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Gnudi - Dispense di BIOINGEGNERIA – sede di Cesena – 2017/18

MODELLI MATEMATICI A COMPARTIMENTI


Definizione di compartimento
Il concetto di compartimento è essenzialmente di tipo intuitivo ed operativo ed il suo sviluppo
costituisce un tentativo di semplificazione e schematizzazione di sistemi biologici anche molto
complessi.
È difficile dare una definizione rigorosa di compartimento; qui ci si limita a darne una abbastanza
generica da comprendere tutti i casi possibili:
il compartimento è una quantità di sostanza che si comporta in un modo caratteristico ed
omogeneo dal punto di vista dei fenomeni di trasporto e/o delle trasformazioni chimiche; per
omogeneità si intende la impossibilità di distinguere campioni diversi prelevati nello stesso istante
all'interno di uno stesso compartimento.
Non necessariamente il compartimento coincide con una regione di spazio fisiologicamente
identificabile, contornato da membrane o altre barriere; infatti il compartimento può anche essere
una determinata specie chimica, sia considerata a se stante, sia considerata in una certa regione di
spazio che essa occupa. Appare chiaro come la definizione di compartimento sia legata ad un
approccio macroscopico; in essa non si tiene conto di variazioni locali della quantità di sostanza e/o
di specie chimica, funzioni delle coordinate spaziali. I modelli a compartimenti sono quindi a
parametri concentrati.

Modelli a compartimenti
Un modello a compartimenti è costituito da un numero finito di compartimenti interagenti
attraverso lo scambio/trasformazione di materiale di cui si tiene conto con relazioni inter-
compartimentali. Di solito i compartimenti vengono rappresentati con blocchi collegati da frecce.
È da sottolineare che la schematizzazione del sistema allo studio con un modello a compartimenti
corrisponde ad una impostazione che congloba tutti i fenomeni fisico-chimici di ciascun
trasferimento e/o di ciascuna trasformazione in una relazione intercompartimentale. Si tratta di un
approccio molto intuitivo, ma semplificato; quindi la utilizzazione dei risultati forniti dal modello a
compartimenti, adottato per descrivere un sistema biologico, va fatta con cautela.
Nella trattazione che segue, oltre a quelle insite nella definizione di compartimento, vengono fatte le
seguenti ipotesi semplificative:
- costanza del volume di ciascun compartimento, in cui è distribuita la sostanza in esame;
- linearità: la quantità di sostanza che, nell'unità di tempo, esce da un compartimento è
proporzionale alla concentrazione della stessa sostanza nel medesimo compartimento;
- tempo invarianza (o stazionarietà): questa ipotesi implica che, oltre ai volumi, anche i
coefficienti di proporzionalità nelle relazioni intercompartimentali siano costanti nel tempo.

Modello con un solo compartimento


Si consideri una sostanza che, una volta immessa nel plasma sanguigno, viene fissata o
semplicemente eliminata dal circolo ad un ritmo proporzionale alla sua concentrazione plasmatica.
Per studiare la cosiddetta cinetica della sostanza (cioè come varia nel tempo la concentrazione
plasmatica della sostanza) si può fare riferimento al seguente semplice modello:

x(t)
u(t) k
V

plasma

in cui si ipotizza che la sostanza si trovi, nel generico istante t, in quantità x(t) nel plasma,
distribuita uniformemente nel volume V di plasma; k (detta anche coefficiente di eliminazione) è

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una costante di proporzionalità positiva fra massa di sostanza eliminata nell’unità di tempo
all’istante t (portata istantanea) e concentrazione plasmatica della sostanza nello stesso istante t,
u(t) è la portata istantanea di sostanza entrante nel plasma (per es. per iniezione). Nell’ipotesi di
distribuzione uniforme della sostanza nel volume V di plasma, la concentrazione y(t) avrà lo stesso
valore in ogni punto del compartimento plasmatico e sarà pari a y(t) = x(t)/V .
Il principio generale della conservazione della massa è rispettato se è soddisfatta l’equazione del
bilancio di massa (massa entrata – massa uscita = massa accumulata), che va scritta con
riferimento al sistema di interesse e ad un determinato intervallo di tempo. Nel caso in esame, con
riferimento al compartimento e ad un intervallo di tempo infinitesimo dt (da t a t+dt), il bilancio di
massa può essere scritto nella forma seguente
x(t )
u (t ) dt − k dt = dx = x& (t ) dt .
V
Dividendo tutti i termini per dt e riordinando, si ottiene l’equazione differenziale:
x (t )
x& (t ) = − k + u(t ) , (1)
V
x (t )
dove k è la portata in massa di sostanza eliminata (cioè la massa di sostanza eliminata
V
nell’unità di tempo), all’istante t e x& (t ) è la massa di sostanza accumulata nel compartimento
nell’unità di tempo, all’istante t. L’equazione (1) rappresenta la cosiddetta equazione di stato del
modello, in forma normale (o canonica).
Risolvendo questa equazione differenziale, si può calcolare x(t) (e quindi anche y(t)) per prefissati
valori di k, V, x(0) e per ogni andamento temporale di u(t).

k
Equazione caratteristica λ+ =0
V
k
Autovalore λ=−
V
V
Costante di tempo τ=
k

Infusione continua di durata infinita


u(t)
U
• u(t) = U· 1(t) = gradino di ampiezza U
0
0 t

x(0) ≠ 0 , cioè presenza di sostanza nel plasma prima dell'infusione.

Risulta, per t > 0:


x(t)
τ

 t  t x(0)

Massa di sostanza 
x(t ) = Uτ 1 − e τ  + x ( 0) e − τ
  0
  0 t

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x ( ∞ ) = Uτ
 − 
t

t
 
Uτ 1 − e τ + x(0)e τ
 
Concentrazione y (t ) =  
V

Nel caso particolare in cui


• x(0) = 0 , cioè assenza di sostanza nel plasma prima dell'infusione, per t > 0
risulta:
x(t)
τ

 −
t 
Massa di sostanza 
x(t ) = Uτ 1 − e τ 
  0
  0 t
x ( ∞ ) = Uτ

Uτ  t 
Concentrazione y (t ) = 1 − e − τ 
V  
 

Infusione continua di durata finita

u(t)
U
• u(t) = impulso rettangolare di ampiezza U e durata T
0
0 T t
x(0) = 0 , cioè assenza di sostanza nel plasma prima dell'infusione.

Risulta:

Massa di sostanza
 −
t 
0<t<T 
x(t ) = Uτ 1 − e τ 
 
 

t −T

t>T x(t ) = x(T )e τ dove
x(t)
 −
T  τ
  Uτ
x(T ) = Uτ 1 − e τ
 
 
0
x (t )
Concentrazione y(t ) = 0 T t
V

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Infusione impulsiva (di un bolo di massa M)

• u(t) = M δ(t) = impulso di Dirac con area sottesa pari a M

x(0) = 0, cioè assenza di sostanza nel plasma prima dell'infusione.

L'impulso di Dirac di area M può essere ottenuto dall'impulso rettangolare considerato nel caso
precedente ponendo U = M/T al limite per T → 0. Risulta:

M  
T

lim x(T ) = τ 1 − e τ =M
T   .
 
T →0

Dunque, per t > 0:


x(t)
M
k
− t
Massa di sostanza x(t ) = Me V
0
0 τ t
x( ∞ ) = 0

k
M −V t
Concentrazione y (t ) = e
V

Le unità di misura delle grandezze e dei parametri utilizzati nel modello possono essere le seguenti.
- x espresso in unità di massa
le portate d'infusione e di eliminazione sono espresse in massa/tempo e M è la massa totale iniettata
- x espresso in unità di quantità di materia (moli)
le portate d'ingresso e di eliminazione sono espresse in moli/tempo e M è la quantità totale di
materia iniettata (in moli)

in entrambi i casi, la costante k è espressa in volume (di soluzione)/tempo

Osservazione: il parametro k ha il significato di clearance, cioè volume di soluzione che viene


depurata completamente dalla sostanza nell'unità di tempo.

Modelli con due compartimenti

Esempio n.1 - Reazione chimica reversibile


La cinetica della semplice reazione chimica reversibile fra due sostanze S1 e S2 in soluzione

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S1 S2

può essere interpretata con un modello a due compartimenti: uno relativo alla sostanza S1, l'altro alla
sostanza S2. Poichè le due sostanze si trovano nella stessa soluzione di volume V, si dovranno
considerare due compartimenti con lo stesso volume di distribuzione V.

x1 (t) k1 x2 (t)

V k2 V

soluzione soluzione

Indicando con x1 e x2 la massa dei soluti S1 e S2 e con k1 e k2 i coefficienti di scambio fra i due
compartimenti, il bilancio di massa per i due compartimenti porta a scrivere le equazioni:
x1 x
x&1 = − k1+ k2 2 (2)
V V
x x
x&2 = k1 1 − k 2 2 , (3)
V V
che rappresentano le equazioni di stato per il modello, in forma normale. Poichè non è presente
alcuna variabile di ingresso, si dice che il sistema è autonomo. In queste condizioni, x1(t) e x2(t)
possono essere non nulle soltanto se almeno una delle due ha valore iniziale diverso da zero.
Si noti che, se le quantità di soluto sono espresse in moli e il volume V è espresso in litri, i due
coefficienti k1 e k2 assumono il significato di costanti di velocità della reazione chimica reversibile.
Risolvendo, si possono calcolare x1(t) e x2(t) per ogni t > 0, per fissati valori di k1, k2, V, x1(0) e
x2(0).

 1 0 1  − k1 k2   1
Equazione caratteristica det  λ  −  =0 ovvero λ2 + ( k1 + k2 )λ = 0
 0 1 V  k1 − k 2   V

k1 + k2
Autovalori λ1 = 0 e λ2 = −
V

V
Costanti di tempo τ1 = ∞ e τ2 =
k1 + k2
Risulta, per t > 0:
x1 (t)
CA1+C
+ B2

CB2>0
>0
t

τ2
Quantità di sostanza x1 (t ) = C1 + C2e CA1
0
0 τ2 t
t

τ2
x2 (t ) = C3 + C4e L’andamento è analogo a quello di x1(t):
parte da C3+C4 e tende asintoticamente a C3
a regime x1 (∞) = C1 , x 2 ( ∞ ) = C3

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Le costanti C1, C2, C3 e C4 si determinano imponendo le condizioni iniziali. Devono infatti


soddisfare le condizioni
C1 + C2 = x1(0) (4)
C3 + C4 = x2(0). (5)
Per calcolare le quattro costanti occorrono tuttavia altre due condizioni, che si possono scrivere
imponendo anche i valori di x&1 (0) e x& 2 (0) .
In particolare, si ha
λ2C2 = x&1 (0) (6)
λ2C4 = x& 2 (0) . (7)
Si conclude quindi che dall’equazione (7) si può ricavare C4, dalla (6) C2, dalla (5) C3 e dalla (4) C1.
Si può verificare facilmente che all'equilibrio (cioè per t → ∞) risulta
x 2 ( ∞ ) k1
= ,
x1 ( ∞ ) k2
che costituisce la costante di equilibrio della reazione chimica esaminata.
Osservazione. La costante di tempo τ2 della reazione chimica risulta tanto più piccola quanto più
grandi sono i coefficienti di scambio. Questo corrisponde al fatto generale per cui le reazioni
chimiche raggiungono tanto più rapidamente la condizione finale di equilibrio, quanto più grandi
sono le costanti di velocità.
Caso particolare. Se la reazione è unidirezionale, cioè per es. k2 = 0, le equazioni (2) e (3) si
semplificano. In particolare x1(t) diviene indipendente da x2(t), essendo determinata dalla equazione
differenziale
x
x&1 = −k1 1 ,
V
in cui non compare x2.
t
− k1
Risolvendo si ottiene: x1 (t ) = x1 (0)e V

k1 t
x 2 (t ) = x 2 (0) +
V ∫ x (ξ )dξ
0
1 .

 − 1ξ 
k
k  e V 
A regime risulta x1 ( ∞) = 0 e x 2 ( ∞) = x2 (0) + 1  x1 (0) = x2 (0) + x1 (0) ,
V  k 
− 1 
 V 0
cioè tutta la sostanza S1 inizialmente presente si trasforma nella sostanza S2.

Esempio n. 2 - Test della Bromosulftaleina (BSF)


La BSF è un pigmento usato come indicatore in prove di funzionalità epatica. Queste prove
consistono in una rapida iniezione endovenosa di una piccola quantità di colorante, di solito
proporzionale al peso del paziente e nella successiva misura, ad istanti prefissati, della
concentrazione plasmatica del colorante; in questo modo si ottiene la cosiddetta curva di scomparsa
o di decadimento plasmatico della sostanza. Per l'analisi di questa curva si assume di solito un
modello a due compartimenti (Fig. 1) nel quale si tiene conto soltanto degli scambi di colorante fra
plasma sanguigno e tessuto epatico e della eliminazione dal circolo mediante fissazione nel fegato.

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Viene trascurato l'assorbimento del colorante da parte dell'intestino, dei reni e dei tessuti diversi da
quello epatico.

1 k1 2
x1 (t) x2 (t)
u(t) k 3
Fig. 1 V1 V2
k2
plasma fegato

k1, k2 sono coefficienti di scambio (≥ 0) e k3 è il coefficiente di eliminazione o di fissazione (≥ 0)


x1(t) è la quantità di colorante nel compartimento plasmatico e x2(t) è la quantità di colorante nel
compartimento epatico,
V1 è il volume di plasma e V2 è il volume di distribuzione del compartimento epatico,
u(t) è la portata di colorante iniettata nel plasma.
Scrivendo il bilancio di massa del colorante per ciascun compartimento, si ottengono le equazioni di
stato del modello:
x1 x
x&1 = − k1 + k2 2 + u
V1 V2
x x
x& 2 = k1 1 − (k 2 + k3 ) 2 ,
V1 V2
che di solito, per semplicità di notazione, sono scritte come segue:
x&1 = − m1 x1 + m2 x2 + u (8)
x&2 = m1 x1 − (m2 + m3 ) x2 , (9)
k1 k k
dove m1 = , m2 = 2 , m3 = 3 .
V1 V2 V2
A queste equazioni si deve aggiungere la cosiddetta equazione di uscita
x1
y= (10)
V1
per tenere conto del fatto che si misura la concentrazione del colorante nel plasma.
Soluzione delle equazioni differenziali (8) e (9) nel caso di iniezione rapida di un bolo di BSF.
Se l'iniezione è sufficientemente rapida, u(t) può essere approssimata con un impulso di Dirac Mδ(t)
di area pari alla massa M di colorante iniettato. Supponendo nulle le condizioni iniziali (cioè
assenza di colorante prima dell'iniezione), trasformando secondo Laplace le equazioni (8) e (9) si
ottiene il seguente sistema di due equazioni algebriche lineari nelle incognite X1(s) = [x1(t)] e X2(s)
= [x2(t)]:
( s + m1 ) X1 ( s ) − m2 X2 ( s ) = M (11)
− m1 X1 ( s ) + ( s + m2 + m3 ) X 2 ( s ) = 0 , (12)
da cui, risolvendo
s + m 2 + m3 m1
X1 ( s ) = M , X2 ( s ) = M , (13)
∆(s) ∆(s)
dove
∆( s ) = ( s + m1 )( s + m2 + m3 ) − m1m2 = s 2 + ( m1 + m2 + m3 ) s + m1m3 . (14)
Risolvendo l'equazione caratteristica ∆( s ) = 0 si ottengono gli autovalori del modello

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− ( m1 + m2 + m3 ) ± Discr
λ 1, 2 = (15)
2
dove Discr = ( m1 + m2 + m3 ) 2 − 4 m1m3 = ( m1 − m2 − m3 ) 2 + 4 m1m2 . (16)
Se i coefficienti di scambio e fissazione sono > 0, dalla (16) appare evidente che Discr > 0. Dunque,
gli autovalori risultano sempre reali e distinti. Inoltre, poiché i coefficienti del polinomio
caratteristico (14) hanno tutti lo stesso segno, gli autovalori sono sempre negativi.
Le equazioni differenziali (8) e (9), con u(t) = Mδ(t), ammettono la soluzione seguente per t > 0+:
x1 (t ) = C1e λ1t + C2eλ2t (17)
x2 (t ) = C3eλ1t + C4e λ2t (18)
dove le costanti C1, C2, C3 e C4 possono essere calcolate antitrasformando le (13), oppure
imponendo le condizioni iniziali.
Volendo seguire il secondo procedimento, occorre considerare che, subito dopo l'applicazione
dell'ingresso impulsivo (istante 0+), risulta x1(0+) = x1(0-) + M = M e x2(0+) = x2(0-) = 0.
Tenendo conto delle equazioni (8), (9), (17) e (18), si ottiene:
x1 (0+) = C1 + C2 = M
x&1 (0+) = C1λ1 + C2λ2 = −m1M ,
λ2 + m1 λ1 + m1
da cui C1 = M , C2 = − M .
λ2 − λ1 λ2 − λ1

x2 (0+ ) = C3 + C4 = 0
x&2 (0+) = C3λ1 + C4λ2 = m1M
− m1
da cui C3 = M , C4 = −C3 .
λ2 − λ1
Per valutare i segni delle costanti C1, C2, C3 e C4, basta osservare che:
λ 2 − λ 1 = − Discr < 0
(m1 − m2 − m3 ) + (m1 − m2 − m3 ) 2 + 4m1 m2
λ1 + m1 = >0
2
(m1 − m2 − m3 ) − (m1 − m2 − m3 ) 2 + 4m1 m2
λ 2 + m1 = <0 ,
2
per cui risulta C1 > 0, C2 > 0, C3 > 0, C4 < 0 .
Dunque, x1(t) e x2(t) hanno l'andamento nel tempo del tipo seguente:
x1 (t)
M x2 (t)

A
0 0
0 t 0 t

È ovvio che y(t) ha un andamento analogo a quello di x1(t).

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Osservazione. Il polinomio caratteristico (14) può essere determinato, come nell’esempio


precedente, senza utilizzare le trasformate di Laplace. Risulta infatti:
 1 0 − m1 m2 
det  λ  − m   = λ2 + ( m1 + m2 + m3 )λ + m1m3 .
  0 1   1 − (m2 + m3 ) 

Esempio n. 3 - Test della Bilirubina


La bilirubina è una sostanza, di colore giallo, presente normalmente nel sangue ad una
concentrazione non nulla: essa è il prodotto del catabolismo dell'emoglobina liberata dalla
distruzione dei globuli rossi al termine del loro ciclo vitale e viene eliminata dal fegato con la bile.
Essa viene utilizzata per valutare la funzionalità epatica, con le stesse modalità della BSF.
La curva della concentrazione ematica di bilirubina in risposta ad una infusione dall’esterno può
essere interpretata come risposta di un modello a due compartimenti uguale a quello usato per la
BSF. Valgono quindi tutti i risultati ottenuti in precedenza, con la sola accortezza di considerare
x1(t) e x2(t) come le variazioni rispetto ai corrispondenti valori di equilibrio stazionario prima
dell'iniezione.

Esempio n. 4 - Cinetica del glucosio


Il glucosio attraversa con difficoltà la membrana cellulare per diffusione semplice, poichè è
idrosolubile e molto poco liposolubile.
In presenza di insulina, ormone prodotto dal pancreas in alcune formazioni cellulari specializzate
dette isole di Langherans, il passaggio del glucosio attraverso la membrana cellulare aumenta
decisamente.
Una descrizione a compartimenti deve quindi prevedere un compartimento del glucosio e uno
dell'insulina, distinto dal primo, anche se entrambe le sostanze si trovano nel plasma.
Sia il glucosio che l'insulina possono essere eliminati dal plasma, per es. per via renale, e quindi
occorrerà prevedere delle vie di eliminazione, così come potranno essere iniettate con portate q1(t) e
q2(t), rispettivamente. q1(t) terrà conto anche della introduzione di glucosio con l'alimentazione.
Infine, occorre tenere conto dei meccanismi che regolano la produzione di insulina da parte del
pancreas e il trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare. Per far questo, si introducono
dei termini proporzionali, rispettivamente, alla variazione di glucosio nel sangue e alla variazione di
insulina nel sangue. È da sottolineare che questi sono termini anomali, che non rappresentano
scambi di sostanza fra i due compartimenti, bensì azioni di controllo.
Se indichiamo con X1(t) la quantità di glucosio nel plasma, X2(t) la quantità di insulina nel plasma,
X10 il valore di X1(t) a riposo, X20 il valore di X2(t) a riposo, x1(t) = X1(t) - X10 , x2(t) = X2(t) - X20 , il
modello può essere rappresentato come segue

- m x2 1 2 m12 x 1
21 x1 x2
(t) (t)
q1 (t) V V q
2
(t)
plasma plasma

m10 m20

Le equazioni relative al bilancio per i due compartimenti sono

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x&1 = −m10 x1 − m21 x2 + q1 (35)

x& 2 = m12 x1 − m20 x2 + q2 , (36)


k10 k k k
dove m10 = , m20 = 20 , m12 = 12 , m21 = 21 sono costanti > 0.
V V V V
A queste si deve aggiungere l'equazione di uscita, relativa alla variabile misurata. Per esempio, se si
misura la concentrazione plasmatica di glucosio, si ha:
x1 (t )
y (t ) = ,
V
dove y(t) è la differenza fra la concentrazione plasmatica di glucosio all’istante t e la concentrazione
plasmatica di glucosio a riposo.
Analizzando l'equazione caratteristica, si vede che gli autovalori possono essere complessi
coniugati, anche se sempre a parte reale negativa. Infatti:
Equazione caratteristica
 1 0 − m10 − m21  
det  λ  −  = 0 ovvero λ2 + ( m10 + m20 ) λ + m10 m20 + m12m21 = 0
 0 1  m12 − m20  

Autovalori
− ( m10 + m20 ) ± Discr
λ 1, 2 = dove Discr = ( m10 + m20 )2 − 4( m10 m20 + m12m21 ) . (37)
2

Il discriminante può essere sia > 0 che < 0.

Discr > 0
Le risposte ad un ingresso impulsivo sono non oscillatorie.
Ad es., per q2 = 0 e q1 = Q δ(t), cioè per una iniezione impulsiva di glucosio, le risposte a partire
da condizioni di riposo sono le seguenti

x1
(t) Q x2
(t)

0 0
0 t 0 t

Per q1 = 0 e q2 = Q δ(t), cioè per una iniezione impulsiva di insulina, le risposte a partire da
condizioni di riposo diventano

x2
x1 (t) Q
(t)

0 0
0 t 0 t

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Discr < 0
Le risposte ad un ingresso impulsivo sono analoghe alle precedenti ma oscillatorie.
Per q1 = Q δ(t) e q2 = 0,

x1
(t) Q x2
(t)

0 0
t t
0 0

Per q1 = 0 e q2 = Q δ(t),

x2
x1 (t) Q
(t)

0 0
t t
0 0

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