migrano verso la giunzione dermoepidermica e si differenziano in melanociti (cellule produttrici di pigmento) (Fig.
19-1D). La differenziazione dei melanoblasti in melanociti comporta la formazione di granuli di pigmento (particelle
simili a grani). La segnalazione da parte delle molecole WNT regola questo processo.
I melanociti compaiono sulla pelle in via di sviluppo tra 40 e 50 giorni, immediatamente dopo la migrazione delle
cellule della cresta neurale. Nei caucasici, i corpi cellulari dei melanociti sono solitamente confinati agli strati basali
dell'epidermide (Fig. 19-1B); tuttavia, i processi dendritici dei melanociti si estendono tra le cellule epidermiche (Fig.
19-1C).
Solo poche cellule contenenti melanina sono normalmente presenti nel derma (Fig. 19-1D). I melanociti iniziano a
produrre melanina prima della nascita e la distribuiscono alle cellule epidermiche. La formazione di pigmento può
essere osservata nel periodo prenatale nell'epidermide di razze dalla pelle scura; Tuttavia, ci sono poche prove di
questa attività nei feti dalla pelle chiara. La quantità relativa di melanina all'interno dei melanociti è correlata a
diversi colori della pelle.
La trasformazione dell'ectoderma superficiale nell'epidermide definitiva, con strati multipli, è dovuta alle
continue interazioni induttive con il derma. La pelle è classificata come spessa o sottile in base allo spessore
dell'epidermide.
• La pelle spessa copre i palmi delle mani e le piante dei piedi; non ha follicoli piliferi, muscoli erettori del
capelli e ghiandole sebacee, ma ha ghiandole sudoripare.
• La pelle sottile copre la maggior parte del resto del corpo; contiene follicoli piliferi, muscoli erettori, ghiandole
sebacee e ghiandole sudoripare (Fig. 19-3).
Derma
Il derma si sviluppa dal mesenchima, che deriva dal mesoderma sottostante l'ectoderma superficiale (Fig. 19-1A e
B). La maggior parte del mesenchima che si differenzia in tessuto connettivo del derma origina dallo strato somatico
del mesoderma laterale; tuttavia, parte di esso è derivato dai dermatomi dei somiti (Fig. 14-1C ed E). All'11a
settimana, le cellule del mesenchima iniziano a produrre collagene e fibre elastiche del tessuto connettivo (Figg. 19-
1D e 19-3).
Quando si formano le creste epidermiche, il derma sporge nell'epidermide, formando papille dermiche, che si
interdigitano con le creste epidermiche (Fig. 19-2). Anse capillari di vasi sanguigni si sviluppano in alcune di queste
papille e forniscono nutrimento all'epidermide (Fig. 19-3); Le terminazioni nervose sensoriali si formano in altre
papille. Lo sviluppo delle fibre nervose afferenti apparentemente svolge un ruolo importante nella sequenza spaziale
e temporale della formazione della cresta dermica. Lo sviluppo di un pattern nei dermatomi di innervazione della
pelle degli arti è descritto in un altro capitolo (Capitolo 16, Fig. 16-10).
I vasi sanguigni del derma iniziano il loro sviluppo come strutture semplici, rivestite con l'endotelio che differisce
dal mesenchima (vasculogenesi). Man mano che la pelle si sviluppa, nuovi capillari crescono dai vasi primordiali
(angiogenesi). Questi vasi simili a capillari sono stati osservati nel derma alla fine della 5a settimana. Alcuni capillari
acquisiscono uno strato muscolare attraverso la differenziazione dei mioblasti in via di sviluppo nel mesenchima
circostante e diventano arteriole e arterie. Altri capillari, attraverso i quali viene stabilito il flusso sanguigno di
ritorno, acquisiscono uno strato muscolare e diventano venule e vene. Quando si formano nuovi vasi sanguigni,
alcuni vasi transitori scompaiono. Alla fine del primo trimestre, viene stabilita la principale organizzazione vascolare
del derma fetale.
Ghiandole
Le ghiandole della pelle comprendono le ghiandole sudoripare eccrine e apocrine, le ghiandole sebacee e le
ghiandole mammarie. Sono derivati dall'epidermide e si sviluppano nel derma. Ghiandole sebacee
Le ghiandole sebacee derivano dall'epidermide. Le gemme cellulari si sviluppano dai lati delle guaine epidermiche
radicali dei follicoli piliferi in via di sviluppo (Fig. 19-3). I germogli invadono il tessuto connettivo dermico
circostante e si diramano per formare l'inizio di diversi alveoli (sacche cave) e dei loro dotti associati. Le cellule
centrali degli alveoli si rompono formando una sostanza oleosa (sebo), che è la secrezione delle ghiandole sebacee
che proteggono la pelle del feto dall'attrito e dalla disidratazione. La secrezione viene rilasciata nei follicoli piliferi e
passa alla superficie della pelle, dove si fonde con le cellule peridermiche desquamate.
(Fig. 19-3).
Le ghiandole sebacee, indipendenti dai follicoli piliferi, come quelle del glande e delle piccole labbra, si sviluppano
Le ghiandole sudoripare eccrine tubolari piegate si trovano nella pelle di quasi tutto il corpo. Si sviluppano come
germogli cellulari dell'epidermide che crescono nel mesenchima sottostante (Fig. 19-3). Man mano che i germogli si
allungano, le loro estremità si piegano per formare il corpo della parte secretoria delle ghiandole (Fig. 19-4). Le
giunzioni epiteliali delle ghiandole in via di sviluppo con l'epidermide formano l'inizio dei dotti sudoripare. Le
cellule centrali di questi dotti degenerano, formando il lume (canali delle ghiandole eccrine tubolari). Le cellule
periferiche della parte secretoria delle ghiandole si differenziano in cellule mioepiteliali e secretorie (Fig. 19-4D). Si
ritiene che le cellule mioepiteliali siano cellule muscolari lisce specializzate che aiutano nel rilascio del sudore da
parte della ghiandola. Le ghiandole sudoripare eccrine iniziano a funzionare subito dopo la nascita.
FIGURA 19-4 Fasi successive nello sviluppo delle ghiandole sudoripare. A e B, Le gemme cellulari
delle ghiandole si sviluppano a circa 20 settimane come un rigonfiamento solido di cellule epiteliali
nel mesenchima. C, La sua parte terminale si piega e forma il corpo della ghiandola. Le cellule
centrali degenerano per formare il lume della ghiandola. D, Le cellule periferiche si differenziano in
cellule secretorie e cellule mioepiteliali contrattili.
La distribuzione delle grandi ghiandole sudoripare apocrine è principalmente limitata alle regioni ascellare,
pubica e perineale e alle aureole (aree circolari pigmentate) che circondano i capezzoli. Le ghiandole si sviluppano
dalle invaginazioni dello strato germinale dell'epidermide (Fig. 19-3). Di conseguenza, i dotti di queste ghiandole
non si aprono sulla superficie della pelle come fanno le ghiandole sudoripare eccrine, ma nei canali dei follicoli
piliferi superficiali all'ingresso dei dotti delle ghiandole sebacee. La secrezione da parte delle ghiandole sudoripare
apocrine è influenzata dagli ormoni e non inizia fino alla pubertà.
L'ittiosi arlecchino deriva da una rara malattia della cheratinizzazione trasmessa come carattere autosomico
recessivo con una mutazione nel gene ABCA12. La pelle è marcatamente ispessita, screpolata e fragile. I neonati
colpiti hanno bisogno di cure intensive e, anche allora, oltre il 50% muore di morte precoce.
Un collodio per bambini è coperto da una membrana spessa e tesa che assomiglia a un collodio (un film
protettivo) o una pergamena. La pelle membranosa si rompe con i primi sforzi respiratori e inizia a cadere in
grandi lame. Il deficit di transglutaminasi 1 (TGM1) è la causa più comune. La desquamazione completa può
richiedere diverse settimane, portando occasionalmente a una pelle dall'aspetto normale.
L'ittiosi lamellare è una malattia autosomica recessiva. Il neonato con questa condizione può sembrare un
bambino al collodio a prima vista; tuttavia, la desquamazione persiste. La crescita dei capelli può essere ridotta
e lo sviluppo delle ghiandole sudoripare è spesso ostacolato. I bambini affetti spesso soffrono molto nei climi
caldi a causa della loro incapacità di sudare.
FIGURA 19-6 Emangioma (macchia di vino porto) in un bambino. (De Dorland's Illustrated Medical Dictionary,
ed 30, Filadelfia, 2003, Saunders.)
Albinismo
Nell'albinismo generalizzato, che è una condizione autosomica recessiva, la pelle, i capelli e la retina mancano
di pigmentazione; tuttavia, l'iride di solito mostra una certa pigmentazione. L'albinismo si verifica quando i
melanociti non producono melanina a causa della mancanza dell'enzima tirosinasi o di altri enzimi pigmentari.
Nell'albinismo localizzato (piebaldismo), che viene trasmesso come carattere autosomico dominante, parti della
pelle e dei capelli mancano di pigmentazione.
Ghiandole mammarie
Le ghiandole mammarie sono un tipo di ghiandole sudoripare modificate e altamente specializzate. Lo sviluppo
della ghiandola è simile negli embrioni maschili e femminili. La prima evidenza dello sviluppo del seno appare nella
quarta settimana quando le creste mammarie si sviluppano lungo ciascun lato della superficie ventrale
dell'embrione. Queste creste si estendono dalla regione ascellare (ascella) alla regione inguinale (Fig. 19-7A). Le
creste di solito scompaiono, ad eccezione delle parti nel sito dei futuri seni (Fig. 19-7B).
FIGURA 19-7 Sviluppo delle ghiandole mammarie. A, Vista ventrale di un embrione di circa 28 giorni
che mostra le creste mammarie. B, Vista simile a 6 settimane che mostra i resti di queste creste. C,
Sezione trasversale di una cresta mammaria nel punto di sviluppo di una ghiandola mammaria. D-F,
Sezioni simili che mostrano fasi successive dello sviluppo del seno tra 12 settimane e nascita.
L'involuzione delle creste mammarie rimanenti nella quinta settimana produce le gemme mammarie primarie
(Fig. 19-7C). Queste gemme sono invaginazioni dell'epidermide nel mesenchima sottostante. I cambiamenti
avvengono in risposta all'influenza induttiva del mesenchima. Ogni gemma primaria del seno dà origine a diverse
gemme secondarie del seno, che si sviluppano per formare i dotti lattiferi e i loro rami (Fig. 19-7D-E). La
canalizzazione (formazione di canali) di questi germogli è indotta dagli ormoni sessuali placentari che entrano nella
circolazione fetale. Questo processo si estende tardi nel periodo fetale e, alla sua fine, si sono formati da 15 a 19 dotti
lattifori. Il tessuto connettivo fibroso e il grasso nella ghiandola mammaria si sviluppano dal mesenchima
circostante.
Durante il tardo periodo fetale, l'epidermide nel punto di origine delle ghiandole mammarie diventa depressa
formando pozzi mammari poco profondi (Fig. 19-7E). I capezzoli non sono completamente formati e sono depressi
nei neonati. Subito dopo la nascita, i capezzoli di solito si alzano dalle fosse del seno a causa della proliferazione del
tessuto connettivo che circonda l'areola, un'area circolare di pelle pigmentata intorno ai capezzoli. Le fibre muscolari
lisce dei capezzoli e delle aureole si differenziano dalle cellule del mesenchima adiacente.
Le ghiandole mammarie rudimentali dei neonati maschili e femminili sono identiche e spesso ingrandite. Alcune
secrezioni (galattorrea) possono essere prodotte. Questi cambiamenti transitori sono causati dagli ormoni materni
che passano attraverso la membrana placentare raggiungendo la circolazione fetale (Capitolo 7, Fig. 7-7). I seni dei
neonati contengono dotti lattiferi, ma non ci sono alveoli disposti a forma di grappolo d'uva; Questi saranno i punti
di secrezione del latte.
Nelle ragazze, il seno si ingrandisce rapidamente durante la pubertà (Fig. 19-8), principalmente a causa dello
sviluppo delle ghiandole mammarie e dell'accumulo di stroma fibroso (tessuto connettivo) e grasso associato. Il
pieno sviluppo viene raggiunto intorno ai 19 anni (Fig. 19-8F). Normalmente, nei ragazzi, i dotti lattiferi rimangono
rudimentali per tutta la vita.
FIGURA 19-8 Schemi delle fasi successive dello sviluppo postnatale del seno femminile. A, Neonato.
B, Bambino. C, Inizio della pubertà. D, Fine della pubertà. E, Giovane adulto. F, Donna incinta. Si
noti che il capezzolo è invertito alla nascita (A). Durante la pubertà (12-15 anni), i seni femminili
aumentano di dimensioni a causa dello sviluppo delle ghiandole mammarie e dell'aumento della
deposizione di grasso.
Diversi fattori di trascrizione, tra cui la proteina MYC, che è un fattore di trascrizione basico-elica-ansa-elica, sono
essenziali per la formazione dei dotti lattiferi e il funzionamento del seno femminile.
Ginecomastia
I dotti lattiferi rudimentali nei ragazzi di solito non si sviluppano nel periodo postnatale. La ginecomastia si
riferisce allo sviluppo di dotti lattiferi rudimentali nel tessuto mammario maschile. Durante la pubertà, circa due
terzi dei ragazzi sviluppano vari gradi di iperplasia (allargamento) del seno. Questa iperplasia subaureolare può
persistere per alcuni mesi o fino a 2 anni. Una diminuzione del rapporto tra testosterone ed estradiolo si trova
nei ragazzi con ginecomastia. Circa il 40% dei ragazzi con sindrome di Klinefelter ha ginecomastia (Capitolo 20,
Fig. 20-9), che è associata a un complemento cromosomico XXY.
FIGURA 19-9 Bambina con un capezzolo in più (politelia) sul lato sinistro.
FIGURA 19-10 Uomo con politeli (capezzoli extra) nelle regioni ascellari e della coscia. I dettagli
sono ingrandimenti dei capezzoli (frecce). La linea tratteggiata indica la posizione originale della
cresta mammaria sinistra.
Capezzoli invertiti
I capezzoli a volte non si alzano sopra la superficie della pelle dopo la nascita o durante la pubertà e rimangono
nella loro posizione prenatale (Figg. 19-7F e 19-8A). I capezzoli invertiti possono rendere difficile l'allattamento
al seno per neonati o bambini, ma diverse tecniche di allattamento al seno possono essere utilizzate per ridurre
questa difficoltà.
Presso
I peli iniziano a svilupparsi all'inizio del periodo fetale (9-12 settimane), ma non diventano facilmente riconoscibili
fino a circa la 20a settimana (Fig. 19-3). I peli vengono osservati per la prima volta sulle sopracciglia, sul labbro
superiore e sul mento. I follicoli piliferi sorgono come proliferazioni dello strato germinale dell'epidermide e si
estendono nel derma sottostante. I germogli pelosi assumono la forma di una clava alla 12a settimana, formando i
bulbi piliferi alla 14a settimana (Fig. 19-3). Le cellule epiteliali dei bulbi piliferi costituiscono la matrice germinale,
che in seguito produce gli steli dei capelli.
I bulbi piliferi (inizi delle radici pilifere) sono presto invaginati da piccole papille pelose del mesenchima (Fig. 19-
11; Fig. 19-3). Le cellule periferiche dei follicoli piliferi in via di sviluppo formano le guaine epiteliali delle radici e le
cellule del mesenchima circostante si differenziano in guaine dermiche. Man mano che le cellule della matrice
germinale proliferano, vengono spinte in superficie, dove diventano cheratinizzate per formare steli di capelli (Fig.
19-3). I peli crescono sull'epidermide delle sopracciglia e delle labbra superiori alla fine della 12a settimana.
FIGURA 19-11 Micrografia ottica di una sezione longitudinale di un follicolo pilifero con radice (R) e
papilla (P) (×132). (Da Gartner LP, Hiatt JL: Color textbook of histology, ed 2, Philadelphia, 2001, Saunders.)
I primi peli che appaiono sono chiamati lanugine (piumino). Sono sottili, morbidi e leggermente pigmentati. La
lanugine inizia ad apparire alla fine della 12a settimana e diventa abbondante tra la 17a e la 20a settimana (Fig. 19-
3). Questi peli aiutano a mantenere la vernix caseosa, che copre e protegge la pelle del feto. La lanugine viene sostituita
da peli più spessi nel periodo perinatale. Questi peli persistono per gran parte del corpo, tranne che nelle regioni
ascellari e pubiche, essendo sostituiti durante la pubertà da peli terminali ancora più spessi. Nei ragazzi, simili peli
spessi appaiono anche sul viso e spesso sul petto e sulla schiena.
I melanoblasti migrano verso i bulbi piliferi e si differenziano in melanociti (cellule produttrici di pigmenti) (Fig.
19-3). La melanina prodotta da queste cellule viene trasferita alle cellule che formano i capelli nella matrice germinale
diverse settimane prima della nascita. Il contenuto relativo di melanina è responsabile dei diversi colori dei capelli.
I muscoli erettori dei peli, piccoli fasci di fibre muscolari lisce, si differenziano dal mesenchima che circonda i
follicoli piliferi e si attaccano alle guaine radicolari dermiche dei follicoli piliferi e allo strato papillare del derma, che
si interdigita con l'epidermide (Figg. 19-1D e 19-3). Le contrazioni dei muscoli erettori dei peli deprimono la pelle
nel sito del suo attacco ed elevano la pelle attorno al fusto del capello, facendo rizzare i peli ("brivido"). I muscoli
erettori dei peli sono poco sviluppati nei peli delle regioni ascellari e in alcune parti dei volti. I peli che formano
sopracciglia e ciglia non hanno muscoli erettori.
Alopecia
L'assenza o la perdita di capelli può verificarsi in isolamento o con altri difetti della pelle e loro derivati.
L'alopecia congenita (perdita di capelli) può essere causata dal mancato sviluppo dei follicoli piliferi o può
derivare da follicoli che producono capelli di scarsa qualità. Fino al 70% degli uomini e il 40% delle donne hanno
capelli di cuoio completamente o parzialmente calvi ad un certo punto della vita. I fattori genetici e ambientali
svolgono un ruolo nella calvizie.
Ipertricosi
L'eccesso di capelli deriva dallo sviluppo di follicoli piliferi sovrannumerari o dalla persistenza di lanugine
che normalmente scompaiono durante il periodo perinatale. Può essere un problema localizzato (ad esempio,
spalla e schiena) o diffuso (Fig. 19-5A). L'ipertricosi localizzata è spesso associata alla spina bifida occulta
(Capitolo 17, Fig. 17-14).
Pili torti
Pili torti è un disturbo familiare in cui i capelli sono attorcigliati e piegati. Altri difetti ectodermici (ad esempio,
unghie storte) possono essere associati a questa condizione. I Pili torti sono solitamente identificati tra i 2 e i 3
anni di vita.
Unghie
Le unghie dei piedi e delle mani iniziano a svilupparsi sulla punta delle dita approssimativamente alla 10a settimana
(Fig. 19-12). Lo sviluppo delle unghie precede quello delle unghie dei piedi di circa 4 settimane (Capitolo 6, Tabella
6-1). L'inizio delle unghie appare come aree ispessite o campi ungueali dell'epidermide alla fine di ogni dito (Fig.
19-12A). Successivamente, questi campi migrano verso la superficie dorsale delle unghie, prendendo la loro
innervazione dalla superficie ventrale. I campi ungueali sono circondati lateralmente e prossimalmente da pieghe
dell'epidermide, le pieghe ungueali (Fig. 19-12B). Le cellule della piega ungueale prossimale crescono sopra i campi
ungueali e diventano cheratinizzati formando le unghie (Fig. 19-12C).
Tabella 19-1
Eruzione e caduta dei denti
Deciduo
Permanente 10
10
I denti permanenti non cadono.
Dados de Moore KL, Dalley AF, Agur AMR: anatomia clinicamente orientata, ed 7, Baltimora, 2014, Lippincott Williams & Wilkins, 2014.
Canino 10-12 anni
FIGURA 19-12 Fasi successive nello sviluppo di un chiodo. A, La prima indicazione di un'unghia è un
ispessimento dell'epidermide, il campo ungueale, sulla punta del dito. B, Man mano che la lamina
ungueale si sviluppa, cresce lentamente verso la punta del dito. C, L'unghia raggiunge la punta del
dito intorno alla 32a settimana.
All'inizio, l'unghia in via di sviluppo è coperta da una stretta striscia di epidermide, l'eponychium (strato corneale
dell'epidermide). Più tardi questo degenera, esponendo l'unghia, ad eccezione della sua base, dove persiste come
cuticola. La cuticola dell'unghia è uno strato sottile della superficie profonda della piega ungueale prossimale
(eponychium). La pelle sotto il margine libero dell'unghia è l'iponichio (Fig. 19-12C). Le unghie raggiungono la punta
delle dita a circa la 32a settimana; Le unghie dei piedi raggiungono la punta delle dita dei piedi a circa la 36a
settimana. Le unghie che non hanno raggiunto le estremità delle dita alla nascita indicano prematurità.
Anonichia aplastica
L'assenza congenita di unghie o dita dei piedi è rara. L'anonichia deriva dal fallimento nella formazione dei
campi ungueali o dall'incapacità di formare le unghie con le pieghe ungueali prossimali. Il difetto di nascita è
permanente. L'anonichia aplastica (sviluppo difettoso o assenza di unghie) può essere associata a uno sviluppo
dei capelli estremamente debole e a difetti dei denti. L'anonichia può essere limitata a una o più unghie delle
mani o dei piedi.
Denti
Si sviluppano due serie di denti: la dentizione primaria (denti decidui) e la dentizione secondaria (denti permanenti).
I denti si sviluppano dall'ectoderma orale, dal mesenchima e dalle cellule della cresta neurale (Fig. 19-13B). Lo smalto
dei denti deriva dall'ectoderma della cavità orale; tutti gli altri tessuti si differenziano dal mesenchima circostante e
dalle cellule della cresta neurale (Fig. 19-14G e H). Le cellule della cresta neurale sono contrassegnate con
informazioni morfogenetiche prima o poco dopo la loro migrazione dalla cresta neurale. I meccanismi molecolari e le
vie di segnalazione coinvolgono l'espressione e gli effetti di FGF, BMP, SHH, TNF e WNT. Man mano che la mascella e la
mascella crescono per accogliere i denti in via di sviluppo, la forma del viso cambia.
FIGURA 19-13 Schemi di sezioni sagittali attraverso la mascella in via di sviluppo che mostrano lo
sviluppo precoce dei denti. A, All'inizio della sesta settimana, sono presenti le lame dentali. B, Alla
fine della sesta settimana, le gemme dei denti provengono dalle lame.
FIGURA 19-14 Disegni schematici di sezioni sagittali che illustrano le fasi successive nello sviluppo e
nell'eruzione di un dente incisivo. A, A 6 settimane, la lamina dentale è presente. B, A 7 settimane, la
gemma del dente si sta sviluppando dalla lamina dentale. C, La fase incappucciata dello sviluppo dei
denti si verifica intorno all'ottava settimana. D, Lo stadio iniziale della campana di un dente deciduo e
lo stadio di gemma di un dente permanente sono rappresentati nella 10a settimana. E, a 14
settimane, il disegno mostra lo stadio avanzato della campana dello sviluppo dei denti. La
connessione (lamina dentale) del dente con l'epitelio orale sta degenerando. F, A 28 settimane, si
possono vedere gli strati di smalto e dentina. G, A 6 mesi dalla nascita, vengono mostrate le fasi
iniziali dell'eruzione dei denti. H, A 18 mesi dalla nascita, l'eruzione del dente incisivo deciduo è
completa. Il dente incisivo permanente ha una corona ben sviluppata. I, Sezione attraverso un dente
in via di sviluppo che mostra ameloblasti (produttori di smalto) e odontoblasti (produttori di dentina).
L'odontogenesi (sviluppo del dente) è una proprietà dell'epitelio orale (Fig. 19-14G). Lo sviluppo è un processo
continuo che coinvolge l'induzione reciproca tra il mesenchima indotto dalla cresta neurale e l'epitelio orale
sovrastante (Fig. 19-14A). Di solito è diviso in fasi per scopi descrittivi in base all'aspetto dei denti in via di sviluppo.
I primi germogli dei denti compaiono nella regione mandibolare anteriore (Figg. 19-13B e 19-14B); Successivamente
lo sviluppo dei denti avviene nella regione mascellare anteriore e poi progredisce posteriormente nelle due arcate.
Lo sviluppo dei denti continua per anni dopo la nascita (Tabella 19-1). La prima indicazione dello sviluppo dei
denti si verifica già dalla sesta settimana come ispessimento dell'epitelio orale (Fig. 19-13A). Queste fasce a forma di
U (lamina dentale) accompagnano la curvatura delle arcate primitive (Fig. 19-14A). Sviluppo della fase di
gemma dentale
Ogni lamina dentale (Fig. 19-13A) sviluppa 10 centri di proliferazione da cui crescono protuberanze (gemme dentali)
nel mesenchima sottostante (Fig. 19-13B e 19-14A-C). Questi germogli si sviluppano per formare denti primari
(Tabella 19-1). Le gemme dentali per denti permanenti che hanno predecessori decidui iniziano a comparire circa 10
settimane dalle estensioni profonde delle lame dentali (Fig. 19-14D). Si sviluppano sulla faccia linguale (vicino alla
lingua) in relazione alle gemme dentali decidue.
I molari permanenti non hanno predecessori decidui e si sviluppano come germogli dalle estensioni posteriori
delle lamine dentali (bande orizzontali). Le gemme dei denti permanenti sorgono in momenti diversi, la maggior
parte durante il periodo fetale (Fig. 19-1D). I germogli per il secondo e il terzo molare permanente si sviluppano dopo la
nascita. I denti primari hanno corone ben sviluppate alla nascita (Fig. 19-14H), mentre i denti permanenti rimangono
come germogli di denti (Tabella 19-1).
FIGURA 19-15 Fotomicrografie degli inizi di un dente incisivo inferiore. A, In un feto di 12 settimane
(stadio precoce della campana). Si è formato un organo di smalto a forma di cappuccio e la papilla
dentale si sta sviluppando sotto di esso. B, Inizio di un dente incisivo inferiore in un feto di
15 settimane (stadio avanzato della campana). Nota gli strati interni ed esterni dello smalto, la papilla
dentária e o broto do dente permanente. (De Moore KL, Persaud TVN, Shiota K: Atlante dei colori dell'embriologia clinica, ed 2,
Filadelfia, 2000, Saunders, 2000.)
Il nucleo centrale delle cellule disposte liberamente tra gli strati dell'epitelio dello smalto è il reticolo dello smalto
o reticolo stellato (Fig. 19-14E). Man mano che l'organo dello smalto e la papilla dentale si sviluppano, il mesenchima
che circonda il dente in via di sviluppo si condensa per formare il sacco dentale (follicolo dentale), una struttura
capsulare vascolarizzata (Fig. 19-14E). Il sacco dentale è l'inizio del cemento e del legamento parodontale (Fig. 19-
14G). Il cemento è un tessuto connettivo mineralizzato simile all'osso che copre la radice del dente. Il legamento
parodontale, che deriva dalle cellule della cresta neurale, è un tessuto connettivo vascolare specializzato che circonda
la radice del dente, attaccandola all'osso alveolare (Fig. 19-14G).
FIGURA 19-16 Fotomicrografia di una sezione della corona e del collo di un dente (×17). Notare lo
smalto (E)dentina (D), la polpa dentale (P) e odontoblasti (Il). (De Gartner LR, Hiatt JL: Libro di testo a colori di
istologia, ed 2, Filadelfia, 2001, Saunders.)
Le cellule dell'epitelio dello smalto interno si differenziano in ameloblasti (cellule dello strato interno dell'organo
dello smalto) sotto l'influenza di odontoblasti, che producono smalto sotto forma di prismi (bastoncelli) sulla dentina
(Fig. 19-14I). Man mano che lo smalto cresce, gli ameloblasti migrano verso l'epitelio esterno dello smalto (Fig. 19-
15A e B). Lo smalto è il tessuto più duro del corpo; copre e protegge la dentina dalle fratture (Fig. 19-16). Il colore
traslucido dello smalto si basa sullo spessore e sul colore della dentina sottostante. La formazione di smalto e dentina
inizia alla cuspide (punta) del dente e progredisce verso la radice futura.
La radice del dente inizia a svilupparsi dopo che la formazione della dentina e dello smalto è già ben avanzata
(Fig. 19-17; Fig. 19-14H). Gli epiteli interni ed esterni dello smalto si uniscono al collo del dente (giunzione di smalto
cementizio), dove formano una piega, la guaina epiteliale della radice (Figg. 19-14F e 19-15). Questa guaina cresce
nel mesenchima e inizia la formazione della radice.
FIGURA 19-17 Fotomicrografia di una sezione di un dente incisivo inferiore in un feto maturo. Gli strati
e la polpa dello smalto e della dentina sono chiaramente delimitati. (Da Moore KL, Persaud TVN, Shiota K:
Atlante dei colori dell'embriologia clinica, ed 2, Philadelphia, 2000, Saunders.)
Gli odontoblasti adiacenti alla guaina epiteliale della radice formano la dentina che è continua con quella della
corona del dente. Man mano che la dentina cresce, riduce la cavità della polpa a uno stretto canale radicolare
attraverso il quale passano i vasi e i nervi (Fig. 19-14H). Le cellule interne del sacco dentale si differenziano in
cementblasti, che producono cemento limitato alla radice. Il cemento si deposita sulla dentina della radice e si unisce
allo smalto sul collo del dente, la parte ristretta del dente, tra la corona e la radice (Fig. 19-14H).
Man mano che i denti si sviluppano e le mascelle si ossificano, anche le cellule esterne del sacco dentale diventano
attive nella formazione ossea (Fig. 19-14E). Ogni dente diventa presto circondato da osso tranne che sopra la corona
(Fig. 19-14G e H). Il dente è intrappolato nel suo alveolo (cavità ossea) dal forte legamento parodontale, un derivato
del sacco dentale (Fig. 19-14G e H). Alcune fibre di questo legamento sono coinvolte nel cemento della radice; Altre
fibre sono attaccate alla parete ossea dell'alveolo.
Eruzione del dente
Man mano che i denti primari si sviluppano, iniziano un movimento lento e continuo verso la cavità orale, che è la
stretta fessura tra i denti e la gengiva (Fig. 19-14G). Questo processo (eruzione cutanea) provoca l'emergere del dente
dal follicolo dentale nella mascella alla sua posizione funzionale nella bocca. I denti mandibolari di solito scoppiano
prima dei denti mascellari, e di solito i denti nelle ragazze scoppiano prima di quelli nei ragazzi. La dentatura di un
bambino contiene 20 denti decidui. Man mano che la radice del dente cresce, la sua corona erutta gradualmente
attraverso l'epitelio orale (Fig. 19-14G). La parte della mucosa orale situata attorno alla corona eruttata diventa la
gomma (Fig. 19-14H).
Il tempo normale per l'eruzione dei denti primari va dal sesto al 24 ° mese (Tabella 19-1). I denti mandibolari
mediali (denti incisivi centrali) in genere eruttano tra il sesto e l'ottavo mese, ma il processo potrebbe non iniziare
fino al 12 ° o 13 ° mese in alcuni bambini. Nonostante questo, tutti i 20 denti primari sono solitamente presenti alla
fine del secondo anno di vita di un bambino sano. L'eruzione ritardata di tutti i denti può indicare un disturbo
sistemico o nutrizionale come l'ipopituitarismo (diminuzione dell'attività del lobo anteriore ipofisario) o
l'ipotiroidismo (diminuzione della produzione di ormoni tiroidei).
La dentatura permanente consiste di 32 denti. I denti permanenti si sviluppano in modo simile a quello descritto
per i denti decidui. Man mano che i denti permanenti crescono, la radice del dente deciduo corrispondente viene
gradualmente riassorbita dagli osteoclasti (odontoclasti). Di conseguenza, quando il dente deciduo cade, consiste
solo di corona e parte superiore della radice. I denti permanenti di solito iniziano a eruttare durante il sesto anno di
vita e continuano a comparire fino alla prima età adulta (Fig. 19-18; Tabella 19-1).
FIGURA 19-18 Cranio di un bambino di 4 anni. Le ossa sono state rimosse dalla mascella e dalla
mascella per esporre la relazione dei denti permanenti in via di sviluppo con i denti primari eruttati.
La forma del viso è influenzata dallo sviluppo dei seni paranasali (cavità piene d'aria nelle ossa del viso) e dalla
crescita della mascella e della mascella per ospitare i denti (Capitolo 9, Fig. 9-26). L'ispessimento dei processi
alveolari (cavità ossee che sostengono i denti) aumenta la lunghezza del viso durante l'infanzia.
Denti da nascita
I neonati possono avere uno o più denti eruttati alla nascita (denti natali). Questi denti sono di solito gli incisivi
inferiori. Uno o più denti possono anche scoppiare nel periodo neonatale (fino a 4 settimane); Sono chiamati
denti neonatali. I denti alla nascita sono visti in 1 su 2.000 neonati. Questa anomalia è spesso trasmessa come
carattere autosomico dominante. Solo le corone dei denti sono calcificate e le loro radici sono solitamente sciolte.
Questi denti possono causare disagio materno durante l'allattamento al seno e il neonato può avere la lingua
lacerata o il dente può staccarsi ed essere aspirato; Per questi motivi, i denti natali vengono solitamente estratti.
Poiché sono denti primari che sono scoppiati prematuramente, possono essere necessari distanziatori per
prevenire la sovrapposizione degli altri denti.
FIGURA 19-19 Anomalie comuni dei denti. A, Smalto perlato (con biforcazione del terzo
molare mascellare permanente). B, Gemellaggio e colorazione delle tetracicline (terzo molare
mascellare). C, Fusione dei denti permanenti incisivi mandibolari centrali e laterali. D, Radice
anormalmente corta (microdontia dell'incisivo centrale permanente della mascella). E, Dente
invaginato (cuspide artigliata sulla superficie linguale dell'incisivo centrale permanente della
mascella). F, Taurodontismo (radiografia della superficie mesiale del secondo molare
permanente della mascella). G, Fusione (denti incisivi primari centrali e laterali).
FIGURA 19-20 Anomalie più comuni dei denti. A, Amelogenesi imperfetta. B, radice extra
(molare mandibolare). C, Radice extra (canino mandibolare). D, Radice accessoria (incisivo laterale
mascellare). Le radici extra rappresentano una sfida per il trattamento o l'estrazione del canale
radicolare. E, Macchia di tetraciclina (radice del terzo molare mascellare). F, Un dente
soprannumerario mediano (mesiodens [M]) situato vicino all'apice dell'incisivo centrale. La
prevalenza di denti soprannumerari nella popolazione generale è compresa tra l'1% e il 3%.
Amelogenesi imperfetta
L'amelogenesi imperfetta è un gruppo complesso con almeno 14 caratteristiche cliniche che comporta
aberrazioni nella formazione dello smalto in assenza di qualsiasi disturbo sistemico. Questo è un difetto congenito
ereditario dell'ectoderma, che colpisce fondamentalmente lo smalto da solo. Lo smalto può essere ipoplasico,
ipocalcificato o ipomaturo (non completamente sviluppato). A seconda del tipo di amelogenesi imperfetta, lo
smalto può essere duro o morbido, corroso o liscio, sottile o di spessore normale. L'incidenza dell'amelogenesi
imperfetta varia da 1 su 700 a 8.000 persone, a seconda della popolazione studiata. Sono coinvolti diversi tipi di
modelli ereditari. Sono probabilmente coinvolti difetti di mutazione dei geni che codificano lo smalto, la dentina e
la mineralizzazione. La classificazione di questa condizione si basa sui risultati clinici o radiografici e sulla modalità
di ereditarietà.
Dentinogenesi imperfetta
Questa malattia autosomica dominante dei denti è clinicamente caratterizzata da denti traslucidi da grigi a
bruno-giallastro della dentatura primaria e permanente. I denti hanno una lucentezza opalescente perché gli
odontoblasti non si sono differenziati normalmente risultando in dentina scarsamente calcificata. Lo smalto tende a
svanire rapidamente, esponendo la dentina. Questo disturbo è, nella maggior parte dei casi, localizzato sul
cromosoma 4q, e questa condizione è relativamente comune tra i bambini bianchi (Fig. 19-21).
FIGURA 19-21 Denti di un bambino con dentinogenesi imperfetta. (Da Thompson MW: Genetica in
medicina, ed 4, Filadelfia, 1986, Saunders.)
Denti macchiati
Le sostanze estranee incorporate nello sviluppo dello smalto e della dentina macchiano i denti. L'emolisi
associata all'eritroblastosi fetale o alla malattia emolitica del neonato può produrre macchie blu o nere sui denti.
Tutte le tetracicline sono ampiamente incorporate nei denti. Il periodo critico di rischio per questa malattia va
dalla 14a settimana di vita fetale, approssimativamente, al 10 ° mese del periodo postnatale per i denti primari
e dalla 14a settimana di vita fetale, approssimativamente, all'8 ° anno postnatale per i denti permanenti.
Le macchie di tetracicline influenzano lo smalto e la dentina in virtù del loro legame con l'idrossiapatite (la
struttura minerale naturale modificata che forma la matrice inorganica di ossa e denti). La colorazione bruno-
giallastra (screziata) dei denti in funzione della tetraciclina è causata dalla conversione della tetraciclina in un
prodotto che sotto l'azione della luce è colorato. La dentina è probabilmente più colpita dello smalto perché è
più permeabile dello smalto dopo che la mineralizzazione dei denti è stata completata. Lo smalto si forma
completamente su tutti i denti tranne il terzo molare a circa 8 anni di età. Per questo motivo, le tetracicline
(antibiotici ad ampio spettro) non devono essere somministrate a donne incinte e bambini sotto gli 8 anni di età.
Causa 19–3
Un bambino aveva una piccola macchia rosso chiaro di forma irregolare sulla superficie posteriore del collo. Era
a livello della pelle circostante e diventava più leggero quando veniva applicata una leggera pressione.
✹ Qual è il nome dato a questa alterazione congenita?
✹ Cosa indicano queste osservazioni?
✹ È una condizione comune?
✹ Ci sono altri nomi per questo difetto di nascita?
Causa 19–4
Una neonata femmina aveva un ciuffo di capelli nella regione lombosacrale della schiena. ✹ Cosa
indica questo ciuffo di capelli?
✹ Questa condizione è comune?
✹ Questa alterazione congenita è clinicamente rilevante?
Caso 19–5
La pelle di un neonato maschio aveva un rivestimento simile al collodio, che si incrinava ed esfoliava poco dopo
la nascita. Successivamente, si sviluppò un'ittiosi lamellare. ✹ Descrivi brevemente questa condizione.
✹ È un difetto comune?
✹ Come si eredita?
La discussione di questi problemi è presentata nell'Appendice alla fine di questo libro.
C APÍ T U L O 2 0
Il feto umano, sebbene non più grande di un pisello, è già dotato di tutte le sue parti.
Non dobbiamo metterli da parte, con pensieri infondati o parole vane come "curiosità" o "caso". Nessuno di essi si
verifica senza significato; Ognuno di loro potrebbe essere l'inizio di una conoscenza eccellente, se solo potessimo
rispondere alla domanda: perché è raro o, essendo raro, perché è successo ora?
James Paget, Lancet 2:1017, 1882
I difetti alla nascita (anomalie) sono disturbi dello sviluppo presenti alla nascita. I difetti sono le principali cause
di mortalità infantile (fetale). Possono essere strutturali, funzionali, metabolici, comportamentali o ereditari. I difetti
alla nascita rappresentano un problema globale; Circa 8 milioni di bambini in tutto il mondo hanno un grave difetto
alla nascita.
Circa il 90% dei bambini con tre o più difetti minori hanno anche uno o più difetti maggiori. Tra il 3% che nasce con difetti
clinicamente significativi, si riscontrano più difetti maggiori nello 0,7% e la maggior parte di questi bambini muore.
I principali difetti dello sviluppo sono molto più comuni nei giovani embrioni (dal 10% al 15%), ma la maggior parte
di loro subisce aborti spontanei durante le prime 6 settimane. Le anomalie cromosomiche sono rilevate nel 50-60% degli
embrioni abortiti spontaneamente.
Aneuploidia e poliploidia
I cambiamenti nel numero di cromosomi provocano aneuploidia o poliploidia. L'aneuploidia è qualsiasi
deviazione dal numero diploide di 46 cromosomi. Nell'uomo , questo disturbo è il più comune e clinicamente
importante tra le anomalie cromosomiche numeriche. Si verifica nel 3-4% delle gravidanze clinicamente riconosciute.
Un aneuploide è un individuo che ha un numero di cromosomi che non corrisponde a un multiplo esatto del
numero aploide di 23 (ad esempio, 45, 47). Un poliploide è una persona che ha un numero di cromosomi che
rappresenta un multiplo del numero aploide di 23, piuttosto che il numero diploide (ad esempio, 69) (Fig. 20-
10).
La causa principale dell'aneuploidia è la non disgiunzione durante la divisione cellulare (Fig. 20-2), che si
traduce in una distribuzione non uniforme di una coppia di cromosomi omologhi alle cellule figlie. Una cellula
ha due cromosomi e l'altra non ha una coppia cromosomica. Di conseguenza, le cellule dell'embrione possono
essere ipodiploidi (45,X come nella sindrome di Turner) (Fig. da 20-3 a 20-5) o iperdiploidi (di solito 47, come
nella trisomia 21 [sindrome di Down]) (Fig. 20-6). Gli embrioni con monosomia (assenza di un cromosoma) di
solito muoiono. Circa il 99% degli embrioni che non hanno un cromosoma sessuale (ad esempio, 45,X) sperimentano un
aborto spontaneo (Fig. 20-5).
FIGURA 20-3 Neonato femmina con sindrome di Turner (45,X). A, Il volto del bambino. B, La vista
laterale della testa e del collo del bambino mostra un collo corto e alato e orecchie prominenti. I
bambini con questa sindrome hanno uno sviluppo gonadico difettoso (disgenesia gonadica). C, I
piedi del bambino mostrano linfedema caratteristico (gonfiore e gonfiore), che è un utile segno
diagnostico. D, Il linfedema delle dita dei piedi è una condizione che di solito causa uno sviluppo
insufficiente dell'unghia (ipoplasia).
FIGURA 20-4 Sindrome di Turner (45,X) in una ragazza di 14 anni. Le caratteristiche della
sindrome includono bassa statura, collo alato, assenza di maturazione sessuale, ampio petto
con ampio spazio tra i capezzoli e gonfiore da linfedema delle mani e dei piedi.
FIGURA 20-5 Feto femmina con sindrome di Turner (45,X) a 16 settimane. Osservare un eccessivo
accumulo di liquido acquoso (idrope) e un grande igroma cistico (linfangioma) nella parte
posteriore della testa e nella regione cervicale. L'igroma provoca la perdita della pelle del collo e
l'aspetto alato osservato nel periodo postnatale (Fig. 20-3B).
FIGURA 20-6 A, Vista anteriore di un feto femmina con sindrome di Down (trisomia del 21°) a 16,5
settimane. B, La mano del feto mostra una singola piega di flessione palmare trasversale (piega
delle scimmie, freccia) e clinodattilia (curvatura) del quinto dito. C, Vista anteriore dei volti dei
gemelli dizigoti maschi che sono discordanti per la sindrome di Down (trisomia 21). Il gemello più
piccolo ha la sindrome di Down ed è stato sviluppato da uno zigote che conteneva un
cromosoma 21 in più. Le caratteristiche facciali caratteristiche della sindrome in questo bambino
includono ragadi palpebrali inclinate, pieghe epicantiche e un ponte nasale appiattito. D, una
bambina di 2 anni e 6 mesi con sindrome di Down.
Sindrome di Turner
Circa l'1% degli embrioni femminili con monosomia X sopravvive; l'incidenza di 45,X (sindrome di Turner) nei neonati di
sesso femminile corrisponde a circa 1 su 8.000 nati vivi. La metà degli individui affetti hanno 45.X; Gli altri hanno
una varietà di anomalie di un cromosoma sessuale. Il fenotipo della sindrome di Turner è femminile (Fig. da 20-3 a 20-5).
Le caratteristiche sessuali secondarie non si sviluppano nel 90% delle donne colpite ed è necessaria la sostituzione
ormonale.
Il fenotipo si riferisce alle caratteristiche morfologiche di una persona, determinate dal genotipo e dall'ambiente
in cui è espresso. L'anomalia cromosomica della monosomia X è l'anomalia citogenetica più comune osservata nei
feti abortiti spontaneamente (Fig. 20-5); rappresenta circa il 18% di tutti gli aborti causati da anomalie cromosomiche.
L'errore di gametogenesi (non disgiunzione) che causa la monosomia X (sindrome di Turner), quando può essere
rintracciato, si verifica nel gamete paterno (sperma) in circa il 75% dei casi; è il cromosoma X paterno che di solito è
assente. La costituzione cromosomica più frequente nella sindrome di Turner è 45,X; Tuttavia, quasi il 50% di queste
persone ha altri cariotipi (caratteristiche cromosomiche di una singola cellula o linee cellulari).
Tabella 20-1
Trisomia degli autosomi
ABERRAZIONE
CROMOSOMICA E
INCIDENZA DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE USUALI
SINDROME
Sindrome da trisomia 18 1 su 8.000 Disabilità mentale; ritardo della crescita; occipite prominente; sterno
(Sindrome di Edwards)12 corto; difetto del setto ventricolare; Micrognathia; orecchie
(Fig. 20-7) malformate e a basso impianto, dita flesse, unghie ipoplasiche;
piante dei piedi arcuati
Sindrome da trisomia 13 1 su 12.000 Disabilità mentale; gravi malformazioni del sistema nervoso centrale; fronte
(Sindrome di Patau)† obliqua; orecchie malformate, difetti del cuoio capelluto; microftalmia;
(Fig. 20-8) labbro leporino bilaterale e/o palatoschisi; polidattilia; Prominenza
posteriore dei tacchi
11
L'importanza di questo disturbo nel problema generale della disabilità mentale è indicata dal fatto che le persone con sindrome di
Down rappresentano dal 10% al 15% degli individui istituzionalizzati con grave ritardo mentale. L'incidenza della trisomia 21 alla
fecondazione è superiore a quella delle nascite; Tuttavia, il 75% degli embrioni viene abortito spontaneamente e almeno il 20% nasce
morto.
12
I bambini con questa sindrome raramente sopravvivono oltre i 6 mesi.
I bambini con trisomia 13 e trisomia 18 hanno gravi malformazioni e deficit mentale; Di solito muoiono nella prima
infanzia. Più della metà degli embrioni trisomiali subisce un aborto spontaneo precoce. La trisomia degli autosomi si
verifica più frequentemente all'aumentare dell'età della madre. Ad esempio, la trisomia 21 si verifica una volta ogni circa
1.400 nascite da madri di età compresa tra 20 e 24 anni, ma si verifica una volta ogni 25 nascite tra madri di età pari
o superiore a 45 anni (Tabella 20-2). La sindrome da trisomia 13 rappresenta l'anomalia cromosomica più comune
nei neonati (1 in
12.000).
Tabella 20-2
Incidenza della sindrome di Down tra i neonati
20–24 1 su 1.400
25–29 1 su 1.100
30–34 1 su 700
35 1 su 350
37 1 su 225
39 1 su 140
41 1 su 85
43 1 su 50
45 o più 1 su 30
Gli errori di meiosi si verificano con l'aumentare dell'età materna e l'aneuploidia più comune osservata nelle madri
anziane è la trisomia 21 (sindrome di Down) (Fig. 20-6). A causa dell'attuale tendenza all'aumento dell'età materna,
si stima che entro la fine di questo decennio, i bambini nati da donne di età superiore ai 34 anni rappresenteranno il
39% dei neonati con trisomia 21. La traslocazione o mosaicismo si verifica in circa il 5% dei bambini affetti. Il
mosaicismo, che è una condizione in cui due o più tipi di cellule contengono un numero diverso di cromosomi
(normale e anormale), causa un fenotipo meno grave e il QI del bambino può essere quasi normale.
Tabella 20-3
Trisomia dei cromosomi
COMPLEMENTO
CROMOSOMICO13 SESSO CARATTERISTICHE USUALI DI INCIDENZA14
47.XXX Femmina 1 su 1.000 Aspetto normale; di solito fertile; Dal 15% al 25% ha una lieve
compromissione mentale
47,XXY Maschio 1 su 1.000 Sindrome di Klinefelter: piccoli testicoli, ialinizzazione dei tubuli
seminiferi; aspermatogenesi; Di solito alto con arti inferiori
sproporzionatamente lunghi. Le
intelligenza inferiore a quella dei fratelli normali. Circa
Il 40% di questi uomini ha ginecomastia (Fig. 20-9)
13
I numeri indicano il numero totale di cromosomi, compresi i cromosomi sessuali presentati dopo la virgola.
14
Dados de Hook EB, Hamerton JL: La frequenza delle anomalie cromosomiche rilevate in studi consecutivi sui neonati; differenze tra gli
studi; risultati per sesso e per gravità del coinvolgimento fenotipico. In Hook EB, Porter IH, editori: Population cytogenetics: studies in
humans, New York, 1977, Academic Press.
Mais informações são fornecidas por Nussbaum RL, Mclnnes RR, Willard HF: Thompson and Thompson genetics in medicine, ed 7,
Philadelphia, 2007, Saunders.
FIGURA 20-9 Un adolescente maschio con sindrome di Klinefelter (trisomia XXY) ha il seno. Circa il
40% degli uomini con questa sindrome ha ginecomastia (sviluppo del seno) e piccoli testicoli.
Tetrasomia e pentasomia
Le persone con tetrasomia o pentasomia hanno nuclei cellulari con quattro o cinque cromosomi sessuali,
rispettivamente. Diversi complessi cromosomici sono stati descritti nelle donne (48,XXXX e 49,XXXXX) e negli
uomini (48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXYY e 49,XXXXY). I cromosomi sessuali extra non accentuano le
caratteristiche sessuali. Tuttavia, maggiore è il numero di cromosomi sessuali negli uomini, maggiore è la gravità
della disabilità mentale e della menomazione fisica. La sindrome da tetrasomia X (48,XXXX) è associata a grave
disabilità mentale e compromissione dello sviluppo fisico. La sindrome da pentasomia X (49,XXXXX) di solito
include gravi disabilità mentali e difetti fisici multipli.
Mosaicism
Una persona che ha almeno due linee cellulari con due o più genotipi (costituzioni genetiche) è un mosaico.
Autosomi o cromosomi sessuali possono essere coinvolti. I difetti sono di solito meno gravi che negli individui
con monosomia o trisomia. Ad esempio, le caratteristiche della sindrome di Turner non sono così evidenti nelle
donne con mosaico 45,X/46,XX come nelle normali donne 45,X. Il mosaicismo di solito deriva dalla non
disgiunzione durante la scissione iniziale dello zigote (Capitolo 2, Fig. 2-16). Si verifica anche il mosaicismo
derivante dalla perdita di un cromosoma per ritardo nell'anafase. Cioè, i cromosomi subiscono una normale
separazione, ma uno di essi ha la sua migrazione ritardata e finisce per essere perso.
Triploidia
Il tipo più comune di poliploidia (nucleo cellulare contenente tre o più set aploidi) (Capitolo 2,
Fig. 2-1) è il feto triploide (69 cromosomi). I feti triploidi hanno una grave restrizione della crescita intrauterina con
marcata sproporzione tra la testa e il corpo (Fig. 20-10). Sebbene nascano feti triploidi, non sopravvivono a lungo.
FIGURA 20-10 Un feto triploide (69 cromosomi) illustra una marcata sproporzione testa-
corpo. I feti triploidi rappresentano quasi il 20% degli aborti con anomalie
cromossômicas. (De Crane JP: Valutazione ecografica dei disturbi cromosomici fetali. In Callen PW, editore: Ultrasonography in obstetrics
and gynecology, ed 3, Philadelphia, 1994, Saunders.)
La triploidia deriva più spesso dalla fecondazione di un ovocita da parte di due spermatozoi (dispersione).
L'assenza di una delle divisioni meiotiche (Capitolo 2, Fig. 2-1), con conseguente ovocita diploide o spermatozoo,
può spiegare alcuni casi. I feti triploidi rappresentano circa il 20% degli aborti con anomalie cromosomiche.
Tetraploidia
Il raddoppio del numero di cromosomi diploidi da 46 a 92 (tetraploidia) avviene probabilmente durante la
prima divisione di scissione dello zigote (Capitolo 2, Fig. 2-17A). La divisione di questo zigote anomalo si traduce
successivamente in un embrione con cellule contenenti 92 cromosomi. Gli embrioni tetraploidi vengono abortiti
molto presto e di solito tutto ciò che viene recuperato è un sacco corionico vuoto (embrione non vitale).
Anomalie cromosomiche strutturali
La maggior parte delle anomalie cromosomiche strutturali derivano da una rottura del cromosoma, seguita da una
ricostituzione in una combinazione anomala (Fig. 20-11). L'interruzione può essere indotta da fattori ambientali
come radiazioni ionizzanti, infezioni virali, farmaci e composti chimici. Il tipo di anomalia strutturale dipende da
ciò che accade ai pezzi del cromosoma rotto. Le uniche due aberrazioni della struttura cromosomica che possono
essere trasmesse da un genitore a un embrione sono riarrangiamenti strutturali come l'inversione e la traslocazione.
In generale, le anomalie strutturali dei cromosomi si verificano in circa 1 su 375 neonati.
FIGURA 20-11 Diagrammi di anomalie cromosomiche strutturali. A. Traslocazione
reciproco. B, Cancellazione terminale. C, cromosoma ad anello. D, Duplicazione. E l'inversione
paracentrica. F, isocromosoma. G, traslocazione robertsoniana. Le frecce indicano come il
anormalidades estruturais. (Modificado de Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HE: Thompson and Thompson genetics in medicine, ed
Traslocazione
La traslocazione è il trasferimento di un pezzo di un cromosoma a un cromosoma non omologo. Se due cromosomi
non omologhi si scambiano parti, questa è chiamata traslocazione reciproca (Fig. 20-11A e G). La traslocazione non
causa necessariamente uno sviluppo anormale. Ad esempio, le persone con traslocazione tra un cromosoma numero 21
e il cromosoma numero 14 (Fig. 20-11G) sono fenotipicamente normali. Queste persone sono chiamate portatori di
traslocazione bilanciata. Hanno la tendenza, indipendentemente dall'età, a produrre cellule germinali con
un'anomalia di traslocazione cromosomica. Tra il 3% e il 4% dei bambini con sindrome di Down hanno trisomie
traslocazione; Il cromosoma aggiuntivo 21 è attaccato a un altro cromosoma.
Cancellatura
Quando un cromosoma si rompe, parte di esso può essere perso (Fig. 20-11B). Una parziale delezione terminale del
braccio corto del cromosoma 5 causa la sindrome del miagolio di gatto (Fig. 20-12). I bambini affetti presentano un
pianto debole simile alla vocalizzazione di un gatto, microcefalia (piccolo neurocranio), grave disabilità mentale e
cardiopatia congenita.
FIGURA 20-12 A, Un bambino maschio con sindrome del miagolio di gatto (pianto simile a un gatto)
ha microcefalia e ipertelorismo (maggiore distanza tra le orbite). B, Il cariotipo parziale del bambino
mostra una delezione terminale del braccio corto (estremità) del
Cromossomo 5. A seta indica o local da deleção. (A, De Gardner EJ: Principles of genetics, ed 5, New York, 1975, John
Wiley & Sounds.)
Un cromosoma ad anello è un tipo di delezione cromosomica in cui entrambe le estremità vengono perse e le
estremità rotte si uniscono per formare un cromosoma a forma di anello (Fig. 20-11C). I cromosomi ad anello sono rari,
ma sono stati trovati su tutti i cromosomi. Questi cromosomi anomali sono stati descritti in soggetti con genotipo 45,X
(sindrome di Turner), trisomia 18 (sindrome di Edwards) e altre anomalie cromosomiche strutturali.
Microdelezioni e microduplicazioni
Con tecniche di banding ad alta risoluzione, sono state rilevate delezioni interstiziali e terminali molto piccole
in vari disturbi cromosomici. Una risoluzione accettabile del banding cromosomico in un'analisi di routine rivela
550 bande per set aploide, mentre il banding cromosomico ad alta risoluzione rivela fino a 1.300 bande per set
aploide. Poiché le delezioni prendono di mira diversi geni contigui, questi disturbi e quelli con
microduplicazioni sono indicati come sindromi geniche contigue (Tabella 20-4), come in questi esempi:
Tabella 20-4
Sindromi genetiche contigue
REPERTI GENITORE DI
SINDROME ASPETTI CLINICI CROMOSOMICI ORIGINE
Prader-Willi Ipotonia, ipogonadismo, obesità estrema con iperfagia, Del 15 Q12 (la maggior Paterno
viso caratteristico, bassa statura, mani e piedi parte dei casi)
piccoli, lieve ritardo dello sviluppo, deficit di
apprendimento
Angelman · Microcefalia, macrosomia, atassia, risate eccessive, crisi Del 15 Q12 (la maggior Materno
epilettiche, grave disabilità mentale parte dei casi)
Miller-Dieker Lissencefalia tipo 1, viso dismorfico, crisi epilettiche, Del 17 P13.3 (la maggior Materno o
grave ritardo dello sviluppo, difetti cardiaci parte dei casi) paterno
DiGeorge Ipoplasia timica, ipoplasia paratiroidea, difetti cardiaci Del 22 Q11 (Alcuni casi) Materno o
connotruncali, dismorfia facciale paterno
Velocardiofacciale Difetti del palato, ipoplasia delle ali del naso, naso Del 22 Q11 (la maggior Materno o
(Shprin lungo, difetti cardiaci connotruncali, ritardo del parte dei casi) paterno
it) linguaggio, disturbo dell'apprendimento, disturbo
simile alla schizofrenia
Smith-Magenis Brachicefalia, ponte nasale largo, mascella prominente, del 17 p11.2 Materno o
mani corte e larghe, ritardo del linguaggio, paterno
disabilità mentale
Williams Bassa statura, ipercalcemia; difetti cardiaci, in Del 17 Q11.23 (La Materno o
particolare stenosi aortica sopravalvolare; Volto maggior parte dei paterno
caratteristico che assomiglia a un folletto, disabilità casi)
mentale
Beckwith- Macrosomia, macroglossia, onfalocele (alcuni casi), DUP 11 P15 (alcuni casi) Paterno
Wiedemann ipoglicemia, emiipertrofia, lobi delle orecchie
trasversali
• La sindrome di Prader-Willi (PWS) è una malattia sporadica associata a bassa statura, lieve disabilità mentale,
obesità, iperfagia (eccesso di cibo) e ipogonadismo.
• La sindrome di Angelman è caratterizzata da grave disabilità mentale, microcefalia, brachicefalia, convulsioni e
movimenti atassici (non coordinati) degli arti e del tronco.
La PWS e la sindrome di Angelman sono solitamente associate a una delezione visibile della banda q12 sul
cromosoma 15. Il fenotipo clinico è determinato dal genitore di origine del cromosoma 15 deceduto. Se la
delezione è osservata nella madre, si verificherà la sindrome di Angelman; se viene trasmesso dal genitore, il
bambino mostrerà il fenotipo PWS. Ciò suggerisce il fenomeno dell'imprinting genetico, in cui l'espressione
differenziale del materiale genetico dipende dal sesso del genitore responsabile della trasmissione. Uno dei due
alleli dei genitori è attivo e l'altro inattivo a causa di fattori epigenetici. La perdita di espressione dell'allele attivo
causa disturbi dello sviluppo neurologico.
Citogenetica molecolare
I metodi per fondere la citogenetica classica con la tecnologia del DNA hanno facilitato definizioni precise
delle anomalie cromosomiche, della posizione e dell'origine, comprese le traslocazioni sbilanciate, i cromosomi
o marcatori accessori e la mappatura genica. Un approccio all'identificazione cromosomica si basa sull'
ibridazione fluorescente in situ (FISH), in cui le sonde di DNA specifiche di un cromosoma aderiscono a regioni
complementari situate sui cromosomi specifici. Ciò consente una migliore identificazione della posizione e del
numero di cromosomi negli strisci di metafase o nelle cellule interfasiche. Le tecniche di FISH eseguite su cellule
nell'interfase potrebbero presto ridurre la necessità di colture cellulari per l'analisi di cromosomi specifici, come
nel caso della diagnosi prenatale delle trisomie fetali.
Studi che utilizzano sonde FISH subtelomeriche in individui mentalmente disabili di origine sconosciuta, con
o senza difetti alla nascita, hanno identificato delezioni cromosomiche submicroscopiche o duplicazioni nel 5-
10% di questi individui. I cambiamenti nel numero di copie della sequenza del DNA sono identificati nei tumori
solidi e sono associati ad anomalie dello sviluppo e disabilità mentale.
L'ibridazione genomica comparativa (CGH) può rilevare e mappare i cambiamenti in regioni specifiche del
genoma. Il CGH (microarray – comparative genomic array hybridization) basato su microarray viene utilizzato
per identificare i riarrangiamenti genomici in individui precedentemente considerati con disabilità mentale o
difetti alla nascita multipli di origine sconosciuta, nonostante i normali risultati dei test nell'analisi genetica
cromosomica o tradizionale. Queste indagini sono diventate importanti nella valutazione di routine di pazienti
con disabilità mentale precedentemente inspiegabile, autismo e anomalie congenite multiple.
Duplicazione
Alcune anomalie sono rappresentate come parte di un cromosoma duplicato all'interno di un cromosoma (Fig.
20-11D), attaccato a un cromosoma o come frammento separato. Le duplicazioni sono più comuni delle delezioni e
sono meno dannose perché non vi è perdita di materiale genetico. Tuttavia, il fenotipo risultante di solito include
menomazione mentale o difetti alla nascita. La duplicazione può coinvolgere parte di un gene, l'intero gene o
una serie di geni.
Inversione
L'inversione è un'aberrazione cromosomica in cui un segmento di un cromosoma è invertito. L'inversione
paracentrica è confinata ad un singolo braccio del cromosoma (Fig. 20-11E), mentre l'inversione pericentrica
coinvolge entrambe le braccia e include il centromero. I portatori di inversioni pericentriche sono a rischio di
avere prole con difetti alla nascita a causa di incroci diseguali e segregazione inadeguata nella meiosi (Capitolo
2, Fig. 2-2).
Isocromosomi
Un isocromosoma viene prodotto quando il centromero subisce una divisione trasversale anziché
longitudinale (Fig. 20-11E), creando un cromosoma in cui un braccio è assente e l'altro è duplicato. Sembra essere
l'anomalia strutturale più comune del cromosoma X. Le persone con questa aberrazione hanno spesso bassa statura
e altri stigmi (evidenza visibile della malattia) della sindrome di Turner (un 20-5). Queste caratteristiche sono
legate alla perdita di un braccio di un cromosoma X.
La sindrome dell'X fragile è la seconda causa ereditaria più comune di disabilità intellettiva moderata dopo la
sindrome di Down (Fig. 20-14). È uno degli oltre 200 disturbi legati all'X associati a disabilità mentale. La sindrome
dell'X fragile si verifica in 1 ogni 4.000 nascite maschili. I disturbi dello spettro autistico sono prevalenti in questa
condizione. La diagnosi di questa sindrome può essere confermata dall'analisi cromosomica che dimostra il
cromosoma X fragile a Xq27.3, o da studi sul DNA che dimostrano un'espansione dei nucleotidi CGG in una regione
specifica del gene FMR1.
FIGURA 20-14 Fratelli con sindrome dell'X fragile. R, Un bambino di 8 anni con disabilità mentale
presenta un aspetto relativamente normale con una faccia lunga e orecchie prominenti. B, sua
sorella di 6 anni, che ha anche questa sindrome, ha una lieve disabilità di apprendimento e
caratteristiche simili di viso lungo e orecchie prominenti. Osservare lo strabismo (deviazione
dell'occhio destro). Sebbene questo sia un disturbo legato all'X, le portatrici femminili a volte
esprimono la malattia.
Diverse malattie genetiche sono causate dall'espansione dei trinucleotidi (combinazione di tre nucleotidi
adiacenti) in geni specifici. Altri esempi includono la distrofia miotonica, la malattia di Huntington, l'atrofia
spinobulbare (sindrome Kennedy), l'atassia di Friedreich e altri. I geni recessivi legati all'X di solito si manifestano
negli uomini affetti (emizigoti) e occasionalmente nelle femmine portatrici (eterozigoti), così come nella sindrome
dell'X fragile (Fig. 20-14).
Il genoma umano comprende circa 20.000-25.000 geni per set aploide o 3 miliardi di coppie di basi. Grazie alla
collaborazione tra il Progetto Genoma Umano e la ricerca internazionale, molte mutazioni di geni che causano
malattie e difetti alla nascita sono state e continueranno ad essere identificate. La maggior parte dei geni sarà
sequenziata e la loro funzione specifica determinata.
Determinare le cause dei difetti alla nascita richiede una maggiore comprensione dell'espressione genica nelle
prime fasi dello sviluppo. La maggior parte dei geni sono espressi in un'ampia varietà di cellule e sono coinvolti
nelle funzioni metaboliche cellulari di base come la sintesi di acidi nucleici e proteine, la biogenesi citoscheletrica e
degli organelli, il trasporto dei nutrienti e altri meccanismi cellulari. Questi geni sono indicati come geni di
mantenimento. I geni specializzati sono espressi in momenti specifici in cellule specifiche e definiscono le centinaia
di tipi di cellule che compongono l'organismo umano. Un aspetto essenziale della biologia dello sviluppo è la regolazione
dell'espressione genica. La regolazione è solitamente ottenuta da fattori di trascrizione che si legano a specifici elementi
regolatori o promotori genici.
La regolazione epigenetica si riferisce a cambiamenti nel fenotipo (aspetto) o nell'espressione genica causati da
meccanismi diversi dai cambiamenti nelle sequenze di DNA sottostanti. I meccanismi dei cambiamenti epigenetici
non sono del tutto chiari, ma la modifica dei fattori di trascrizione, la metilazione del DNA e la modificazione degli
istoni possono essere fondamentali per alterare gli eventi di sviluppo. Diversi difetti alla nascita, inclusi problemi di
sviluppo neurologico (ad esempio, disturbi dello spettro autistico), possono essere il risultato di un'alterazione
nell'espressione genica dovuta a sostanze chimiche ambientali, farmaci e stress materno o nutrizione alterata
piuttosto che cambiamenti nelle sequenze di DNA.
L'imprinting genomico è un processo epigenetico in cui l'allele ereditato dalla madre o dal padre è contrassegnato dalla
metilazione (imprinted), che silenzia questo gene e consente l'espressione del gene senza imprinting dall'altro genitore. Solo
l'allele paterno o materno (uno qualsiasi in una serie di due o più geni diversi) di un gene è attivo nella prole.
Pertanto, il sesso del genitore responsabile della trasmissione influenza l'espressione o la non espressione di alcuni
geni (Tabella 20-4).
Nella sindrome di Prader-Willi (PWS) e nella sindrome di Angelman, il fenotipo è determinato a seconda che la
microdelezione sia trasmessa dal padre (PWS) o dalla madre (sindrome di Angelman). In un numero considerevole
di casi di PWS e sindrome di Angelman e in diverse altre malattie genetiche, la condizione deriva da un fenomeno
indicato come disomia monoparentale. Nella PWS e nella sindrome di Angelman, le due copie del cromosoma 15
provengono da un solo genitore. La PWS si verifica quando entrambi derivano dalla madre e la sindrome di
Angelman si verifica quando entrambi derivano dal padre. Si pensa che il meccanismo inizi con un concetto
trisomiale, seguito da una perdita del cromosoma extra all'inizio della divisione cellulare postzigotica. Ciò si traduce
in una cellula "salvata" in cui entrambi i cromosomi sono stati derivati dallo stesso genitore.
La disomia uniparentale coinvolge diverse coppie cromosomiche. Alcuni sono associati a esiti clinici avversi che
coinvolgono coppie di cromosomi 6 (diabete mellito neonatale transitorio), 7 (sindrome di SilverRussell) e 15 (PWS
e sindrome di Angelman), mentre altri (1 e 22) non sono associati a effetti fenotipici anormali.
I geni dell'omeobox si trovano in tutti i vertebrati. Questi hanno sequenze e ordini altamente conservati. Sono
coinvolti nello sviluppo embrionale precoce e specificano l'identità e la disposizione spaziale dei segmenti corporei.
I prodotti proteici di questi geni si legano al DNA e formano fattori di trascrizione che regolano l'espressione genica.
I disturbi associati ad alcune mutazioni del gene homeobox sono descritti nella Tabella 20-5.
Tabella 20-5
Disturbi umani associati alle mutazioni dell'omeobox
Sindrome Ciocche di capelli frontali bianchi, spostamento laterale - Gene PAX3 (ex HUP2), gene
Waardenburg dell'angolo interno degli occhi, sordità cocleare, Pax3 omologo del topo
(tipo I) eterocromia, tendenza a formare schisi facciali,
trasmissione autosomica dominante
Oloprosencefalia Separazione incompleta dei ventricoli cerebrali laterali, - Mutazione SHH (ex HPE3),
(una forma) anoftalmia o ciclopia, ipoplasia o fessure facciali nella linea omologa al gene sonico del
mediana, singolo incisivo centrale delle mascelle, riccio di Drosophila per la
ipotelorismo, polarità segmentale
trasmissione autosomica dominante con espressione
ampiamente variabile
Schizencefalia (tipo Schisi a tutto spessore nei ventricoli cerebrali che spesso Mutazione germinale del gene
II) causano convulsioni, spasticità e compromissione mentale EMX2 dell'omeobox, omologo
al topo Emx2
Droghe/Droghe
Alcool Sindrome alcolica fetale: IUGR, deficit mentale, microcefalia, anomalie oculari, anomalie
articolari, rime palpebrali corte
Androgeni e alte dosi di Vari gradi di mascolinizzazione dei feti femminili: genitali esterni ambigui con conseguente
progestinici fusione labiale e ipertrofia del clitoride
Aminopterina IUGR; difetti scheletrici, malformazioni del SNC, principalmente meroencefalia (la maggior
parte del cervello è assente)
Isotretinoina (acido 13- Anomalie craniofacciali; NTD come la spina bifida cistica; difetti cardiovascolari; palatoschisi;
cisretinoico) Aplasia timica
Carbonato di litio Vari difetti, di solito che coinvolgono il cuore e grandi vasi
Metotrexate Difetti multipli, soprattutto scheletrici, che coinvolgono il viso, il cranio, gli arti e la colonna
vertebrale
Misoprostolo Anomalie degli arti, difetti dei nervi oculari e cranici, disturbi dello spettro autistico
Fenitoina Sindrome da idantoina fetale: IUGR, microcefalia, deficit mentale, sutura frontale della cresta,
epicanto interno, ptosi palpebrale, ponte nasale largo e depresso, ipoplasia delle falangi
Talidomide Sviluppo anormale degli arti come meromelia (assenza parziale) e amelia
(completa assenza);d effetti facciali; anomalie sistemiche come difetti cardiaci, renali e
oculari
Trimetadione Ritardo dello sviluppo, sopracciglia a forma di V, orecchie a basso impianto, labbro leporino e/o
palatoschisi
Acido valproico Anomalie craniofacciali, NTD, anomalie cognitive, spesso idrocefalo, difetti cardiaci e scheletrici
Warfarin Ipoplasia nasale, epifisi chiazzate, falangi ipoplasiche, anomalie oculari, deficit mentale
Composti chimici
Infezioni
Virus dell'epatite B Parto pretermine, basso peso alla nascita, macrosomia fetale
Virus dell'herpes simplex Vescicole e cicatrici sulla pelle, corioretinite, epatomegalia, trombocitopenia, petecchie, anemia
emolitica, idroanencefalia
Parvovirus umano B19 Anemia fetale, idrope fetale non immune, morte fetale
Virus della rosolia IUGR, ritardo della crescita postnatale, anomalie cardiache e dei grandi vasi, microcefalia,
sordità neurosensoriale, cataratta, microftalmia, glaucoma, retinopatia pigmentata, deficit
mentale, sanguinamento neonatale, epatosplenomegalia, osteopatia, difetti dentali
Toxoplasma gondii Microcefalia, deficit mentale, microftalmia, idrocefalo, corioretinite, calcificazioni cerebrali,
perdita dell'udito, disturbi neurologici
Treponema pallidum Idrocefalo, sordità congenita, deficit mentale, denti e ossa anormali
Virus dell'encefalite Microcefalia, microftalmia, agenesia cerebrale, necrosi del SNC, idrocefalo
equina venezuelana
Virus della varicella Cicatrici cutanee (distribuzione del dermatoma), difetti neurologici (ad es. paresi [paralisi
incompleta]) degli arti, idrocefalo, convulsioni, cataratta, microftalmia, sindrome di Horner,
atrofia ottica, nistagmo, corioretinite, microcefalia, deficit mentale, anomalie scheletriche (ad
esempio, ipoplasia degli arti, delle dita delle mani e dei piedi), anomalie urogenitali
Radiazione
Alti livelli di radiazioni Microcefalia, deficit mentale, anomalie scheletriche, ritardo della crescita, cataratta
ionizzanti
NTD, difetto del tubo neurale; IUGR, restrizione della crescita intrauterina; SNC, sistema nervoso centrale.
Gli organi e le parti di un embrione sono più sensibili agli agenti teratogeni durante i periodi di rapida
differenziazione (Fig. 20-15). I fattori ambientali causano dal 7% al 10% dei difetti alla nascita (Fig. 20-1). Poiché la
differenziazione biochimica precede la differenziazione morfologica, il periodo in cui le strutture sono sensibili
all'interferenza dei teratogeni di solito precede lo stadio del loro sviluppo visibile di alcuni giorni.
FIGURA 20-15 Periodi critici nello sviluppo prenatale umano. Durante le prime due settimane di
sviluppo, l'embrione di solito non è suscettibile ai teratogeni; Un teratogeno danneggia tutte o la
maggior parte delle cellule, causando la morte dell'embrione o ferisce solo alcune cellule,
consentendo al conceptus di recuperare e all'embrione di svilupparsi senza difetti alla nascita.
Durante periodi altamente sensibili (lilla), Possono essere prodotti gravi difetti alla nascita (ad
esempio, amelia, assenza di arti, difetti del tubo neurale, spina bifida cistica). Durante le fasi meno
sensibili ai teratogeni (verde), Possono essere indotti difetti minori (ad esempio, ipoplasia dei pollici).
DSA Difetto del setto atriale; DSV, difetto del setto ventricolare; CNS sistema nervoso centrale;
GRAZIE tronco arterioso.
I teratogeni non sembrano causare difetti fino a quando non è iniziata la differenziazione cellulare; Tuttavia, le sue azioni
iniziali (ad esempio, durante le prime due settimane) possono causare la morte dell'embrione. I meccanismi esatti
con cui farmaci, composti chimici e altri fattori ambientali interrompono lo sviluppo embrionale e inducono
anomalie non è ancora chiaro. Anche i meccanismi d'azione della talidomide nell'embrione sono un mistero e sono
state postulate più di 20 ipotesi per spiegare come questo agente ipnotico sconvolga lo sviluppo embrionale.
Molti studi hanno dimostrato che alcune influenze ereditarie e ambientali possono influenzare negativamente lo
sviluppo embrionale alterando processi fondamentali come il compartimento intracellulare, la superficie cellulare,
la matrice extracellulare e l'ambiente fetale. È stato suggerito che la risposta cellulare iniziale possa assumere più di
una forma (genetica, molecolare, biochimica o biofisica), con conseguenti diverse sequenze di cambiamenti cellulari
(morte cellulare, interazione cellulare o induzione difettosa, ridotta biosintesi dei substrati, compromissione dei
movimenti morfogenici e disturbi meccanici). Alla fine, questi diversi tipi di lesioni patologiche possono provocare
un difetto finale (morte intrauterina, difetti dello sviluppo, ritardo della crescita fetale o disturbi funzionali)
attraverso un percorso comune.
Il rapido progresso della biologia molecolare sta fornendo maggiori informazioni sul controllo genetico del
differenziamento e sulla cascata di eventi coinvolti nell'espressione dei geni homeobox nella formazione del pattern.
È ragionevole ipotizzare che il disturbo dell'attività genica in qualsiasi fase critica possa provocare un difetto di
sviluppo. Questa opinione è confermata da studi che dimostrano che l'esposizione di embrioni di topo e anfibio
all'acido teratogeno retinoico (metabolita della vitamina A) altera i domini dell'espressione genica e interrompe la
normale morfogenesi. L'acido retinoico è molto conosciuto come teratogeno. I ricercatori del dolore stanno dirigendo
l'attenzione sui meccanismi molecolari dello sviluppo anormale nel tentativo di comprendere meglio la patogenesi
dei difetti alla nascita.
Principi di Teratogenesi
Quando si considera la possibile teratogenicità di un farmaco o di un composto chimico, è necessario considerare tre
principi importanti:
• I periodi critici dello sviluppo.
• La dose del farmaco o del composto chimico.
• Il genotipo (corredo genetico) dell'embrione.
Tabella 20-7
Principali difetti negli organi umani alla nascita
ORGANO INCIDENZA
Cervello 10 su 1.000
Cuore 8 su 1.000
Reni 4 su 1.000
Membri 2 su 1.000
Totale 30 su 1.000
Dados de Connor JM, Ferguson-Smith MA: Essential medical genetics, ed 2, Oxford, UK, 1987, Blackwell Scientific Publications.
Il periodo critico dello sviluppo cerebrale varia da 3 a 16 settimane, ma lo sviluppo può essere alterato dopo questa
data perché il cervello sta subendo differenziazione e una rapida crescita alla nascita. I teratogeni possono produrre
compromissione mentale durante i periodi embrionale e fetale
(Fig. 20-15).
Lo sviluppo dei denti continua molto tempo dopo la nascita (Capitolo 19, Tabella 19-1). Lo sviluppo dei denti
permanenti può essere disturbato dalle tetracicline da 14 settimane di vita fetale fino a 8 anni dopo la nascita
(Capitolo 19, Fig. 19-20E). Il sistema scheletrico presenta anche un periodo critico di sviluppo prolungato che si
estende fino all'infanzia e la crescita dei tessuti scheletrici fornisce una buona misura della crescita complessiva.
I disturbi ambientali durante le prime due settimane dopo la fecondazione possono interferire con la scissione
dello zigote e l'impianto di blastocisti e possono causare morte precoce e aborto spontaneo di un embrione. Tuttavia,
non sono noti disturbi durante le prime due settimane che causano difetti alla nascita (Fig. 20-15). I teratogeni che
agiscono nelle prime due settimane uccideranno l'embrione o i loro effetti dannosi saranno compensati da potenti proprietà
regolatrici dell'embrione iniziale. La maggior parte dello sviluppo nelle prime 4 settimane comporta la formazione di
strutture extraembrionali come l'amnio, la vescicola ombelicale e il sacco corionico (Capitolo 3, Figg. 3-8 e Cap. 5,
Figg. 5-1 e 5-18).
Lo sviluppo embrionale può essere compromesso più facilmente quando i tessuti e gli organi sono in formazione (Fig. 20-16,
Fig. 20-15). Durante questo periodo di organogenesi (da 4 a 8 settimane; Capitolo 1, Fig. 1-1), i teratogeni possono
indurre gravi difetti alla nascita. Difetti fisiologici, come difetti morfologici minori delle orecchie esterne e disturbi
funzionali come disturbi mentali, sono probabilmente il risultato di un disturbo dello sviluppo durante il periodo
fetale (dalla nona settimana fino alla nascita). Alcuni microrganismi, come il Toxoplasma gondii, causano gravi difetti
alla nascita, in particolare nel cervello e negli occhi, quando infettano il feto (Figg. 20-22 e 20-23 e Tabella 20-6).
FIGURA 20-16 Il rischio di difetti alla nascita aumenta durante l'organogenesi.
Ogni tessuto, organo e sistema di un embrione ha un periodo critico in cui il suo sviluppo può essere compromesso
(Fig. 20-15). Il tipo di difetto alla nascita prodotto dipende da quali parti, tessuti e organi sono più sensibili al
momento dell'azione del teratogeno. Diversi esempi mostrano come i teratogeni possono influenzare diversi sistemi
di organi che si stanno sviluppando allo stesso tempo:
• Alti livelli di radiazioni ionizzanti producono difetti del SNC (cervello e midollo spinale) e degli occhi.
• L'infezione da virus della rosolia causa difetti oculari (glaucoma e cataratta), sordità e difetti cardiaci.
• Farmaci come la talidomide inducono difetti degli arti e altre anomalie come difetti cardiaci e renali.
All'inizio del periodo critico dello sviluppo degli arti, la talidomide causa gravi difetti come la meromely, che è
un'assenza di parti degli arti superiori e inferiori (Fig. 20-20). Successivamente, nel periodo sensibile, la talidomide
provoca difetti da lievi a moderati degli arti come ipoplasia del radio e dell'ulna.
Le tabelle cronologiche in embriologia (Fig. 20-15) sono utili quando si considera la causa di un difetto di nascita
umano, ma è sbagliato presumere che i difetti deriveranno sempre da un singolo evento che si è verificato durante
il periodo critico o che è possibile determinare da queste tabelle il giorno esatto in cui il difetto è stato prodotto. È
possibile solo dichiarare che il teratogeno potrebbe compromettere lo sviluppo prima della fine del periodo più
critico per quel tessuto, parte o organo. Ad esempio, il periodo critico per lo sviluppo degli arti è da 24 a 36 giorni
dopo la fecondazione (Capitolo 1, Fig. 1-1).
Teratogeni umani
La consapevolezza che alcuni agenti possono interrompere lo sviluppo prenatale offre l'opportunità di prevenire
alcuni difetti alla nascita. Ad esempio, se le donne conoscono gli effetti nocivi di droghe come l'alcol, composti
chimici ambientali (ad esempio, bifenili policlorurati) e alcuni virus, la maggior parte non esporrà i loro embrioni a
questi agenti teratogeni.
Lo scopo dei test di teratogenicità di farmaci, composti chimici, additivi alimentari e pesticidi è quello di
identificare gli agenti che possono causare malformazioni durante lo sviluppo umano e di avvertire le donne incinte
dei pericoli per i loro embrioni / feti.
Test di teratogenicità
Per dimostrare che gli agenti sono teratogeni, deve essere dimostrato che la frequenza dei difetti aumenta al
di sopra del tasso spontaneo nelle gravidanze in cui la madre è esposta all'agente (approccio prospettico) o che
i neonati malformati hanno una storia di esposizione materna all'agente più spesso dei bambini normali
(approccio retrospettivo). È difficile ottenere questi due tipi di dati in modo imparziale. I casi clinici non sono
convincenti a meno che sia l'agente che il tipo di difetto siano così rari che la loro associazione in diversi casi può essere
considerata non casuale.
Alcool
L'alcolismo colpisce dall'1% al 2% delle donne in età fertile. Il consumo di livelli moderati e alti di alcol all'inizio della
gravidanza può alterare la crescita e la morfogenesi dell'embrione o del feto. I neonati di madri alcoliste croniche
mostrano un modello di difetti specifici, tra cui deficit di crescita pre e postnatale, disabilità mentale e altri difetti
(Fig. 20-17; Tabella 20-6).
FIGURA 20-17 Un bambino con sindrome alcolica fetale ha un labbro superiore sottile, un filtro (solco
verticale nella parte mediale del labbro superiore) allungato e scarsamente formato, brevi rime
palpebrali, un ponte nasale appiattito e un naso corto.
Microcefalia (piccolo neurocranio) (Capitolo 17, Fig. 17-36), rime palpebrali corte , epicanto, ipoplasia della
mascella, naso corto, labbro superiore sottile, solchi palmari anormali, difetti articolari e cardiopatia congenita sono
anche osservati nella maggior parte dei neonati. Il modello di difetti prodotti dalla sindrome alcolica fetale (FAS) è
rilevato in 1 o 2 neonati ogni 1.000 nati vivi (Fig. 20-17).
L'incidenza di APS è correlata alla popolazione studiata. L'esperienza clinica è di solito necessaria per stabilire una
diagnosi accurata di APS perché i difetti fisici nei bambini affetti non sono specifici. Anche così, il modello generale
delle caratteristiche cliniche è unico, ma può variare da sottile a grave.
Si ritiene che l'abuso di alcol materno sia la causa più comune di disabilità mentale. Il consumo moderato di alcol da parte
della madre (da 30 a 60 millilitri di alcol al giorno) può causare deterioramento cognitivo e problemi
comportamentali. Il termine effetti alcolici fetali (FAE) è stato introdotto dopo il riconoscimento che molti bambini
esposti all'alcol in utero non avevano aspetti dismorfici esterni, ma mostravano disturbi dello sviluppo neurologico.
Il termine preferito per la variazione degli effetti alcolici prenatali è disturbo dello spettro alcolico fetale (FAED).
La prevalenza del disturbo dello spettro alcolico fetale nella popolazione generale può raggiungere l'1%. Poiché il
periodo suscettibile dello sviluppo cerebrale si estende per la maggior parte della gravidanza (Fig. 20-15), il consiglio
più sicuro è l'astinenza totale dall'alcol durante la gravidanza.
Androgeni e progestinici
I termini progestinici e progestinici sono usati per sostanze naturali o sintetiche che inducono alcuni o tutti i
cambiamenti biologici prodotti dal progesterone, un ormone secreto dal corpo luteo delle ovaie, che promuove e mantiene
l'endometrio gravidico (Capitolo 2, Figg. 2-7 e 2-10D ). Alcune di queste sostanze hanno proprietà androgene
(mascolinizzanti) che possono influenzare un feto femminile producendo mascolinizzazione dei genitali esterni (Fig.
20-18). L'incidenza dei difetti alla nascita varia a seconda dell'ormone e della dose. I preparati che dovrebbero essere
evitati sono i progestinici ethisterone e noretisterone. Da un punto di vista pratico, il rischio teratogeno di questi
ormoni è basso. L'esposizione ai progestinici nel periodo critico dello sviluppo è anche associata a una maggiore
prevalenza di difetti cardiovascolari e l'esposizione di feti maschi durante questo periodo può raddoppiare
l'incidenza di glande ipospadia (Capitolo 12, Fig. 12-42).
FIGURA 20-18 Genitali esterni mascolinizzati di un neonato femmina 46,XX. Osservare clitoride
allargata e grandi labbra fuse. La virilizzazione è stata causata da un eccesso di androgeni prodotti
dalle ghiandole surrenali durante il periodo fetale (iperplasia surrenalica congenita). Le freccia indica
l'apertura del seno urogenitale.
Molte donne usano contraccettivi ormonali (pillole anticoncezionali). C'è il sospetto che i contraccettivi orali
contenenti progestinici ed estrogeni, utilizzati nelle prime fasi di una gravidanza non riconosciuta, siano agenti
teratogeni, ma i risultati di diversi studi epidemiologici sono contraddittori. Uno studio ha rilevato che i bambini di
13 madri su 19, a cui erano state somministrate pillole anticoncezionali progestiniche-estrogeni durante il periodo
critico dello sviluppo, mostravano la sindrome VACTERL (arti vertebrali, cardiaci, tracheali, esofagei, renali e degli arti).
L'uso di contraccettivi orali deve essere interrotto non appena si sospetta o viene rilevata una gravidanza a causa di questi
possibili effetti teratogeni.
Il dietilstilbestrolo (DES), che è un composto estrogenico sintetico non steroideo, è un teratogeno umano.
Anomalie congenite macroscopiche e microscopiche dell'utero e della vagina sono state rilevate in donne esposte al
DES in utero. Sono stati osservati tre tipi di lesioni: adenosi vaginale (malattie ghiandolari generalizzate), erosioni
cervicali e creste vaginali trasversali. Alcune giovani donne di età compresa tra 16 e 22 hanno sviluppato
adenocarcinoma a cellule chiare della vagina dopo una storia comune di esposizione intrauterina a questo estrogeno
sintetico. Tuttavia, la probabilità di sviluppare il cancro in questa tenera età nelle donne esposte al DES in utero
sembra essere relativamente bassa. Il rischio di cancro dovuto all'esposizione intrauterina al DES è stimato in circa
1 su 1.000.
I feti maschi che sono stati esposti al DES in utero dopo il trattamento materno prima dell'11a settimana di
gestazione hanno avuto una maggiore incidenza di anomalie del tratto genitale, comprese le cisti dell'epididimo e i
testicoli ipoplasici (non sviluppati). Tuttavia, la fertilità negli uomini esposti al DES in utero sembra non essere
influenzata. L'espressione del gene HOXA10 dell'omeobox è alterata dopo l'esposizione intrauterina al DES.
Antibiotici
Le tetracicline (antibiotici ad ampio spettro) attraversano la membrana placentare e si depositano sulle ossa e sui
denti dell'embrione nei siti di calcificazione attiva (Capitolo 7, Fig. 7-7). Dosi relativamente piccole di tetraciclina
durante il terzo trimestre possono produrre colorazione giallastra della dentizione decidua e permanente (Capitolo
19, Fig. 19-20E). La terapia con tetracicline dal quarto al nono mese di gravidanza può anche causare difetti dei denti
(ad esempio, ipoplasia dello smalto; Cap. 19, Figg. 19-19 e 19-20A), colorazione da gialla a marrone dei denti e
diminuzione della crescita delle ossa lunghe. La calcificazione dei denti permanenti inizia alla nascita e, ad eccezione
dei terzi molari, è completa intorno ai 7-8 anni di età. La terapia a lungo termine con tetracicline durante l'infanzia
può influenzare i denti permanenti.
La sordità è stata riportata nei neonati di madri che sono state trattate con alte dosi di streptomicina e
diidrostreptomicina come agenti antitubercolari. Più di 30 casi di deficit uditivo e danno del nervo vestibolo cocleare
(CN VIII) sono stati riportati in neonati esposti a derivati della streptomicina in utero. La penicillina è ampiamente
usata durante la gravidanza e sembra essere innocua per l'embrione e il feto.
Anticoagulanti
Tutti gli anticoagulanti, ad eccezione dell'eparina, attraversano la membrana placentare e possono causare emorragia
nell'embrione o nel feto. Warfarin e altri derivati cumarinici sono antagonisti della vitamina K. Warfarin è usato per il
trattamento della malattia tromboembolica e in pazienti con fibrillazione atriale o valvole cardiache artificiali. Il
warfarin è un noto teratogeno. Ci sono segnalazioni di neonati con ipoplasia della cartilagine nasale, epifisi
punteggiate e vari difetti del SNC le cui madri hanno ricevuto questo anticoagulante durante il periodo critico dello
sviluppo embrionale. Il periodo di maggiore sensibilità si verifica tra 6 e 12 settimane dopo la fecondazione.
L'esposizione nel secondo e terzo trimestre può causare disabilità mentale, atrofia del nervo ottico e microcefalia.
L'eparina non è un teratogeno e non attraversa la membrana placentare (Capitolo 7, Fig. 7-7).
Anticonvulsivanti
Circa una donna incinta su 200 è epilettica e richiede un trattamento anticonvulsivante comune. Tra i farmaci
anticonvulsivanti disponibili, c'è una forte evidenza che il trimetadione è un teratogeno. Le caratteristiche principali
della sindrome da trimetadione fetale sono il ritardo della crescita pre e postnatale, il ritardo dello sviluppo, le
sopracciglia a forma di V, le orecchie basse, il labbro leporino e/o il palatoschisi e i difetti cardiaci, genitourinari e
degli arti. L'uso di questo farmaco è controindicato durante la gravidanza.
La fenitoina è un teratogeno
(Fig. 20-19). La sindrome da idantoina fetale si verifica nel 5-10% dei bambini nati da madri che sono state trattate
con gli anticonvulsivanti fenitoina o idantoina. Il modello abituale di difetti consiste in IUGR, microcefalia (Capitolo 17,
Fig. 17-36), deficit mentale, solchi di sutura frontali, pieghe epicantali interne, ptosi palpebrale (Capitolo 18, Fig. 18-
13), ponte nasale largo e depresso, ipoplasia (scarso sviluppo) di unghie distali e falangi ed ernie.
FIGURA 20-19 Sindrome da idantoina fetale in una ragazza. Ha una disabilità di apprendimento a
causa della microcefalia e della disabilità mentale. Ha orecchie grandi, un ampio spazio tra gli occhi
(ipertelorismo), pieghe epicantiche e naso corto (A). Sua madre ha l'epilessia e ha ingerito fenitoina
(Dilantin®) per tutta la gravidanza. B, Mano destra di una ragazza con grave ipoplasia digitale (dita
corte) nata da una madre che ha ricevuto fenitoina (Dilantin®) durante la gravidanza. (b, da
Chodirker BN, Chudley AE, Reed MH, Persaud TV: Possible prenatal hydantoin effect in a child born from a nonepileptic mother, Am J Med Genet
27:373, 1987.)
L'acido valproico è stato a lungo il farmaco di scelta per il trattamento di diversi tipi di epilessia, ma l'uso di acido
valproico nelle donne in gravidanza provoca un modello di difetti alla nascita costituiti da difetti craniofacciali, difetti
cardiaci e degli arti e ritardo dello sviluppo cognitivo postnatale. C'è anche un rischio più elevato di difetti del tubo
neurale (ad esempio, spina bifida cistica) (Capitolo 17, Fig. 17-15). Il fenobarbital è considerato un farmaco antiepilettico
sicuro per l'uso durante la gravidanza. Il solfato di magnesio e il diazepam sono anche ampiamente utilizzati per la
profilassi delle crisi.
Agenti antineoplastici
Ad eccezione dell'aminopterina, antagonista dell'acido folico, sono disponibili per la valutazione poche segnalazioni
ben documentate di effetti teratogeni. Poiché i dati disponibili sulla possibile teratogenicità dei farmaci
antineoplastici sono inadeguati, si raccomanda di evitarli, specialmente durante il primo trimestre di gravidanza.
I composti chimici per l'inibizione del tumore sono altamente teratogeni perché inibiscono la mitosi nelle cellule
in rapida divisione (Capitolo 2, Fig. 2-2). L'uso di aminopterina durante il periodo embrionale di solito provoca la
morte intrauterina degli embrioni e dal 20% al 30% di coloro che sopravvivono hanno gravi malformazioni. Busulfan
e 6-mercaptopurina, somministrati in cicli alternati durante la gravidanza, hanno prodotto molteplici anomalie
gravi, ma nessun singolo farmaco sembra causare difetti maggiori (Tabella 20-6).
Il metotrexato, un antagonista dell'acido folico e un derivato dell'aminopterina, è un potente teratogeno che produce
gravi difetti alla nascita. Di solito è più spesso usato come agente singolo o in terapia combinata per le malattie
neoplastiche, ma può anche essere indicato in pazienti con gravi malattie reumatiche, tra cui l'artrite reumatoide.
Molteplici difetti scheletrici e altri difetti alla nascita sono stati trovati in un figlio di una madre che ha cercato di
interrompere la gravidanza usando metotrexato.
Corticosteroidi
Basse dosi di corticosteroidi, inclusi cortisone e idrocortisone, non inducono palatoschisi o qualsiasi altro difetto
negli embrioni umani. A causa dei rischi di emorragia fetale e chiusura prematura del dotto arterioso, i farmaci
antinfiammatori non steroidei non devono essere usati nelle ultime settimane di gravidanza.
Acido retinoico
L'acido retinoico è un metabolita della vitamina A. L'isotretinoina (acido 13-cis-retinoico), che viene usato per trattare
l'acne cistica grave, è un teratogeno. Il periodo critico per l'esposizione sembra verificarsi tra la terza e la quinta
settimana. Il rischio di aborto spontaneo e difetti alla nascita dopo l'esposizione è alto. I difetti più comuni osservati sono
dismorfia craniofacciale, microtia (Capitolo 18, Fig. 18-21), micrognazia (mascelle piccole), palatoschisi, aplasia del
timo, difetti cardiovascolari e difetti del tubo neurale. Il follow-up longitudinale postnatale dei bambini esposti
all'isotretinoina in utero ha rivelato una significativa compromissione neuropsicologica.
La vitamina A è un nutriente prezioso e necessario durante la gravidanza, ma le donne incinte dovrebbero evitare alti
livelli di vitamina A. Un rischio più elevato di difetti alla nascita è stato riportato nella prole di donne che hanno
ricevuto più di
10.000 UI di vitamina A al giorno.
Antidolorifici
L'aspirina (acido acetilsalicilico [ASA]) e il paracet (paracetamolo) sono spesso usati durante la gravidanza per il
sollievo della febbre o del dolore. Studi clinici suggeriscono che alte dosi di antidolorifici sono potenzialmente dannose per
l'embrione o il feto. Sebbene gli studi epidemiologici indichino che l'aspirina non è un agente teratogeno, dosi elevate
dovrebbero essere evitate, specialmente durante il primo trimestre. Un ampio sondaggio di donne che hanno
consumato paracet all'inizio della gravidanza ha mostrato una maggiore incidenza di problemi comportamentali,
tra cui disturbo da deficit di attenzione / iperattività (ADHD), tra i loro figli.
Tranquillanti
Il talidomide è un potente teratogeno e si stima che quasi 12.000 bambini abbiano difetti causati da questo farmaco. La
manifestazione caratteristica è la meromelia (assenza di parte di un arto), ma i difetti vanno dall'amelia (assenza di
arti), attraverso stadi intermedi di sviluppo (arti rudimentali), alla micromelia (arti anormalmente piccoli o corti). La
focomelia ("arti delle foche"), un tipo di meromelia, si è verificata in alcuni di questi individui (Fig. 20-20).
FIGURA 20-20 Un neonato maschio presenta generalmente arti malformati (meromelia o riduzione degli
arti) derivanti dall'ingestione di talidomide da parte della madre durante il periodo critico dello sviluppo degli
arti (Fig. 20-15). (Da Moore KL: L'embrione vulnerabile. Cause di
malformazione nell'uomo, Manit Med Ap 43:306, 1963.)
La talidomide ha anche causato anomalie in altri organi, come l'assenza di orecchie esterne e interne, emangioma
del viso (Capitolo 19, Fig. 19-6), difetti cardiaci e anomalie del sistema urinario e alimentare. Il periodo in cui la
talidomide ha causato queste anomalie congenite è stato da 20 a 36 giorni dopo la fecondazione. Questo periodo sensibile
coincide con i periodi critici per lo sviluppo delle parti e degli organi interessati (Figg. 20-15 e 20-16).
La talidomide è attualmente utilizzata per il trattamento della lebbra, del mieloma multiplo e di varie malattie
autoimmuni. È assolutamente controindicato nelle donne in età fertile. Il problema rimane attuale a causa delle azioni
legali collettive in corso.
Psicofarmaci
Il litio è il farmaco di scelta per il mantenimento a lungo termine dei pazienti con disturbo bipolare. Tuttavia, il litio
causa difetti alla nascita, specialmente nel cuore e nei grandi vasi, nei bambini le cui madri hanno ricevuto il farmaco
all'inizio della gravidanza. Sebbene il carbonato di litio sia un noto teratogeno umano, la Food and Drug
Administration degli Stati Uniti ha dichiarato che l'agente può essere utilizzato durante la gravidanza se, "secondo il parere
del medico, i possibili benefici superano i possibili rischi".
Le benzodiazepine come diazepam e oxazepam sono spesso prescritte alle donne in gravidanza. Questi farmaci
attraversano rapidamente la membrana placentare (Capitolo 7, Fig. 7-7) e il loro uso durante il primo trimestre di
gravidanza è associato ad anomalie craniofacciali nei neonati. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della
serotonina (SSRI) sono usati per trattare la depressione durante la gravidanza. Diversi rapporti avvertono di un
aumentato rischio di difetti del setto atriale e ventricolare (Capitolo 13, Fig. 13-28 e 13-29 ), ipertensione
polmonare persistente e disturbi neurocomportamentali, compresi i disturbi dello spettro autistico, nei bambini
esposti a SSRI in utero. Si ritiene che il meccanismo consista nel bloccare il trasporto di catecolamine da parte degli
SSRI, che influenzerebbe il flusso sanguigno placentare.
Droghe illecite
Diverse "droghe di strada" molto popolari sono utilizzate per le loro proprietà allucinogene. Non ci sono prove che
la marijuana sia un teratogeno umano, ma c'è un'indicazione che il suo uso durante i primi 2 mesi di gravidanza
influisce sulla crescita fetale e sul peso alla nascita. Il sonno e i modelli elettroencefalografici nei neonati esposti alla
marijuana nel periodo prenatale sono stati alterati.
La cocaina è la droga illecita più utilizzata tra le donne in età fertile. I rapporti che si occupano degli effetti prenatali
della cocaina includono distacco di placenta, aborto spontaneo, prematurità, IUGR, microcefalia, infarto cerebrale,
anomalie urogenitali, disturbi neurocomportamentali e anomalie neurologiche.
Il metadone viene utilizzato durante il trattamento di astinenza dalla dipendenza da morfina ed eroina. Il
metadone è considerato un teratogeno comportamentale, così come l'eroina. I neonati di donne narcotico-dipendenti in
terapia con metadone sono stati trovati per avere disfunzione del SNC, peso alla nascita inferiore e circonferenza
della testa più piccola rispetto ai bambini non esposti. Ci sono anche preoccupazioni circa gli effetti a lungo termine del
metadone sullo sviluppo postnatale. È difficile risolvere il problema perché altre droghe sono spesso usate in
combinazione con il metadone e l'uso pesante di alcol e sigarette è prevalente tra le donne dipendenti da narcotici.
L'uso materno di metanfetamina, uno stimolante del sistema nervoso simpatico, si traduce in feti piccoli per l'età
gestazionale con cambiamenti neurocomportamentali.
Mercurio organico
I bambini di madri la cui dieta principale durante la gravidanza consisteva in pesci contenenti livelli anormalmente
elevati di mercurio organico acquisiscono la malattia fetale di Minamata, caratterizzata da disturbi neurologici e
comportamentali simili a quelli della paralisi cerebrale. Gravi lesioni cerebrali, disabilità mentale e cecità sono state
rilevate nei bambini di madri che hanno ricevuto metilmercurio nel loro cibo. Questo metallo liquido è un teratogeno
che causa atrofia cerebrale, spasticità, convulsioni e disabilità mentale. Osservazioni simili sono state fatte nei
bambini le cui madri hanno mangiato carne di maiale contaminata dopo che i maiali avevano ingerito mais cresciuto
da semi che hanno ricevuto un fungicida contenente mercurio spruzzato.
Piombo
Presente in grandi quantità nei luoghi di lavoro e nell'ambiente, il piombo attraversa la membrana placentare (Capitolo
7, Fig. 7-7) e si accumula nei tessuti embrionali e fetali. L'esposizione prenatale al piombo è associata ad un aumento
di aborti spontanei, difetti fetali, IUGR e deficit funzionali. Diversi rapporti hanno indicato che i figli di madri esposte
a livelli subclinici di piombo mostravano disturbi neurocomportamentali e psicomotori.
Bifenili policlorurati
I bifenili policlorurati sono composti chimici teratogeni che producono IUGR e cambiamento del colore della pelle.
La principale fonte alimentare di questi composti chimici in Nord America è probabilmente il pesce catturato per
sport in acque contaminate. In Giappone e Taiwan, il composto chimico teratogeno è stato rilevato nell'olio da cucina
contaminato.
Rosolia congenita
Un'alta incidenza di difetti alla nascita nei feti deriva dall'infezione materna da virus della rosolia durante il primo
trimestre. Il feto acquisisce l'infezione per via transplacentare; il virus attraversa la membrana della placenta e infetta
l'embrione o il feto (Capitolo 7, Fig. 7-7). Il virus della rosolia è il primo esempio di un teratogeno infettivo. Il rischio
complessivo di infezione embrionale o fetale è di circa il 20%.
Le caratteristiche cliniche della sindrome da rosolia congenita sono la cataratta (Capitolo 18, Fig. 18-12), i difetti
cardiaci e la sordità. Tuttavia, occasionalmente si osservano altre anomalie: deficit mentale, corioretinite
(infiammazione della retina che si estende nella coroide), glaucoma (Capitolo 18, Fig. 18-11), microftalmia (piccole
dimensioni anormali dell'occhio) e difetti dentali (Tabella 20-6).
La maggior parte dei bambini ha difetti alla nascita quando la malattia si verifica durante le prime 4-5 settimane
dopo la fecondazione. Questo periodo include i periodi di organogenesi più sensibili degli occhi, delle orecchie
interne, del cuore e del cervello (Fig. 20-15). Il rischio di difetti dovuti a un'infezione da rosolia durante il secondo e
il terzo trimestre corrisponde a circa il 10%; tuttavia, possono verificarsi difetti funzionali del SNC (ad esempio,
compromissione mentale) e delle orecchie interne (perdita dell'udito). A causa dell'immunizzazione diffusa contro
il virus della rosolia, meno bambini sono colpiti.
Citomegalovirus
Il citomegalovirus (CMV) è un membro della famiglia degli herpesvirus. Come con la rosolia, è probabile che il virus
infetti la placenta e poi il feto. I feti con questo virus di solito nascono prematuramente. CMV è l'infezione virale più
comune del feto, che si verifica in circa l'1% dei neonati. La maggior parte delle gravidanze termina con aborto
spontaneo quando l'infezione si verifica nel primo trimestre. Questa è la principale causa di infezione congenita con
morbilità alla nascita. I neonati infettati durante il primo periodo fetale di solito non mostrano segni clinici e sono
identificati da programmi di screening. In un periodo successivo della gravidanza l'infezione da CMV può causare
gravi difetti alla nascita: IUGR, microftalmia, corioretinite, cecità, microcefalia, calcificazione cerebrale, deficit
mentale, sordità, paralisi cerebrale ed epatosplenomegalia (ingrossamento del fegato e della milza). I casi di infezione
asintomatica da CMV sono di particolare preoccupazione e sono solitamente associati a disturbi audiologici,
neurologici e neurocomportamentali nell'infanzia (Tabella 20-6).
Varicella
La varicella (varicella) e l'herpes zoster (fuoco di Sant'Antonio) sono causati dallo stesso virus varicella-zoster, che è
altamente infettivo. L'infezione materna da varicella nei primi due trimestri causa i seguenti difetti alla nascita:
lesioni cutanee, atrofia muscolare, ipoplasia degli arti, dita rudimentali, lesioni agli occhi e al cervello e disabilità
mentale (Capitolo 20, Tabella 20-6). C'è una probabilità del 20% di questi o altri difetti quando l'infezione si verifica
durante il periodo critico dello sviluppo (Fig. 20-15). Dopo 20 settimane di gestazione, non vi è alcun rischio
teratogeno dimostrato.
Toxoplasmosi
Toxoplasma gondii è un parassita intracellulare che prende il nome da Ctenodactylus gundi, un roditore nordafricano
in cui l'organismo è stato rilevato per la prima volta. Questo parassita può essere trovato nel flusso sanguigno, nei
tessuti o nelle cellule reticoloendoteliali, nei leucociti e nelle cellule epiteliali. L'infezione materna viene solitamente
acquisita per due vie:
• Ingestione di carne cruda o poco cotta (di solito maiale o montone) contenente cisti di Toxoplasma.
• Contatto intimo con animali domestici infetti (ad es. gatti) o terreno infetto.
Si ritiene che le verdure del suolo e del giardino possano essere contaminate da feci di animali infetti che
contengono oocisti (zigoti incapsulati nel ciclo vitale dello sporozoo). Le oocisti possono anche essere trasportate al
cibo da mosche e scarafaggi.
L'organismo T. gondii attraversa la membrana placentare e infetta il feto (Figg. 20-21 e 20-22; Capitolo 7, Fig. 7-7),
causando cambiamenti distruttivi nel cervello (calcificazioni intracraniche) e negli occhi (corioretinite) che
provocano deficit mentale, microcefalia, microftalmia e idrocefalo. La morte fetale può seguire l'infezione,
specialmente nelle prime fasi della gravidanza.
FIGURA 20-21 Corioretinite della toxoplasmosi oculare congenita indotta da Toxoplasma. A, Lesione
cicatriziale necrotizzante della macula (freccia). B, Lesione satellite intorno e adiacente alla lesione
cicatriziale necrotizzante principale (frecce). C, Lesione ridescente adiacente ad una grande
lesão cicatricial necrosante principal (setas). (De Yokota K: Anomalie congenite e toxoplasmosi, Congenit Anom (Kyoto)
35:151, 1995.)
FIGURA 20-22 Difetti cerebrali congeniti indotti da Toxoplasma. Le immagini diagnostiche sono state
ottenute a 2 anni e 9 mesi di età. A, La TAC semplice mostra che i ventricoli laterali sono
moderatamente dilatati. Focolai multipli di calcificazione sono evidenti nel parenchima cerebrale
(frecce 1) e lungo la parete ventricolare (freccia 2). B, la risonanza magnetica pesata T1 (MRI)
(400/22, 0,5 T) mostra che i giri corticali sono ingranditi sul lato sinistro e la corteccia è ispessita nel
lobo frontale sinistro (freccia) rispetto alla struttura corrispondente sul lato destro C, la risonanza
magnetica pesata in T2 (2.500/120, 0,5 T) mostra un'ipointensità anomala (freccia) del lobo frontale
sinistro.
(De Yokota K: Congenital anomalies and toxoplasmosis, Congenit Anom (Kyoto) 35:151, 1995.)
Le madri di neonati con difetti alla nascita sono spesso inconsapevoli di aver avuto la toxoplasmosi, la malattia
causata dall'organismo parassita. Poiché gli animali domestici e selvatici (ad esempio, gatti, cani, conigli) possono
essere infettati da questi parassiti, le donne incinte dovrebbero evitarli e dovrebbero evitare di mangiare carne cruda o poco
cotta derivata da questi animali (ad esempio, conigli). Anche il latte non pastorizzato dovrebbe essere evitato.
Sifilide congenita
L'incidenza della sifilide congenita è in costante aumento, con più casi ora che in qualsiasi momento negli ultimi due
decenni. Uno su ogni 10.000 neonati negli Stati Uniti è infetto. Treponema pallidum, il piccolo microrganismo a spirale
che causa la sifilide, attraversa rapidamente la membrana placentare a 6-8 settimane di sviluppo (Capitolo 7, Fig. 7-
7). Il feto può essere infettato durante qualsiasi fase della malattia o qualsiasi fase della gravidanza.
Le infezioni materne primarie (acquisite durante la gravidanza) di solito causano gravi infezioni fetali e difetti alla
nascita. Tuttavia, un corretto trattamento della madre stermina i microrganismi, impedendo loro di attraversare la
membrana placentare e infettare il feto.
Le infezioni materne secondarie (acquisite prima della gravidanza) raramente causano malattie fetali e difetti alla
nascita. Se la madre non viene trattata, i nati morti si verificano in circa un quarto dei casi. Solo il 20% delle donne
incinte non trattate avrà un feto normale.
Le manifestazioni fetali iniziali della sifilide materna non trattata sono sordità congenita, denti e ossa anormali,
idrocefalo (eccessivo accumulo di liquido cerebrospinale) e disabilità mentale (Capitolo 17, Figg. 17-38 e Cap. 19, Figg.
19-19 e 19-20).). Le manifestazioni fetali tardive della sifilide congenita non trattata sono lesioni distruttive del
palato e del setto nasale, anomalie dentali (incisivi centrali superiori a forma di spillo con un solco centrale e
ampiamente distanziati [denti di Hutchinson] e difetti facciali (protrusione frontale, incluso rigonfiamento o
gonfiore, naso a sella e mascella poco sviluppata).
Onde ultrasoniche
L'ecografia è ampiamente utilizzata durante la gravidanza per la diagnosi embrionale o fetale e la cura prenatale.
Una revisione della sicurezza dell'ecografia ostetrica indica che non ci sono effetti dannosi confermati sul feto a causa
dell'uso di routine dell'esame ecografico per la diagnosi.
Caso 20–2
Durante un esame pelvico, una donna di 41 anni ha scoperto di essere incinta.
✹ Le donne di questa età hanno un rischio maggiore di avere feti con difetti alla nascita?
✹ Se una donna di 41 anni rimane incinta, quali test diagnostici prenatali possono essere eseguiti?
✹ Quale anomalia genetica può essere rilevata?
Caso 20–3
Una donna incinta ha chiesto al suo medico se alcuni farmaci fossero considerati sicuri all'inizio della
gravidanza. ✹ Nomina alcuni farmaci generalmente prescritti che sono sicuri da usare durante la
gravidanza.
✹ Quali farmaci comunemente usati dovrebbero essere evitati durante la gravidanza?
Caso 20–4
Una bambina di 10 anni ha contratto l'infezione da rosolia (morbillo) e sua madre era preoccupata che il
bambino potesse sviluppare cataratta e difetti cardiaci. ✹ Cosa probabilmente ha detto il medico alla madre?
Caso 20–5
Una donna incinta che ha due gatti che di solito "passano la notte fuori" è stata informata da un amico che
dovrebbe evitare il contatto ravvicinato con i suoi gatti durante la gravidanza. Le è stato anche detto di evitare
mosche e scarafaggi.
✹ Quando ha visto il suo dottore, cosa probabilmente ha detto?
La discussione di questi problemi è presentata nell'appendice alla fine del libro.
Comunicazione intercellulare
Giunzioni comunicanti
Molecole di adesione cellulare
Morfogeni
Acido retinoico
Trasformare il fattore di crescita β e le proteine morfogenetiche ossee
Riccio
Via WNT/β-catenina
Protein chinasi
Recettori tirosin-chinasici
Via di segnalazione dell'ippopotamo
Via NOTCH-Delta
Fattori di trascrizione Proteine
HOX
Geni PAX
Fattori di trascrizione di base elica-loop-elica
Epigenetica
Istoni
Metilazione degli istoni
Metilazione del DNA
MicroRNA
Cellule staminali: differenziazione versus pluripotenza
Riassunto delle vie di segnalazione comunemente usate durante lo sviluppo
Tabella 21-1
Standard internazionali di nomenclatura per geni e proteine
• Recettori tirosin-chinasici (RTK): molti fattori di crescita segnalano attraverso il legame e l'attivazione di RTK
legati alla membrana. Queste chinasi sono essenziali per la regolazione della proliferazione cellulare,
dell'apoptosi e della migrazione, nonché per processi come la crescita di nuovi vasi sanguigni e processi
assonali nel sistema nervoso.
• Notch-Delta: Questo percorso di solito specifica quale sarà il destino delle cellule precursori.
• Fattori di trascrizione: queste proteine conservate nel corso dell'evoluzione attivano o sopprimono i geni
successivi che sono essenziali per molti processi cellulari. Molti fattori di trascrizione sono membri delle
famiglie homeobox (HOX) o helix-loop-helix (HLH). La sua attività può essere regolata da tutte le altre vie
descritte in questo capitolo.
• Effetti epigenetici: questi cambiamenti nella funzione genica, che possono essere ereditati, non producono
un'alterazione della sequenza del DNA. Esempi di modificazioni epigenetiche includono l'acetilazione degli
istoni, la metilazione degli istoni e la metilazione del DNA.
• Cellule staminali: Le cellule staminali embrionali possono originare tutte le cellule e i tessuti dell'organismo in
via di sviluppo. Le cellule staminali adulte trattengono i tessuti dell'organismo maturo. Questi tipi di cellule
staminali e cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) rappresentano possibili fonti cellulari per la
rigenerazione e la riparazione di cellule e organi danneggiati o degenerati.
Comunicazione intercellulare
Durante lo sviluppo embrionale, le cellule ricevono segnali dal loro ambiente esterno e comunicano con le cellule
vicine. Questa comunicazione determina che la cellula subisce processi come la proliferazione, la differenziazione e
la migrazione. Vengono discusse due classi di proteine necessarie per la comunicazione intercellulare: giunzioni
comunicanti e molecole di adesione cellulare.
Giunzioni comunicanti
Le giunzioni comunicanti costituiscono una modalità di comunicazione diretta tra una cellula e l'altra; questo è noto
come comunicazione intercellulare mediata dalla giunzione comunicante (GJIC). Sebbene la dimensione dei pori dei
canali vari, possono passare solo piccole molecole (ad esempio, secondi messaggeri, ioni come calcio, adenosina
trifosfato [ATP]) inferiori a 1 kDa, il che esclude la maggior parte delle proteine e degli acidi nucleici. Nei sistemi
nervoso e cardiaco, le giunzioni comunicanti aiutano a stabilire l'accoppiamento elettrico delle cellule (sinapsi
"elettrica").
Sebbene la funzione delle giunzioni comunicanti sia relativamente semplice, la struttura di questi canali
intercellulari è complessa e altamente regolata durante lo sviluppo (Fig. 21-1). Ogni giunzione comunicante è
composta da due emicanali noti come connessioni. Ogni connessione esamerica consiste di sei singole subunità di
connessina. Una singola molecola di connessina (Cx) è costituita da quattro domini transmembrana. I vertebrati
hanno più di 20 molecole di connessina. La diversità funzionale cellulare e tissutale delle giunzioni comunicanti
dipende dal fatto che le singole connessioni siano uguali (omotipiche) o diverse (eterotipiche) e se ciascuna
connessione sia composta dalle stesse molecole di connessina (omomeriche) o diverse (eteromeriche).
All'inizio dello sviluppo, GJIC è importante per la rapida distribuzione di ioni e altre molecole essenziali per la
regionalizzazione prima della creazione di confini e compartimenti distinti. L'importanza è stata dimostrata nello
sviluppo del cervello posteriore dei pulcini da studi sul trasferimento del colorante e sull'accoppiamento elettrico.
Alcune delle connessine meglio caratterizzate includono Cx43 (cuore, cervello), Cx45 (cuore, pancreas), Cx32
(mielina) e Cx36 (pancreas, cervello). In questo sistema di denominazione, il numero dopo Cx si riferisce al peso
molecolare in kilodalton (kDa) delle proteine. Le mutazioni nei geni Cx causano malattie come la neuropatia
periferica ereditaria della malattia di Charcot-Marie-Tooth legata all'X (GJB1, precedentemente CX32). Si credeva
che le connessioni dovessero legarsi a un'altra connessione in una cellula adiacente per la segnalazione funzionale.
Tuttavia, è stato dimostrato che le connessioni non legate (emicanali) consentono lo scambio di ioni e piccole
molecole tra il citoplasma e il mezzo extracellulare, specialmente in condizioni fisiopatologiche. L'attivazione
aberrante degli emicanali mediante GJB2 (ex CX26) può provocare sindrome da sordità e cheratite-ittiosi.
Molecole di adesione cellulare
Le molecole di adesione cellulare hanno grandi domini extracellulari che interagiscono con i componenti della
matrice extracellulare (ECM) o le molecole di adesione nelle cellule vicine. Queste molecole di solito contengono un
segmento transmembrana e un breve dominio citoplasmatico che regola le cascate di segnalazione intracellulare.
Due classi di molecole che hanno ruoli importanti durante lo sviluppo embrionale sono le caderine e i membri della
superfamiglia delle immunoglobuline di molecole di adesione cellulare.
Caderine
Le caderine sono fondamentali per la morfogenesi embrionale perché regolano la separazione degli strati cellulari
(endoteliale ed epidermica), la migrazione cellulare, la differenziazione cellulare, la definizione di confini ben
definiti, le connessioni sinaptiche e i coni di crescita dei neuroni. Le caderine mediano l'interazione tra le cellule e il
loro ambiente extracellulare (cellule vicine e ECM).
I caderins erano originariamente classificati per luogo di espressione. E-caderina (caderina epiteliale) è altamente
espressa nelle cellule epiteliali, mentre N-caderina (caderina neurale) è altamente espressa nelle cellule nervose.
Le caderine mediano il legame omofilo e calcio-dipendente. Una tipica molecola di caderina ha un grande dominio
extracellulare, un dominio transmembrana e una coda intracellulare (Fig. 21-2). I domini extracellulari contengono
cinque ripetizioni extracellulari (ripetizioni EC) e hanno quattro siti di legame Ca2+. Le caderine formano dimeri
che interagiscono con i dimeri di caderina nelle celle adiacenti. Questi complessi si trovano in gruppi alle giunzioni
aderenti, che provocano la formazione di una stretta barriera tra le cellule epiteliali o endoteliali.
FIGURA 21-2 Struttura della caderina e molecola di adesione delle cellule neurali (NCAM). A, Il
dominio extracellulare della caderina contiene quattro siti di legame del calcio e cinque domini
ripetuti chiamati domini extracellulari della caderina. Ogni molecola di caderina forma un omodimero.
Nel dominio intracellulare, la caderina si lega direttamente alla catenina p120 e alla β-catenina, che
si lega alla α-catenina. Questo complesso lega le molecole di caderina al citoscheletro di actina. B,
Extracellulare, NCAM contiene cinque ripetizioni di immunoglobuline e due domini di fibronectina di
tipo III. La segnalazione intracellulare è trasmessa dalle chinasi FYN e FAK.
Attraverso il loro dominio intracellulare, le caderine si legano alla catenina p120, alla β-catenina e alla α-catenina.
Queste proteine collegano la caderina al citoscheletro. L'espressione della E-caderina viene interrotta quando le
cellule epiteliali passano alle cellule mesenchimali (transizione da epiteliale a mesenchimale [TMS]). La TMS è
necessaria per la formazione delle cellule della cresta neurale durante lo sviluppo e lo stesso processo può verificarsi
nei tumori che si sviluppano da tipi di cellule epiteliali.
Morfogeni
I segnali estrinseci guidano la differenziazione e la migrazione delle cellule durante lo sviluppo e di conseguenza
determinano la morfologia e la funzione dei tessuti in via di sviluppo (Capitolo 5). Molti di questi morfogeni si
trovano in gradienti di concentrazione nell'embrione e diversi morfogeni possono essere espressi in gradienti
opposti negli assi dorso-ventrale, anteroposteriore, prossimale-distale e mediolaterale. Il destino di una cella
specifica può essere determinato dalla sua posizione lungo questi gradienti. Le cellule possono essere attratte o
respinte dai morfogeni, a seconda del particolare insieme di recettori espressi sulla superficie cellulare.
Acido retinoico
L'asse anteriore (rostrale, testa)-posteriore (caudale, coda) o anteroposteriore dell'embrione è cruciale per
determinare la corretta posizione di strutture come gli arti e per i modelli del sistema nervoso. Per decenni, è stato
clinicamente evidente che i cambiamenti nel livello di vitamina A (retinolo) nella dieta (quantità eccessive o
insufficienti) possono provocare lo sviluppo di malformazioni congenite (capitoli 17 e 20).
La forma biologicamente attiva della vitamina A è l'acido retinoico, che è formato dall'ossidazione del retinolo alla
retina da parte del retinolo deidrogenasi e dalla successiva ossidazione della retina da parte dell'aldeide
deidrogenasi retinica. I livelli liberi di acido retinoico possono essere ulteriormente modulati dalle proteine leganti
l'acido retinoico cellulare, che lo sequestrano. L'acido retinoico può anche essere attivamente degradato in metaboliti
inattivi da enzimi come il CYP26 (Fig. 21-3). Normalmente, l'acido retinoico "posteriorizza" il piano corporeo. Livelli
eccessivi di acido retinoico o l'inibizione della sua degradazione causano un asse corporeo troncato dove le strutture
presentano una natura più posteriore. L'insufficienza di acido retinoico o difetti negli enzimi come l'aldeide
deidrogenasi retinica causano una struttura più anteriore.
FIGURA 21-3 Regolazione del metabolismo e della segnalazione dell'acido retinoico. Il retinolo dalla
dieta (vitamina A) viene convertito in retina dall'azione della retinolo deidrogenasi. La concentrazione
di retina libera è controllata dall'azione delle proteine cellulari leganti la retina. Allo stesso modo, la
retina viene convertita in acido retinoico dalle deidrogenasi retiniche e il suo livello libero è modulato
dalle proteine leganti l'acido retinoico cellulare, che lo sequestrano, e dal CYP26, che lo degrada. La
forma biologicamente attiva dell'acido retinoico è tutto-Trans.
A livello molecolare, l'acido retinoico si lega ai suoi recettori all'interno della cellula, attivandoli. I recettori
dell'acido retinoico sono fattori di trascrizione e la loro attivazione regola l'espressione dei geni successivi. Bersagli
cruciali dei recettori dell'acido retinoico in fase di sviluppo sono i geni HOX. A causa della loro profonda influenza
sullo sviluppo precoce, i retinoidi sono potenti teratogeni, specialmente durante il primo trimestre.
Le SMAD costituiscono una grande famiglia di proteine intercellulari che sono divise in tre classi: SMAD attivate
dal recettore (R-SMAD 1-3, 5 e 8), associate comuni (co-SMAD come SMAD4) e inibitorie (I-SMAD come SMAD6 e
SMAD7). I complessi R-SMAD/SMAD4 sono traslocati nel nucleo e regolano la trascrizione del gene bersaglio
attraverso l'interazione con altre proteine o funzionano come fattori di trascrizione legandosi direttamente al DNA.
Le proteine SMAD inibitorie bloccano le azioni di I-SMAD attraverso vari meccanismi, come la prevenzione della
fosforilazione degli R-SMAD da parte di TβR-I, l'induzione della degradazione di R-SMAD e la repressione della
trascrizione. L'attivazione di TβR-I è un processo altamente regolato che coinvolge corecettori ancorati alla
membrana e altre molecole simili a recettori in grado di sequestrare i ligandi e impedire il loro legame ai rispettivi
recettori TβR-II. Le forme negative dominanti di TβR-II hanno domini chinasici inattivi e non possono
transfosforilare TβR-I, bloccando così i successivi eventi di segnalazione. La diversità dei ligandi TGF-β, TβR-I e
TβR-II, dei corecettori, delle trappole dei liganti e delle combinazioni R-SMAD contribuisce a specifici processi
cellulari e allo sviluppo, di solito in combinazione con altre vie di segnalazione.
Riccio
Il gene del riccio sonico (SHH) è stato il primo ortologo dei mammiferi identificato dal gene del riccio Drosophila (Hh).
SHH e altre proteine correlate, tra cui il riccio del deserto e il riccio indiano, sono morfogeni secreti critici per la
creazione iniziale di modelli, la migrazione cellulare e la differenziazione di molti tipi cellulari e sistemi di organi
(Capitolo 5).
Nella Drosophila, le cellule mostrano diverse soglie di risposta al segnale Hh secreto. Il recettore primario per Shh
è Patched (PTCH nell'uomo, famiglia PTC nei topi), una proteina transmembrana a 12 domini che, in assenza di Shh,
inibisce Smoothened (Smo), una proteina legata alla proteina G con sette domini transmembrana, e la successiva
segnalazione al nucleo. Tuttavia, in presenza di Shh, l'inibizione patchata (Ptc) viene bloccata e si verificano eventi
successivi, tra cui la traslocazione nucleare di Gli (Gli1, Gli2, Gli3) con attivazione della trascrizione di geni bersaglio
come Ptc1, Engrailed e altri (Fig. 21-5).
FIGURA 21-5 Sonic hedgehog/patched signaling pathway in vertebrati. A, il ricevitore patchato (Ptc)
inibisce la segnalazione del recettore levigata (Smo). In un complesso con la proteina simile alla
kinesina Costiero 2 (Cos2) e serina-treoninachinasi fusa (Fu), Gli è modificato per diventare un
repressore di trascrizione (Gli-R). B, riccio sonico (Shh) è Scissione e colesterolo (Chol) viene
aggiunto alla sua estremità N-terminale. Questo ligando Shh modificato inibisce il recettore Ptc,
consentendo la segnalazione Smo e attivando Gli (Gli-A), viene infine traslocato nel nucleo per
attivare i geni bersaglio con la proteina legante CREB (CBP). Nei vertebrati, la segnalazione SHH si
verifica nelle ciglia primarie (evidenziato). CK1, Caseina chinasi 1; GSK3, glicogeno sintasi chinasi
3; P, raggruppamento dei fosfati; PKA, proteina chinasi A; SuFu, soppressore Fuso.
Sono stati identificati altri corecettori SHH legati alla membrana con ruoli centrali nella determinazione dei pattern
neurali ventrali, tra cui BOC e GAS1 (nei mammiferi). Individualmente, questi corecettori si legano al ligando SHH.
BOC e GAS1 interagiscono individualmente con il recettore canonico SHH PTC/PTCH per formare complessi
recettoriali distinti essenziali per la proliferazione cellulare mediata da SHH. Il ruolo del BOC è particolarmente
importante per l'orientamento assonale nelle commessure durante lo sviluppo e la progressione del
medulloblastoma.
La proteina SHH subisce una modifica post-traduzionale mediante l'aggiunta di porzioni di colesterolo e
palmitato alle estremità N e C-terminale, rispettivamente. Queste modificazioni lipidiche influenzano l'associazione
di SHH con la membrana cellulare, la formazione di multimeri SHH e il movimento di SHH, alterando la sua
distribuzione tissutale e i gradienti di concentrazione. Una delle attività meglio descritte dell'HHS nello sviluppo
dei vertebrati è il suo ruolo nel determinare i modelli del tubo neurale ventrale (capitoli 4 e 17). SHH è secreto ad
alti livelli dalla notocorda. La concentrazione di SHH è più alta nella placca ventrale del tubo neurale e più bassa
nella piastra dorsale, dove i membri della famiglia TGF-β hanno un'alta espressione. Il destino cellulare di quattro
classi di interneuroni ventrali e motoneuroni è determinato dalle concentrazioni relative di SHH e da un codice
combinatorio di homeobox e geni HLH di base (bHLH).
La necessità di segnali SHH per molti processi di sviluppo è evidenziata dalla scoperta di mutazioni umane di
membri del percorso Shh e dai corrispondenti fenotipi di topi geneticamente modificati, in cui gli arti sono inattivati
(perdita di funzione o knockout) o sovraespressi (guadagno di funzione). Le mutazioni di HHS e PTCH sono state
associate all'oloprosencefalia, un difetto cerebrale congenito che provoca la fusione dei due emisferi cerebrali;
anoftalmia o ciclopia (Capitolo 18) e dorsalizzazione delle strutture del proencefalo. Negli ovini, questo difetto può
anche derivare dall'esposizione alla ciclopamina teratogena, che interrompe la segnalazione HH (Fig. 21-5). Alcuni
pazienti con forme gravi dell'errore congenito della sintesi del colesterolo, la sindrome autosomica recessiva di
Smith-Lemli-Opi, hanno oloprosencefalia (Capitolo 20).
Le mutazioni di GLI3 sono associate a sindromi da polidattilia autosomica dominante (Capitolo 16), come le
sindromi di Greig e Pallister-Hall. La sindrome di Gorlin, che di solito è causata da mutazioni PTCH nella linea
germinale, costituisce una miriade di malformazioni congenite che colpiscono principalmente l'epidermide, le
strutture craniofacciali (Capitolo 9) e il sistema nervoso. Questi pazienti sono significativamente predisposti al
carcinoma basocellulare, specialmente dopo la radioterapia, e alcuni sviluppano tumori cerebrali maligni
(medulloblastomi) durante l'infanzia. Mutazioni somatiche di PTCH, SUFU e SMO sono state identificate in pazienti
con medulloblastomi sporadici non associati alla sindrome di Gorlin.
Nei vertebrati, la via di segnalazione Shh è legata alle ciglia primarie (vedi dettaglio in Fig. 21-5,) e al loro trasporto
intraflagellare costituente (IFT) e alle proteine basali del corpuscolo. Le proteine IFT agiscono prima di attivare le
proteine GLI (GLI-A) e le proteine repressori (GLI-R) e sono necessarie per la loro produzione. Le mutazioni che
coinvolgono i geni responsabili della codifica delle proteine basali del corpuscolo, come la KIAA0586
(precedentemente TALPID3) e la sindrome orale-facciale-digitale 1 (OFD1), influenzano la segnalazione SHH nei
topi knockout. Un gruppo di malattie legate alle ciglia umane chiamate ciliopatie comprende malattie genetiche rare
e disturbi più comuni come la malattia renale policistica autosomica recessiva.
Via WNT/β-catenina
Le glicoproteine codificate WNT sono ortologhi vertebrati del gene Wingless (Wg/DWnt) della Drosophila. Come per
altri morfogeni precedentemente discussi, i 19 membri della famiglia WNT controllano diversi processi durante lo
sviluppo, tra cui la determinazione della polarità cellulare, la proliferazione, l'apoptosi, la specifica del destino
cellulare e la migrazione. La segnalazione WNT è molto complessa e sono state chiarite tre vie di segnalazione. Il
modo classico o canonico β-catenina-dipendente è discusso qui.
Nei mammiferi, specifici WNT si legano a uno dei 10 recettori Frizzled (FZD), recettori della superficie cellulare
con sette domini transmembrana, e si legano ai corecettori della proteina correlata al recettore delle lipoproteine a
bassa densità (LRP5/LRP6), attivando così successivi eventi di segnalazione intracellulare (Fig. 21-6). β-Ctennine
svolge un ruolo essenziale nella via di segnalazione canonica della WNT. In assenza di legame WNT, in un
complesso proteico con poliposi adenomatosa coli (APC) e assina, la β-catenina citoplasmatica viene fosforilata dalla
glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3) ed etichettata per la degradazione. In presenza di Wnts, GSK3 viene fosforilato
da Dishevelled (DVL) e inattivato; Non può fosforilare β-catenina. La β-catenina è stabilizzata, subisce accumulo nel
citoplasma e viene traslocata nel nucleo, dove attiva la trascrizione del gene bersaglio in un complesso con fattori di
trascrizione delle cellule T (TCF). Nei mammiferi, i vari geni bersaglio β-catenina/TCF includono il fattore di crescita
endoteliale vascolare (VEGF), MYC e metalloproteinasi della matrice (ad esempio, COMP, DMP1, ECM1).
FIGURA 21-6 Via di segnalazione canonica WNT/β-catenina nei mammiferi. A, In assenza di
legame del ligando Wnt al recettore Frizzled (FZD), β-catenina é fosforilada (-P) da un complesso di
proteine multiple ed etichettato per la degradazione. L'espressione genica bersaglio viene repressa
dal fattore delle cellule T(TCF). B, Quando WNT si lega al recettore FZD, i corecettori della proteina
correlata al recettore della lipoproteina (LRP) sono reclutati, disordinati (DVL) è La fosforila e la β-
catenina si accumulano quindi nel citoplasma. Parte della β-catenina entra nel nucleo per attivare la
trascrizione del gene bersaglio. APC, Poliposi adenomatosa coli; GSK3, Glicogeno sintasi chinasi 3.
Alcune vie di segnalazione WNT non canoniche passano attraverso i recettori Frizzled. Tuttavia, tutte queste vie
sono differenziate dalla via WNT canonica in quanto non coinvolgono la stabilizzazione, la degradazione e la
traslocazione nucleare della β-catenina. Una ben nota via di segnalazione WNT non canonica è la via WNT-
cGMP/Ca2+. Agisce attraverso la fosfolipasi C (PLC) per aumentare le concentrazioni intracellulari di calcio,
attivando di conseguenza la protein chinasi C (PKC) e la chinasi calmodulina-dipendente II (CamKII) e
determinando così una miriade di effetti successivi.
Nei mammiferi, la segnalazione WNT disregolata è un aspetto importante in molti disturbi dello sviluppo e nel
cancro. Un gene Frizzled (FZD9) è presente nella regione di delezione della sindrome di Williams-Beuren. Le
mutazioni di LRP5 si trovano nella sindrome da osteoporosi-pseudoglioma. I topi knockout per Dvl2 hanno
malformazioni dei vasi di deflusso del cuore, segmentazione anormale dei somiti e difetti del tubo neurale. Come
avviene nella via di segnalazione Shh, sono state descritte mutazioni della via canonica WNT (nei geni β-catenina
[CTNNB1], APC e AXIN1) nei bambini con medulloblastoma. Inoltre, le mutazioni APC nelle cellule somatiche sono
comuni (oltre il 50%) negli adulti con carcinoma colorettale sporadico e le mutazioni germinali APC sono una caratteristica
della poliposi adenomatosa familiare e della sindrome di Turcot (adenomi colorettali multipli e maggiore frequenza di tumori
cerebrali primari).
Protein chinasi
Recettori tirosin-chinasici
Aspetti comuni
I fattori di crescita includono insulina, fattore di crescita epidermico, fattore di crescita neuronale e altre
neurotrofine e membri della famiglia dei fattori di crescita derivati dalle piastrine. Si legano ai recettori
transmembrana della superficie cellulare presenti sulle cellule bersaglio. Questi recettori sono membri della
superfamiglia RTK e hanno tre domini: un dominio legante il ligando extracellulare, un dominio transmembrana e
un dominio chinasico intracellulare (Fig. 21-7).
FIGURA 21-7 Segnalazione del recettore della tirosin-chinasi (RTK). A, In assenza del ligando, i
recettori sono monomeri e inattivi. B, Dopo il legame del ligando, si verifica la dimerizzazione e la
transfosforilazione dei recettori, che attiva le successive cascate di segnalazione. Pfosforilato.
I recettori si trovano come monomeri in uno stato quiescente o non legato, ma dopo il legame del ligando, le unità
recettoriali sono dimerizzate. Il processo di dimerizzazione fa sì che i due domini chinasici intracellulari siano
abbastanza vicini da consentire a un dominio chinasico di fosforilare e attivare l'altro recettore (transfosforilazione).
La transfosforilazione è necessaria per attivare completamente i recettori, che avviano una serie di cascate di
segnalazione intracellulare. Il meccanismo di transfosforilazione richiede che le due subunità recettoriali su un
dimero abbiano domini chinasici funzionali affinché avvenga la trasduzione del segnale. Se c'è una mutazione
inattivante in un dominio chinasico di una subunità recettoriale, la conseguenza funzionale è la soppressione della
segnalazione per mezzo di un eterodimero risultante dalla combinazione di subunità recettoriali del fenotipo
selvatico e mutante (modalità d'azione negativa dominante). Una mutazione nel dominio chinasico del recettore
VEGF 3 (VEGFR3, attualmente chiamato tirosin-chinasi correlata a FMS 4 [FLT4]) provoca la malattia linfatica
autosomica dominante chiamata malattia di Milroy. Regolazione dell'angiogenesi da parte dei recettori
tirosin-chinasici
I fattori di crescita promuovono la proliferazione, la migrazione e la sopravvivenza delle cellule (sono anti-
apoptotici). La disregolazione degli RTK o dei loro successivi componenti di segnalazione si trova spesso nei tumori
umani. Durante l'embriogenesi, la segnalazione da parte di RTK è cruciale per lo sviluppo normale e influenza molti
processi, come la crescita di nuovi vasi sanguigni (Capitolo 4), la migrazione cellulare e l'orientamento assonale dei
neuroni.
Le cellule endoteliali derivano da una cellula progenitrice (emangioblasto) che può dare origine a una linea
cellulare ematopoietica e a cellule endoteliali. Le cellule endoteliali primarie proliferano e alla fine si fondono per
formare i primi vasi sanguigni primitivi. Questo processo è chiamato vasculogenesi. Dopo la formazione dei primi
vasi sanguigni, questi subiscono un intenso rimodellamento e maturazione dei vasi sanguigni maturi in un processo
chiamato angiogenesi. Il processo di maturazione comporta il reclutamento di cellule muscolari lisce vascolari nei
vasi, che li stabilizzano. La vasculogenesi e l'angiogenesi dipendono dalla funzione di due diverse classi di RTK,
membri delle famiglie dei recettori VEGF e TIE (tirosin-chinasi con domini immunoglobulin-simili e EGF-like). Il
VEGFA è essenziale per lo sviluppo delle cellule endoteliali e del sangue. I topi knockout per VegfA non riescono a
sviluppare sangue o cellule endoteliali e muoiono nelle prime fasi embrionali. I topi Noclot per VegfA eterozigote
hanno gravi difetti vascolari, dimostrando che la dose del gene VegfA (aploinsufficienza) è importante. Una molecola
correlata, VEGFC, è cruciale per lo sviluppo delle cellule endoteliali linfatiche. VEGFA segnala attraverso due
recettori, VEGFR1 e VEGFR2, che sono espressi dalle cellule endoteliali. VEGFA segnala prevalentemente attraverso
il recettore VEGFR2 che la vasculogenesi avviene correttamente nell'embrione.
Il processo di raffinamento angiogenico dipende dalla funzione della via di segnalazione angiopoietina/TIE2. TIE2
(chiamato anche TEK) è un RTK specificamente espresso dalle cellule endoteliali e angiopoietina 1 e angiopoietina
2 sono i suoi ligandi, che sono espressi dalle cellule muscolari lisce vascolari vicine. Questo rappresenta un sistema
di segnalazione paracrino in cui il recettore e il ligando sono espressi in cellule adiacenti. Le vie di segnalazione
VEGF/VEGFR2 e angiopoietina/TIE2 sono utilizzate dai tumori per stimolare la crescita di nuovi vasi sanguigni, che
ne favoriscono la crescita e le metastasi. Ciò dimostra come le normali vie di segnalazione negli esseri umani in via
di sviluppo possano essere riutilizzate per processi patologici come il cancro.
Quando la via di Hippo è inattiva, YAP e TAZ si trovano nel nucleo e si legano al fattore di trascrizione sequenza-
specifico contenente il dominio TEA (TEAD), che attenua la repressione mediata dai membri della famiglia
vestigiale4 (VGLL4) e l'attivazione dei successivi geni bersaglio. La via Hippo è importante nel trasmettere i segnali
ricevuti dalle cellule adiacenti e dalla ECM al nucleo. Ad esempio, la coltura di cellule staminali mesenchimali in
matrici rigide provoca l'accumulo di YAP e TAZ nel nucleo e la differenziazione di queste cellule in cellule ossee. Al
contrario, la coltura di cellule staminali mesenchimali in matrici molli provoca l'attivazione della via Hippo, la
diminuzione dei livelli nucleari di YAP e TAZ e la differenziazione in adipociti. Nell'embrione in via di sviluppo,
YAP e TAZ nucleari sono essenziali per la determinazione delle cellule trofoectodermiche della placenta. La funzione
di YAP e TAZ è necessaria per inibire la differenziazione delle cellule staminali embrionali umane e per la
generazione di cellule staminali pluripotenti indotte (discusse più avanti). La perdita della segnalazione Hippo e
l'aumento della localizzazione nucleare di YAP e TAZ sono stati implicati in diversi tipi di cancro umano.
Via NOTCH-delta
La via di segnalazione NOTCH è parte integrante della determinazione del destino cellulare, compreso il
mantenimento delle nicchie delle cellule staminali, la proliferazione, l'apoptosi e la differenziazione. Questi processi
sono essenziali per tutti gli aspetti dello sviluppo degli organi attraverso la regolazione della segnalazione laterale e
induttiva tra le cellule.
Le proteine NOTCH da 1 a 4 sono semplici recettori transmembrana che interagiscono con ligandi NOTCH legati
alla membrana (Capitolo 5) (ad esempio, ligandi DLL1-simili a Delta DLL1, DLL3, DLL4) e ligandi simili a Serrate
(ad esempio, Jagged 1 [JAG1], Jagged 2 [JAG2]) su cellule adiacenti (Fig. 21-9). Il legame ligando-recettore innesca
eventi proteolitici; alcuni sono mediati dalle secretasi, causando il rilascio del dominio Notch intracellulare (NICD).
Quando la NICD viene traslocata nel nucleo, una serie di eventi intranucleari induce l'espressione di hairy enhancerof
split (HES), un fattore di trascrizione HLH che mantiene lo stato progenitore reprimendo i geni HLH proneurali di
base.
FIGURA 21-9 Via di segnalazione NOTCH-DELTA nei mammiferi. Nelle cellule progenitrici (destra),
l'attivazione della segnalazione NOTCH provoca la scissione del dominio intracellulare NOTCH
(NICD).
Le proteasi come la γ-secretasi mediano questo evento di scissione. La NICD viene traslocata nel
nucleo, si lega al complesso di trascrizione e attiva geni bersaglio, come HES1, che inibiscono la
differenziazione. Nella cellula indifferenziata (a sinistra), la segnalazione NOTCH è inattiva.
Il processo di inibizione laterale assicura che in una popolazione di cellule con potenziale di sviluppo equivalente,
ci sia un numero corretto dei due tipi cellulari distinti. Nell'interazione iniziale tra le cellule, la cellula progenitrice
che risponde al ligando NOTCH DELTA attraverso un meccanismo di feedback negativo riduce la propria
espressione di DELTA, con la segnalazione del recettore NOTCH che mantiene la cellula come progenitore non
compromesso. Tuttavia, la cellula adiacente mantiene livelli di espressione DELTA con ridotta segnalazione e
differenziazione di Notch, mediata, ad esempio, da geni HLH proneurali. La segnalazione induttiva con altre cellule
vicine con espressione morfogena può superare l'impegno della cellula verso una destinazione cellulare neurale
(stato predefinito), producendo una destinazione alternativa delle cellule gliali.
La comprensione della funzione della via di segnalazione NOTCH-DELTA nello sviluppo dei mammiferi è stata
aiutata da studi sulla perdita di funzione nei topi. L'evidenza di mutazioni di JAG1 o NOTCH2 nella sindrome di
Alagille (displasia arterioepatica), con malformazioni epatiche, renali, cardiovascolari, oculari e scheletriche e
mutazioni del gene NOTCH3 nella malattia vascolare degenerativa dell'adulto CADASIL (arteriopatia cerebrale
autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia), con una tendenza all'insorgenza precoce di
eventi simili all'ictus, rappresentano l'importanza della via di segnalazione Tacca nello sviluppo embrionale e
postnatale, rispettivamente.
La manipolazione farmacologica della via di segnalazione di Notch può rappresentare un mezzo per trattare le
malattie umane. Ad esempio, gli inibitori della gamma secretasi (GSI) sono stati gli obiettivi di studi clinici per vari
disturbi come il morbo di Alzheimer, l'ipertensione polmonare e il cancro. Nel primo, la gamma secretasi è anche
una proteasi necessaria per la produzione della proteina β-amiloide nel cervello. Alcuni GSI in fase di sviluppo non
sono selettivi, mentre altri risparmiano il percorso di segnalazione Notch.
Fattori di trascrizione
I fattori di trascrizione appartengono a una vasta classe di proteine che regolano l'espressione di molti geni bersaglio
attraverso meccanismi di attivazione o repressione. Generalmente, un fattore di trascrizione si lega a specifiche
sequenze nucleotidiche nelle regioni del promotore o del potenziatore dei geni bersaglio e regola la velocità di
trascrizione dei suoi geni bersaglio quando interagisce con proteine accessorie. I fattori di trascrizione possono
attivare o sopprimere la trascrizione del gene bersaglio, a seconda della cellula in cui sono espressi, del promotore
specifico, del contesto della cromatina e dello stadio di sviluppo. Alcuni fattori di trascrizione non hanno bisogno di
legarsi al DNA per regolare la trascrizione, ma possono legarsi ad altri fattori di trascrizione già legati al promotore
nel DNA, regolando così la trascrizione. Possono anche legarsi e dirottare altri fattori di trascrizione dai loro geni
bersaglio, reprimendo la loro trascrizione.
La superfamiglia dei fattori di trascrizione è costituita da molte classi di proteine. I fattori di trascrizione Forkhead
(FOX) includono più di 40 arti che svolgono vari ruoli durante lo sviluppo e nelle malattie. Queste proteine
contengono un telaio a forcella di 80-100 amminoacidi (elica alata) che si lega a specifiche sequenze di DNA. Altri
esempi di questa variegata famiglia di proteine includono i fattori di trascrizione HOX (homeobox), PAX e bHLH.
Proteine HOX
I geni Hox sono stati scoperti per la prima volta nel moscerino della frutta, Drosophila melanogaster. Le mutazioni in
questi geni del complesso omeotico (HOM-C) innescano fenotipi drammatici (trasformazione omeotica), come il
gene Antennapedia in cui le gambe spuntano sulla testa piuttosto che sulle antenne. L'ordine dei geni Hox lungo
l'asse anteroposteriore è fedelmente riprodotto nella loro organizzazione a livello cromosomico. L'ordine dei geni
HOX lungo l'asse anteroposteriore e la loro posizione cromosomica sono conservati anche nell'uomo. È stato
dimostrato che difetti di HOXA1 compromettono lo sviluppo del sistema nervoso umano e mutazioni in HOXA13 e
HOXD13 provocano malformazioni degli arti (Capitolo 16).
Tutti i geni HOX contengono una sequenza di 180 coppie di basi, l'omeobox, che codifica per un omeodominio di
60 aminoacidi composto da tre α-eliche. La terza elica (di riconoscimento) si lega ai siti del DNA che contengono
uno o più motivi di legame tetranucleotidico TAAT o ATTA nei promotori dei geni bersaglio. L'omeodominio è la
regione più conservata della proteina ed è altamente conservato nel corso dell'evoluzione, mentre altre regioni della
proteina non sono altrettanto ben conservate. Le mutazioni nella regione di legame al DNA del gene homeobox
NKX2-5 sono associate a difetti del setto atriale cardiaco e le mutazioni in ARX sono associate a malformazioni del
sistema nervoso centrale, sindrome da lissencefalia (cap. 17).
Geni PAX
Tutti i geni PAX contengono motivi di legame del DNA bipartiti conservati, chiamati dominio Pax (o accoppiato), e
la maggior parte dei membri della famiglia PAX contiene anche un omeodominio. Le proteine PAX possono attivare
e reprimere la trascrizione dei geni bersaglio. È stato dimostrato che l'ortologo Pax6 di D. melanogaster, senza occhi,
è essenziale per lo sviluppo dell 'occhio, perché le mosche mutanti omozigoti non hanno occhi. Negli esperimenti di
guadagno di funzione, l'espressione ectopica di eyeless ha causato la formazione di occhi aggiuntivi. Nel moscerino
della frutta, il senza occhi è chiaramente un regolatore chiave dello sviluppo degli occhi.
Eyeless condivide un alto grado di conservazione della sequenza con il suo ortologo umano PAX6. La PAX6 mutante
è associata a malformazioni oculari come l'aniridia (assenza di iride) e l'anomalia di Peter. Nelle malattie dell'occhio
umano, il livello di espressione di PAX6 sembra essere cruciale, poiché i pazienti con una sola copia funzionale
(aploinsufficienza) presentano difetti oculari e i pazienti senza funzione PAX6 sono anoftalmici (Capitolo 18). Questo
concetto di aploinsufficienza è un tema ricorrente in molti fattori di trascrizione e nelle corrispondenti malformazioni
umane.
PAX3 e PAX7 codificano l'omeodominio e il dominio di legame del DNA. Il rabdomiosarcoma alveolare infantile
umano deriva da una traslocazione che causa la formazione di una proteina chimerica in cui PAX3 o PAX7 (inclusi
i due domini del DNA) è fuso ai domini attivanti forti della famiglia Forkhead FOXO1A. La sindrome di
Waardenburg tipo I, una malattia umana autosomica dominante, deriva da mutazioni nel gene PAX3. I pazienti con
questa sindrome hanno deficit uditivi, difetti oculari (distopia canthorum) e anomalie della pigmentazione descritte
come un nodo bianco.
Epigenetica
La comprensione del ruolo delle modificazioni epigenetiche nella regolazione dello sviluppo embrionale è
notevolmente aumentata negli ultimi anni. L'epigenetica è diversa dalla genetica in quanto rappresenta lo studio dei
cambiamenti ereditari nella funzione dei geni che non possono essere spiegati da cambiamenti sottostanti nella
sequenza del DNA. Questa definizione classica di epigenetica è stata ampliata per includere lo studio di
modificazioni, come l'acetilazione degli istoni e la fosforilazione, dove, sebbene l'espressione genica sia influenzata,
le modificazioni non sono necessariamente ereditate.
Quattro importanti meccanismi di regolazione epigenetica sono l'acetilazione degli istoni, la metilazione degli
istoni, la metilazione del DNA e l'RNAmis. Questi segni epigenetici (codice epigenetico) sono regolati da classi di enzimi
che riconoscono i segni epigenetici (lettori), aggiungono marcatori epigenetici al DNA o agli istoni (scrittori) o rimuovono i
segni epigenetici (gomme). Esempi di regolatori epigenetici sono successivamente discussi e mostrati nella Tabella 21-
2.
Tabella 21-2
Proteine essenziali per la regolazione e l'interpretazione dei marcatori epigenetici
MODIFICAZIONE
EPIGENETICA PROTEINA DEL LETTORE PROTEINA WRITER PROTEÍNA APAGADORA
I disturbi del rimodellamento della cromatina includono Re, Rubinstein-Taybi e sindromi da α-talassemia/ritardo
mentale legate all'X e vari tipi di cancro. In laboratorio, ChIPseq (immunoprecipitazione della cromatina più
sequenziamento del DNA) e RNAseq (sequenziamento dell'RNA) sono metodi precisi e ad alto rendimento per
identificare specifici geni bersaglio del fattore di trascrizione in tutto il genoma e per valutare i modelli di espressione
genica alterati durante le fasi di sviluppo o in malattie come il cancro.
Histonas
Gli istoni sono le proteine nucleari caricate positivamente attorno alle quali il DNA genomico è avvolto in unità di
circa 140 coppie di basi che formano un cluster compatto in strutture note come nucleosomi all'interno del nucleo. Gli
ottameri istonici sono costituiti dalle subunità istoniche 2A, 2B, 3 e 4 subunità. La modificazione di queste proteine
costituisce una via comune attraverso la quale i fattori di trascrizione regolano l'attività dei loro promotori bersaglio.
Esempi di modificazioni istoniche includono fosforilazione, ubiquitinazione, sumoilazione, acetilazione e
metilazione. Le ultime due modifiche sono discusse in modo più approfondito nelle sezioni seguenti.
MicroRNA
I microRNA (mRNA o miR) sono RNA non codificanti a 22 nucleotidi (brevi) altamente conservati che agiscono
dopo la trascrizione per silenziare l'RNA. La biogenesi dell'mRNA è complessa e rappresenta un processo altamente
regolato. Dopo l'esportazione nel citoplasma, gli RNAri pre-mis richiedono una ribonucleasi nota come Dicer da
elaborare in mRNA maturi duplex. Un filamento di imRNA è incluso nel complesso silenziatore indotto da RNA
(RISC).
Gli MRNA sono diretti a più della metà dei geni espressi durante lo sviluppo e ogni mRNA è mirato
specificamente a centinaia di geni. Sebbene non sia considerato un classico mezzo epigenetico per modificare
l'espressione genica, come la metilazione del DNA e le modificazioni degli istoni, mis RNAmis modifica anche
l'espressione genica senza modificare la sequenza del DNA. Gli mRNA si ripiegano su se stessi per formare graffette
corte, che possono essere differenziate dalle molecole di RNA a doppio filamento.
Molte malattie associate alla disregolazione dell'mRNA, comprese le sindromi dello sviluppo e il cancro, sono
incluse nel database online miR2Disease. Gli mRNA specifici associati al cancro sono chiamati oncomir. Le mutazioni
germinali di DICER1 sono associate a una sindrome di predisposizione familiare ai tumori, che comprende diversi
tumori rari come il blastoma pleuropolmonare, il nefroma cistico e il medulloepitelioma.
La determinazione del profilo dell'mRNA è in fase di sviluppo come tipo di biomarcatore prognostico per la
progressione della malattia. La biotecnologia ha adottato il potere dell'interferenza dell'RNA per diminuire
l'espressione di RNA specifici e questi metodi vengono introdotti nella clinica come forma di terapia RNAmis.
Le cellule staminali adulte si trovano in relativa abbondanza nei tessuti e negli organi differenziati che subiscono
una rapida rigenerazione, come il midollo osseo, i follicoli piliferi e l'epitelio della mucosa intestinale. Tuttavia, ci
sono
"nidi" di cellule staminali adulte in molti altri tessuti, compresi quelli che una volta erano considerati non
rigenerativi, come il sistema nervoso centrale e la retina. Queste popolazioni di cellule staminali sono piccole e si
trovano rispettivamente nella zona subventricolare e nei margini ciliari. Le cellule staminali ematopoietiche derivate
dal midollo osseo, dal sangue periferico e dal cordone ombelicale sono fonti abitualmente utilizzate per il
trattamento delle immunodeficienze primarie e di vari disturbi metabolici ereditari e come strategia di recupero
dopo trattamenti mieloablativi per il cancro.
Le cellule staminali tumorali (CSC) sono state intensamente studiate da quando è diventato evidente attraverso lo
studio delle leucemie e dei tumori solidi (ad esempio, cancro del colon-retto, gliomi maligni) che una piccola
popolazione di queste cellule, identificata da vari marcatori della superficie cellulare (ad esempio, CD133 nei tumori
solidi), sono generalmente resistenti ai trattamenti antitumorali come la radioterapia o la chemioterapia. I ricercatori
stanno concentrando i loro sforzi sull'eradicazione della popolazione di CSC oltre alle terapie standard per produrre
tassi di guarigione più elevati.
Il potere delle cellule staminali potrebbe essere utilizzato per riparare disturbi degenerativi come il morbo di
Parkinson e tessuti gravemente danneggiati da ischemia (ictus) e traumi (lesioni del midollo spinale). Poiché i
ricercatori sono limitati dalle fonti disponibili di cellule staminali derivate da embrioni o adulti, c'è stato un enorme
interesse nella dedifferenziazione delle cellule somatiche adulte (ad esempio, cellule epiteliali, fibroblasti) per
indurre cellule staminali pluripotenti (iPS). Gli studi hanno identificato diversi fattori chiave di trascrizione centrali
(Fig. 21-11 B), come OCT4, SOX2, KLF4 e NANOG, che possono riprogrammare cellule differenziate in cellule
pluripotenti. Altri studi hanno dimostrato il potenziale di transdifferenziazione dei fibroblasti in neuroni e
cardiomiociti in situ, utilizzando combinazioni di fattori di trascrizione tessuto-specifici. Queste cellule iPS possono
essere manipolate utilizzando metodi non virali per il trasferimento genico e hanno il potenziale per trattare la
maggior parte delle malattie umane in cui la rigenerazione cellulare può ripristinare la struttura e la funzione.
Capitolo 2
1. I cambiamenti numerici nei cromosomi derivano principalmente dalla non disgiunzione durante la divisione
cellulare mitotica o meiotica. La maggior parte delle anomalie clinicamente importanti nel numero
cromosomico si sviluppano durante la prima divisione meiotica. La non separazione è il fallimento della
dissociazione dei cromosomi dai cromatidi doppi durante l'anafase della divisione cellulare. Di conseguenza,
entrambi i cromosomi passano alla stessa cellula figlia e provocano la trisomia. La trisomia 21 (sindrome di
Down) è la malattia numerica cromosomica più comune che causa difetti alla nascita. Questa sindrome si
verifica circa una volta ogni 700 nascite nelle donne dai 30 ai 34 anni di età; Tuttavia, è più comune nelle
donne anziane.
2. Una morula con un set extra di cromosomi nelle sue cellule è chiamata embrione triploide.
Questa anomalia cromosomica di solito deriva dalla fecondazione di un ovocita da parte di due spermatozoi
(dispersione). Un feto può svilupparsi da una morula triploide e nascere vivo; Tuttavia, questo non è comune.
La maggior parte dei feti triploidi vengono abortiti spontaneamente; se nascono vivi, i neonati triploidi
muoiono entro pochi giorni (Cap. 20, Fig. 20-10).
3. Il blocco delle tube di Falloppio derivante da un'infezione è una delle principali cause di infertilità nelle
donne. Poiché l'occlusione impedisce all'ovocita di avere contatti con lo sperma, la fecondazione non può
avvenire. L'infertilità negli uomini di solito deriva da difetti nella spermatogenesi. I testicoli ritenuti sono una
delle cause dell'aspermatogenesi (fallimento della formazione degli spermatozoi); Tuttavia, i testicoli
normalmente posizionati potrebbero non produrre un numero adeguato di spermatozoi attivamente mobili.
4. Il mosaicismo deriva dalla non separazione dei cromosomi dai cromatidi doppi, più spesso durante la
scissione precoce di uno zigote che durante la gametogenesi. Di conseguenza, l'embrione ha due linee
cellulari con un diverso numero di cromosomi. Le persone che si sviluppano da questi embrioni
cromosomicamente anormali sono mosaici. Circa l'1% delle persone con sindrome di Down sono mosaici.
Hanno caratteristiche relativamente lievi della sindrome e sono meno mentalmente deficienti del solito. Il
mosaicismo può essere rilevato prima della nascita da studi citogenetici a seguito di un'amniocentesi o di un
campionamento dei villi coriali.
5. Le pillole anticoncezionali post-coitali (pillole del giorno dopo) possono essere prescritte in caso di
emergenza
(ad esempio, dopo abusi sessuali). Ormoni ovarici (ad esempio, estrogeni) assunti in grandi dosi fino a 72
Ore dopo il rapporto sessuale in genere impediscono l'impianto di una blastocisti, probabilmente alterando
la motilità tubarica, interferendo con la funzione del corpo luteo o causando cambiamenti anormali
nell'endometrio. Questi ormoni impediscono l'impianto, non la fecondazione; Di conseguenza, non dovrebbero
essere chiamati pillole anticoncezionali. Si verifica il concepimento, ma la blastocisti non si impianta. Sarebbe
più appropriato chiamare le compresse "pillole antiimpianto". Poiché il termine aborto si riferisce
all'interruzione prematura di una gravidanza, potrebbe essere applicato a questa interruzione anticipata
della gravidanza prevenendo l'impianto di blastocisti.
6. Molti embrioni nelle fasi iniziali vengono abortiti spontaneamente; Il tasso complessivo di aborto spontaneo è
di circa il 45%. La causa comune di aborto spontaneo precoce è la presenza di anomalie cromosomiche, come
quelle derivanti dalla non separazione, dalla mancata separazione di una o più coppie di cromosomi.
7. Si stima che tra il 12 e il 25% delle coppie in Nord America siano sterili. Da un terzo alla metà di questi casi, la
causa è l'infertilità maschile. L'infertilità maschile può derivare da disturbi endocrini, spermatogenesi
anormale, o il blocco di un dotto genitale. In primo luogo, lo sperma deve essere valutato (spermiogramma).
Il numero totale, la motilità e le caratteristiche morfologiche degli spermatozoi nell'eiaculato sono valutati nei
casi di infertilità maschile. Un uomo con meno di 10 milioni di spermatozoi per millilitro di sperma è
probabilmente sterile, specialmente quando il campione di sperma contiene spermatozoi immobili e
morfologicamente anormali.
Capitolo 3
1. Sì, una radiografia del torace può essere eseguita, poiché l'utero e le ovaie della paziente non sarebbero
direttamente sotto il fascio di raggi X. Inoltre, questa piccola quantità di radiazioni sarebbe altamente
improbabile che danneggi i prodotti del concepimento se la paziente fosse incinta.
2. L'impianto è regolato da un delicato equilibrio tra estrogeni e progesterone. Grandi dosi di estrogeni
sconvolgerebbero questo equilibrio. Il progesterone fa sì che l'endometrio cresca più spesso e più
vascolarizzato in modo che la blastocisti possa incorporarsi ed essere nutrita correttamente. Quando i media
si riferiscono alla "pillola abortiva", di solito si riferiscono alla RU486 (mifepristone). Questo farmaco
interferisce con l'impianto di blastocisti, bloccando la produzione di progesterone da parte del corpo luteo. La
gravidanza può essere rilevata alla fine della seconda settimana dopo la fecondazione utilizzando test di
gravidanza altamente sensibili. La maggior parte dei test dipende dalla presenza di un fattore gestazionale
precoce nel siero materno. La gravidanza precoce può anche essere rilevata dagli ultrasuoni.
3. Più del 95% delle gravidanze ectopiche sono nella tuba di Falloppio e il 60% di loro sono nella tuba di
Falloppio. L'ecografia endovaginale viene solitamente utilizzata per rilevare gravidanze tubariche ectopiche.
Il chirurgo probabilmente eseguirà un intervento chirurgico laparoscopico per rimuovere la tuba di Falloppio
contenente il concetto ectopico.
4. No, l'intervento chirurgico non avrebbe prodotto il difetto nel cervello. Esporre un embrione durante la
seconda settimana di sviluppo al trauma lieve che può essere associato alla chirurgia addominale non
causerebbe un difetto alla nascita. Inoltre, gli anestetici utilizzati durante l'intervento chirurgico non
inducono un difetto nel cervello. L'esposizione materna ai teratogeni durante le prime due settimane di
sviluppo non indurrà difetti alla nascita, ma il concetto può essere abortito spontaneamente.
5. Le donne di età superiore ai 40 anni hanno maggiori probabilità di avere un bambino con un difetto alla
nascita, come la sindrome di Down; Tuttavia, le donne di età superiore ai 40 anni possono anche avere figli
normali. La diagnosi prenatale (ad esempio, utilizzando la biopsia dei villi coriali o l'amniocentesi) dirà se
l'embrione presenta gravi anomalie cromosomiche (ad esempio, trisomia 13) che ne causerebbero la morte
poco dopo la nascita. L'esame ecografico dell'embrione può anche essere eseguito per rilevare alcune
anomalie morfologiche (ad esempio, difetti degli arti e del sistema nervoso centrale). Nella maggior parte dei
casi, l'embrione è normale e la gestazione continua fino alla fine.
Capitolo 4
1. Gli ormoni nella pillola anticoncezionale impediscono l'ovulazione e lo sviluppo della fase luteale (secretoria)
del ciclo mestruale. Gravi anomalie cromosomiche possono aver causato l'aborto spontaneo. L'incidenza di
difetti alla nascita negli aborti precoci è alta nelle donne che rimangono incinte subito dopo aver interrotto
l'uso della pillola anticoncezionale. Un marcato aumento del tasso di poliploidia (cellule contenenti tre volte o
più il numero aploide di cromosomi) è stato osservato negli embrioni espulsi durante aborti spontanei
quando il concepimento si è verificato 2 mesi dopo l'interruzione della contraccezione orale. La poliploidia è
fatale per lo sviluppo degli embrioni. Queste informazioni suggeriscono che è consigliabile utilizzare qualche
altro tipo di contraccezione per uno o due cicli mestruali prima di provare a rimanere incinta. Nel caso di
specie, il medico probabilmente ha detto alla paziente che il suo aborto era un processo di selezione naturale e
che probabilmente si trattava dell'espulsione spontanea di un embrione che non avrebbe potuto sopravvivere
perché probabilmente presentava gravi anomalie cromosomiche. Alcune donne rimangono incinte un mese
dopo aver interrotto l'uso della pillola anticoncezionale e danno alla luce bambini normali.
2. Un test radioimmunologico altamente sensibile probabilmente indicherebbe che la donna era incinta. La
presenza di tessuto embrionale e/o corionico nei resti endometriali sarebbe un segno assoluto di gravidanza.
Cinque giorni dopo la data delle mestruazioni previste (circa 5 settimane dopo l'ultimo periodo mestruale
normale), l'embrione sarebbe nella terza settimana del suo sviluppo. L'embrione avrebbe un diametro di circa
2 mm e potrebbe essere rilevato con tecniche ecografiche transvaginali.
3. Il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) inizia a svilupparsi durante la terza settimana
embrionale. La meroencefalia, in cui la maggior parte del cervello e del cranio sono assenti, può essere il
risultato dell'azione dei teratogeni ambientali durante la terza settimana di sviluppo. Questo grave difetto
cerebrale si verifica a causa del fallimento nel normale sviluppo della parte cranica del tubo neurale, che di
solito deriva da una non chiusura del neuroporo rostrale.
4. I teratomi sacrococcigei derivano dai resti della linea primitiva. Poiché le cellule della linea primitiva sono
pluripotenti (possono dare origine a più di un organo o tessuto), i tumori contengono diversi tipi di tessuto
derivati da tutti e tre gli strati germinali. C'è una chiara differenza nell'incidenza di questi tumori in relazione
al genere; Sono da 3 a 4 volte più frequenti nelle donne che negli uomini.
5. L'ecografia endovaginale è una tecnica importante per valutare la gravidanza durante la terza settimana,
perché il concetto (embrione e membrane) può essere visualizzato. È quindi possibile determinare se
l'embrione si sviluppa normalmente. Un test di gravidanza negativo alla terza settimana non esclude una
gravidanza extrauterina, poiché le gravidanze ectopiche producono gonadotropina corionica umana a un
ritmo più lento rispetto alle gravidanze intrauterine. Questo ormone è l'elemento base dei test di gravidanza.
Capitolo 5
1. Il medico probabilmente avrebbe detto alla paziente che il suo embrione stava attraversando una fase critica
del suo sviluppo e che sarebbe stato meglio per il suo bambino se avesse smesso di fumare. Probabilmente ti
chiederebbe di evitare di assumere farmaci da banco durante la gravidanza. Il medico probabilmente direbbe
anche che è già noto che un elevato consumo di sigarette provoca una restrizione della crescita intrauterina e
bambini con basso peso alla nascita, e che l'incidenza della prematurità aumenta con il numero di sigarette
fumate. Il medico le raccomanderebbe inoltre di non consumare alcol durante la gravidanza, a causa dei suoi
noti effetti teratogeni (Cap. 20, Fig. 20-17).
2. Non si può necessariamente prevedere come un farmaco influenzerà l'embrione umano perché gli embrioni
umani e animali possono differire nelle loro risposte ai farmaci; Ad esempio, la talidomide è estremamente
teratogena per gli embrioni umani, ma ha un effetto molto piccolo su alcuni animali da esperimento, come
ratti e topi. Tuttavia, i farmaci noti per essere forti teratogeni (agenti che possono produrre difetti alla nascita)
negli animali non dovrebbero essere usati durante la gestazione umana, specialmente durante il periodo
embrionale. Gli strati germinali si formano durante la gastrulazione. Tutti i tessuti e gli organi dell'embrione
si sviluppano dai tre strati germinali: ectoderma, mesoderma ed endoderma. La formazione della linea
primitiva e della notocorda è un evento importante durante la morfogenesi (sviluppo della forma, delle
dimensioni e di altre caratteristiche di un organo o di una parte del corpo specifici).
3. Le informazioni e la data di inizio di una gravidanza potrebbero non essere affidabili in quanto dipendono
dal fatto che la paziente ricordi un evento (ultima mestruazione) che si è verificato 2 o 3 mesi prima. Inoltre,
potrebbe aver avuto sanguinamento da rottura intorno al periodo del suo ultimo periodo mestruale normale
e potrebbe aver pensato che fosse un periodo lieve. L'ecografia endovaginale è affidabile per stimare la
probabile data di inizio di una gravidanza e l'età embrionale.
4. L'assunzione di un sonnifero non può danneggiare l'embrione, ma un medico dovrebbe essere consultato su
qualsiasi farmaco. Per causare gravi difetti agli arti, un noto farmaco teratogeno dovrebbe agire durante il
periodo critico dello sviluppo degli arti (24-36 giorni dopo la fecondazione). I teratogeni interferiscono con la
differenziazione di tessuti e organi, spesso interrompendo o interrompendo lo sviluppo dell'embrione.
Capitolo 6
1. I medici non possono sempre fare affidamento sulle informazioni sui tempi dell'ultimo periodo mestruale
normale fornite dai loro pazienti, specialmente nei casi in cui la determinazione della data di fecondazione
È estremamente importante, ad esempio, nelle gravidanze ad alto rischio in cui si potrebbe desiderare di
indurre il travaglio il prima possibile. La data stimata del parto o la data prevista del parto possono essere
determinate con ragionevole precisione utilizzando l'ecografia diagnostica per stimare le dimensioni della
testa e dell'addome del feto. Normalmente, il travaglio verrebbe indotto dopo 36-37 settimane usando
ormoni (ad esempio, prostaglandine e ossitocina), a meno che non ci sia una buona ragione per farlo prima.
2. La biopsia dei villi coriali verrebbe probabilmente eseguita per lo studio dei cromosomi fetali. La malattia
cromosomica più comunemente rilevata nei feti di donne di età superiore ai 40 anni è la trisomia 21
(sindrome di Down). Se i cromosomi del feto fossero normali, ma si sospettassero difetti congeniti del cervello
o degli arti, probabilmente verrebbero eseguiti gli ultrasuoni. Questi metodi consentono di cercare anomalie
morfologiche durante l'analisi dell'intero feto. Il sesso del feto potrebbe essere determinato esaminando i
cromosomi sessuali nelle cellule ottenute dalla biopsia dei villi coriali. Dalla decima settimana, il radiologo
ostetrico può determinare il sesso fetale mediante ultrasuoni.
3. Esiste un notevole pericolo quando i farmaci incontrollati (venduti da banco nelle farmacie), come l'aspirina e
i farmaci per la tosse, vengono consumati in eccesso o indiscriminatamente dalle donne incinte. Crisi di
astinenza sono state segnalate in bambini nati da madri che consumano grandi quantità di alcol. La sindrome
alcolica fetale è presente in alcuni di questi neonati (Cap. 20, Fig. 20-17). Il medico probabilmente direbbe al
paziente di non assumere farmaci che non sono prescritti. I farmaci che sono più dannosi per il feto sono sotto
controllo legale e vengono somministrati con molta attenzione.
4. Molti fattori (fetali, materni e ambientali) possono ridurre il tasso di crescita fetale (ritardo della crescita
intrauterina). Esempi di tali fattori sono infezioni intrauterine, gravidanze multiple e anomalie
cromosomiche. Il fumo, la dipendenza da stupefacenti e il consumo di grandi quantità di alcol sono anche
cause ben note per il ritardo della crescita intrauterina. Una madre che si preoccupa della crescita e del
benessere generale del suo feto dovrebbe consultare frequentemente il medico, seguire una dieta di buona
qualità e non usare droghe illecite, tabacco o alcol.
5. L'amniocentesi è relativamente priva di rischi. La possibilità di indurre un aborto è stimata in circa lo 0,5%. La
biopsia dei villi coriali può anche essere utilizzata per ottenere cellule per lo studio cromosomico. Nella
puntura percutanea del sangue del cordone ombelicale, un ago viene inserito nella vena ombelicale con un
orientamento ecografico. Gli studi cromosomici e ormonali possono essere eseguiti con il sangue ottenuto.
6. I difetti del tubo neurale sono indicati da alti livelli di alfa-fetoproteina. Gli studi diagnostici verrebbero
effettuati monitorando i livelli di alfa-fetoproteina. Ulteriori studi potrebbero essere condotti utilizzando
l'ecografia. Bassi livelli di alfa-fetoproteina possono indicare la sindrome di Down. Lo studio dei cromosomi può
anche essere eseguito per controllare il complemento cromosomico delle cellule fetali.
Capitolo 7
1. Il polidramnios è l'accumulo di una quantità eccessiva di liquido amniotico nel sacco amniotico. Quando si
verifica nell'arco di pochi giorni, esiste un alto rischio associato di gravi malformazioni congenite fetali, in
particolare del sistema nervoso centrale (ad esempio, meroencefalia e spina bifida cistica). I feti con gravi
difetti cerebrali non ingeriscono quantità usuali di liquido amniotico; Pertanto, la quantità di liquido
aumenta. L'atresia (blocco) dell'esofago è quasi sempre accompagnata da polidramnios, poiché il feto non
può deglutire e assorbire il liquido amniotico. Il gemellaggio è anche una causa che predispone al
polidramnios.
2. C'è una tendenza al gemellaggio in alcune famiglie. Sembra improbabile che ci sia un fattore genetico nei
gemelli monozigoti, ma una disposizione per i gemelli dizigoti è geneticamente determinata. La frequenza
dei gemellaggi dizigoti aumenta notevolmente con l'età materna superiore ai 35 anni per poi diminuire;
Tuttavia, la frequenza dei gemelli monozigoti è influenzata molto poco dall'età della madre. La
determinazione della zigosi gemellare di solito può essere effettuata esaminando la placenta e le membrane
fetali. Si può determinare tardivamente la zigosità cercando somiglianze e differenze geneticamente
determinate tra i gemelli. Le differenze negli studi sul DNA dimostrano che i gemelli sono dizigoti.
3. La singola arteria ombelicale si verifica in circa 1 su 200 cordoni ombelicali. Questa anomalia è accompagnata
da un'incidenza del 15-20% di anomalie cardiovascolari.
4. Due zigoti sono stati fecondati. Le blastocisti risultanti si impiantarono insieme e le placente si fusero. Il
campione di villi coriali è stato ottenuto dal sacco corionico della femmina femminile. Se fossero state
osservate due sacche coriali durante l'ecografia, si sarebbero sospettati gemelli dizigoti.
5. Le bande amniotiche si formano quando l'amnios si rompe e si delamina durante la gravidanza. Le bande
circondano parti del corpo dell'embrione e producono difetti alla nascita, come l'assenza di una mano o solchi
profondi in un arto. Ciò costituisce la sindrome della banda amniotica o il complesso di rottura della banda
amniotica. Una teoria causale alternativa per la sindrome della banda amniotica è l'interruzione vascolare.
Capitolo 8
1. Una diagnosi di ernia diaframmatica congenita (CDHD) è più probabile. Il difetto congenito del diaframma
che produce questa ernia di solito deriva dal fallimento della chiusura del canale pericardioperitoneale
sinistro durante la sesta settimana di sviluppo; Di conseguenza, si verifica l'ernia degli organi addominali al
torace. Questo comprime i polmoni, specialmente quello sinistro, e provoca difficoltà respiratoria. La
diagnosi di solito può essere stabilita mediante esame radiografico o ecografico del torace. Il difetto può
anche essere rilevato nel periodo prenatale mediante ultrasuoni. Tipicamente, c'è aria o fluido che riempie le
anse intestinali nell'emitorace sinistro del neonato con HDC.
2. Nell'ernia retrosternale, un raro difetto alla nascita, l'intestino può erniare nel sacco pericardico o, al
contrario, il cuore può essere spostato nella parte superiore della cavità peritoneale. L'ernia dell'intestino
attraverso lo iato sternocostale causa questa condizione.
3. L'ernia diaframmatica congenita (CDHD) si verifica in circa 1 su 2.200 nascite. Un neonato con diagnosi di
HDC verrebbe immediatamente posizionato con la testa e il torace in una posizione superiore all'addome per
facilitare il minore spostamento degli organi addominali posizionati nel torace. Dopo un periodo di
stabilizzazione preoperatoria, viene eseguito un intervento chirurgico per la riduzione dei visceri addominali
e la chiusura del difetto diaframmatico. I neonati con HDC possono morire a causa di gravi difficoltà
respiratorie dovute allo scarso sviluppo polmonare. Tuttavia, la maggior parte dei bambini con questa
condizione sopravvive a seguito di miglioramenti nell'assistenza ventilatoria.
4. Gastroschisi ed ernie epigastriche si verificano nel piano mediano della regione epigastrica; Queste ernie sono
rare. Il difetto che causa l'ernia deriva da un fallimento nella fusione delle pieghe laterali del corpo in questa
regione durante la quarta settimana di gestazione.
Capitolo 9
1. La diagnosi più probabile è un seno cervicale (branchiale). Quando il seno è infetto, un materiale mucoide
viene rilasciato in modo intermittente. Il seno cervicale esterno (branchiale) è un residuo del secondo solco
faringeo o seno cervicale, o entrambi. Normalmente, il solco e il seno scompaiono quando si forma il collo.
2. La posizione delle ghiandole paratiroidi inferiori varia. Si sviluppano in stretta associazione con il timo e sono
trasportati caudalmente con esso durante la sua discesa attraverso il collo. Se il timo smette di scendere nella
sua posizione abituale nel mediastino superiore, una o entrambe le ghiandole paratiroidi inferiori possono
trovarsi vicino alla biforcazione dell'arteria carotide comune. Se una ghiandola paratiroidea inferiore non si
separa dal timo, può essere trasportata al mediastino superiore con il timo.
3. Il paziente molto probabilmente ha una cisti del dotto tireoglosso che è sorta da un piccolo residuo del dotto
tireoglosso embrionale. Quando la completa degenerazione di questo dotto non si verifica, una cisti può
formarsi da esso ovunque lungo il piano mediano del collo, tra il forame cieco della lingua e la tacca
giugulare nel manubrio dello sterno. Una cisti del dotto tireoglosso può essere confusa con una tiroide
ectopica, come quella che non è scesa nella sua posizione normale nel collo.
4. Labbro leporino è un termine improprio, in quanto si riferisce a lepri e conigli che in genere hanno labbra
superiori parzialmente divise nel piano mediano. Un labbro leporino nel piano mediano è un difetto raro
negli esseri umani. Sebbene alcune persone usino ancora il termine labbro leporino, questo è inappropriato. I
due principali gruppi di labbro leporino negli esseri umani sono unilaterali e bilaterali. Il labbro leporino
unilaterale deriva dalla mancata fusione della prominenza mascellare del lato interessato con le protuberanze
nasali mediali. La fessura dalla mascella anteriore alla fossa incisiva deriva dal fallimento della fusione del
processo palatino laterale con il processo palatino mediano (palato primario). Tra il 60% e l'80% delle persone
che hanno labbro leporino con o senza palatoschisi sono maschi. Quando entrambi i genitori sono normali e
hanno un bambino con un labbro leporino, la possibilità che il prossimo bambino abbia lo stesso difetto delle
labbra è di circa il 4%.
5. Ci sono prove sostanziali che i farmaci anticonvulsivanti, come la fenitoina o la difenillandantoina,
somministrati alle donne epilettiche durante la gravidanza aumentano l'incidenza di labbro leporino e
palatoschisi da 2 a 3 volte rispetto all'incidenza nella popolazione generale. Si ritiene che diversi geni con
espressione variabile siano cause orofacciali.
Capitolo 10
1. L'incapacità di passare un catetere attraverso l'esofago allo stomaco indica atresia esofagea. Poiché questo
difetto alla nascita è comunemente associato a una fistola tracheoesofagea, il pediatra sospetterebbe questo
difetto. Un esame radiografico o ecografico dimostrerebbe l'atresia. La presenza di questo difetto sarebbe
confermata dall'immagine del sondino nasogastrico intrappolato nella sacca esofagea prossimale. Se
necessario, verrebbe iniettata una piccola quantità di aria per migliorare l'immagine. Quando è presente un
certo tipo di fistola tracheoesofagea, c'è anche aria nello stomaco, che è passata ad esso da una connessione tra
l'esofago e la trachea. La combinazione di radiografia, endoscopia e approccio chirurgico verrebbe
normalmente utilizzata per rilevare e rimuovere una fistola tracheoesofagea.
2. Un bambino con sindrome da distress respiratorio o malattia della membrana ialina cerca di superare il
problema ventilatorio aumentando la frequenza e la profondità della respirazione. Le retrazioni intercostali,
subcostali e sternali, così come l'allargamento nasale, sono segni importanti di difficoltà respiratoria. La
malattia della membrana ialina è una delle principali cause di sindrome da distress respiratorio e morte nei neonati
prematuri. Il deficit di tensioattivi polmonari è associato alla sindrome da distress respiratorio. Il trattamento
con glucocorticoidi può essere somministrato durante la gravidanza per accelerare lo sviluppo polmonare
fetale e la produzione di tensioattivi.
3. Il tipo più comune di fistola tracheoesofagea collega la trachea alla parte inferiore dell'esofago. Questo difetto
di nascita è associato ad atresia dell'esofago superiore alla fistola. La fistola tracheoesofagea deriva dalla
divisione incompleta dell'intestino anteriore da parte del setto tracheoesofageo per la separazione
dell'esofago e della trachea.
4. Nella maggior parte dei tipi di fistola tracheoesofagea, l'aria passa dalla trachea attraverso la fistola
tracheoesofagea nell'esofago e nello stomaco. La polmonite (polmonite) derivante dall'aspirazione delle
secrezioni orali e nasali nei polmoni è una grave complicanza di questo difetto di nascita. Dare acqua o cibo
per via orale al bambino è ovviamente controindicato in questi casi.
Capitolo 11
1. La completa assenza di lume (atresia duodenale) può coinvolgere la seconda (discendente) e la terza parte
(orizzontale) del duodeno. L'ostruzione di solito deriva da una vacuolizzazione incompleta del lume del
duodeno durante l'ottava settimana. L'ostruzione provoca la distensione dello stomaco e del duodeno
prossimale, poiché il feto ingoia il liquido amniotico. Il neonato ingoia aria, muco e latte. L'atresia duodenale è
comune nei bambini con sindrome di Down, così come in altri gravi difetti alla nascita come pancreas anulare,
anomalie cardiovascolari, malrotazione dell'intestino medio e anomalie anorettali. Il polidramnios si verifica
perché l'atresia duodenale impedisce il normale assorbimento del liquido amniotico da parte dell'intestino
fetale distale fino all'ostruzione. Il feto ingoia liquido amniotico prima della nascita; Tuttavia, a causa
dell'atresia duodenale, questo fluido potrebbe non passare lungo l'intestino, essere assorbito nella
circolazione del feto e trasferito attraverso la membrana della placenta alla circolazione della madre, da cui
entrerebbe nella sua urina.
2. Il dotto onfaloenterico subisce normalmente un'involuzione completa entro la 10a settimana di sviluppo,
momento in cui l'intestino ritorna all'addome. Nel 2-4% delle persone, un residuo del dotto persiste come
diverticolo ileale (diverticolo di Meckel); Tuttavia, solo un piccolo numero di questi difetti un giorno diventa
sintomatico. In questo caso, l'intero dotto persisteva, in modo che il diverticolo fosse collegato alla parete
addominale anteriore e all'ombelico da una fistola. Questo difetto è raro e la sua apertura esterna può essere
scambiata per un granuloma (lesione infiammatoria) del moncone del cordone ombelicale.
3. La fistola era probabilmente attaccata all'estremità cieca del retto. Il difetto, ano imperforato con una fistola
rettovaginale, deriva dal fallimento della formazione di una separazione completa delle parti anteriore e
posteriore del seno urogenitale dal setto urorettale. Una volta che il terzo inferiore della vagina si forma dalla
parte anteriore del seno urogenitale, si unisce al retto, che si forma dalla parte posteriore del seno.
4. Questo difetto è un onfalocele. Un piccolo onfalocele, come quello qui descritto, è talvolta erroneamente
chiamato ernia del cordone ombelicale; tuttavia, non deve essere confuso con un'ernia ombelicale, che si verifica dopo
la nascita ed è coperta dalla pelle. La sottile membrana che ricopre la massa nel caso di specie sarebbe
composta dal peritoneo e dall'amnio. L'ernia sarebbe composta da piccole anse intestinali. L'onfalocele si
verifica quando le anse intestinali non ritornano nella cavità addominale, dal cordone ombelicale durante la
10a settimana. In questo caso, poiché l'ernia è relativamente piccola, l'intestino può essere entrato nella cavità
addominale e poi erniato in seguito, quando i muscoli retti non si avvicinano l'un l'altro abbastanza da
occludere il difetto circolare nella parete addominale anteriore.
5. L'ileo era probabilmente ostruito (atresia ileale). L'atresia congenita dell'intestino tenue coinvolge l'ileo più
spesso; La prossima regione più colpita è il duodeno. Il digiuno è coinvolto meno frequentemente. Alcuni
meconio (feci fetali) sono formati dall'epitelio fetale esfoliato e dal muco nel lume intestinale. Si trova
distalmente rispetto all'area ostruita (segmento atresico). Durante l'intervento chirurgico, l'ileo atresico
apparirebbe probabilmente come un segmento stretto che collega i segmenti prossimale e distale
dell'intestino. L'atresia ileale potrebbe essere derivata dalla mancata ricanalizzazione del lume; Tuttavia, è più
È probabile che l'atresia si sia verificata a causa di un'interruzione prenatale dell'afflusso di sangue all'ileo. A
volte un ciclo dell'intestino tenue diventa attorcigliato, interrompendo il suo afflusso di sangue e causando
necrosi del segmento interessato. Il segmento atresico dell'intestino di solito diventa un cordone fibroso che
collega i segmenti prossimale e distale dell'intestino.
Capitolo 12
1. La duplicazione della pelvi renale e dell'uretere deriva dalla formazione di due germogli ureterici sullo stesso
lato dell'embrione. Successivamente, gli inizi di queste strutture si fondono. Entrambi gli ureteri di solito
fluiscono nella vescica urinaria. Occasionalmente, l'uretere aggiuntivo si apre nel tratto urogenitale inferiore
alla vescica. Ciò si verifica quando l'uretere accessorio non è incorporato alla base della vescica con l'altro
uretere; Invece, l'uretere extra viene spostato caudalmente con il dotto mesonefrico e si apre con esso nella
parte caudale del seno urogenitale. Poiché questa parte del seno urogenitale dà origine all'uretra e all'epitelio
della vagina, l'orifizio ureterale ectopico (situato in modo anomalo) può essere localizzato in una di queste
strutture, il che spiega il continuo gocciolamento di urina nella vagina. Un orifizio uretericoectopico che si
apre più in basso della vescica provoca incontinenza urinaria, poiché non vi è sfintere uretrale o vescica tra
esso e l'esterno. Normalmente, il percorso obliquo dell'uretere attraverso la parete della vescica consente la
contrazione dei muscoli della vescica, agendo come uno sfintere per l'uretere, controllando il flusso di urina
da esso.
2. Le arterie renali accessorie sono comuni. Circa il 25% dei reni riceve due o più rami direttamente dall'aorta;
Tuttavia, più di due è una scoperta eccezionale. Le arterie soprannumerarie entrano attraverso il seno renale o
i poli del rene, di solito il polo inferiore. Le arterie renali accessorie sono più comuni sul lato sinistro e
rappresentano arterie renali fetali persistenti che sono cresciute in sequenza dall'aorta mentre i reni "salivano"
dal bacino all'addome. Normalmente, i vasi inferiori degenerano man mano che ne sviluppano di nuovi. Le
arterie soprannumerarie sono circa due volte più comuni delle vene soprannumerarie. Di solito sorgono
all'altezza del rene. La presenza di un'arteria soprannumeraria è di importanza clinica in altre circostanze, poiché
può attraversare la giunzione ureteropelvica e ostacolare il flusso di urina, portando alla dilatazione dei calici
e del bacino sullo stesso lato (idronefrosi). I reni idronefrosi spesso si infettano (pielonefrite); L'infezione può
portare alla distruzione dei reni.
3. Le gravidanze in corna uterine rudimentali sono molto rare; tuttavia, sono clinicamente importanti perché
sono difficili da distinguere tra questo tipo di gravidanza e una gravidanza tubarica. Nel caso presente, il
difetto uterino era il risultato della crescita ritardata del dotto paramesonefrico destro e della fusione incompleta
di questo dotto con il suo partum durante lo sviluppo dell'utero. La maggior parte dei difetti derivanti dalla
fusione incompleta dei dotti paramesonefrici non causano problemi clinici; Tuttavia, un corno rudimentale
che non comunica con la parte principale dell'utero può causare dolore durante il periodo mestruale, a causa
della distensione del corno da parte del sangue. Poiché la maggior parte delle corna uterine rudimentali sono
più spesse delle tube di Falloppio, una gravidanza rudimentale del corno può rompersi più tardi di una
gestazione tubarica.
4. Ipospadia del glande è il termine applicato a un difetto in cui l'orifizio uretrale si trova sulla superficie
ventrale del pene, vicino al glande. La curvatura ventrale del pene è chiamata corda. L'ipospadia del glande
deriva dal fallimento della completa fusione delle pieghe urogenitali sulla superficie ventrale del pene in via
di sviluppo e stabilisce la comunicazione con la parte terminale dell'uretra spugnosa all'interno del glande.
L'ipospadia può essere associata a una produzione inadeguata di androgeni da parte dei testicoli fetali,
oppure può esserci una resistenza agli ormoni a livello cellulare nelle pieghe urogenitali. Si ritiene che
l'ipospadia abbia una base eziologica multifattoriale, poiché i parenti stretti dei pazienti con ipospadia hanno
maggiori probabilità di avere il difetto rispetto alla popolazione generale. L'ipospadia del glande, un difetto
comune del tratto urogenitale, si verifica in circa 1 su 300 bambini maschi.
5. Questa giovane donna è femmina, anche se ha un complemento di cromosoma 46,XY e piccoli testicoli non
funzionali. Ha la sindrome da insensibilità agli androgeni. Il fallimento della mascolinizzazione che si verifica
in questi individui deriva da una resistenza all'azione del testosterone a livello cellulare sui genitali.
6. La base embriologica dell'ernia inguinale indiretta è la persistenza del processo vaginale, un ripiegamento
fetale del peritoneo. Questa sacca digitiforme e la vagina della parete addominale anteriore e formano il
canale inguinale. Un processo vaginale persistente predispone all'ernia inguinale indiretta creando una
debolezza nella parete addominale anteriore e un sacco erniario in cui il contenuto addominale può erniare se
la pressione intraaddominale diventa troppo alta (come accade durante lo sforzo). Il sacco erniario sarebbe
coperto dalla fascia spermatica interna, dal muscolo cremastere e dalla fascia cremasterica.
Capitolo 13
1. Il difetto del setto ventricolare è il difetto cardiaco più comune. Si verifica in circa il 25% dei bambini con
cardiopatia congenita. La maggior parte dei pazienti con un grande difetto del setto ventricolare ha
un'enorme deviazione di sangue da sinistra a destra, che causa cianosi e insufficienza cardiaca congestizia.
2. Il dotto arterioso pervio è il difetto cardiovascolare più comune associato alla rosolia materna durante l'inizio
della gravidanza. Quando il dotto arterioso è pervio in un bambino, il sangue viene deviato dall'aorta
all'arteria polmonare. Da metà a due terzi della gittata ventricolare sinistra può essere deviata attraverso il
dotto arterioso persistente. Questo lavoro extra per il cuore provoca l'allargamento del cuore.
3. La tetrade dei difetti cardiaci presenti nella tetralogia di Fallot è la stenosi polmonare, il difetto del setto
ventricolare, l'equitazione aortica e l'ipertrofia ventricolare destra. L'angiocardiografia o l'ecografia possono
essere utilizzate per rivelare l'aorta mal posizionata (che comprende il difetto del setto ventricolare) e il grado
di stenosi polmonare. La cianosi si verifica a causa della deviazione di sangue povero di ossigeno; tuttavia,
potrebbe non essere presente alla nascita. L'obiettivo principale della terapia è migliorare l'ossigenazione del
sangue nel neonato, di solito mediante correzione chirurgica della stenosi polmonare e chiusura del difetto
del setto ventricolare.
4. Il cateterismo cardiaco e l'ecografia verrebbero probabilmente eseguiti per confermare la diagnosi di
trasposizione delle grandi arterie. Se questo difetto è presente, un bolo (grande quantità) di materiale di
contrasto iniettato nel ventricolo destro entrerebbe nell'aorta, mentre il materiale di contrasto iniettato nel
ventricolo sinistro entrerebbe nella circolazione polmonare. Il bambino è stato in grado di sopravvivere dopo
la nascita perché il dotto arterioso rimane aperto in questi bambini, consentendo una certa mescolanza di
sangue tra le due circolazioni. In altri casi, c'è anche un difetto del setto atriale o un difetto del setto
ventricolare che consente al sangue di mescolarsi. La trasposizione completa delle grandi arterie è
incompatibile con la vita se non ci sono difetti del setto associati o la persistenza del dotto arterioso.
5. Questo sarebbe probabilmente un tipo secondario di difetto del setto atriale. Si troverebbe nella regione della
fossa ovale perché questo è il tipo più comune di difetto del setto atriale clinicamente significativo. Grandi
difetti, come nel caso in esame, spesso si estendono alla vena cava inferiore. L'arteria polmonare e i suoi rami
principali si dilatano a causa dell'aumento del flusso sanguigno attraverso i polmoni e dell'aumento della
pressione all'interno della circolazione polmonare. In questi casi, una notevole deviazione di sangue
ossigenato scorre dall'atrio sinistro all'atrio destro. Questo sangue, insieme al normale venoso, ritorna
nell'atrio destro, entra nel ventricolo destro e viene pompato ai polmoni. Grandi difetti del setto atriale
possono essere tollerati per un lungo periodo di tempo, come nel caso presente, ma la progressiva dilatazione
del ventricolo destro porta spesso a insufficienza cardiaca.
Capitolo 14
1. Il difetto comune alla nascita della colonna vertebrale è la spina bifida occulta. Questo difetto dell'arco
vertebrale della prima vertebra sacrale o dell'ultima vertebra lombare, o entrambi, si verifica in circa il 10%
delle persone. Il difetto si verifica anche nelle vertebre cervicali e toraciche. Il midollo spinale e i nervi sono
generalmente normali e i sintomi neurologici sono solitamente assenti. La spina bifida occulta non causa
problemi alla schiena nella maggior parte delle persone.
2. Una costola associata alla settima vertebra cervicale è clinicamente importante, in quanto può comprimere
l'arteria succlavia o il plesso brachiale, o entrambi, producendo sintomi di compressione arteriosa e nervosa.
Nella maggior parte dei casi, le costole cervicali non producono sintomi. Queste costole si sviluppano dai
processi costali della settima vertebra cervicale e possono fondersi con la prima costola, causando sintomi di
compressione, come in questo paziente. Le costole cervicali si verificano nello 0,5% all'1% delle persone.
3. Un'emivertebra può produrre una curvatura laterale della colonna vertebrale (scoliosi). Questo difetto
congenito della colonna vertebrale è composto da una metà di un corpo, un peduncolo e una lamina. Questo
difetto si verifica quando le cellule mesenchimali degli sclerotomi su un lato non riescono a formare il
primordio di metà di una vertebra. Ci sono più centri di crescita su un lato della colonna vertebrale e lo
squilibrio causa la curvatura della colonna vertebrale lateralmente.
4. La craniosinostosi indica la chiusura prematura di una o più suture craniche. Questa anomalia dello sviluppo
provoca malformazioni del cranio. La scafocefalia, un cranio allungato e stretto, deriva dalla chiusura
prematura della sutura sagittale. Questo tipo di craniosinostosi rappresenta circa il 50% dei casi. Lo sviluppo
del cervello è normale in questi bambini.
5. Le caratteristiche della sindrome di Klippel-Feil sono collo corto, impianto del cuoio capelluto basso,
movimenti limitati del collo, fusione di uno o più segmenti cervicali e anomalie del tronco cerebrale e del
cervelletto. Nella maggior parte dei casi, il numero di corpi vertebrali cervicali è inferiore al normale.
Capitolo 15
1. L'assenza della porzione sternocostale del muscolo maggiore pettorale sinistro è la causa delle caratteristiche
superficiali anomale osservate. Le teste costali delle pettorali maggiori e pettorali minori sono solitamente
presenti. Nonostante le sue numerose e importanti azioni, l'assenza totale o parziale del muscolo pettorale
maggiore di solito non causa disabilità; Tuttavia, il difetto causato dall'assenza della piega ascellare anteriore
è notevole, poiché il capezzolo si trova inferiormente. Le azioni di altri muscoli associati all'articolazione della
spalla compensano l'assenza di parte del muscolo pettorale maggiore.
2. Circa il 13% delle persone non ha un muscolo palmare lungo su uno o entrambi i lati. La sua assenza non
causa disabilità.
3. Il muscolo sternocleidomastoideo sinistro era prominente. Il muscolo sinistro non è interessato e non tira la
testa del bambino sul lato destro. Il più corto, il muscolo sternocleidomastoideo destro contratto, tira il
processo mastoideo destro alla clavicola e allo sterno destro, e la crescita continua del lato sinistro provoca la
flessione e la rotazione della testa. Il torcicollo congenito (collo storto) è una condizione relativamente
comune che può verificarsi a causa di lesioni al muscolo durante il parto. Alcune fibre muscolari sono state
rotte, con conseguente sanguinamento nel muscolo. La necrosi di alcune fibre si è verificata per diverse
settimane e il muscolo è stato sostituito con tessuto fibroso, che ha accorciato il muscolo e tirato la testa della
ragazza di lato.
4. L'assenza di muscolatura striata nel piano mediano della parete addominale anteriore dell'embrione è
associata all'estrofia della vescica urinaria. Questo grave difetto alla nascita è causato dalla chiusura
incompleta della linea mediana della parte inferiore della parete addominale anteriore e dalla mancata
migrazione delle cellule mesenchimali dal mesoderma somatico tra l'ectoderma superficiale e il seno
urogenitale durante la quarta settimana di sviluppo. L'assenza di cellule mesenchimali nel piano mediano
provoca il fallimento dello sviluppo dei muscoli striati.
Capitolo 16
1. Il numero di bambini di sesso femminile con lussazione dell'anca è circa otto volte superiore a quello dei
bambini maschi. L'articolazione dell'anca di solito non è dislocata alla nascita; Tuttavia, l'acetabolo è
sottosviluppato. La dislocazione dell'articolazione dell'anca potrebbe non diventare evidente fino a quando il
bambino non cerca di stare in piedi, circa 12 mesi dopo la nascita. Questa condizione è probabilmente causata
dalle forze di deformazione che agiscono direttamente sull'articolazione dell'anca del feto. 2. Gravi difetti alla
nascita degli arti (amelia e meromelia), simili a quelli prodotti dalla talidomide, sono rari e di solito hanno
una base genetica. La sindrome di talidomide consiste nell'assenza di arti (amelia); difetti grossolani degli arti
(meromelia), come l'attaccamento delle mani e dei piedi al tronco da piccole ossa e atresia intestinale di forma
irregolare; e difetti cardiaci.
2. Il tipo più comune di piede torto è talipes equinovarus, che si verifica in circa 1 su 1.000 neonati. In questa
deformazione, le piante dei piedi sono girate medialmente e i piedi sono bruscamente flessi nella direzione
plantare. I piedi sono fissati in punta di piedi, simili al piede di un cavallo (dal latino equus, cavallo).
3. La sindattilia (fusione delle dita) è il tipo più comune di difetto degli arti. Si va dalle membrane cutanee tra le
dita alla sinostosi (unione delle falangi). La sindattilia è più comune nel piede che nella mano. Questo difetto
si verifica quando i raggi digitali separati non possono formarsi nella quinta settimana di gestazione o la
membrana tra le dita in via di sviluppo non può degenerare tra la sesta e l'ottava settimana. Di conseguenza,
la separazione delle dita non si verifica.
Capitolo 17
1. L'ecografia del feto può rilevare l'assenza del neurocranio (acrania) già a 14 settimane (Fig. 17-35). I feti con
meroencefalia (assenza di parte del cervello) non digeriscono le solite quantità di liquido amniotico,
probabilmente a causa del deterioramento del meccanismo neuromuscolare che controlla la deglutizione.
Poiché l'urina fetale viene escreta nel liquido amniotico ad un ritmo normale, la quantità di liquido amniotico
aumenta. Normalmente, il feto ingoia liquido amniotico, che viene assorbito dal suo intestino e passa nella
placenta per l'eliminazione attraverso il sangue e i reni della madre. La meroencefalia, spesso erroneamente
chiamata anencefalia (assenza del cervello), può essere rilevata mediante radiografia semplice; Tuttavia, i
raggi X del feto di solito non sono ottenuti. Invece, questo grave difetto viene diagnosticato mediante
ecografia o amniocentesi. Un livello elevato di alfa-fetoproteina nel liquido amniotico indica un difetto del
tubo neurale aperto, come acrani con meroencefalia o spina bifida con mieloschisi.
2. Un difetto neurologico è associato al meningomielocele, poiché il midollo spinale o le radici nervose, o
entrambi, sono solitamente incorporati nella parete del sacco sporgente. Ciò danneggia le forniture nervose di
varie strutture. La paralisi degli arti inferiori si verifica spesso e può esserci incontinenza fecale e urinaria
derivante dalla paralisi degli sfinteri dell'ano e della vescica urinaria.
3. La condizione è chiamata idrocefalo ostruttivo. Il blocco è più probabile che si verifichi nell'acquedotto
cerebrale del mesencefalo. L'ostruzione in questo sito (stenosi o atresia) interferisce o impedisce il passaggio
del liquido ventricolare dai ventricoli laterali e dal terzo ventricolo al quarto ventricolo. L'idrocefalo è talvolta
riconosciuto dagli ultrasuoni nel periodo fetale; Tuttavia, la maggior parte dei casi viene diagnosticata entro
le prime settimane o mesi dopo la nascita. L'idrocefalo può essere riconosciuto dall'ecografia dell'addome
materno durante il terzo trimestre. Il trattamento chirurgico dell'idrocefalo di solito consiste nel deviare il
liquido ventricolare in eccesso attraverso un tubo di plastica in un'altra parte del corpo (ad esempio, nel
flusso sanguigno o nella cavità peritoneale), da dove viene escreto dai reni del bambino.
4. La microencefalia (piccolo cervello) è solitamente associata alla microcefalia (piccolo calvario). Poiché la
crescita del cranio dipende in gran parte dalla crescita del cervello, impedire lo sviluppo del cervello può
causare microcefalia. Durante il periodo fetale, l'esposizione ambientale ad agenti come citomegalovirus,
Toxoplasma gondii, virus dell'herpes simplex e alti livelli di radiazioni inducono microencefalia e microcefalia.
Una grave compromissione mentale può verificarsi a seguito dell'esposizione dell'embrione o del feto a livelli
elevati di radiazioni durante il periodo dall'8a alla 16a settimana di sviluppo.
5. L'agenesia parziale o completa del corpo calloso è associata a bassa intelligenza nel 70% dei casi e convulsioni
nel 50% dei pazienti. Alcune persone sono asintomatiche e conducono una vita normale. L'agenesia del corpo
calloso può verificarsi come un difetto isolato; Tuttavia, è spesso associato ad altre anomalie del sistema
nervoso centrale, come le oloprosencefalie, che sono difetti derivanti dal fallimento della scissione del
proencefalo. Come in questo caso, un terzo grande ventricolo può essere associato all'agenesia del corpo
calloso. Il grande ventricolo esiste perché è in grado di crescere sopra il tetto dei ventricoli laterali quando il
corpo calloso è assente. I ventricoli laterali, in generale, sono moderatamente allargati.
Capitolo 18
1. La madre aveva la rosolia durante l'inizio della gravidanza perché il suo bambino aveva caratteristiche della
triade di difetti derivanti dall'infezione dell'embrione con il virus della rosolia. La cataratta è comune
quando si verificano infezioni gravi durante le prime sei settimane di gestazione, mentre si sta formando la
vescicola del cristallino. Si pensa che la cataratta congenita derivi dall'invasione del cristallino in via di
sviluppo da parte del virus della rosolia. La lesione cardiovascolare più comune nei neonati le cui madri
avevano la rosolia all'inizio della gravidanza è la persistenza del dotto arterioso. Sebbene una storia di
eruzione cutanea durante il primo trimestre di gravidanza sia utile per la diagnosi della sindrome da rosolia
congenita, l'embriopatia (malattia embrionale) può verificarsi dopo un'infezione subclinica da rosolia
materna (senza eruzione cutanea).
2. La ptosi congenita (abbassamento delle palpebre superiori) è solitamente causata dallo sviluppo anormale o
dal fallimento dello sviluppo del muscolo elevatore della palpebra superiore. La ptosi congenita è
solitamente trasmessa per trasmissione autosomica dominante; Tuttavia, lesioni al ramo superiore del nervo
oculomotore
(CN III), che fornisce il muscolo elevatore della palpebra, può anche causare l'abbassamento della palpebra
superiore. 3. Il protozoo coinvolto era Toxoplasma gondii, che è un parassita intracellulare. I difetti alla nascita
derivano dall'invasione del flusso sanguigno fetale e dagli organi in via di sviluppo da parte dei parassiti del
Toxoplasma. I parassiti interrompono lo sviluppo del sistema nervoso centrale, compresi gli occhi, che si
sviluppano dalle prominenze del cervello (vescicole ottiche). Il medico dovrebbe informare la donna sulle
cisti di Toxoplasma presenti nella carne e consigliare alla donna di cucinare bene la carne, soprattutto se
decide di avere più figli. Il medico dovrebbe anche dirle che le oocisti di Toxoplasma si trovano spesso nelle
feci di gatto e che è importante per lei lavarsi le mani con sapone antibatterico dopo aver maneggiato il gatto
e la lettiera.
3. Il bambino aveva il fenotipo caratteristico della trisomia 18. Le orecchie malformate con basso impianto,
associate a grave deficit mentale, occipite prominente, cardiopatia congenita e ritardo della crescita
suggeriscono la sindrome da trisomia 18. Questa anomalia cromosomica numerica deriva dalla non
disgiunzione della coppia cromosomica numero 18 durante la gametogenesi. La sua incidenza è di circa 1 su
8.000 neonati. Quasi tutti i feti con trisomia 18 vengono abortiti spontaneamente. La sopravvivenza
postnatale di questi bambini è piccola, con il 30% che muore entro un mese dalla nascita. Il tempo medio di
sopravvivenza è di soli 2 mesi. Meno del 10% di questi bambini sopravvive più di un anno.
4. Il distacco di retina è una separazione dei due strati embrionali della retina: l'epitelio pigmentato neurale
derivato dallo strato esterno del calice ottico e la retina neurale derivata dallo strato interno del calice. Lo
spazio intraretinico, che rappresenta la cavità della vescicola ottica, normalmente scompare man mano che si
forma la retina. La parte prossimale dell'arteria ialoide persiste normalmente come arteria retinica centrale;
Tuttavia, la parte distale di questo vaso normalmente degenera.
Capitolo 19
1. I denti alla nascita si verificano in circa 1 su 2.000 neonati. Di solito ci sono due denti nella posizione degli
incisivi mediali mandibolari. Possono essere denti soprannumerari, ma di solito sono denti primari che sono
scoppiati prematuramente. Una volta stabilito radiograficamente che sono denti soprannumerari, di solito
vengono rimossi in modo che non interferiscano con l'eruzione dei normali denti primari. I denti alla nascita
possono causare disagio materno derivante dall'abrasione o dal morso del capezzolo durante l'allattamento.
Possono anche ferire la lingua dei bambini, che si trova tra i processi alveolari degli archi, poiché la mascella è
relativamente piccola alla nascita.
2. La colorazione dei denti dei bambini è stata probabilmente causata dalla somministrazione di tetraciclina alla
madre durante la gravidanza. Le tetracicline vengono incorporate nello smalto e nella dentina dei denti in via
di sviluppo e causano il loro scolorimento. La disfunzione dell'ameloblasto derivante dalla terapia con
tetracicline causa ipoplasia dello smalto (ad es. corrosione). Molto probabilmente, la dentizione secondaria
sarà influenzata, poiché la formazione dello smalto sui denti permanenti inizia prima della nascita
(approssimativamente alla 20a settimana negli incisivi).
3. Il difetto congenito della pelle è un angioma capillare o emangioma. È formato dalla crescita eccessiva di
piccoli vasi sanguigni costituiti principalmente da capillari, ma ci sono anche alcune arteriole e venule in esso.
La macchia è rossa perché l'ossigeno non viene prelevato dal sangue che lo attraversa. Questo tipo di
angioma è abbastanza comune e la madre dovrebbe essere rassicurata sul fatto che non ha alcun significato
clinico e non richiede trattamento. Scomparirà in pochi anni. Questo tipo di angioma era precedentemente
chiamato nevo flammeus (voglia a forma di fiamma). Questi nomi sono talvolta applicati ad altri tipi di
angiomi e, per evitare confusione, è meglio non usarli. Nevo non è un buon termine perché deriva da una
parola latina che significa punto o voglia, che può o non può essere un angioma.
4. Un ciuffo di peli nel piano mediano della schiena nella regione lombosacrale di solito indica una spina bifida
occulta. È il difetto dello sviluppo vertebrale più comune e si verifica in L5 o L1, o entrambi, in circa il 10%
delle persone in altri modi normali. La spina bifida occulta di solito non ha alcun significato clinico, ma alcuni
bambini con questo difetto vertebrale possono anche avere un difetto alla nascita del midollo spinale e delle
radici nervose sottostanti.
5. Gli strati superficiali dell'epidermide dei bambini con ittiosi lamellare, derivanti da un'eccessiva
cheratinizzazione, sono costituiti da squame grigio-marroni simili a pesci aderenti al centro e sollevate ai
bordi. Fortunatamente, la condizione è rara; La trasmissione è autosomica recessiva.
Capitolo 20
1. Tra il 7% e il 10% dei difetti alla nascita sono causati da farmaci, sostanze chimiche ambientali e infezioni. È
difficile per i medici attribuire difetti specifici a farmaci specifici per diversi motivi:
• Il farmaco può essere somministrato come terapia per una malattia che, da sola, potrebbe già causare il difetto.
• Il difetto fetale può causare sintomi materni che vengono trattati con un farmaco.
• Il farmaco può prevenire l'aborto spontaneo di un feto che era già malformato.
• Il farmaco può essere utilizzato con un farmaco che causa il difetto di nascita.
Le donne dovrebbero capire che varie droghe (ad esempio, alcol, cocaina) causano gravi difetti se assunte
durante l'inizio della gravidanza (Fig. 20-17 e 20-15) e che queste droghe dovrebbero essere evitate.
2. Le donne di età superiore ai 41 anni hanno maggiori probabilità di avere un figlio con sindrome di Down o
altri disturbi cromosomici rispetto alle donne più giovani (da 25 a 29 anni). Tuttavia, le donne di età superiore
ai 41 anni hanno anche figli normali. Il medico di una donna incinta di 41 anni raccomanderà la biopsia dei
villi coriali e l'amniocentesi per determinare se il feto ha un disturbo cromosomico, come la trisomia 21 o la
trisomia 13. Una donna di 41 anni può avere un bambino normale; tuttavia, le probabilità di avere un
bambino con sindrome di Down sono 1 su 85 (Tabella 20-2).
3. La penicillina è stata ampiamente utilizzata durante la gravidanza per più di 35 anni senza alcun
suggerimento di teratogenicità. Piccole dosi di aspirina e altri salicilati vengono ingerite dalla maggior parte
delle donne in gravidanza, e quando vengono consumate conhunger diretto dal medico, il rischio teratogeno
è molto basso. Il consumo cronico di alte dosi di aspirina all'inizio della gravidanza può essere dannoso.L'alcol e il
fumo dovrebbero essere evitati e le droghe illecite, come la cocaina, devono essere evitate.
4. Il medico avrebbe detto alla madre che non c'era pericolo che suo figlio sviluppasse cataratta e difetti cardiaci
perché aveva l'infezione da rosolia. Tuttavia, il medico ha anche spiegato che la cataratta si sviluppa spesso
negli embrioni le cui madri hanno contratto la malattia durante l'inizio della gravidanza. Si verifica a causa
dell'effetto dannoso del virus della rosolia sulla lente in via di sviluppo. Il medico potrebbe aver menzionato
che contrarre la rosolia prima dell'età fertile probabilmente conferisce un'immunità permanente all'infezione
da rosolia.
5. I gatti che escono di casa possono essere infettati dal parassita Toxoplasma gondii. È prudente evitare il
contatto con i gatti e la loro lettiera durante la gravidanza. Le oocisti di questo parassita appaiono nelle feci
dei gatti e possono essere ingerite durante la manipolazione incurante della lettiera. Se la donna è incinta, il
parassita può causare gravi difetti fetali del sistema nervoso centrale, come disabilità mentale e cecità.
Indice
Le
Aborto, definizione
48q di, 48
spontaneo
di sacche coriali umane, 111f di
embrione, 110f di feto, 127f ed
embrioni anormali, 34q
Aborto completo, 48q
Aborto abituale, 48q
Aborto indotto, 48q
Aborto trattenuto, 48
Accelerazione, 95-96
Acetabolo, sviluppo anormale, 377q
Acido acetilsalicilico, effetti fetali di, 479
Acido retinoico, 430, 490, 490f come
teratogeno, 472, 479
Acido urico, trasferimento placentare, 115f
Acido valproico, come teratogeno, 473t, 479
Acini, 174 pancreatici,
219
Acini pancreatici, 219
Acondroplasia, 351q, 352f, 469, 470f
Acrania, 348f, 349q
Acromegalia, 352q
Acrosoma, 16, 26 reazione,
26, 27f
Adenoipofisi, 397
Adenocarcinoma, esposizione a dietilstilbestrolo e, 477
Adesione intertalamica, 396-397
Adrenocorticotropina e parto,
119 e iperplasia surrenalica,
260q
Afachia congenita, 426q
Afonia, laringotracheoschisi esofagea, 199q
Agenesia anorettale, 237, 238f con
fistola, 237, 238f
Agenesia renale, 129q, 250, 251f-252f
Agenti antineoplastici, come i teratogeni, 479
Agenti infettivi come teratogeno,
481-482 trasferimento placentare
di, 117
Acqua, trasferimento placentare, 115f
Allantois, 58, 70, 130, 131f cisti,
130q, 131f sviluppo, 131f destino
, 131f
Albinismo, 442q
Bulboventricular loop, 290f, 291
Manico in nefrone, 245-246
Alcol difetti alla nascita e, 473t, 476-477, 477f e
crescita fetale, 99
Corano, 5
Alfa-fetoproteina e
anomalie fetali, 101° test,
101
per l'indicazione del difetto del tubo neurale, 127
Allotrapianto, placenta as, 117-118
Alopecia, 445q
Alveolo, dei denti, 449
Alveoli, sviluppo di, 202F-203F
Amastia, 444
Minaccia di aborto, 48q
Amelia, 372-374, 374q, 480
Ameloblasti, 449
Amelogenesi imperfetta, 453q
Amigdala linguale, 332
Aminoacidi, 99 trasferimento placentare,
115f, 116
Aminopterina, come teratogeno, 473t, 479
Amnion, 41, 70, 126-129, 128f
Amnioblasti, 41
Amniocentesi diagnostica, 100
, illustrazione 100q, livello
AFP 101f nel siero, 390q
Campione di villi coriali, 87q, 101 valore
diagnostico, 101q
Campione percutaneo di sangue del cordone ombelicale, 103
Amolla epatopancreatica, 214q-215q
Fiale di condotti semicircolari, 428-430, 430f
Anafase, 12, 14f
Analgesici, come i teratogeni, 479
Analisi cromosomica, 102, 102f
Anastomosi, dei vasi sanguigni placentari, 132q
Anatomia dello sviluppo, definizione di, 4
Androgeni come teratogeni, 473t, 477-478,
477f mascolinizzazione del feto
femminile e, 271
Androstenedione, 262
Anencefalia, 381q, 406q Aneuploidia,
461q, 461f
Angioblasti, 62
Angiogenesi, 62, 284, 371, 439-440, 494
Angiomi cutanei, 442q
Animale, test antidroga su, 476q
Aniridia, 425q, 425f
Anodontia, 452
Anoftalmia, 422, 423f
Anoftalmo primario, 422
Anomalie anorettali, 236q-237q, 237f-238f
Anomalie congenite della lingua, 173q dei
muscoli, 359q dei reni e degli ureteri, 250q-
251q, 251f-254f
Anomalie craniofacciali, derivati delle benzodiazepine e, 480
Anomalie degli arti, 374q
Anonychia, aplastica, 446q
Anomalia della monosomia del cromosoma X, 462
Anomalie cromosomiche
strutturali, 466 età materna e,
463, 464t numerico, 459-465
Anomalie cromosomiche numeriche, 459-465
Anovulazione, 23q
Nodi anoxi, fetali, veri del cordone ombelicale e, 124-126, 126f
Anchiloglossia, 173q, 173f
Antibiotici, come i teratogeni, 478
Anticoagulanti, come i teratogeni, 478
Anticonvulsivanti, come i teratogeni, 478-479
Anticorpi materni, trasferimento placentare di, 115f, 116
Antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), 117
Anthro, 21
Tana mastoide, 431
Ano
Agenesia Do, 237, 238F atresia
membranosa do, 237, 238F
ectopico, 236-237, 238F
imperforato, 236-237 , 237F
Ano ectopico, 236-237, 238f
Ano imperforato, 236-237, 237f
Aorta, 373f arco destro di,
323q, 324f coartazione di,
321q, 322f juxtaductal, 321q
postductal, 321q, 322f
preductal, 321q , 322f
Dorsale, 288, 318-320, 319F
Valvole semilunari di, 300, 306F
Apparato biliare, sviluppo di, 215f, 217
Apparato faringeo, 155-193 domande di
orientamento clinico, 191-192
Appendice di sviluppo, 225-226, 226f
subepatico, 230f, 231q
Appendice epididimale, 245t, 265f, 266q
Appendice vescicolare, 245t, 265f, 267q
Appendice vescicolare del testicolo, 267q
Appendici auricolari, 432, 433f
Apoptosi, 72 sviluppo cardiovascolare, 294
endometrio e impianto, 39
B
Milza accessoria, sviluppo 221q , 221,
222f, 332
Guaine mieliniche, 388
Barr, Murray, 7
Barriera emato-encefalica, fetale, 481
Collodio per bambini, 441
Benzodiazepine, 480
Bertram, Ewart (Mike), 7
Betametasone e sviluppo polmonare fetale, 205q
Sviluppo della vescica urinaria, 245t,
255, 256f exstrophy, 255q, 257f-258f
trigono , 255 , 256f
Bifenili policlorurati, come teratogeni, 473t, 481
Incudine, formazione di, 159, 160t
Bilirubina, trasferimento placentare, 115f, 116
Biologia molecolare, sviluppo umano, 7-8
Blastemma metanefrogenico, 245
Formazione di blastocisti, impianto
32f, 33-35, 34f-35f, 46-48
Completamento di, 39-40, 40F
local da, 46
Blastoderma, 6
Blastogenesi, 33-34
Borsa Omental, 211, 213f
Borsa rettangolare, 266
Sacchetto di vescicouterina, 266
Sacchetti faringei, 158f, 161-164 derivato
da, 161-164 primo, derivato da, 161,
162f quarto, derivato da, 162f-163f,
163 secondo, derivato da, 161-163
terzo, derivato da, 162f , 163
Boveri, Teodoro, 7
Bradicinina e dotto arterioso chiuso, 327-328
Brachicefalia, 349q
Brachidattilia, 376q
Brevicollis, 347q
Bronco tracheale, 200q
Bronchioli, 201, 202f-203f
Bronchioli respiratori, 201
Sviluppo bronchiale, 200-205, 201f
maggiore, 200 secondario, 200
segmentale, 201
Gemma respiratoria, 195, 197f
Germoglio ureterico, 245
Germogli bronchiali, 145-146, 145f, 197f, 200, 200f-201f, 244f
Gemme per le dita, 368f-369f
Germogli degli arti, superiore 363,
74-75
Germogli degli arti superiori, 363, 373f
Germogli pancreatici, 219
Lampadina, 392
Bulbo cardiaco, 287f, 289-291, 289f, 292f
circolazione attraverso, 292f-293f, 293
divisione, 300 , 305f
Bulbo olfattivo, 181, 402
Bulbi capillari, 445
Bulbi sinovaginali, 274
Busulfan, come teratogeno, 479
C
Testa, aumento, 409q
Capelli, 445, 445f
Cadherines, 489, 489f
Calcio, 163
Calici di sviluppo, 245, 245t
maggiore, 245, 246f minore, 245,
246f
Calici ottici, 418f-421f, 419 bordo, 423
Calici renali, 245, 246f
Zucchetto (Calvario), 346
Calvario, 346
Strato basale dell'endometrio, 18
Strato compatto dell'endometrio, 18
Strato spugnoso dell'endometrio, 18
Strati germinali derivati da, 70-72,
75f, 156f formazione, 51-52
Camere acquose, occhio, 426-427
Campi di chiodi, 446 pieghe
per unghie, 446, 446f
Canali inguinali, sviluppo di, 276, 277f
Canali pericardioperitoneali, 146, 147f
Canale anale, sviluppo di, 233-234, 236f
Canale atrioventricolare circolante attraverso,
292f-293f, 293, 295f sviluppo, 293f, 293f
divisione, 293-294, 293f , 295f
Canale basifaringeo, 400q
Canale centrale del midollo spinale, 382
Canale cervicale, 18
Canale di Nuck, 278
Canale del nasoplatino, 182-183
Canale neurale, 381
Canale notacordale, 58
Canale radicolare, 449
Copertura citotroblastica, 63-64, 109
Formazione, 26
Capsula cristallina, 426
Capsula interna, 402
Capsula ottica cartilaginea, 429f, 430
Capsulin, sviluppo della milza e, 221
Carbonato di litio, effetti fetali di, 473t, 480
Carboxiemoglobina, fumo e, 476
Carpa, 370f
Cartilagine faringea dell'arco, derivata
da, 159 , 159f aritenoide, sviluppo 160t,
337-341 sviluppo osseo e, 337-341
istogenesi, 339 paracordale, 345
Cartilagine cornicolata, 160t Cartilagine
cricoide, 160t
Cartilagine cuneiforme, 160t
Cartilagine tiroidea, 160t
Cartilagine di Meckel, 159
Cartilagine elastica, 339
Cartilagine ialina, 339
Cartilagine laringea, 196
Cataratta congenita, virus della rosolia e, 425f, 427, 481
Cauda equina, 387
Cavità, corpo Vedi anche cavità specifiche del corpo
embrionale, 141-146 divisione di, 144-146
Cavità amniotica, formazione 70,
41-42, 43f
Cavità di blastocisti, 33
Cavità corporea Vedi anche cavità corporee specifiche embrionali, 141-146
Divisione di, 144-146, 145f
Domande di orientamento clinico di, 153
Cavità corporea embrionale, 141-146
divisione di, 144-146 mesenteri, 143f, 144
Cavità midollare, 341
Cavità nasale, sviluppo di, 181-182, 181f
Cavità pericardica, sviluppo 148f, 289-291,
289f-290f
Cavità timpanica, 161, 430-431
Cavità pleuriche, 148, 148f
Sviluppo Ceco, 225-226, 226f mobile,
231q
Subepatico, 230F, 231Q
Celoma Vedi anche cavità specifiche del corpo embrionale, 70
extraembrionário, 40f, 41-42, 42f, 44, 70, 71f, 219f, 223 intraembrionário,
70, 71f, 73f, 141, 144f, 151, 177f , 219f
Sviluppo di, 60F, 62
pericardio, 70
Cellula totipotente, 11
Cellule alveolari, tipo II, 205q
Celle C, 163-164
Celle cromo, 386f, 412
Cellule della cresta neurale, 70-72, 438 denti e,
446-447 derivati, 70-72 sviluppo
cardiovascolare e, 300 e sviluppo del midollo
spinale, 386f e sviluppo degli arti , 367-370
e sviluppo scheletrico, 346
e l'organogenesi del timo, 163
Celle di Leydig, 262
Celle di Schwann, 388
Cellule di Sertoli, 12, 262
Celle di supporto, 262
Cellule decidue, 40
Cellule germinali, primordiali, 260
Cellule aploidi, 17
Cellule emopoietiche, midollo osseo, 340-341
Cellule interstiziali (di Leydig), 262
Cellule natural killer (NK), "recettori inibitori delle cellule NK" in, 117
Cellule ossifile, 163
Cellule parafollicolari, 163-164
Cellule precursori miogeniche, 355
Cellule progenitrici ematopoietiche, 62
Cellule del sangue, 62
Celle satelliti, 412
Globuli rossi, trasferimento placentare tramite 116q
Cellule staminali, 488, 499f differenziazione
versus pluripotenza, 499-500 linfociti, 163
Cellule staminali ematopoietiche, 163, 499
Dentum, dentale, 449
Cementoblastos, 449
Centro ematopoietico, 221
Centro del midollo spinale, 403
Centromero, 12
Centri di condrizzazione, 367
Centri di crescita, 174
Centro, 342
Cervelletto, 392
Chordee, 273q
Piombo, come teratogeno, 481
Cianosi, 308q-309q, 315q
Ciclo mestruale, 20f, 23-25
anovulatorio, fasi 24q, 24-
25
D
da Vinci, Leonardo, 5
Darwin, Charles, 7
Data prevista di consegna (PPD), 99
DDS ovotesticolare, 271
Deciua, 109
Capsulare deciduo, 109, 111
Difetto di campo politopico, 460q
Difetto del setto aorticopolmonare, 313q
Difetto del setto atrioventricolare, 312f-313f
Difetto nel forame primum patente-ostium primum, 308q-309q
Difetto pericardico, congenito, 145q
Difetto posterolaterale del diaframma, 148q-149q, 150f
Difetti cardiaci congeniti, 301
Difetti alla nascita, umano, 457-486, classificazione 458f, 457 virus della
rosolia, 117 durante l 'infanzia, 4 fattori ambientali in, 472-484 sviluppo
umano, periodi critici di, 472-475, 474f, 475t principi di teratogenesi, 472
teratogeni , 473t , 475-484
Fattori genetici in, 458-472, 458F
Aneuploidia, 461q, 461f
anomalie cromosomiche strutturali, 466 anomalie
cromosomiche numeriche, 459-465 geni mutanti in,
469-471 geni, inattivazione di, 460q poliploidia, 461q,
466f
Vie di segnalazione dello sviluppo, 471-472
ereditarietà multifattoriale E, 484
risultato di neurulazione anormale, 59q
teratologia in, 458
Toxoplasma gondii e, 408q
Difetti alla nascita cranici, 349q
Difetti della parete addominale ventrale, rilevamento, saggio per alfa-fetoproteina, 101q
Difetti del setto ventricolare, 311q, 312f-313f Difetti del
tubo neurale, 389f, 392q , 393f
Difetti degli arti, cause di, 374q
Difetti del setto atriale, 308q-309q, 309f-311f
Difetti del setto atriale del seno venoso, 308q-309q, 310f Difetti
settoatriali cardiaci, 496
Deficit di fenilalanina idrossilasi, 483-484
Disabilità mentale, 411q
Deformazione, definizione di, 460q
Delezione, cromosomica, 466, 467f
Dente(i), 446-452, anomalie numeriche 446f,
452q, 452f decidue, 447f, 448 sviluppo, 472
eruzione, 448t , 449-450
E
Ectoderma, embrionale, 52, 70-72 derivati di,
75f
Ectopia interstiziale, 279q
Ectopia renale, croce, 250, 253f Ectopia
renale incrociata, 250, 253f
Ectopiacardiac, 307q , 308f
Edwards, Robert G, 7
Egizi, antica visione dell'embriologia n., 4
Elettroliti, trasferimento placentare, 115f, 116
Embrione(i), 371f
12 giorni, 41, 41f-42f
14 giorni, 44, 45f
16 giorni, 54f
21 giorni, 61f
4, 5 settimane, 157f
Aborto spontaneo, 49q, 472 anormale, 34q
cieco, crioconservazione 466q, sviluppo
degli arti 30q, pieghe 372f, 70, 71f, 142f
Sistema cardiovascolare E, 291F
Fasi di sviluppo in, criteri per la stima, esame ecografico 76t, 88q
fine caudale di, genotipo 74f, 475 "non vitale", 466q movimenti
spontanei di, 78a origine, trasferimento 44f, 30q, 31f
Embrioblasto, 30, 41
Embriofetoscopia transaddominale con ago sottile, 103
Embriologia
applicato, 4 nel Medioevo, 5 , 5f
nel Rinascimento, 5-7, 6f
significato di, 4 termini
descrittivi in, 8, 9f visione
antica su, 4-5
Embriologia applicata, 4
Emesi biliare, 228q
Eminenza Caudal, 70, 74-75, 84
Eminenza ipofaringea, 172, 172f, 196
Eminenza mediana, 398-400
Cervello anteriore, 74-75, 396-403, 401f
difetti alla nascita, 403, 405F-407F
sviluppo , 392-403
Periodo critico di, 472
Più tardi, 392-396 Primordiale
di, 70
Encefalocele, 403q, 405f
Endocardio, 289, 289f-290f
Endoderma, embrionale, 52, 72 derivati, 75f
Endometrio, 18, 20f, 23-24
Ingresso laringeo, 195-196
Epiblasto, 41, 52
Epicardio, 289, 289f-290f
Epidermide, 437-439, 438f
Epididimo, 16, 245t, 266q
appendice di, 245t, 265f, 266q
sviluppo di , 264
Epigenesi, 6
Epigenetica, 497-499, 497t, 498f
Epiglottis, sviluppo di, 196
Epispadia, 255q, 273q
Epitalamo, 396
Epitelio cristallino, 425
Epitelio di smalto, 448-449
Epitelio endometriale, 34
Epitelio olfattivo, 181
Eponichio, 446
Epooforo, 245t, condotto
267q, 245t
Eritroblastosi fetale, 101, 453
Eritropoiesi, 94-95, 97
Scafocefalia, 349q
Sclera, 424f, 427
Sclerotomi, 342
Scroto, sviluppo di, 245t, 268
smalto, 446-447, 447f, 449, 449f
Sviluppo dell'esofago di, 210
mesentere dorsale, sviluppo del diaframma dalla, 147-148, 147f muscoli striati, 160t
Spazio intervilloso, 41, 63-64, 111, 113f
Spazio intraretinico, 421, 421f, 424f
Spazio perilinfatico, 429f, 430
Spazio subaracnoideo, 385
Spazi celomi, 62 extraembrionali, 40f, 41-
42
Sperma, 1, 16f capable, 26
maturo, 12 maturando,
26 mobile, 25-26
trasporto, 25-26
Spermatidi aploidi, 12
Spermatociti primitivi, 12
Spermatociti secondari, 12
Spermatogenesi, 12-17, 13f, 16f
Spermatogoni, 12, 262
Spermiogenesi, 12, 16f
Spina bifida, 347q, 390f-391f cistica, 390q, 458
con meningocele, 389f con
meningomielocele, 389f, 390q , 391f
occulto, 390q
Esplanknopleura, 62
Scheletro appendicolare, sviluppo di, 349-350,
assiale 351f, sviluppo di, 342-347 cardiaco, 301
Scheletro appendicolare, sviluppo di, 349-350, 351f
Scheletro assiale, 62 sviluppo, 342-
347
Scheletro cardiaco, 301
Schizencefalia, 471t
Stadio alveolare, di maturazione polmonare, 202f-203f, 204-205
Stadio canalicolare, maturazione polmonare, 201, 202f-203f
Stadio cartilagineo, sviluppo vertebrale, 342, 344f
Stadio di gemma, sviluppo dei denti, 448
Stadio del cappuccio, sviluppo del dente, 448-449, 448f
Stadio del sacco terminale (24 settimane al tardo periodo fetale), maturazione dei polmoni, 201-202, 202f Stadio di campana, sviluppo dei denti,
448f, 449
Stadio indifferente dello sviluppo sessuale, 260
Stadio placentare del travaglio, 119
Stadio pseudoghiandolare (da 5 a 17 settimane), maturazione dei polmoni, 201, 202f-203f
Stenosi anale, 237, 238f
Stenosi aortica, 315q
Stenosi dell'acquedotto, congenita, 409q
Stenosi della valvola polmonare, 313q
Stenosi esofagea, 211q
Stenosi duodenale, 214q
Stenosi infundibolare, 313q
Stenosi pilorica, ipertrofica, 211q
Stenosi pilorica ipertrofica, 211q, 214f
Stenosi tracheale, 199q
Anomalie dello sterno,
sviluppo 348q, 344
Sviluppo dello stomaco, 211, 212f-213f, 222f
più medio, 211, rotazione 212f-213f, 211,
212f-213f
Rifornito, 70, 174, 175f-177f, 209
Strato germinale, 438, 438f
Strato lucido, 438
Streptomicina, sordità e, 478
Staffa, fissazione congenita
160t, 432
Estrogeni, 21-22, 23f e
parto, 119
Stroma, 424, 427
Studi spettrofotometrici, 101
Ethisterone, evitare in gravidanza, 477
Eventration, diaframma, 149q, 150f
Espressione facciale, muscoli, 160t, 181
Espulsione, fase del travaglio, 119, 120f-121f
Estrofia vescicale 255q, 257f-258f
F
Fabricius, Girolamo (Fabricius de Aquapendente), 5
Face, 155-193 sviluppo, 174-179, 175f-177f
domande di orientamento clinico, 191-192
fallo, primordiale, 267 derivati adulti e tracce di, 245t
Faringe, costrittori di, 160t
Farmaci ipoglicemizzanti, effetti fetali di, 479
Farmaci per tireoidi, come i teratogeni, 479-480
Fase luteale, del ciclo mestruale, 24
Fase proliferativa, del ciclo mestruale, 24
Fattore di angiogenesi, 21
Fattore di crescita trasformante ß (TGF-ß), 34-35, 490-491, 491f
Fattore di trascrizione elica-elica di base (hHLH), 497
Fattore neurotrofico glia-derivato (GDNF), sviluppo renale e, 246-247
Fattore di crescita dei fibroblasti, sviluppo del sistema digestivo e, 209
Fattori ambientali e difetti alla nascita, 472-484
Fattori di crescita, 494, 497
Fattori di trascrizione, 74, 471, 488, 496-497
sviluppo osseo, 339f e sviluppo placentare,
109-111 geni PAX , 496-497
Fattori genetici e ritardo della crescita, 100
Fattori materni, come i teratogeni, 483-484
Fattori meccanici, come i teratogeni, 484
Fecondazione, 24, 28f, 29, 36f
Fascio atrioventricolare, 303f
Laringotracheoschisi esofagea, 199q
Fessure facciali, 186q, 191f
Labbro leporino e palatoschisi, 183q-184q, 186f-190f
Fenilchetonuria, effetti fetali di, 483-484
Fenitoina, come teratogeno, 473t, 475, 478-479, 478f
Fenotipi, 459, 462
Fertilità, maschio, 26q
Fecondazione in vitro, 7, 26 transfer, 30,
31f
Fecondazione assistita in vivo , 30q
Aborto spontaneo del feto, lunghezza del piede 49q,
determinazione del sesso 97-98, 270q-271q, stato 271f,
valutazione di, procedure per, 100-103 misurazioni e
caratteristiche, 93 metabolismo in, errori congeniti di,
102 monitoraggio, 103 vitalità di, 93q
Fetoscopia, 103
Fibre Purkinje, 359
Fibre del muscolo cardiaco, 359
Fibre cristalline primarie, 424f-425f, 425
Fibrocartilagine, 339
Anomalie epatiche, sviluppo 218q, 215f,
217, legamento tondo 218f, 329,
peritoneo viscerale 329f, 217 precoce
do , 217
Filamenti terminali, 387
Fessura coroidea, 400
Fessura ventrale mediana, 384
Fessure retiniche, 418f, 419, 420f
Fistola anoperineale, 236-237,
cervicale 238f (branchiale), 164q,
165f in agenesia anorettale, 237,
linguale 238f, 173q onfaloenterico,
231q, 233f tracheoesofageo, 198q,
199f-200f uraco, 255q, 257f
Fistola anoperineale, 236-237, 238f
Fistola cervicale (branchiale), 164q, 165f
Fistola del seno piriforme, 164q
Fistola onfaloenterica, 231q, 233f
Fistola tracheoesofagea, 198q, 199f-200f, 210q
Fistole auricolari, 433
Fistole preauricolari, 433, 434f
Flemming, Walter, 7
Flesssione cervicale, 392
Flesssione del mesencefalo, 392
Flessione pontina, 392
Flessioni cerebrali, 392
Flessioni cerebrali, 392
Focomelia, 374q, 480, 480f
Follicolo maturo, 21
Follicolo primario, 21
Follicolo primordiale, 17, 21f
Follicolo secondario, 21
Follicoli tiroidei, 169
Sviluppo dei follicoli ovarici,
primordiale 245t, 95
Fontanela, 346
Forame cieco, lingua, 168f, 169, 172f
Forame di Morgagni, ernia attraverso, 151q
Forame interventricolare, 298, 302f-303f
Forame ovale, 296f-299f, 326, 330
Forame ovale pervio, 308q-309q, 310f-311f
Sonda forame pervio ovale, 308q-309q, 309f
Forame primario, 294, 295f-297f
Forame secondario, 295f
Formazione della bile, 217
Formazione di urina, fetale, 94-95
Formazione di pigmenti, 439
Formazione ossea endocondrale, 337-338
Formazione ossea intramembranosa, 337-338
Fossa incisiva, 182-183, 183f
Fossa ovale, 298f, 330, 330f
Fossa anale, 209, 210f, 233 , 235f
Pozzo dell'obiettivo, 419
Fosset nasale, 174, 177f, 181
Fossa primitiva, 52
Fossetti mammari, 442, 443f
Fossetti ottici, 74-75, 428, 429f Fotorecettori, 421
Frenulo delle piccole labbra, 268-270, 269f
Lassità articolare, generalizzata, 377q
Background, 18
G
Galattosemia congenita, 427
Galeno, Claudio, 5
IgG gammaglobuline, trasferimento placentare, 115f
Gameti, 11-12, anormale 16f,
confronto 18q, 17
trasporto, 25-26 vitalità, 26
Gametogenesi, 11-12 anormale,
12q, 15f normale, 13f