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x(t)
V
plasma
Modelli a compartimenti
Pagina 1
in cui si ipotizza che la sostanza si trovi in quantit x(t) nel plasma, distribuita uniformemente nel
volume V di plasma; k (detta anche coefficiente di eliminazione) una costante di proporzionalit
positiva fra portata istantanea (quantit nellunit di tempo) di sostanza eliminata e concentrazione
plasmatica della sostanza, u(t) la portata istantanea di sostanza entrante nel plasma (per es. per
iniezione). Nellipotesi di distribuzione uniforme della sostanza nel volume V di plasma, la
concentrazione y(t) avr lo stesso valore in ogni punto del compartimento plasmatico e sar pari a
y(t) = x(t)/V .
Il principio generale della conservazione della massa rispettato se soddisfatta lequazione del
bilancio di massa (massa entrata massa uscita = massa accumulata), che va scritta con
riferimento al sistema di interesse e ad un determinato intervallo di tempo. Nel caso in esame, con
riferimento al compartimento e ad un intervallo di tempo infinitesimo dt (da t a t+dt), il bilancio di
massa pu essere scritto nella forma seguente
x(t )
u (t ) dt k
dt = dx (= x& (t ) dt ) .
V
Dividendo tutti i termini per dt e riordinando, si ottiene lequazione differenziale:
x (t )
x& (t ) = k
+ u(t ) ,
(1)
V
x (t )
dove k
la portata di sostanza eliminata allistante t e x& (t ) la quantit di sostanza
V
accumulata nel compartimento nellunit di tempo, allistante t. Lequazione (1) rappresenta la
cosiddetta equazione di stato del modello, in forma normale (o canonica).
Risolvendo questa equazione differenziale, si pu calcolare x(t) (e quindi anche y(t)) per prefissati
valori di k, V, x(0) e per ogni andamento temporale di u(t).
Equazione caratteristica
Autovalore
Costante di tempo
k
=0
V
k
=
V
V
=
k
+
u(t)
U
0
0
+ x ( 0) e
x(0)
0
0
x ( ) = U
Modelli a compartimenti
Pagina 2
Concentrazione
t
t
U 1 e
+ x(0)e
y (t ) =
V
U
t
0
0
x ( ) = U
Concentrazione
U
y (t ) =
V
1 e
0
0
0<t<T
t>T
x(t ) = U 1 e
x(t ) = x(T )e
Modelli a compartimenti
t T
x(T ) = U 1 e
Concentrazione y(t ) =
x (t )
V
Pagina 3
.
T
T 0
Dunque:
x(t)
M
Quantit di sostanza
x(t ) = Me
k
t
V
0
0
x( ) = 0
k
Concentrazione
M V
y (t ) =
e
V
Le unit di misura delle grandezze e dei parametri utilizzati nel modello possono essere le seguenti.
- x espresso in unit di massa
le portate d'infusione e di eliminazione sono espresse in massa/tempo e M la massa totale iniettata
- x espresso in unit di quantit di materia (moli)
le portate d'ingresso e di eliminazione sono espresse in moli/tempo e M la quantit totale di
materia iniettata (in moli)
in entrambi i casi, la costante k espressa in volume (di soluzione)/tempo
Osservazione: il parametro k ha il significato di clearance, cio volume di soluzione che viene
depurata completamente dalla sostanza nell'unit di tempo.
S2
pu essere interpretata con un modello a due compartimenti: uno relativo alla sostanza S1, l'altro alla
sostanza S2. Poich le due sostanze si trovano nella stessa soluzione di volume V, si dovranno
considerare due compartimenti con lo stesso volume di distribuzione V.
Modelli a compartimenti
Pagina 4
x1 (t)
k1
x2 (t)
k2
soluzione
soluzione
Indicando con x1 e x2 la massa dei soluti S1 e S2 e con k1 e k2 i coefficienti di scambio fra i due
compartimenti, il bilancio di massa per i due compartimenti porta a scrivere le equazioni:
x1
x
+ k2 2
(2)
V
V
x
x
(3)
x&2 = k1 1 k 2 2 ,
V
V
che rappresentano le equazioni di stato per il modello, in forma normale. Poich non presente
alcuna variabile di ingresso, si dice che il sistema autonomo. In queste condizioni, x1(t) e x2(t)
possono essere non nulle soltanto se almeno una delle due ha valore iniziale diverso da zero.
Si noti che, se le quantit di soluto sono espresse in moli e il volume V espresso in litri, i due
coefficienti k1 e k2 assumono il significato di costanti di velocit della reazione chimica reversibile.
x&1 = k1
Risolvendo, si possono calcolare x1(t) e x2(t) per ogni t > 0, per fissati valori di k1, k2, V, x1(0) e
x2(0).
Equazione caratteristica
1 0 1 k1
det
0 1 V k1
Autovalori
1 = 0
Costanti di tempo
1 =
2 =
2 =
k2
=0
k 2
ovvero 2 +
1
( k1 + k2 ) = 0
V
k1 + k2
V
V
k1 + k2
Risulta:
x1 (t)
A
+ B2
C1+C
Quantit di sostanza
x1 (t ) = C1 + C2e
>0
CB2>0
CA1
0
x2 (t ) = C3 + C4e
a regime
x1 () = C1 ,
x 2 ( ) = C3
Modelli a compartimenti
(4)
(5)
Pagina 5
Per calcolare le quattro costanti occorrono tuttavia altre due condizioni, che si possono scrivere
imponendo anche i valori di x&1 (0) e x& 2 (0) .
In particolare, si ha
2C2 = x&1 (0)
(6)
2C4 = x& 2 (0) .
(7)
Si conclude quindi che dallequazione (7) si pu ricavare C4, dalla (6) C2, dalla (5) C3 e dalla (4) C1.
Si pu verificare facilmente che all'equilibrio (cio per t ) risulta
x 2 ( ) k1
= ,
x1 ( ) k2
x1 (t ) = x1 (0)e
k1
x 2 (t ) = x 2 (0) +
t
V
k1
V
x ( )d
0
1
k
e V
A regime risulta
x1 ( ) = 0
e
x 2 ( ) = x2 (0) + 1 x1 (0)
= x2 (0) + x1 (0) ,
k1
V
V 0
Modelli a compartimenti
Pagina 6
x1 (t)
Fig. 1
u(t)
V1
k1
x2 (t)
k2
V2
plasma
2
k 3
fegato
x&1 = m1 x1 + m2 x2 + u
x&2 = m1 x1 (m2 + m3 ) x2 ,
(8)
(9)
k
k1
k
, m2 = 2 , m3 = 3 .
V1
V2
V2
A queste equazioni si deve aggiungere la cosiddetta equazione di uscita
x
y= 1
V1
per tenere conto del fatto che si misura la concentrazione del colorante nel plasma.
dove m1 =
(10)
Soluzione delle equazioni differenziali (8) e (9) nel caso di iniezione rapida di un bolo di BSF.
Se l'iniezione sufficientemente rapida, u(t) pu essere approssimata con un impulso di Dirac M(t)
di area pari alla massa M di colorante iniettato. Supponendo nulle le condizioni iniziali (cio
assenza di colorante prima dell'iniezione), trasformando secondo Laplace le equazioni (8) e (9) si
ottiene il seguente sistema di due equazioni algebriche lineari nelle incognite X1(s) = [x1(t)] e X2(s)
= [x2(t)]:
(11)
( s + m1 ) X1 ( s ) m2 X2 ( s ) = M
(12)
m1 X1 ( s ) + ( s + m2 + m3 ) X 2 ( s ) = 0 ,
da cui, risolvendo
X1 ( s ) = M
dove
s + m 2 + m3
,
(s)
X2 ( s ) = M
m1
,
(s)
( s ) = ( s + m1 )( s + m2 + m3 ) m1m2 = s 2 + ( m1 + m2 + m3 ) s + m1m3 .
(13)
(14)
1, 2 =
dove
Modelli a compartimenti
(15)
(16)
Pagina 7
Se i coefficienti di scambio e fissazione sono > 0, dalla (16) appare evidente che Discr > 0. Dunque,
gli autovalori risultano sempre reali e distinti. Inoltre, poich i coefficienti del polinomio
caratteristico (14) hanno tutti lo stesso segno, gli autovalori sono sempre negativi.
Le equazioni differenziali (8) e (9), con u(t) = M(t), ammettono la soluzione seguente per t > 0+:
x1 (t ) = C1e 1t + C2e2t
(17)
1t
2t
x2 (t ) = C3e + C4e
(18)
dove le costanti C1, C2, C3 e C4 possono essere calcolate antitrasformando le (13), oppure
imponendo le condizioni iniziali.
Volendo seguire il secondo procedimento, occorre considerare che, subito dopo l'applicazione
dell'ingresso impulsivo (istante 0+), risulta x1(0+) = x1(0-) + M = M e x2(0+) = x2(0-) = 0.
Tenendo conto delle equazioni (8), (9), (17) e (18), si ottiene:
x1 (0+) = C1 + C2 = M
x&1 (0+) = C11 + C22 = m1M ,
C1 = M
da cui
2 + m1
,
2 1
C2 = M
1 + m1
.
2 1
x2 (0+ ) = C3 + C4 = 0
x&2 (0+) = C31 + C42 = m1M
C3 = M
da cui
m1
,
2 1
C4 = C3 .
Per valutare i segni delle costanti C1, C2, C3 e C4, basta osservare che:
2 1 = Discr < 0
1 + m1 =
2 + m1 =
>0
<0 ,
x2 (t)
M
A
0
0
1 0 m1
det
0 1 m1
Modelli a compartimenti
= 2 + ( m1 + m2 + m3 ) + m1m3 .
(m2 + m3 )
m2
Pagina 8
q1 (t)
x1
(t)
V
x2
(t)
V
plasma
plasma
m10
m12 x 1
q
2
(t)
m20
dove m10 =
(35)
(36)
k10
k
k
k
, m20 = 20 , m12 = 12 , m21 = 21 sono costanti > 0.
V
V
V
V
A queste si deve aggiungere l'equazione di uscita, relativa alla variabile misurata. Per esempio, se si
misura la concentrazione plasmatica di glucosio, si ha:
y (t ) =
Modelli a compartimenti
x1 (t )
.
V
Pagina 9
Analizzando l'equazione caratteristica, si vede che gli autovalori possono essere complessi
coniugati, anche se sempre a parte reale negativa. Infatti:
Equazione caratteristica
1 0 m10
det
0 1 m12
Autovalori
m21
= 0 ovvero 2 + ( m10 + m20 ) + m10 m20 + m12m21 = 0
m20
Discr > 0
Le risposte ad un ingresso impulsivo sono non oscillatorie.
Ad es., per q2 = 0 e q1 = Q (t), cio per una iniezione impulsiva di glucosio, le risposte a partire
da condizioni di riposo sono le seguenti
x1
x2
(t) Q
(t)
0
0
Per q1 = 0 e q2 = Q (t), cio per una iniezione impulsiva di insulina, le risposte a partire da
condizioni di riposo diventano
x2
x1
(t) Q
(t)
0
0
Discr < 0
Le risposte ad un ingresso impulsivo sono analoghe alle precedenti ma oscillatorie.
Per q1 = Q (t) e q2 = 0,
x1
x2
(t) Q
(t)
0
0
t
Per q1 = 0 e q2 = Q (t),
x2
x1
(t) Q
(t)
0
0
0
Modelli a compartimenti
Pagina 10
M V t
y (t ) =
e
.
V
Il problema da risolvere : determinare i parametri del modello, k e V, note la massa M infusa
rapidamente allistante 0 e la concentrazione yS(ti) misurata in un numero finito N di istanti ti > 0,
con i = 1, 2, .... N. Un possibile procedimento illustrato di seguito.
1. Si riportano i valori misurati yS(ti) su di un piano in cui t la variabile in ascissa, ln[yS] la
variabile in ordinata. In altre parole, si riportano i valori misurati in scala semilogaritmica.
In questo modo, poich la concentrazione y(t) predetta dal modello, nella stessa scala logaritmica,
ln[ y(t )] = ln
M k
t
V V
(19)
k
e intercette sugli assi
V
M
V M
) e ( ln , 0).
V
k V
2. Dai valori delle due intercette, o di una intercetta e della pendenza, si possono ricavare k e V.
Se N = 2, si potranno facilmente determinare k e V in modo che la retta (19) passi esattamente per i
due punti misurati. Tuttavia, i valori di k e V cos determinati saranno comunque affetti da errori a
causa degli inevitabili errori che si commettono nella misura dei due valori di ys. In pratica, si
preferisce effettuare un numero di misure maggiore del numero dei parametri incogniti, cio, in
questo caso, N > 2. Di conseguenza molto poco probabile che tutti i punti misurati appartengano
alla stessa retta, sempre a causa degli inevitabili errori di misura, ma anche di modello (cio della
non perfetta corrispondenza fra modello e sistema biologico). Un possibile approccio allora quello
di determinare la retta che meglio approssima i punti misurati nel senso dei minimi quadrati.
L'equazione (19) pu essere scritta per gli N istanti di misura, ottenendo N equazioni algebriche
nelle due incognite k e V:
M k
ti ln[ y S (ti )] , con i = 1, 2, .... N.
V V
Le suddette equazioni non sono lineari rispetto a k e V , ma sono facilmente trasformabili in
M
k
e w2 = . Con questo accorgimento
equazioni lineari rispetto alle nuove incognite w1 = ln
V
V
possibile applicare il metodo dei minimi quadrati. Risulta:
ln
Modelli a compartimenti
Pagina 11
w1
x= ;
w2
1 t1
.
;
A=
.
1 t N
ln[ y S (t1 )]
.
;
b=
.
ln[ y S (t N )]
x = (ATA)-1AT b.
(20)
M
e k = w2V .
e w1
Nel caso di soli due punti misurati (N = 2) le (20) si riducono alle seguenti
In questo caso, anche passando ai logaritmi, non possibile ricondursi allapplicazione del metodo
dei minimi quadrati. Occorre perci utilizzare un algoritmo diverso per trovare i valori di V e che
rendono minima la somma degli scarti al quadrato fra i valori misurati di concentrazione e i valori
calcolati come uscita del modello.
U
y (t ) =
V
U
.
V
evidente che, noto U, dalla misura di yS() si pu ottenere soltanto il rapporto /V = 1/k . In altre
parole, non possibile determinare separatamente e V. possibile determinare solo il coefficiente
di eliminazione k, mentre non possibile determinare il volume V. In conclusione, non possibile
identificare due parametri incogniti utilizzando una sola equazione: sar dunque necessario
misurare il valore di yS almeno in un istante finito ti oltre che a regime.
1
C1e 1t + C2e 2t = C1 Ae1t + C2e2t .
(21)
V1
Infatti, il modello matematico solo un'approssimazione della cinetica del colorante ed inoltre i
y (t ) =
Modelli a compartimenti
Pagina 12
valori misurati sono inevitabilmente affetti da errori. Si tratta allora di approssimare nel modo
migliore l'insieme dei valori misurati (curva sperimentale) con la relazione (21).
Per comodit di trattazione, possiamo pensare di pervenire all'identificazione dei cinque parametri
del modello in due passi:
1) si determinano i valori dei coefficienti C1 , 1 , C2 , 2 per cui l'uscita del modello si adatta meglio
alla curva sperimentale (best-fitting);
2) si calcolano i coefficienti di scambio e i volumi di distribuzione che possibile determinare
utilizzando le espressioni che legano C1 , 1 , C2 , 2 a k1, k2, k3, V1 e V2 .
Passo 1)
Questo problema pu essere affrontato usando un metodo approssimato detto del "peeling", oppure
uno dei tanti algoritmi numerici di ottimizzazione.
Metodo del peeling
Questo metodo si pu applicare se i due autovalori sono molto diversi, cio se 2 << 1 < 0 . Si
ha:
per t molto piccolo
y (t ) C1 + C2e 2t ,
ovvero
ln[ y (t ) C1 ] ln C2 + 2t
(22)
y (t ) C1e1t ,
ovvero
ln[ y (t )] ln C1 + 1t
(23)
Le equazioni (22) e (23) suggeriscono la seguente procedura per la determinazione approssimata dei
coefficienti ottimi:
1. si traccia, in scala semilogaritmica, la curva di scomparsa del colorante, quindi si individua
l'asintoto, per t della curva;
2. il coefficiente angolare dell'asintoto fornisce il valore di 1 e la sua intercetta sull'asse delle
ordinate il valore di C1 ;
3. si sottrae alla curva di scomparsa il valore C1 calcolato al punto 2 e si traccia, in scala
semilogaritmica, la curva risultante; si individua l'asintoto per t 0 ;
4. il coefficiente angolare di questo asintoto fornisce il valore di 2 e la sua intercetta sull'asse delle
ordinate il valore di C2 .
Esempio
Nella tabella sono forniti i valori misurati su un paziente per il test della BSF.
t (min)
y (mg/L)
4
96,0
8
75,0
12
69,8
16
61,0
45
41,8
75
37,5
120
31,3
ln y7 ln y6
0, 004 min 1
t7 t6
C1 y7 e 1t7 51 mg/L
2
Modelli a compartimenti
ln( y2 A ) ln( y1 A )
0, 155 min 1
t 2 t1
Pagina 13
C2 ( y1 A )e 2t1 84 mg/L
Metodo numerico
Lo stesso problema pu essere affrontato in modo pi generale riconducendolo al problema di
trovare il minimo di una funzione criterio (o costo) che misura la "distanza" fra curva sperimentale
e curva fornita dal modello. Di solito, analogamente al caso dei minimi quadrati, si adotta come
funzione criterio la somma dei quadrati degli scarti fra la risposta del modello y (t ) = C1e 1t + C2e 2t
(funzione dei parametri) e la risposta sperimentale yS(t) in un numero finito N di istanti ti, ovvero
N
(24)
i =1
E
E
E
E
= 0;
= 0;
= 0;
= 0.
C1
1
C2
2
(25)
Poich y(t) una funzione non lineare dei parametri, arduo risolvere il sistema (25) procedendo
per via analitica. Per questo, in pratica si ricorre ad algoritmi di aggiustamento dei parametri (o di
minimizzazione, o di ottimizzazione), che sono generalmente disponibili nelle pi diffuse librerie di
programmi matematici, incluso MATLAB.
La determinazione dei parametri avviene mediante un processo iterativo secondo lo schema
illustrato in Fig. 2.
Sistema
y (t )
S i
biologico
u(t)
Calcolo della
funzione criterio
SI
minima ?
STOP
E
Modello
NO
y(t )
i
Algoritmo di
Parametri
modificati
aggiustamento dei
parametri
Fig. 2
Passo 2)
Noti C1 , 1 , C2 , 2 relativi al minimo di E, per trovare i parametri del modello occorre considerare le
espressioni ricavate in precedenza, che costituiscono il seguente sistema di equazioni algebriche
non lineari, nelle incognite V1, m1, m2, m3 .
C1 =
2 + m1 M
2 1 V1
Modelli a compartimenti
(26)
Pagina 14
C2 =
1 + m1 M
2 1 V1
(27)
1 = 1 (m1 , m2 , m3 ) 1 + 2 = (m1 + m2 + m3 )
o
2 = 2 (m1 , m2 , m3 ) 12 = m1 m3
(28)
+ m1
C1
C + C 2 2
= 2
; m1 = 1 1
.
C2
1 + m1
C1 + C2
Sommando la prima e la seconda si elimina m1 e si ricava V1 .
C1 + C2 =
M
;
V1
V1 =
M
.
C1 + C2
m3 =
1 2
.
m1
C3 1t 2t
e e = C3 e 1t e 2t .
V2
Procedendo in due passi come in precedenza, ci si riduce a dover risolvere il sistema di tre
equazioni algebriche non lineari seguente:
y (t ) =
C3 =
m1 M
2 1 V2
(29)
1 = 1 (m1 , m2 , m3 ) 1 + 2 = (m1 + m2 + m3 )
.
o
2 = 2 (m1 , m2 , m3 ) 12 = m1 m3
(30)
evidente che questa volta possibile calcolare soltanto tre parametri in funzione degli altri. Ad
esempio, possibile ricavare V2, m2 ed m3 in funzione di m1 :
dalla (29)
V2 =
m1 M
,
2 1 C
1 2
e
m2 = (1 + 2 + m1 + m3 ) .
m1
Si pu dunque concludere che con questo esperimento non possibile determinare univocamente n
il volume V1, n il volume V2, n i tre coefficienti m1, m2 ed m3.
dalle (30)
m3 =
Per riuscire a determinare tutti i parametri del modello necessario ricorrere ad eventuali altre
tecniche in grado di fornire direttamente il valore di alcuni dei parametri incogniti, oppure ad altri
esperimenti ingresso-uscita. Per esempio, nel caso della BSF/Bilirubina, si potrebbero misurare
Modelli a compartimenti
Pagina 15
X1 ( s ) 1
s + m2 + m 3
s+b
=
=a 2
.
2
MV1 V1 s + ( m1 + m2 + m3 )s + m1m3
s + cs + d
(31)
La (31) rappresenta il legame ingresso-uscita per qualunque andamento del segnale di ingresso ed
univocamente determinata dai valori dei coefficienti a, b, c, d.
Come in precedenza, si pu procedere in due passi per determinare i parametri del modello. Nel
primo passo si determinano i coefficienti a, b, c, d che corrispondono al segnale di ingresso
applicato e alla risposta misurata. Nel secondo passo si calcolano i parametri del modello tenendo
conto delle relazioni che li legano ad a, b, c, d, ovvero:
1
=a
V1
m2 + m3 = b
m1 + m2 + m3 = c
(32)
m1 m3 = d
Il sistema (32) costituito da 4 equazioni e ammette una soluzione univoca per le 4 incognite V1,
m1, m2 e m3 . Dunque, si pu dire che, rispetto a questi parametri, il modello identificabile con
l'esperimento ingresso-uscita considerato. Ovviamente, anche il sistema (32) conferma il fatto che
non possibile identificare il volume V2.
Considerando la concentrazione nel fegato come uscita si ottiene:
G( s ) =
X2 ( s ) 1
m1
1
=
=a 2
.
2
MV2 V2 s + ( m1 + m2 + m3 )s + m1m3
s + bs + c
Modelli a compartimenti
(33)
Pagina 16
La (33) univocamente determinata dai valori dei coefficienti a, b, c, che sono legati ai parametri
del modello come segue.
m1
=a
V2
m1 + m2 + m3 = b
(34)
m1 m3 = c
In questo caso si hanno solo tre equazioni, che non consentono di determinare univocamente
nemmeno le 4 incognite V2, m1, m2 e m3. Con questo esperimento ingresso-uscita il modello non
identificabile.
In generale, quando un modello non risulta identificabile, si possono tentare tre strade:
- scegliere un esperimento ingresso-uscita diverso;
- modificare il modello in modo che risulti identificabile con lo stesso esperimento ingressouscita;
- cercare relazioni, non dipendenti dal modello adottato, fra alcuni dei parametri da determinare.
Modelli a compartimenti
Pagina 17
Esempio
Verificare l'identificabilit a priori del modello a compartimenti illustrato in figura, considerando
l'ingresso u(t) indicato e come uscita la concentrazione nel compartimento n. 1.
1
x1
(t)
V1
u(t
)
k
y=x /V
1
x2
(t)
V2
( s + m1 ) X1 ( s ) m2 X2 ( s ) = U ( s )
( s + m2 ) X2 ( s ) = 0 ,
da cui, risolvendo
X1 ( s ) = U ( s )
1
,
s + m1
X2 ( s ) = 0 .
1 1
.
V1 s + m1
Dunque, si pu concludere che possibile determinare univocamente soltanto V1 e m1. Gli altri
parametri V2 e m2 non sono identificabili a priori.
Modelli a compartimenti
Pagina 18
Esempio
Si consideri un farmaco, la cui cinetica descrivibile con il modello a due compartimenti illustrato
in figura,
q(t)
m3
x1 (t)
m1
x2 (t)
V1
m2
V2
plasma
tessuti
dove x1 e x2 indicano la massa di farmaco contenuta, rispettivamente, nel plasma e nei tessuti, V1 e
V2 sono i volumi del plasma e dei tessuti, q(t) la portata in massa di infusione nel plasma del
farmaco stesso, i coefficienti m sono definiti al solito modo. In particolare, m3 tiene conto della
escrezione renale.
Le equazioni differenziali che descrivono la cinetica del farmaco sono:
x&1 = (m1 + m3 ) x1 + m2 x2 + q;
x& 2 = m1 x1 m2 x2
1
s + m2
.
2
V1 s + ( m1 + m2 + m3 )s + m2m3
m1
1
,
2
V2 s + ( m1 + m2 + m3 ) s + m2m3
Modelli a compartimenti
Pagina 19