SCHEMI DI

FARMACOLOGIA
A.A. 2019 -2020
Integrazione di schemi presenti su Omnium, slides e sbobine.

Camilla G – Daniele B
 MOGNETTI
! Definizioni
! Eccipienti
! Effetti dei Farmaci
! Vie di Somministrazione
" Naturali
" Artificiali
! FARMACOCINETICA
" Assorbimento
" Distribuzione
" Biotrasformazione/Metabolismo
" Escrezione
# Renale
# Epatica
! FARMACODINAMICA
" Interazione farmaco-recettore
" Teorie su relazione tra [Farmaco] ed effetto
" Potenza ed Efficacia
" Agonisti e Antagonisti
" Risposte Farmacologiche
" Modulazione della risposta recettoriale
" Tipi di Recettore
" Allergia ed Idiosincrasia
" Interazioni Farmacologiche
# Interazioni Farmacodinamiche
# Interazioni Farmacocinetiche
! SISTEMA COLINERGICO
" Farmaci attivi sul sistema Colinergico
# Sulla sintesi dell’ACH
# Sull’immagazzinamento dell’ACH
# Sul catabolismo dell’ACH
# Sui recettori dell’ACH
! SISTEMA NORADRENERGICO
" Farmaci attivi sul sistema Noradrenergico
# Simpaticomimetici
• Diretti
• Indiretti
# Simpaticolitici
 EVA
! DOPAMINA

! NORADRENALINA

! SEROTONINA

! ACETILCOLINA

! GABA

! GLUTAMMATO

! PARKINSON
" POTENZIAMENTO DELLA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA
# PRECURSORI DELLA DOPAMINA
• Levo-DOPA
# AGONISTI DOPAMINERGICI
• Apomorfina
• Pergolide
• Bromocrptina (alcaloidi della segale cornuta)
• Cabergolina, Ronipirolo, Pramipexolo
# INIBITORI DELLE COMT
• Entacapone
# INIBITORI DELLE MAO B
• Selegelina
• Lazabemide
# INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE
• Amantadina
" BLOCCO DELLA TRASMISSIONE COLINERGICA
# ANTAGONISTI COLINERGICI
• Prociclidina
• Triesilfenidile

! SCHIZOFRENIA
" NEUROLETTICI
# Clorpromazina, Levomepromazina, Promazina, Tioridazina, Periciazina, Flufenazina, Perfenazina,
Proclorperazina, Clorprotixene, Clopentixolo, Flupentixolo, Tiotixene, Aloperidolo, Droperidolo,
Pimozide
" SECONDA GENERAZIONE
# BENZAMIDI SOSTITUITE
• Amisulpride
# Clozapina
# ANTAGONISTI D2 E 5HT-2 (SDA)
• Risperidone
• Olanzapina
• Quetiapina
• Ziprasidone
# STABILIZZATORI DEL SISTEMA DA E 5HT
• Aripiprazolo

! DISTURBI DELL’UMORE
" IMAO
# Fenelzina, Isocarbossazide, Iproniazide
# Tranilcipromina
" RIMA (INIBITORI SELETTIVI E REVERSIBILI MAO A)
# Moclobemide, Toloxatone
 " TCA (TRICICLICI)
# AMINE TERZIARIE: Imipramina, Amitriptilina, Clomipramina
# AMINE SECONDARIE: Desipramina, Nortriptilina
" SSRI (INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA)
# Paroxetina, Fluoxetina, Fluvoxamina, Sertralina, Citalopram, Escitalopram
" SARI (ANTAGONISTI E INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE SEROTONINA)
# Trazodone
# Nefazodone
" NASSA (ANTIDEPRESSIVI NORADRENEGICI E SPECIFICI SEROTONINERGICI)
# Mirtazapina
" SNRI (INIBITORI RICAPTAZIONE SEROTONINA E NORADRENALINA)
# Venlafaxina, Duloxetina
" NRI (INIBITORI REUPTAKE NORADRENALINA)
# Revoxetina, Atomoxetina
" ANTIDEPRESSIVI CHE INTERAGISCONO CON LA DOPAMINA
# Amisulpride
# Bupropione

! DISTURBI D’ANSIA
" BENZODIAZEPINE - Flumazenil
# Diazepam # Alprazolam
# Oxazepam # Clonazepam
# Lorazepam # Clotiazepam
" FARMACI MONOAMINERGICI
# AZAPIRONI
• Buspirone, Isapirone, Gepirone, Tiaspirone
# SSRI
# IMAO
" FARMACI IPNOTICO-SEDATIVI
# 1° GENERAZIONE: Barbiturici, Meprobamati, Clorato Idralio, Etanolo
# ATTUALI
• BENZODIAZEPINE IPNOTICHE: Flurazepam, Quazepam, Temazepam, Triazolam
• IMIDAZOPIRIDINE: Zolpidem, Zaleplom, Indiplon
• CICLOPIRROLONI: Zopiclone
# ALTRI: ANTISTAMINICI, ANTIPSICOTICI, ANTIDEPRESSIVI

! DOLORE
" ANTIPIRETICI ANALGESICI NON OPPIOIDI (FANS)
" ANALGESICI OPPIODI (OPPIACEI E OPPIOIDI)
# AGONISTI PURI
• Morfina • Meperidina
• Codeina • Fentanil
• Levorfanolo • Metadone
• Tramadolo
# AGONISTI PARZIALI
• Buprenorfina
# AGONISTI – ANTAGONISTI
• Nalorfina • Nalbufina
• Pentazocina • Ciclazocina
# ANTAGONISTI DI MU KAPPA E DELTA
• Naloxone • Naltrexone
" SODIO – BLOCCANTI
" CO – ANALGESICI

! ANTIEPILETTICI
" IMMINOSTILBENI: Carbamazepina, Ossacarbamazepina
 " IDANTOINE: Fenitoina, Fenilidantoina
" BARBITURICI: Primidone, Fenobarbital
" SUCCINIMMIDI: Fensuccimide, Etosuccimide
" Valproato
" ALTRI
# BENZODIAZEPINE: Diazepam, Clonazepam
# Lamotrigina
# Gabapentina
# Gamma Vinilgaba
# Felbamato

! ANTI INFIAMMATORI
" FANS
# Aspirina (ASA) # Diclofenac # Ketoprofene # Meloxicam
# Paracetamolo # Ketorolac # Acido # Tenoxicam
# Indometacina # Tolmetina Mefenamico # Nabumetone
# Sulindac # Ibuprofene # Fenilbutazone # Nimesulide
# Etodolac # Naproxene # Piroxicam
# Coxib (Solo Cox 2) Etoricoxib, Valdecoxib, Parecoxib
" ANTIFIAMMATORI STEROIDEI
# Fludrocortisone # Desametasone, Betametasone
# Prednisolone # Triamcinolone
# Deflazacort # Derivati Esterificati

! ANTIASMATICI
" BETA 2 AGONISTI
# SABA (SHORT)
• Salbutamolo • Fenoterolo • Terbutalina
# LABA (LONG)
• Salmeterolo • Formoterolo • Bambuterolo
" TEOFILLINICI
# Teofillina, Dimetilxantina, Emprofillina, Rolipram
# Roflumilast
" GLUCOCORTICOIDI
# INALATORI: Beclometasone, Triamcinolone, Flunisolide, Budesonide, Fluticasone Propionato,
Cicloesonide
# SISTEMICI: Prednisone, Metilprednisolone
" ANTILEUCOTRIENICI
# ANTAGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI LT1: Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast
# INIBITORI DELLA LIPOSSIGENASI: Zileuton
" CROMONI: Sodio Cromoglicato, Nedocromil Sodico
" ANTICORPI MONOCLONALI ANTI IG E: Omalizumab

! EMETICI
" Sciroppo Di Ipecacuana
" Apomorfina

! ANTIEMETICI
" ANTAGONISTI MUSCARINICI: Scopolamina
" ANTAGONISTI H1: Dimenidrinato, Difenidramina, Ciclizina, Meclozina, Prometazina, Cinnarizina
" ANTAGONISTI DELLA DOPAMINA
# FENOTIAZINE: Procloperazina, Perfenazina, Tietilperazina
# Olanzapina
# Domperidone
# BENZAMIDI SOSTITUITE
• Metoclopramide
 • Levosulpride
" ANTAGONISTI DELLA SEROTONINA: Ondansetron, Granisetron, Tropisetron
" BENZODIAZEPINE: Alprazolam, Lorazepam
" VITAMINA B6 (Piridossina)
" CANNABINOIDI: Nabilone, Dronabinol
" CORTICOSTEROIDI: Desametasone, Metilprednisolone
" ANTAGONISTI DEI RECETTORI NK1: Aprepitant

! SOSTANZE D’ABUSO
" OPPIODI: Morfina, Metadone, Eroina - Clonidina
" BENZODIAZEPINE
" CANNABINOIDI NATURALI (THC)
" PSICOSTIMOLANTI
# A IMPRONTA CATECOLAMINERGICA
• Cocaina
• Amfetamina, Destroamfetamina, Metamfetamina
• COMPOSTI AMFETAMINO SIMILI: ANTIPARKINSON (Deprenil) O ANTIDEPRESSIVI (Bupropione)
• ANTIDEPRESSIVI DOPAMINERGICI
• ANORESSIZANTI (Metilfenidato, Fentermina)
• DECONGESTIONANTI NASALI
# DERIVATI SINTETICI DELLE AMFETAMINE (Mescalina, MDMA - Ecstasi)
# Nicotina
# Caffeina
" ETANOLO – ALCOL

! ANTISTAMINICI
" ANTAGONISTI DELL’ISTAMINA: Adrenalina, Cromoni, Agonisti Beta 2
" FARMACI ANTI H1
# 1° GENERAZIONE: ALCHILAMINE, ETANOLAMINE (Difenidramina), PIPERAZINE, FENOTIAZINE
(Prometazina)
# 2° GENERAZIONE: Terfenadina, Fexofenadina, Acrivastina, Cetirizina, Levocetirizina, Astemizolo,
Loratadina, Mizolastina, Desloratadina

! ANTIULCERA
" ANTISECRETORI
# ANTI H2: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina
# ANTIMUSCARINICI: Pirenzepina
" INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA (PPI): Omeprazolo, Rabeprazolo, Lansoprazolo, Pantoprazolo
" ANTIACIDI
# Idrossido Di Magnesio (Mg) # Bicarbonato Di Sodio
# Idrossido Di Alluminio # Carbonato Di Calcio
" TROFICI E FAVORENTI LA CICATRIZZAZIONE
# SUCRALFATI
# Misoprostolo
" TERAPIA E INFEZIONE DA HELICOBACTER

! PROCINETICI
" INIBITORI DELL’ACETILCOLINA ESTERASI: Neostigmina Metlsofato, Piridostigmina
" AGENTI SEROTONINERGICI: Cisapride, Tegaserod, Prucalopride
" ANTAGONISTI D2: Metoclopramide, Domperidone, Levosulpride, Sulpiride

! LASSATIVI
" LASSATIVI OSMOTICI
# SALINI: Sali Di Magnesio, Solfato Di Sodio, Fosfato Di Sodio
# POLIALCOLI: Mannitolo, Sorbitolo, Lattulosio, Lattitolo, Glicerina, Sol. di Polietilen Glicolo e Sali di Sodio
" LASSATIVI FORMANTI MASSA
# FIBRE ALIMENTARI (Pectine, Agar Agar, Gomma Sterculia, Carbossimetilcellulosa)
# Semi Di Psillium
 # Calcio Policarbofil
" LASSATIVI LUBRIFICANTI: Olio Di Vaselina (Paraffina), Sodio Dioctilsulfosuccinato
" LASSATIVI MODIFICATORI DI MOTILITÀ SECREZIONE E ASSORBIMENTO

! PURGANTI
" IRRITANTI: Olio Di Ricino
" ANTRACHINONICI
" DIFENOLICI: Bisacodile, Picosolfato Di Sodio (Gutalax)
" Lubiprostone
" Prucalopride
" Metilnatrexone

! ANTIDIARROICI
" OPPIOIDI
# Difenossilato
# Loperamide (Imodium)
" INIBITORI DELLE ENCEFALINASI: Rececadotril
" ALFA 2 STIMOLANTI: Clonidina
" MICRORGANISMI PROBIOTICI: Lactobacillus Casei
" ADSORBENTI INTESTINALI
# Caolino # Carbone Attivo # Salicilato Di Bismuto
" SOMATOSTATINA E ANALOGHI: Octreotide
! ANTISPASTICI
" ANTICOLINERGICI: Scopolamina
" MIOLITICI: Mebeverina, Tiropramide, Floroglucinolo
" CALCIO ANTAGONISTI: Pinaverio Bromuro, Ottilonio Bromuro
! CHEMIOTERAPICI
" SISTEMICI: Chinoloni, Cotrimossazolo, Doxiciclina
" LOCALI: Nistatina, Miconazolo, Paromomicina, Rifaximina, Vancomicina

! ANTIGOTTOSI
" ANTI IPER URICEMICI
# Allopurinolo # Febuxostat
" URICOSURICI
# Probenecid # Sulfinpirazone
# Benzbrobarone # Rasburicase
" ANTIGOTTOSI
# FANS (Indometacina) # Etoricoxib
# Corticosteroidi # Colchicina
" ARTRITE REUMATOIDE
# SINTOMATICI
• FANS (Ibuprofene, Ketoprofene, Flurbiprofene E Coxib)
• ANTINFIAMMATORI STEROIDEI
# DI FONDO (DMARDS)
• Sali D’oro • Penicillamina
• Metotrexato • ANTIMALARICI (Clorochina,
• Salfasalazina Idroclorochina)
• IMMUNOSOPPRESSORI (Leflunomide, Inibitori Della Calcineurina)
• FARMACI BIOLOGICI RICOMBINANTI
♦ ANTAGONISTI DEL TNF ALFA
" Infliximab " Rituximab
" Eternacet " Abatacept
♦ FORMA RICOMBINANTE DELL’ANTAGONISTA DELL’IL-1 (Anakinra)
♦ ANTAGONISTI DELL’IL-6 (Tocilizumab)
♦ INIBITORI DEL COSTIMOLO: Abatacept, Alefacept, Efalizumab
 RACCA

! ANTIPERTENSIVI
" ANTIADRENERGICI AD AZIONE CENTRALE
# Clonidina
# Alfa Metil DOPA
# Guanabenz, Guanfacina
" ANTIADRENERGICI AD AZIONE PERIFERICA
# GANGLIOPLEGICI
• Trimetafano
# BLOCCANTI IL NEURONE ADRENERGICO
• Guanetidina
• Reserpina
# ALFA 1 BLOCCANTI
• Prazosina
• Doxazosina
• Terazosina
• Alfuzosina
# BETA BLOCCANTI
• CARDIOSELETTIVI BETA 1: Atenololo, Metoprololo
• ATTIVITÀ SIMPATICA: Acebutololo, Alprenololo, Pindololo
• STABILIZZATORI DELLE MEMBRANE: Acebutololo, Alprenololo, Pindololo, Propranololo
• LIPOSOLUBILI: Alprenololo, Propranololo
• VASODILATATORI
♦ Bisoprololo
♦ Nebivololo
♦ Carvedilolo

" DIURETICI
# OSMOTICI: Mannitolo
# INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA: Acetazolamide
# DIURETICI DELL’ANSA: Furosemide (Lasix), Piretanide, Torasemide, Acido Etacrinico
# TIAZIDI
• Idroclorotiazide
• Clortalidone
• Indapamide
# RISPARMIATORI DI K
• Triamterene, Amiloride
• Spironolattone, Canrenone
" RAS INIBITORI
# ACE INIBITORI: Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril, Fosinopril, Cilazapril
# ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT1 DELL’ANGIOTENSINA 2
• Saralasina
• SARTANI
♦ Losartan
♦ Candesartan
♦ Irbersartan
# INIBITORI DIRETTI DELLA RENINA: Aliskiren
" CALCIO ANTAGONISTI
# DIIDROPIRIDINE
• NIFEDIPINA
• 2° GENERAZIONE: Felodipina, Nicardipina, Nitrendipina, Nisoldipina
• 3° GENERAZIONE: Amlodipina, Lacidipina, Lercanidipina
# FENILALCHILAMINE
• Verapamil
 • Diltiazem
" VASODILATATORI DIRETTI
# PER OS
• Idralazina
• Minoxidil
# EV
• Diazossido
• Nitroprussiato Di Na
• Fenoldopam

! ANTITROMBOTICI
" ANTIAGGREGANTI
# INIBITORI DELLA COX PIASTRINICA
• Acido Acetilsalicilico (ASA)
• Sulfinpirazone
• Indobufene
• Trifusal
# FARMACI CHE AUMENTANO IL cAMP PIASTRINICO
• Dipiridamolo
• Prostaciclina E Analoghi Di Sintesi
# INIBITORI DELLA TROMBOSSANO SINTETASI E/O DEI RECETTORI DEL TROMBOSSANO
• Trapidil
• Picotamide
# FARMACI CHE BLOCCANO I RECETTORI PURINERGICI
• IRREVERSIBILI
♦ Ticlopidina
♦ Clopidogrel
♦ Prasugrel
• REVERSIBILI
♦ Ticagrelor
♦ Cangrelor
# ANTAGONISTI DELLA GP2B3A
• Abciximab
• Eptifibatide, Tirofiban
" ANTICOAGULANTI
# INIBENTI LA TROMBINA O FATTORI DELLA COAGULAZIONE
• Eparina
• EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (Enoxaparina Sodica)
• Fondaparinux
• INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA
♦ Lepirudina
♦ Argatroban
♦ Dabigatran
♦ Dermatan Solfato
• INIBITORI DIRETTI DEL FATTORE Xa
• Apixaban
• Rivaroxaban
# INIBITORI DELLA VITAMINA K (CUMARINICI)
• Warfarin
• Acenocumarolo
" FIBRINOLITICI
# Urochinasi
# Alteplase
# Tenecteplase
# Reteplase
# Straptochinasi
 # Anistreplase
" INIBITORI DELLA PLASMINA
# Acido Amino Caproico
# Acido Tranexamico

! ANTIANGINOSI
" VASOPROTETTIVI: ANTIAGGREGANTI E ANTILIPIDEMICI
" ANTISCHEMICI
# NITRATI
• Nitrito D’amile
• Nitroglicerina
• Isosorbide Dinitrato
• Isosorbide Mononitrato
• Pentaeritritile Teranitrato
# BETA BLOCCANTI: Metoprololo, Atenololo, Timololo, Propranololo
# CALCIO ANTAGONISTI
• DIIDROPIRIDINE
• Verapamil
# Ivabradina
# Ranozalina

! INSUFFICIENZA CARDIACA
" INOTROPI POSITIVI
# GLICOSIDI DIGITALICI
• Digitossina • Strofantina
• Digossina • Metildigossina
# CATECOLAMINE
• Dobutamina
• Dopamina
# INIBITORI PDE CARDIACA: Amrinone, Milrinone, Vesnarinone

! ANTIARITMICI
" CLASSE 1 BLOCCANTI DEL SODIO
# 1A
• Chinidina
• Idrochinidina Cloridrato
• Disopiramide
• Procainamide
• Moricizina
# 1B
• Lidocaina
• Mexiletina
• Fenitoina
# 1C
• Flecainide
• Propafenone
" CLASSE 2 BETA BLOCCANTI
# Propranololo # Esmololo # Metoprololo
" CLASSE 3 BLOCCANTI DEI CANALI DEL K
# Amiodarone # Sotalolo
# Dronedarone # Dofetilide
" CLASSE 4 BLOCCANO I CANALI LENTI DEL CALCIO
# Verapamil # Diltiazem
" Adenosina
" Digossina
! ANTILIPEMICI
" INIBITORI DELL’ASSORBIMENTO DEGLI ACIDI BILIARI – RESINE A SCAMBIO IONICO: Colestiramina,
Colestipol, Colesevelam
" Ezetimibe
" ACIDO NICOTINICO (Acipimox)
" FIBRATI: Gemfibrozil, Bezafibrato, Fenofibrato, Clofibrato
" STATINE: Simvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Fluvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina
" OMEGA 3: Acido Linoleico, Eicosapentenoica E Docosaesaenoico

! ANTIDIABETICI
" INSULINA
# ULTRARAPIDA: Lispro, Aspart, Glulisina
# PRONTA - Regolare
# INTERMEDIA – Isofano
# LENTA – Glargina, Detemir, Degludec
" IPOGLICEMIZZANTI ORALI
# SECRETAGOGHI
• SULFANILUREE
♦ 1° GENERAZIONE: Tolbutamide, Tolazamide, Acetoesamide, Clorpropamide
♦ 2° GENERAZIONE: Glibenclamide, Gliclazide, Gliquidone, Glimepiride
• GLINIDI
♦ Repaglinide
♦ Nateglinide
# INSULINOSENSIBILIZZANTI
• BIGUANIDI: Metformina
• GLITAZONI
♦ Pioglitazone ♦ Rosiglitazone ♦ Troglitazone
# INIBITORI DELL’ASSORBIMENTO INTESTINALE DI GLUCOSIO: Acarbosio
" NUOVI ANTIDIABETICI
# INCRETINE
• Exenatide
• Liraglutide
# INIBITORI DELLA DIPEPTIDILPEPTIDASI 4
• Vildagliptina • Sitagliptina • Saxagliptina
# ANALOGHI DELL’AMILINA: Pramlintide

! ESTROGENI E PROGESTINICI
" ESTROGENI
# NATURALI: Estradiolo
# DI SEMISISNTESI: Etinilestradiolo
" PROGESTERONE
# NATURALE
# DI SINTESI
• DERIVATI DEL 17-IDROSSIPROGESTERONE
♦ Medrossiprogesterone Acetato
• DERIVATI DEL 19-NORPROGESTERONE
♦ Promegestone ♦ Nomegestrolo
• DERIVATI DEL 19-NORTESTOSTERONE
♦ Norgestrel ♦ Norgestimato
♦ Levonorgestrel ♦ Noretinedrone
♦ Desogestrel
• Drospirenone
• Tibolone
 BERTA

! ANTIBIOTICI CON AZIONE SULLA PARETE BATTERICA

" BETA LATTAMICI
# PENICILLINE
• NATURALI
♦ Penicillina G (Procaina, Benzatina)
♦ Penicillina V
• SEMISINTETICHE
♦ AMINOPENICILLINE
" Ampicillina
" Amoxicillina
" Pivmecillina
♦ PENICILLINE ANTISTAFILOCOCCICHE
" Meticillina
" ISOXASOZIL PENICILLINE: Oxacillina, Cloxacillina, Dicloxacillina
" Nafcillina
♦ PENICILLINE ANTIPSEUDOMONAS
" CARBOSSIPENICILLINE: Carbenicillina, Ticarcillina
" UREIDOPENICILLINE
# Mezlocillina
# Piperacillina
# CEFALOSPORINE
• 1° GENERAZIONE
♦ Cefalexina
♦ Cefazolina
• 2° GENERAZIONE
♦ ORALI
" Cefaclor, Cefuroxima
♦ PARENTERALI
" Cefoxitina, Cefotetan
• 3° GENERAZIONE
♦ ORALI
" Cefixima, Ceftibuten
♦ PARENTERALI
" Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriaxone, Ceftizoxima
• 4° GENERAZIONE
♦ Cefepima
• 5° GENERAZIONE
♦ Ceftobiprolo Medocaril Sodico
# CARBAPENEMI
• Imipenem
• Meropenem
• Ertapenem
# MONOBATTAMI
• Aztreonam
" GLICOPEPTIDI
# Vancomicina # Bacitracina
# Teicoplanina # Fosfomicina
! ANTIBIOTICI CHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA
" MACROLIDI
# NATURALI
• Eritromicina
# SEMISINTETICI
• Claritromicina • Roxitromicina
• Azitromicina • Fluritromicina
" KETOLIDI
# Telidromicina
" LINCOSAMIDI
# Lincomicina
# Clindamicina
" AMINOGLICOSIDI
# Streptomicina # Neomicina
# Gentamicina # Tobramicina
# Amikacina # Paromomicina
# Netilmicina # Spectinomicina
" TETRACICLINE: Tetraciclina, Ossitetraciclina, Clortetraciclina, Demeclociclina Cloridrato,
Metaciclina, Doxiciclina, Minociclina.
" AMFENICOLI
# Cloramfenicolo
# Tiamfenicolo
" OSSAZOLIDINONI
# Linezolid

! ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON GLI ENZIMI

" SULFAMIDICI
# Mafenide # Sulfadiazina Argento
# Sulfadiazina # Sulfasalazina
" DIAMINOPIRIMIDINE
# Trimetoprim # Tetroxoprim
# Brodimoprim # Pirimetamina
" ASSOCIAZIONI SULFAMIDICI – DIAMINOPIRIMIDINE
# Cotrimoxazolo
" CHINOLONI
# 1° GENERAZIONE
• Acido Nalidixico (Nalixidico)
# 2° GENERAZIONE
• Ciprofloxacina
• Norfloxacina
• Ofloxacina
# 3° GENERAZIONE
• Levofloxacina
• Moxifloxacina
" RIFAMPICINE (Rifampicina)
" Acido Fusidico
! ANTIFUNGINI
" PER INFEZIONI SISTEMICHE PROFONDE
# Amfotericina B
# TRIAZOLI
• Fluconazolo • Itraconazolo • Voriconazolo
# ECHINOCANDINE
• Caspofungin • Anidulafungina • Micafungin
" ANTIFUNGINI TOPICI
# IMIDAZOLI
• Clotrimazolo • Econazolo • Miconazolo
# POLIENI (ANTIBIOTICI ANTIFUNGINI)
• Nystatina
# Flucitosina

! ANTIPROTOZOARI
" IMIDAZOLI
# Metronidazolo # Tinidazolo
" Paromomicina
" MALARIA
# Artemisina E Derivati
# Clorochina E Derivati
# Meflochina
# Chinina E Chinidina
# DIAMINOPIRIMIDINE
• Pirimetamina
# SULFONAMIDI E SULFONI
# Tetraciclina E Altri Antibiotici
# Atovaquone
# Proguanile
# Primachina

CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA
! CITOTOSSICI CLASSICI
" FARMACI CHE FORMANO LEGAMI COVALENTI CON IL DNA
# ALCHILANTI
• MOSTARDE AZOTATE
♦ Melfalan ♦ Ciclofosfamide
♦ Clorambucile ♦ Isofosfamide
• NITROSUREE: Carmustina, Lomustatina, Streptozocina
• ALCHILSOLFONATI: Busulfano
• ETILENIMINE: Tio-Tepa
• TRIAZENI
♦ Dacarbazina ♦ Procarbazina ♦ Temozolomide
# COMPOSTI DI COORDINAZIONE DEL PLATINO
• Cisplatino • Carboplatino • Oxaliplatino
" ANTIMETABOLITI
# ANTIFOLICI
• Metotrexato • Pemetrexed
# ANALOGHI PURINICI
• ANALOGHI DELL’IPOXANTINA E DELLA GUANINA
♦ 6-Mercaptopurina ♦ Tioguanina
 • INIBITORI DELL’ADENOSINA DEAMINASI
♦ Fludarabina ♦ Cladribina ♦ Pentostatin
Fosfato a
# ANALOGHI PIRIMIDINICI
• Fluorouracile (5-FU) • Capecitabina
• Fluxoridina • Citarabina
• Tegafur • Gemcitabina
" INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI
# INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI 1
• Topotecano • Irinotecano
# INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI 2
• ANTRACICLINE: Daunorubicina, Idarubicina, Doxorubicina
• EPIPODOFILLOTOSSINE
♦ Etoposide
♦ Teniposide
" FARMACI ANTIMICROTUBULARI (VELENI DEL FUSO)
# ALCALOIDI DELLA VINCA
• Vincristina • Vinblastina • Vinorelbina
# TASSANI
• Paclitaxel
• Docetaxel
" ORMONI E ANTIORMONI
# ADRENOCORTICOSTEROIDI (Prednisone)
# PROGESTINICI
• Medrossiprogesterone Acetato
• Megestrolo Acetato
# ANTIESTROGENI (Tamoxifene)
# INIBITORI DELL’AROMATASI
• INIBITORI SUICIDI
♦ Formestano
♦ Exemestano
• INIBITORI COMPETITIVI
♦ Aminoglutemide
♦ Anastrozolo
♦ Letrozolo
# ANTIANDROGENI
• Ciproterone Acetato
• Flutamide
• Nilutamide
# ANALOGHI DEL GnRH (Leuprorelina, Goserelin, Triptorelina, Buserelina)
! ANTINEOPLASTICI DI NUOVA GENERAZIONE
" ANTICORPI MONOCLONALI
# Rituximab # Bevacizumab # Panitumumab
# Trastuzumab # Cetuximab # Alemtuzumab
" INIBITORI DEI RECETTORI TIROSIN – CHINASICI
# Imatinib # Erlotinib
# Dasatinib # Lapatinib
# Nilotinib # Sunitinib
# Gefitinib # Bortezomib
# Sorafenib
! DOMANDE “STRANE” DI BERTA
MOGNETTI
FARMACOLOGIA: Studia le interazioni tra le sostanze chimiche e gli organismi viventi

Farmaco: sostanza capace di determinare variazioni funzionali in un organismo vivente

Definizione OMS: Qualsiasi sostanza o prodotto utilizzato per modificare (farmaco medicamentoso) o
esplorare (farmaco diagnostico) sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve.

Sostanza: materia prima estratta o molecole purificate con mezzi chimici o prodotte con ingegneria
genetica. Molecole di origine naturale.

Prodotto: risultato di sintesi di un sistema di produzione avanzata, partendo dallo studio della molecola
con cui si vuole interagire e costruendo ad hoc un farmaco capace di legarvisi.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE
• SPECIALITÀ MEDICINALE: Prodotte a livello industriale. Brevettabili (brevetto dura 20 anni, poi
possono essere prodotti farmaci generici da altre case).
• PREPARAZIONI: prodotte artigianalmente da un farmacista
- GALENICHE: fatte sulla base di una ricetta secondo indicazioni della farmacopea ufficiale
- OFFICINALI: Preparazioni galeniche che il farmacista tiene già pronte in farmacia
- MAGISTRALI: Preparazione galenica estemporanea fatta dal farmacista su richiesta del medico
tramite ricetta, fatta su misura (ad es. per bambini se dosaggi in capsule sono troppo alti)

I Farmaci si danno per: alleviare sintomi, prevenzione, rimozione della causa (es. Antibiotici), inibire alcune
funzioni alterate dell'organismo (es immunosoppressori) o sopperire a funzioni perse (es. Insulina DM).
La molecola ha un nome chimico, generico, commerciale.

ECCIPIENTI: Sostanze farmacologicamente inerti, senza effetto terapeutico. Consentono di somministrare

il farmaco come è stato confezionato.

- Sostanze Assorbenti/Adsorbenti: per assorbire umidità e prevenire deterioramento del principio attivo.
- Lubrificanti (impediscono alle polveri di aderire ai macchinari di produzione) e Glidanti migliorano le
proprietà di flusso delle polveri (compresse uniformi in peso).
- Leganti: aumentano coesione delle polveri.
- Disgreganti: facilitano disgregazione delle forme farmaceutiche solide aumentando superficie di
contatto con liquidi biologici (garantiscono scioglimento).
- Miglioranti proprietà organolettiche del farmaco (coloranti, edulcoranti aromatizzanti).
- Antiossidanti, Antimicrobici per aumentare la conservazione del farmaco
- Polimeri per modificare tempo o sito di rilascio del principio attivo (preparazioni retard, cerotti a
rilascio prolungato, cpr gastro-resistenti).
- Diluenti: funzione di dare un corpo alla compressa (peso min 50mg, diametro min 3mm). Lattosio è il
più usato: idrosolubile, gusto gradevole, non eccessivamente igroscopico MA intolleranze. Cellulosa (e
derivati) è chimicamente inerte, ben compattabile e disgregante MA molto igroscopica.
Nella scelta del solvente si deve tener conto di:
1. Via di somministraz.: parenterale (tollerabilità); orale (sapore); topica (tollerabilità, odore, colore).
2. Natura del farmaco: Solvente dovrebbe essere inerte rispetto al principio attivo.
I più usati sono H2O, alcool, Glicerina, Polietilenglicoli, Paraffine e Oli Vegetali.
EFFETTI di un FARMACO:
! Effetto terapeutico: effetto medicamentoso desiderato
! Effetti collaterali o secondari: si manifestano già a dosi terapeutiche, di minor entità o durata, talvolta
clinicamente utilizzabili.
! Effetti tossici: si manifestano a dosi più elevate, superata C tossica.

Classificazione degli effetti farmacologici:

A. Augmented: dose-dipendenti; effetto farmacologico ricercato ma esasperato (es. troppa insulina causa
ipoglicemia); comuni, prevedibili e con bassa mortalità.
B. Bizarre: Non dose-dipendenti, dipendono dalle caratteristiche intrinseche del paziente e non possono
essere previsti. Hanno base immunologica (allergia) o idiosicrasica (genetica, es. assenza dell’enzima
biotrasformante o produzione di un metabolita tossico).
C. Cronici: si manifestano nel tempo con l’accumularsi delle dosi (es. cortisonici inibiscono il surrene,
quindi bisogna scalare per farla riprendere a produrre corticosteroidi).
D. Delayed/Ritardati: possono verificarsi molto tempo dopo la somministrazione (es. tumore da chemio).
E. End of use: si manifestano alla fine del trattamento (es. Sindrome d'astinenza)
F. Failure: Se il farmaco non funziona.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE
Modalità con cui è possibile far entrare un farmaco nell'organismo.
Criteri di scelta: caratteristiche del pz (es. disfagico niente per os), del farmaco (es. Penicillina non resiste ai
succhi gastrici) e la rapidità con cui deve avere effetto (in urgenza EV).
Influenzano la massima C plasmatica, il tempo necessario a raggiungere il picco, la rapidità con cui insorge
l’effetto terapeutico e la Biodisponibilità (quota di farmaco che arriva nel circolo sistemico ed è
effettivamente in grado di distribuirsi a tutto l'organismo).
Assorbimento: insieme dei processi che fanno sì che il farmaco entri nel sangue.
Vie enterali (lungo il tratto GI), parenterali (fuori dal tratto GI).

" NATURALI: passaggio spontaneo delle barriere naturali

o Orale: BD<<100%. La maggior parte dell’assorbimento avviene nel tenue per diffusione passiva,
ma a volte si sfruttano i trasportatori. Variazioni d i pH lungo il percorso: formulazioni
gastroprotette. Velocità di assorbimento e biodisponibilità sono influenzate da:
- Flusso ematico (condizionato da cibo: aumenta con proteine, diminuisce con carboidrati)
- Composizione della flora batterica
- Svuotamento dello stomaco: prima del pasto assorbimento veloce, durante il pasto lento, dopo il
pasto si ha la diluizione funzionale al corretto assorbimento.
- Motilità intestinale
- Reazioni chimiche a livello GI (es Tetraciclina lega il latte)
Vantaggi: sicurezza, economia e praticità. Svantaggi: irritazione gastrica, degradazione GI,
compliance, interazioni con cibo e variazioni del transito intestinale, filtro epatico.
o Sublinguale
o Rettale: BD<<100%. usata per pazienti non cooperanti e per bambini. Assorbimento molto
irregolare, inibito da presenza di materiale fecale, e può causare irritazione della mucosa. Quel che
viene assorbito dal plesso emorroidario inferiore vanno nel circolo sistemico, mentre il circolo
emorroidario superiore porta al fegato (filtro epatico).
o Cutanea
o Congiuntivale
o Polm onare
" ARTIFICIALI: passaggio con mezzi tecnici (ago)
o Endovenosa: BD 100% e picco alla fine della somministrazione (bolo unico o infusione continua).
Utilizzata in emergenze o quando ci sono grossi volumi da somministrare, ma non di sostanze
oleose/insolubili. Permette somministrazione rapida di farmaci incapaci di attraversare barriere
fisiologiche (es idrofili) o che sarebbero irritanti. Svantaggi: il farmaco non è recuperabile, R
embolia se manovra sbagliata, emolisi se infusione troppo rapida di una soluzione ipotonica,
aggregazione eritrocitaria se soluzione ipertonica, difficile automedicazione.
o Intrarteriosa: usata di rado, per far arrivare il farmaco direttamente all’organo bersaglio.
o Intracardiaca: Adrenalina in arresto cardiaco.
o Intram uscolare: BD<100%. Negli adulti nel muscolo gluteo, max 5ml. Assorbimento in 10-
30min, influenzato dal grado di irrorazione sanguigna. Piccole molecole passano direttamente nel
sangue, quelle grosse hanno un passaggio intermedio nel sistema linfatico. Svantaggi:
somministrazione dolorosa, possibili lesioni nervose e vascolari (evitare in terapia anticoagulante),
ascessi e necrosi.
o Intraderm ica: iniezione di una piccola dose (0,1-0,2ml) nel connettivo sotto l’epidermide.
Soprattutto scopo diagnostico.
o Sottocutanea: BD<100%. Volumi maggiori ma assorbimento lento (zona poco vascolarizzata),
utilizzata per le formulazioni Retard e per sostanze insolubili. Svantaggi: dolore, necrosi, ascessi.
o Trancutanea: BD<100%. Per effetti topici (pomata) o anche sistemici (cerotto anticoncezionale).
L’assorbimento è condizionato dall’integrità della cute, dalla vascolarizzazione (es.flogosi) e dallo
stato di idratazione. Utilizzata per farmaci con elevato effetto di primo passaggio e per garantire
una C plasmatica bassa ma stabile.
o Intratecale: supera la BEE (anestetici, CT).
o Intrarticolare
o Inalatoria: effetto sistemico e locale, rapido assorbimento per contatto diretto con i capillari.
Usata per anestetici e farmaci d’abuso.
o Intraperitoneale
o Intrapleurica
o Auricolare
o Nasale: elevato assorbimento nel circolo sistemico perché la superficie è scarsa ma molto irrorata.
Usata per farmaci peptidici e farmaci d’abuso.
o Oculare: azione topica/regionale.

FARMACOCINETICA: Effetti dell'organismo sul farmaco.

FARMACODINAMICA: Effetti del farmaco sull'organismo.
 FARMACOCINETICA
Insieme dei processi biologici che regolano l'assorbimento, la distribuzione nell'organismo e l’eliminazione
dei farmaci. 4 fasi (ADME): Assorbimento – Distribuzione – Metabolismo – Escrezione.

ASSORBIMENTO : Insieme dei fenomeni che consentono il passaggio del farmaco dal sito di
somministrazione al sistema circolatorio. In generale avviene per cinetica di I ordine.
Ci sono casi in cui vogliamo evitare l’assorbimento, es. anestetici locali (somministrati con vasocostrittori) o
antibiotici per la diarrea che devono restare nel lume intestinale.

Per l’attraversamento membrana sono necessarie:

- IDROFILIA (perché il farmaco rimanga in soluzione nel citosol e nel liquido extracellulare)
- LIPOFILIA: per attraversamento membrane fosfolipidiche
Queste caratteristiche si quantificano Coefficiente di ripartizione (D) acqua-lipidi: misura distribuzione di
una molecola in un volume di acqua e olio. C in olio / C in acqua: 1=lipofilo, 0=idrofilo
Il Coefficiente di ripartizione, però, è influenzato dal pH a cui viene misurato, che varia nei diversi distretti
dell’organismo e può essere condizionato da altri farmaci (es. antiacidi). Molti farmaci sono acidi o basi
deboli: a seconda del distretto e del pH in cui si trova il farmaco sarà in forma prevalentemente dissociata
o non dissociata (AH, priva di carica, quindi lipofila, attraversa meglio le membrane).
Equazione di Henderson-Hasselbach: il rapporto tra le due
forme è uguale alla differenza tra pH e pKa (pH al quale
troviamo il 50% della molecola in forma dissociata).

Meccanismi di attraversamento membrane plasmatiche (in base a carica e dimensione del faramco):

• Diffusione passiva: attraversamento spontaneo del doppio strato fosfolipidico da parte di una
molecola con adeguato coefficiente di ripartizione, secondo gradiente di [], influenzato da fattori
riassumibili nella legge di Fick:  
Il flusso molare è la velocità di passaggio di un farmaco attraverso la
membrana: (C1-C2) è la differenza di concentrazione del farmaco nei due compartimenti; D è il
coefficiente di ripartizione del farmaco; A è l’estensione della membrana; d il suo spessore.
Il passaggio sarà tanto più veloce quanto più è estesa e sottile la superficie assorbente e quanto
maggiore è la differenza di concentrazione (dx/dt). La velocità di attraversamento non è costante,
perché la differenza di concentrazione diminuisce nel tempo: Cinetica di 1 ordine.
K= costante, x= C nel compartimento di partenza

• Mediato da trasportatori che lavorano secondo gradiente (diffusione facilitata) o contro gradiente. Il
numero di molecole trasportabili nel tempo dipende da quanti cicli un trasportatore può fare nel
tempo e da quanti trasportatori sono presenti. Il trasporto avviene con cinetica di ordine 1, ma quando
il sistema satura, diventa di ordine 0: In caso di C intermedie, il trasferimento si presenta

come una funzione non lineare, descritta dall’equazione di Michaelis-Menten:

Wmax è la velocità massima del sistema, Km è la costante di Michaelis, che
descrive la concentrazione necessaria affinchè una reazione proceda a metà della velocità massima.
A concentrazioni terapeutiche non ci sono problemi, ma se dò più farmaci che usano lo stesso
trasportatore ci sarà competizione e l’assorbimento del farmaco meno competitivo sarà rallentato.

• Endocitosi ed esocitosi (soprattutto farmaci idrofili): farmaci inglobati in vescicole che verranno
endocitate. Permette attraversamento barriera endoteliale, a volte grazie a recettore specifico.

• Canali di membrana: proteine canale che formano poro carico sfruttabile da farmaci. Solo secondo
gradiente. Molecola deve avere adeguate dimensioni e carica.
L’assorbimento dei farmaci avviene quindi in linea di massima con una cinetica di 1 ordine: la quantità di
farmaco assorbita nell’unità di tempo è una percentuale costante di quella che rimane da assorbire.
Ka: costante di assorbimento (frazione di farmaco assorbita nell’unità di tempo).
Τ=1/Ka : costante di tempo
T1/2: Emivita di assorbimento (tempo per dimezzare la C di farmaco da assorbire).

Fattori che condizionano assorbimento di un farmaco:

- Caratteristiche del farmaco (massa moelcolare, carica, stabilità, solubilità.
- Proprietà dell’organismo (geni, età, stato di salute, condizioni della superficie assorbente).
- Caratteristiche dell’esposizione (dose, via di somministrazione, cibo nello stomaco, flusso ematico).
- Fattori esogeni: formulazione, interazioni, temperatura.

DISTRIBUZIONE : trasferimento del farmaco dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo.

Fattori che condizionano la velocità e l’entità della distribuzione del farmaco nei tessuti:
1. Flusso ematico di ogni compartimento e suo volume: è più facile far arrivare il farmaco ad un organo
grande e ben vascolarizzato. Organi molto perfusi (fegato, cuore, rene, cervello), mediamente perfusi
(muscoli e cute), scarsamente perfusi (tessuto adiposo e scheletro).
2. Caratteristiche del farmaco: dimensione, carica e coefficiente di ripartizione.
3. Affinità per ogni compartimento
4. Capacità di farmaco di legarsi a proteine plasmatiche

La capacità di un farmaco di uscire dal circolo e andare nei tessuti, dipende dal suo Coefficiente
ripartizione acqua/lipidi, ma anche dalla permeabilità dei vari distretti capillari. Ci sono capillari da cui è
molto facile uscire: sinusoidi epatici, capillari della milza e del midollo osseo. Ci sono capillari fenestrati o
con piccole lacune (es. muscoli e glomeruli renali), che però hanno una lamina basale che funge da
ostacolo. Ci sono capillari con cellule strettamente connesse tra loro, in cui il farmaco deve per forza
attraversare le cellule endoteliali per uscire. Ma i capillari da cui è più difficile uscire sono quelli rivestiti da
uno strato di cellule gliali: BEE.

Legame alle Proteine Plasmatiche

# Albumina: legame preferenziale con molecole acide
# Alfa1-glicoproteina acida: con molecole basiche
# Proteine specifiche: hormon binding protein (legano ormoni steroidei e farmaci cortisonici)

Ciascun farmaco si lega a proteina di riferimento con una % caratteristica che dipende solo dalla sua
stessa natura. Il legame con le PP è dinamico: c'è un equilibrio tra farmaco legato (deposito) e farmaco
libero (in grado di uscire dal sangue e distribuirsi ai tessuti).

Maggiore è la percentuale di farmaco libero, più veloci sono l'azione, l'abbassamento di concentrazione e
l'eliminazione.

Indice terapeutico: DL50/Deff50 → indice della sicurezza del farmaco. Più è vicino a 1 più il farmaco è
pericoloso.

In caso di politerapia è possibile saturazione delle PP: farmaci o sostanze endogene possono spiazzare
altri farmaci dal legame con le PP. Questo fenomeno è da tenere in considerazione per farmaci con
legame >90%, es. Sulfamidici, Sulfaniluree, FANS, Warfarin, Metotrexate.
Bisogna anche tener conto di eventuali insufficienze: epatica (minor produzione di PP) e renale (maggior
escrezione di albumina), situazioni tipiche di un anziano in politerapia. La C di albumina si riduce anche in
caso di parassitosi e ustioni: aumenta la quota di farmaco libero, ma l’effetto si esaurisce prima perché
viene eliminato più in fretta.

Esiste un equilibrio dinamico con un rapporto costante (Kp) tra la concentrazione di farmaco nei tessuti e
quella nel plasma.
Volum e di distribuzione apparente Vd=Dose somministrata/[Farmaco] nel plasma all'equilibrio.
È il volume che si dovrebbe avere a disposizione per diluire il farmaco in modo che abbia una []omogenea
a quella plasmatica.
Vd<5L: rimane nel sangue;
5<Vd<15L: si distribuisce nel LEC;
15<Vd<42L: si distribuisce nell’H2O corporea totale;
>42L: si concentra in un tessuto o organo che diventa deposito del farmaco.

Dopo la somministrazione EV, la concentrazione di farmaco nel plasma scende: inizialmente per
distribuzione, poi per eliminazione.

BEE può essere attraversata da sostanze altamente lipofile o capaci di sfruttare meccanismi di trasporto
attivo (per AA, glucosio e piccoli peptidi).

Barriera ematoplacentare: protegge feto da sostanze nocive del sangue materno, ma consente passaggio
di nutrienti e vitamine. Costituito da molti strati di cellule fra le 2 circolazioni. Però la attraversano più
sostanze rispetto a BEE: anche farmaci teratogeni.

BIOTRASFORMAZIONE/METABOLISMO
Trasformazione del principio attivo (spontaneamente o da enzimi cellulari) da molecole lipofile (capaci di
entrare nelle cellule, quindi potenzialmente dannose) a idrofile, per facilitarne l’eliminazione urinaria.
Avviene in fegato, ma anche rene, intestino, polmoni e altri organi. Metaboliti inattivi, attivi o tossici.
Profarmaci: farmaci somministrati inattivi (molecole prive di attività farmacologica) che hanno bisogno di
essere metabolizzati per funzionare. con metabolizzazione attivante.
Ciclofosfamide: farmaco antitumorale somministrato inattivo, poi metabolizzato in due metaboliti attivi che
vengono a loro volta metabolizzati e inattivati. Ampicillina: due profarmaci diversi che danno origine allo
stesso metabolita attivo. Diazepam: può generare due metaboliti attivi diversi, a seconda degli enzimi
espressi dal pz; è importante sapere quale viene prodotto nel pz perché il Nordiazepam ha emivita 8x
rispetto a quella dell’Oxazepam (rischio sonnolenza al mattino).

La biotrasformazione consiste in una serie di reazioni che si succedono:

! Reazioni di fase 1: ossidazioni o riduzioni che espongono un gruppo reattivo (-OH, -COOH, -NH2, -SH)
che servirà alle reazioni di fase 2.

- Reazioni catalizzate dagli enzimi del gruppo del citocromo p450: citocromo p450 propriamente
detto e NADPH-reduttasi, due enzimi localizzati sulla membrana del RE (sistema microsomiale) e
che lavorano prevalentemente a livello epatico. La reazione principale è l’ossidazione, ma a
seconda del substrato possono avvenire anche deaminazioni, dealchilazioni o riduzioni.
Esistono diverse isoforme del citocromo p450: CYP3 (famiglia) A (sottofamiglia) 4 (genere). Ogni
isoforma può metabolizzare diversi substrati (interazione farmacologica) e uno stesso farmaco può
essere metabolizzato da isoforme diverse, con produzione di metaboliti diversi.
Interazione farmacologica: ogni volta che, somministrati due farmaci, l’effetto di uno dei due è
diverso dall’atteso, da quello che sarebbe in monosomministrazione.

- Reazioni catalizzate da enzimi citoplasmatici: Alcool e Aldeide Deidrogenasi (ADH e ALDH), Aldeidi
Ossidasi, Xantino Ossidasi, Ammino Ossidasi. Molto più specifici, quindi meno interazioni.
CYP SUBSTRATI INDUTTORI INIBITORI
CYP1A2 Aloperidolo,Caffeina, Clozapina, Fenitoina, Etanolo, Fluorochinoloni
Estradiolo, Teofillina, Warfarin, Fumo, omeprazolo,

CYP2C9 FANS (Ibuprofene), Fenitoina, Fenitoina, Fenobarbital, Isoniazide, Verapamil

Losartan Rifampicina
CYP2C19 Diazepam, Fenitoina, inibitori Fenitoina, Fenobarbital, Omeprazolo
pompa H+ (Omeprazolo), Rifampicina
Clopidogrel
CYP2D6 Antidepressivi (TC, Fluoxetina), B- Chinidina, Fluoxetina
bloccanti (Carvedilolo,
Metoprololo), Clozapina, Codeina,
Neurolettici (Risperidone,
Aloperidolo).
CYP3A4 Antifungini (Miconazolo, Carbamazepina, Amiodarone, Antimicotici
Eritromicina), Antiaritmici Fenitoina, Fenobarbital, azolici, Inibitori proteasi
(Amiodarone), BDZ (Diazepam), Iperico, Rifampicina HIV, Macrolidi, Succo di
Ca-antagonisti, ciclosporina, pompelmo(dà aritmia,
cisapride, cocaina, corticosteroidi prolungamento QT).
(cortisolo), diidroergotamina,
diidropiridine, Etinil estradiolo,
immunosoppressori, Lovastatina,
Simvastatina. Macrolidi,
Metadone, Mifepristone,
Oppiacei, Progesterone,
Nifedipina, Spironolattone,
Sulfametossazolo, Tamoxifene,
Verapamil, Warfarin
! Reazioni di fase 2: Coniugazione del principio attivo con un cofattore (che cambia carica del farmaco
rendendolo idrofilo e permettendone l’escrezione). Possibili coniugazioni: con acqua, metilazioni,
solfoconiugazioni, con glicina, con glutatione, acetilazioni, ma soprattutto glucuronazioni.
Sono effettuate prevalentemente da enzimi citoplasmatici, in particolare (>50%) l’UGT (UDP-Glucuronil
Transferasi).glucuronazione). Il fattore limitante è la disponibilità di cofattore
Es. Paracetamolo è innocuo, ma dopo la reazione di fase 1 si forma un metabolita epatotossico che
viene immediatamente glucuronato. Se però finisce l’acido glucuronico (sovradosaggio: bambino
4g/die, adulto 10g/die), il metabolita tossico resta libero.

Le molecole coniugate con acido glucuronico possono essere rilasciate anche nella bile e riversate
nell’intestino, dove degli enzimi prodotti dalla flora batterica possono scindere l’acido glucuronico dal
principio attivo, che è così di nuovo suscettibile di assorbimento: ricircolo entero-epatico.

Non tutti i farmaci richiedono reazioni di fase 1 e 2: alcuni hanno già gruppi reattivi, altri dopo la fase 1
sono già abbastanza idrofili e possono essere escreti.

La capacità metabolica (Funzionalità degli enzimi) può essere condizionata da vari fattori:
1. Fattori genetici: mutazioni che possono manifestarsi con l’assenza dell’enzima, con la sua instabilità
(metabolismo ridotto) o alterazione (riconosce substrati diversi o produce metaboliti diversi) o con la
sua presenza sovrannumeraria (metabolismo aumentato). Es. CYP2D6 metabolizzatori rapidi/lenti per
la Nortriptilina; N-acetiltransferasi 2 che metabolizza Isoniazide (farmaco vs TBC) esiste in forma lenta e
in forma rapida. Possono essere mutazioni sporadiche o frequenti in una popolazione (NAT2).

2. Fattori fisiologici: es. età – nel neonato la funzionalità epatica è ridotta (in particolare ossidazione e
glucuronazione) e si possono avere effetti collaterali da tossicità o accumulo (es. sdr del bambino
grigio da Cloramfenicolo o blocco del respiro da morfina) – nell’anziano diminuiscono sia l’apporto
vascolare al fegato che la massa epatica, quindi diminuisce il metabolismo e si può avere accumulo.

3. Fattori patologici: in particolare le malattie epatiche (es. cirrosi, epatopatia alcolica, epatite virale e
neoplasie). Deve essere una patologia grave, perché il fegato ha una buona riserva funzionale.

4. Fattori ambientali: pesticidi, etanolo, fumo e alimenti. Nell’intestino sono espresse alcune isoforme del
Cit p450, in particolare la CYA3A4: un parte (10%) del farmaco per os viene metabolizzato ancor prima
di essere assorbito. Se però bevo succo di pompelmo (inibitore del CYP3A4) avrò un assorbimento del
100%, con C plasmatiche superiori all’atteso ed eventualmente tossiche (es nel caso degli inibitori
della proteasi dell’HIV). La carne alla brace riduce l’assorbimento dei farmaci (induttore di CYP1A1).

5. Altri farmaci: esistono farmaci induttori degli enzimi epatici, ovvero che ne stimolano la sintesi. Ci sono
anche farmaci autoinduttori, cioè che inducono la sintesi dell’isoenzima che li metabolizza (es.
Clorpromazina). Si avrà quindi una riduzione di attività del farmaco metabolizzato dall’enzima indotto.
Gli enzimi possono anche essere inibiti, sia direttamente (inibizione o degradazione) sia per
competizione: l’attività del farmaco durerà più a lungo, con effetti collaterali da accumulo. Es. la C
plasmatica di Terfenadina (antistaminico ben tollerato), se somministrata con Eritromicina, aumenta
20/30x, con comparsa di aritmia.

Le reazioni di biotrasformazione avvengono secondo la reazione di Michaelis Menten.

Clearance epatica: volume di sangue ripulito nell'unità di tempo. Alcuni farmaci saturano il sistema, es.
ASA satura le reazioni di fase 2, altri farmaci saturano il Cit p450, l’alcool satura la Alcool Deidrogenasi.

Frazione di Estrazione Epatica (FEE) = Farmaco estratto/Farmaco totale. È la frazione di farmaco rimossa
durante un passaggio del sangue attraverso il fegato (dipende dal flusso di sangue che arriva al fegato).
Varia da 0 (farmaco per nulla estratto) a 1 (del tutto estratto).

Clearance Epatica (CE) = flusso epatico (90L/h) x FEE.

Metabolismo di 1°passaggio: riguarda solo i farmaci assunti per os, che ragiungono il fegato prima di
essere distribuiti all’organismo. Può ridurre sensibilmente la BD del farmaco (le dosi per os sono più alte)
BD per os (F) = Frazione assorbita (fg) x Frazione sfuggita all’estrazione epatica (fH). fH è 1- FEE.

ESCREZIONE
Il farmaco può lasciare l’organismo attraverso molte vie: sudore, lacrime, latte materno, respirazione, ma le
vie più importanti sono quella epatica e renale.
La Clearance in generale è il volume di sangue che viene ripulito nell’unità di tempo: è la misura della
velocità di scomparsa del farmaco dal plasma.
La Quantità di farmaco presente nell’organismo in un determinato istante (Q) è data da:
Q = Cp (concentrazione plasmatica) x Vd (volume di distribuzione apparente)
Volume di distribuzione apparente: è il volume in cui si dovrebbe diluire tutto il Q perché abbia la Cp.
La clearance di un farmaco è il volume di sangue ripulito dal farmaco nell’unità di tempo: Cl= Vd x Ke
È un valore determinato sperimentalmente per ogni farmaco, considerando funzionanti gli organi
coinvolti: Cl renale + Cl epatica + Cl tutti gli altri organi coinvolti.

Quantità di farmaco eliminata nell’unità di tempo (Qe) = Q x Ke = Cp x Vd x Ke (costante di eliminazione).

Quindi Qe = Cp x Cl.

La Clearance d’organo è il contributo che ogni organo dà nell’eliminazione totale del farmaco ed è
direttamente proporzionale al flusso plasmatico (j).
La Velocità di estrazione Ve = j x (CFI-CFU) Concentrazioni di farmaco in ingresso e uscita.
Se CFI-CFU = 0 l’organo non ha estratto nulla. Nel caso in cui tutto il farmaco venga estratto, si parlerà di
velocità di presentazione (Vp).
Indice di estrazione di un organo : rapporto tra la sua Ve e la Vp

ESCREZIO NE RENALE
È la via più usata per la maggior parte dei farmaci. Il farmaco può essere eliminato per filtrazione
glomerulare, poi può essere riassorbito e di nuovo escreto con meccanismi attivi e specifici. La Clearance
Renale di un farmaco dipende dalla velocità (Clearance) di filtrazione glomerulare e dall’entità degli
eventuali riassorbimento tubulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale.

1) Filtrazione Glomerulare: il passaggio di sangue al rene è di 1200-1300ml/min, di cui il 10% è filtrato.

Quindi la Velocità di Filtrazione Glomerulare (GFR) è di 120ml/min. Solo la frazione di farmaco libero
(fu) può essere filtrata. Clearance del farmaco dovuta alla Filtrazione Glomerulare (CLGF) = GFR x fu.
I farmaci lipofili vengono facilmente riassorbiti con l’H2O, i farmaci con lipofilia intermedia vengono
riassorbiti in base al loro Coefficiente di Ripartizione (D) e al grado di ionizzazione. I farmaci idrofili,
invece, vengono eliminati senza riassorbimento (questa sarà la loro Clearance Renale netta).
Visto che l’assorbimento è condizionato dalla ionizzazione, regolando il pH delle urine posso regolare
l’escrezione dei farmaci: es. somministrando Bicarbonati alcalinizzo le urine, favorendo l’eliminazione di
 farmaci acidi (es. Barbiturici), che si troveranno per lo più in forma protonata e quindi non riassorbibile.
Acidificando le urine, invece, facilito l’eliminazione di farmaci basici come le Anfetamine.
Se pH=pKa il farmaco sarà per metà in forma protonata e per metà non protonata.
Se pH<pKa il logaritmo sarà positivo, quindi protonata>non protonata, minor assorbimento
Se pH>pKa non protonata>protonata, maggior assorbimento.

2) Secrezione attiva a livello del tubulo contorto prossimale:

• Sistema di secrezione attiva degli anioni organici: consente l’eliminazione di farmaci acidi. Es.
salicilati, diuretici tiazidici, Furosemide (diuretico dell’Ansa che una volta eliminato aumenta la
pressione osmotica e trattiene H2O nel tubulo), Cefalosporine e Penicilline (eliminata molto
rapidamente, quindi associata al Probenecid che ha alta affinità per questo sistema e lo satura).

• Sistema di secrezione attiva dei cationi organici: riconosce molecole con un gruppo amminico con
carica positiva al pH fisiologico. Fisiologicamente è utilizzato per i NT amminici (5-HT, DA, H), ma
viene usato anche per alcuni farmaci, es. Atropina, Neostigmina e Morfina.
Sono sistemi saturabili e possono insorgere meccanismi di competizione.

3) Sistema di riassorbimento tubulare per gli anioni: è più specifico dei sistemi di secrezione. Può essere
sfruttato sempre dal Probenecid nella terapia della gotta: si lega al sistema e impedisce il
riassorbimento dell’acido urico.

Clearance renale: 130ml/min (farmaco solo filtrato), <130ml/min se c'è riassorbimento; >130ml/min se c'è
secrezione attiva, fino a 650ml/min (flusso plasmatico).

ESCREZIO NE EPATICA: tipicamente per farmaci o metaboliti >500Da, che vengono immagazzinati
nella bile (con trasposti attivi saturabili per cationi/anioni) e riversati nell’intestino: ricircolo enteroepatico o
eliminazione con le feci.

Dopo la somministrazione di un farmaco, la sua velocità di assorbimento diminuisce (in funzione ella
concentrazione di farmaco che rimane da assorbire) e la sua velocità di eliminazione aumenta in un primo
tempo, finché non è uguale alla velocità di assorbimento, e da qui può solo diminuire.
Un farmaco con assorbimento lento avrà un picco di concentrazione plasmatica minore, poiché nel tempo
che lo si raggiunge il farmaco inizia ad essere eliminato e anche l’eliminazione sarà lenta.
Uso di diverse vie di somministrazione del farmaco provoca curve di C plasmatica diverse: EV niente
assorbimento, C massima, eliminazione velocissima; IM assprbimento ed eliminazione rapide; per os picco
plasmatico lento e più basso, eliminazione lenta.

L’eliminazione dei farmaci normalmente avviene con cinetica di I ordine. Possibile cinetica di ordine misto
(es per sistema di secrezione attiva che, se saturato, elimina con cinetica di ordine 0).

EMIVITA: tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica del farmaco si dimezzi. La C plasmatica
(CP) inizialmente decade perché si distribuisce ai tessuti, poi perché viene eliminato. È importante
conoscerla perché indica il tempo necessario per raggiungere l’equilibrio in caso di somministrazioni
ripetute. Indica anche il tempo necessario per eliminare il farmaco dall’organismo (10 emivite, ma
trascurabile già da 5) e fornisce indicazioni sul tempo che deve passare tra una somministrazione e l'altra.
Tipica di ogni farmaco, dipende dal Volume di distribuzione (Vd) e dalla Clearance, non dipende dalla CP.
T1/2 = 0,693/Ke = (0,693 x Vd)/Cl
Il Vd è variabile (es. magro/grasso) così come la Cl: funzionalità degli organi – importante soprattutto per
farmaci con metaboliti attivi e somministrazioni multiple. Es. farmaco eliminato in forma attiva con
prevalente clearance renale, è importante correggere la dose in caso di IR, in proporzione al danno renale
(proporzione da Cl del pz e Cl normale).
- Se l’effetto dipende dal mantenimento della CP: ridurre le dosi mantenendo costante la distanza.
- Se effetto dipende dal picco di CP: distanziare somministrazioni, mantenendo costante la dose.

Dose di attacco/carico: per accelerare i tempi (Tempo di Latenza) di raggiungimento della CME (Minima
Concentrazione Efficace) si dà una dose iniziale più alta, o più dosi ravvicinate. In caso di insufficienza
renale, si rischia di superare la CME e la CMT (Minima Concentrazione Tossica). Il picco di Concentrazione
plasmatica si raggiunge a tmax.
Lo spazio tra CME e CMT è la Finestra Terapeutica, caratteristica di ogni farmaco, che ne caratterizza la
difficoltà di somministrazione. È condizionata anche da altri farmaci o alimenti.
AUC (Area Sotto la Curva) è la quantità di farmaco a cui l’organismo è esposto nell’unità di tempo (somma
di tutte molecole presenti per tutto il tempo che il farmaco permane nell’organismo).
Si semplifica l’AUC tra due t come se fosse un trapezio.

Se sommiamo i valori della CP dal tempo 0 al tempo t (AUC) e moltiplichiamo il valore ottenuto per Cl
otteniamo la quantità di farmaco eliminata in quel determinato intervallo di tempo: Qetot = AUC x Cl.
Quindi AUC = Qetot / Cl.
Se somministriamo un farmaco alla dose D, e la sua biodisponibilità (F) è totale, la Qetot = D perché nel
tempo tutto il farmaco viene eliminato. Quindi AUC0-inf = D / Cl.
Può essere utile per confrontare l’AUC di uno stesso farmaco con due vie di somministrazione diverse:
AUCEV = DEV / Cl AUCOS/ AUCEV = F x DOS / DEV
AUCOS =DOS x F / Cl F = AUCOS / AUCEV
Quindi, conoscendo l’AUC di un farmaco EV, posso calcolare la sua BD per altre vie.

Somministrazione di farmaco ripetuta nel tempo: ha lo scopo di raggiungere e mantenere la CP efficace

(>CME ma <CMT).
Somministro D (1); dopo t1/2 avrò nell’organismo una D/2 (0,5).
Somministro di nuovo D e avrò nell’organismo D+D1/2 (1,5).
Dopo un’altra t1/2 avrò nell’organismo (D+D1/2) / 2, cioè 0,75.
Somministro di nuovo D e avrò nell’organismo D + ((D+D1/2) / 2), cioè 1,75.
Dopo un’altra t1/2 avrò nell’organismo 1,75 / 2, cioè 0,87.
Continuando a somministrare D, ad un certo punto la dose eliminata sarà uguale alla dose assunta:
equilibrio (steady state, plateau). Sono necessarie 5 emivite per raggiungerla (non equivalgono per forza a
5 somministrazioni). È importante che la CP all’equilibrio (CPSS) sia tra CME e CMT.
Il tempo necessario per raggiungere la dose all'equilibrio non dipende dalla dose, ma solo dall’emivita. La
dose cambia l’altezza del Plateau.
La Dose di carico va calcolata conoscendo il Vd e la C da raggiungere, e serve per raggiungerla subito
(altrimenti le prime somministrazioni non avranno efficacia terapeutica).
Ci sono fluttuazioni della CP tra il picco massimo dopo la somministrazione e il picco minimo prima della
somministrazione successiva: è importante che stiano entrambi nella Finestra Terapeutica.

Quando si raggiunge l’equilibrio, l’AUCEQ in un intervallo di tempo (intervallo tra le somministrazioni) è

l’area di un rettangolo: T (tra le somministrazioni) x CPSS.
La quantità di farmaco eliminata (QE) nella stessa unità di tempo (T) = Cl x AUCEQ.
Quindi QE = Cl x CPSS x T
Visto che all’equilibrio la QE è uguale all D, sostituiamo: D = Cl x CPSS x T dove D è la dose da
somministrare per mantenere l’equilibrio.

In un paziente con eliminazione renale inadeguata, l’emivita è più lunga, quindi ci vuole più tempo per
stabilizzare la CP.
Quanto più frequenti sono le somministrazioni, tanto maggiore sarà la CP raggiunta e tanto minori saranno
le fluttuazioni interdose.
 FARMACODINAMICA
L’azione di un farmaco dipende dall’interazione con il suo recettore o molecola bersaglio.
1) RECETTORI PROPRIAMENTE DETTI: es. recettori per NA e A (Betabloccanti agiscono sui recettori Beta
per la NA del sistema Simpatico), recettori ormonali o recettori per altri NT.
2) CANALI IONICI: molecole di membrana bersaglio di molti farmaci che agiscono come modulatori, es.
Lidocaina (canali Na), antiaritmici (canali Na, K, Ca).
3) ENZIMI: es. ASA agisce su COX.
4) TRASPORTATORI: es. TCA agiscono su trasportatori inibendo la ricaptazione di NA e 5-HT.
5) DNA: es. antitumorali
6) MOLECOLE STRUTTURALI della CELLULA: es. Colchicina, lega tubulina.
7) Farmaci senza bersaglio specifico, ma che causano una reazione chimica, es. Antiacidi (alzano il pH) o
Lassativi Osmotici (richiamano acqua).

Farmaci normali: modulano una funzione delle cellule (es. ipoglicemizzanti orali sulle cellule Beta)
Chemioterapici: uccidono la cellula bersaglio con tossicità selettiva.

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
- Reversibile (maggioranza): equilibrio tra forma coniugata e forma non coniugata, fino all’eliminazione.
La velocità di associazione Farmaco-Recettore è data dalla costante K1, mentre la velocità di
dissociazione è data dalla costante K-1.
Velocità dell’associazione: V1 = K1 x CR x CF
Velocità di dissociazione: V2 = K-1 x CRX
All’equilibrio V1 = v2, quindi: K1 x CR x CF = K-1 x CRX
Ka è la costante di associazione: misura di quanto la reazione sia spostata a favore del complesso F-R.
Kd è la costante di dissociazione: misura di non affinità del farmaco per il suo recettore ed è uguale
alla [X] a cui la metà dei R sono occupati. È specifica di ogni farmaco, e mi permette di valutare, a
parità di concentrazioni, quale faramco avrà più probabilità di legare il recettore.

Fattore vincolante: N di recettori disponibili [RT] = [R] + [RX] Isoterma di legame:

Ottengo una curva che mi mostra la [RX] in funzione della [X].
A quale C la metà dei R è legata da X [RX] = [RT]/2 ?

- Irreversibile: legami forti o tanti legami deboli; es. ASA.

Perché si formino i legami, farmaco e recettore devono entrare in contatto e devono essere
complementari (specificità). All’aumentare della C, cala la specificità e compaiono effetti collaterali:
Es. Adrenalina a basse dosi laga i Beta2 (vasodilatazione) ma ad alte dosi lega i recettori alfa (per cui ha
meno affinità ma che sono più numerosi) e causa vasocostrizione. A qualunque dose lega comunque i
Beta1 cardiaci (aumento FC e contrattilità).
Es. simpaticolitici Alfa1d specifici per il rilassamento della muscolatura liscia delle alte vie urinarie
(espulsione calcoli), ad alte dosi legano anche altri Alfa1, con vasodilatazione e ipotensione.

TEORIE su RELAZIONE tra [FARMACO] e SUO EFFETTO

1) TEORIA dell'OCCUPAZIONE: l’effetto di un farmaco è direttamente proporzionale al numero di
recettori occupati. L’effetto massimo si ha quando tutti i recettori sono legati [RX] = [RT]
Sostituendo nell’isoterma di legame, otterremo la Curva Concentrazione-Risposta: è la stessa cosa,
cambiano i nomi. Tuttavia a volte le due curve non corrispondono: a parità di recettori occupati, alcuni
farmaci danno effetto > o <; inoltre alcuni farmaci (antagonisti), legano recettori ma non danno
nessuna risposta biologica.
2) TEORIA DEI RECETTORI DI RISERVA (effetto visibile>atteso): l’effetto massimo del farmaco è
ottenibile bloccando solo una parte dei recettori disponibili (restanti=riserve).
Si ha quando tra attivazione del recettore e risposta si frappongono altri eventi che amplificano
messaggio (es. amplificazione intracellulare).

3) SOGLIA di OCCUPAZIONE (effetto visibile<atteso): anche qui non c'è corrispondenza tra isoterma di
legame e curva dose-risposta. È necessario che il farmaco occupi una certa frazione di recettori
presenti prima di poter osservare effetto. Es. inibitori dell’anidrasi carbonica.

4) TEORIA dell'EFFICACIA: l’effetto di un farmaco dipende dal legame con il recettore, ma è anche
funzione della sua affinità per il recettore e della sua efficacia o attività intrinseca (alfa).
L’efficacia di un farmaco è la sua capacità di generare una risposta una
volta legato il recettore: Agonista puro Alfa=1, Antagonista Alfa=0,
Agonisti-Antagonisti Alfa 0-1.

5) TEORIA del RECETTORE a 2 STATI: i recettori esistono in 2 stati, in equilibrio tra loro:

• R* attivati (livello basale di attività anche senza ligando): il numero di recettori occupati può essere
diverso da quello dei recettori attivati, quindi la risposta biologica può non essere linearmente
proporzionale al numero dei recettori occupati.

• R inattivi

Se legati da agonisti → equilibrio si sposta verso R*;

Antagonisti legano indistintamente entrambe le forme ma bloccano l’attività biologica del recettore.

Potenza: dose di farmaco necessaria per avere 100% di effetto. Poichè dopo un po’ l’effetto del farmaco si
stabilizza e si possono avere varie C che datto 100% dell’effetto, si preferisce usare la Dose efficace 50
(DE50)= Dose per avere 50% dell’effetto. È un punto sulla curva Dose-Risposta, quindi è un valore unico.
Si usa per confrontare la Potenza di farmaci diversi: maggiore è la potenza, minore è la dose da dare.

Efficacia: è la misura dell’effetto massimo raggiunto dal farmaco: tanto più è alta la curva, tanto maggiore
è l’Efficacia del farmaco. Agonista puro Efficacia 1, Antagonista 0 (perché è correlata all’attività intrinseca).

Dose Letale 50: dose che provoca la morte del 50% dei pz (modello animale). Quanto più è vicina alla
DE50, tanto più il farmaco è pericoloso.
Indice terapeutico: misura della sicurezza del farmaco, dato da DL50/DE50. Quanto più e prossimo a 1,
tanto più il framaco è pericoloso.

AGONISTI e ANTAGONISTI

! AGONISTI RECETTORIALI
o PURI: mimano il ligando naturale generando analoga risposta farmacologica. Hanno efficacia.
o PARZIALI: si legano a un recettore e determinano una risposta minore rispetto all’agonista puro.
Finché ci sono recettori liberi, aumentano l’effetto dell’agonista; se competono con l’agonista
puro, ne riducono l’effetto (es. alcuni B-bloccanti - mantengono moderato tono simpatico).
o INVERSI: legano il recettore in un sito diverso dall’agonista e generano una risposta biologica
opposta a quella dell’ agonista puro. Es. Beta-Carboline legano lo stesso recettore delle BDZ ma
ne accorciano il tempo di apertura.
! ANTAGONISTI RECETTORIALI: si legano al recettore impedendo l’accesso al ligando o ad un
agonista. Non hanno effetto biologico.
o COMPETITIVI
- REVERSIBILI / SORMONTABILI: competono con molecole agoniste per il sito di legame, in
funzione della concentrazione di entrambi - Fenomeno dello Spiazzamento.
Antagonisti Parziali (con Attività Intrinseca o Agonisti-Antagonisti): sono molecole con attività
agonista, ma di minor entità rispetto all’agonista puro. Compete con quest’ultimo nel
momento in cui i recettori vengono saturati e la risposta che ne risulta è minore rispetto a
quella attesa dall’agonista puro. Finchè, invece, ci sono recettori per entrambi, l’Agonista-
Antagonista potenzia l’attività dell’Agonista Puro. Es. Betabloccanti: quando il tono simpatico è
basso, funzionano come agonisti. Ma all’aumentare dell’A, inizia la competizione e la risposta
biologica all’A si riduce perché anche il Betabloccante lega i recettori con effetto minore. Si
blocca così la stimolazione eccessiva sul cuore da parte dell’A.
- NON REVERSIBILI / INSORMONTABILI: non vi è una reale competizione, la curva dose-effetto
è simile a quella prodotta dall’antagonista non competitivo.
o NON COMPETITIVI: si legano al recettore in un sito diverso rispetto alle molecole agoniste, quindi
non c’è competizione. Finché l’antagonista lega il recettore, ne causa una modificazione
conformazionale che impedisce il legame dell’agonista.
o FUNZIONALI: agiscono su un recettore diverso dall’agonista, dando effetto funzionalmente
opposto. Es. glucagone è antagonista funzionale di insulina; Adrenalina nel broncospasmo da
Istamina: causa broncodilatazione ma agisce sui suoi stessi recettori, non su quelli dell’Istamina.

RISPOSTE FARMACOLOGICHE
• GRADUALI: all'aumentare della dose varia l’intensità delle risposte. (es. contrazione muscolare)
• CLASSIFICABILI: con un punteggio (es. dolore: soggettivo)
• TUTTO o NULLA: es. Antineoplastici (guarigione o progressione). Curve Quantali rappresentano la
risposta al farmaco per fasce di popolazione (per cconfrontare l’efficacia di due farmaci).

MODULAZIONE DELLA RISPOSTA RECETTORIALE

La risposta generata da un farmaco dipende sia dal farmaco sia dallo stato funzionale dei recettori:
" numero di recettori presenti e loro regolazione (stato) funzionale: possono essere variati dalla cellula in
risposta a stimoli esterni:

o Desensitizzazione: riduzione del numero dei recettori (down-regulation), riduzione dell’affinità per il
ligando o riduzione della capacità di trasduzione in seguito a iperstimolazione.
- Omologa: dopo somministrazione prolungata di un agonista, la sua attività è ridotta per
desensitizzazione del recettore su cui agisce.
- Eterologa: dopo stimolazione eccessiva e prolungata di un recettore, vengono desensibilizzati
anche altri recettori che usano la stessa via di trasduzione.
Si ha Tolleranza, con perdita progressiva di risposta ad un farmaco dopo somministrazioni ripetute
di stesse dosi (vanno aumentate!). Se particolarmente rapida si chiama Tachifilassi.
Tolleranza Farmacocinetica: a parità di dosi somministrate, si riduce la quantità di faramco nel
sangue, ed es. perché ne viene indotto il metabolismo perché associato ad induttori enzimatici o
perché il farmaco stesso è un autoinduttore.
o Effetto Rimbalzo: aumentano in seguito a riduzione della stimolazione (es. somministrazione di
antagonisti). Osservato nella placca motrice in seguito a denervazione: cala il Ca intracellulare e si
ha disinibizione della sintesi dei recettori per Ach.

" proprietà biologiche dei recettori

" distribuzione tissutale dei recettori
" eventuali modificazioni patologiche (es. mutazioni).
TIPI di RECETTORE
! RECETTORI CANALE: formano un canale transmembrana che si apre dopo il legame con il ligando (o
agonisti), cambiando le C ioniche intracellulari ed il potenziale di membrana. All’interno del canale ci
sono aa carichi, che dettano la selettività per determinati ioni. Il ligando si lega a livello extracellulare,
dove sono presenti anche siti allosterici: legano modulatori che agiscono sulla funzionalità del canale
in seguito al legame del ligando (es. BDZ prolungano apertura del canale del Cl dopo legame con
GABA, i Barbiturici lo fanno anche senza GABA). Oppure i farmaci possono ostruire il lume del canale.
Desensitizzazione soprattutto per riduzione della capacità di cambiare conformazione per aprire il
canale (quasi mai downregulation o riduzione dell’affinità per il ligando), per lo più in conseguenza
della permanenza del ligando nel sito di legame.
Es. Curarici: Succinilcolina agisce come ligando del recettore Nicotinico sulla placca Neuromuscolare,
inducendo l’apertura del canale con flusso di ioni ed iniziale fascicolazione. Richiede molto più tempo
dell’Ach per essere rimossa e intanto il recettore non è stimolabile. Onset 1-1,5m e durata 5-8m.
Questo recettore per l’Ach può esistere in 4 stati interscambiabili:
R: Riposo, canale chiuso, no ligando.
A: Attivo, canale aperto, ligando presente.
I: Canale chiuso (refrattario) ma ligando presente: Desensitizzazione Rapida. Si riattiva rapidamente
(poche centinaia di millisecondi).
D: Canale chiuso (refrattario) ma ligando presente: Desensitizzazione Lenta. Si riattiva più lentamente.

Rimozione del ligando ad opera di protein Chinasi A e C.

Es. Pesticidi e Gas Nervino inibiscono l’Acetilcolinesterasi, che rimuove l’Ach dalla sinapsi, con tossicità
soprattutto a livello dei muscoli respiratori.

! RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G: principali bersagli farmacologici. L’attivazione della proteina

G, scatena reazioni a valle mediate da Adenilato Ciclasi, Fosfolipasi C e dall’apertura dei canali del Ca.

La desensitizzazione Omologa può avvenire (soprattutto per recettori accoppiati a proteine G di tipo
S, eccitatori), per riduzione dell’affinità per l’agonista o della capacità di attivare la proteina G, oppure
in seguito a fosforilazione del recettore: la Beta-ARC (Beta-Adrenergic Receptor Kinase, è una chinasi
specifica, che fosforila il recettore Beta quando è occupato dall’agonista, nei siti di interazione con la
proteina G. La fosforilazione può essere anche mediata (più rapidamente) dall’aumento di cAMP con
conseguente attivazione della PKA e/o della PKC (Desensitizzazione Eterologa).
In seguito alla fosforilazione, viene richiamata la Beta-arrestina, che lega il recettore e lo inattiva; la
Beta-arrestina richiama anche la Clatrina, molecola che induce la formazione di vescicole per
l’internalizzazione del recettore. Di qui il recettore piò essere riciclato (desensitizzazione di breve
durata) o degradata (desensitizzazione più duratura).
La down-regulation può anche essere dovuta ad una ridotta sintesi, per ridotta trascrizione o minor
stabilità dell’mRNA che codifica per il recettore. Questi due meccanismi dipendono da CREB, FT
attivato da PKA: quando PKA aumenta, non solo vengono inattivati e rimossi i recettori già presenti in
membrana, ma tramite CREB ne viene ridotta la sintesi. Quindi NT e ormoni che regolano i livelli di
cAMP possono regolare l’espressione del recettore Beta.

! RECETTORI INTRACELLULARI: es. recettori per le molecole steroidee, che una volta legato il ligando,
migrano nel nucleo e inducono risposta trascrizionale.
Desensitizzazione: down regulation del recettore per gli estrogeni, o per ridotta trascrizione dell’mRNA
o per maggiore degradazione.
Esiste anche il fenomeno dell’up-regolazione, in seguito a trattamento intensivo con antagonisti o, nel
tessuto muscolare, in seguito a denervazione. Nella cellula muscolare denervata, si ha minore C di Ca,
che normalmente andrebbe ad inibire la sintesi del recettore per l’Ach (mediante proteine fosforilate
da chinasi Ca-dipendenti). In assenza di calcio, quindi, la sintesi di questo recettore è disinibita.

! RECETTORI ASSOCIATI AD ATTIVITÀ TYR-K

Allergia: reazione immunitaria ad un farmaco, indipendentemente dalla sua funzione, con comparsa di
anafilassi, asma, orticaria o esantema (uguali per tutti i farmaci). Può avvenire per somministrazioni
ripetute, o per piccole dosi. Difficilmente quantificabile e prevedibile, e può essere dovuta agli eccipienti.

Idiosincrasia (tipica di ogni farmaco): reazione che si manifesta su base genetica a dosi terapeutica, con
effetti che sarebbero classificati come tossici in altri pazienti. Es. Se non ho enzima che metabolizza o ne
ho un’isoforma che genera metaboliti tossici. Manifestazioni caratteristiche per ogni farmaco.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Possibilità che un farmaco alteri in modo sinergico o antagonistico, qualitativo o quantitativo, l’intensità
degli effetti farmacologici di un altro farmaco somministrato iniseme. Possono coinvolgere anche sostanze
chimiche ambientali e sostanze nutritizie (supplementi nutrizionali, integratori, rimedi naturali).
Incidenza 3-5% in pz che assumono pochi farmaci, ma sale al 20% in pz ricoverati che ne assumono 10-20.

INTERAZIONI FARMACEUTICHE: dovute ad incompatibilità fisica delle sostanze, avvengono di solito

unendo due agenti in soluzione. Es. alterazioni pH, denaturazione dei componenti, formazione di
precipitati, produzione di sostanze volatili, variazioni cromatiche o destabilizzazione dei sistemi colloidali
usati come diluenti.

INTERAZIONI FARM ACODINAM ICHE: indipendenti dalla concentrazione dei farmaci.

o Potenziamento: due farmaci con diverso bersaglio molecolare, es. inibitori MAO (aumentano la C di
Na nella sinapsi) con Efedrina (stimola il rilascio di NA per effetto PSmimetico indiretto). Es.
Betabloccanti e Vasodilatatori.

o Effetto di Sommazione: due farmaci con meccanismo d’azione diverso, ma stesso effetto biologico,
danno un effetto finale che è la somma algebrica dei due singoli effetti. Es. Paracetamolo e Codeina:
analgesici con meccanismi diversi, doppia analgesia.

o Effetto Additivo: due farmaci con stesso effetto e stesso meccanismo. L’effetto finale sarà minore della
somma dei due, perché si crea competizione. Es. Aspirina e Ibuprofene inibiscono COX,
Antimuscarinico-Betabloccante.

o Effetto Sinergico: due farmaci con stesso effetto, se associati danno un effetto maggiore della somma
dei due. Es. Bactrim (Sulfametossazolo + Trimetoprim).

o Con Riduzione Effetto:

# Antagonismo funzionale: tra due farmaci che, agendo su due sistemi recettoriali diversi, danno
origine ad effetti opposti. Es. Antimuscarinico vs Beta-Bloccante.
# Antagonismo recettoriale: es. Ach e Atropina, Betabloccanti e Beta2-Agonisti

INTERAZIO NI FARM ACOCINETICHE: azione del farmaco modificata in base alla concentrazione.
o In fase di Assorbimento
# Per Os:
- Formazione di complessi non assorbibili: es. Antiacidi + Tetracicline/THC.
- Adsorbimento del farmaco su matrici non assorbibili: es. Colestiramina +
Warfarin/Tiroxina/Digitalici o Carbone attivo + Digitalici/Salicilati/TCA/Fenitoina
- Antiacidi rallentano l’assorbimento di Chinoloni e Cefalosporine.
- Antibiotici: modificano flora batterica, riducendo l’assorbimento della Digossina.
- Metoclopramide e Cisapride: accelerano transito dei farmaci lungo il canale digerente
riducendo l’assorbimento.
 # Parenterale:
- Farmaci vasocostrittori rallentano l’assorbimento di un secondo farmaco somministrato per via
parenterale. Es. rallentamento intenzionale dell’assorbimento degli anestetici locali mediante
associazione con farmaci vasocostrittori.

o In fase di Distribuzione:
Spiazzamento dei farmaci dal legame con le proteine plasmatiche. Il rischio di eventi clinicamente
significativi aumenta se il farmaco ha un elevato legame con PP, basso Vd, indice terapeutico basso,
eliminazione lenta. I farmaci che più facilmente vanno incontro a interazioni di questo tipo sono
Warfarin, Tolbutamide e Metotrexate.

o In fase di Biotrasformazione: per competizione per lo stesso enzima o per fenomeni di inibizione o
induzione enzimatica. Esistono farmaci che devono la loro efficacia terapeutica proprio all’inibizione
dell’attività di un enzima:
- IMAO: potenziano l’azione delle catecolamine, dei TCA e della tiramina contenuta negli alimenti.
- Allopurinolo: farmaco utilizzato nella gotta, inibitore della xantino ossidasi che per questo inibisce il
metabolismo dell’Azatioprina e della 6- Mercaptopurina.
Alcuni farmaci inibitori enzimatici vengono utilizzati per potenziare l’effetto terapeutico di altri farmaci:
Benserazide (inibitore DOPA-decarbossilasi) e Carbidopa: aumenta la BD di L-DOPA nel SNC.
Acido clavulanico: associato alle penicilline perché inibitore suicida delle beta-lattamasi.

o In fase di eliminazione
- Probenecid rallenta l’eliminazione di Penicilline, Cefalosporine, Aciclovir, ASA, bloccandone la
secrezione.
- FANS e Metotrexato usano lo stesso sistema di trasporto attivo (competizione), quindi i FANS
rallentano l’escrezione del Metotrexato.
- I diuretici potenziano l’eliminazione dei farmaci a cui vengono associati.
- L’acidificazione delle urine aumenta l’escrezione del Metadone: favorire la forma dissociata di un
farmaco nelle urine significa facilitare la sua eliminazione (e viceversa).
- Acidi deboli sono più escreti quando il pH delle urine è basico, farmaci debolmente basici sono più
escreti se il pH delle urine è acido.
 SISTEMA COLINERGICO
Per potenziare o inibire l’attività di un neurotrasmettitore, un farmaco ha diversi bersagli:
- Inibizione della sintesi del NT
- Interferenza con l’immagazzinamento e la liberazione del NT
- Interazione con i meccanismi di spegnimento segnale
- Azione sui recettori del NT

SISTEMA COLINERGICO
Il SNA Parasimpatico origina da nervi cranici e
della regione sacrale, i quali raggiungono
gangli in prossimità degli organi da innervare
e prendono contatto con i neuroni post-
gangliari. Il NT, sia pre- che post-gangliare, è
l’Acetilcolina. Essa è usata come NT anche
dal Simpatico a livello gangliare e sulle
ghiandole sudoripare; nella placca
neuromuscolare e sulla midollare del surrene
(per la produzione di Adrenalina).

La stimolazione del parasimpatico determina:

- Bradicardia e diminuzione della forza di
contrazione cardiaca
- Vasodilatazione e diminuzione della
pressione arteriosa
- Aumento della motilità gastrointestinale
Nel SNC: - Aumento della secrezione acida gastrica
- Modulazione dell’attività corticale; - Svuotamento della vescica e del retto
- Analgesia - Scialorrea
- Modulazione del ciclo sonno-veglia; - Miosi
- Rilascio GH (mediante modulazione della Somatostatina);
- Modulazione delle vie extrapiramidali: neuroni colinergici in nucleo caudato e putamen (iperattività = -
tremori nel morbo di Parkinson);
- Modulazione dei processi cognitivi (acquisizione, accumulo e richiamo di informazioni): degenerazione di
- neuroni colinergici del cervello antariore in Demenze di Alzheimer, Parkinson, Pugilistica, Alcoolica e da
invecchiamento.

Acetilcolina: Colina (fattore limitante, libera nel plasma o fosfatidilcolina da Fosfolipidi) + Acetilcoenzima A
(si forma nei mitocondri da glucosio e piruvato) grazie alla Colina-Acetiltransferasi.
La colina entra nell’assoplasma dal liquido extracellulare con un meccanismo di trasporto attivo.
L’Ach sintetizzata viene immagazzinata nelle vescicole ad opera di un trasportatore che la scambia con un
protone della vescicola (pompato dentro da una ATPasi).
Una volta liberata nello spazio sinaptico, può diffondere (diluizione) o essere idrolizzata dalla
Acetilcoliesterasi (la maggior parte della Colina libera che ne risulta, è ricaptata dal terminale e riciclata).
L’Acetilcolinesterasi ha un sito anionico (lega la carica + dell’Ach) ed uno Esterasico (lega il gruppo
carbonilico) e dopo il legame con l’Ach, la Colina si stacca per prima, poi il gruppo Acetile.

Recettore nicotinico (con canale): pentamero composto da 4 diverse subunità: α, β, γ, e δ.   I siti di

legame con l’agonista si trovano nell’interfaccia tra le subunità αγ e αδ
Il legame con due molecole di agonista, determina un rapido cambiamento conformazionale che
permette l’apertura del canale e l’ingresso nella cellula di ioni (principalmente Na+ e Ca2+).
Recettori M uscarinici (metabotropici):
• Accoppiati a proteine G di tipo Q, attivano la via della fosfolipasi C, inositolo 3P e diacilglicerolo:
- M1: gangli delle cellule parietali gastriche (secrezione HCl) e SNC
- M3: muscolatura liscia di bronchi e vescica, endotelio vasale (rilascio di NO con vasodilatazione),
gh esocrine (aumento secrezione)
- M5: SNC
• Accoppiati a proteine Gi (riducono la produzione di cAMP) e Go (inibizione dei canali del Ca), quindi
sono recettori inibitori:
- M2: cuore (rallentamento depolarizzazione spontanea con bradicardia, riduzione della durata del
PdA, della contrazione atriale e della forza di contrazione).
- M4: SNC, polmone e muscolatura liscia uterina.

FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA COLINERGICO

SULLA SINTESI DELL’ACH: Emicolinio (non usato in terapia perché poco selettivo)

SULL’IM M AGAZZINAM ENTO DELL’ACH : Vesamicolo (non usato in terapia)

SUL RILASCIO DELL’ACH:

Tossina botulinica - prodotta dal Clostridium botulinum, produce a sua volta 7 neurotossine (A-G) che
non passano la BEE.
Lega in modo selettivo e saturabile dei siti recettoriali sulla membrana delle terminazioni colinergiche
e viene fagocitata con processo endocitotico energia-dipendente, mediato da recettori. Dopo 60min
viene scissa, e i frammenti interagiscono con il complesso proteico SNARE, che guida il legame della
vescicola con la membrana.

Riduce in modo reversibile (effetto dura 6 mesi) il numero di vescicole contenenti il neurotrasmettitore
rilasciate dai terminali fino allo 0,1 % rispetto al livello di controllo.

Indicazioni terapeutiche (max 400U/seduta, 50 per sito; ripetizione dopo >6 mesi, effetti dopo 24-72h):
- Distonia (movimenti e posture involontarie anomale)
- Blefarospasmo (contrazione clonica, più di rado tonica, involontaria, intermittente o persistente del
muscolo orbicolare)
- Disfonia laringea spasmodica
- Emispasmo facciale, primario o secondario a paralisi del nervo facciale
- Iperidrosi palmare e ascellare
- Incontinenza urinaria da iperattività vescicale
- Spasticità in bambini affetti da paralisi cerebrali infantili
- Strabismo: 1-6 iniezioni nel muscolo extraoculare (miglioramento del 60%, la CH è meglio) in occhi
già operati per strabismo o per distacco di retina, o con rischi di ischemia del segmento anteriore
- Torcicollo spasmodico, nei muscoli sternocleidomastoideo e trapezio
- Correzione delle rughe

L’Unità è la quantità necessaria per uccidere il 50% di topi. Usare Elettromiografo per controllare la
sede di inoculazione.
SUL CATABOLISM O DELL’ACH : Inibitori dell’Acetilcolinesterasi reversibili o irreversibili. Prolungano
l’attività dell’Ach liberata dalle terminazioni colinergiche (effetto colino-mimetico indiretto).

Proprietà farmacologiche:
o Stimolazione delle risposte mediate dai recettori muscarinici
o Stimolazione, seguita da depressione e paralisi, di tutti i gangli del SNA
o Stimolazione, seguita da paralisi dei muscoli scheletrici (azioni nicotiniche)
o Stimolazione, e a volte depressione, dei recettori colinergici nel SNC (se superano BEE).
o Occhio: - costrizione del muscolo sfintere della pupilla (miosi)
- costrizione del muscolo ciliare: blocco del riflesso dell’accomodazione e facilitazione della
fuoriuscita dell’umore acqueo
o Tratto GI: - Aumento della contrazione gastrica e della secrezione acida gastrica
- Aumento della motilità intestinale
o Giunzione neuromuscolare: Stimolazione seguita da paralisi

Indicazioni terapeutiche: Glaucoma; per aumentare la motilità di intestino e vescica; per stimolare la
contrazione muscolare nella miastenia grave; Alzheimer (modesta efficacia).

• Edrofonio (Tensilon): amina quaternaria (azione periferica) che lega reversibilmente il sito anionico.
Azione rapida (5-15 min), utilizzato per la diagnosi della miastenia (Ab vs giunzione Ach NM).

• Esteri carbammici: carbamilano l’Acetilcolinesterasi, inibizione per 2-8 h, letali se intossicazione.

- Neostigmina (Prostigmina): amina quaternaria che non passa la BEE.
Usi: SC per ileo paralitico e atonia della vescica post CH, per os vs Miastenia Grave (azione 4h).
- Fisostigmina (Salf): amina terziaria, penetra nel SNC
Usi: collirio per glaucoma, via sistemica come antidoto nelle intossicazioni da anticolinergici.
- Amine terziarie (superano BEE: uso nell’Alzheimer) con durata d’azione > della Fisostigmina
(12-24h): TACRINA non più usata (epatotossica) DONEPEZIL Aricept®
RIVASTIGMINA Exelon® GALANTAMINA Reminyl®
Dopo 1a non fanno più effetto, perché funzionano finche ci sono neuroni che producono Ach.

• Inibitori irreversibili (interesse tossicologico): sono composti organofosforici usati come pesticidi
(Parathion, Malathion) e sostanze belliche (Gas Nervini: Tabun, Sarin, Soman). Fosforilano
l’Acetilcolinesterasi (irreversibile perché viene degradato prima di riuscire a scindere il legame).
Sono molecole molto solubili, che si accumulano nel tessuto adiposo.

Intossicazione: iperattività muscarinica (miosi, sudorazione, broncocostrizione, vomito e diarrea) e

sintomi nicotinici periferici (blocco NM depolarizzante – paralisi flaccida). Somministrare sostanze
nucleofiliche in grado di staccare il residuo fosforico, es. Pralidossima Ioduro, da dare prima che il
legame venga idrossilato.
SUI RECETTORI DELL’ACH:

o Agonisti dei recettori nicotinici e muscarinici

Agonisti del recettore nicotinico

• Nicotina: agisce su SNC - Basse C: analgesia.
- C maggiori: tremore, vomito e stimolazione centro del respiro.
- C ancora maggiori: convulsioni
- A C elevate la stimolazione è seguita da depressione, con morte per
blocco centrale della respirazione e paralisi periferica m. respiratori.
su SNP - agisce a livello dei gangli del simpatico e del parasimpatico.
- CV: prevalgono effetti simpatici (ipertensione e tachicardia).
- GI ed urinario: prevalgono effetti parasimpatici (nausea, vomito, diarrea,
stimolo alla minzione).
- Giunzione NM: paralisi da depolarizzazione (desensitizzazione).
Usata per disassuefazione fumo (TD, gomma, cartuccia da inalare), per demenza da Alzheimer.

Agonisti dei recettori colinergici (sia nicotinici che muscarinici):

• Esteri sintetici della colina:
- Metacolina: più selettiva per i recettori muscarinici, idrolizzata lentamente dall’AchEsterasi,
usata in aerosol per test di stimolazione bronchiale;
- Carbacolo: attiva recettori muscarinici e nicotinici, usato come collirio nel Glaucoma;
- Betanecolo: più selettivo per rec. muscarinici, usato SC per ritenzione urinaria acuta postCH o
vescica neurogenica, per os nella ritenzione urinaria cronica, nell’ileo paralitico postCH.
• Alcaloidi colinomimetici naturali:
- Pilocarpina: amina terziaria con azione su recettori muscarinici, soprattutto nelle ghiandole
sudoripare (azione diaforetica, con produzione di 1-2L di sudore). Usata per os nella xerostomia
da RT testa-collo, come colliri vs glaucoma e in associazione ad un midriatico per rompere
aderenze iride-cristallino.
- Muscarina: amina quaternaria che agisce sui recettori muscarinici, non indicazioni cliniche ma
avvelenamento da Amanita Muscaria. Nausea, vomito, salivazione, dolori addominali, miosi e
lacrimazione, disturbi visivi, bradicardia, broncospasmo e ipotensione. Sono sintomi da
attivazione PS, bloccati dall’Atropina.
- Arecolina: amina terziaria che agisce sui recettori muscarinici e nicotinici.
Effetti collaterali degli agonisti colinergici: diarrea, sudorazione, miosi, nausea e urgenza minzionale.

o Antagonisti dei recettori nicotinici

# Curarici: bloccano il recettore nicotinico della giunzione NM. Contengono 2 atomi di azoto (>1
quaternario). Sono usati come coadiuvanti dell’anestesia per ottenere rilasciamento muscolare.
Sempre somministrati EV perché poco liposolubili.
• Antagonisti competitivi (non depolarizzanti): grosse molecole che legano il recettore nicotinico
muscolare nello stesso sito dell’Ach. Poco liposolubili e assorbibili, quindi somministrati EV. La
loro azione può essere interrotta aumentando la concentrazione di Ach nello spazio sinaptico
con un inibitore dell’Achesterasi: Neostigmina (0.03-0.04mg/kg EV, effetto dopo 10’
mantenuto per 80’).  Tutti latenza 2-6’.
- Lunga durata (80-120’): Tubocurarina, Doxacurio, Metocurina, Pancuronio (180’)
- Durata intermedia (30-90’): Vecuronio, Atracurio; Rapacurio, Rocuronio (latenza 1-2’)
- Breve durata (12-18’): Mivacurio
 Eliminazione: - Isochinolonici: Doxacurio, Metocurina, Tubocurarina - rene
Atracurio: degradato spontaneamente con meccanismo
chimico a pH e temperatura fisiologici
Mivacurio: Butirrilcolinesterasi
- Steroidei: Pancuronio, Pipecuronio - (60%) rene
Rapacuronio, Rocuronio, Vecuronio, Pipecuronio - (40%) fegato
Inducono paralisi flaccida in ordine: muscoli piccoli (occhio, mimici), braccia e gambe,
intercostali, diaframma. Recupero in senso opposto.
Effetti collaterali: dovuti al rilascio di istamina, soprattutto Tubocurarina (broncospasmo,
ipotensione, eccessiva secrezione bronchiale e salivare) e tachicardia (Tubocurarina).
Criteri di scelta: Vecuronio è praticamente privo di effetti CV, ma controindicato in pz con grave
isufficienza epatica. Atracurio ha metabolismo spontaneo ed è la scalta in pz con insufficienza
epatica o renale.
• Depolarizzanti: struttura più flessibile dei competitivi. Attivano il recettore nicotinico muscolare
provocando depolarizzazione della fibra muscolare (fascicolazioni) e paralisi per
desensitizzazione del recettore in seguito a stimolazione protratta (per idrolisi del farmaco
molto più lenta dell’ACh).
SUCCINILCOLINA: unione di due molecole di Ach, durata d’azione 5-8’, latenza 1-1.5’.
Effetti collaterali: Rilascio di istamina, Aritmie (extrasistole e FV soprattutto con altre condizioni
che eccitano il simpatico: ipossiemia, intubazione endotracheale, TCA); a basse dosi effetto
inotropo e cronotropo negativo, ad alte dosi positivi; Aumento della pressione intraoculare;
Dolore muscolare.
Tossicità: Ipertermia maligna se associazione Succinilcolina e anestetici idrocarburi alogenati,
provocata dal rilascio massivo di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico. Sintomi clinici: contrazione,
rigidità e produzione di calore dal muscolo striato con ipertermia, accelerato metabilismo
muscolare, acidosi metabolica e tachicardia. Trattamento dell’ipertermia: somministrazione
Dantrolene (previene la liberazione di Ca dal reticolo sarcoplasmatico), raffreddamento del
corpo e inalazione di ossigeno.

# Ganglioplegici: amine che bloccano i recettori nicotinici sui gangli di S o PS (bloccano quello
predominante). Utili nella ricerca farmacologica ma poco in clinica.
Trimetafano: amina quaternaria usata EV nell’ipertensione acuta in ospedale (non causano TC
riflessa) o per indurre ipotensione controllata in NCH (per ridurre sanguinamenti).
SNC: amine quaternarie non passano BEE. Mecamilamina: sedazione, tremori, disturbi mentali.
OCCHIO: cicloplegia e generalmente moderata dilatazione della pupilla.
SISTEMA CV: vasodilatazione arteriosa e venosa con caduta della pressione per riduzione delle
resistenze vascolari e del ritorno venoso. Ipotensione ortostatica. Moderata tachicardia.
APPARATO GI: riduzione delle secrezioni e della motilità con possibile stipsi.
APPARATO GENITO- URINARIO: ritardo nella minzione. Problemi in erezione ed eiaculazione.
Possono causare risposta esagerata a farmaci che agiscono su rec. del SNA in cellule effettrici.

o Antagonisti dei recettori muscarinici:

Alcaloidi Naturali: liposolubili (attraversano la BEE), agiscono su tutti i recettori muscarinici.
• Atropina: agisce su tutti i sottotipi di recettori muscarinici, sia in SNC che in SNP. Non tutti i tessuti
sono ugualmente sensibili alla sua azione: gh salivari, bronchiali e sudoripari molto sensibili, cellule
parietali (HCl) meno. Emivita 2h ma midriasi per >72h, effetti dose-dipendenti: Dosi terapeutiche
(0.5-1mg) iniziale stimolazione del centro del vago con bradicardia, poi tachicardia per effetto
antimuscarinico sul NSA. Dosi maggiori irritabilità, eccitazione, allucinazioni e delirio. Dosi ancora
maggiori: convulsioni e coma.
• Scopolamina: ha maggiori effetti sedativi. Dosi terapeutiche causano amnesia, sonnolenza,
depressione SNC, fatica, riduzione della fase REM (sonno senza sogni). Può provocare anche
euforia (abuso). Usata in trattamento e prevenzione di disturbi vestibolari che coinvolgono la
trasmissione colinergica muscarinica. Cerotti transdermici.
• Omatropina: composto di semisintesi dalla combinazione di Tropina e Acido Mandelico.
Aggiungendo un gruppo metilico, ottengo delle ammine quaternarie: Metilatropina Nitrato,
Metilscopolamina Bromuro (miorilassante), Omatropina Metilbromuro (miorilassante).
Derivati:
- Amine terziarie: Ossibutinina (incontinenza urinaria),
Pirenzepina (selettiva per recettori M1 gastrici), blocca la secrezione di HCl)
- Amine quaternarie (non passano la BEE, usate come antispastici GI): Ipratropio Bromuro, più
selettivo per M1 ed M3, usato per il rilasciamento della muscolatura bronchiale e per diminuire le
secrezioni bronchiali nell’asma e nella BPCO. Indicato in pz che devono essere intubati.
Molti antistaminici, antipsicotici e antidepressivi hanno strutture simili: effetti antimuscarinici.
Effetti dell’atropina e dei farmaci atropinici:
" Occhio: sul muscolo circolare costrittore pupilla, ACh causa miosi, Atropina midriasi.
Sul muscolo ciliare: ACH causa contrazione (accomodazione del cristallino per la visione da
vicino, tensione della trama reticolare con apertura dei pori ed aumento dell’efflusso di umor
acqueo nel canale di Schlemm); Atropina causa cicloplegia, blocco dell’accomodazione ed
aumento della pressione intraoculare.
" Sistema Respiratorio: gli Atropinici causano broncodilatazione e riduzione secrezione di muco.
" CV: Iniziale bradicardia per attivazione del nucleo centrale del vago, seguita da tachicardia (dosi
elevate) per blocco dei recettori M2 sulle cellule pacemaker del nodo SA. Inibizione della
produzione di NO (pz normale effetti sulla pressione trascurabili).
" Gh salivari e sudoripare: blocco della secrezioni (xerostomia), soppressione della sudorazione
termoregolatrice.
" GI: inibizione della secrezione di HCl e rilasciamento della muscolatura liscia con riduzione tono e
motilità (si prolunga il tempo di svuotamento gastrico e di transito intestinale).
" Genito-Urinario: rilasciamento m. liscia di ureteri e vescica, rallentamento dello svuotamento.
Indicazioni:
- Parkinson (ossifenciclimina, triesifenidile coridrato, benztropina mesilato), con dopaminergici,
- Chinetosi (Scopolamina),
- Esami oculari che richiedono il blocco del m. Ciliare (Atropina),
- Asma e BPCO,
- Disturbi GI: ulcera, diarrea in associazione con Oppiacei per evitare abuso grazie ai suoi effetti
collaterali (atropina 25mg), spasmi muscolari,
- Riduzione spasmi vescivali dopo prostatectomia e vs incontinenza (Ossibutinina),
- Riduzione attivazione vagale indotta dal dolore infartuale,
- Riduzione riflessi vagali in CH viscerale.
Effetti collaterali antimuscarinici: visione offuscata, confusione, midriasi, stipsi e ritenzione urinaria.
L’Ossibutinina passa la BEE e inibisce gli M1 encefalici, causando problemi di memoria.
Controindicazioni: Glaucoma e ipertrofia prostatica (ristagno di urina). Non in bambini (inibiscono la
sudorazione termoregolatoria) e anziani (xerostomia – dentiera).
 SISTEMA NORADRENERGICO
1. Noradrenalina: rilasciata da fibre simpatiche postgangliari e SNC),
2. Adrenalina: rilasciata dalla midollare del surrene direttamente nel sangue,
3. (Dopamina).

L’attivazione del simpatico scatena le risposte di lotta e fuga, con attivazione più generalizzata del
parasimpatico: regolazione PA e cicli sonno-veglia, comportamento alimentare, tono dell’umore,
secrezione ormonale e cognitività.
# Effetti sul miocardio (β1):
- Effetto cronotropo + - Effetto batmotropo +
- Effetto dromotropo + - Effetto inotropo +
# Aumento della PA :
- Vasocostrizione dei vasi di resistenza precapillari (α1 e α2)
- Attivazione del sistema renina angiotensina (β1)
# Ridistribuzione del flusso sanguigno:
- Diminuzione del flusso a cute, mucose, rene
- Vasodilatazione muscolo scheletrico
- Aumento flusso splancnico
# Effetti sulla muscolatura liscia dei vari apparati:
- Rilassamento della muscolatura gastrointestinale (α2 e β2) e bronchiale (β2)
- Contrazione della muscolatura degli sfinteri e del tratto genitourinario (α1)
- Muscolo radiale dell'iride (α1)
# Aumento dei livelli ematici di glucosio e acidi grassi:
- Attivazione della glicogeno fosforilasi (glicogenolisi) e inibizione della glicogeno sintetasi (β2)
- Inibizione della secrezione di insulina (α2) e stimolazione della secrezione di glucagone (β2)
- Attivazione trigliceride lipasi (β3)

A livello del SNC, il sistema NA è importante soprattutto nelle vie legate al tegumento laterale e al locus
coeruleus, con le seguenti funzioni:
# Controllo centrale del SNV
# Effetti comportamentali: vigilanza, apprendimento e memoria  (α1)
- Regolazione del ciclo sonno-veglia
- Stimolazione dello stato di vigilanza
- Facilitazione della memoria e dell’attenzione
# Dolore e analgesia: effetto analgesico (vie discendenti alle corna dorsali posteriori e nervo trigemino).
# Tono dell’umore
# Effetti endocrini:
- Stimolazione (α1) o inibizione del rilascio (β) di ACTH
- Stimolazione (α2) o inibizione del rilascio (α1) di GH
- Stimolazione (α1) del rilascio di TRH
- Stimolazione (α1) del rilascio di LHRH
# Regolazione del comportamento alimentare (α2 e β2)
# Attivazione di comportamenti associati ad ansia e paura

Fenilalanina » (Fenilalanina Idrossilasi) » Tirosina » (Tirosina Idrossilasi) » DOPA » (DOPA Decarbossilasi) »

Dopamina » (Dopamina Idrossilasi) » NA » A
La tappa limitante è quella operata dalla Tirosina Idrossilasi (Tirosina » DOPA): se l’attività neuronale
aumenta o è sostenuta, aumenta la sintesi dell’enzima, con maggior produzione di NT. Se incece l’attività
neuronale è ridotta, la DOPA si accumula e si ha inibizione dell’enzima.
αMetiltirosina: farmaco che compete con la Tirosina sulla T. Idrossilasi, inibendo la sintesi di catecolamine.
L’effetto della stimolazione NA dipende dall’attivazione di specifici recettori, quindi dalla loro
localizzazione. In uno stesso organo possono essere presenti recettori diversi, l'effetto finale dipende dalla
stimolazione prioritaria.

α1 ECCITATORIO Muscolo liscio vasi, tratto ↑Ca2+, causa vasocostrizione,

POST-SINAPTICO urogenitale, sfinteri contrazione muscoli lisci.
↑IP3/DAG Muscolo liscio GI Rilassamento
Ghiandole Secrezione
Fegato Glicogenolisi
SNC Apprendimento, veglia,
secrezione ACTH e LH
α2 INIBITORIO Terminazioni nervose
PRE-SINAPTICO Catecolaminergiche ↓ liberazione NA
↓cAMP Gangli intramurali gastrici ↓ liberazione ACh
Muscolo liscio vasi Contrazione
Muscolo liscio organi Rilassamento
Rene ↓escrezione sali
Pancreas ↓secrezione insulina
PLTS Aggregazione
SNC ↑secrezione GH
β1 ECCITATORIO Cuore
AFFINITÀ NA=A Nodo SA ↑FC
↑cAMP Atrio ↑contrattilità
Nodo AV ↑velocità di conduzione
↑automatismo
Hiss-Purkinje ↑velocità di conduzione
↑automatismo
Ventricolo ↑contrattilità
↑velocità di conduzione
↑automatismo
Rene ↑ liberazione di renina
β2 INIBITORIO Muscolo liscio vasi e organi Rilassamento e vasodilatazione
AFFINITÀ A>NA Muscolo Scheletrico Glicogenolisi
↑cAMP Fegato Glicogenolisi, Gluconeogenesi
β3 ↑cAMP Tessuto adiposo ↑ lipolisi
δ1 >4 forme, splicing alternativo Muscolo liscio Rilassa la muscolatura liscia
vasi rene: ↑Flusso al rene, in
lotta e fuga pulizia da scorie
più rapida

FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA NORADRENERGICO

Bersagli farmacologici:
- Sintesi catecolamine: αMetiltirosina inibisce la Tirosina Idrossilasi;
- Catabolismo monoamine: IMAO;
- Accumulo e immagazzinamento catecolamine in vescicole: Reserpina;
- Agonisti e antagonisti recettoriali;
- Ricaptazione: antidepressivi.
FARMACI SIMPATICOMIMETICI
Stimolano il sistema nervoso simpatico i modo diretto o indiretto.
Struttura di base: Feniletilamina su cui vengono inseriti sostituenti per cambiare le proprietà
farmacodinamiche e farmacocinetiche (affinità e selettività per recettori α/β e potenza).
Aumentando le dimensioni dei sostituenti alchilici → maggiore selettività per rec Beta
L’assenza di uno o entrambi i gruppi –OH diminuisce la potenza, ma anche la sensibilità alle COMT
(enzimi che metabolizzano le catecolamine), quindi aumenta la BD: es. Fenilefrina meno potente
dell’Adrenalina, ma BD maggiore. Aumenta anche la capacità di superare la BEE.

Effetti:
# Vasi sanguigni:
- α1 aumentano resistenza arteriosa
- β2 mediano rilassamento della muscolatura liscia
- D1 causano vasodilatazione aa renali, splancniche, coronarie e cerebrali
Quindi vasocostrizione con farmaci α1 selettivi, vasodilatazione con farmaci β2 selettivi. Se uso un
farmaco non selettivo ottengo vasocostrizione, perché sui vasi gli α1 sono più numerosi.
# Cuore: ci sono soprattutto β1, quindi aumentato ingresso di Ca, riduzione del periodo di refrattarietà,
aumento del ritmo e della forza di contrazione.
# Occhio: il muscolo pupillare radiale ha recettori α, che causano midriasi (visione al buio in fuga).
Agonisti α favoriscono la fuoriuscita di umor acqueo, Agonisti β ne favoriscono la produzione.
# Tratto respiratorio: recettori β2 su muscoli lisci bronchiali ne mediano rilassamento (broncodilatazione).
# Tratto urogenitale:
- Vescica – continenza urinaria per stimolazione β2 (rilassamento vescica) e α1D (contrazione sfinteri)
- Eiaculazione: per stimolazione di α1A su dotto deferente, vescicole seminali e prostata.
# Ghiandole sudoripare non termoregolatrici (che rispondono allo stress): aumento sudorazione.
# Secrezione insulina e renina: stimolate da β e inibite da α2.

# Effetti metabolici
- Lipolisi:  Stimolata da β3, inibita da α2.
- Glicogenolisi: Stimolata da β2.
- Captazione K nelle cellule: Stimolata da β2.
# SNC: aumento dello stato di allerta, dell’attenzione, miglioramento dell’umore, insonnia, euforia,
anoressia, insorgenza di comportamenti psicotici. In realtà le catecolamine sono bloccate dalla BEE,
ma passano sostanze non catecolaminiche ad azione indiretta (simpaticomimetici es. amfetamine).

Indicazioni:
" Condizioni che richiedono un aumento della pressione arteriosa: ipovolemia, reazioni indesiderate a
farmaci, infezioni, emorragie gravi, quando l’ipotensione rischia di compromettere il flusso cerebrale e
coronarico; Shock cardiogeno.
" Condizioni in cui si debba ridurre il flusso ematico (emostasi): somministrazione locale di A a dosi
elevate, Vasocostrizione in associazione ad anestetici locali, Decongestionanti della mucosa
(fenilefrina- spray nasale o gocce oculari-, efedrina e pseudoefedrina- preparati rinologici)
" Asma bronchiale
" Anafilassi (broncospasmo, congestione delle mucose, collasso cardiovascolare)
" SNC: hanno effetto euforizzante, migliorano il tono dell’umore, inducono stato di vigilanza e ritardano
sonno: usati per Narcolessia, come Anoressizzanti, nella sdr ipercinetica del bambino e in depressione.
Effetti avversi da eccessiva azione farmacologica: eccessiva vasocostrizione, aritmie, IMA, edema ed
emorragia polmonare. Entrano poco nel SNC, quindi scarsa tossicità centrale.
SIM PATICOM IM ETICI DIRETTI

NON SELETTIVI (CATECOLAMINE)

Durata d’azione molto breve (rapidamente inattivate) ed effetti molto vasti. A, NA e DA vengono usate
in situazioni d’emergenza (es. shock cardiogeno o crisi respiratoria).
! ADRENALINA: usata come farmaco vasopressorio (es. in crisi ipertensiva grave) per la sua azione
su α , come inotropo e cronotropo positivo (β1) o per indurre broncodilatazione (β2).
! NORADRENALINA: stessi effetti dell’A, ma non sulla muscolatura bronchiale.
! ISOPROTENEROLO: potente agonista β (effetto cronotropo e inotropo positivo e vasodilatazione),
ma scarsa azione su α.
! DOPAMINA: a basse dosi lega i suoi recettori D1 (vasodilatazione soprattutto renale). A dosi
maggiori attiva anche i recettori β1, con azione cronotropa e inotropa positiva. A dosi ancora
maggiori lega anche gli α, causando vasocostrizione periferica.

SELETTIVI
o α 2: Clonidina e Metildopa agiscono nel SNC sui centri che regolano la pressione arteriosa, quindi
vengono usati nel trattamento dell’ipertensione.

o β 1: Dobutamina, derivato sintetico della DA, usato come stimolante cardiaco.

o β 2: Salbutamolo e Terbutalina usati nel trattamento dell’asma per l’effetto broncodilatatorio.

Ritodrina usata per rilassare la muscolatura uterina e ritardare il parto.

SIM PATICOM IM ETICI INDIRETTI

Più numerosi ma più aspecifici. Possono agire inibendo la ricaptazione e la degradazione o
sull’immagazzinamento nelle vescicole: al loro interno le catecolamine sono libere o (soprattutto) legate in
complessi con le Cromogranine. Questi farmaci competono con le catecolamine per il legame con le
Cromogranine: aumenta la forma libera vescicolare e quindi quella citoplasmatica (con cui si equilibra),
con aumentata secrezione di catecolamine da parte del trasportatore di membrana, che, a causa
dell’elevata concentrazione intracitoplasmatica, lavora in direzione opposta e le riversa nello spazio
sinaptico. Affetti anoressizanti (NA), psicostimolanti (DA nel mesolimbico) e decongestionanti nasali (NA).
• Amfetamina • Trancicloprina
• Feniletilamina • Metanfetamina (decongestionante nasale, doping)
• Fenmetraziona • Efedrina
• Metilfenidato (Ritalin, ADHD) • Metamfetamina Metilendiossido (Ecstasy)
• Cocaina: inibisce la ricaptazione della NA nel SNC e della DA nei centri del piacere, con aumento
dello stato di veglia, riduzione della fatica e attivazione SNV (aumento PA, stimolazione cardiaca)
• Antidepressivi Triciclici: farmaci che inibiscono indistintamente la ricaptazione di NA e 5-HT. Hanno un
spettro d’azione ampio, quindi effetti collaterali importanti. La non ricaptazione stimola le cellule a
produrre nuove molecole di NT.
• Inibitori MAO (enzima che degrada le catecolamine insieme a COMPT).
- Non selettivi irreversibili (IMAO): SNC effetto antidepressivo, agitazione, insonnia, vertigine
SNA tachicardia, disturbi sessuali (anorgasmia, ritardi nell’eiaculazione)
Potenziamento dell’effetto delle amine simpaticomimetiche dirette: crisi
ipertensive dopo assunzione di cibi o bevande contenenti tiramina
- Selettivi e reversibili (RIMA - Meclobemide): SNC effetto antidepressivo, insonnia, nausea, cefalea

Effetti sul SNC:

" ↑DA: euforia (n. Accumbens), movimenti stereotipati e tic (Striato) e Psicosi.
" ↑ 5-HT: allucinazioni
" ↑ NA: aumento veglia, azione antifatica, effetto anoressizzante - annullato da tolleranza (formazione
reticolare, L. Ceruleus), stimolazione centro respiratorio bulbare, blando eff. analgesico, terapia ADHD.
FARMACI SIMPATICOLITICI (ANTIADRENERGICI)

Effetti farmacologici:
- CV: inibiscono gli α1 della muscolatura liscia, impedendone la contrazione. Usati per ridurre le RP e
la PA. Effetti: ipotensione (soprattutto posturale) e tachicardia riflessa.
- Miosi,
- Riduzione della sudorazione adrenergica;
- Ostruzione nasale,
- Diminuzione delle R al flusso urinario

INDIRETTI
1) INFLUENZANTI LA SINTESI:
• αMetiltirosina: inibisce la Tyr- idrossilasi (trattamento feocromocitoma)
• Carbidopa: inibitore DOPA decarbossilasi, trattamento morbo di Parkinson
• αMetildopa: analogo della DA convertito in metiNA, ma molto meno potente.
Lega i recettori α2 nel nucleo del tratto solitario del tronco encefalico: diminuzione tono
simpatico e diminuzione PA.

2) INIBITORI DELL’IMMAGAZZINAMENTO VESCICOLARE:

• Reserpina: effetto antipertensivo e depressivo
• Guanetidina: si sostituisce alla NA nelle vescicole. Non più usato per effetti collaterali.

DIRETTI
1) ALFA-BLOCCANTI: effetto soprattutto a livello CV, con riduzione del tono vasale e riduzione PA o PV.
Non hanno effetti diretti sul cuore ma causano tachicardia riflessa.
o NON SELETTIVI: uso clinico limitato. Fenossibenzamina, inibitore non selettivo dei recettori α,
usata nel trattamento preCh del Feocromocitoma. Effetti indesiderati: ipotensione e TC riflessa,
aumento della velocità di contrazione cardiaca per rilascio di NA dal SNS del cuore (bloccando gli
α2 cardiaci si ha maggior liberazione di NA), inibizione dell’eiaculazione per compromissione della
contrazione dei dotti deferenti ed eiaculatori.
o α1 SELETTIVI: trattamento dell’ipertensione e dell’ipertrofia prostatica benigna.
o α2 SELETTIVI

Effetti collaterali: ipotens. ortostatica, capogiri, stanchezza, congestione nasale, cefalea e sonnolenza.

2) BETA-BLOCCANTI: quasi tutti antagonisti competitivi (l’Atenololo no). Quando il tono simpatico è
basso, agiscono come agonisti; Quando l’A aumenta, come antagonisti e riducono tono simpatico.
o NON SELETTIVI: Propanololo
o β1 SELETTIVI: Metoprololo, Atenololo, Acetobutololo. Riducono il lavoro del cuore in pz
cardiopatici (se bloccassero anche β2 cuserebbero broncocostrizione).
Indicazioni: Angina pectoris, ipertensione, profilassi aritmie post-IMA, TSV, emicranie, tremore
familiare, glaucoma.
Effetti collaterali: bradicardia, BAV, insufficienza cardiaca congestizia, attacchi asmatici, sedazione,
astenia, alterazione del sonno; iperglicemia da sovraddosaggio insulinico (blocco dei β2 delle cellule
pancreatiche, con inibizione della secrezione di insulina) e minor percezione dei sintomi
catecolaminergici dell’ipoglicemia (tachicardia, tremore, nervosismo).

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 EVA

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SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI
DOPAMINA
Pre: Tirosina – DOPA – Dopamina
Sintesi – Invescicolazione – Liberazione - Ricaptazione- Rinvescicolazione o Degradazione da MAO B.
Autorecettore presinaptico (FB negativo).
Trasportatore di membrana (ricapta dopamina sfruttando cotrasporto ionico).
Trasportatore vescicolare (sfrutta pompa protonica che usa ATP e trasporta H dentro, esce H secondo
gradiente permettendo invescicolazione dopamina).

Recettori:
- D1-D5 eccitatori dell’adenilato ciclasi
- D2-D3-D4 inibitori dell’adenilato ciclasi

" Sistema nigrostriatale (extrapiramidale) – tono muscolare e coordinazione motoria:

Via diretta – doppia inibizione GABA = stimolazione Glu = facilita il movimento
Via indiretta – Doppia inibizione GABA di un neurone Glu che eccita un neurone GABA = inibisce il
movimento.
Alla base della via diretta ci sono recettori D1 - eccitatori (la Dopamina attiva la via diretta)
Alla base della via indiretta ci sono recettori D2 - inibitori (la Dopamina inibisce la via indiretta).
Quindi la dopamina facilita il movimento. Parkinson: carenza di DA.

" Sistema mesolimbico: regolazione dei processi emotivi e della memoria. Se sovrastimolata sintomi
positivi della psicosi (allucinazioni e delirio). – dipendenza -

" Sistema mesocorticale: Regola attenzione, motivazione e socializzazione. Se sottostimolata (deficit di

Dopamina) sintomi negativi della psicosi (apatia, no dialogo, anaffettività, anedonia). – dipendenza -

" Sistema Tuberoinfundibolare: Inibisce il rilascio di PRL

" Sistema Tuberoipofisario: inibisce il rilascio di a-MSH (ormone melanotropo), ossitocina e vasopressina.

" Ipotalamo: effetto anoressizzante, induce ipotermia.

" Area CTZ: Nausea e vomito.

" Effetti periferici: Rilassamento delle arterie renali ed epatiche, ipotensione, tachicardia e inotropismo +
(per legame a recettori B1 cardiaci).

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FARMACI - INDIRETTI

1. INIBITORI
- della sintesi: BENSERAZIDE, CARBIDOPA (inibiscono perifericamente DOPA-decarbossilasi)
- dell’invescicolazione: RESERPINA (blocca pompa protonica con aumento citoplasmatico amine
(D,NA e A) causa depressione e Parkinsonismi.

2. STIMOLATORI:
- della sintesi: L-DOPA (precursore) anti-Parkinson ma psicotico, e inibisce il rilascio di PRL.
- del rilascio: METILFENIDATO, EFEDRINA, METAMFETAMINA METILENDIOSSIDO aumentano
dopamina facendo funzionare il trasportatore in senso opposto. Es metamfetamina riconosciuta dai
trasportatori come dopamina, captata e scambiata con la dopamina.
Nicotina: stimola il rilascio mediante recettori nicotinici.

- Inibitori COMT (TOLCALPONE) anti-Parkinson

- Inibitori MAO-B (SELEGILINA) anti-Parkinson
- Bloccanti la ricaptazione: COCAINA (psicostimolante), BUPROPIONE (antidepressivo)

FARMACI DIRETTI (ad azione recettoriale)

1. AGONISTI: Analoghi strutturali della DA. Derivati apomorfinici, Derivati dell’acido lisergico, Alcaloidi
della segale cornuta. Indicazioni: Parkinson, iperPRLemia, amenorrea-galattorrea, acromegalia.
Effetti farmacologici: aumento attività motoria, stereotipie, effetto emetico, ipotermia, stimolazione
della via della gratificazione, inibizione rilascio PRL, effetti antiparkinson, Stati paranoidi, Ipotensione.

2. ANTAGONISTI:
- Neurolettici: Fenotiazine, Tioxanteni, Butirofenoni, Difenilbutilpiperidine
- Benzamidi sostituite: Sulpiride, Amisulpride
- Dibezoxazepine: Clozapina
- Eterocicli: Risperidone

Cannabinoidi e oppiacei (morfina, eroina, hashish, marijuana): stimolano le vie dopaminergiche.

EFFETTI DO PAM INERGICI

- Emetici
- Anoressizzante
- Ipotermia
- Inibisce il rilascio della Prolattina (farmaci contro amenorrea, infertilità e prolattinomi)
- Inibisce il rilascio della Vasopressina
- Vasodilatazione del distretto renale ed epatico (ipotensione)
- Stimola beta1 cardiaci: tachicardia e inotropismo positivo.
- Aumento attività locomotoria (comportamenti stereotipati nei farmaci contro il Parkinson)
- Aumento della libido
- Paranoia e allucinazioni
- Edema polmonare

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 NORADRENALINA

Pre: Tirosina – DOPA – Dopamina – Noradrenalina – Adrenalina Post: Catabolizzata da MAO A.

Recettori:
A1: (aumento IP3/DAG) contrazione muscolatura liscia dei vasi e degli organi. Apprendimento.
A2: (calo cAMP) inibitori presinaptici.
B1: (aumento cAMP) effetto positivo sul cuore.
B2: (aumento cAMP) rilassamento muscolatura liscia dei vasi e degli organi.
B3: (aumento cAMP) lipolisi nel tessuto adiposo
Autorecettori presinaptici (inibiscono rilascio vescicole Ca-mediato) o somatodendritici (inibiscono firing).

Vie noradrenergiche originano dal locus coeruleus e a livello dei neuroni tegmentali laterali.

EFFETTI ADRENERGICI (Farm aci sim paticom im etici)

- Aumento stato di vigilanza, memoria e
attenzione (A1)
- Riduzione bisogno di sonno (A1)
- Riduzione fatica
- Analgesia
- Stimolazione dell’asse dello stress (stimola -
il rilascio dell’ormone adrenocorticotropo)
- Stimolazione del rilascio di GH e TRH,
LHRH, ACTH
- Aumento ingestione di cibo (A2-B2) o
anoressizzanti???
- Aumentata risposta allo stress
- Attivazione comportamenti legati ad ansia
e paura
- Miglioramento del tono dell’umore
- Cuore: aumento della forza e della
velocità di contrazione (B1)
- Aumento pressione per vasocostrizione
(A1-2) e attivazione RAAS (B1)
- Vasodilatazione muscolare e splancnica
- Rilassamento muscolatura GI e della
vescica (A2 e B2)
Broncodilatazione (B2)
- Contrazione sfinteri e genitourinario (A1)
- Midriasi (A)
- Fuoriuscita umor acqueo (A)
- Produzione di umor acqueo (B)
- Eiuaculazione (A1a)
- Aumento sudorazione
- Insulina e Renina: secrezione aumentata
dai B e diminuita dagli A2.
- Lipolisi: stimolata dai B3, inibita dagli A2.
- Glicogenolisi (B2)
- Decongestione nasale

Psicostimolanti (Anfetamine, Ecstasy, Efedrina) aumentano il rilascio di NA mediato da trasportatori: effetti

endocroni e ipertermia.
Cocaina: inibisce la ricaptazione di NA

EFFETTI ANTIADRENERGICI (Sim paticolitici)

- Vasodilatazione (A1) - Ridotta frequenza e forza di contrazione
- Ipotensione+Tachicardia riflessa del cuore
- Miosi - Ridotto automatismo NSA e ridotta
- Riduzione sudorazione conduzione AV
- Ostruzione nasale - Ridotta secrezione umor acqueo (B)
- Ridotta resistenza del flusso urinario - Sedazione
- Inibizione dell’eiaculazione (A1) - Astenia
- Broncocostrizione (B2) - Alterazione del sonno
- Ridotta secrezione renina

  48  
 SEROTONINA (5HT: 5-idrossitriptamina)
Deriva dal Triptofano, prodotta nel SNC e nelle piastrine.
Post: Catabolizzata da MAO A.

Recettori:
5-HT1: autorecettori - 5-HT1D presinaptici: inibiscono rilascio
- 5-HT1A somatodendritici: inibiscono firing
5-HT3: recettori canale permeabili al Na

Principali vie serotoninergiche in SNC: Da nucleo del rafe a tutto l’encefalo.

EFFETTI SERO TO NINERGICI

- Inibizione aggressività (5-HT1A/B)
- Inibizione comportamenti vietati e puniti (5-HT1A/B)
- Anoressizzante (5-HT1A, 5-HT2C)
- Inibizione libido
- Analgesia (5-HT1D- farmaci contro l’emicrania?)
- Miglioramento del tono dell’umore
- Facilitazione del sonno
- Regolazione ritmi circadiani
- Regolazione temperatura corporea
- Emetica (5-HT3)
- Allucinazioni
- Stimolazione CRH – ormone dello stress (5-HT1A/2A)
- Stimolazione PRF – Prolattina (5-HT1B/2)
- Stimolazione rilascio Renina a livello ipotalamico (5-HT1A)
- Stimolazione peristalsi (5-HT4?)
- Stimolazione emostasi e occlusione vascolare post danno:
o Accelera l’aggregazione piastrinica (5-HT2A)
o Vasocostringe (5HT2)
- Bradicardia (attraverso terminazioni vagali 5-HT3)
- Tachicardia e inotropismo (5-HT4 su cellule cardiache)
- Ipotensione (5-HT1A su neuroni vasomotori)
- vasodilatazione (rec 5-HT2) x inibizione rilascio NA e attivazione produzione NO

FARMACI Stimolanti la trasmissione serotoninergica:

• 5-idrossi-triptofano: precursore 5HT, stimola sintesi di serotonina
• D-Flenfuramina: stimola rilascio di 5HT, agendo su trasportatore, con effetto anoressizzante,
psicostimolante quindi non in commercio.
• Metamfetamina: stimola rilascio di 5HT mediato da trasportatore (consumo cronico - effetti neurolesivi)
• Antidepressivi triciclici: riducono la ricaptazione del neurotrasmettitore
• Altri antidepressivi: Inibitori MAO A (DA e 5HT)
• LSD allucinogeno che stimola 5-HT2A/2C.

EFFETTI ANTISERO TO NINERGICI

Blocco 5-HT2A: azione antipertensiva.
Blocco 5-HT3: antiemetici.

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 ACETILCOLINA
Colina + Acetil CoA. Post: idrolizzata da Acetilcolina esterasi.
Recettori MUSCARINICI
Eccitatori: - M1: nei gangli , nelle cellule parietali gastriche e nella muscolatura liscia
- M3: sulla muscolatura liscia di vasi, bronchi, vescica e condotti delle ghiandole esocrine.
Se stimolati si ha rilascio di NO e rilassamento della muscolatura.
- M5: nel SNC
Inibitori: - M2: nel cuore
- M4: nel SNC, polmone, muscolatura liscia uterina

Recettori NICOTINICI: canali che permettono il passaggio di Na e Ca.

EFFETTI CO LINERGICI
- Bradicardia e diminuzione della forza di - Regolazione del ciclo sonno-veglia
contrazione cardiaca (M2) - Processi cognitivi (nell’Alzheimer c’è
- Vasodilatazione e calo pressione degenerazione dei neuroni colinergici)
- Aumento motilità GI - Modulazione Somatostatina (controllo su
- Aumento secrezione acida gastrica (M1) GH)
- Svuotamento vescica e retto - Modulazione vie extrapiramidali
- Scialorrea (iperattività nel Parkinson-tremori)
- Miosi - Muscolo scheletrico: contrazione (poi
- Contrazione del muscolo ciliare con paralisi….)
fuoriuscita acqueo - Sudorazione
- Broncocostrizione - Nausea
- Analgesia

I gas nervini iperstimolano il sistema colinergico.

Nicotina: a basse dosi causa analgesia, poi tremori, vomito e stimolazione del centro del respiro. A
concentrazioni ancora maggiori convulsioni, depressione dei centri del respiro e paralisi dei muscoli
respiratori. Causa tachicardia e ipertensione, nausea vomito, diarrea e stimolo alla minzione. Nella
giunzione neuromuscolare causa una paralisi da depolarizzazione

EFFETTI ANTICO LINERGICI

- Diminuzione secrezione HCl gastrico - Cicloplegia e blocco dell’accomodazione.
- Riduzione motilità GI - Secchezza delle fauci
- Inibizione minzione - Inibizione sudorazione
- Rilasciamento muscolature bronchiale e - Calo memoria e processi di
riduzione secrezioni apprendimento: confusione
- Prevenzione disturbi vestibolari
- Midriasi
Atropina: dosi terapeutiche bradicardia per stimolazione vagale poi tachicardia per effetto antimuscarinico
sui recettori M2 del nodo SA. A dosi maggiori si hanno irritabilità, eccitazione, allucinazioni, deliri,
convulsioni e coma.

Curarici competitivi: bloccano il recettore nicotinico della giunzione neuromuscolare, causando

rilassamento, paralisi flaccida. Collaterali: rilascio di istamina (ipotensione, broncospasmo e aumento delle
secrezioni bronchiale e salivare), tachicardia.
Curarici depolarizzanti: iniziale fascicolazione, poi rilassamento
Tossina Botulinica impedisce il rilascio vescicolare dell’Acetilcolina

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 GABA
Principale NT inibitorio del SNC, sintetizzato dall’acido glutammico dalla Glutammato Decarbossilasi
(GAD) in neuroni e cellule della glia.
Ricaptato da trasportatori presenti sulle terminazioni sinaptiche neuronali e sulle cellule della glia; poi
reinvescicolato o degradato dalla GABA-transaminasi a Acido Glutammico e semialdeide succinica.

RECETTORI:
• GABA B: recettore metabotropico accoppiato a proteine G costituito da due unità – R1 ed R2. La
proteina G inibisce l’adenilato ciclasi, blocca i canali del Ca voltaggio dipendenti e inibisce il rilascio
Ca-dipendente dei neurotrasmettitori. Sono anche autorecettori presinaptici.
• GABA A: recettore canale permeabile agli ioni Cl, formato da 5 subunità – 2gamma, 2beta,
1alfa/delta. Bersaglio di moltissimi farmaci. Diversi siti di legame: per BDZ (subunità gamma - istidina
dà la sensibilità alle BDZ) e Beta Carbolina (agonisti inversi), per ipnotico-sedativi. Il GABA si lega alle
due subunità beta (servono due GABA per aprire il canale).

BDZ: modulatori positivi del recettore GABA A con effetto autolimitante - potenziano l’apertura del
canale solo se GABA è legato a recettore. Aumentano la frequenza di apertura del canale.
Il potenziamento della trasmissione inibitoria del GABA causa una depressione dose-dipendente del SNC:
- effetto ansiolitico
- effetto sedativo ed ipnotico (ridotta latenza del sonno e minor numero di risvegli)
- effetto anticonvulsivante (usate come antiepilettici)
- effetto amnesico anterogrado (usate nella preanestesia)
- effetti GI (riduzione della secrezione di gastrina e Hcl)
Le BDZ sono autolimitanti, quindi non si ha una depressione pericolosa del SNC (perdita di coscienza,
anestesia generale, blocco dei centri respiratori e cv, morte): quando depressione mediata da BDZ arriva
ad un certo livello, il sistema endogeno non è più in grado di rilasciare GABA, evitando così il blocco dei
centri respiratori. Il blocco, però, si verifica se associate sostanze come etanolo, che inibiscono SNC.
Se tratto un paziente ansioso con BDZ, devo avere effetto ansiolitico duraturo, ma evitare l’effetto
ipnotico-sedativo: ottimali farmaci attivi selettivamente su subunità alfa2 (media effetto ansiolitico e
miorilassante, invece alfa1 media effetto ipnotico-sedativo)

FLUM AZENIL: Farmaco antagonista, usato per trattare overdose di BDZ.

BETA CARBO LINE: agonisti inversi - stesso sito di legame delle BDZ, anche loro hanno bisogno del
legame di GABA, ma al contrario riducono la frequenza di apertura del canale.

ANESTETICI ed ETANO LO: Barbiturici, Alotano, Propofol: si legano dentro al canale e non hanno
effetto autolimitante. A basse dosi azione come BDZ, ad alte aprono il canale anche senza GABA: possibili
perdita coscienza e blocco centri cv e respiratori. Aumentano il tempo di apertura del canale.

METABOLITI del progesterone, principale ALLO PREGNENO LO NE

Molecole endogene che legano GABA A, steroidi neuroattivi con azione simil BDZ e capaci, ad alte dosi,
di aprire il canale anche in assenza di GABA (come i Barbiturici). Nella donna dopo ovulazione e in
gravidanza ci sono elevati livelli di progesterone, che viene convertito in Allopregnenolone da una
reduttasi nelle cellule della glia. Quindi si ha potenziamento della trasmissione GABAergica, con effetto
ansiolitico, riduzione convulsioni. Con mestruazioni e parto: crisi astinenza da progesterone: depressione
post-partum e sindrome premestruale.
L’Allopregnenolone può essere sintetizzato anche a livello dell’encefalo a partire del colesterolo (in questo
caso è definito neurosteroide, non steroide neuroattivo).
In seguito a stimolazione cronica del recettore GABAa, si ha desensitizzazione recettoriale, con tolleranza,
dipendenza e crisi di astinenza. Alla sospensione del trattamento a base di BDZ, dopo il parto o dopo il
ciclo, compaiono sintomi opposti.
  51  
 GLUTAMMATO
Principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC, sintetizzato a partire dalla glutammina, ad opera della
Glutammato Sintetasi. Immagazzinato in vescicole, rilasciato e poi ricaptato da neuroni e cellule della glia.

a) Recettori Ionotropici (recettori canale)

• nonNMDA (mediano una rapida risposta eccitatoria, permeabili al Na – entra a riposo, e al K):
o AMPA: post sinaptici
o Kainato: pre e post sinaptici
• NMDA: recettori tetramerici postsinaptici con una lenta cinetica di attivazione, permeabili a Na, al
Ca e al K. Hanno un sito di legame per la Glicina, che li rende ancora più affini per il Glutammato.
In caso di iperstimolazione si ha distacco della Glicina e ridotta affinità Glutammato – Recettore.
A riposo è bloccato in modo voltaggio dipendente dal Mg, che si posiziona all’interno del canale
impedendo l’ingresso di Ca. Quando la cellula viene depolarizzata, il Mg si stacca e permette
l’ingressi di Ca. Sono coinvolti in processi di memoria e apprendimento e hanno effetto
neuroprotettivo nelle prime fasi dello sviluppo neuronale. Possibile bersaglio di sostanze d'abuso,
es Fenciclidina, anestetico dissociativo che si lega all’interno del canale e dà allucinazioni.

b) Recettori Metabotropici:
• Classe 1 – aumentano le concentrazioni di Ca intracellulare, non sono esattamente nello spazio
sinaptico, ma sono un po’ lontani: vengono attivati solo quando c’è iperstimolazione.
o mGluR1 o mGluR5
o
• Classe 2 – regolatori presinaptici, inibiscono l’adenilato ciclasi, aprono i canali per il K e chiudono
quelli del Ca, quindi sono inibitori. Possono essere autorecettori sulla terminazione
glutammatergica, ma anche presinaptici sui neuroni GABAergici e inibire il rilascio di GABA.
o mGluR2 o mGluR3
• Classe 3 – aumentano il Ca intracellulare
o mGluR4 o mGluR7
o mGluR6 o mGluR8

Su una stessa cellula si possono trovare diversi tipi di recettori. Es. il Glutammato lega recettori AMPA,
entra il Na e depolarizza la cellula. Questo toglie il blocco voltaggio dipendente dal Mg dai recettori
NMDA e entra il Ca. Se la stimolazione è massiccia si ha anche l’attivazione dei metabotropici di classe 1.

Long Term Potentiation: uno dei meccanismi alla base di memoria, su cui agisce il glutammato.
Singolo stimolo: liberazione di Glutammato, che si lega ai recettori AMPA ma non causa una
depolarizzazione tale da rimuovere il Mg dagli NMDA, quindi si ha solo trasmissione rapida del segnale.
Dopo stimolazione tetanica si avrà una depolarizzazione tale da determinare l’apertura dei recettori
NMDA e l’ingresso del Ca. Il Ca, attraverso la Ca-calmodulina chinasi, stimola la fusione con la membrana
di vescicole contenenti recettori AMPA. All’arrivo di uno stimolo successivo, la depolarizzazione sarà
maggiore (ci sono più AMPA, quindi entra più Na).

[GLUT] patologicamente basse: ridotta stimolazione NMDA impedisce neuroprotezione e attività

neuronale - morte neuronale.
[GLUT] patologicamente alte: morte neuronale. - epilessia, Alzheimer, Parkinson, invecchiamento
cerebrale, morte neuronale da ischemia, psicosi, dolore cronico.

FARMACI: pochissimi farmaci disponibili su recettori glutammato o su neurone glutammatergico.

Topamirato, farmaco antiepilettico, antagonizza recettori AMPA e KA.

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 MORBO DI PARKINSON
Malattia neurodegenerativa (60-65 aa) lenta e progressiva: perdita di abilità motorie e morte (polmonite ab ingestis).
Sintomi cardinali:
1. Rigidità – resistenza alla mobilizzazione passiva
2. Assenza della mimica facciale e posizione eretta rigida
3. Bradicinesia – con lunga latenza di esecuzione, fino all’acinesia (perdita movimenti automatici)
4. Tremore a riposo di mani e piedi e instabilità muscolare
+ Sintomi psichici (depressione, decadimento frontale – demenza) o accessori (deformità ossee, difficoltà
respiratorie, disturbi oculomotori e neurodegenerativi).

Sistema extrapiramidale: vie corticostriatali e nigrostriatali (diretta e indiretta), trasmissione dell’informazione al

Talamo e nuovamente alla corteccia.
Funzioni: coordinamento dei riflessi per mantenere la posizione eretta, induzione del movimento volontario,
movimenti espressivi e attività automatica istintiva.
La Dopamina ha neuroni che dalla Substantia Nigra compatta vanno allo striato, dove, agendo su recettori D2
inibitori, inibisce la via indiretta e agendo su recettori D1 eccitatori stimola la via diretta, favorendo il movimento.
Nel Parkinson si ha una diminuzione dell’80% della DA, dei suoi metaboliti, e degli enzimi che la sintetizzano. I
recettori D1 (eccitatori) sono normali, e i D2 (inibitori) sono aumentati per meccanismo compensatorio. Si ha quindi
un’inibizione della via diretta, con riduzione dello stimolo eccitatorio talamo-corticale.

Parkinsonismi:
- Vascolare – infarti cerebrali
- Post-encefalitico
- Post-traumatico (pugili)
- Iatrogeno - es. Reserpina (deplezione delle vescicole di DA), neurolettici antiD2.
- Intossicazione esogena - MPTP: protossina che viene prodotta durante la sintesi di oppioidi (Meperidina).
Attraversa la BEE e viene captata dagli astrociti, la cui MAO B viene convertita in MPP+, metabolita attivo
(neurotossina) che viene captata dal neuro trasportatore della DA. Si accumula quindi all’interno dei neuroni DA,
causandone morte per stress ossidativo e interferenza con la catena respiratoria. Colpisce i neuroni DA della
substantia nigra perché ha un’elevata affinità per la neuromelanina. In 10 gg sintomi di un Parkinson di 10 anni.
- Degenerativi di origine genetica

FARMACI (sintomatici)

A. POTENZIAMENTO DELLA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA

! PRECURSORI DELLA DA (LEVO-DOPA): amminoacido aromatico assorbito con meccanismi attivi, quindi
saturabili, a livello intestinale (assorbimento ridotto dopo pasto proteico e dopo es. fisico). Emivita breve 1-
3h, ma azione prolungata perché i neuroni DA superstiti la trasformano in DA (dopa decarbossilasi).
Metabolismo: 95% MAO A come DA, 5% catecolo-O-metiltransferasi (COMT) con produzione del metabolita
3-ossi-metildopa, che compete con L-DOPA per trasporto attivo sulla BEE. Escrezione urinaria.
Effetti collaterali periferici:
- vasodilatazione aa mesenteriche renali (recettori B2) con ipotensione posturale ortostatica,
- aritmie, tachicardia e aumento delle contrattilità cardiaca (DA stimola recettori B1 cardiaci)
- diminuzione PRL
- vomito e nausea (stimolazione recettori DA in area CTZ)
Effetti collaterali centrali: sintomi psicotici, allucinazione paranoia, deliri, mania (stimolazione recettori DA nel
nucleo accumbens – sistema mesolimbico).
Per ridurre gli effetti collaterali periferici, viene somministrata insieme a inibitori della dopa decarbossilasi
periferica (Carbidopa e Benserazide), che non attraversano la BEE e consentono di ridurre la dose del 75%,
impedendo il metabolismo periferico del farmaco. Si avrà una dose maggiore che arriva al sNC, quindi
maggiori effetti collaterali centrali.
Miracolo da levodopa: riduzione della maggior parte dei sintomi (non i tremori) per 2-5 aa. Poi compare una
nuova patologia: la sdr da trattamento cronico con L-DOPA (Fluttuazione dei sintomi / Parkinson
Complicato). È dovuta alla progressione della malattia: meno neuroni che captano e invescicolano la L-
DOPA, che viene quindi captata dalle cellule della glia, dotate di dopa-decarbossilasi ma incapaci di

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 invescicolare la DA, quindi la rilasciano immediatamente (rilascio pulsatile). Si ha un meccanismo adattativo,
con maggior esposizione di recettori DA.
• Fluttuazione delle prestazioni motorie:
- Acinesia al risveglio, dopo una notte senza assunzione di L-DOPA
- Deterioramento da fine dose (wearing off), acinesia per ridotta concentrazione di L-DOPA
- Acinesia da fine dose che non risponde a farmaco).
- Fenomeni on-off (immobilizzazioni improvvise).
• Movimenti involontari (discinesie): quando la concentrazione ematica è più alta, per compromissione dei
recettori DA (adattabento al rilascio pulsatile di alte concentrazioni di DA)
• Disturbi neuropsichici e deterioramento cognitivo
• Sindrome maligna da neurolettici, dopo la sospensione brusca di L-DOPA
Per questi motivi si tende a posticipare inizio della L-DOPA (++ nei giovani), utilizzando prima altri farmaci.

! AGONISTI DOPAMINERGICI
# Derivati Apomorfinici (D1-D2): Apomorfina è il più potente agonista dei recettori DA, emivita brevissima.
Utilizzato per sbloccare il pz nella Sdr da Fluttuazione Motoria. Effetti collaterali: GI, sonnolenza,
priapismo, alterazione movimenti di tipo neurologico e disturbi psichici.
# Derivati dell’acido Lisergico (D1>D2): Pergolide
# Alcaloidi della segale cornuta (agonismo D2, parziale D1): Bromocriptina (emivita lunga, >24h).
# Analoghi strutturali: Pramipexolo, Ronipirolo, Cabergolina (D1>D2, emivita lunga, >24h);
Stimolano soprattutto i recettori D2, inibendo la via indiretta. Indicati per tutti i tipi di Parkinson in
monoterapia o associati a L-DOPA (iniziale o tardiva). Efficace in monoterapia solo nei primi 2 anni di
trattamento, poi bisognerebbe aumentare le dosi a livelli che renderebbero intollerabili gli effetti collaterali:
GI (associo Domperidone, antagonista recettori periferici DA), ipotensione ortostatica (associo
Fluorocortisone - mineralcorticoide), effetti psichici (allucinazioni, confusione – associo Clozapina), effetti
cardiopressori cutanei, stenosi venosa periferica, effetti endocrini.
Controindicazioni: disturbi cognitivi, allucinazioni, insufficienza coronarica e scompenso cardiaco.

! INIBITORI COMT (catecolo-O-metiltransferasi) impedisce la formazione della 3-ossimetildopa, che compere

con la L-DOPA nell’attraversamento della BEE. Inoltre la inibisce anche a livello periferico, diminuento la
quaota di L-DOPA catabolizzata perifericamente e che quindi non raggiunge il SNC. Somministrati assieme a
L-DOPA, di cui aumentano la biodisponibilità.
ENTACAPONE: somministrato con L-DOPA della sdr da Fluttuazione dei sintomi, migliorandi il wearing off e
le fluttuazioni motorie. Permette di ridurre la dose e la frequenza di somministrazione di L-DOPA, ma ha
effetti collaterali GI, ipotensione, più discinesie. Controindicazioni: allucinosi, insuff. coronarica, scompenso.

! INIBITORI MAO B (SELEGELINA, LAZABEMIDE): usati in associazione a L-DOPA nel trattamento del
Parkinson complicato. Bloccano anche la formazione neurotossine e la produzione radicali liberi con effetto
neuroprotettivo. Sono metabolizzati in amfetamina (psicostimolante, quindi miglioramento dell’umore del
pz). Effetti collaterali: GI, ipotensione, allucinazioni.

! INIBITORI RICAPTAZIONE (AMANTADINA): stimola il rilascio e blocca la ricaptazione della DA, ha anche
attività anticolinergica e blocac i recettori NMDA (glutammato). Può essere somministrato in monoterapia nei
primi 6-12 mesi di Parkinson (soprattutto tremorigeno, perché ha effetto su tremore e rigidità) oppure in
alternanza a L-DOPA per ritardare la sdr da Fluttuazione di sintomi.
Effetti collaterali: edema periferico e livedo reticularis, con stimolo al rilascio di catecolamine e
vasocostrizione, effetti antimuscarinici periferici e centrali.

B. BLOCCO DELLA TRASMISSIONE COLINERGICA: antagonisti muscarinici (interneuroni colinergici stimolano la

via indiretta), usati prevalentemente in prima fase di malattia.

! ANTAGONISTI COLINERGICI (PROCICLIDINA, TRIESILFENIDILE) (es. Biperidene Cloridrato)

Bloccano i recettori muscarinici dello striato (inibiscono il movimento) e bloccano la ricaptazione della DA.
Indicazioni: monoterapia nella prima fase del Parkinson tremorigeno, trattamento scialorrea, sdr
Parkinsoniana da neurolettici.
Effetti collaterali: parasimpaticolitici (xerostomia, tachicardia, costipazione e ritenzione urinaria), in pz anziani
deficit cognitivi e disturbi psichici. Controindicazioni: glaucoma ad angolo acuto, ipertrofia prostatica.
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 SCHIZOFRENIA
Disturbo psicotico con maggiore incidenza in popolazione molto giovane, dura almeno 6 mesi con almeno
1 mese di sintomi della fase attiva Sottotipi: paranoide, disorganizzata, catatonica, indifferenziata, residua.
5 dimensioni: 1. Aggressività
2. Sintomi negativi: alogia, appattimento affettivo, apatia, anedonia, deficit attentivo. Dovuti
ad un calo di DA a livello della corteccia prelimbica.
3. Sintomi positivi: allucinazioni, deliri, comportamento bizzarro, disturbo formale del
pensiero. Dovuti ad un eccesso di DA a livello della via mesolimbica.
4. Ansietà e Depressione
5. Sintomi Cognitivi

FARMACI ANTIPSICOTICI 1° GENERAZIONE: NEUROLETTICI (tipici)

Neurolettico: farmaco che ha effetti a livello extrapiramidale e che nell’individuo sano provoca
appiattimento affettivo.

Sono efficaci nel trattamento di episodi psicotici acuti e nel ritardare manifestazioni successive, ma non
migliorano le funzioni sociali e interpersonali, possono aggravare sintomi negativi e nel 30% dei pz sono
inefficaci anche per i sintomi positivi.

Effetti collaterali: effetti neurologici di tipo extra piramidale Parkinson – simili e sul sistema endocrino.

• Fenotiazine: molecole tricicliche - alifatiche (CLORPROMAZINA, LEVOMEPROMAZINA,

PROMAZINA)
Clopromazina: bassa potenza, meno affine a D2, effetti
collaterali non dopaminergici:ipotensione e sedazione
- piperidiniche (TIORIDAZINA, PERICIAZINA)
- piperaziniche (FLUFENAZINA, PERFENAZINA, PROCLORPERAZINA)
• Tioxanteni: struttura triciclica - alifatici (CLORPROTIXENE)
- piperazinici (CLOPENTIXOLO, FLUPENTIXOLO, TIOTIXENE)
• Butirrofenoni (ALOPERIDOLO, DROPERIDOLO)
Aloperidolo: alta potenza, alta affinità per D2,effetti collaterali dopaminergici(extrapiramidali)

• Difenilbutilpiperidine (PIMOZIDE)

Agiscono bloccando diversi tipi di recettore:

" D2 (DA): li legano ad alta affinità (quindi bastano piccole dosi) a vari livelli, impedendo l’attività
adenilciclasica. Inoltre aumentano la velocità di turnover della DA.
Effetti clinici: effetto antipsicotico sui sintomi positivi (placano il sistema mesolimbico) ed effetto
antiemetico (area CTZ).
Effetti collaterali:
- Appiattimento affettivo con peggioramento dei sintomi negativi – Neurolectic Induced Deficit Sdr
(Sistema Mesocorticale),
- Abbassamento della temperatura corporea (Ipotalamo) e della soglia convulsiva (convulsioni in
epilettici).
- Psicosi da supersensibilità alla sospensione del trattamento
- IperPRLemia: nella donna causa amenorrea, dismenorrea, galattorrea; nell’uomo ginecomastia ed
impotenza. In entrambi calo della libido e anorgasmia.
- Effetti extrapiramidali:

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 o Breve insorgenza: Distonia acuta (spasmi dei della lingua, della bocca e del collo, entro 5gg
dall’inizio), Acatisia (irrequietezza motoria ma senza ansia, entro 60gg dall’inizio), Parkinsonismo
iatrogeno (bradicinesia, tremore, facies amimica, andatura festinante, entro 30gg), Sindrome
neurolettica maligna (dopo settimane, catatonia, stupor, febbre, instabilità pressoria, morte)
o Lenta insorgenza: Tremore periorale (dopo mesi/anni), Discinesia tardiva irreversibile (discinesia
orofacciale, coreoatetosi o distonie diffuse. Dopo mesi o anni, con peggioramento non
trattabile alla sospensione). Il trattamento dunque è a vita, oppure si sospende ogni tanto per
vedere se ci sono discinesie e cambiare il farmaco in tempo.

" H1 (Istamina): sedazione ed aumento ponderale

" Alfa1 (NA): vertigine, ipotensione ortostatica, priapismo

" M1 (Ach): effetto parasimpaticolitico, con secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, midriasi e
annebbiamento visivo, aumento della pressione endoculare.

" Sulle cellule cardiache: effetto chinidino simile – aritmie

" Effetti tossici/allergici : disturbi oculari e cutanei, fotosensibilità, depigmentazione, orticaria.

Vie di somministrazione: per OS ben assorbiti, IM nel trattamento acuto per aumentare (4-10x) la
biodisponibilità del farmaco attivo, preparazioni depot (esteri in olio che diffondono molto lentamente –
onset 3mesi) se non c'è buona compliance.

Maggiore è la selettività di un farmaco per un recettore (potenza), minore è la dose necessaria per legare
il recettore target (D2). Minore è la dose, minore sarà il rischio che ci sia del farmaco libero che va a legare
altri recettori causando effetti collaterali da stimolazione di M1, H1, Alfa1 (si avranno però più effetti
extrapiramidali da blocco dei D2).
Potenza crescente: Tioridazina, Clorpromazina, Loxapina, Perfenazina, Zuclopentixolo, Flupentixolo,
Flufenazina, Aloperidolo, Pimozide.

Controindicazioni: Parkinson e disturbi extrapiramidali, cardiopatici, epilettici, epatopatici (dosi minori,

sono farmaci con metabolismo epatico), anziani (alterato metabolismo e maggior sensibilità recettoriale).

Indicazioni: Schizofrenia e altri disturbi psicotici, episodi maniacali di disturbi bipolari, disturbi
neuropsichiatrici da iperattività dopaminergica (de La Tourette, Corea di Huntington), Singhiozzo ostinato
(Clorpromazina), prurito (Clorpromazina),cinetosi (Prometazina, effetto antistaminico).

Interazioni: potenziano gli effetti sedativi di farmaci che deprimono il SNC (sedativi, analgesici,
antistaminici, etanolo). Antagonizzano effetti dopaminoagonisti (L-DOPA). Potenziano gli effetti degli
antimuscarinici centrali e periferici (Anticolinergici).
Interazioni Farmacocinetiche: BDZ e barbiturici sono induttori p450 – ne accelerano il metabolismo.
Inibitori selettivi della degradazione della 5-HT sono inibitori enzimatici, quindi lo rallentano.

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FARMACI ANTIPSICOTICI DI 2° GENERAZIONE
Vantaggi: più efficaci sui sintomi positivi, ma anche sui sintomi negativi, depressivi e cognitivi. Ridotta
incidenza effetti collaterali extrapiramidali e correlati a IperPRL. Maggiore compliance del pz alla terapia.

! BENZAMIDI SOSTITUITE
• AM ISULPRIDE: blocca i recettori D2 e D3 (inibitori). Effetto antipsicotico ad alte dosi (1200mg/die
perché fatica a passare la BEE: blocca il recettore nelle regioni limbiche e funziona sui sintomi
positivi), effetto antidepressivo a dosi molto basse (50mg/die: blocca solo i recettori presinaptici
D2, aumentando il rilascio di DA e funziona sui sintomi negativi).
Ha una scarsa affinità per i recettori postsinaptici, quindi pochi effetti extrapiramidali, ma mantiene
gli effetti iperPRLemici perché i recettori delle cellule lattotrope sono fuori dalla BEE. Non blocca gli
H1, quindi niente aumento di peso.

! CLOZAPINA: lega e blocca 9 tipi di recettori: D1, D2, D4 (espresso solo nelle regioni limbiche), 5HT2
(a, b, c), 5HT3, H1, alfa1, M1.
Indicato nei pz che non rispondono ai neurolettici (30%), è efficace sui sintomi positivi e negativi. Bassa
incidenza di effetti Extrapiramidali, non induce iperPRLemia.
Effetti collaterali: blocco recettori H1 (aumento peso, Scialorrea, sedazione), alfa1 (ipotensione e
sintomi GI), M1 (tachicardia, febbre, convulsioni, alterazioni ECG). Agranulocitosi è l’effetto collaterale
peggiore ma raro (0,5%) e prevenibile con attento monitoraggio dei leucociti.
Interazioni: potenzia gli effetti anticolinergici, antistaminici e antipertensivi. Se somministrata con
farmaci che deprimono SNC (BDZ, etanolo), potrebbe dare blocco respiratorio. Associazione con sali di
litio può portare a sindrome neurolettica maligna.
Somministrazione per os, metabolismo epatico con metaboliti debolmente attivi.

Perché ha meno effetti extrapiramidali? I neurolettici bloccano il 90% dei recettori, la Clozapina è un
antagonista debole: blocca solo il 40-60%. Nelle regioni limbiche la DA è rilasciata a basse
concentrazioni, quindi il debole blocco della Clozapina riesce ad avere effetto antipsicotico. Nello
striato, invece, la maggiore disponibilità di dopamina compensa l’antagonismo recettoriale D2,
spiazzando la Clozapina dai recettori (minori effetti extrapiramidali).
Poi la Clozapina è un potente anticolinergico: blocca gli interneuroni colinergici di caudato e putamen
(che inibivano movimento attraverso la via indiretta).
Perché ha effetto sui sintomi negativi? I Neurolettici si legano al 90% dei D2 di gangli della base, ma
non antagonizzano 5HT2. La Clozapina antagonizza il 90%dei recettori 5HT2a presinaptici nella
corteccia limbica, riducendo l’inibizione sui neuroni dopaminergici. La dopamina aumenta e spiazza la
Clozapina dai D2 postsinaptici. Si ha così aumentato rilascio e attività della DA nei nuclei cerebrali che
producono (se sottostimolati) l’appiattimento affettivo.

! ANTAGONISTI D2/5HT2(SDA)
Quasi la stessa capacità della Clozapina di bloccare sia i recettori dopaminergici (ma in modo meno
efficace di neurolettici tipici), sia quelli serotoninergici (meno della Clozapina).

• RISPERIDO NE: blocca il 60% dei 5HT2a e il 50% dei D2, antagonista alfa1 e H1.
Maggior efficacia sui sintomi negativi e minori effetti extrapiramidali rispetto ai neurolettici.
Effetto antiemetico, iperPRLemico, ipotensione ortostatica (alfa1), sedazione. Ha un metabolita attivo
(metabolizzato da CYP2D6) che ne prolunga l’emivita plasmatica.

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 • OLANZAPINA: più efficace di RISPERIDONE.
Meccanismo d'azione: blocco D2, H1, M1, alfa2
È efficace su sintomi positivi (sia in acuto che nel mantenimento), negativi, depressivi e cognitivi.
Ben tollerata, efficace su pz resistenti e previene riacutizzazioni. Somministrato una sola volta al giorno
(emivita 23-43h) e può essere assunto in gravidanza. Esistono preparazioni Depot (1/mese).
Ha meno effetti collaterali di neurolettici e Clozapina, ma a dosi elevate dà sedazione, ha rischio di
abuso e causa xerostomia, stipsi e aumento di peso.

• QUIETAPINA:
Efficace su sintomi positivi sia in fase acuta che nel mantenimento. Ultilizzata nella schizofrenia e nel
disturbo bipolare acuto negli adolescenti. Effetto ansiolitico e sedativo (rischio di abuso).
Farmacocinetica: bassa biodisponibilità, più somministrazioni giornaliere o preparazioni depot.

• ZIPRASIDONE
Antagonista D2 e 5HT2, antagonista parziale di 5-HT1A e inibitore della ricaptazione della 5-HT (effetto
ansiolitico e antidepressivo). Utilizzato nel trattamento del disturbo schizoaffettivo, è efficace sui sintomi
positivi e ha una bassa capacità di indurre sintomi extrapiramidali e aumento del peso.

! STABILIZZATORI DEL SISTEMA DOPAMINERGICO/SEROTONINERGICO

• ARIPIPRAZO LO
Agonista parziale recettori D2: nella psicosi c’è iperattività del sistema mesolimbico (sintomi positivi -
viene placata con azione da antagonista) e ipoattività del sistema mesocorticale (sintomi negativi -
viene potenziato con azione da agonista). È quindi efficace nella psicosi sia sui sintomi positivi che su
quelli negativi, sia in acuto che sulle ricadute.
Antagonista 5HT2a, agonista parziale 5-HT1a (autorecettori presinaptici – modulazione dei sistemi
serotoninergici). Antagonista M1, alfa1, H1, D3/D4.
Ha effetti ansiolitici e antidepressivi (modulazione attività 5-HT), oltre che sedativi (antiH1).
Ha bassi effetti extrapiramidali (solo Acatisia), sulla PRL, sull’ECG (no allungamento QT) e sul peso. Sdr
da Neurolettici rara.
Ha un metabolita attivo e ha interazioni con farmaci inibitori di CYP2D6 (Fluoxetina, Paroxetina) e con
induttori di CYP3A4.
Indicazioni: Disturbi psicotici, disturbi d'ansia e depressivi, disturbi maniacali. Irritabilità in autismo.

CONFRONTO SDA (antipsicotici e prevalente azione serotoninergica e dopaminergica) / Neurolettici:

uguale efficacia su sintomi positivi, ma i neurolettici non sono efficaci sui sintomi negativi, cognitivi e
depressivi. SDA hanno scarsa incidenza di effetti extrapiramidali e iperPRLemia, quindi migliore
compliance pz (migliore qualità di vita).

Controindicazioni: Intolleranza glucosio, insulino-resistenza, pz ipertesi e obesi

SCELTA ANTIPSICOTICI:
Sintomi positivi: - III scelta: polifarmacologia (F dosi < M per
- Emergenze: neurolettici metaboismo piu lento).
- I scelta: SDA. Non aderenza: Neurolettici Depot Sintomi negativi
- II scelta: Clozapina - I scelta: Olanzapina,Risperidone
- II scelta: Quetiapina

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 DISTURBI dell'UMORE
1) DISTURBI DEPRESSIVI: Disturbo depressivo maggiore, disturbo distimico (depressione cronica con intensità
moderata e possibili periodi di remissione), disturbo depressivo NAC.
2) DISTURBI BIPOLARI: si alternano episodi depressivi a episodi maniacali (tono dell’umore sopra la norma).
Disturbo bipolare I, II, Ciclotimico, NAC.
Alterazioni biologiche associate:
- Alterazioni dell’asse Ipotalamo-ipofisi-surrene, con ipersecrezione di Cortisolo
- Riduzione del FB- a livello ipotalamico operato dal Desametasone
- Ridotta risposta a ormoni tiroidei TSH e TRH
- Ridotta risposta del GH all’ipoglicemia
- Alterato ritmo circadiano deaa secrezione di PRL
- Riduzione dela latenza (e aumento della durata) del sonno REM
- Riduzione dei metaboliti della serotonina nelle urine

EFFETTI ACUTI ANTIDEPRESSIVI

Aumento acuto della disponibilità sinaptica delle Monoamine (5HT, NA, DA), mediante:
• blocco della ricaptazione;
• blocco del catabolismo;
• antagonismo su autorecettori che regolano FB-: presinaptici (inibiscono rilascio della Monoamina), somato-
dendritici (inibiscono firing - attività elettrica del neurone).
La risposta clinica si manifesta solo dopo 2-3 settimane di trattamento, perché sono compensazioni neurobiologiche
adattative per rispondere adeguatamente all’aumento di monoamine. In particolare, si ha la desensitizzazione dei
neuroni presinaptici, che abolisce il feedback negativo e permette l’effettivo aumento della monoamina in sinapsi.

EFFETTI CRONICI
o Sistema NA: dopo trattamento cronico con antidepressivi (anche agenti su altri sistemi) si ha desensitizzazione
degli autorecettori alfa2 (abolito il FB- anche della 5-HT); e diminuzione dei recettori Beta post sinaptici.
o Sistema 5-HT: desensitizzazione dei recettori 5-HT1A somatodendritici (aumento dell’attività elettrica del
neurone), degli eterorecettori presinaptici alfa2 (inibenti il rilascio di 5-HT), degli autorecettori presinaptici 5-
HT1B e del neurotrasportatore (5-HT resta in sinapsi). Diminuzione dei recettori 5-HT2 postsinaptici.
o Sistema DA: aumento risposta dei recettori postsinaptici D2-D3 e desensitizzazione dei D2 presinaptici.

IPOTESI NETWORK
I recettori Beta per la NA e quelli postsinaptici della 5HT, attivano meccanismi intracellulari che potenziano la
trascrizione genica di BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), che viene quindi rilasciato dal neurone post-
sinaptico e agisce sul neurone innervante.
BDNF ha la funzione di mantenere vive e funzionali le sinapsi funzionanti: se la sinapsi è inattiva, BDNF non viene
liberato e quella giunzione eliminata. Nei pz depressi si ha ipofunzione della trasmissione monoaminergica, quindi
niente BDNF: progressiva eliminazione di sinapsi inattive, riduzione della ramificazione dell’albero dendritico e
atrofia dell’ippocampo. Il trattamento antidepressivo riattiva la sinapsi, si ha liberazione di BDNF e stimolo alla
sopravvivenza. Alla sospensione del trattamento, la sopravvivenza sinaptica è mantenuta. Per questo si inizia presto:
che ci siano ancora sinapsi da salvare.

SCELTA ANTIDEPRESSIVO
In base ai sintomi:
o Calo dell’attenzione, della motivazione e dell’energia, apatia e fatica fanno pensare ad un deficit NA. Terapia con NRI.
o Reazioni suicidarie, alterazioni sonno, appetito e funzioni sessuali, aggressività fanno pensare a deficit 5-HT. Terapia SSRI.
o Rallentamento: uso farmaci a impronta DA.
In base al paziente:
# Anziani: metabolismo epatico rallentato (aumento biodisponibilità del farmaco), aumento pH gastrico (+ assorbimento).
# Diabetici: SSRI possono causare ipoglicemia e riduzione peso corporeo (può essere vantaggio contro rischio obesità in
diabetici). Fluoxetina può dare ipoglicemia in trattamento continuato, iperglicemia se interruzione repentina.
# Allattamento: Maternity Blues - terapia solo se persistente, ma sospensione dell’allattamento.
In base al disturbo:
DEPRESSIONE MAGGIORE: prevalentemente SSRI, con SNRI e antagonisti alfa2
DISTURBI DISTIMICI: AMISULPRIDE
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FARMACI ANTIDEPRESSIVI
1) IMAO: INIBITORI IRREVERSIBILI DELLE MONOAMINOSSIDASI
Bloccano in modo irreversibile e non selettivo MAO A (NA e 5HT) e B (DA), potenziando tutti e 3 i
sistemi monoaminergici. Utilizzati solo per disturbi d’ansia che non rispondono ad altri trattamenti.
• IDRAZINE e IDRAZIDI: Fenelzina, Isocarbossazide, Iproniazide
• CICLOPROPILAMINE: Tranilciprom ina (picco 2-3h, metabolismo epatico, emivita 2-3 ore ma
inibizione irreversibile, quindi lunga durata d’azione).
Effetti collaterali:
- SNC: agitazione, insonnia, vertigine (per attivazione NA e DA) causano viraggio depressione-mania
- epatici (danni cellulari al parenchima, soprattutto idrazine e idrazidi)
- autonomi: ipotensione ortostatica, tachicardia, disturbi sessuali es. anorgasmia, crisi ipertensive
(effetto collaterale più grave, associato al consumo di alimenti che contengono TIRAMINA
(Wyne&Cheese Syndrome), la quale dovrebbe essere metabolizzata da MAO intestinali e epatiche.
Va a stimolare il rilascio di NA, attivando il Sistema nervoso simpatico vegetativo, con gravi crisi
ipertensive. Chi assume IMAO deve attenersi a rigide restrizioni dietetiche, inoltre è pericoloso dare
un farmaco che può essere utilizzato a scopo autolesivo ad un pz depresso.
Wyne&Cheese Sdr: cefalea, febbre, vomito, dolore toracico, ipertensione, emorragie Intracraniche, morte.

2) RIMA: INIBITORI SELETTIVI E REVERSIBILI delle MAO A (M OCLOBEM IDE, TO LO XATO NE)
Sono attivi solo su 5-HT e NA. Potenza ed efficacia clinica al pari degli IMAO, ma no Cheese&wine sdr.
Effetti collaterali soprattutto 5-HT: nausea, cefalea, insonnia, epatotossicità (tolaxatone)

3) TCA: ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

Agiscono bloccando i trasportatori di NA e 5-HT, quindi ne inibiscono la ricaptazione.
hanno diverse affinità x M1,ALFA1,H1
• AMINE TERZIARIE (effetto principale 5-HT): IM IPRAM INA, AM ITRIPTILINA, CLOM IPRAM INA
• AMINE SECONDARIE (effetto principale su NA): DESIPRAM INA, NORTRIPTILINA
In realtà le terziarie vengono metabolizzate a secondarie, perciò hanno attività sia NA che 5-HT. Le
secondarie non hanno metaboliti attivi e hanno un’emivita di circa 24h.
Assorbimento GI, picco plasmatico 2-8h, alto legame con PP, escrezione renale (2/3) o fecale (1/3).
Indicazioni: disturbi depressivi, enuresi notturna in bambini e anziani (Imipramina), disturbi ipercinetici
bambino, disturbi dell’alimentazione (bulimia e anoressia), DOC (clomipramina), panico e agorafobia
(imipramina), disturbo da stress post-traumatico, alcuni disturbi d’ansia.
Effetti collaterali come i neurolettici (hanno la stessa struttura):
" Azione antiAlfa1: Vertigini, ipotensione posturale e problemi eiaculatori
" Azione antiM1: Xerostomia, stipsi, ritenz. urinaria, annebbiamento visivo, tachicardia, dist. cognitivi
" Azione antiH1: aumento del peso, disturbi cognitivi e sonnolenza
" Disturbi del ritmo cardiaco
" Innalzamento della soglia convulsiva, Tremore
Controindicazioni: Infarto miocardico, disturbi conduzione cardiaca, ipertrofia prostatica, glaucoma ad
angolo chiuso, epilessia, gravidanza e allattamento al seno.
Interazioni:
- IMAO: potenziamento reciproco, quindi ipertensione, iperpiressia, convulsioni e coma
- Amine simpaticomimetiche: dirette (potenziamento effetto); indirette (blocco effetto perché ne
blocco il trasportatore)
- Etanolo e altri farmaci che deprimono SNC: potenziamento dell’effetto
- Clonidina: antagonismo dell’effetto antipertensivo
- Antiaritmici chinidinosimili: sinergismo
- Potenziamento effetti antistaminici e anticolinergici.
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4) SSRI: INIBITORI SELETTIVI della RICAPTAZIONE della SEROTONINA lunga emivita
Selettività 5-HT crescente: PARO XETINA, FLUOXETINA - Prozac (potenti inibitori di CYP2D6),
FLUVOXAM INA (inibitore di CYP3A4), SERTRALINA, CITALOPRAM , ES-CITALOPRAM .
Utilizzati in: depressione maggiore, disturbi d’ansia, di personalità, psicotici e dell’alimentazione. Effetti
collaterali solo da 5-HT: disfunzione sessuale, ansia (va in tolleranza), tremori, e agitazione
(stimolazione 5-HT2), disturbi GI (stimolazione 5-HT3), cefalea (stimolazione 5-HT4 e liberazione
peptidi vasodilatatori). Sdr Serotoninergica (leggera 7-10%, grave 2-3%) – se 4 maggiori sospendere:
o Sintomi generali: maggiori (confusione, come), minori (agitazione, nervosismo, insonnia)
o Autonomici: maggiori (febbre, iperidrosi), minori (tachicardia, dispnea, diarrea, ipertensione)
o Neurologici: maggiori (mioclono, tremore, rigidità, brividi, iperreflessia), minori (difficoltà di
coordinazione, midriasi, acatisia).
Danno dipendenza fisica, quindi è importante scalare sia nell’inizio che nell’interruzione della terapia.
Hanno lunga durata d’azione, circa 24h (Fluoxetina 4gg, metabolita attivo Norfluoxetina 15gg). Il
dosaggio deve essere bilanciato in base alla risposta (anziani metabolizzano più lentamente, quindi
riduco anche del 50%).
Inibiscono i citocromi P450, quindi interagiscono con analgesici, oppiacei, SSRI stessi, TCA, BDZ e
antipsicotici. Alterano i meccanismi di funzionamento di farmaci che agiscono sul sistema CV, come
antiaritmici, betabloccanti e calcioantagonisti.

5) SARI: ANTAGONISTI 5-HT2 e INIBITORI della RICAPTAZIONE 5-HT

Effetti collaterali: mantenuti disturbi gatrointestinali e cefalea, ma l’antagonismo 5HT2 fa si che non
diano disturbi sessuali, ansia e irritabilità.
• TRAZO DO NE: blocca anche H1 (sedazione), alfa1 (ipotensione ortostatica, priapismo) e M1
(stipsi, xerostomia, disturbi visivi, confusione).
• NEFAZODONE: blocca alfa1, e ricaptazione NA, quindi non ha effetti sulla trasmissione NA.

6) NASSA: ANTIDEPRESSIVI NORADRENERGICI E SPECIFICI SEROTONINERGICI

M IRTAZAPINA: blocca auto/eterorecettori alfa2 presinaptici, aumentando il rilascio di NA e 5-HT
Blocca gli autorecettori alfa2 somatodendritici, che inibirebbero il firing neuronale. Blocca gli alfa1
(sedazione) e i recettori 5-HT2/3, limitando gli effetti collaterali dati dall’aumentato rilascio di 5-HT.
Assorbimento GI completo, metabolismo di 1° passaggio 50%, emivita plasmatica 21h.

7) SNRI: INIBITORI RICAPTAZIONE 5HT E NA e parzialmente della DA

VENLAFAXINA (assorbimento GI, emivita 5h allungata da metabolita attivo), DULO XETINA
Hanno effetto antidepressivo dopo soli 7-10gg, con down-regolazione anticipata dei recettori beta1.
Effetti collaterali: nausea, cefalea (5-HT), ipertensione (NA), insonnia/sonnolenza.

8) NRI: INIBITORI SELETTIVI RICAPTAZIONE NA (REBO XETINA, ATOMOXETINA)

Bloccano anche i recettori Alfa2 presinaptici, aumentando ulteriormente la NA sinaptica, ma
bloccando anche i Beta2 possono dare tremori. + stipsi, ipersudorazione, xerostomia.
Indicazioni: trattamento della depressione e prevenzione della ricaduta, miglioramento funzioni sociali,
più efficaci nelle depressioni con sintomi che suggeriscono una defincienza NA.

9) ANTIDEPRESSIVI che INTERAGISCONO con SISTEMA DA

• AM ISULPRIDE: 50mg blocca selettivamente autorecettori D2, stimolando rilascio DA. Ad alte
dosi antipsicotico (blocca anche altri recettori). Blocca anche i recettori della DA sulle cellule
lattotrope: iperPRL e aumento di peso.
• BUBRO PIO NE: blocca ricaptazione NA e DA, indicato anche nel trattamento del tabagismo
(potenziamento trasmissione DA anche nel sistema mesolimbico – piacere e gratificazione). Può
causare convulsioni.
Effetti collaterali stimolazione DA: agitazione, tremore, insonnia, xerostomia. Indicati in depressioni
inibite o rallentate (DA psicostimolante) che non rispondono a farmaci ad impronta 5-HT o NA.
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 DISTURBI D’ANSIA
Classificazione in base a durata:
-D. ansia generalizzato: dura almeno 6 mesi
-D. panico e fobie: episodi di ansia e paura

Classificazione per diverso trattamento farmacologico:

-generalizzato: BDZ, Buspirone, SSRI e Venlafaxina
-panico e fobia: BDZ ad alta potenza (Alprazolam, Lorazepam), TCA, IMAO, SSRI.
-DOC: SSRI

ANSIA: Conflitto tra ciò che si desidera fare e ciò che si ha paura di fare.
Aumento di attività di molti sistemi di neurotrasmissione (monoamine come NA e H-HT, aa eccitatori,
peptidi come Colecistochinina). Oppure deficit peptidi ansiolitici (es. neuropeptide Y).

FARMACI
Un tempo usati barbiturici e propandiolcarbamati: ma causavano perdita coscienza fino a blocco centri
respiratori e cv, sonnolenza e atassia.
Trattamenti aggiuntivi: farmaci antistaminici e sedativi, Betabloccanti, alfa2stimolanti.

" BENZO DIAZEPINE per controllo ansia generalizzata. Sono modulatori + di recettore GABA A,
inibendo iperattività di tutti i neuroni responsabili di ansia generalizzata.

Anello benzenico condensato a anello diazepinico + anello arilico che funziona come radicale.
• 2-chetobenzodiazepine: in R2 gruppo chetonico. Diazepam (valium), Clordiazepossido
• 3-idrossibenzodiazepine: in R3 gr-OH. Oxazepam e Lorazepam.
• Triazolobenzodiazepine: Tra R1 e R2 c'è anello triazolico condensato. Alprazolam
• 7-nitrobenzodiazepine: gruppo -NO2 in R7, Clonazepam
• Tienobenzodiazepine: anello tiozenico. Clotiazepam - ha un metabolita attivo, il
Demetilclotazepam.
• N-desmetildiazepam: molecola con emivita intermedia che viene idrossilata e trasformata in
idrossibenzodiazepina.

Farmacocinetica: molto liposolubili, raggiungono rapidamente SNC, ridistribuzione lenta nella

sostanza bianca e nel tessuto adiposo. Importante metabolismo da cyp450.
Classificazione in base all’emivita:
-breve durata (<6h);
-intermedia (6-24h): se pz ha solo disturbi di sonno, basta durata di h8
-lunga durata (>24h) es. Alprazolam (il cui metabolita attivo ha emivita breve)

Il farmaco ansiolitico non deve per forza avere emivita intermedia o lunga, perchè sarà il suo
metabolita a prolungarne la durata d'azione.

Metabolismo: prevede ossidazione e demetilazione. Tutte coniugate ad acido glucuronico tranne

nitrodiazepine: clonazepam viene ridotto e poi coniugato con acido acetico.

Indicazioni: Ipnosi, ansiolisi, premedicazione in anestesia (effetto sedativo e amnesico anterogrado),

componente di anestesia bilanciata, controllo di astinenza da etanolo o da altri farmaci sedativo-
ipnotici, rilasciamento muscolare in dolori neuromuscolari specifici, trattamento epilessia e stati
convulsivi.

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 Effetti collaterali: eccessiva sedazione, astenia da miorilassamento, effetti residui il mattino successivo
a dose ipnotica serale. In pz anziani cadute e confusione mentale con amnesia anterograda o effetto
paradosso di ansia e irritabilità.

Se assunzione interrotta repentinamente si ha la Sdr d'astinenza: effetto rimbalzo con ansia e insonnia,
fino a crisi con tremore, nausea, perdita di peso, difficoltà di concentrazione, anomalie
sensopercettive.

Se assunte in gravidanza possono avere effetti teratogeni e causare Sdr d'astinenza nel neonato
(tremore, ipereccitabilità, disturbi GI) o Sdr da sovradosaggio (stato soporoso, ridotto tono muscolare,
ridotta suzione).

In caso di Overdose il pz è trattato con Flumazenil (antagonista), che però è rischioso se bdz assunte
con TCA (può dare aritmie e convulsioni), e non efficace in overdose da barbiturici o etanolo perchè
hanno sito di legame diverso sul recettore GABA.

Interazioni:
- Etanolo: interazione farmacodinamica (entrambi deprimono trasmissione GABAergica -
potenziamento - sedazione tossica) o farmacocinetica (in acuto inibisce metabolismo BDZ -potenzia
effetto. Negli etilisti l’etanolo è induttore di cyp450 – accelera il metabolismo delle BDZ provocando
una tolleranza farmacocinetica)
- Farmaci che deprimono SNC: antistaminici->sedazione tossica
- Propanololo e contraccettivi: inibiscono metabolismo ossidativo, possibili fenomeni di accumulo

" FARM ACI A IM PRONTA M ONOAM INERGICA

• AZAPIRONI: Buspirone, Isapirone, Gepirone e Tiaspirone.
Agonisti parziali del recettore 5HT1A somatodendritico, che inibisce il firing neuronale. Sono
agonisti parziali quindi potenziano la trasmissione dove funziona di meno, la inibiscono dove
funziona troppo. Quindi sono utili sia nella depressione che nell’ansia generalizzata, ancor di più
nelle forme ibride.
Vantaggi rispetto alle BDZ: Non inducono tolleranza o dipendenza; non danno interazioni con
etanolo nè deficit cognitivi o effetti psicomotori.
Tuttavia, fanno effetto dopo 2-3 settimane di trattamento e richiedono più assunzioni al giorno.
Effetti collaterali: vertigine, emicrania, nausea; peggioramento astinenza BDZ, iperPRL, sedazione.
• SSRI: per disturbi d’ansia, panico, mania e per il DOC.
• IMAO: per panico e fobia non rispondenti ad altri farmaci

FARMACI IPNOTICO-SEDATIVI
Farmaco sedativo: riduce l'attività, modera l'eccitazione e calma il paziente.
Farmaco ipnotico: produce sonnolenza e favorisce l’instaurarsi ed il mantenimento del sonno.
Proprietà del farmaco ipnoinducente perfetto: non residui al mattino; non tolleranza; non potenziale
d'abuso; non altri effetti collaterali.
L’obiettivo è di ridurre la latenza del sonno, aumentare la fase non REM e diminuire la fase REM.
Il trattamento dovrebbe essere breve perché dopo 12 settimane si instaura la tolleranza.

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 - 1^ GENERAZIONE: (barbiturici, meprobamati, clorato idralio, etanolo): hanno effetti dose
dipendenti di depressione SNC, si passa da calma e sonnolenza, al sonno, a perdita di coscienza,
anestesia chirurgica e depressione centri respiratori e cv.
- ATTUALI: legano stesso sito. Non inducono anestesia né blocco cardiorespiratorio.
o BDZ IPNOTICHE: Diverse da ansiolitiche
- CHETO-BDZ: Flurazepam e Quazepam
- IDROSSI-BDZ: Temazepam
- NITRO-BDZ
- TRIAZOLO-BDZ: Triazolam, unica con emivita <6h perché non ha metaboliti attivi.
o IMIDAZOPIRIDINE (Zolpidem, Zaleplom, Indiplon): maggior selettività per i recettori GABA-A
che esprimono la subunità alfa1, quindi non hanno l’effetto ansiolitico (mediato dalle alfa2).
Non hanno effetti miorilassanti, né anticonvulsivanti, né antiepilettici e non causano
dipendenza. Sicurezza nel sovradosaggio e emivita <6h. Effetti collaterali: sonnolenza, vertigini,
diarrea.
o CICLOPIRROLONI (Zopiclone): proprietà ed effetti collaterali simili alle BDZ. Assorbimento
rapido (1h) ed emivita breve (4-8h), anche dei metaboliti attivi.
- ALTRI FARMACI: antistaminici (sedazione e sonnolenza), antipsicotici e antidepressivi (antagonisti
del recettore H1).

CATEGORIE INSONNIA secondo Gaul

Insonnia transitoria: <3-4gg, trattabile con igiene sonno o ipnoinducenti a dose bassa.
Insonnia a breve termine: 3gg - 3sett. Trattata farmacologicamente per 7/10gg
Insonnia a lungo termine: > 3sett. Sconsigliati ipnoinducenti, valutazione medica per cause (se depresso
trattamento con antidepressivi).

Insonnia in anziani: modalità polifasica del sonno. Dormono più volte al dì, di notte meno ore. In anziani
metabolismo più lento, possibile sedazione tossica, compromissione cognitiva e a sospensione effetti
paradossi di ansia e irritabilità.

LINEE GUIDA x TRATTAMENTO INSONNIA:

IPNOTICI NON BDZ: minore potenziale d'abuso, minore tossicità
BDZ a BREVE EMIVITA: indicate in pz con difficoltà ad addormentarsi e anziani Vantaggi: minore rischio
cadute e depressione respiratoria. Svantaggi: ansia da rimbalzo, risvegli precoci, amnesia.
BDZ a LUNGA EMIVITA: indicate in pz ansiosi e depressi con disturbi sonno. Vantaggi: minore ansia
rebound, minori risvegli precoci. Svantaggi: deterioramento cognitivo, sedazione diurna.

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 DOLORE
Tipi di dolore:
- Nocicettivo: dovuto all’attivazione, da stimoli dannosi, di nocicettori somatici e viscerali, che
portano l’informazione al SNC.
- Neuropatico: dovuto ad una disfunzione non infiammatoria del SNC/P in assenza di stimoli.
Le fibre C portano le informazioni dai nocicettori, termocettori e meccanocettori alle corna dorsali del
midollo. Da qui due vie portano al talamo: via laterale per il dolore acuto e via ventrale per il dolore sordo
e non localizzato. Connessioni talamo-corticali all’area di percezione del dolore, da cui parte una via anti-
nocicettiva discendente.

TERAPIA DEL DOLORE

1. Antipiretici analgesici non oppioidi (FANS): inibiscono il rilascio di mediatori dell’infiammazione che
attivano le fibre C.
2. Analgesici oppioidi - stimolano i neuroni che producono peptidi oppioidi:
- Neuroni Encefalinergici (a proiezioni brevi), rilasciano proEncefalina
- Neuroni Endorfinergici (a proiezioni estese), rilasciano ProOpioMelanoCortina
- Neuroni Dinorfinergici (a proiezioni brevi), rilasciano proDinorfina
I precursori contengono peptidi diversi, e vengono processati in modo tessuto specifico: es. POMC
nell’Adenoipofisi diventa ACTH, nell’ipofisi intermedia diventa MSH, nel nucleo arcuato diventa
beta-Endorfina.
I recettori sono inibitori (inibiscono l’adenilato ciclasi e iperpolarizzano le cellule aprendo i canali
del K): - Mu: Encefaline e Endorfine
- Delta: Encefaline
- Kappa: Dinorfina
Ruoli del sistema oppioide:
o Inibizione della via nocicettiva sia a livello spinale (pre e postsinaptica – fibre C e via
spinotalamica) che sopraspinale e potenziamento (inibendo un neurone GABA) della via anti-
nocicettiva (solo Mu e Delta, i Kappa la inibiscono).
o Modulazione centrale di funzioni vegetative (cardiorespiratoria, vascolare) e neuroendocrine
o Regolazione del tono affettivo (Endorfine ed Encefaline sono euforizzanti – attivano la via
mesolimbica dopaminergica, Dinorfina è disforizzante)
o Modulazione periferica della funzione immunologica.
Oppiacei: alcaloidi contenuti nel papavero- Morfina, Codeina, Tebaina.
Oppioidi: molecole con azioni simili. Semisintetici (Eroina, Etilmorfina) o Sintetici: Fenilpiperidine
(Fentanil, Remifentanil, Meperidina), Metadone e Propossifene, Benzomorfani (Pentazocina).
Classificazione in base all’attività recettoriale:

# AGONISTI PURI: legano e attivano i recettori Mu.

Effetti: - Analgesia spinale e sopraspinale
- Euforia, calo dell’ansia e dell’angoscia
- Sedazione, sonnolenza, confusione ed amnesia (inibizione via NA)
- Controllo dei centri respiratorio e CV già a dosi terapeutiche – diminuita sensibilità
per la CO2 e calo Frequenza Respiratoria.
- Miosi
- Antitussivo
- Emetico
- Ipotermia
- Abbassamento soglia convulsiva
- Stipsi (inibizione rilascio ACh – riduzione motilità)

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 - Riduzione flusso ematico renale (riduzione diuresi)
- Aumento tono vescicale e uretrale
- Riduzione tono dell’utero
- Riduzione funzione Lifociti T e NK
- Calo della libido, amenorrea e impotenza
! MORFINA: EV o IM per il dolore acuto o PO nel dolore cronico dei pz terminali
! CODEINA: debole analgesico, antitussivo
! LEVORFANOLO: PO, in alternativa alla morfina quando si ha tolleranza
! TRAMADOLO: PO, IM, EV. Inibisce rilascio NA (stimola via antinocicettiva)
! MEPERIDINA: euforizzante (abuso), va in tolleranza per depressione respiratoria
! FENTANIL: 80 volte più potente della morfina
! METADONE: cinetica più lenta perché si accumula nei tessuti. Usato nel trattamento
degli eroinomani per lenta disintossicazione.

# AGONISTI PARZIALI dei recettori Mu:

! BUPRENORFINA: in caso di depressione respiratoria da Morfina, funge da antagonista;
minor analgesia della morfina, usata nella dipendenza da oppioidi.

# AGONISTI-ANTAGONISTI: antagonisti o agonisti parziali Mu (no abuso), agonisti Kappa

(effetto analgesico spinale). Sono poco maneggevoli e poco analgesici e causano disforia
(scarsa compliance).
! NALORFINA
! PENTAZOCINA: usata nel dolore cronico. Aggrava astinenza da Morfina perché
antagonista Mu e aumenta la pressione.
! NALBUFINA: dolore cronico, simile ma non ha effetti cardiaci.
! CICLAZOCINA

# ANTAGONISTI di tutti e tre i recettori:

! NALOXONE: EV, metabolismo epatico, azione di 1-4h. Usato nell’overdose da Oppioidi
blocca la depressione respiratoria in due minuti.
! NALTREXONE: PO, azione di 24h. Troppo lento per essere usato in overdose, ma usato
per diagnosi di dipendenza (scatena una crisi), prevenzione di recidive (blocca i recettori
Mu quindi gli oppiacei non funzionano).
3. Sodio-bloccanti (anestetici locali e antiepilettici)
4. Co-analgesici: antispastici, corticosteroidi, antiedemigeni

DOLORE CRONICO DA CANCRO: Trattamento limitato nel tempo, ci si preoccupa meno di effetti collaterali (es. dipendenza
farmacologica). All'aumentare del dolore si usa in scala:
1) FANS (Ketorolac e Paracetamolo)
2) Oppiacei deboli (agonisti parziali: Ossicodone, Buprenorfina, Codeina, Tramadolo)
3) Oppiacei forti (agonisti puri: Morfina, Metadone)
FANS può essere sempre mantenuto in associazione. Secondo necessità si usano farmaci adiuvanti per controllo effetti collaterali
e per la qualità della vita.

X DOLORE ACUTO: post-operatorio, trauma, viscerale (infarto, colica), muscolare, parto, manovra diagnostica e terapeutica.
Uso FANS e oppiacei a seconda della gravità del dolore. Tempo di somministrazione breve: effetti collaterali trascurabili.

X DOLORE CRONICO BENIGNO: Articolare, Neuropatico (post-herpetico, trigemino), Centrale, Cefalea.

Trattamento di lunga durata: gli effetti collaterali sono importanti.
Farmaci: FANS (COX1-2 inibitori), paracetamolo, bloccanti del TNF in patologie particolari, antidepressivi e anticonvulsivanti.
Si sta introducendo uso di farmaci oppioidi anche per il dolore cronico benigno con due indicazioni:
1.quando effetti collaterali di altri farmaci sono inaccettabili (es. FANS in anziano e nefropatico x effetti collaterali GI, CV, renali)
2.quando il dolore non risponde ad altri trattamenti

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 ANTIEPILETTICI
CONVULSIONE: alterazione transitoria del comportamento conseguente ad una scarica patologica,
sincrona e ritmica di una popolazione di neuroni cerebrali. Questa scarica è dovuta, in molti casi, ad
anomalie di canali voltaggio dipendenti, in particolare del Na e del K, che regolano l’eccitabilità
neuronale.

Meccanismo cellulare: raggiunto il livello soglia del potenziale di membrana, i canali del Na voltaggio
dipendenti si aprono e portano ad inversione del potenziale verso valori positivi, con scatenamento
potenziale d'azione. I canali del Na si chiudono e si aprono i canali del K voltaggio dipendenti: il K esce
dal neurone e il potenziale di membrana raggiunge valori più negativi che a riposo – iperpolarizzazione
dopo il potenziale d’azione, che permette di spostare nel tempo l'insorgenza di un secondo potenziale
d'azione, ed è necessaria per prevenire comparsa crisi.
La regolazione della trasmissione è dovuta all’insieme di amplificazione locale (neuroni eccitatori
glutammatergici) e inibizione (neuroni circostanti GABA - impediscono che l’eccitazione si propaghi
lateralmente).

Sintomi motori (associati o meno a perdita coscienza): convulsioni tonico-cloniche (tonico: aumento tono
muscolare; cloniche: contrazioni e rilassamento alternati) + Alterazioni parossistiche di funzioni motorie,
sensoriali e di ordine superiore.

CAUSE di CONVULSIONI: Sdr Epilettiche, Sdr neurologiche, Convulsioni febbrili benigne dei bambini,
intossicazioni (es. Stricnina blocca il recettore GABA), astinenza (Alcol, Barbiturici, BDZ), Eclampsia.

Tipi di convulsioni
• CONVULSIONI FOCALI: originano in una particolare regione di encefalo e vi rimangono confinate.
- Semplici Parziali: 20-60”, non danno perdita coscienza. Se originano dalla corteccia motori danno
contrazione localizzata. Se originano dalla corteccia somatosensoriale, danno parestesia localizzata.
Tratto con Carbamazepina, Fenitoina, Valproato.
- Complesse Parziali: 30”-2’, danno perdita di coscienza con una serie di movimenti afinalistici.
Origine da lobo temporale e si estendono a zone controllanti le funzioni superiori (linguaggio,
memoria, nozioni). Tratto con Carbamazepina, Fenitoina, Valproato.
- Se si estendono alle regioni subcorticali e al talamo possono propagarsi ad entrambi gli emisferi
ed evolvere in Convulsioni Tonico-Cloniche Secondarie Generalizzate: perdita di coscienza e
contrazioni ripetute di tutto il corpo alternate a rilassamento muscolare (1-2’). Tratto con
Carbamazepina, Fenitoina, Valproato + Fenobarbital e Primidone.
3 cause principali: aumento [K] extracellulare; Inibizione GABAa; Potenziamento recettori del
glutammato AMPA.
1. Fase tonica: aumento attività AMPA (Glutammato), quindi ingresso Na e ridotta attività GABA. La
depolarizzazione apre anche i canali NMDA con ingresso di Ca.
2. Fase clonica: Fasi di contrazione (apertura can AMPA), alternate a fasi di rilassamento (apertura
canali dei recettori GABAa e chiusura canali NMDA).
3. Fase post-convulsiva: riduzione attività AMPA e iperattività GABAergica.

• CONVULSIONI GENERALIZZATE: originano da regioni che portano alla propagazione nei 2 emisferi.
- ASSENZA: <30”, perdita di coscienza, sguardo fisso e interruzione delle attività in corso. EEG
uguale al sonno ad onde lente. Trattabile solo con Etosuccimide, Valproato o Lamotrigina.
- CONVULSIONI MIOCLONICHE: lieve contrazione muscolare generalizzata o limitata alle estremità.
Terapia: Valproato; Lamotrigina, Topiramato.
- CONVULSIONI TONICOCLONICHE: come le Focali, ma direttamente generalizzate. Terapia:
Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoina, Primidone, Valproato
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EPILESSIA: Disturbo neurologico che comporta una tendenza alle convulsioni ricorrenti ed imprevedibili,
in assenza di particolari patologie sistemiche/neurologiche.

CAUSE EPILESSIA: 65% sconosciute, 8% congenite (alterazioni canali ionici voltaggio dipendenti o
recettori GABA), 10% vascolari, 6% trauma, 4% tumore, 4% degenerazioni neuronali, 3% infezioni.

FARMACI ANTIEPILETTICI
I farmaci antiepilettici (anticomiziali) diminuiscono frequenza e gravità delle crisi (sintomatici). Hanno
quattro bersagli molecolari: recettori NMDA, canali del Ca voltaggio dipendenti, canali GABAa e Canali
del Na voltaggio dipendenti.
È meglio iniziare il trattamento appena inizia la crisi convulsiva per ritardare la comparsa di nuove
convulsioni. Meglio monoterapia, le associazioni si usano solo nei casi non altrimenti trattabili perché si
amplificano gli effetti collaterali e tossici. È importante non sospendere bruscamente e monitorare i livelli
ematici di frazione libera e totale.

MECCANISMI D'AZIONE

a) Potenziamento dei sistemi neurotrasmettitoriali inibitori:

- meccanismo diretto: azione su GABAa, es BDZ (Diazepam, Clonazepam) che potenziano l’apertura
del canale operata dal GABA, o barbiturici (Fenobarbital) che aprono direttamente il canale del Cl.
- meccanismo indiretto: aumento della biodisponibilità del GABA a livello sinaptico con la
Vigabatrina (inibitore della GABAtransaminasi) o la Tiagabina (inibitore del trasportatore per
ricaptazione di GABA).

b) Modulazione fenomeni di conduttanza cationica di membrana:

- la Lamotrigina agisce sui canali del Na voltaggio dipendenti, con azione voltaggio e frequenza
dipendente (lega e blocca in posizione aperta – quindi inattiva, i canali per il Na che si aprono
troppo frequentemente, come quelli dei focolai epilettici) anche pre-sinaptici.
- Valproato e Etosuccimide inattivano canali Ca tipo T voltaggio dipendenti (si aprono con
l’iperpolarizzazione causata da neuroni GABA sulle vie talamo-corticali), responsabili della corrente
pacemaker che regola il ritmo talamico (sonno-veglia) e causa le assenze disinibendo il ritorno
dell’informazione alla corteccia.

c) Inibizione dei sistemi recettoriali eccitatori (glutammato):

- Topiramato inibisce recettori AMPA e Kainato postsinaptici.
- Gabapentina: blocca i canali del Ca voltaggio dipendenti di tipo L sulle terminazioni presinaptiche,
inibendo il rilascio del Glutammato Ca-dipendente.

ANTIEPILETTICI CONVENZIONALI:

1) IMMINOSTILBENI: Carbam azepina; Ossacarbam azepina

Meccanismo d’azione: Antagonizzano in modo dose-dipendente i canali del Na voltaggio-dipendenti.
Indicazioni: 2° scelta nel Grande Male (convulsioni tonico-cloniche generalizzate); crisi parziali; dolore
neuropatico; disturbo bipolare come stabilizzatori dell’umore.
Interazioni: sono induttori di enzimi microsomali epatici e stimolano il loro stesso metabolismo oltre a
quello di altri farmaci (riducono efficacia di valproato, primidone; warfarin, estroprogestinici).
C'è sovrapposizione tra concentrazioni plasmatiche efficaci e tossiche.
Effetti indesiderati frequenti : SNC (vertigini, diplopia, visione confusa, sonnolenza, atassia),
trombocitopenia; Gravi: leuocpenia, porpora trombocitopenica, ittero, SIADH oliguria e sdr di Steven
Johnson (idiosincrasia con eritema essudativo e alterazioni vescicolari bollose con esfoliazioni).
Mortali: CV e anemia aplastica.
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2) IDANTOINE (Fenitoina e Fenilidantoina)
Meccanismo d’azione: Antagonizzano in modo dose-dipendente i canali del Na voltaggio-dipendenti.
Indicazioni: crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate; antiaritmici.
Interazioni: legame alle proteine plasmatiche, quindi possono essere spiazzati da farmaci con alta
affinità per le stesse (valproato, aspirina, eparina). Metabolizzati a livello epatico dal citocromo 2C19,
che è inibito da Valproato, Isoniazide, Disulfiram e Sulfamidici. Induttori di enzimi microsomali epatici,
quindi accelerano il metabolismo di Carbamazepina e Primidone).
Non c'è sovrapposizione fra tassi plasmatici tossico e efficace, ma range adiacenti.
Effetti indesiderati frequenti: Nistagmo, Iperplasia gengivale, irsutismo, ingrossamento lineamenti viso.
Reazioni idiosincrasiche: Sindrome da ipersensibilità antiepilettici con 3 sintomi principali: febbre, rush
cutaneo, coinvolgimento organi interni, insorge 2-8sett dopo inizio della terapia.
Controindicazioni: gravidanza (teratogeni)

3) BARBITURICI (Prim idone, Fenobarbital)

Meccanismo d’azione: apertura del canale del Cl GABAa.
Indicazioni: crisi tonico-cloniche e crisi parziali.
Induttori di enzimi microsomali epatici che metabolizzano i barbiturici stessi (tolleranza), ma anche
Valprato, Carbamazepina, Warfarin ed estroprogestinici.
Metabolizzati da CYP2c19. Eliminazione renale pH dipendente: in caso di intossicazione posso
somministrare bicarbonati per accelerarne l’eliminazione mediante alcalinizzazione delle urine.
Effetti collaterali: sedazione, atassia, nistagmo (depressione SNC), effetti paradossi, reazioni allergiche.
Effetti su feto: aumento metabolismo vit K (rischio emorragie neonato), e vit D (osteomalacia), ma non
sono teratogeni, quindi sono i più usati in gravidanza.

FARMACI ATTIVI SULLE ASSENZE

4) SUCCINIMMIDI (Fensuccim ide, Etosuccim ide)

Meccanismo d’azione: blocco canali T del Ca che si attivano con l’iperpolarizzazione e danno il via alla
trasmissione talamocorticale.
Indicazioni: assenze in età pediatrica.
Interazioni: ND – non legano proteine plasmatiche e non sono induttori metabolici.
Effetti collaterali: disturbi GI, sonnolenza, ansia e rari episodi psicotici.

5) VALPROATO
Meccanismo d’azione: blocca i canali del Na e i canali di tipo T del Ca, blocca ricaptazione del GABA.
Indicazioni: assenze (nei bambini), crisi parziali, tutte le crisi generalizzate.
Metabolizzato dal cit 3A3, quindi il suo metabolismo è accelerato dalla Fenitoina. Ha due metaboliti
attivi che ne prolungano l’emivita.
Non è induttore di enzimi epatici, ma inibitore: aumenta la disponibilità di Fenobarbital, Etosuccimide,
Primidone.
Lega le proteine plasmatiche, quindi può spiazzare la Difenilidantoina.
Effetti collaterali: tremore, disturbi GI, aumento appetito e peso, alopecia, tossicità epatica
idiosincrasica (necrosi lipoide fulminante. Può dare effetti teratogeni.
Controindicazioni: insufficienza renale (le tossine prodotte possono spiazzare legame con PP e
aumentare i livelli di farmaco libero), insufficienza epatica (si ha riduzione del metabolismo del farmaco
e riduzione delle PP).

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ALTRI FARMACI

6) BENZODIAZEPINE (Diazepam , Clonazepam )

Meccanismo d’azione: apertura del canale del Cl GABAa.
Indicazioni: 1° scelta nel Grande Male epilettico; crisi generalizzate tonico-cloniche; crisi miocloniche in
bambini; convulsioni febbrili nei bambini.
Effetti collaterali: sonnolenza, atassia in bambini, ansia e irritabilità, modificazioni comportamentali, in
bambini ipersecrezione salivare e bronchiale, dipendenza fisica (se sospesi effetto rimbalzo e
peggioramento crisi).

7) LAMOTRIGINA:
Meccanismo d’azione: blocca i canali Na a livello presinaptico, inibendo il rilascio di Glutammato.
Indicazioni: epilessie generalizzate; epilessie parziali refrattarie. Anche assenze.
Effetti collaterali a livello del SNC (vertigini, atassia, diplopia) e a livello cutaneo (dermatite esfoliativa).
Interazioni: coniugata all’acido glucuronico, quindi compete con Carbamazepina e Fenitoina,
Barbiturici (che ne accelerano il metabolismo) e Valproato (che ne rallenta il metabolismo),
aumentandone la concentrazione.

8) GABAPENTINA:
Meccanismo d’azione: stimola la liberazione del GABA.
Indicazioni: in epilessie refrattarie parziali.
Effetti collaterali legati a sistema GABAergico (sonnolenza, vertigini, fatica).

9) GAMMA-VINILGABA:
Meccanismo d’azione: inibitore GABA-transaminasi (enzima che degrada GABA).
Indicazioni: crisi parziali e complesse.
Effetti collaterali legati a sistema GABAergico (sonnolenza, vertigini, fatica) e disturbi psicotici.

10) FELBAMATO:
Meccanismo d’azione: agisce sui recettori NMDA, dove blocca il sito di legame della glicina (quando è
legata, dà al glutammato maggiore affinità), riduce affinità NMDA x il glutammato.
Indicazioni: epilessia generalizzata, parziale, convulsioni toniche.

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 FARMACI ANTI-INFIAMMATORI
INFIAM M AZIO NE = Risposta dell'organismo ad agenti infettivi, stimoli nocivi, reazioni antigene-
anticorpo, ischemia-riperfusione.

1) Fase acuta: Mediatori dell’infiammazione - Autacoidi (agiscono come ormoni locali). Sono degli
Eicosanoidi: acidi grassi insaturi sintetizzati a partire dai fosfolipidi di membrana. Sono istamina,
prostaglandine, serotonina, leucotrieni e hanno effetto sui vasi, con vasodilatazione e aumento
permeabilità che portano a 4 risposte principali: arrossamento/eritema (vasodilatazione), aumento del
calore nell’area infiammata, trasudazione fluidi (edema) e attivazione delle fibre nocicettive (dolore).
Farmaci agenti su questa fase: FANS (inibiscono la sintesi dei mediatori che stimolano l’adesione
all’endotelio, es PG e leucotrieni), glucocorticoidi (stimolano la sintesi di proteine anitinfiammatorie e
la inibiscono di proteine infiammatorie), antagonisti dei recettori dei leucotrieni, Antistaminici
(bloccano gli effetti dell’istamina liberata dai mastociti nelle allergie.

Stimoli negativi per l'organismo (es. legame IL-1 alle cellule endoteliali) attivano la degradazione di
fosfolipidi di membrana (fosfolipasi A2) con liberazione di acido arachidonico, che può essere
processato da due enzimi:
1. Lipossigenasi: produzione di leucotrieni (chemotassi, broncocostrizione, attivazione fagocitosi)
2. Ciclossigenasi, responsabili della sintesi delle prostaglandine (PGE2):
- COX1 (non inducibile - costitutiva): formazione prostanoidi (funzioni GI, piastrinica, renale)
- COX2 inducibile, la sintesi aumenta nelle risposte infiammatorie grazie alle IL, sia in periferia che
nel midollo spinale, dove la glia libera fattori proinfiammatori (citochine e NO) e potenzia la
risposta a GLU su fibre C nocicettive (maggiore sensibilità a dolore).
- COX3 funzione importante in SNC, distribuzione tessuto specifica in alcune regioni del SNC e
della corteccia, nel cuore e nell’aorta; prevalentemente costitutiva ma può aumentare per
induzione dall’infiammazione. Forse ruolo nel controllo centrale del dolore, alta affinità per
paracetamolo (FANS con forte effetto analgesico).

Le prostaglandine sono tessuto specifiche:

- PGF2: stimola la contrazione del miometrio (induzione)
- PGI2 (prostacicline): induce vasodilatazione, inibizione dell’aggregazione piastrinica, aumento del
flusso ematico renale. Durante l’infiammazione è prodotta dai tessuti locali e dai vasi sanguigni.
- PGE2: vasodilatazione, sensibilizzazione terminazioni nocicettive, broncodilatazione, febbre.
Durante l’infiammazione è prodotta dai tessuti locali, dai vasi, dai monociti e macrofagi e dal SNC
(per indurre la febbre a livello ipotalamico)
- PGD2: vasodilatazione, inibizione aggregazione piastrinica, rilassamento muscolatura GI e utero.
Durante l’infiammazione è prodotta dai mastociti.
- TXA2 (Trombossano): stimola l’aggregazione piastrinica

2) Fase ritardata o subacuta - migrazione di leucociti e macrofagi nel sito dell'infiammazione e

liberazione pirogeni in SNC.
Farmaci: alcuni FANS e glucocorticoidi (ostacolano l’infiltrazione dei linfociti)

3) Fase cronica: Processi proliferativi con degenerazione tissutale e fibrosi, se causa persiste.
Farmaci: glucocorticoidi, Ab anti-TNFalfa, antagonisti dei recettori dei leucotrieni

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FARMACI ANTI-INFIAMMATORI : composti che riducono le manifestazioni locali (dolore, edema,
calore, alterazione funzionale) o generali (febbre) del processo infiammatorio.

FANS
Farmaci attivi sull’infiammazione acuta, sono solo sintomatici perché non modificano i fenomeni alla base
dell’infiammazione. Inibiscono la produzione di prostanoidi a livello periferico e centrale e inibiscono l’attivazione del
primo neurone della via del dolore (dove è più espressa la COX2).
Hanno tre azioni principali: sono antipiretici, analgesici e antifiammatori.
Meccanismo d’azione: inibiscono le COX - l’effetto antinfiammatorio si ha con l’inibizione della COX2, indotta
dall’infiammazione, mentre l’inibizione della COX1 causa gli effetti collaterali. COXIB (2° generazione) inibiscono solo
COX2.
- Meccanismo competitivo semplice (Ibuprofene, Piroxicam): legame reversibile, breve azione.
- Meccanismo competitivo tempo-dipendente lentamente reversibile (COXIB, Indometacina, Diclofenac):
formazione di un complesso stabile FANS-COX, più lunga durata d'azione.
- Meccanismo competitivo tempo-dipendente irreversibile (A. Acetilsalicilico)

Effetti collaterali:
o A livello GI, il blocco della produzione di PG2 (blocco COX1), causa aumento della secrezione gastrica e
diminuzione della produzione di muco: gastrite erosiva e ulcera peptica.
o A livello piastrinico l’inibizione del Trombossano fa aumentare il tempo di sanguinamento, soprattutto a livello
GI – associato all’erosione.
o A livello renale vengono inibite le PG2 che regolano diverse funzioni Inibendo la Vasopressina: si ha ritenzione
idrico-salina, oliguria, iperazotemia, rischio di ipertensione e scompenso in pz con funzione renale già ridotta.
o A livello uterino si ha ritardo nel travaglio: contriondicati in gravidanza.
o Reazioni allergiche: l’inibizione delle COX favorisce la via delle lipossigenasi, con produzione di leucotrieni
che causano broncocostrizione, orticaria, rinite e poliposi nasale.

Interazioni farmacologiche:
- Anticoagulanti per aumento del rischio di emorragie
- Antiipertensivi per riduzione risposta antipertensiva (soprattutto i COXIB)
- Ipoglicemizzanti perché anche i FANS possono dare ipoglicemia
- Diuretici per riduzione attività diuretica e natriuretica
- Diuretici risparmiatori di K+ perché determinano iperKemia e iperCaemia con peggioramento di uno scompenso
cardiaco preesistente.

Associazioni farmaco-terapeutiche (necessarie): con gastroprotettori (i FANS si somministrano tutti per os) come
Ranitidina (inibitore rec H2) e Omeprazolo (Bloccante pompa H+ gastrica) che riducono secrezione HCl gastrica, o
Sucralfato, che protegge la mucosa gastrica in assenza di muco (per assenza della PGE2).

Controindicazioni:
Ø Ulcera peptica e sanguinamento gastrointestinale (soprattutto anziani)
Ø Gravidanza
Ø Ipersensibilità all’aspirina (idiosincrasia)
Ø Allergia a sulfamidici
Ø Insufficienza cardiaca, renale o epatica
Ø Malattie cardiache, ictus e fattori di rischio cardiovascolari

• Derivati dell'Acido Acetilsalicilico: Aspirina, Diflusinal, Sulfasalazina

ASPIRINA
Meccanismo d’azione competitivo tempo-dipendente irreversibile. Non si stacca dall'enzima, quindi questo deve
essere re-sintetizzato per funzionare. Blocca (con acetilazione) sia COX1 che COX2 , impedenti all’acido
arachidonico di accedere al sito catalitico.
Effetti farmacologici:

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 - Azione antinfiammatoria (2-6g/die) per trattamento sintomatico di AR, osteoartrite e artrosi. Può anche inibire
FT NfkB, quindi ha un ruolo importante nella regolazione dei geni dell’infiammazione.
- Azione antipiretica e analgesica (0,3-1g/die) per il trattamento sintomatico di dolori infiammatori, stati febbrili,
sindromi influenzali e da raffreddamento.
- Azione antiaggregante (100mg/die): aspirinetta o cardioaspirina per profilassi di trombosi coronarica e ictus
cerebrale. La COX1 è presente nell’endotelio (per la formazione di prostaciclina, che ha effetto vasodilatante e
antiaggregante) e nelle piastrine (per la formazione di trombossano per l’aggregazione piastrinica). Le piastrine
sono prive di nucleo, quindi non possono ri-sintetizzare la COX1 dopo che questa è stata legata dall’aspirina in
modo irreversibile. Le cellule endoteliali, invece possono sintetizzare nuova COX-1 e ripristinare l’effetto
antiaggregante delle Prostacicline. Inoltre, l’Apirina si accu,ula più rapidemente nelle piastrine che nell’endotelio.
Effetti collaterali: sanguinamento gastrico, compromissione coagulazione, reazioni da ipersensibilità.

• Derivati dell'acido para-aminofenolo

PARACETAMOLO
Ha effetto analgesico fortissimo (perché blocca la COX3 nel SNC) e antipiretico (inibisce la sintesi della PGE2),
ma non antinfiammatorio.
A dosi terapeutiche (<4g/g) non ha effetti collaterali e viene metabolizzato, dopo legame con il Glutatione, ad
acido Mercapturico. A dosi tossiche (>10g) si ha saturazione del Glutatione e il Paracetamolo forma metaboliti
tossici che legano macromolecole cellulari e causano morte epatociti.

• Acido indolo e indolo acetico: Indometacina, Etodolac, Sulindac

INDOMETACINA
Potente effetto antinfiammatorio e analgesico. Inibisce COX in modo tempo-dipendente e reversibile.
Indicazioni: artrite reumatoide, osteoartrosi, spondilite anchilosante. Agente tocolitico (riduce contrazioni) per
ridurre la pervietà del dotto arterioso nel neonato pretermine.
Effetti tossici nel 35-50% pz: alcuni simili ad altri FANS (ulcerazione e sanguinamento GI), in più effetti a livello
del SNC (cefalea frontale, capogiri, vertigini, confusione), sull’ematopoiesi (neutropenia e trombocitopenia) e
reazioni da ipersensibilità.
SULINDAC
Profarmaco che in forma attiva (solfuro) è 500 volte più attivo sulle COX.
Indicazioni: antinfiammatorio per artrite reumatoide, osteoartrosi e spondilite anchilosante.
Meno tossico a livello GI, renale e del SNC.
ETODOLAC
Antinfiammatorio e analgesico (inibisce la COX3 nel SNC) con minori effetti collaterali a livello GI rispetto
all’Indometacina, perché selettivo per la COX2.

• Acidi etero-aril-acetici: Diclofenac, Ketorolac

DICLOFENAC
Analgesico, antipiretico ed antinfiammatorio che si accumula nel liquido sinoviale.
Indicato per artrite reumatoide, osteoartrosi, spondilite anchilosante, dolore post-operatorio, dismenorrea.
Effetti tossici a livello GI, epatico e induce ritenzione di liquidi.
KETOROLAC
Potente analgesico ma poca attività antiinfiammatoria. Indicazioni: dolore post-operatorio, dolore cronico.
Elevata incidenza di effetti collaterali, necessaria assunzione contemporanea di gastroprotettori.
TOLMETINA
Effetti antinfiammatorio, analgesico e antipiretico. Più tollerata di Aspirina e Indometacina

• Acidi aril-propionici: Ibuprofene, Naproxene, Ketoprofene

Attività antiinfiammatoria, antipiretica e analgesica. Eff. collaterali simili ad altri FANS ma più tollerati.
NAPROXENE: 20 volte più potente dell’Aspirina.

• Acidi antralinici

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 ACIDO MEFENAMICO
Indicazioni: analgesico per dismenorrea, antinfiammatorio per osteoartrosi e artrite reumatoide.

• Acidi enolici: Piroxicam, Tenoxicam, Fenilbutazone

FENILBUTAZONE: ha effetti tossici sul sistema GI e causa agranulocitosi.

OXICAMI: Molecole antipiretiche, analgesiche e antinfiammatorie con minore incidenza di effetti collaterali,
perché hanno maggiore affinità per la COX2.
PIROXICAM: per trattamenti a lungo termine di artriti reumatoidi e osteoartriti, per il dolore post-operatorio e
la gotta. Lunga emivita, basta 1/die.
MELOXICAM: inibitore selettivo COX2 con minori effetti GI. Indicazioni: osteoartrosi
TENOXICAM

• Alcanoni
Privi di attività antitrombotica
NABUMETONE
Profarmaco poco assorbito a livello gastrico con un metabolita attivo che inibisce preferenzialmente (ma non
ancora del tutto selettivamente) la COX-2. Potenza e tossicità G.I. (0.5%) basse.

• Sulfonamidi:
NIMESULIDE
50x più potente su COX-2, riduce la funzione leucocitaria. Meno effetti collaterali GI dei FANS classici.

• NUOVI FANS COX2 INIBITORI

Meccanismo d’azione: Inibitori selettivi della COX2, perchè hanno un gruppo sulfonamidico che aumenta le
dimensioni della molecola che può entrare quindi solo nella tasca delle COX2, più grande di quella delle COX1.
Obiettivo: mantenere effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici senza effetti collaterali.
Uguale efficacia dei FANS nel trattamento dell’osteoartosi, artrite reumatoide e dolore acuto, con migliore
tollerabilità a livello G.I.
ETORICOXIB, VALDECOXIB, PARECOXIB si concentrano maggiomente nei tessuti infiammati (efficacia
clinica maggiore).
Effetti collaterali a livello CV (maggior incidenza che nei FANS classici): nelle piastrine c'è solo COX-1, quindi tutti
i farmaci che bloccano selettivamente COX2, sono totalmente privi di effetto antitrombotico. Bloccano, però, le
COX2 presenti nell’endotelio che produrrebbereo la Prostaciclina (antiaggregante e vasodilatatore): prevale
effetto proaggregante, di vasocostrizione, di rimodellamento vascolare. Elevato rischio di ipertensione, trombosi
e complicanze coronariche

CRITERI DI SCELTA DI UN FANS

" AZIONE ANALGESICA (dolore acuto)-ANTIPIRETICA cerco farmaci che abbiano minore o assente attività
antinfiammatoria, minore tossicità e che siano in grado di bloccare la COX3.
KETOROLAC (im e ev): modesta attività antinfiammatoria ed efficacia analgesica >/= agli oppioidi
PARACETAMOLO+CODEINA nel trattamento del dolore intenso e/o cronico

" TRATTAMENTO DELLA FEBBRE E DEL DOLORE LIEVE-MODERATO

PARACETAMOLO ha azione analgesica spinale e sovraspinale e scarsi effetti GI. (attenzione alle dosi!)
ACIDO ACETIL SALICILICO per Cefalea, Mialgia, Nevralgia, Mal di denti, Dismenorrea, Dolore post- operatorio,
con effetti collaterali GI più importanti di paracetamolo.
Alternative all’aspirina: IBUPROFENE, KETOPROFENE, NAPROSSENE (piu’potenti e meglio tollerati)

" MALATTIE OSTEOARTICOLARI CRONICHE (artrite reumatoide, spondilite anchilosante, osteoartrite, artrosi,
affezioni muscoloscheletriche) uso i FANS a maggiore attività antinfiammatoria per un controllo efficace
dell’infiammazione e del dolore, Miglioramento funzione articolare e mobilità , Possono ritardare progressione
patologia

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ANTINFIAMMATORI STEROIDEI (glucocorticoidi): hanno azione antinfiammatoria e
immunosoppressiva. Agiscono in fase acuta e in fase tardiva, anche sui processi alla base.

Corticosteroidi endogeni:
MINERALCORTICOIDI (Aldosterone) - GLUCOCORTICOIDI (Cortisone, Cortisolo, Corticosterone)
Prodotti e secreti nella corticale del surrene, a partire dal Colesterolo, sotto stimolo dell’ACTH ipofisario,
che aumenta la traslocazione del colesterolo dalla membrana interna ai mitocondri e stimola la trascrizione
degli enzimi biosintetici.
La secrezione dei Glucocorticoidi è legata a cicli circadiani (Cortisolo massimo al mattino), mentre quella
dei Mineralcorticoidi è costante nella giornata.
Meccanismo d’azione: i Glucocorticoidi sono idrofobici, entrano nella cellula e legano dei recettori
intracellulari (GR), spiazzando le Heat Shock Protein, e ne permettono la dimerizzazione. Migrano nel
nucleo, dove legano i GRE (Glucocorticoid Responsive Element, sequenza bersaglio) e attivano o
inibiscono la trascrizione genica, a seconda che il GRE sia inibitore o attivatore della trascrizione.
Esistono due isoforme di GR: Alfa e Beta - più corto, non lega i glucocorticoidi ma la GRE, occupandola:
resistenza ai Glucocorticoidi in caso di iperespressione.

Azione antinfiammatoria su più livelli:

1. I Glucocorticoidi possono anche legare direttamente i fattori trascrizionali NF-kB e AP1, inibendo la
trascrizione dei mediatori dell’infiammazione (citochine, molecole di adesione, chemochine, proteine,
enzimi e recettori dell’infiammazione, IL2-4-8-17). TRANSREPRESSIONE
2. Possono anche legare una GRE positiva sul promotore di IkB, stimolandone la trascrizione. IkB è la
proteina che nel citoplasma lega NF-kB inattivandolo. Con lo stesso meccanismo possono stimolare la
sintesi di altre proteine antinfiammatorie. TRANSATTIVAZIONE
Legando GRE negativi, possono inibire la produzione di molecole come Cheratina, Osteocalcina, POMC e
Corticotropin Releasing Factor (CRF), portando così agli effetti collaterali.

Sono efficaci sia nell’infiammazione acuta che in quella cronica, controllando il sistema immunitario, la
proliferazione delle cellule infiammatorie, la deposizione di collagene, l’angiogenesi e la cicatrizzazione.

Effetti dei GC:

• Metabolismo carboidrati (effetto principale di proteggere cervello da deficit glucosio): stimolano la
gluconeogenesi, riducono il consumo di glucosio da parte tessuti periferici (inibendo la trascrizione dei
trasportatori GLUT), aumentano la sintesi e il rilascio del Glucagone. Rischio DM insulinoresistente.
• Metabolismo proteico: stimolano catabolismo proteico nei muscoli striati. Riduzione massa muscolare.
• Metabolismo lipidico: ridistribuzione del grasso corporeo a livello sovrascapolare e addominale.
Favoriscono l’effetto lipolitico di GH e Adrenalina.
• Metabolismo idrico e elettrolitico: GC legano anche i recettori dei mineralcorticoidi causando
ipernatremia, ritenzione idrica, ipoKalieamia e alcalosi. In condizioni fisiologiche nei tessuti con
recettori per i MC (fegato e rene), i GC vengono metabolizzati da una deidrogenasi. Stress cronico -
trattamento farmacologico, i livelli di GC sono troppo alti, saturano l’enzima e legano i recettori MC.
• Metabolismo del Ca: ne aumentano l’escrezione renale e diminuiscono l’assorbimento intestinale, con
il rischio di osteoporosi.
• Sistema CV: Ipertensione arteriosa (per vasocostrizione capillari e arteriole, inibizione dei mediatori che
inducono vasodilatazione, potenziamento effetti dell’angiotensina e delle catecolamine).
• SNC: possono essere convertiti in Glutammato, possono stimolare i recettori GABAa e influenzare la
ricaptazione del Glutammato negli astrociti. Possono anche inibire la trascrizione di 5HT1A.
• Sistema Immunitario (immunosoppressione): Agiscono sulle cellule immunitarie in modo diretto e
indiretto (inibendo le molecole proinfiammatorie). Stimolano l’apoptosi di Linfociti T, cellule
dendritiche, eosinofili e macrofagi, riducendo quindi il rilascio di IL-12, TNF e IL-1B. Inibiscono NK e

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 Linfociti B (riduzione Ab). Inibiscono chemiotassi, fagocitosi dei Neutrofili e maturazione dei Basofili.
Inducono linfocitopenia e inibiscono rilascio di istamina dai Mastociti.
GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI
FLUDROCORTISONE (fluorurazione in C9α):
È l’unico di sintesi con ridotta attività glucocorticoide e spiccata attività mineralcorticoide.

PREDNISO LO NE (Doppio legame C1-C2) e METILPREDNISOLONE (+CH3 in C6a)

Attività antinfiammatoria 4-5x rispetto al cortisolo naturale e minore attività MC. Emivita più lunga.

DEFLAZACO RT (derivato ossazolinico del prednisolone)

Parziale dissociazione tra effetti antinfiammatori e quelli sul metabolismo glucidico e del Calcio: minore
incidenza di effetti collaterali come aumento della glicemia e osteoporosi.

DESAM ETASO NE e BETAM ETASO NE (derivati di prednisolone con F in C9α e CH3 in C16α o β)
Attività antinfiammatoria 25x e emivita 3-4x rispetto al cortisolo naturale.

TRIAM CINO LO NE (derivato di prednisolone con F in C9α e OH in C16α)

Solo attività glucocorticoide.

DERIVATI ESTERIFICATI IN C17 e/o C21

Maggiore attività locale (uso in trattamenti topici) e minore attività sistemica per ridotto assorbimento,
quindi meno effetti collaterali.

Indicazioni:
• PATOLOGIE SURRENALICHE
1. Insufficienza surrenalica cronica (malattia di Addison): somministrazione cortisolo naturale in modo
da mimare il ritmo circadiano (15mg al mattino e 5mg la sera) spesso l’insufficienza coinvolge
anche i MC, quindi terapia sostitutiva.
2. Insufficienza surrenalica acuta: da brusca interruzione di una terapia cronica con GC. Bolo 100mg
EV di cortisolo + 100mg EV ogni 8h fino a stabilizzazione.
3. Iperplasia surrenalica congenita: deficit di un enzima necessario per la sintesi dei corticosteroidi
(21β-idrossilasi). L’aumento compensatorio della secrezione di ACTH causa iperplasia surrenalica e
iperproduzione di androgeni. Cortisolo per os mimando i ritmi circadiani.
• MALATTIE A PATOGENESI IMMUNOINFIAMMATORIA (trattamento sintomatico)
1. Patologie reumatiche (Lupus, AR) 7. Patologie allergiche
2. Patologie renali (sdr nefrosica, glomerulonefriti) 8. Asma bronchiale
3. Patologie epatiche (epatite cronica autoimmune) 9. Malattie infettive
4. Neoplasie (linfoma, leucemia linfatica acuta) 10. Patologie GI (Crohn, RCU)
5. Patologie cutanee (Dermatosi allergica) 11. Patologie oculari (uveiti, congiuntiviti)
6. Edema cerebrale (neoplasie, parassiti, traumi, ictus) 12. Altre patologie (trapianti, shock)

DECALOGO PER IL CORRETTO USO CLINICO IN MALATTIE A PATOGENESI IMMUNOINFIAMMATORIA

- Utilizzare solo in presenza di una diagnosi definita
- La dose terapeutica va individualizzata per ciascun pz per tentativi e deve mimare i ritmi circadiani
- somministrare la dose efficace più bassa per il periodo più breve in un'unica somministrazione alle 8AM
- instaurare il prima possibile una somministrazione a giorni alterni
- ridurre apporto calorico, di Na (edemi, ipertensione e perdita di potassio)
- quando possibile sostituire, integrare con altri farmaci (es. FANS) per ridurre la dose di GC
- La severità e incidenza degli effetti collaterali aumenta con la dose e la durata della somministrazione
- La sospensione improvvisa di una terapia prolungata con alte dosi di glucocorticoidi può causare una
grave crisi d'insufficienza surrenale acuta
- La somministrazione di alte dosi per brevi periodi (fino a una settimana) dà trascurabili effetti collaterali

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Effetti collaterali dose-dipendenti:
- Soppressione dell’asse HPA: da insufficienza surrenalica alla sospensione del trattamento a dosi intermedie.
- Effetto diabetogeno e alterazioni endocrine (riduzione crescita in bambini)
- Aumentata sensibilità a infezioni: nei primi giorni di un trattamento ad alte dosi (60-80mg) maggior
predisposizione ad infezioni batteriche cutanee e dei tessuti molli. In caso di trattamento prolungato, maggior
sensibilità a infezioni micobatteriche, micosi, tubercolosi, infezioni da Pneumocystis carinii.
- Ulcera peptica in pazienti con pregressi problemi di secrezione gastrica: bloccano la sintesi di PGE2, che
ridurrebbe la secrezione acida.
- Miopatia: dipendente da metabolismo muscolo scheletrico
Effetti collaterali non dose dipendenti (Sintomi della sindrome di Cushing iatrogena):
- Ridistribuzione del grasso cutaneo - Distruzione del tessuto muscolare (arti sottili)
- Osteoporosi - Inibizione della sintesi del collagene (lenta cicatrizzazione)
- Diabete - Necrosi ischemica della testa del femore
- Assottigliamento della pelle - Euforia/depressione, sintomi psicotici e labilità emotiva
Oltre a inibire l’assorbimento intestinale e aumentare l’escrezione renale del Ca, i GC inducono l’apoptosi e
inibiscono la proliferazione ed il differenziamento degli osteoblasti e degli osteociti.
Stimolano, invece, la sopravvivenza e l’attività degli osteoclasti, aumentando l’espressione del ligando
dell’osteoproteoregina (che inibisce osteoclasti), inibendo la sintesi dell’osteocalcina (che stimola gli osteoblasti e la
deposizione osso) e stimolando il rilascio di PTH.
Si ha quindi ridotta formazione e maggior riassorbimento di osso, maggior rischio di fratture (potenziato dall’effetto
catabolico sulla muscolatura scheletrica). Trattamento con vitamina D in soggetti predisposti.

Controindicazioni:
Patologie correlate agli effetti collaterali: ulcera peptica, cardiopatie o ipertensione arteriosa con insufficienza
cardiaca congestizia, insufficienza renale, immunodeficienza (per effetto immunosoppressore), infezioni batteriche o
da herpes simplex, psicosi (per effetti su SNC), diabete, osteoporosi, glaucoma (aumentano P endoculare).

Vie di somministrazione:
" Orale (per tutte le molecole)
" Topica cutanea: desametasone, idrocortisone, triamcinolone
" Topica inalatoria - spray nasale: beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone
" Topica nelle malattie infiammatorie del tratto intestinale: budesonide
" Topica nelle malattie oculari: prednisolone
" EV e IM: desametasone, betametasone, idrocortisone, metilprednisone, metilprednisolone
A basse dosi legano la proteina plasmatica Transcortina (saturabile), mentre ad alte dosi legano anche l’albumina
(minor affinità). Metabolismo epatico ed escrezione renale.
Per terapie prolungate si usano GC di sintesi con durata intermedia, non fluorururati (prednisolone e metil-
prednisolone) perché permettono una somministrazione orale unica al mattino e non hanno attività MC.
In pazienti anziani con osteoporosi o diabete: deflazacort (durata più breve e meno effetti collaterali).
Dosi basse (5-15mg/die), medie (20-40), alte (> 40).
Schema terapeutico: Fase di induzione: dosi elevate per breve periodo
Fase di consolidamento: dose intermedia più bassa per os
Fase di mantenimento: dose minima per os a giorni alterni.
Somministrazione parenterale ad alte dosi (> 200mg/die di prednisolone) per brevi periodi in caso di: insufficienza
surrenalica acuta, trattamento acuto di trapianti d'organo, shock anafilattico o settico, edema cerebrale, traumi
spinali, come antiemetici in chemioterapia antiblastica.
Interazioni farmacologiche
Composti antiacidi Riducono diponibilità Prednisone
Fenobarbital/Carbamazepina Aumentano eliminazione Metilprednisolone/Prednisolone
Fenitoina/Efedrina/Rifampicina Aumentano eliminazione GC
GC Inducono metabolismo Salicilato
Estrogeni Riducono eliminazione GC
Troleandomicina/Eritromicina Riducono eliminazione GC

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 ANTIASMATICI
L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree, caratterizzata da colpi di tosse episodici e
ricorrenti, dispnea, senso di costrizione toracica e respiro sibilante, associati ad un diffuso e reversibile
restringimento delle vie aeree e marcato aumento della sensibilità bronchiale a stimoli broncocostrittori,
causata da un’infiammazione linfocitica ed eosinofilia della mucosa bronchiale, che porta ad un
rimodellamento della muscolatura bronchiale con depositi di collagene e iperplasia di tutti gli elementi
strutturali (vasi, muscolatura liscia, ghiandole secretoria e cellule a calice) fino al restringimento cronico.

Classificazione di gravità dell’asma sulla base delle manifestazioni cliniche

1) Intermittente: <1attacco/sett, <2notturni/mese. Farmaci: sintomatici.
2) Lieve persistente: >1attacco/sett ma <1/die, notturni>2/mese. Farmaci: GC inalatori a basse dosi;
amofillina, cromoni e antileucotrienici.
3) Moderato persistente: attacchi giornalieri, notturni>1/sett. Farmaci: GC inalatori a basse dosi + LABA
inalatori / teofillina a lento rilascio / LABA per os / antileucotrienici.
4) Grave persistente: attacchi giornalieri, notturni frequenti e limitazione dell’attività fisica. Farmaci: GC
inalatori ad alte dosi + LABA per os / teofillina / antileucotrienici/ GC per os.

Reclutamento e attivazione di cellule infiammatorie (soprattutto eosinofili) a livello della mucosa

bronchiale. Rilascio di mediatori dell’infiammazione (leucotrieni, prostaglandine, purine, istamina, proteasi,
PAF) anche da parte delle cellule strutturali, che causano: broncocostrizione, essudazione di plasma
(edema), vasodilatazione, ipersecrezione mucosa e attivazione dei nervi sensoriali.
L’infiammazione cronica porta a cambiamenti strutturali, con fibrosi subepiteliale, iperplasia della
muscolatura liscia, angiogenesi e iperplasia delle cellule secernenti muco.

Reazione precoce (entro 1h dall’esposizione all’allergene): legame allergene-mastociti, liberazione di

marcatori, attivazione linfociti T e rilascio di IL-4/5 e TNFa, con contrazione muscolatura liscia e dispnea.
Reazione tardiva: coinvolgimento di eosinofili e neutrofili, con edema e vasodilatazione.
La broncocostrizione non è solo l’effetto dei mediatori dell’infiammazione, ma anche dell’amplificazione
da parte di vie neuroumorali (soprattutto vagali) attivate dai mediatori stessi.

TRATTAMENTO DELL’ASMA BRONCHIALE

- Igiene ambientale (evitare esposizione allergeni, fumo, inquinanti, pollini, acari della polvere)
- Prevenzione infezioni virali e batteriche delle vie aeree;
- Immunoterapia specifica con vaccini contro singoli allergeni riconosciuti.
- Farmaci:
Trattamento sintomatico a breve termine: broncodilatatori β2 agonisti short/long acting (SABA/LABA)
Trattamento a lungo termine: farmaci di fondo (Antiinfiammatori), Corticosteroidi inalatori/sistemici,
antagonisti dei leucotrieni, Cromoni e Anti-immunoglobuline E.

FARM ACI β2-AGO NISTI

Meccanismo d’azione: Agonisti dei recettori adrenergici β2, accoppiati a proteine G che stimolano
adenilatociclasi, quindi l’attivazione della PKA che fosforila, aprendoli, i canali del K Ca-dipendenti, con
conseguente iperpolarizzazione della cellula. La PKA aumenta anche l’attività dello scambiatore Na/Ca,
con diminuzione del Ca nella cellula e quindi diminuzione della contrazione muscolare.
Possono anche determinare broncodilatazione in modo indiretto, inibendo il rilascio di mediatori della
broncocostrizione da parte di cellule infiammatorie, aumentando la secrezione di muco (favorisce la
clearance del muco ciliare, alterata nell'asma) e inibendo il rilascio di acetilcolina e di peptidi ad azione
infiammatoria e broncocostrittori come la sostanza P.

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Selettivi per i recettori β2 – responsabili del rilasciamento di trachea e bronchi. I β1, invece, stimolano la
FC e la forza di contrazione cardiaca.
SHORT ACTING (SABA): Farmaci sintomatici, onset 5min, durata 6h.
Salbutamolo: somministrato per via inalatoria (200mg/puff), orale (2mg), IM (8mg/kg) o EV (4mg/kg).
Fenoterolo: somministrato per via inalatoria (100mg/puff) o orale (2-5mg).
Terbutalina
- SABA inalatori: broncocostrizione acuta, riacutizzazioni, e pre-allenamento a scopo preventivo.
- SABA per os: solo nei pazienti che non sono in grado di usare i farmaci inalatori.

LONG ACTING (LABA): farmaci di fondo, onset 20-30min, durata 12h.

Salmeterolo: somministrato per via inalatoria (25-50mg/puff x2/die)
Formoterolo: somministrato per via inalatoria (8-10mg/puff x2/die)
Formulazioni a lento rilascio di Salbutamolo, Terbutalina e Bambuterolo - profarmaco della Terbutalina).
- LABA inalatori: terapia di fondo (come coadiuvanti dei GC per via inalatoria perché β2-agonisti non
hanno azione antinfiammatoria e i recettori B2 vanno incontro a tolleranza). Erogatori a combinazione fissa
(es. fluticasone propionato+salmeterolo)
- LABA per os: nel controllo dei sintomi notturni in aggiunta a GC se non sono sufficienti.

Vantaggi via di somministrazione inalatoria: uso di dosi minori di farmaco e riduzione degli effetti
collaterali sistemici. Metodi:
- Aerosol pre-dosato in bombolette pressurizzate (metered inhaleed dose, MDI) - puff
- Erogatori a polvere secca (Dry powder inhaler, DPI)
- Normali aerosol nebulizzati o umidi.
La grandezza ottimale delle particelle da somministrare è 2–5microm: >10mm precipitano nelle vie
respiratorie superiori e saranno deglutite, <1mm saranno assorbite nel sangue dagli alveoli o espirate.
In ogni caso, solo il 10% viene realmente inalato (resta nelle vie respiratorie e ha gli effetti farmacologici),
il 90% viene deglutito, assorbito e causa gli effetti sistemici.

Effetti collaterali (dovuti al legame con recettori β2-adrenergici in altri tessuti):

• Tremori muscolari fini (recettori β2 sui muscoli scheletrici);
• Tachicardia diretta (β2 atriali) e riflessa (vasodilatazione mediata dai β2 vascolari);
• Cefalea;
• Ipokalemia (attivazione Na/K-ATPasi nei muscoli scheletrici)
• trattamento cronico: tolleranza per gli effetto broncoprotettivi ma non per quelli broncodilatatori
(desensibilizzazione e/o ridotta sintesi/disponibilità dei β2), ridotta dall’uso contemporaneo di GC
(aumento della trascrizione dei β2-adrenergici) .

TEO FILLINICI (TEOFILLINA, DIMETILXANTINA, EMPROFILLINA, ROLIPRAM, ROFLUMILAST)

Meccanismo d’azione: aumentano [cAMP] intracellulare inibendo la fosfodiesterasi, quindi attivano la PKA.
Broncodilatazione dovuta, ad alte dosi, all’inibizione della Fosfodiesterasi PDE-4; a basse dosi
all’antagonismo sui recettori dell’adenosina (si trovano sui mastociti, che degranulano all’arrivo
dell’adenosina) – effetto antinfiammatorio.
Inoltre aumentano rilascio adrenalina, antagonista fisiologico dell’istamina.
Stimolano l’apoptosi degli eosinofili e inibiscono il traffico dei linfociti. Ha effetto anche sulle cellule
strutturali con inibizione della permeabilità capillare.
Effetto antinfiammatorio anche per inibizione della trascrizione di GM-CSF e IL-8 e NfkB.
Stimolano direttamente il centro respiratorio e aumentano la contrattilità diaframma (minor affaticamento).
Indicazioni:
Apnea nel neonato pretermine
Asma lieve-moderata in associazione con GC e asma notturna (preparazione a lento rilascio)
Asma acuta nei bambini (ev) con efficacia<β2-agonisti
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Somministrazione per os, IM, EV e rettale; l’assorbimento è influenzato dal cibo e dal sonno: vanno assunti
a digiuno e non prima di andare a dormire.
Legame alle proteine plasmatiche 60%. Metabolismo epatico (CYP1A2e CYP2E1).
Emivita 3,5-9h, influenzata da vari fattori che aumentano (Induttori di CYP1A2 - rifampicina, barbiturici,
etanolo, fumo, proteine, grigliate, età pediatrica) o diminuiscono (inibitori di CYP450 - cimetidina,
eritromicina, ciprofloxacina, allopurinolo, fluvoxamina, zileuton, zafirlukast, insufficienza cardiaca
congestizia, epatica, polmonite, infezioni virali/vaccini, carboidrati, vecchiaia) la clearance.

Effetti collaterali (dovuti al blocco non selettivo delle Fosfodiesterasi):

- Disturbi GI (nausea e vomito per inibizione PDE-4 nel centro del vomito);
- Stimolazione del SNC: insonnia e irritabilità per l’antagonismo sul recettore adenosinico A1 nel SNC;
cefalea (per inibizione PDE3/PDE4 nell’encefalo);
- Ipotensione e vasodilatazione periferica (per inibizione PDE3 nelle cellule muscolari lisce)
- Stimolazione cardiaca e aritmie ventricolari (per inibizione PDE3cardiaca);
- Aumento della diuresi per antagonismo recettore adenosinico A1;

ROFLUMILAST
Inibitore selettivo PDE4. Somministrazione per os una volta al giorno in caso di bronchite cronica e
riacutizzazione dell’asma. In associazione anche con LABA per dare effetto antinfiammatorio.
Effetti collaterali: nausea, diarrea e perdita di peso.

GLUCOCORTICOIDI
Soprattutto Corticosteroidi somministrabili per via inalatoria (Beclometasone, Triamcinolone, Flunisolide,
Budesonide, Fluticasone Propionato)
Corticosteroidi somministrabili per via sistemica: Prednisone, Metilprednisolone.

L'effetto antinfiammatorio prodotto dai GC è legato all'occupazione del recettore nel tempo: l'effetto
clinico è misurabile nell’arco di settimane. Intervengono su fenomeno di cronicizzazione
dell'infiammazione (diversamente da B2-bloccanti)
Effetti dei GC a livello delle vie aeree:
- Inibizione del rilascio di mediatori pro-infiammatori e citochine da parte dei Th2,
- Inibizione dell'attivazione e del "priming” dei neutrofili
- Broncodilatazione indiretta perché aumentano la sintesi dei recettori B2
- Diminuzione della permeabilità vascolare
- Inibizione del rilascio dei metaboliti dell'acido arachidonico
- Inibizione della sintesi di enzimi coinvolti nel fenomeno infiammatorio
- Stimolazione della sintesi di enzimi con proprietà antiinfiammatorie
- Aumento dell’apoptosi degli eosinofili,
- Diminuzione del numero di mastociti, macrofagi e cellule dendritiche,
- Diminuzione della secrezione di muco

Effetti collaterali:
• Aumento delle infezioni alle vie aeree per l’effetto immunosoprressore (Candida Albicans)
• Modesta raucedine e tosse
• Tosse
• Ritardo della crescita nei bambini (inibiscono la secrezione di GH)

CICLOESONIDE
Inalato come profarmaco e diversamente da altri GC è efficace solo quando attivato in situ da parte delle
esterasi nelle cellule epiteliali bronchiali: effetto topico, meno effetti collaterali.
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ANTILEUCOTRIENICI
I leucotrieni sono prodotti dalla lipossigenasi a partire dall’acido arachidonico.
LTB4: mediatori dell’infiammazione dipendenti dai Neutrofili. Stimolano aderenza, chemotassi e
attivazione di polimorfonucleati e macrofagi, proliferazione e rilascio di citochine da macrofagi e linfociti.
LTC4, LTD4, LTE4: causano broncocostrizione, vasodilatazione (non nelle coronarie) – caduta della
pressione, edema, pomfo.
Effetti dei LTs a livello bronchiale:
•Broncoconstrizione
•Iperreattività bronchiale
•Iperproliferazione cellule muscolari bronchiali
•Aumento permeabilità vascolare
•Ipersecrezione mucosa
•Chemotassi e attivazione cellule infiammatorie

I farmaci antileucotrienici sono antagonisti selettividei recettori LT1: Montelukast, Zafirlukast e Pranlukast
Esistono anche inibitori della lipossigenasi (Zileuton). Somministrati per os, elevato legame alle PP.
Sono molto meno efficaci dei GC, vengono usati nella fase precoce e tardiva della risposta agli allergeni,
nelle forme asmatiche lievi-moderate o in quelle da esercizio fisico e nelle riniti allergiche e permettono la
riduzione della dose necessaria di GC.

Effetti collaterali:
- Sindrome di Churg-Strauss (vasculite sistemica, eosinofilia, sinusite e rinite), rara, probabilmente
precipitata dalla riduzione della dose di glucocorticoidi
- Zafirlukast: epatopatie con alterazione dei parametri ematici

CROM ONI
Usati per via inalatoria nella profilassi dell’asma bronchiale nei bambini, con applicazione topica per la
rinite e la congiuntivite allergiche. Sodio Cromoglicato, Nedocromil Sodico. Effetti:
• “Stabilizzazione” della membrana dei mastociti/macrofagi e inibizione del rilascio di mediatori flogistici
(prevenzione del broncospasmo indotto da allergeni, esercizio fisico e aria fredda);
• Inibizione delle fibre nervose sensorie di tipo C per antagonismo diretto con le tachichinine, sostanza P e
neurochinina B (prevenzione del broncospasmo indotto da irritanti es. le anidride solforose);
• Inibizione dell’accumulo di eosinofili nei polmoni e ridotta attivazione di eosinofili, neutrofili e macrofagi
nel tessuto polmonare infiammato (prevenzione sviluppo della iperreattività bronchiale);
• Riduzione della produzione di IgE.
Effetti collaterali rari, di lieve entità e limitati ai siti di somministrazione: irritazione della gola, tosse,
secchezza delle fauci, senso di costrizione toracica, respiro sibilante, gusto amaro.

ANTICO RPI M O NO CLO NALI ANTI-IgE

OMALIZUMAB anticorpo murino geneticamente umanizzato, somministrato IM.
Meccanismo d’azione: lega le IgE e le inattiva, riducendo la gravità e la frequenza dell’asma.
Utilizzato nell’asma persistente di media e severa gravità non controllata da GC inalatori, permettendo di
ridurne il dosaggio.
Effetti collaterali: Reazioni allergiche: orticaria, prurito, edema della glottide

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 EMETICI e ANTIEMETICI
Vomito o emesi: risposta riflessa attivata dall'organismo per favorire l'espulsione del contenuto gastrico.

Due fasi consecutive:

1) fase prodromica: nausea, sudorazione fredda, pallore, midriasi, tachicardia associate al rilassamento del
fondo gastrico con contrazione antiperistaltica, dall'intestino allo stomaco.
2) fase di eiezione: comparsa di conati di vomito ovvero dell'espulsione forzata del contenuto gastrico
verso il cavo orale.

Rilevamento degli stimoli emetogeni (cinetosi, da area visiva, avvelenamento alimentare o radiazioni che
stimolano il nervo vago, sostanze tossiche in plasma, segnali da papille gustative, stimoli psicogeni da
sistema limbico e corteccia): nervo vago, sistema vestibolare (cinetosi), area postrema (CTZ).
Sistemi di integrazione : centro del vomito e CTZ (recettori per DO, 5-HT, cannabinoidi)
Vie efferenti responsabili dell'attivazione del riflesso del vomito (sistema nervoso autonomo)

Sistemi NT che attivano vie vagali di emesi sono serotoninergici (recettore 5HT3 in stomaco e intestino) su
cui agiscono alcuni farmaci che controllano lo stimolo emetico indotto da chemioterapici o radiazioni.
Il sistema vestibolare, invece, coinvolge Istamina e antagonisti Muscarinici.
Le BDZ possono avere effetti antiemetici perchè controllano le informazioni provenienti dai centri corticali
superiori, dove stimoli sensoriali (dolore,odore) o cognitivi (fame, paura) agiscono sul centro del vomito,
attivando riflesso emetico.

Principali cause di vomito

- ipertensione endocranica - alterazioni metaboliche e/o endocrine
- patologie labirintico-vestibolari - periodo postoperatorio chirurgico
- cinetosi - stati infettivi / febbrili nell’età pediatrica
- gestosi gravidica - stati infettivi / infiammatori / ostruttivi GI
- radioterapia -farmaci

Il vomito può complicare il decorso di varie condizioni patologiche o parafisiologiche: i primi tre mesi di
gestazione (50% delle donne), abnorme stimolazione del sistema labirintico (mare grosso, aminoglicosidi),
interventi chirurgici (soprattutto in sede intra- addominale), farmaci antitumorali inducono vomito grave
con frequenza elevata con due meccanismi:

1. stimolazione della liberazione di serotonina dalle cellule enterocromaffini intestinali con attivazione
fibre vagali: citotossici antitumorali (cisplatino, ciclofosfamide, doxorubicina, nitrosuree),
radioterapia, infezioni batteriche (e antibiotici) e virali.

2. attivazione diretta della CTZ per i farmaci che passano la BEE: agonisti della DO (antiparkinson –
Bromocriptina, Levodopa), colino mimetici, glicosidi cardiaci (Digossina), analgesici oppioidi e
volatili, FANS.

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FARMACI EMETICI
Controindicazioni generali:
• Ingestione di agenti corrosivi (acidi o basi forti), che col vomito ripercorrerebbero tratto GI in senso
inverso - doppia azione lesiva.
• Pazienti in stato di incoscienza, con depressione respiratoria o generalizzata: soffocamento.
• Ingestione di idrocarburi aromatici per rischio inalazione (polmonite chimica)

Sciroppo di Ipecacuana
Preparazione galenica per os da radici di piante che contengono gli alcaloidi emetina e cefalina.
Meccanismo d’azione duplice: Azione irritante diretta sulla mucosa gastrica ed effetto stimolante sulla CTZ
(i composti attivi stimolano il rilascio di 5-HT, che stimola i 5-HT3 nella CTZ).
Onset: 20-30 minuti, e persiste per ore.
Effetti collaterali: diarrea, sonnolenza, letargia. Ad alti dosaggi è potenzialmente fatale perché l’emetina
ha azioni cardiotossiche.
Controindicazioni: in pazienti intossicati con farmaci in grado di provocare crisi epilettiche o distonia
(antidepressivi triciclici e fenotiazine) perché ne potenzia l’effetto.

Apom orfina
Derivato della morfina dotato di analogie strutturali con la dopamina, agonista dei recettori D1 e D2.
Onset 3-5 minuti, durata circa mezz’ora.
Effetti collaterali: azione sedativa; euforia, irrequietezza, tachicardia e tremori (stimolazione dei recettori
della DO nel sistema limbico); ipersalivazione, sudorazione, ipotensione ortostatica e sincope.
A dosi tossiche: vomito persistente, bradicardia, ipotensione fino a coma e morte.
Controindicazioni: pazienti intossicati da farmaci che deprimono SNC.

FARMACI ANTIEMETICI

- antiH1 e antimuscarinici: agiscono sul sistema vestibolare. Usati nella cinetosi.

- antiDopanima (es. Cannabinoidi): recettori nella CTZ, usati nel vomito postoperatorio, da chemio o da
radio. Se inibiscono anche H1 e M1 li uso nella Meniere.

- Anti5-HT3: agiscono nella CTZ e a livello gastrico, quindi prevengono la stimolazione del vomito
indotta dalla Serotonina (prodotta dalle cellule cromaffini in risposta a chemioe radio). Le BDZ
inibiscono questa via discendente.

1. ANTAGONISTI MUSCARINICI
Scopolam ina: indicata per la Cinetosi, blocca i recettori colinergici muscarinici e i recettori H1 nel nucleo
vestibolare nell'area postrema. Somministrazione per os o transdermica (cerotto dietro l’orecchio).
Effetti collaterali (parasimpaticolitici): secchezza fauci, sonnolenza, disturbi visivi, ritenzione urinaria, stipsi.

2. ANTAGONISTI H1
Bloccano i recettori H1 per l’istamina nel nucleo vestibolare, nel tratto solitario, nel nucleo motore dorsale
del vago e nel nucleo ambiguo. Effetti collaterali correlati al blocco H1: sedazione.
Indicazioni: - Cinetosi: Dimenidrinato, Difenidram ina, Ciclizina (onset 1-2 ore, durata 8 ore)
- Gravidanza: Meclozina, Prom etazina (potenziali effetti teratogeni)
- Malattia di Meniere : Cinnarizina, Dimenidrinato , Prometazina

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 3. ANTAGONISTI DELLA DOPAMINA
Antagonisti dei recettori D2 nell’area CTZ, indicati nel vomito postoperatorio e da chemioterapia.
Alcuni (Fenotiazine) antagonizzano anche i recettori H1 nel nucleo vestibolare, quindi possono essere utili
nella Cinetosi e nella malattia di Meniere.
Altri ancora (es. Neurolettici) antagonizzano anche i recettori colinergici M1, bloccando gli impulsi vagali
afferenti al SNC dai sistemi periferici).
Effetti collaterali: disturbi extrapiramidali e neurovegetativi, alterazioni ormonali (iperPRL), allergie.
• Fenotiazine – neurolettici (D2-H1-M1) - Indicate nella Malattia di Meniere (Tietilperazina e
Proclorperazina), nel vomito post operatorio (Proclorperazina e Perfenazina) e da chemioterapie
(Tietilperazina, Proclorperazina, Tieilperazina).
• Olanzapina (D2): Usata nel vomito da chemioterapia (giorno prima, giorno stesso e 2 dopo)
• Butirrofenoni (D2): Dom peridone, potente antagonista della DO che non passa la BEE (la CTZ
la raggiunge comunque), quindi non ha effetti centrali. Usato anche come procinetico.
• Benzamidi Sostituite

a) M etoclopramide (D2, 5-HT3): riduce anche la sensibilità delle afferenze nervose viscerali, quindi è
indicato per vomito post-operatorio, ma non per cinetosi e Meniere. Procinetico.
b) Levosulpiride: non attraversa la BEE, indicato per il vomito post-operatorio da farmaci
chemioterapici.

4. ANTAGONISTI SEROTONINA 5-HT3 (Ondansetron, Granisetron, Tropisetron)

Bloccano i recettori 5-HT3 sulle terminazioni vagali (inibizione del riflesso emetico a livello GI) e nella CTZ.
Indicati per nausea e vomito post-operatori, da chemio e radio.
Somministrazione per OS, emivita 4-9h. Effetti collaterali: Cefalea e stipsi

5. BDZ (Alprazolam , Lorazepam ) bloccano le afferenze, mediante neuroni inibitori GABA, ai centri
superiori (dalla CTZ alla corteccia)

6. Vitam ina B6 (Piridossina): aumenta la sintesi di GABA stimolando un enzima di sintesi.

7. Cannabinoidi (Nabilone, Dronabinol)

Probabilmente inibiscono la sintesi di prostaglandine. Usati per la prevenzione del vomito da chemio in
pazienti resistenti ad altri farmaci e nell’emesi associata a infezioni batteriche in pazienti con AIDS.
Effetti collaterali: disforia, sedazione.

8. Corticosteroidi (Desam etasone, M etilprednisolone)

Meccanismo d'azione non chiaro, usati in associazione con altri farmaci per il vomito da chemio.

9. Antagonisti dei recettori NK1 (Aprepitant)

Antagonisti della sostanza P (liberata da fibre afferenti nell'area postrema). Somministrati per os in
associazione a antiserotoninergici e glucocorticoidi per il vomito da chemio.

Associazioni farmacologiche per aumentare l‘efficacia della terapia antiemetica

Farmaco primario Farmaco in associazione
Ondansetron Corticosteroidi - Proclorperazina
Metoclopramide Corticosteroidi - Prometazina - BDZ
Nabilone Corticosteroidi - Proclorperazina

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 SOSTANZE D'ABUSO E DIPENDENZA
Dipendenza da una sostanza:
- tolleranza (diminuzione progressiva della risposta all’assunzione della sostanza)
- sindrome d'astinenza (quando s’interrompe la somministrazione)
- desiderio compulsivo di continuare ad assumere una sostanza o tentativi infruttuosi di ridurne l’uso
- assunzione in quantità maggiori o per periodi più lunghi rispetto a quanto previsto
- si spende molto tempo nel procurarsi sostanza, assumerla e riprendersi dai suoi effetti
- interruzione o riduzione importanti attività sociali per uso della sostanza
- uso continuativo nonostante consapevolezza di avere un problema

Tutte le sostanze che determinano un desiderio compulsivo di assumerle ed una sensazione di piacere, stimolano:
! Via Mesolimbica (del piacere): dall’area ventrale tegmentale al nucleo accumbens.
# Con effetto diretto sulle terminazioni Dopaminergiche nel nucleo Accumbens:
- Cocaina inibisce la ricaptazione della DO
- Amfetamina inverte il trasportatore che la scambia con la DO
# Stimolazione del rilascio di DO a livello del Nucleo Accumbens:
- Nicotina stimola i recettori nicotinici presinaptici
- Etanolo ne potenzia l’effetto, modulando positivamente i recettori nicotinici.
# Disinibizione della via dopaminergica nell’area ventrale tegmentale:
- Oppiodi: inibizione (con recettore mu) del neurone GABA che inibisce la via Mesolimbica
- Cannabinoidi: stimolano il rilascio di oppioidi endogeni (Endorfine)
# Attivazione delle vie efferenti dal nucleus accumbens al globus pallidus:
- BDZ e Barbiturici modulano positivamente in recettore GABAa nel globus pallidus
! Via Mesocorticale (per movimenti e comportamenti necessari all’assunzione della sostanza): dall’area ventrale
tegmentale a striato ventrale e corteccia frontale.

Proprietà RINFORZANTI:
o Effetti positivi, es. euforia da Psicostimolanti (amfetamina, cocaina)
o Effetti ansiolitici da Oppiacei, BDZ e Etanolo
o Potenziamento della performance, da Psicostimolanti (riducono il bisogno di sonno e cibo), Psicotomimetici
(Allucinogeni, LSD - aumentano performance sensoriali), e da doping (steroidi anabolizzanti, GH,
somatomedina, eritropoietina)
o Sollievo da crisi d'astinenza.

Dipendenza fisica: processo neuroadattativo per cui l’interruzione brusca dell’assunzione di una sostanza dà effetti
indesiderati e alterazioni fisiologiche spesso opposte a quelli della sostanza.
Crisi d'astinenza: reazioni psicologiche e fisiche (sintomi e segni), dovuti all’interruzione brusca dell’assunzione di una
sostanza. Caratterizzata dall’iperattività del SNC e del SN vegetativo.
Dipendenza psicologica: processo neuroadattativo che dà sintomi (non rilevabili da medico) riferibili ad un’ipoattività
del sistema mesolimbico (anedonia – incapacità di provare piacere).

STIMOLI CONDIZIONATI: meccanismi di apprendimento associativo che si sviluppano quando stimoli neutri
vengono costantemente associati a effetti causati dall’assunzione di una sostanza (es. neve, caffè).
Rinforzo condizionato termina quando si inizia ad associare lo stimolo ad un altro tipo di piacere (es. sci). Si pensa
che rc coinvolga trasmissione aa eccitatori, quindi NMDA, xke ha meccanismo di memoria.
CRISI ASTINENZA CONDIZIONATA: la presentazione di uno stimolo associato all’astinenza, può dare astinenza.
TOLLERANZA CONDIZIONATA: gli effetti della sostanza sono minori se assunta in luogo dove già stata assunta
EFFETTI AVVERSATIVI DI UNA SOSTANZA: possono ridurre desiderio di assumerla.
- Fenciclidina: psicomimetico e anestetico dissociativo: sensazione di muovere gli arti senza averne percezione,
- LSD (allucinogeno): bad trip (allucinazioni spaventose che possono portare al suicidio)
- Cocaina: subito dopo assunzione dà disforia
- Nicotina: ad alte dosi ha effetti periferici negativi
- DISULFIRAM usato per trattamento di etilisti, blocca metabolismo dell’etanolo, dando accumulo di acetaldeide,
che è tossico e provoca effetti negativi su paziente.

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OPPIOIDI (morfina, metadone, eroina)
CRISI ASTINENZA
- ACUTA: dura circa una settimana. Sintomi: smania per oppioidi, irrequietezza, irritabilità, aumento sensibilità al
dolore, nausea, crampi e dolori muscolari,disforia ansia e insonnia. Segni di iperattività del sist. vegetatitivo: midriasi,
sudorazione, piloerezione, tachicardia, ipertensione, vomito, diarrea e febbre.
- CRONICA: smania, ansia, insonnia, cambiamento ciclico del peso, delle dimensioni delle pupille e della sensibilità
del centro del respiro. Dovuti ad alterazione del sistema endogeno dei peptidi oppioidi.
Meccanismo neuroadattativo: i recettori mu per gli oppioidi sono sui neuroni adrenergici del locus coeruleus e
inibiscono la trasmissione NA - proiezioni ascendenti e discendenti, che controllano sia via del dolore sia l’attivazione
dell’ortosimpatico. Inibendo adenilatociclasi, aprono i canali del K voltaggio dipendenti - uscita del K dalle cellule e
defosforilano i canali del Na volt-dipendenti, che si chiudono, con effetto iperpolarizzante e inibizione del neurone.
La Morfina porta il potenziale di riposo del neurone da -70mV a -90mV. Nel tempo il recettore risponderà meno alla
morfina: la stessa dose porterà a -80mV invece che -90mV e in caso di brusca interruzione del trattamento, il
potenziale di riposo sarà di -60mV anziché di -70mV e il neurone sarà molto più sensibile agli stimoli eccitatori. Ci
sarà quindi iperattività delle vie NA, con i sintomi delle crisi d'astinenza.
Gli Oppioidi hanno anche dei recettori nel plesso mienterico: il disaccoppiamento dei canali del K si presenta anche
qui, quindi in caso di astinenza si avrà diarrea.
La Morfina, mediante i recettori mu, inibisce un neurone GABAergico che normalmente andrebbe ad inibire la via
mesolimbica. Questo neurone GABAergico inibirebbe anche un neurone glutammatergico che va a stimolare la via
mesolimbica. Avremo quindi una doppia stimolazione, diretta e indiretta.
La stimolazione da parte del Glutammato, apre i canali AMPA (permeabili al Na). In caso di stimolazione cronica,
cambiano le subunità dei canali AMPA, che diventano permeabili al Ca. Il Ca è neurotossico, e causa una
diminuzione della funzione e delle spine dedritiche.
TRATTAMENTO CRISI ASTINENZA DA OPPIOIDI: Clonidina, alfa2-agonista. Lega autorecettori somatodendritici di
neur.noradrenergici, sono inibitori(diminuisce la trasmissione NA). Come oppioidi danno inibizione adenilatociclasi e
apertua can.K. Ciò riduce sintomatologia e segni di crisi d'astinenza

BDZ
Crisi d'astinenza dose dipendente: a dosi moderate ansia e agitazione, fotofobia, parestesie, crampi, vertigini e
disturbi del sonno. Alte dosi: convulsioni e delirio.
Meccanismo molecolare: variazione delle subunità che compongono il recettore GABAa - diminuita espressione
delle subunità alfa2 e alfa3 di GABAa e aumentata espressione della subunità alfa5.

CANNABINOIDI NATURALI estratti da resina di fiori e foglie della Cannabis Sativa.

Principio attivo: D9-THC (delta-9-tetraidrocannabinolo), contenuto nella Marijuana( 1-5%), nell’hashish (5-20%) e
nell’olio di cannabis (fino a 60%).
Mimano il meccanismo d'azione di ligandi endogeni (anandamide e 2arachidonilglicerolo), messaggeri retrogradi,
che rilasciati agiscono sul neurone innervante dando inibizione del rilascio del neurotrasmettitore; poi inattivati da
trasportatori e da idrolisi intracellulare.
Il THC si lega a 2 recettori accoppiati a proteine G:
- CB1: si trova nel SNC (ippocampo e corteccia associativa – effetti anticonvulsivanti e di stimolazione
dell’apprendimento e della memoria; cervelletto e gangli base – attività e coordinazione motoria).
- CB2: si trova nel SI (milza, linfonodi, linfociti T e B, monociti) e inibisce l’immunità cellulomediata.
EFFETTI FARMACOLOGICI D9-THC
- Effetto psicotropico ansiolitico: in acuto dà alterazioni percettive, in cronico dà crisi motivazionale. Euforia per
disinibizione della via dopaminergica.
- Effetto analgesico: inibisce il rilascio di NA dalle fibre antinocicettive discendenti
- Effetti sul sistema CV (ridotta aggregazione piastrinica, vasodilatazione)
- Riduzione dei livelli LH (in uomo oligospermia)
- Tolleranza, dipendenza e potenziale d’abuso
- Effetto antispastico
- Effetto oressizzante
- Effetto antiemetico
- Deficit di memoria
- Slatentizzazione di psicosi
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PSICOSTIMOLANTI
EFFETTI COMUNI:
1) Stimolazione del set ergotrofico (fight,freight,flight) – per stimolazione del sistema noradrenergico: aumento dello
stato di allerta (attenzione, veglia, euforia), stimolazione dell’attività psicomotoria, insonnia, self-confidence,
stimolazione dell’ortosimpatico (tachicardia, aumento pressione, sudorazione, midriasi, blocco sfinteri). Movimenti
stereotipati per stimolazione dopaminergica.
2) Alto potenziale tossicomanigeno: elevato potenziale d'abuso. Azione su terminazioni dopaminergiche del nucleo
accumbens. Effetto rinforzante positivo, dipendenza (fisica e psicologica) e crisi d’astinenza.

! A IMPRONTA CATECOLAMINERGICA (hanno struttura simile a NA e DO e ne bloccano la ricaptazione

legandosi al trasportatore di membrana)

• COCAINA (blocca il trasportatore della dopamina)

ASSUNZIONE PERIODICA: Se assunta 1/settimana invece di tolleranza, dà sensibilizzazione (supersensibilità
dei recettori postsinaptici DA nel nucleo accumbens e desensitizzazione degli autorecettori presinaptici -
aumenta il rilascio DA, quindi aumento di risposta a stessa dose). Nel tempo può dare psicosi acuta
paranoide indistinguibile dalla schizofrenia.
BINGE di COCAINA (assunzione ripetuta di cocaina a dosi elevate in breve periodo, es festino): dà euforia e
subito dopo disforia, quindi si riassume altra dose, finchè la cocaina finisce. FASI:
1. CRASH: 9h-4gg da ultima assunzione.
- Agitazione, depressione, anoressia e smania: riassunzione finchè c'è cocaina.
- Quando finisce iniziano sintomi opposti alla cocaina: fatica, depressione, non smania di cocaina,
insonnia ma con desiderio di dormire.
- Infine si ha ipersonnolenza, fame, profonda fatica, sempre senza smania di cocaina.
2. ASTINENZA: 1-10settimane. Normalizzazione del sonno, umore eutimico ma sbalzi d'umore, inizialmento
basso desiderio di assunzione cocaina. Poi compaiono anedonia, anergia, ansia e smania, esacerbata da
stimoli condizionati (DIPENDENZA PSICOLOGICA)
3. ESTINZIONE: durata indefinita: si può ricadere per tutta la vita. Torna normale la risposta al piacere,
rimane umore eutimico, ma stimoli condizionati hanno profonda rilevanza e sono rischiosi per ricadute.

Meccanismi neuroadattativi alla base della dipendenza psicologica da Psicostimolanti:

In seguito alla stimolazione cronica, aumenta l’espressione dei geni per la produzione del peptide oppioide
Dinorfina, che ha effetto opposto rispetto agli altri oppioidi endogeni: provoca disforia stimolando i recettori
K presinaptici, inibendo il rilascio di Dopamina a livello del nucleus accumbens e causando anedonia.

MODALITA' DI ASSUNZIONE della Cocaina:

- Foglie masticate: lento assorbimento orale, livelli plasmatici bassi. Metabolismo epatico di 1° passaggio:
50%. Danno una stimolazione della via mesolimbica dopaminergica non molto efficace, quindi non dà crisi
d'astinenza nè dipendenza.
- Cloridrato di cocaina: via orale, intranasale (assorbimento inferiore, onset 3-5 min, dura 1h), EV
(disponibilità totale con picco dopo 1 min, ma dura solo 20 min)
- Cocaina base (CRACK): via inalatoria x vaporizzazione. Modalità più pericolosa per potenziale d'abuso
(molto più liposolubile, quindi raggiunge velocemente l’encefalo dando altissimi livelli ematici e passa
direttamente dal circolo venoso al SNC). Effetto istantaneo e durata rapidissima.

• Amfetamina, Destroamfetamina, Metamfetamina

• Composti amfetamino-simili: antiParkinson (Deprenil – agisce sullo scambiatore liberando DO e facendo
entrare amfetamina) o antidepressivi (Bupropione)
• Antidepressivi dopaminergici
• Anoressizzanti: Metilfenidato e Fentermina
• Decongestionanti nasali: potenziano la trasmissione NA e DO e determinano vasocostrizione

! DERIVATI SINTETICI AMFETAMINA: Mescalina, DOM, MDA, MDMA (Ecstasi), Catinone

Fanno funzionare il trasportatore in modo opposto con aumentato rilascio di catecolamine e 5HT.

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 MDMA/ECSTASI
Blocca il trasportatore della 5-HT, della DO e della NA.
Somministrazione in compresse con contenuto variabile (50-150mg), assorbimento GI con picco plasmatico in 2h
ed emivita 8h.
Aumentato rilascio monoamine, effetti psichici (da 5HT e DA) ed effetti fisici(aumentato rilascio NA)

Effetti acuti rinforzanti (DA): psicostimolanti, stimolazione desiderio sessuale, euforia, maggiore socialità.
Effetti acuti indesiderati: - Fisici: tensione muscolare, bruxismo, movimento continuo gambe,
ipertermia, aumento P e tachicardia (effetti periferici NA), effetti GI
(legati alla 5-HT).
- Psichici: allucinazioni, depersonalizzazione, ansia e agitazione, panico e
psicosi, crash dopo 20h astinenza
Effetti cronici:
- Tossicità serotoninergica: nell’encefalo riduzione della concentrazione di 5HT, del numero di trasportatori 5HT
e del numero neuroni 5HT.
- Problemi psichiatrici (da deficit 5-HT): deficit di memoria e di funzioni esecutive e risolutive. Aumento
impulsività e riduzione dell’autocontrollo, panico, paranoia e allucinazioni, depressione severa.
- Problemi fisici: bruxismo e tensione muscolare

Effetti tossici:
-Tossicità epatica: diminuzione concentrazione di glutatione (saturato dai metaboliti): morte epatociti
-Tossicità cardiovascolare: ipertensione può dare emorragie intracraniche e retiniche
- Tossicità cerebrale: in parte data da iperpiressia che porta ad una maggiore assunzione liquidi, con edema
cerebrale, crisi epilettiche o compressione del bulbo e compromissione centri cv e respiratori-principale causa di
morte per ecstasi.

! NICOTINA stimola la via dopaminergica

! CAFFEINA stimola la via dopaminergica

ETANOLO
Agente deprimente il SNC, con effetti GI e CV e che influenza stati patologici e sviluppo prenatale.
Rapido assorbimento (stomaco vuoto), picco plasmatico 30', metabolismo di 1° passaggio (ADh, ALDH – bevitori
occasionali,CYP2E1 - etilisti), aumenta rapporto NADH+/NAD+ stimolando la sintesi di trigliceridi e la rigenerazione
del glutatione ridotto.
Interazioni: Metanolo (metabolizzato dalla ADh), Disulfiram (blocca ALDH), Acido acetilsalicilico (ADh), Fenitoina e
Warfarin (bloccano CYP2E1).
Effetti sul SNC:
- nei SOBRI: euforia, socializzazione aumentata, sonnolenza, aggressività, coma, depressione respiratoria e morte
(potenziamento dei recettori GABAa inibitori)
-in ALCOLISTI: effetti minimi o nulli, incoordinazioni motorie, sonnolenza, coma. Per avere effetti rilevanti servono
alcolemie maggiori che nel bevitore occasionale.
Diversa risposta individuale per diverse isoforme di enzimi che metabolizzano l’etanolo.

TOSSICODIPENDENZA DA ETANOLO
L’Etanolo dà l’unica crisi d'astinenza potenzialmente letale (dose-dipendente): smania per l’alcol, tremore, instabilità,
disturbi del sonno, nausea, iperattività neurovegetative, distorsioni percettive (macro e microzoopsie), convulsioni,
delirium tremens.
L’Etanolo in acuto determina sedazione ed ha effetti ansiolitici diminuendo l’apertura dei canali NMDA e Kainato e
potenziano invece l’apertura dei GABAa.
Con l’assunzione cronica si ha un aumento del numero di recettori NMDA e di canali del Ca Voltaggio-dipendenti,
associato ad una diminuita sensibilità dei GABAa. Interrompendo assunzione cronica etanolo si ha maggior
sensibilità a stimoli eccitatori.

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 ANTISTAMINICI
L’Istamina è una sostanza endogena contenuta nel SNC, liberata dai mastociti a livello di polmoni, pelle,
GI ed encefalo, e dalle “mast cell like”, istaminociti del fondo gastrico. È coinvolta nelle reazioni
allergiche, nella secrezione acida gastrica e nel controllo di alcune funzioni del SNC (come NT).
Sintetizzata a partire dall’Istidina, poi metabolizzata dalle N-metiltransferasi, dalle monoaminossidasi e
dalle diaminossidasi.
Il rilascio dell’istamina da parte dei Mastociti durante le reazioni infiammatorie e allergiche è Ca-
dipendente. È attivato da componenti del complemento (c3a e c5a) e dall’interazione dell’allergene
(inalati, ingerito, iniettato o da contatto) con anticorpi IgE sulla membrana dei mastociti.
L’Istamina stimola la permeabilità dei vasi (edema della mucosa), le fibre C nocicettive (dolore), la
contrazione della muscolatura liscia e la peristalsi).
Recettori per l’Istamina:
" H1: si trovano nel SNC, SNP (neuroni sensoriali), nei vasi (cellule endoteliali) e nella muscolatura liscia
delle vie aeree e GI, nel cuore e nel surrene. Mediano l’infiammazione stimolando l’idrolisi dei
fosfolipidi, ma nel SNC stimolano il vomito da cinetosi a livello del sistema vestibolare.
" H2: si trovano sulla mucosa gastrica (Istaminociti), nell’utero, nel cuore, nel SNC, nei vasi (muscoli lisci),
nei polmoni e sulle cellule del SI (linfociti Th2). Stimolano l’adenilato ciclasi e la secrezione gastrica.
" H3: si trovano nel SNC e nel SNP, come rec. presinaptici. Inibiscono adenilato ciclasi e canali del Ca.
" H4: si trovano nell’intestino, nella milza, nei polmoni, nel fegato, nell’ippocampo, sui leucociti, sugli
eosinofili e nel midollo osseo. Inibiscono adenilato ciclasi e canali del Ca.

EFFETTI DELL’ISTAMINA
- Sistema nervoso:
• H1- Stimolazione delle terminazioni nervose sensitive che mediano dolore e prurito (orticaria o
reazione a punture di insetto e ortica) .
• H1- Regolazione dei neuroni del centro respiratorio che regolano inspirazione ed espirazione.
• H3 presinaptici- Inibizione della liberazione di acetilcolina, ammine e neurotrasmettitori peptidici
nel cervello e in aree periferiche.
- Sistema cardiovascolare
• Basse dosi – H1: vasodilatazione mediata dalla liberazione di NO dall'endotelio; ipotensione.
• Alte dosi – H2 cardiaci: aumento della contrattilità e frequenza cardiaca
• Edema – H1: aumento permeabilità vasi del microcircolo
- Muscolatura liscia
• H1- Contrazione della muscolatura liscia intestinale e uterina (anafilassi – aborto)
- Tessuti secretori.
• H2 - Stimolazione della secrezione gastrica di HCl e di pepsina (farmaci antiH2 per l’ulcera)
• Stimolazione secrezione ghiandole intestinali.
• H3 - Inibizione secrezione gastrica stimolata da cibo
- H3- Effetti metabolici: riduzione dell’assunzione di cibo, aumento della spesa energetica, diminuzione
del peso corporeo.

Impiego clinico dell'istamina nelle prove di funzionalità polmonare (iperreattività bronchiale) e nei test
allergologici con iniezione intradermica, in cui dà una risposta triplice (H1):
1. Eritema rapido e circoscritto (vasodilatazione)
2. Alone iperemico denso ed esteso (stimolazione di riflessi assonici che aumentano la vasodilatazione)
3. Pomfo, tardivo (aumento permeabilità capillare)
Controindicazioni: asma (eccetto che nell'ambito di test di funzionalità polmonare attivamente monitorati),
ulcera in fase attiva o sanguinamento gastrointestinale.
Tossicità (avvelenamento da pesce della famiglia Scombridae): arrossamenti cutanei, ipotensione,
tachicardia, cefalea, pomfi cutanei, broncocostrizione, disturbi gastrointestinali.
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ANTAGONISTI DELL’ISTAMINA
Adrenalina: antagonista fisiologico, salvavita in caso di anafilassi sistemica.
Inibitori della liberazione di Istamina: Cromoni e Agonisti beta β2 adrenergici
Antagonisti recettoriali: anti H1 1°/2°generazione (reazioni allergiche e cinetosi), antiH2 (ulcera gastrica)

FARMACI ANTI-H1:
Meccanismo d’azione: inattivano il recettore H1, che non è in grado di attivare la proteina G associata.
Inibiscono l’aumento del Ca intracitoplasmatico, con stabilizzazione della parete dei Mastociti e inibizione
della trascrizione di mediatori pro-infiammatori mediata da NfkB.
Riducono quindi la permeabilità vasale, la vasodilatazione e anche la stimolazione delle via nervose
sensitive (riduzione di dolore e prurito)

1° generazione: Alchilamine, Etanolamine (Difenidram ina), Piperazine, Fenotiazine (Prom etazina)

Rapidamente assorbiti per OS, superano la BEE (quindi hanno effetti anche sul SNC) e non sono selettivi.
Breve durata d’azione (4-6 ore), metabolismo epatico (cit P-450 1A2 e 3A4) ed eliminazione urinaria.
I farmaci di prima generazione, attraversando la BEE, hanno effetto antinausea e antiemetico sulla
cinetosi, effetti antiparkinsoniani (Difenidramina) e di soppressione dei sintomi acuti extrapiramidali
associati ai farmaci antipsicotici (distonia acuta). Vengono usati anche nell’anestesia locale (Prometazina e
Difenidramina), poiché bloccano i dei canali del sodio nelle membrane eccitabili.

Effetti collaterali dovuti all’effetto su SNC (depressione, riduzione dello stato di allerta, dei processi
cognitivi, di memoria, capacità di apprendimento, e delle performance psicomotorie) e alla non selettività:
- bloccano i recettori muscarinici - effetti parasimpaticolitici: secchezza delle fauci, ritenzione urinaria,
tachicardia, aumento P endoculare e difficoltà accomodamento visivo.
- bloccano i recettori della serotonina: aumento dell’appetito e del peso corporeo
- bloccano i recettori alfa-adrenergici: vertigini e ipotensione posturale
- effetto su canali ionici del cuore: allungano QT e causano aritmie ventricolari

Interazioni farmacologiche: potenziamento sedazione (alcool, farmaci sedativi, ipnotici, antidepressivi)

e dell’effetto anticolinergico degli antidepressivi e dei neurolettici.

2° generazione: Terfenadina, Fexofenadina, Acrivastina, Cetirizina, Levocetirizina,ecc.

Non superano la BEE, quindi non sono sedativi. Elevata potenza, azione rapida e di lunga durata –
metaboliti attivi (12-24h, unica somministrazione giornaliera) ed elevata selettività recettoriale (no effetti
antimuscarinici). Utilizzati nella prevenzione di reazioni allergiche, nell’aczema da contatto, nelle punture di
insetti e nell’orticaria.
I farmaci di seconda generazione (ceterizina) hanno come unico effetto l’inibizione della liberazione di
istamina e di altri mediatori dell'infiammazione.

ASTEMIZOLO Alta selettività H1. Lunga emivita: Monosomministrazione

CETIRIZINA Alta selettività H1. Rapido onset. Emivita 11 ore: Monosomministrazione
LORATADINA Alta selettività H1. Rapido onset. Emivita 18 ore: Monosomministrazione
ACRIVASTINA Alta selettività H1. Onset: 30 minuti. Emivita 1-4 ore: tre somministrazioni
MIZOLASTINA Rapido onset (1h). Emivita 14 ore. Monosomministrazione
FEXOFENADINA Metabolita attivo della Terfenadina. Assorbimento intestinale inibito dall’assunzione
di cibo, succhi di frutta, antiacidi a base di magnesio alluminio.
LEVOCETIRIZINA Enantiomero attivo della Cetirizina. Rapido assorbimento, scarsa metabolizzazione, basso
volume di distribuzione. Ridotto rischio di tossicità dose-dipendente
DESLORATADINA Metabolita attivo della Loratadina. Rapido assorbimento Alta selettività H1. Lunga azione.

Interazioni farmacologiche (Terfenadina, astemizolo, ebastina):

Riduzione del metabolismo epatico di altri farmaci (antiH2, Ketoconazolo e Eritromicina) e aumentato
rischio di cardiotossicità (allungamento del QT in associazione alla Chinidina).
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 FARMACI GASTROINTESTINALI ANTIULCERA
La secrezione gastrica è stimolata dall’Istamina, dall’Acetilcolina e dalla Gastrina, che legano recettori
accoppiati a proteine G attivando vie cAMP o Ca dipendenti, le quali portano in membrana una ATPasi: la
pompa protonica, che riversa H nel lume gastrico e fa entrare K.

3 tipi di cellule nella mucosa gastrica:

- cellule Enterocromaffini: ricevono stimolo da Ach (liberata da SN Enterico) mediante recettori
muscarinici, dalla Gastrina (da cellule G dell’antro – recettore per la CCK) e producono Istamina, che
stimola le cellule Parietali (recettori H2) a produrre HCl.
- cellule Parietali: recettori muscarinici (Ach), per la CCK, per l’Istamina e per la Gastrina. Secrezione HCl.
- cellule Epiteliali superficiali: produzione di HCO3- e muco (difesa) sotto stimolo PGE2 e PGI2.

! ANTISECRETO RI - Inibiscono la stimolazione delle cellule Parietali.

a) ANTI-H2: CIM ETIDINA RANITIDINA FAM OTIDINA NIZATIDINA

Bloccano i recettori H2 sulle cellule parietali gastriche, riducendo la produzione di HCl.
Possono essere somministrati insieme ad Antiacidi o la sera con gli inibitori della pompa protonica
nella MRGE lieve.
Riducono la secrezione acida basale e quella notturna, ma meno la secrezione indotta (cibo,
gastrina, vago). Utilizzati nell’ulcera gastrica e duodenale (fondamentali per ridurre l’acidità
notturna – sintomi scompaiono 2sett, guarigione 6-8sett 90%). 2° scelta nelle ulcere da FANS.
Assorbimento rapido per os, solo 5-7% PP, eliminazione renale dei farmaci non modificati.

Effetti collaterali: tolleranza, rimbalzo della secrezione acida (6-8gg), diarrea, cefalea, astenia.
La Cimetidina è un inibitore enzimatico di alcuni CYP450, quindi interagisce con il metabolismo di
molti farmaci. Può anche interagire con recettori degli androgeni e provocare ginecomastia,
galattorrea, perdita della libido, impotenza.
Ranitidina e Nizatidina hanno effetti colinomimetici (ipermotilità intestinale e bradicardia).
Oggi poco usati per numerose interazioni.

b) ANTIMUSCARINICI: PIRENZEPINA
Bloccano lo stimolo colinergico sui recettori M1 delle cellule Enterocromaffini, inibendo il rilascio di
Istamina. Oggi poco usata per effetti atropinici.

! INIBITO RI DELLA PO M PA PRO TO NICA : OM EPRAZOLO RABEPRAZOLO

LANSOPRAZOLO PANTOPRAZOLO
Pro-farmaci che si attivano in ambiente acido dopo accumulo nei canalicoli secretori della cellula
parietale, dove legano irreversibilmente la H/K-ATPasi (durata 18h – resintesi dell’enzima).
L’omeprazolo inibisce alche l’anidrasi carbonica della mucosa gastrica.

Rapido assorbimento per via orale, alto legame alle PP, metabolismo via cit P450 e distribuzione alle
cellule Parietali. Esistono metabolizzatori lenti (CYP219 deficitario) con aumento emivita plasmatica.
Escrezione renale. Sono più efficaci degli antiH2.
L’assorbimento è rallentato dal cibo: assunzione a digiuno, di solito al mattino 30min prima del pasto.
Indicati per ulcera gastrica (90% guarigione 8sett) e duodenale (4sett), esofagite da MRGE,
eradicazione di H.Pylori, prevenzione e cicatrizzazione di ulcere da FANS e da stress, Zollinger-Ellison.

Effetti collaterali: dolori addominali, nausea, stipsi/diarrea, meteorismo + riduzione della clearance di
BDZ, Warfarin e Fenitoina (Cit P450). A lungo termine causano atrofia della mucosa gastrica (ridotto
assorbimento di B12) e ipergastrinemia.

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! ANTIACIDI
Composti basici che neutralizzano l’HCl nel lume gastrico, aumentando il pH (5-5,5) e impedendo
l’attivazione del Pepsinogeno e la sua attività proteolitica.
Sono farmaci sintomatici che leniscono il dolore e la pirosi da ipersecrezione acida. Si usano in caso di
iperacidità gastrica e nelle forme lievi di esofagite da reflusso.
Si somministrano 30-60 minuti dopo i pasti e prima di andare a letto la sera. Onset rapido,
preparazioni liquide o compresse masticabili/deglutibili.
Associati a acido alginico e simeticone , che formano una barriera protettiva sulla parete gastrica.

• Idrossido di M g (Latte di Mg)

Effetto rapido, scarso assorbimento. Frequente diarrea osmotica (per liberazione CCK da Mg) e
ipermagnesemia: debolezza muscolare ed aritmie.

• Idrossido di allum inio (+Mg = Gaviscon)

Effetto lento, ma duraturo. Poco assorbito. Causa ritardo nello svuotamento gastrico e stipsi (dovuta
all’alluminio), ma l’associazione con il Mg equilibra gli effetti sulla motilità intestinale.
Si ha anche un ridotto assorbimento di fosfati (ipofosfatemia, osteoporosi e osteomalacia) e di fluoro
(demineralizzazione ossea).

• Bicarbonato di sodio (Alka-Seltzer)

Solubile e ben assorbito: alcalosi metabolica con compenso renale – aumenta l’eliminazione di
bicarbonati e si ha alcalinizzazione delle urine, nefrolitiasi e ritenzione idrica.
L’effetto è di breve durata e si ha la formazione di CO2 con eruttazioni che peggiorano un eventuale
reflusso gastroesofageo.

• Carbonato di calcio (Maalox)

Associato a carbonato di magnesio: onset medio-breve e lunga durata. Può causare stipsi e sdr da
Latte e Alcali. Inoltre aumenta la produzione di HCl in risposta all’aumento del pH gastrico.

Avvertenza: non somministrare antiacidi e altri farmaci per via orale contemporaneamente, lasciare un
intervallo di almeno 2 ore.

! TRO FICI E FAVO RENTI LA CICATRIZZAZIO NE

- SUCRALFATO : Complesso di idrossido di alluminio e solfato di saccarosio. Forma un gel

protettivo sulle lesioni della mucosa gastrica e duodenale, cui aderisce con forza per oltre 6h.
Non deve essere assunto con Antiacidi o PPI. Può dare stipsi.

- M ISOPRISTOLO (Cytotec): Analogo delle prostaglandine, stimola la produzione di muco e

bicarbonato e inibisce la secrezione di HCl. Somministrato per os, azione duratura. Indicato per
prevenzione o cura di lesioni gastriche da FANS.
Effetti collaterali GI (dolore, diarrea). Non in gravidanza: può indurre il parto.

! TERAPIA INFEZIO NE da H.Pylori (bacillo Gram- associato a ulcera gastrica e duodenale)

Triplice terapia per 14 gg: PPI + claritromicina + metronidazolo/amoxicillin) .
Quadruplice terapia per 14 gg: PPI+ Metronidazolo + bismuto sottosalicilato(x4)

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 FARMACI PROCINETICI
Usati per il trattamento dei disordini funzionali associati al rallentamento del tratto gastrointestinale
Indicazioni: - dispepsia funzionale - stasi gastrica idiopatica o secondaria
- pseudo ostruzione intestinale - costipazione funzionale
- intestino irritabile nella variante con stipsi
Controindicazioni: condizioni associate a ostruzione meccanica del canale alimentare

1. INIBITORI DELL’AChE - Neostigmina Metilsolfato (non passa la BEE), Piridostigmina

Indicazioni: Sindrome di Ogilvie (pseudo ostruzione acuta del colon). Stipsi da neuropatia periferica.

2. AGENTI SEROTONINERGICI – Cisapride, Tegaserod, Prucalopride

La serotonina liberata dalle cellule enterocromaffini in seguito alla distensione della parete intestinale
attiva il neurone primario afferente (5-HT4) da cui origina la via che porta al riflesso peristaltico.
Cisapride (agonista) e Tegaserod (agonista parziale) erano utilizzati nel trattamento della Sdr del colon
irritabile ma ritirati dal commercio per cardiotossicità.
Prucalopride: potente e selettivo agonista del recettore 5-HT4 utilizzato per trattamento sintomatico
della stipsi cronica nelle donne in cui i lassativi non sono efficaci. Effetti collaterali non su sistema CV:
cefalea, nausea, diarrea e dolore addominale.

3. ANTAGONISTI DEL R. DOPAMINERGICO D2 Metoclopramide Domperidone Sulpiride Levosulpiride

La dopamina, mediante i recettori D2, inibisce il rilascio di ACh dal vago a livello enterico e quindi la
motilità intestinale (riduzione del tono del LES, riduzione del tono gastrico e inibizione della
coordinazione antro-duodenale). Questi farmaci impediscono l’azione della DA.

• Domperidone: indicato per la dispepsia funzionale, la MRGE, gastro-paresi diabetica o idiopatica,

emicrania, vomito indotto da LDOPA. Può causare iperprolattinemia.
Interazioni con PPI e antiH2, che ne riducono l'assorbimento aumentando il pH.

• Levosulpiride: blocca i recettori D2 e attiva i recettori 5-HT4.

Indicato per disturbi della motilità e per la prevenzione del vomito da chemio. Va assunto a
digiuno e ha un’emivita di 6-10h.

• Metoclopramide: blocca recettori D2 e attiva i recettori 5-HT4 (molto usato come antiemetico
postoperatorio o post chemio). Aumenta l’assorbimento di Aspirina e Paracetamolo, mentre gli
analgesici oppioidi e antimuscarinici sono antagonisti della Metoclopramide a livello GI.
Indicato per stasi gastrica di diverse origini, MRGE, dispepsia funzionale.

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 LASSATIVI e PURGANTI
STIPSI - uno o + dei seguenti sintomi: - <3 defecazioni/sett - aumentata consistenza fecale
- sforzo eccessivo - sensazione di defecazione incompleta.
Meccanismi alla base della stipsi:
- frequenza di evacquazione normale, ma difficoltà per la presenza di feci troppo consistenti;
- disturbi dell'evacuazione per disfunzione di pavimento pelvico e/o sfintere anale (emorroidi, anomalie);
- transito rallentato e ridotto stimolo: gonfiore e dolore addominale (++ donne giovani);
- altre patologie (disturbi endocrini, DM, ipotiroidismo, mal. neurologiche (danno midollo spinale,
sclerosi multipla), problemi retto-anali.
- farmaci: anticolinergici, oppiacei, calcio-antagonisti (stipsi iatrogena).
La frequenza delle evacuazioni dipende dalla quantità di scorie indigeribili introdotte e dall’assorbimento
di liquidi a livello intestinale (se aumentato: disidratazione delle feci e stipsi).
Se, cambiando le abitudini alimentari, persiste la stipsi, si può passare ad una terapia farmacologica, ma
l’impiego prolungato può causare debolezza della muscolatura, diarrea cronica, dolore e atonia del colon.
Nella maggioranza dei casi i farmaci provocano:
o Effetto lassativo (a basse dosi): feci formate. Latenza lunga (6-72h) - indicato per la stipsi.
Controindicato in caso di ostruzione. Rischio di assuefazione, con disidratazione, disturbi elettrolitici,
iperaldosteronismo secondario e osteomalacia (perdita di Ca nelle feci).
o Effetto purgativo/catartico (ad alte dosi): feci liquide. Latenza breve (0,5-3h) - indicato per svuotare il
colon (per es. prima di un intervento chirurgico o strumentale)

1. LASSATIVI OSMOTICI
Ioni scarsamente assorbiti dall’intestino, che trattengono acqua nel lume. L’aumento di volume del
contenuto intestinale scatena il riflesso peristaltico

# Salini: Sali di Mg, Solfato di Na, Fosfato di Na.

Ad alte dosi azione rapida, purgativa. Per un buon effetto occorre ingerire un volume adeguato di
acqua, che viene trattenuta nel lume intestinale, aumentando la pressione sulla parete e
stimolando così la peristalsi. Viene anche stimolata notevolmente la secrezione di succo enterico.
Controindicati in gravidanza.

# Polialcoli: MANNITOLO, SORBITOLO, LATTULOSIO, LATTITOLO, GLICERINA

Non assorbiti dal tubo digerente, creano ipertonicità, con richiamo di acqua e aumento delle
secrezioni intestinali. Molto efficaci (ma possibile perdita di K+).

- Mannitolo: somministrato EV per ottenere una forte diuresi osmotica (edema cerebrale,
ipertensione endocranica)

- Sorbitolo: usato prevalentemente per via rettale, es. in caso di avvelenamento.

- Lattulosio e Lattitolo: disaccaridi non assorbiti, trasformati dalla flora batterica intestinale in
acido lattico, formico e acetico, con abbassamento del pH luminale e richiamo di acqua per
effetto osmotico e aumento del volume (e diminuzione della consistenza) fecale.
Indicati per encefalopatia porto-sistemica. Reazioni avverse: gonfiore addominale e flatulenza
(azione dei batteri), diarrea.

- Glicerina: usata solo per via rettale, come supposte o clismi, perché assorbibile. Azione entro
30min: richiama acqua nel colon per meccanismo osmotico e lubrifica le feci. Svolge anche
azione irritante locale sulle pareti del retto.

- Soluzione di Polietilenglicole e Sali di sodio (solfato, bicarbonato, cloruro) e di potassio (cloruro)

Usati per lavare l’intestino prima di esami radiologici o endoscopici : 3-4 litri per os in 2-4 ore.
Poco assorbiti, trattengono acqua con meccanismo osmotico
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2. LASSATIVI FORMANTI MASSA
Polisaccaridi: polimeri organici non digeribili né assorbibili che aumentano il volume e diminuiscono la
consistenza delle feci, stimolando la peristalsi. Aumentano di volume imbibendosi di acqua, quindi la
loro azione dipende anche da quanto tempo hanno per farlo.
Indicati in pazienti con transito e dinamica di defecazione normali.
• Fibre alimentari: carbossimetilcellulosa, Agar-Agar (mucillagine ottenuta da alghe), pectine,
gomma sterculia;
• Semi di Psyllium (rallentano lo svuotamento gastrico)
• Calcio Policarbophil (fibra acrilica non assorbibile da intestino)

3. LASSATIVI LUBRIFICANTI
Facilitano il transito intestinale, emulsionando e lubrificando le feci. Indicati in pazienti che devono
evitare sforzi (dopo interventi chirurgici addominali o alle emorroidi). Rischio di irritazione e prurito
anale e ridotto assorbimento di vitamine.
- Olio Di Vaselina (paraffina)
- Sodio Dioctil-Sulfosuccinato (riduce la tensione superficiale delle feci e stimola la secrezione
intestinale di acqua e elettroliti).

4. LASSATIVI MODIFICATORI DI MOTILITÀ/SECREZIONE/ASSORBIMENTO

Stimolano i riflessi locali e del plesso mioenterico, aumentando la motilità del colon mediante la
produzione di PG e NO. Riducono l’assorbimento (inibizione Na/K ATPasi) e stimolano la secrezione.

• PURGANTI IRRITANTI: OLIO DI RICINO

Agisce attraverso l’acido ricinoleico e l’effetto purgativo è dovuto all’irritazione della mucosa del
tenue. Si contraggono, per riflesso, anche le vie biliari. Svuotamento Totale Intestinale In 1-4 Ore

• PURGANTI ANTRACHINONICI
Presenti in droghe vegetali come Senna, Rabarbaro, Cascara e Aloe. Sono dei glicosidi che nel
colon subiscono l’azione di glucosidasi con trasformazione in Antranoli (parte attiva).
Incrementano la sintesi di PG, 5-HT e HIS, che promuovono la secrezione e inibiscono il
riassorbimento di acqua e di elettroliti nel colon e aumentando la peristalsi intestinale con
stimolazione neuromuscolare diretta.
Effetto dopo 6-10 ore, indicati nella stipsi cronica grave.

• PURGANTI DIFENOLICI
Meccanismo d’azione simile agli antrachinoni: attivazione NOsintasi inducibile e PGE2. Devono
essere idrolizzati per funzionare.
- Bisacodile: onset 6-10h, molto ben tollerato a livello sistemico.
- Picosolfato Di Sodio (Gutalax): onset 2-4h
Effetti collaterali: Dolori addominali e crampi. Uso prolungato - abitudine e atonia del colon.

• LUBIPROSTONE: acido grasso derivato dalla PGE1 che attiva il canale del Cl sulla membrana
apicale degli enterociti, aumentando la secrezione di acqua e Cl, con aumento del volume fecale e
stimolazione della peristalsi.

• PRUCALOPRIDE: antagonista 5-HT4 con effetto procinetico, indicato nella stipsi cronica.

• METILNATREXONE: antagonista del recettore degli oppioidi, con scarse capacità di oltrepassare
la BEE. Somministrato per via sottocutanea insieme agli analgesici oppioidi, per prevenire la stipsi.

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 ANTIDIARROICI
DIARREA: aumento della frequenza delle evacuazioni intestinali (>3/die), con feci liquide o semi-liquide.
- Acuta: <2sett, da virus o da batteri
- Cronica: >2sett, da stati infiammatori intestinali o da disturbi della funzionalità (intestino irritabile)
• OSMOTICA: eccesso di soluti nel lume
• SECRETORIA: eccessiva secrezione o ridotto assorbimento di acqua ed elettroliti
• MOTORIA: dovuta ad aumentata motilità, quindi ridotto tempo di transito
• INFIAMMATORIA: con muco, proteine e sangue (patologie infiammatorie)

TRATTAMENTO: reidratante e farmacologico (antidiarroici, antispastici,, chemioterapici)

- REIDRATAZIONE per ripristinare liquidi ed elettroliti. Deve avere inizio precoce, già alla prima scarica diarroica,
per evitare che la riduzione di liquidi comporti una riduzione della perfusione renale.
Oltre ad acqua e altre bevande (tè, succhi di frutta, ecc.), si può far ricorso a delle specifiche soluzioni orali o EV,
contenenti glucosio, NaCl, KCl.

- ANTIDIARROICI

1. OPPIOIDI: Stimolazione dei recettori µ,k, δ comporta un aumento di tono della muscolatura liscia, con
rallentamento della peristalsi intestinale.
" Difenossilato: ben assorbito dal tratto intestinale, ma metabolizzato dal fegato al 1° passaggio. Indicato
in diarrea acuta e cronica, ma per un periodo di tempo non >10gg Effetti indesiderati : nausea, vomito,
ileo paralitico. Usato a lungo può dare dipendenza
" Loperamide (Imodium): È del tutto priva di effetti sul SNC perché non supera la BEE. Anche lui ben
assorbito ma metabolismo epatico di 1° passaggio. Effetti indesiderati : nausea, dolori addominali,
costipazione, vertigini, astenia.
2. INIBITORI DELLE ENCEFALINASI (Rececadotril) usati nei bambini per os.
3. ALFA-2-STIMOLANTI (Clonidina): stimolano il riassorbimento di Na e CL e la secrezione di Cl e HCO3 e
riducono la motilità intestinale agendo sugli α2-recettori dei neuroni enterici e degli enterociti. Indicati nella
diarrea da neuropatia diabetica ma attenzione agli ipotesi.
4. MICRORGANISMI PROBIOTICI (fermenti lattici liofilizzati): hanno l’obiettivo di sostituire la flora patogena
con una non patogena. Somministrazione per via orale di prodotti contenenti elevato numero di
microrganismi vivi ed attivi anche dopo aver raggiunto l’intestino.
Lactobacillus Casei - BIOFLORIN, YOVIS: cps, polvere o granulato, prima dei 3 pasti principali.
5. ADSORBENTI INTESTINALI: Aderiscono a gas, batteri, patogeni, tossine e virus. Diarrea del viaggiatore.
o Caolino (silicato di alluminio idrato): non è assorbito, aumenta la consistenza delle feci
o Carbone attivo: non assorbito, lega, inattivandole, tossine e microrganismi.
o Salicilato di bismuto: complesso insolubile, costituito da bismuto e salicilato sospesi in miscela di
argilla di silicato di magnesio e allumino. Dalla sua idrolisi viene rilasciato il salicilato che è assorbito
da G.I. e svolge attività anti-infiammatoria. Il bismuto svolge attività antibatterica. Effetti collaterali:
colorazione nera di lingua e fecida solfuro di bismuto che si forma dalla reazione tra bismuto e solfuri
prodotti da batteri GI.
6. SOMATOSTATINA E ANALOGHI
Octreotide (SANDOSTATINA): Inibisce la liberazione di peptidi G.I. che stimolano le secrezioni intestinali,
inibisce la secrezione intestinale di liquidi, stimola l’assorbimento di liquidi ed elettroliti e inibisce la motilità
intestinale. Indicato per la diarrea da NET.

- ANTISPASTICI: Riducono il tono e la motilità intestinale

o ANTICOLINERGICI (Scopolamina Butilbromuro - BUSCOPAN) cpr, supposte.
o MIOLITICI (Mebeverina, Tiropramide, Floroglucinolo)
o CALCIO-ANTAGONISTI (Pinaverio Bromuro, Ottilonio Bromuro) anche modesta attività antiCh.
- CHEMIOTERAPICI
o AD ATTIVITÀ SISTEMICA (Chinoloni, Cotrimossazolo, Doxiciclina)
o AD ATTIVITÀ LOCALE (Nistatina, Miconazolo, Paromomicina , Rifaximina, Vancomicina)

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 ANTIGOTTOSI
GOTTA: Malattia del metabolismo con attacchi ricorrenti di artrite infiammatoria acuta con dolore, arrossamento e
gonfiore delle articolazioni, dovuta a reazione infiammatoria alla deposizione di cristalli di urato di sodio nelle
articolazioni (liquido sinoviale) e nei tessuti molli (l’accumulo è detto TOFI), con infiltrazione di granulociti, che
fagocitano i cristalli di urato. Di solito attacco di gotta è monoarticolare. L'accumulo è dovuto all'iperuricemia.
Biosintesi dell’acido urico: ADENOSINA—deaminasi → INOSINA → IPOXANTINA → XANTINA → ACIDO URICO
Nell'uomo è metabolita ultimo. Le sue [] fisiologiche sono vicine alla saturazione della sua eliminazione. Quando la C
nel plasma raggiunge la saturazione, l’acido urico forma depositi di cristalli invece di essere escreto per via renale.

Cause dell'iperuricemia:
1. Aumento della produzione di urato per motivi nutrizionali (eccesso di alcool o di purine nella dieta), malattie
mielo- o linfoproliferative, farmaci citotossici che causano un aumento della produzione di acido urico dall’adenosina.
2. Aumento di acido urico a livello renale per diminuzione dell'escrezione per IR, farmaci o malattie metaboliche.

ANTI-IPERURICEM ICI
• Allopurinolo: a basse dosi è substrato e inibitore competitivo dell’enzima xantina-ossidasi. Ad alte dosi è
inibitore non competitivo. Riduce i livelli plasmatici ed urinari di acido urico.
Incidenza di attacchi di gotta può aumentare nei primi mesi di terapia. Durante la terapia è necessario
alcalinizzare le urine e aumentare l’apporto idrico, perché l’accumulo di xantina può portare a calcoli renali.
Assorbimento rapido per os. Emivita 2-3h. Metabolita attivo: Alloxantina, prolunga azione.
Indicazioni: iperuricemia primitiva e iperuricemia secondaria a disordini ematologici.
Effetti collaterali: Ipersensibilità (eritema con prurito, orticaria, dermatite esfoliativa)
Interazioni farmacologiche: Aumenta l’emivita del Probenecid (aumenta clearance alloxantina).

• Febuxostat: Potente inibitore selettivo della xantina-ossidasi. Assorbimento rapido per os. Elevato legame a
PP. Ossidazione citocromo P450, coniugazione con acido glucuronico.
Farmacocinetica non alterata dall’età: può essere usato anche in anziani. Indicato nell’iperuricemia cronica con
deposito di urato (efficace perchè porta la C plasmatica di urato a 6mg/dl, 1 mg sotto la C di saturazione).
Effetti collaterali simili all’Allopurinolo. Inoltre aumenta gli enzimi epatici (3-5%) e l’incidenza di eventi CV.

URICO SURICI
Aumentano l'eliminazione di urato inibendo, per competizione, lo scambio anionico nel tubulo contorto prossimale.
• Benzbrobarone
• Sulfinpirazone (derivato del fenilbutazione)
• Probenecid: Completamente assorbito per os. Legame alle PP 85-95%, eliminazione renale (glucoronide).
Indicato nel trattamento dell’iperuricemia e della gotta cronica.
È necessario somministrare fino a 3 l di acqua al giorno e alcalinizzare le urine (calcoli di urati) e può precipitare
un attacco acuto di gotta (10-20% pz). Può causare disturbi GI e reazioni di ipersensibilità.
Controindicazioni: Calcolosi renale e iperproduzione di acido urico, perchè bloccandone il riassorbimento
determinerebbe la formazione di calcoli di acido urico.
• Rasburicase: Enzima ricombinante che fornisce all’uomo l'URICASI, che trasforma acido urico in allantoina,
permettendone l'eliminazione.

ANTIGO TTO SI (antinfiammatori)

• FANS (Indometacina)
• Corticosteroidi (via intraarticolare e via orale)
• Coxib (etoricoxib)
• Colchicina: arresta la divisione cellulare a causa dell’inibizione della formazione dei fusi, inibisce la migrazione
dei granulociti, la loro attività fagocitaria e la liberazione di sostanze infiammatorie (effetto antinfiammatorio).
Rapidamente assorbita per os, eliminazione biliare (ricircolo enteropatico).
Indicata nell’attacco acuto di gotta (0,5-0,6 mg per os a intervalli di un’ora, max 5-6 mg)
Effetti collaterali: Tossicità GI (nausea, vomito e diarrea), Miopatia, Disordini ematologici (leucopenia
trombocitopenia, agranulocitosi), Neuropatia e confusione mentale.
Controindicata in pazienti con malattie epatiche, renali, gastrointestinali e nei pazienti anziani.

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 ARTRITE REUMATOIDE
L'artrite reumatoide è una malattia infiammatoria che coinvolge anche il SI. Caratterizzata da sinovie infiammate e
tumefatte con aumento di fibroblasti, osteoclasti, cellule del plasma, mastociti, linfociti B e angiogenesi.
La parte distruttiva della membrana sinoviale è chiamata ‘panno’ e le cellule distruttive sono gli osteoclasti.
Le cellule T che invadono la membrana sinoviale attivano monociti, macrofagi e fibroblasti sinoviali mediante
contatto cellula-cellula o il rilascio di citochine (IFN-ϒ,TNF-α, IL-17).
Queste cellule producono una grande quantità di citochine TNF-α, IL-1 and IL-6, evento principale che porta
all'infiammazione cronica. Una cascata di trasduzione attiva geni caratteristici delle risposte infiammatorie, (es.
citochine, metallo proteasi della matrice (MMP) coinvolte nella degradazione del tessuto e NfkB).
Il TNF e l’IL-1 inducono anche l'espressione di RANK sui macrofagi che, quando interagisce con il suo ligando
RANKL sulle cellule dello stroma o le cellule T, differenziano in osteoclasti che riassorbono e distruggono l'osso.
Infine vengono attivati anche i condrociti causando rilascio delle MMPs. .

FARMACI PER LA TERAPIA DELL' ARTRITE REUMATOIDE

Farmaci antinfiammatori (controllo del dolore e dell’infiammazione articolare): FANS (COX1/2: Ibuprofene,
Flurbiprofene, Fenoprofene, Ketoprofene; COX2: Celecoxib, Etoricoxib) o antiifiammatori steroidei.

Farmaci di fondo o DMARDS (capaci di interferire sul decorso della malattia)

• Sali d’oro: si accumulano nella sinovia. Somministrazione solo parenterale (tranne Auranofin per os).
• Metotrexato: agisce come antiinfiammatorio inibendo il metabolismo delle purine - minore attivazione
di PLc, inibizione di NF-kB.
• Derivati dell’acido salicilico (Sulfasalazina: meccanismo come Metotrexato)
• Penicillamina
• Antimalarici (Clorochina, Idroclorochina): interferiscono con il processamento dell'Ag
• Immunosoppressori: Leflunomide (inibitore selettivo delle pirimidine, alla cui carenza i granulociti non
possono supplire) e gli inibitori della calcineurina
• Farmaci biologici ricombinanti: inibiscono in modo specifico i mediatori principali del processo
infiammatorio.
o Antagonisti del TNFα (Infliximab, etanercept, adalimumab)
# Inflixim ab: moAb chimerico che lega il TNFα, indicato nella terapia di AR e Crohn. Può
causare febbre, orticaria, ipotensione, immunodepressione.
# Eternacet: è un frammento del recettore solubile del TNFα, usato nell’AR.
Conseguenza del blocco TNFalfa nelle sinovie: riduce distruzione di ossa e cartilagine.
Lo stesso vale per l’inibizione di IL1 e IL6, in questo caso si ha anche riduzione
dell'infiammazione sistemica.
# Rituximab: riduce produzione di Ab da parte di cellule Beta.
# Abatacept: inibisce proliferazione e l'attivazione dei linfociti
o Forma ricombinante dell'antagonista della IL-1 (anakinra)
o Antagonisti della IL-6 (tocilizumab)
o Inibitori del costimolo(abataceb, alefacept, efalizumab)

Schema trattamento AR:

1) dopo diagnosi trattamento può iniziare con Metotrexato, se funziona si continua con questo.
2) Se complicazioni: uso Leflunomide o Sali d'oro e Sulfosalazina.
3) Se effetti tossici o pz non risponde si associano farmaci Mab in combinazione, o aggiungendo farmaci
biologici (soprattutto inibitori del TNF). In entrambi valutazione del pz va fatta solo dopo 3-6mesi
dall'inizio della terapia.
4) Se anche 3 fallisce , si usano altri farmaci biologici, diversi da inibitori TNF
Target del trattamento: remissione clinica o diminuzione dell’attività della malattia.

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 RACCA

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 IPERTENSIONE
Primaria nel 95% dei casi, esordio tra i 25 e i 55 anni. Fattori predisponenti: Fattori genetici e Stile di vita
(obesità, sale, alcool, sigarette, stress).
Se non controllata: ipertrofia ventricolare sinistra (con insufficienza cardiaca, ischemia miocardica, aritmie)
che regredisce con la terapia, stroke (soprattutto emorragico), nefrosclerosi (insufficienza renale),
dissecazione aortica.
Valori ottimali (120/80), normali (<130/<85).
Ipertensione lieve (140-159/90-99), moderata (160-179/100-109), grave (>180/>110).
I valori della pressione dipendono dal tono vascolare, dalla gittata cardiaca e dal volume ematico,
controllati da sistema nervoso (++simpatico - NA), ormoni (RAS), fattori locali (endoteline, NO, PG , ANP).

ANTIPERTENSIVI

1) ANTIADRENERGICI AD AZIO NE CENTRALE

Antagonisti NA nel SNC: inibiscono il tono simpatico che parte dai centri vasomotori bulbari.
• CLONIDINA (Catapresan)
Agonista dei recettori presinapticiα2 nei centri vasomotori bulbari, che inibisce il rilascio di NA.
Diminuisce frequenza, portata cardiaca e resistenze periferiche, con rapida comparsa dell’effetto
anti-ipertensivo (30’) che è massimo dopo 2-4 ore (somministrazione per os).
Assorbimento orale ottimo (100% bd), emivita 6-24h, eliminazione 45% immodificato renale (se
insufficienza, aumenta l’emivita).
Effetti collaterali: bradicardia, ipotensione ortostatica. In caso di brusca interruzione si può avere
peggioramento dell’ipertensione.

Somministrazione Transdermica: cerotto da cambiare ogni settimana (se non viene riapplicato,
l’effetto dura circa 3 sett). Steady state in 3-4 giorni. 15-20% dermatite da contatto.
Gli effetti collaterali sistemici sono meno evidenti con i cerotti, perché non si hanno picchi. Utile
anche nella sospensione di oppioidi, alcool, tabacco, perché molti sintomi delle crisi di astinenza
da queste sostanze sono dovuti ad un’iperattività del sistema adrenergico.

Se somministrata EV rapidamente, legherà i recettori α2 presenti sulla muscolatura liscia dei vasi,
causando un’iniziale vasocostrizione (transitorio aumento della pressione), poi seguita dall’effetto
antipertensivo per l’inibizione dei centri vasomotori bulbari. Una somministrazione EV lenta è
utilizzata nelle crisi ipertensive in pz ospedalizzati, facendo attenzione all’ipotensione ortostatica.

• ALFAM ETILDO PA
Per agire deve essere metabolizzato a α-metil-Noradrenalina, per cui ha una latenza di 1-2h.
Anche lui agisce come α2-agonista a livello dei centri vasomotori bulbari. Somministrazione per os
3 volte/die. Eliminazione renale per il 25% immodificata, emivita 2h, che può aumentare in caso di
insufficienza renale (solo 2 somministrazioni/die).
Effetti collaterali simili alla Clonidina, in più: sedazione, congestione nasale, iperprolattinemia con
galattorrea e impotenza (a causa della trasformazione in metil-dopamina, che interferisce con la
DA, che normalmente inibisce il rilascio di PRL).

• GUANABENZ e GUANFACINA
Non in commercio in Italia,usati altrove come farmaci di 2°-3° linea, perchè provocano più
frequentemente effetti collaterali come la sdr da sospensione (cefalea, tremori, dolore addominale,
sudorazione e tachicardia).

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2) ANTIADRENERGICI AD AZIO NE PERIFERICA
o GANGLIOPLEGICI: Trim etafano, utilizzato solo in pz ospedalizzati resistenti ad altre terapie.
Agisce a livello gangliare, quindi sia sul simpatico che sul parasimpatico e gli effetti dipendono da
quale dei due sistemi prevale in un determinato organo: es. nei vasi prevale il simpatico, che viene
inibito causando vasodilatazione, ma nel cuore prevale il simpatico, la cui inibizione ha effetti
anticolinergici, con aumento della frequenza.

o BLOCCANTI NEURONE ADRENERGICO

• GUANETIDINA: Provoca una progressiva deplezione di NA a livello periferico (non passa la
BEE), facendosi trasportare all’interno del neurone dallo stesso trasportatore della NA, la quale
resta fuori dalla cellula e viene catabolizzata dagli enzimi. Effetti collaterali: ipotensione
ortostatica, diarrea, disturbi dell’erezione. Non commerciata in Italia, usata in 2°/3° linea
all’estero in pz che non rispondono ad altre terapie.

• RESERPINA: non è più usata in Italia. Azione periferica e centrale (passa BEE) con deplezione
delle catecolamine, inclusa dopamina (era usata anche come antipsicotico). Effetti collaterali:
sedazione, disturbi del sonno, ulcera peptica.

o BLOCCANTI I RECETTORI α1
• Prazosina
• Doxazosina (CARDURA): buona biodisponibilità orale (50-70%), emivita 12h, alto legame con
PP (97%), metabolismo ed escrezione epatici (non serve modificare dose in insufficienza renale).
Può essere associata con tutti gli altri farmaci antipertensivi, ad eccezione della Clonidina.
• Terazosina
• Alfuzosina
Hanno azione selettiva sui recettori α1, che mediano la vasocostrizione.
Non bloccano i recettori α2 presinaptici: se lo facessero, bloccherebbero il meccanismo di FB-,
con continuo rilascio di NA la quale, trovando i recettori α1 bloccati, andrebbe ad agire sui β2
(vasodilatazione), ma anche sui β1, che causano tachicardia.
Possono comunque causare tachicardia riflessa per la vasodilatazione, ma di minor entità.
Sono utili anche nell’ipertrofia prostatica: riducono il tono dell’uretra prossimale e della prostata,
migliorando il flusso urinario.
Effetti collaterali: cefalea (da vasodilatazione), astenia, ipotensione ortostatica, insonnia. Inoltre
riducono il colesterolo totale e i trigliceridi e aumentano le HDL.

o BLOCCANTI I RECETTORI β
Di scelta in pz giovani senza insufficienza cardiaca, disturbi di conduzione o asma bronchiale.
Effetti: antipertensivo, antianginoso, antiaritmico. L’effetto antipertensivo inizia in modo lento e
graduale (giorni), più rapido è invece l’effetto di riduzione della frequenza cardiaca.
Non danno ipotensione ortostatica, possibile associazione a diuretici, vasodilatatori, α-bloccanti.
Bloccano i recettori β nel cuore, riducendo la portata cardiaca, a livello del rene (riduzione della
secrezione di renina), e quelli liposolubili arrivano al SNC e mediano un’inibizione centrale del tono
simpatico. Inoltre legano di recettori βpresinaptici inibendo il rilascio di NA.
Caratteristiche:
- Cardioselettività per il recettoreβ1, presente quasi solo sulle cellule cardiache. Comporta che
gli effetti si manifestino quasi esclusivamente a livello cardiaco: riduzione dell’inotropismo,
della FC, della velocità di conduzione e dell’automatismo ectopico. Si ha anche una riduzione
della secrezione di renina. Es. Acebutololo, Atenololo e M etoprololo.

  101  
 - Attività intrinseca simpatica (ISA): agonisti/antagonisti, mantengono capacità di attivazione del
recettore in presenza di tono simpatico basso, impedendo il blocco del cuore e del tono
simpatico. Es. Acebutololo, Alprenololo e Pindololo.
- Stabilizzazione delle membrane (MSA), mediante inibizione dei canali per il Na. Es.
Acebutololo, Alprenololo, Pindololo e Propranololo
- Liposolubilità: comporta un maggiore biodisponibilità e la capacità di superare la BEE. Es.
Alprenololo e Propranololo (elevato legame con le PP, metaboliti attivi, emivita breve 3-4h,
poco eliminati in forma immodificata dal rene - non serve ridurre dose in insufficienza renale)
In insufficienza renale, la dose va ridotta per i farmaci eliminati prevalentemente per via renale:
Acebutololo, Sotalolo, Atenololo. Non va modificata per Propranololo e M etoprololo.

Effetti collaterali:
• Broncocostrizione (farmaci non cardioselettivi, legano i β2 della muscolatura liscia bronchiale)
• Scompenso Cardiaco, Aritmie Ipocinetiche, Vasocostrizione Periferica (blocco β2 sui vasi) con
ischemia degli arti
• Ipoglicemia: il recettore βattiva la glicogenolisi, quindi bloccandolo ho ipoglicemia
• SNC: Allucinazioni, Turbe Del Sonno, Depressione (per quelli liposolubili)
• GI: Stipsi O Diarrea
• Aumento Colesterolo Totale

BETA-BLOCCANTI CON ATTIVITÀ VASODILATATRICE, indicati in caso di scompenso cardiaco.

Carvedilolo, Medroxalolo, Bucindololo: Non cardioselettivi, sono anche alfa 1–bloccanti
Bisoprololo e Nebivololo: cardioselettivi, ma provocano rilascio di NO dalle cellule endoteliali.
A basse dosi, possono migliorare la funzione del ventricolo sinistro nell’insufficienza cardiaca
cronica stabile, riducendo anche del 35-40% la mortalità. Possono essere associati a digitale,
diuretici ed ACE- inibitori, le dosi iniziali devono essere basse e aumentare gradualmente.

Nebivololo: Provoca dilatazione venosa, riducendo il pre-carico e il post-carico (diminuendo le

resistenze periferiche). Nello scompenso cardiaco aumenta la gittata sistolica, la portata cardiaca e
la frazione di eiezione Altamente lipofilo, viene trasformato in metaboliti attivi (CYP2D6) che sono
eliminati per via renale.
Interazioni con inibitori del CYP2D6 (Paroxetina, Fluoxetina, Chinidina). Supera la placenta e passa
nel latte, quindi non usare in gravidanza e allattamento.
Ipertensione: 5mg/die, effetti dopo 1-2sett (ridurre se insufficienza renale)
Insufficienza cardiaca: 1,25mg/die 1-2 sett, poi 2,5mg/die 2sett, fino a 5mg/die (max 10mg/die).

Carvedilolo:
Non attività simpatica intrinseca, ma stabilizzante le membrane. Blocca recettori β1, β2 e α1.
Altamente lipofilo, legame con PP 98%, emivita 6-10h, metabolismo epatico, eliminazione biliare.
Ipertensione: 12,5mg/die per 2gg, poi 25mg/die
Scompenso Cardiaco: 3,125mg x2/die per 2sett, poi si aumenta ogni 2sett.

Altri usi dei βbloccanti: angina, aritmie, emicrania, glaucoma ad angolo aperto (Tim ololo).

  102  
3) DIURETICI
Sono farmaci molto usati nell’ipertensione: aumentano la diuresi, quindi causano riduzione della volemia.

a) OSMOTICI
Agiscono a livello del tubulo contorto prossimale e dell’ansa di Henle, riducendo il riassorbimento
di H2O e Na.
• M annitolo: alcool esavalente somministrato lentamente EV (per os diarrea) che agisce sul
trasporto attivo del Na dal lume alle cellule. Viene filtrato dal glomerulo renale ma scarsamente
riassorbito, facendo si che l’H2O e il Na restino nel lume. Non entra nelle cellule e viene
eliminato con le urine.
Non si usa nell’ipertensione, ma in caso di edema cerebrale e glaucoma, poiché aumentando
l’osmolarità plasmatica, favorisce l’uscita di H2O da questi compartimenti.

b) INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA

Agiscono a livello del tubulo contorto prossimale, inibendo l’enzima Andirasi Carbonica, che
permette il riassorbimento del HCO3-.
Sulla membrana luminale delle cellule, c’è uno scambiatore che rilascia H+ nel lume e fa entrare Na
nelle cellule. Una volta nel lume, H+ si combina con HCO3-, formando H2CO3 (non riassorbibile).
L’Anidrasi carbonica di membrana scinde H2CO3 in H2O e CO2, che diffondono passivamente
attraverso la membrana. Nella cellula si riuniscono, grazie all’Anidrasi Carbonica citoplasmatica, a
formare H2CO3, che si scinde in H+ (usato per lo scambio con il Na) e HCO3- che va nel sangue.
• Acetazolam ide (derivato sulfamidico): Causa una maggiore eliminazione di NaHCO3 e in
misura minore di H2O e di Cl..
Non è utilizzato per l’ipertensione, ma per contrastare edemi da insufficienza cardiaca o, con
somministrazione topica (collirio), come terapia per i glaucomi ad angolo aperto (riduce la
formazione di umor acqueo).
Assunzione per os, lega le PP 80%, emivita 8h, non metabolizzato, escrezione renale.
Effetti collaterali: Parestesie, nausea, vomito, diarrea, sonnolenza, acidosi metabolica.

c) DIURETICI dell'ANSA
Agiscono sul tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle, inibendo il cotrasportatore Na/K/2Cl (dal
lume all’interno delle cellule), e inibendo di conseguenza anche il riassorbimento dell’acqua.
Con l’inibizione del traporto di Na/K/2Cl, si riduce il gradiente elettrico che permetteva il
riassorbimento di Mg e Ca, quindi si possibili ipomagnesiemie e ipocalcemie (problemi cardiaci).
Hanno un effetto molto rapido ed intenso, ma breve, per questo non sono usati nell’ipertensione
(eccetto pz con insufficienza renale, perché non ne compromette il funzionamento).
Hanno anche azione venodilatatrice (precede l’azione diuretica), utile per la terapia
dell’insufficienza cardiaca acuta. Da questo punto di vista interagisce con farmaci come i FANS,
poiché l’azione vasodilatatrice è mediata dalle PG.
• Furosem ide (Lasix): per os, EV, infusione continua • Torasemide: per os o EV
• Piretanide: solo per os • Acido Etacrinico: per os o EV
Escreti nel tubulo prossimale (sistema di trasporto degli acidi organici), raggiunto il lume accedono
ai siti di legame nell’ansa di Henle. Funzionano, quindi, anche con filtrazione glomerulare ridotta.
Interagiscono con farmaci che vengono escreti allo stesso modo (es. FANS).
Effetto diuretico: per os onset 30’, è massimo dopo 1h e dura 5-6 h; EV onset 15’ e dura 2h.
Indicati per edema polmonare acuto (per rapida venodilatazione), edemi di origine cardiaca o
renale, ascite, crisi ipertensive o ipertensione in pz che non possono assumere altre terapie (es. IR).
Effetti collaterali: ototossicità (solitamente reversibile), iperuricemia (saturazione del sistema di
trasporto degli acidi organici), diarrea, perdita di K e Mg.

  103  
 d) TIAZIDI
Agiscono nella parte prossimale del tubulo contorto distale, inibendo il riassorbimento di Na
mediante il blocco del cotrasportatore Na/Cl. Aumenta pertanto l’escrezione urinaria di H2O e Na.
La riduzione della concentrazione di Na intracellulare, potenzia lo scambiatore Na/Ca sul versante
interstiziale della cellula, con conseguente aumento del riassorbimento di Ca e ipercalcemia.

A dosi elevate inibiscono anche l’Anidrasi carbonica, causando alcalinizzazione delle urine per
eliminazione di bicarbonato.
A livello dei dotti collettori una parte del Na presente nel tubulo è scambiata con il K, che viene
quindi eliminato, determinando ipokaliemia e alterazioni del ritmo cardiaco.

Sono i diuretici più utilizzati nella terapia dell’ipertensione (riduzione di 10-15mmHg), non tento per
la riduzione della volemia, il cui effetto si esaurisce in fretta, quanto per l’effetto vasodilatatorio
diretto (dopo 1-2 sett) grazie alla stabilizzazione del potenziale di membrana e alla riduzione della
sensibilità agli stimoli di vasocostrizione. Utilizzati anche nell’insufficienza cardiaca.

Effetto diuretico inizia dopo 1-2h, ed è massimo dopo 4-5h.

• Idroclorotiazide: emivita 8-12h, CPR 25mg 1-2/die riducibili
• Clortalidone: emivita 24h
• Indapam ide: emivita 18-36h, CPR 2,5mg
Escrezione renale >95%, inefficaci se la clearance della Creatinina è <30ml/min.

Effetti collaterali: perdita di K (per aumento della quota di Na che arriva al dotto collettore),
iperuricemia, aumento dell’intolleranza al glucosio (per minor rilascio di insulina),
ipercolesterolemia e impotenza.

In terapie croniche ad alte dosi è consigliata l’associazione con Risparmiatori di K. Possono essere
associate a simpaticolitici e a vasodilatatori, per controllare la loro tendenza alla ritenzione sodica.

e) RISPARMIATORI di K+: amiloride, triamterene, spironolattone

• Triam terene (massimo effetto dopo 2h, azione per 12-16h) e Am iloride (massimo effetto
dopo 6h, azione per 24h).
Agiscono sui canali del Na, impedendone il riassorbimento a livello del dotto collettore, che
avverrebbe in scambio con il K.
Somministrazione per os, eliminazione renale. Sono da usare con cautela se la clearance della
Creatinina è <30ml/min.
Si usano in associazione a diuretici Tiazidici o dell’ansa di Henle, che danno perdita di K, tanto
che esistono preparazioni come il Modiuretic (50mg Idroclorotiazide + 5 mg Amiloride) o la
Fluss 40 (40mg Furosemide + 25mg Triamterene).
Effetti collaterali: iperkaliemia (maggiore se associati ad ACE inibitori), vomito, diarrea.

• Spironolattone (25mg 3-4/die) e suo metabolita Canrenone (50-200mg/die)

Antagonisti recettoriali dell’aldosterone (è un ormone steroideo, ha recettori intracellulari), che
entrerebbe nel nucleo per stimolare la trascrizione di canali per lo scambio Na(entra)/K(esce).
Latenza d’azione di alcuni giorni.
Preparazioni in associazione a Tiazidici o diuretici dell’ansa di Henle: Aldactazide
(Idroclorotiazide 25 mg +Spironolat. 25 mg), Lasitone (Furosemide 25 mg +Spironolat. 37 mg).
Effetti collaterali: gastrite, ulcera, diarrea, esantemi, iperkaliemia. Inoltre, potendo entrare nelle
cellule, interferiscono con l’azione di altri ormoni steroidei, causando ginecomastia, irregolarità
mestruali, impotenza e irsutismo.

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4) RAS-INIBITO RI
Il Sistema Renina Angiotensina è il principale responsabile (con il sistema nervoso) della regolazione
dell'omeostasi cardiovascolare: contribuisce alla patogenesi dell'ipertensione e alla progressione
dell’insufficienza cardiaca congestizia. Perciò gli inibitori del RAS sono utilizzati per curare entrambe.
Il fegato produce Angiotensinogeno, poi convertito in Angiotensina I dalla Renina (prodotta dal rene). L’ACE
(Angiotensine Converting Enzyme) la converte in Angiotensina II.

a) ACE-INIBITORI
L'ACE è l’enzima che, sulla superficie esterna della membrana delle cellule endoteliali, catalizza la
trasformazione dell’Angiotensina I circolante nel sangue in Angiotensina II, che ha:
# Effetto Vasocostrittore: - Vasocostrizione diretta per stimolazione dei recettori AT1
- Stimolazione secrezione di Aldosterone e ADH-vasopressina
- Aumentata liberazione delle catecolamine e inibizione reuptake
- Degradazione della Bradichinina (stimola sintesi di PG vasodilatatrici)
# Effetto Mitogeno (stimola la proliferazione cellulare determinando ipertrofia cardiaca e vasale): -
Aumentata espressione di proto-oncogeni (c-fos, c-jun, c-myc)
- Aumentata produzione di fattori di crescita: b-FGF, PDGF, TGFβ
- Aumentata sintesi di proteine extracellulari (es. collagene)

Distinti in 3 gruppi :
- CONTENENTI UN GRUPPO SULFIDRILICO (Captopril, Fentiapril, Pivalopril, Zofenopril)
- CONTENENTI DUE GRUPPI CARBOSSILICI (Enalapril, Lisinopril, Delapril, Ramipril, Cilazapril)
- CONTENENTI FOSFORO (Fosinopril)

• Captopril 50-100mg/die (1h pre-pasto), emivita 2h

• Enalapril 10-20mg/die, emivita 11h
• Lisinopril 10-20mg/die, emivita 13h, NO legame PP (posso darlo con Warfarin)
• Ramipril 2,5-10mg/die, emivita 15h, alto legame PP
• Fosinopril 15-30mg/die, emivita 6h, alto legame PP, eliminazione biliare
• Cilazapril 2,5-10mg/die, emivita 40h
Metabolismo epatico con formazione di metabolita attivo, eliminazione renale (tranne Fosinopril): se
insufficienza renale bisogna ridurre le dosi. Idem in caso di stenosi dell’arteria renale (perchè riducono la
filtrazione glomerulare).
Utilizzati per:
" IPERTENSIONE - molto efficaci, soprattutto se ci sono alti livelli di Renina e se associati a dieta iposodica
e assunzione di Diuretici.
Molto utili in pz ipertesi e diabetici, perché rallentano la progressione della retinopatia diabetica e della
nefropatia diabetica e non: la riduzione dell’Angiotensina riduce la pressione a carico del glomerulo,
riducendo il danno; inoltre riducono la permeabilità alle PP della membrana basale del glomerulo,
riducendo la proteinuria e quindi il danno.
" IPERTROFIA VENTRICOLARE: riducono il postcarico (vasodilatazione periferica) e l’effetto mitogeno
dell’AngiotensinaII).
" SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO: riducono pre e postcarico, quindi riducono la dilatazione del
Vsx. Ben tollerati (no tachicardia, nè ritenzione idrosalina)
" ISCHEMIA CARDIACA: riducono eventi coronarici acuti (prevengono il danno endoteliale e la formazione
di placche aterosclerotiche) e controllano il remodeling (dilatazione e ipertrofia Vsx) in infarti di moderata
dimensione.

Effetti collaterali: Ipotensione (dopo la prima dose, soprattutto se in politerapia antipertensiva), Iperkaliemia
(soprattutto in pz con IR, perché abbassano il livello di Aldosterone), Insufficienza renale (in pz con stenosi a.
renale), Edema angioneurotico (labbra, bocca e arti), Tosse secca e stizzosa, Rash cutanei e Diminuzione del
gusto.
NO gravidanza (II-IIItrim): ipotensione, riduz.crescita, ipoplasia polmonare, displasia tubulo renale)

  105  
 b) ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT1 DELL'ANGIOTENSINA II
Azione più specifica degli ACE inibitori, che agiscono anche sulla bradichinina e non hanno controllo
sull’Angiotensina II non ACE-dipendente (miocardio).

Recettori ANGII: AT1 (se stimolato dà proliferazione cellulare e vasocostrizione) e AT2 (inibisce la crescita
cellulare e dà vasodilatazione)

# Saralasina: struttura peptidica, breve emivita, scarsa BD e attività agonista-antagonista.

# SARTANI: struttura imidazolica, in grado di bloccare tutti gli effetti dell’Angiotensina II mediati dal AT1.
Indirettamente attivano gli AT2 (vi converge tutta l’Angiotensina II in circolo). Non modificano livelli
bradichinina. Somministrati per os, BD<50%, Alta capacità di legame con PP.
• Losartan (Losaprex): 50mg/die, emivita 2,5h + 7-9h del metabolita attivo (CYP3A4 –azione ridotta
da pompelmo e altri inibitori). Clearance epatica e renale (non serve ridurre in IR)
• Candesartan (Blopress): 4-8-16mg/die, emivita 9h, non metabolizzato, eliminazione 33% renale,
67% biliare (modificare dose in IR!).
• Irbersartan (Aprovel) 75-150-300mg/die, metabolizzato da un altro CYT, poi glucuronato ed
eliminato per via per lo più biliare (non serve ridurre la dose in IR)
Indicazioni: Ipertensione (massima risposta dopo 4-6sett), Insufficienza e Ipertrofia cardiaca, Nefropatia
diabetica (riduzione della progressione), Postinfarto.
Effetti collaterali: Angioedema, tosse secca e stizzosa, Cefalea, Nausea, Diarrea, Infezioni respiratorie e
Vertigini (4%).

c) INIBITORI DIRETTI della RENINA

Competono per l’Angiotensinogeno con la Renina.
• Aliskiren: 1°membro. Efficacia come altri ipertensivi. Somministrato per os (150/300mg/die), eliminato
78% per via renale Effetti collaterali: Diarrea, tosse, cefalea, astenia, vertigini.
Molto costoso, indicato solo dopo fallimento di >2 terapie con antipertensivi noti, MAI associato ad ACE
inibitori in pz con DMI e II o con IR.

FARMACI in SPERIMENTAZIONE: Sfruttano associazione tra ACE inibitori e inibitori della endopeptidasi neutra
(enzima che neutralizza i peptidi natriuretici).

5) CALCIO ANTAGONISTI
Impediscono l’ingresso del Ca bloccando i Canali L Voltaggio-dipendenti, presenti nella muscolatura liscia dei
vasi e nelle cellule cardiache.
La loro attività può raddoppiare con il succo di pompelmo, perché sono metabolizzate dal CYP3A4.
Tre gruppi (ognuno ha siti di legame specifici sul canale L):

! DIIDROPIRIDINE: agiscono sulla subunità alfa1 del canale L, soprattutto a livello della muscolatura liscia
vasale, provocando vasodilatazione periferica e coronarica (utilizzabili anche nell’angina) e aumento riflesso
di FC (per evitarlo associo Beta-bloccanti) e gittata sistolica.
Ben assorbiti al livello GI, ma hanno un elevato metabolismo di primo passaggio (<BD).

• Nifedipina: somministrata per os, assorbita rapidamente, provoca repentino (0,5-1h) abbassamento
della pressione (tachicardia riflessa). Emivita 2h, Legame PP 95%, Eliminazione renale forma inattiva 75%.
Per evitare continue oscillazioni pressorie sono stati introdotti preparati a lento rilascio, utilizzati nella
terapia cronica. Non a lento rilascio: usata per crisi ipertensive.

• DIIDROPIRIDINE di 2° e 3° generazione:
o 2°gen: Felodipina, Nicardipina, Nitrendipina, Nisoldipina: Onset 1-2h, emivita 12h, legame PP
99%, Eliminazione renale in forma inattiva (70%).
o 3°gen: Amlodipina (Norvasc), Lacidipina, Lercanidipina: emivita 45h (1somm/die), ma lento onset
(6-10h). Eliminazione renale in forma inattiva (60%).
Effetti collaterali: ipotensione, edema (pretibiale) e cefalea.

  106  
 ! FENILALCHILAMINE (agiscono sul cuore) e BENZOTIAZEPINE (agiscono sul cuore e sui vasi):
Importante azione inotropa negativa e antiaritmica a livello del cuore. Le resistenze periferiche si riducono
solo dopo un certo periodo di trattamento. Non si ha tachicardia riflessa, perchè l’effetto cronotropo
negativo prevale sull’attivazione del simpatico conseguente alla vasodilatazione.
• Verapamil (Fenilalchilamina): utilizzato anche come antiaritmico. Onset 1-2h, emivita 5h, legame PP
90%, eliminazione renale in forma attiva.
Ha azione inibitoria sulla Glicoproteina P, responsabile dell’eliminazione dei farmaci antitumorali (quindi
della resistenza a questi farmaci).
Effetti collaterali: 10% cardiodepressione, ipotensione, blocco AV, edema e cefalea.
Controindicazioni: Turbe di conduzione, insufficienza cardiaca; con Beta-bloccanti.

• Diltiazem (Benzotiazepina): onset 3h, emivita 3,5h, legame PP 75%, eliminazione renale in forma attiva.
Effetti collaterali: blocco AV, cardiodepressione, ipotensione, edemi periferici ma meno frequentemente
del Verapamil.
Rallentano la clearance di altri farmaci substrati CYP3A4 (es. carbamazepina, simvastatina, ecc.).

6) VASODILATATORI DIRETTI
Agiscono dilatando le arteriole senza inibire il tono simpatico, quindi non danno ipotensione ortostatica.
o PER OS:
• Idralazina: 40-200mg/die in 2-3vv, rapido assorbimento, ma scarsa BD. Emivita breve (2-4h).
Agisce su arteriole (splancniche e renali), con conseguente tachicardia riflessa (compensata
dall’associazione con Beta-bloccanti) accompagnata da aumento della portata e del lavoro
cardiaco, con rischio di ischemia.
Effetti collaterali: GI (nausea e vomito), cefalea e vampate di calore (da vasodilatazione),
neuropatie periferiche, parestesie, sintomi da LES e ritenzione idrica (si associa a diuretici). Può
essere usata anche in gravidanza.

• M inoxidil (Loniten): Più potente vasodilatatore rispetto all’Idrazalina. Attiva canali K+,
causando iperpolarizzazione di membrana. Azione di lunga durata (48-72h), CPR da 5mg (molto
potente). La vasodilatazione è comunque seguita da forte attivazione del simpatico, con
tachicardia riflessa, quindi associo Beta-bloccanti. Entrambi danno ritenzione idrica, quindi
associo anche Furosemide. Effetti collaterali: aumento Renina, cefalea, irsutismo (uso topico
nella calvizie).

o EV
• Diazossido: azione simile al Minoxidil (apertura dei canali del K, fuoriuscita, iperpolarizzazione
che impedisce la contrazione, vasodilatazione) rapida, intensa e prolungata.
Indicato in caso di crisi ipertensive in ambito ospedaliero: infusione lenta (15-30mg/min) o
iniezione veloce (50-150mg RR per 3-4 volte ogni 5min).
Effetti collaterali: Iperglicemia (ridotta secrezione di insulina per gli effetti sui canali del K);
Iperuricemia (per ridotta escrezione urato); Ipotensione notevole, con aumento riflesso di
frequenza e portata cardiache (coronaropatici!); Angine, Aritmie.

• Nitroprussiato di NA: vasodilata sia arteriole che vene. Azione potente, rapida e immediata,
ma breve (1-10min). Stimola Guanilciclasi direttamente e liberando NO: aumento cGMP
provoca rilascio della muscolatura liscia vasale.
Somministrato in infusione continua (0,5-10 microgrammi/kg/min) nelle gravi crisi ipertensive e
nella grave insufficienza cardiaca. Importante proteggere la soluzione dalla luce (degradazione).
Effetti collaterali: può formare cianuro e tiocianati (tossicità); astenia, nausea, anoressia, psicosi.

• Fenoldopam : Stimola i recettori D1 dilatando arteriole renali/splancniche. Emivita 5min:

infusione continua in crisi ipertensive (inizio con 0,025-0,05 microgrammi/kg/min poi aumento).
Effetti collaterali: tachicardia riflessa, cefalea, vampate di calore.
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 ANTITROMBOTICI
I trombi sono aggregati di piastrine, fibrina ed eritrociti. Per prevenirne la formazione posso usare:
- Antiaggreganti piastrinici (inibiscono l’aggregazione delle Piastrine)
- Anticoagulanti (prevengono la formazione di fibrina)
- Fibrinolitici (degradano la fibrina già formata)
Per le trombosi venose sono indicati gli anticoagulanti (trombi di Fibrina), per quella arteriose gli antiaggreganti
(trombi piastrinici).

ANTIAGGREGANTI Indicati nella prevenzione secondaria dell’infarto del miocardio e dei TIA

Sulla membrana delle piastrine sono presenti vari recettori, che possono essere bersaglio di farmaci:
" Per PROSTACICLINE: rilasciata e prodotta dalle cellule endoteliali a partire dall’Acido Arachidonico grazie ad
una COX2. Quando lega il suo recettore sulle PLTS, causa un aumento della sintesi di cAMP: inibizione della
degranulazione, con effetto antiaggregante.
" Per TROMBOSSANO A2: prodotto dalle stesse PLTS a partire dall’Acido Arachidonico (trasformato dalla COX1
in PGH2, poi trasformata in TXA2 dalla Trombossano sintetasi), viene liberato in seguito all’adesione PLT-
collagene. Lega il suo recettore sulle PLTS, attivando aggregazione e vasocostrizione.
" Per COLLAGENE: consentono l’adesione PLTS a collagene e matrice in caso di lesione endoteliale
" Per PROTEASI: (trombina)
" Per NUCLEOTIDI PURINICI: es. ADP – rilasciato nei granuli delle PLTS, si lega al suo recettore sulle stesse PLTS e
induce aggregazione.
" Glicoproteina 2B3A, che una volta attivata lega il fibrinogeno, formando un ponte tra piastrine.

1) INIBITORI DELLA CICLOSSIGENASI PIASTRINICA

La Fosfolipasi A2 (bersaglio di cortisonici) libera dai fosfolipidi di membrana l’Acido Arachidonico, che
diventa substrato di: COX1 piastrinica: TXA2 - vasocostrittore e proaggregante
COX2 endoteliale: PGI2 (Prostaciclina) - vasodilatatore e antiaggregante

• Acido acetilsalicilico (ASA): acetila la Serina 530 della COX 1 piastrinica (inibizione irreversibile),
e la Serina 516 della COX 2 endoteliale (inibizione reversibile), impedendo all’Acido Arachidonico
di raggiungere il sito d’azione.
Quindi si ha un blocco della sintesi di TXA2 piastrinico (effetto duraturo: piastrina priva di DNA) e
di PGI2 endoteliale (effetto transitorio: 12-18 ore, l’endotelio riforma COX2)
Nelle sindromi coronariche acute, somministrazione di 100mg/die tutti i gg (oppure 300mg/die a
gg alterni), come terapia standard (salvo problemi gastrici), con una riduzione media del rischio di
ictus ischemico o IMA del 20%.
Formulazioni: Cardioaspirina (CPR 100mg), Ascriptin (ASA +Idrossido di Mg e di Al, antiacidi).
L’attività antiaggregante di ASA sembra ridursi nel tempo, per evitarlo, associo Clopidogrel:
Nuova terapia STANDARD ANTITROMBOTICA.
Effetti collaterali: dispepsia e ulcera gastrica, dovute alla mancaza delle PG, che a livello gastrico
proteggono la mucosa dall’acidità aumentando la produzione di muco.

• Sulfinpirazone (Enturen): Inibitore reversibile della COX1, utilizzato soprattutto nella gotta per la
sua azione uricosurica: facilita l’eliminazione renale dell’acido urico, perché (essendo acido) va a
competere con il riassorbimento dell’acido urico.
Può essere gastrolesivo e ha numerose interazioni, quindi viene usato poco. Ha buoni risultati nella
profilassi secondaria dell’infarto miocardico e dell’occlusione di by-pass aorto- coronarico.
Emivita breve (3h), cpr 400mg 4volte/die.

• Indobufene (Ibustrin): Inibitore reversibile della COX. Emivita 8h, legame PP 99%, durata
d’azione 12-24h, onset 3-4h. Effetti collaterali: pirosi, meteorismo e stipsi. 100-200mg x2/die, da
ridurre in IR.

  108  
 Trifusal (Triflux): ha effetto antiaggregante perché inibisce irreversibile la COX (soprattutto
•
piastrinica) e la fosfodiesterasi piastrinica (catabolismo del cAMP) – l’aumento del cAMP impedisce
la degranulazione. Emivita 44h, 300-900mg/die per os. Possibili disturbi gastrici.
2) FARMACI CHE AUMENTANO IL LIVELLO DI cAMP PIASTRINICO (impedendo la degranulazione):
• Dipiridam olo (Persantin): derivato pirimido-pirimidinico. Antiaggregante e vasodilatatore:
aumenta il cAMP inibendo la fosfodiesterasi e favorendo la liverazione di Prostaciclina
dall’endotelio (aumenta l’espressione di cAMP).
Emivita: 8-10 ore. Cpr a rilascio normale 75mg x4/die oppure a rilascio modificato (200mg x2/die).
Indicato nella prevenzione secondaria dell’ictus ischemico (riduce il rischio di trombosi del 16%,
37% se associato ad ASA). Effetti collaterali: cefalea, nausea, gastralgia (10%).

• Prostaciclina e Analoghi Di Sintesi (Iloprost): aumentano la sintesi di cAMP e hanno azione

vasodilatatrice. Poco usati perché solo EV, hanno effetti collaterali fastidiosi e sono cari.
Indicazione nel morbo di Burger e nella malattia di Raynaud (vasospasmi).

3) INIBITORI DELLA TROMBOSSANO-SINTETASI E/O DEI RECETTORI DEL TROMBOSSANO

• Trapidil (Travisco): Inibitore diretto della Trombossano Sintetasi, vasodilatatore arterioso/venoso.
Emivita 2h, metabolismo epatico. 200mg x2-3/die per prevenire la restenosi dopo angioplastica.
Molti effetti collaterali: aumento transaminasi, nausea, vomito, diarrea, ipotensione, tachicardia.

• Picotam ide (Plactidil): Inibitore diretto della Trombossano Sintetasi e antagonista dei recettori del
Trombossano. Ha anche azione fibrinolitica.
Massimo effetto antiaggregante dopo 6-8h. 300mg x1-3/die. Scarsi effetti gastrici (pirosi).

4) FARMACI CHE BLOCCANO I RECETTORI PURINERGICI

Sono i farmaci più usati, insieme all’ASA. Bloccano il legame dell’ADP (liberato da PLTS attivate) al
recettore purinergico, che comporterebbe ulteriore attivazione piastrinica: il recettore P2Y12 (legato a
proteina G) inibisce l’Adenilato Ciclasi, con diminuzione della sintesi di cAMP e degranulazione.

! Irreversibili: Derivati tienopiridinici. Inibiscono irreversibilmente il recettore P2Y12.

• Ticlopidina (Tiklid): blocca i recettori P2Y12 (inibendo aggregazione PLTS), riduce la
concentrazione di fibrinogeno e ha azione vasodilatatrice prolungata.
Assunta come profarmaco, poi attivata a livello epatico. Emivita 24-30h, azione antiaggregante
dopo 5-10gg. 250mg x2/die, ma per accelerare l’azione anche 500mg/die.
Effetti collaterali: Neutropenia e Trombocitopenia (1-2%), reazioni allergiche cutanee (20%),
disturbi GI meno frequenti rispetto all’ASA.
Utilizzata nella prevenzione secondaria dello stroke (effetti pari ad ASA, ma la uso solo se
intolleranza ad ASA) e, associata ad ASA, per ridurre la trombosi post stent coronarico.

• Clopidogrel (Plavix): Derivato della Ticlopidina, più potente e meglio tollerato (meno
neutropenia e trombocitopenia - 0,1%). È un profarmaco con attivazione epatica (cit P450 –
CYPC19 e CYP2B6) con lento inizio d’azione ed efficacia simile ad ASA (ma meno disturbi GI).
Cpr 75mg/die (o dose di carico da 300mg). Dopo 3-7gg inibizione aggregazione del 40-50%.
Uno studio ha dimostrato con dosi 2x (600mg di carico e 150mg/die per 7gg) si ha riduzione
del 22% infarto e del 42% rischio di trombosi dello stent.
Utilizzato al posto dell’ASA in pazienti con ulcera gastrica.
Associazione con ASA dà un vantaggio nello stroke ischemico e nella prevenzione della
trombosi in caso di stent, ma c'è maggior rischio di sanguinamento, quindi non vengono usati
insieme per prevenire Ictus emorragico o IMA.
BD molto variabile per variabili del CYPC19, patologie intercorrenti (es.diabete), interazioni con
altri farmaci (es. spesso ad ASA è associato l’inibitore PP Omeprazolo, che inibisce CYPC19).

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 •Prasugrel (Efient): pro-farmaco rapidamente assorbito e trasformato in metabolita attivo con
idrolisi da parte di Esterasi intestinali e successivo intervento di CYP3A4 e CYP2B6.
Meglio dell Clopidogrel nelle SCA, ma + R sanguinamento (NO >65aa, <65kg, pregresso ictus).
Indicato (60mg di carico, poi 10mg/die x 12 mesi) in associazione ad ASA (75-325 mg/die) per
prevenire eventi trombotici in pz sottoposti ad angioplastica percutanea.
! Reversibili: Derivati non tienopiridinici. Inibitori reversibili di P2Y12.
• Ticagrelor (Brilique): non richiedono attivazione epatica (minori interazioni)
In associazione con ASA ha mostrato una riduzione della mortalità in pz con SCA rispetto al
Clopidogrel, ma aumento del 25% dei sanguinamenti maggiori e doppia frequenza di dispnea.
Prevenzione secondaria IMA e angina instabile: 2cpr 90mg, poi 90mg x2/die per 12mesi.
Non somministrare con inibitori o induttori del CYP3A4 (metabolizza il Ticagrelor).
Aumenta concentrazione max e AUC di Simvastatina Atorvastatina e Digossina.

• Cangrelor: somministrato EV, azione rapida e breve (<60 min), emivita 3-5 min. Bloccato per
insufficiente efficacia, ma in studio come farmaco “ponte” tra Clopidogrel e chirurgia.

5) ANTAGONISTI DELLA GP2B3A

Il complesso glicoproteico GP2B3A è l’integrina più espressa sulla membrana PLTS. Interagisce con il
Fibrinogeno (ponte tra PLTS) ed il fattore di von Willebrand, favorendo l’aggregazione piastrinica.
• Abcixim ab (Reopro): Frammento di un Ab monoclonale chimerico contro il complesso GP2B3A,
al quale si lega impedendone il legame con Fibrinogeno e vWF. Impedisce anche il legame della
Vitronectina, proteina di adesione, ai suoi recettori endoteliali. Necessaria inibizione >80% dei
recettori (o possibile effetto paradosso per aumento CD40L plasmatico, proteina protrombotica)
Somministrazione EV per infusione con eparina o ASA (previene restenosi e reinfarto miocardico)
Effetto antiaggregante dura 24-48 ore.

• Eptifibatide (Integrilin) e Tirofiban (Aggrastat): antagonisti specifici del complesso GP2B3A.

Riducono l’incidenza di complicanze trombotiche nelle SCA. Effetto antiaggregante dura 3-4 ore.
Somministrazione EV con ASA ed eparina per prevenzione a breve termine (pazienti ad alto rischio
d’infarto entro i primi 3-4 giorni da angina).

ANTICOAGULANTI
Il processo della coagulazione prevede il coinvolgimento di una serie di enzimi e di cofattori, che, intervenendo a
cascata, portano all’attivazione del Fibrinogeno (solubile) a Fibrina (insolubile) ad opera della Trombina (da
Protrombina grazie a fattore Xa, in presenza di Ca, fosfolipidi piastrinici e fattore V).
La coagulazione è controllata da enzimi inibitori (Antitrombina III e Proteina C) e dalla fibrinolisi.
La vitamina K è necessaria per la sintesi di Protrombina e fattori VII (attivato dal Fattore Tissutale dopo danno
endoteliale), IX (attiva il fattore X nella via intrinseca) e X (attiva la Protrombina).

1) INIBENTI LA TROMBINA O ALTRI FATTORI DELLA COAGULAZIONE

• Eparina
Sostanza presente nell’organismo in fegato, polmone, mucosa dell’intestino tenue e mastociti.
È un polimero di GAG, formato da 2 unità disaccaridiche, ciascuna ripetuta da 8 a 15 volte:
-GLUCOSAMINA + ACIDO IDURONICO
-GLUCOSAMINA + ACIDO GLUCURONICO
Inibisce in modo indiretto la Trombina: accelera l’attività dell’antitrombina III (α-globulina che
neutralizza Trombina e fattore Xa, oltre a IXa, XIa, XIIa, XIIIa e Callicreina).
Per accelerarla, deve legare contemporaneamente Trombina e Antitrombina III (mentre per
inattivare il fattore Xa, è sufficiente il legame con l’Antitrombina III).
  110  
 Dopo il legame con l’Eparina, la Trombina e l’Antitrombina III diventano inattive: terapia troppo
lunga con Eparina può esaurire l’Antitrombina III e quindi perdere l’effetto.
Le piastrine liberano il fattore 4, una proteina capace di legare e neutralizzare l’eparina, cambiando
conformazione e esponendo aa diversi, che possono scatenare una risposta autoimmune, con
produzione di Ab e trombocitopenia, con trombosi e ipercoagulabilità.

L’Eparina utilizzata è estratta dal polmone o dall’intestino (bovino o suino), non è assorbita per os,
viene somministrata EV (azione rapida ma breve, coagulazione normale dopo 4h) o SC (onset dopo
30’-2h ma dura 12-14h), poi va incontro a metabolismo epatico e viene eliminata dal rene in forma
inattiva. Lega molte PP e l’emivita dipende dalla dose: 100 u/kg 1h, 800 u/kg 3h. Non passa la
placenta né va nel latte.

Effetti collaterali: - Emorragie, il rischio aumenta all’aumentare della dose (antidoto: Protamina
Solfato EV, si complessa con l’Eparina – 50mg ogni 1000 unità di eparina)
- Reazioni allergiche (perché è di origine animale e può attivare il SI)
- Piastrinopenia lieve (10%) entro 24-36h, transitoria
grave, con aumento della coagulazione, per reazione del SI con
produzione di IgG vs Fattore 4: attivazione PLTS e trombi.
- Osteoporosi (per trattamenti > 6 mesi: stimolazione degli osteoclasti)
- Perdita dei capelli e alopecia (rara e reversibile)
Le emorragie possono essere ridotte regolando il dosaggio, monitorando PTT. Emorragie GI o
genito-urinarie sono più frequenti in caso di IR o pz anziani (F).

L’Eparina si usa nella Profilassi delle trombosi (es. dopo chirurgia 5000UI SC x 2-4/die – 1° iniezione
2h prima dell’intervento) e nella terapia di Trombosi ed Embolie (20’000-40’000UI/die EV).
È controindicata in soggetti ipersensibili, con emorragie in atto, emofilici o piastrinopenici, in caso
di TBC attiva, ulcere GI, carcinomi viscerali o ipertensione di grado elevato.

• Eparine a basso peso molecolare (<7000 Daltons): attività 3-4 volte inferiore all’Eparina. Sono
costituite da catene più corte, quindi non sono in grado di legare insieme Trombina e
Antitrombina: non inattivano la Trombina ma solo il fattore Xa.
Hanno però una maggiore BD (90%) e non serve il monitoraggio. Concentrazione massima dopo 2-
3h, emivita più lunga (1somm/die SC), escrezione ed eliminazione renali.
Sono indicate nella profilassi e nel trattamento delle trombosi venose. Hanno minor incidenza di
emorragie. Non danno osteoporosi, piastrinopenia autoimmune, epatotossicità e non alterano PTT.
- Dalteparina Sodica (Fragmin) 2500-5000-25'000 UI
- Enoxaparina Sodica (Clexane) 6000-8000-10'000 UI
- Nadroparina Calcica (Seleparina) 2850-9500 UI
- Reviparina Sodica (Clivarina) 1750-6300 UI

• Fondaparinux (Arixtra): pentasaccaride sintetico, inibitore selettivo del fattore Xa (modifica la

conformazione dell’Antitrombina III aumentandone di 300 volte l’affinità per il Xa).
Massima concentrazione dopo 2h, emivita 17-20h, poco metabolizzato ed eliminato dal rene in
forma attiva (non va usato in IR). 2,5mg/die SC.
Non provoca trombocitopenia, ma non è disponibile un antidoto, quindi in caso di emorragia si
usa il fattore VIIa ricombinante.
Come le LMWH, si usa nella profilassi della trombosi venosa in vista di interventi ortopedici.

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 • Inibitori diretti della Trombina
# Lepirudina (Refludan): Prodotto di sintesi derivato dall’Irudina (polipeptide estratto dal
secreto salivare della sanguisuga).
Inibisce direttamente la Trombina, senza agire sull’Antitrombina. Utilizzata in caso di
piastrinopenia autoimmune da Eparina. Monitorare aPTT almeno una volta/die perché non
esiste l’antidoto. Rischio emorragie (10%) nella sede di inoculazione.

# Argatroban (Novastan): inibitore diretto della trombina, somministrato EV in pz con

trombocitopenia autoimmune da eparina. Metabolizzato a livello epatico, è utilizzabile anche in
IR. Monitorare aPTT almeno 1 volta/die. Rapida azione, breve emivita (50’).

# Dabigatran (Pradaxa): inibisce la Trombina libera, quella legata al coagulo e l’aggregazione

piastrinica indotta da Trombina. Somministrato per os come profarmaco (2cpr 110mg /die), ha
bassa biodisponibilità (3-7%), emivita 12-17h e non richiede monitoraggio aPTT.
Metabolismo epatico (4 glucuronidi attivi) ed eliminazione renale.
Indicato per la prevezione di TE in caso di chirurgia ortopedica e per la prevenzione di ictus in
pz con FA non valvolare e almeno un altro FR per ictus.
Effetti collaterali: dispepsia, gastrite (30%), R emorragie.

# Derm atan Solfato (Mistral): GAG isolato dall’intestino di maiale. Attiva il cofattore eparinico
II, inibitore fisiologico della Trombina. Somministrato IM per la prevenzione di TVP. Emivita 1-
2h, eliminato immodificato per via renale. Non aumenta emorragie, rara piastrinopenia.

• Inibitori diretti del fattore Xa

# Apixaban: somministrato per os (2,5mg x2/die) dopo chirurgia ortopedica dell’anca (30-38gg)
e del ginocchio (10-15gg). Non serve monitoraggio.

# Rivaroxaban: cpr da 10mg. Indicato per la prevenzione di trombosi dopo intervento protesico
ad anca o ginocchio, per la prevenzione di ictus in pz con FA, per il trattamento di TVP e TEP e
per la prevenzione di recidive di TVP.

2) INIBITORI DELLA VITAMINA K (anticoagulanti orali - Cumarinici)

La vitamina K è liposolubile, presente in vegetali a foglia verde, prodotta dalla flora batterica
intestinale o sinteticamente. Somministrata per os (buon assorbimento GI), si concentra nel fegato e
viene eliminata con le urine o la bile. Somministrata EV (10-20mg di Fitomenadione) in caso di eccesso
di attività dei farmaci anticoagulanti.
Protrombina e fattori VII, IX e X vengono sintetizzati nel fegato grazie alla vitamina K, necessaria per la
carbossilazione di residui di acido glutammico nei precursori di tali fattori. Senza carbossilazione si
formano precursori dei fattori che non possono legarsi con i fosfolipidi e portare alla sintesi dei fattori
attivati. La reazione è catalizzata dalla gamma-glutammil carbossilasi in presenza di o2, co2 e vitamina
K ridotta. La vitamina K si ossida durante la reazione e viene poi ridotta nuovamente in due passaggi,
dalla Eposside Riduttasi e dalla vitamina K reduttasi.
Questi farmaci agiscono a livello epatico, competendo con la vitamina K nei siti catalitici di questi due
enzimi, impedendo la formazione di nuova vitamina K ridotta.
L’effetto terapeutico inizia solo dopo 8-12 ore, perché si devono esaurire i fattori già presenti, quindi
per un’azione pronta si somministrano inizialmente insieme all’Eparina.
Le dosi vanno regolate sul tempo di Quick o sull’INR (v.n. 0.8-1.2): sospendere eparina quando INR >2
per 2 giorni di seguito.

  112  
 • W arfarin (Coumadin): assorbito rapidamente per os, lega PP 99%, quindi quota attiva ridotta e
variabile e molte interazioni con altri farmaci che legano le PP (se presenti in concentrazioni
maggiori spiazzano il Warfarin e ne aumentano l’attività – basta un 1% in più per 2x la quota attiva).
Emivita 35h, va incontro a metabolismo epatico ad opera del citoctomo P450 (CYP2C9, CYP1A2,
CYP3A4, CYP2C19) con la formazione di due isomeri R-OH e S-OH. Dei due, il più attivo è S-OH
Warfarin (derivato dal metabolismo da parte del CYP2C9, la cui attività sarà quindi molto rilevante:
se inibito, ci sarà un aumento dell’attività anticoagulante, se stimolato ci sarà una riduzione).
Escrezione renale e fecale in forma inattiva. Passa la placenta, quindi è sconsigliato in gravidanza.
Indicato quando è necessaria una somministrazione cronica.
Cpr da 5mg, 10-15mg/die (dose di attacco) per 3-4gg, poi 2-15mg/die (dose di mantenimento).

• Acenocumarolo: Assorbimento rapido per os, emivita 8h (azione più modulabile). Metabolizzato e
inattivato da CYP2C9, metaboliti attivi escreti con urine.
Cpr da 1-4mg, 8-12mg il 1° giorno, 2-4mg il 2°, poi 2-10mg (dose di mantenimento).

Effetti collaterali:
- Emorragie da iperdosaggio - Effetti teratogeni (5%): deformazioni
- Necrosi cutanee scheletro, vie respiratorie, SNC
- Rallentamento guarigione delle fratture - Aborto, parto prematuro, mortalità fetale

Interazioni:
o Antiacidi e Colestiramina ne riducono l’assorbimento
o Sulfamidici, FANS, sulfaniluree: competono nel legame con PP, aumentando quota attiva Warfarin.
o Cibi contenenti vitamina K (broccoli, cavoli, spinaci, avocado)
o Inibitori (aumentano l’attività del Warfarin – es. antiretrovirali) e induttori (la riducono) enzimatici
o Antibiotici agenti sui gram-: agiscono sulla flora batterica intestinale, riducendo la quota di
vitamina K e aumentando l’effetto dei Cumarinici.

$ ATTIVITÀ ANTICOAGULANTE: - Deficit di vitamina K

- Deficit di sintesi epatica dei fattori della coagulazione
- Febbre, ipertiroidismo (più catabolismo fattori della coagulazione)
- Succo di melograno e succo di mirtillo (inibiscono CYP2C9)
% ATTIVITÀ ANTICOAGULANTE:
- Gravidanza (per aumentata attività dei fattori VII, VIII, IX, X)
- Sindrome nefrosica (per aumentata escrezione dei farmaci)

Per interventi chirurgici urgenti: Neutralizzare warfarin con 10-20 mg di Konakion (vitamina K1) EV.
Dopo 12 ore INR scende <1,5 (si può operare).
Per interventi chirurgici programmati: Interrompere warfarin per 24-48 ore - INR < 2 (si può operare)

FIBRINOLITICI
Agiscono sul trombo di Fibrina già formato, disgregandolo.
La Trombina trasforma il Fibrinogeno in Fibrina. Monomeri di Fibrina si aggregano, formando (grazie al fattore XIIIa)
legami covalenti e andando a comporre la Rete di Fibrina (insolubile).
La fibrina può essere demolita in frammenti dalla plasmina, una peptidasi che deriva dal plasminogeno. Questo
viene attivato a Plasmina dal fattore tissutale Attvatore del Plasminogeno (tPA – liberato dall’endotelio ad es. quando
c’è diminuzione di flusso) e dall’Urochinasi prodotta dal rene.

Controindicazioni a terapia trombolitica:

- Interventi chirurgici, biopsie o traumi seri nei 10gg - Incidenti cerebrovascolari precedenti
precedenti, - Dissezione aortica
- Gravi emorragie GI - Pericardite acuta
- Pressione diastolica >110mmHg
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• Urochinasi (Ukidan): è prodotta normalmente dal rene e contenuta in piastrine, eritrociti, utero,
prostata. Quella terapeutica è ottenuta da colture di cellule renali umane oppure estratta dalle urine.
Attiva il sistema fibrinolitico endogeno, trasformando il Plasminogeno in Plasmina.
Somministrazione EV a bolo (eventualmente seguita da infusione). Emivita 9-16’, si concentra nel
fegato e nel rene.
Embolia polmonare: 4500UI/kg EV, poi infusione 4400UI/kg/h per 12h.
Trombosi venosa profonda: infusione 75’000-100’000UI/h per 12-72h.
Infarto miocardico: 7500UI/kg EV, poi 3750UI/kg/h per 18h. Massima risposta se entro 6h.
Uso limitato per diversi svantaggi: manca di specificità per la fibrina (agisce anche su trombi che non
voglio colpire, come la Streptokinasi) è molto cara e causa frequentemente emorragia cerebrale.

• Alteplase (Actilyse) - Attivatore Tissutale Del Plasminogeno: fattore rilasciato dalle cellule endoteliali in
risposta a diversi segnali (es. stasi da occlusione vasale). Prodotto mediante la tecnologia del DNA
ricombinante. Emivita 5’, poco specifico per fibrina.
Utilizzato nell’IMA (meglio se entro la 6°h): bolo 5mg EV, infusione 50mg EV nei primi 30’, poi 35mg
nei successivi 60’. Totale: 100mg in 90’.
Effetti collaterali: emorragie e ipotensione. Costoso.

• Tenecteplase (Metalyse): Variante di Alteplase prodotto per ingegneria genetica. Si lega

maggiormente alla fibrina, emivita>20’. Dose in base ai kg, somministrato EV in bolo singolo (10’’).
Provoca emorragia cerebrale nello 0,9% dei casi. Ancora più caro.

• Reteplase (Rapilysin): Prodotto dell’ingegneria genetica, derivato di Alteplase (ma meno specifico per
la Fibrina). Utilizzato per l’IMA in fase acuta, 10U EV a bolo ripetuto dopo 10’. Emivita 15’.
Effetti collaterali: emorragie, ipotensione ed aritmie. Ancora più caro.

• Streptokinasi (Streptase): non più disponibile in Italia, estratta da colture di streptococchi beta-
emolitici del gruppo C. Non ha attività enzimatica, ma forma un complesso stabile col Plasminogeno,
accelerando la trasformazione in Plasmina. Agisce anche sul fibrinogeno, provocandone la lisi.
Somministrato EV: 250’000U in infusione in 15-20’. Emivita 20’.
Può dare reazioni allergiche, perché potrebbero esserci altre sostanze di origine batterica : brividi,
febbre, esantemi, cefalea. Causa anche intensa ipotensione.

• Anistreplase (Apsac): Non più disponibile. Coniugato di Streptokinasi (reazioni allergiche) e

Plasminogeno, che viene idrolizzato e attivato dopo somministrazione EV a bolo di 30U. Emivita 90’
(utile in ambito extra-ospedaliero). Si concentra a livello del trombo: azione specifica.

INIBITORI DELLA PLASMINA:

Somministrati in caso di aumento della fibrinolisi, che può causare gravi emorragie: dopo interventi su
prostata o utero, dopo il parto (intensa attività urochinasica), emorragia da emofilia o da Tx fibrinolitica.
Inibiscono l’attivazione del Plasminogeno, impedendo così che la fibrina venga idrolizzata.

• Acido ε-aminocaproico: somministrato per os 6g/6h o, se più gravi, EV bolo 5g, poi infusione 1g/h.
• Acido tranexamico (TRANEX): ben assorbito per os, Azione dopo15-30’, picco ematico dopo 2h.
Escrezione urinaria immodificato. Ben tollerato, talvolta nausea, pirosi, diarrea, astenia, esantemi.

  114  
 ANTIANGINOSI
L’angina è il più frequente sintomo di malattia coronarica, segno di sofferenza del tessuto cardiaco che non riceve
una sufficiente ossigenazione, a causa della riduzione del lume coronarico da aterosclerosi.
o Tipica: dolore retrosternale, breve, con irradiazione alla spalla, gomito, mascella sx o epigastrio. (dolore indotto
da stress emotivo o attività fisica). Generalmente passa con riposo e Nitroglicerina.
o Atipica: non indotta da stress emotivi o fisici, ma anche a riposo. Più comune in F, anziani e diabetici.
o Variante (di Prinzmetal): dovuta a vasospasmo delle coronarie. Non ha fattori precipitanti e si può manifestare a
riposo (al mattino). Elevazione ST, donne<50aa. Può colpire la coronaria dx, con conseguenti alterazioni del
ritmo e difetti di conduzione.
Angina stabile (Cronica) & rottura placca & Angina instabile (attacchi anginosi frequenti, più gravi e anche a riposo):
oltre ai vasodilatatori, bisogna dare antiaggreganti piastrinici e eparina.

VASOPROTETTIVI
1. Antiaggreganti Piastrinici (nelle angine instabili)
2. Antilipidemici

ANTISCHEMICI (contrastano l’ischemia cardiaca)

1. NITRATI: Esteri polialcolici dell’acido nitrico. Effetto vasodilatatore mediato dal NO, il quale attiva una
guanilatociclasi, con conseguente aumento di GMP ciclico e attivazione di una Protein Kinasi cGMP-dipendente,
che fosforila la fosfatasi della Miosina.
Dilatazione prevalentemente delle vene (riduzione precarico); effetti modesti su arterie, (meglio, perché
causerebbe TC riflessa, inopportuna in caso di angina). Dilatazione arteriolare di volto e collo (flushing). Ad alte
dosi si ha maggiore dilatazione arteriosa con caduta P, TC riflessa, capogiri, vertigini e cefalea pulsante.
I Nitrati hanno un’azione selettiva che favorisce la maggiore irrorazione delle zone ischemiche, determinando
vasodilatazione dei grossi vasi epicerdici e dei rami collaterali a quelli ostruiti. Non provocano quindi il “furto
coronarico” di sangue in aree non ischemiche, tipico di altri farmaci vasodilatatori non selettivi (es. Dipiridamolo).
I nitrati vengono metabolizzati a livello epatico dalla Glutatione-Nitrato Organico Riduttasi, con la formazione
metaboliti denitrati idrosolubili (meno potenti) e ione nitrito (che poi viene ridotto e produce NO).

• Nitrito d'amile: derivato dell'acido nitroso, liquido volatile assunto per inalazione ma non più usato.

• Trinitrina (Nitroglicerina): assunto per prevenzione o durante la crisi per via sublinguale, EV o transdermica.
Effetto rapido e azione breve (emivita 3min + 40’ dei metaboliti). Compresse vanno frantumate con denti e
lasciate sciogliere in bocca: la deglutizione ne riduce molto la biodisponibilità. Per via sublinguale il picco
ematico si ha dopo 4’, se dopo 2’ non migliorano i sintomi è IMA.

• Isosorbide dinitrato (Carvasin): compresse da 10/40/60mg sublinguali, si scioglie in 20’’ e la dose è

ripetibile dopo 2h. Picco dopo 6’ (in crisi è meglio della Nitroglicerina), mivita 45min. 10mg x4/die, 40mg
x2/die o 60mg x1/die. Dosaggio personalizzato: ad alte dosi provoca vasodilatazione arteriosa, con cefalea,
ipotensione e TC riflessa. Metabolizzato a:

• Isosorbide mononitrato: metabolita attivo dell’Isosorbide Dinitrato, assunto per os ha BD 100%, no

metabolismo di 1°passaggio, emivita 5h (> dei metaboliti della Nitroglicerina). Per ridurre ipotensione e
cefalea, iniziare con dosi basse.

• Pentaeritritile tetranitrato: azione più potente e più duratura. Rapido assorbimento per os,
metabolizzato a tri/di/mono-nitrato. Uso a scopo preventivo. Cpr da 80mg x2/die.

Possono essere associati a Betabloccanti, che inibiscono TC riflessa agendo come antiB cardiaci.
L’associazione con Ca-antagonisti può dare ipotensione notevole, ma può essere utile per aumentare la
tolleranza all’esercizio fisico.
Anche la somministrazione concomitante di inibitori della Fosfodiesterasi V, che catabolizza il cGMP (Sildenafil -
Viagra, Vardenafil - Levitra, Tadalafil - Cialis) dà notevole ipotensione. Se si assumono Sildenafil o Vardenafil
bisogna sospendere i nitrati per 24h, 48h per il Tadalafil.

  115  
2. BETA-BLOCCANTI (Metoprololo, Atenololo, Timololo, Propanololo): efficaci in angina tipica, da sforzo
(riducono richiesta O2), ma controindicati nell’angina da spasmo perché causano contrazione delle coronarie.
Utilizzati a scopo preventivo solo nel pz che non ha insufficienza cardiaca o blocco AV, nella profilassi del
reinfarto (per os) e nell’IMA in fase acuta (EV), in cui riducono area di necrosi e le aritmie ipercinetiche. Nella
profilassi il dosaggio iniziale deve essere prudente, con graduale aumento in base a FC in posizione eretta.
Non vanno interrotti bruscamente: può aggravare angina, e portare a IMA dopo pochi gg..

3. Ca-ANTAGONISTI: le Diidropiridine rilasciano la muscolatura liscia delle arteriole (coronarie), mentre il

Verapamil ha azione più cardiaca (blocco dei canali del Ca) e meno sui vasi.
Sono utili nell’angina da sforzo (vasodilatazione sistemica, e riduzione della contrattilità cardiaca) e nell’angina da
spasmo (dilatazione delle coronarie).
Le Diidropiridine a breve durata d'azione possono peggiorare ischemia del miocardio, perché un’eccessiva
vasodilatazione periferica causa TC riflessa e aumento della richiesta di O.

4. Ivabradina: Derivato del Verapamil, riduce la FC agendo su NSA, dove inibisce selettivamente il canale If,
canale che fa entrare il Na nei miocardiociti in iperpolarizzazione controllando l’attività spontanea dei
miocardiociti (e quindi la FC).
Questo farmaco riduce FC di circa 10bpm, il lavoro cardiaco e il consumo di O2.
Rapido assorbimento per os, bassa BD (40%). Metabolismo epatico (cit p450 – CYP3A4) con produzione di
metaboliti attivi Emivita 11h) ed eliminazione 50%bile e 50%rene.
Indicato in pz con angina cronica (5mg x 2/die) e ritmo sinusale normale (associabile a Betabloccanti) o nello
scompenso cardiaco (2,5mg fino a 5mg in modo graduale). Riduce numero di attacchi anginosi con efficacia
simile all’Atenololo (betabloccante) e all’Amlodipina (diidropiridina).
Controindicato in pz con FC a riposo <60bpm, grave ipotensione o grave insufficienza cardiaca, blocco SA,
angina instabile, pacemaker. Non va associato a farmaci che allungano il QT (Chinidina, Amiodarone), né con
farmaci inibitori/induttori di CYP3A4.
Effetti collaterali: cardiaci (Bradicardia, FA), Disturbi visivi (Fosfeni, perché i canali If ci sono anche nella retina),
Cefalea, Iperuricemia, Nausea e Dispnea.

5. Ranozalina (Ranexa): non modifica FC e Parte, ma riduce l’ossidazione degli acidi grassi nel miocardio,
favorendo il metabolismo dei carboidrati (energeticamente più efficiente, quindi uso dell’O2 più efficace. Inoltre
inibisce la fase terminale ddella corrente del Na nella ripolarizzazione.
Usata in pz con angina cronica non rispondenti ad antianginosi classici: riduce gli episodi di angina e l’impiego di
nitroglicerina e aumenta la durata dell’esercizio fisico. Non utile in attacco acuto. Di solito associata ad
Amlodipina, Nitrati e Betabloccanti in pz con angina non controllata in monoterapia.
Cpr a lento rilascio, max 1gr x2/die. Assorbimento orale buono, metabolismo epatico (CYP3A4) e intestinale,
eliminazione renale.
Effetti collaterali: Vertigini, cefalea, costipazione, nausea e allungamento del QT (rischio AV).
Non va associato con antiaritmici che prolungano QT (Chinidina e Sotalolo) o con inibitori di CYP3A4.

TRATTAMENTO ATTACCO ANGINOSO ACUTO: Nitroglicerina sublinguale 0,3-0,4-0,6mg: azione in 1-‘, ripetibile
dopo 3-‘. Dilata i circoli collaterali e aumenta il flusso di sangue nelle zone ischemiche. Se il dolore non risponde a
3cpr o dura>20’: IMA.

PREVENZIONE - Fattori aggravanti: Ipertensione, insufficienza Vsx, aritmie, freddo, stati emozionali.
Riduzione FR: ridurre peso, fare attività fisica, non fumare, ridurre colesterolo e pressione.
1) Nitrati per prevenire l’attacco provocato da attività fisica: 0,3.0,6mg di Nitroglicerina prima dell’attività, oppure
preparazioni long acting, es. Nitroglicerina Transdermica o Isosorbide Dinitrato per os. Queste ultime però
hanno il problema della tolleranza: intervallo di 8-10h tra le somministrazioni e rimozione del cerotto per la notte.
2) Betabloccanti: Terapia di prima scelta nell’Angina Cronica. Sono gli unici anginosi che prolungano la vita dei pz
coronaropatici, riducendo la richiesta di O2 durante l‘esercizio fisico e lo stress.
3) Ca antagonisti: farmaci di 3° linea, perché aumentano la mortalità in caso di insufficienza cardiaca. Riducono la
richiesta O2 abbassando la pressione (Diidropiridine) o la FC (Verapamil e Diltiazem). Hanno lo stesso effetto dei
Betabloccanti ma in più dilatano le coronarie (utili in angina da spasmo).
Preferibili Verapamil e Diltiazem, perchè non danno tachicardia riflessa.

Associazioni: Beta-bloccanti + Nitrati long-acting / Nifedipina / Ranozalina. Ranozalina + Amlodipina

  116  
 INSUFFICIENZA CARDIACA
ACUTA
Cause: IMA, insufficienza valvolare improvvisa o disturbi del ritmo.
L’aumento delle resistenze periferiche causa ridotta perfusione degli organi (tachipnea ed edema
polmonare) e stimolazione del SN simpatico (tachicardia, vomito, sudorazione). Farmaci utilizzati:
- Dopamina (agisce sui propri recettori renali e sui recettori NAergici, soprattutto Beta) o Dobutamina
(agisce su recettori NAergici bet1/2 e alfa). Somministrate EV, riducono le resitenze (vasodilatazione
mediata dai recettori DA e Beta2) e aumentano contrattilità agendo direttamente sul cuore.
- Nitroprussiato, Nitroglicerina e ACE-inibitori: provocano rapida riduzione delle resistenze periferiche.
- Digossina EV o Amrinone: aumentano la forza di contrazione, utilizzate in pz non responsivi ad altro.
- Furosemide: diureticho che dilata vasi renali e di capacitanza
- BDZ e Morfina per controllare ansia e dolore.

CRONICA
Cause: Età avanzata, Arteriosclerosi, Ipertensione, Valvulopatie e miocarditi.
Si ha una riduzione della gittata sistolica, seguita da vasocostrizione periferica e stasi venosa (edemi
malleolari, epatomegalia, edema polmonare, dispnea a riposo, tachicardia). Gli edemi sono anche dovuti
alla ridotta perfusione renale, che porta ad un’aumentata secrezione di Renina e quindi di Aldosterone,
che favorisce la ritenzione idrica. Farmaci utilizzati:
- Diuretici Tiazidici o dell’ansa, associati a Risparmiatori di K (per contrastare gli edemi e ridurre le
resistenze periferiche).
- ACE-inibitori: per ridurre precarico, postcarico e Aldosterone
- Beta-bloccanti: contrastano gli effetti negativi dovuti all’aumento del tono simpatico (eccessiva
stimolazione cardiaca)
- Digitalici e altri inotropi: per aumentare la forza di contrazione cardiaca
- Isosorbide dinitrato: per ridurre pre e post-carico in caso di insufficienza di origine ischemica.

INOTROPI POSITIVI (aumentano la forza di contrazione del cuore)

! GLICOSIDI DIGITALICI: origine vegetale.
Ogni glicoside ha una parte zuccherina (importante per la cinetica, così come i gruppi OH) ed un
nucleo steroideo (Aglicone o Genina) a cui ed es. nella Digossina si lega l’anello Lattonico,
responsabile dell’azione a livello del cuore (eventuale apertura anello riduce l’attività del 90%).

Agiscono sulle cellule cardiache e hanno come bersaglio la Na/K ATPasi (K in e Na out), la bloccano
causando un aumento di Na nel citosol, seguito da un aumento del Ca (liberato soprattutto dal RE),
che favorisce la contrazione.

Si ha quindi aumento della forza di contrazione del cuore (azione Inotropa+) e successivo calo della FC
(Cronotropa-) - per miglioramento della funzione di pompa del cuore e per azione diretta del farmaco
sul Vago e sulla sensibilità del NSA all’Ach. Ha anche effetto Batmotropo+: rallenta la conduzione AV
(per attivazione del parasimpatico), riduce l’automatismo del NSA (aumentata sensibilità all’Ach) e
aumenta l’eccitabilità dei cardiomiociti (possibili alterazioni del ritmo – AV, favorite da ipokaliemia).

A livello sistemico, come conseguenze dell’azione inotropa e di inibizione del simpatico, avremo:
miglioramento della circolazione periferica, aumento della diuresi (aumento flusso ematico renale),
riduzione degli edemi, scomparsa della dispnea a riposo, riduzione della stasi venosa e della
concentrazione plasmatica di NA e Renina.

Sono quindi indicati per l’insufficienza cardiaca (azione inotropa) ma anche per la FA (azione sulla
conduzione per attivazione del parasimpatico).

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 • Digitossina: non più in commercio perché ha un notevole accumulo. BD superiore alla Digossina
e legame alle PP 97% (interazioni farmacologiche). Metabolismo epatico (P450) con produzione di
metaboliti attivi e inattivi. Emivita 5-7gg, eliminazione renale e bilare. Le concentrazioni
terapeutiche sono 10-30ng/ml, da raggiungere con dose di attacco per 3gg, poi mantenimento.

• Digossina (Lanoxin): estratta dalle foglie della Digitalis Purpurea, il più usato. Causa aumento del
tono parasimpatico (ritardo conduzione AV e ridotto automatismo NSA), indicato per aumentare la
forza di contrazione cardiaca in pz che non rispondono a Diuretici e ACEinibitori o in caso di FA in
pz con insufficienza cardiaca. Va somministrata con diuretici, ACE-inibitori e beta-bloccanti.
BD orale bassa (60-80%), lega Albumina 25% ma ha alta specificità di legame per le proteine
cardiache. Emivita 36h (non si accumula come la Digitossina), glucuronazione ed eliminazione
renale 60-90% immodificata: nell’anziano la filtrazione glomerulare è ridotta, perciò aumenta la
concentrazione di farmaco in circolo.
Range terapeutico ristretto: bisogna ottenere concentrazioni comprese tra 0,8 e 1,6ng/ml, ma
sopra i 2,4 è tossico. Preparazioni EV (fl 0,5mg), cpr (0,0625-0,25mg), sciroppo o gocce orali.
Dosaggio va personalizzato: EV per effetto rapido (dopo 15-30’) oppure per os con dose di carico
(0,5-0,75mg/die x3gg) e di mantenimento (0,1-0,25mg/die).
Effetti collaterali: Aritmia ventricolare (aumentando eccitabilità miocardiociti ventricolari)

• Strofantina: ottenuta dai semi dello Strophantus. Somministrata solo EV, emivita 9h, non lega PP
e viene eliminata dal rene. Effetto rapido e intenso, ma poco usata.

• M etildigossina (Ianitop): BD orale 80% (>della Digossina), viene trasformata in Digossina nel
fegato. Saturazione rapida (3fl per 24h o 6cpr da 0,1mg/die) o lenta (2fl in 24h o 4cpr/die).

Tossicità digitalici: Intervallo terapeutico ristretto (in alcuni pz sono possibili effetti tossici anche a dosi
terapeutiche). La tossicità più grave è cardiaca e spesso i sintomi possono confondersi con quelli della
patologia di base: alterazioni del ritmo come Tachicardia, Extrasistoli V, blocco AV fino a morte per FV.
A livello del SNC si possono avere disturbi visivi, confusione mentale, nausea e vomito, a causa dell
blocco di pompe Na extra-cardiache.
In caso di tossicità si interrompe il farmaco e si interviene con anti-aritmici (Lidocaina, Fenitoina e Beta
bloccanti) e somministrazione di K per os se livelli bassi. In caso di tossicità grave si somministrano Ab
anti-Digossina EV (80mg ogni mg di Digossina)

Interazioni: farmaci che riducono la concentrazione di K (diuretici Tiazidici e dell’Ansa, lassativi, FANS,
corticosteroidi, penicilline G) possono aumentare l’azione dei Digitalici, perché viene favorito il legame
di essi al bersaglio. L’attività dei digitalici può aumentare anche in caso di associazione con inibitori
degli enzimi epatici, con farmaci che riducono la clearance renale (Chinidina, Verapamil, Diltiazem) o
con l’Azitromicina. L’attività dei digitalici può invece essere ridotta da induttori degli enzimi epatici e
da farmaci che ne ostacolano l’assorbimento GI (es. Colestiramina).

Devono, invece, essere associati a diuretici, ACE inibitori e beta bloccanti.

! CATECOLAMINE: utilizzate nell’insufficienza cardiaca acuta.

• Dobutamina: agisce solo sui recettori del sistema NA. L’azione inotropa + è dovuta all’interazione
con i Beta1, i Beta2 mediano la vasodilatazione, superando l’azione degli alfa1 (vasocostrizione).

• Dopamina: agisce sui recettori D1 e D2, co vasodilatazione dei vasi renali. Somministrati EV
nell’insufficienza cardiaca acuta.

! INIBITORI PDE CARDIACA (enzima che catabolizza i cAMP): Amrinone, Milrinone, Vesnarinone.
Aumentano [AMPc] nelle cellule, aumentando la forza di contrazione. Aumentano mortalità per aritmie.

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 ANTIARITMICI
Alterazioni della genesi e/o della conduzione dell’impulso provocano aritmie cardiache, che possono ridurre la GC al
punto di non garantire più un adeguato afflusso di sangue agli organi.
- Sopraventricolari - originano dal NSA o dal NAV. Ben tollerate, ma pz con malattia coronarica, disturbi valvolari o
disfunzioni del miocardio rischiamo ischemia o insufficienza cardiaca congestizia.
• TPSV: imprevedibile, regressione spontanea, 150-200bpm, ECG nn.
• Flutter Atriale: onda P anomala, 250-350bpm, attività V alterata (non sta dietro all’atrio)
• FA: >350 bpm, ritmo ventricolare irregolare.
- Ventricolari: più gravi ma meno frequenti. Disorganizzazione nella propagazione dell’impulso e blocco della
gittata. Tachicardia V >10-30’’ è FV.

Il potenziale d’azione (PA) è dovuto al passaggio di brevi correnti ioniche attraverso la membrana dei miocardiociti:
Fase 0: depolarizzazione rapida per ingresso rapido di Na+ nella cellula
Fasi 1e 2: stop corrente di Na+, piccola corrente entrante di K, e plateau del PA per ingresso lento di Ca.
Fase 3: ripolarizzazione per efflusso di K+
Fase 4 : ripristino del potenziale di membrana (potenziale a riposo -90mV).

I farmaci antiaritmici agiscono modificando l’attività dei canali ionici. Es.- canali del Na:
Fase 0: aperti (attivi) Fase 3: chiusi ma in parte apribili
Fasi 1 e 2 chiusi, non apribili (inattivati) Fase 4: chiusi, ma apribili (attivabili)
Durante fasi 1, 2 e 3 i miociti non sono attivabili: Periodo refrattario.

" CLASSE 1 - BLOCCANO I CANALI DEL NA+

Riducono velocità di depolarizzazione e la conducibilità. 3 sottoclassi in base alla cinetica del blocco dei canali:

! CLASSE 1A - si dissociano dal canale con cinetica intermedia

Sono degli stabilizzatori di membrana che bloccano i canali del Na+ quando sono aperti (attivati, fase0),
riducendo la velocità di depolarizzazione. Riducono anche la conduzione del K+, ritardando ripolarizzazione.
Rallentano la conduzione e prolungano il periodo refrattario (prolungano la durata del PA).
Agiscono su atri, ventricoli, His e Purkinje.
• Chinidina: riduce anche la contrattilità (azione inotropa -), bloccando canali lenti del Ca++), ha azione
atropinica (inibisce liberazione di Ach) e con blocco dei recettori alfa dà vasodilatazione.
Indicata per extrasistoli e FA. Ben assorbita per os, metabolizzata in parte a livello epatico, eliminata dal
rene (immodificata per il 20%).
È un potente inibitore di CYP2D6, quindi può interferire con farmaci che ne sono substrato, es. Codeina
(debole oppioide antidolorifico) e Propafenone (antiaritmico).
Effetti collaterali: Diarrea (30-50%), reazioni di ipersensibilità (trombocitopenia e R emorragie), Torsade
de pointe (grave tachicardia V da farmaci che allungano QT, antistaminici e macrolidi).
Attenzione alle interazioni con i digitalici, dei quali ritarda l’eliminazione riducendo la clearance.
In caso di sovradosaggio o di accumulo si ha il Cinconismo: ronzii, tinniti, vertigini, disturbi visivi, nausea,
vomito, diarrea, cefalea e tossicità cardiaca (blocco AV, TV, torsade de pointe, prolungamento del
complesso QRS e dell’intervallo QT).
• Idrochinidina cloridrato: Stesse proprietà farmacodinamiche della chinidina, ma meno effetti
indesiderati a livello GI. Elevata BD orale e emivita 10h (5x Chinidina).
• Disopiramide (Ritmodan): Ben assorbita per os, legame PP dose-dipendente, metabolismo epatico,
eliminazione renale (ridurre se IR). Ha effetti Ca-antagonisti (riduzione contrattilità) e atropino simili
(>Chinidina). Effetti collaterali: stipsi, xerostomia, ritenzione urinaria, glaucoma e insufficienza cardiaca.
• Procainamide: analogo della procaina non disponibile in Italia. Ben assorbita per os ma poco tollerata
a lungo termine. EV più tollerata della chinidina. Indicata per TPSV o TPV, extrasistoli e prevenzione FV.
Metabolismo epatico con produzione di un metabolita (N-acetilprocainamide) attivo non sui canali del
Na, ma blocca i canali del K al pari della Procainamide (prolunga PA).
Emivita 3 h farmaco originale, 6-10h metabolita. Eliminazione renale (ridurre in IR).
Effetti collaterali <della Chinidina: nausea dopo somministrazione orale, reazioni allergiche, 0.2% pz
aplasia midollare fatale, LES in trattamenti cronici.

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 • Moricizina: analogo fenotiazinico non disponibile in Italia. Usato per terapia cronica delle aritmie
ventricolari. Elevato metabolismo di 1° passaggio, ma azione antiaritmica persistente. Metaboliti epatici
(probabilmente attivi). Effetti collaterali: Vertigini, nausea, cefalea.

! CLASSE 1B - si dissociano con cinetica rapida

Si legano ai canali del Na+ quando sono chiusi (inattivati) - fasi 1 e 2 del PA. In caso di tachicardia,
accorciandosi il ciclo, aumentano i canali Na+ in fase 0. Accorciano la ripolarizzazione, riducono la durata del
PA Ventricolare. Non modificano conduzione nè periodo refrattario. Indicati in aritmie ventricolari.
• Lidocaina: Efficace quando ci sono cellule danneggiate (es. zona infartuata), dove i canali del Na sono
più a lungo inattivati. Indicata in tachicardie e fibrillazioni ventricolari EV bolo poi infusione (per os ha un
metabolismo di 1° passaggio troppo elevato).
Eliminazione bifasica: prima caduta di concentrazione dovuta a distribuzione ai tessuti, seconda (100-
120’) corrisponde a eliminazione per metabolizzazione epatica. Escrezione con urine.
Ben tollerata a basse dosi. Alte dosi: effetti tossici su cuore e SNC, Nistagmo segno precoce.
• Mexiletina: somministrato per os vicino ai pasti, analogo della lidocaina. Effetti collaterali su cuore e
SNC: tremori, nausea di origine centrale, aritmie e disturbi GI.
• Fenitoina

! CLASSE 1C - si dissociano con cinetica lenta

Si legano ai canali del Na+ chiusi ma attivabili (fase 4 del PA), prolungandone la chiusura e rallentando la
conduzione AV.
• Flecainide (Almarytm): ben assorbita per os, emivita 10-17h, metabolismo epatico (metaboliti inattivi)
ed eliminazione renale.
Indicata in aritmie sopraventricolari: nell’atrio prolunga il PA alle alte frequenze, nelle Fibre del Purkinje
accorcia il PA bloccando i canali Na ad apertura ritardata e nel ventricolo prolunga il PA inibendo i canali
Ikr. Nel complesso allunga gli intervalli PR, QRS e QT.
Effetti collaterali: visione offuscata, peggioramento insufficienza cardiaca, grave tachicardia ventricolare
(fatale postinfarto).
• Propafenone : Oltre a bloccare i canali del Na, è un debole Ca-antagonista e Betabloccante. Ben
assorbito per os, metabolismo epatico (CYP2D6) con produzione di metaboliti attivi su Na e Ca, ma
meno su Beta. CYP2D6 è inibito da Chinidina e Fluoxetina. Provoca aritmie, disturbi GI e SNC.
Indicato per grave tachicardia V o FV e per TPSV resistente alle altre terapie.

" CLASSE II - BETA BLOCCANTI

Rallentano la conduzione atrio-ventricolare. Indicati nelle aritmie sopraventricolari e per prevenire la fibrillazione
ventricolare. Sono tra gli antiaritmici meglio tollerati e con migliori risultati negli infartuati.
• Propranololo (Inderal): non selettivo: agisce sui canali del Na, sui Beta2 e stabilizza la membrana.
Somministrato per os, metabolizzato a livello epatico.
• Esmololo (Brevibloc): infusione EV, emivita breve perché metabolizzato da un’esterasi eritrocitaria (in
circolo). Indicato in situazione acuta.
• Metoprololo: metabolismo epatico.

" CLASSE III - BLOCCANO I CANALI DEL K

Rallentano la ripolarizzazione e prolungano la durata del PA e del periodo refrattario, rendendo così inagibile il
circuito di rientro. Azione prevalente antifibrillatoria.
• Amiodarone: insieme ai Betabloccanti è uno degli antiaritmici più usati. Blocca anche i canali del Na
inattivati e del Ca, quindi oltre ad allungare il periodo refrattario, riduce la frequenza del NSA e la velocità di
trasmissione del NAV. Efficace in tutte le aritmie: agisce su tutte le strutture cardiache, tranne fascio di His.
Utilizzato per TSV e TV, FV e di 1°scelta EV in arresto cardiaco.

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 BD per os bassa (30%), emivita lunga (30-50gg), alto legame con PP, soprattutto albumina, si complessa con
i lipidi e si accumula nei tessuti. Metabolismo epatico ad opera del CYP3A4 con formazione di un metabolita
attivo (desetil-amiodarone).
Modesto inibitore CYP3A4 (aumenta livelli digossina, warfarin). Evitare farmaci che allungano QT.
Si somministra per os o EV, con dosi di carico per 7 gg (800-600mg/die) e dosi di mantenimento da 100-
400mg/die.
Effetti collaterali: ha struttura simile agli ormoni tiroidei (quindi agisce sui loro recettori) e contiene iodio
(causa sovraccarico di Iodio con ipo o ipertiroidismo – 5%); forma complessi con i lipidi e si accumula in vari
tessuti, causando disturbi visivi (accumuli corneali), fibrosi polmonare ed epatica, neuropatie periferiche,
fotosensibilizzazione cute, pigmentazione blu-grigiastra della cute (25%).
Controindicazioni : insufficienza cardiaca, bradicardia sinusale e blocco AV parziale
• Dronedarone: derivato dell’Amiodarone, che però non contiene Iodio (ma è anche meno efficace).
Approvato per il trattamento di FA e Flutter atriale, ma non disponibile in Europe. Metabolizzato sempre da
CYP3A4, può dare effetti collaterali GI (Nausea, vomito, dolori addominali) ed è controindicato in caso di
insufficienza cardiaca grave.
• Sotalolo: composto racemico, la cui forma L è betabloccante, la forma D è antiaritmica. Usato nelle aritmie
SV (perché ritarda la ripolarizzazione) con 2cpr/die da 80-160mg. Effetti collaterali tipici della classe, più
torsade de pointe per allungamento del QT.
• Dofetilide: usato solo più negli USA. Bloccante pure dei canali del K, efficace nel mantenere il ritmo
sinusale nella FA. Anche lui dà torsione di punta (1-3%) quindi usato solo in ospedale. Eliminato in forma
attiva dal rene, quindi ridurre o sospendere in IR.

" CLASSE IV – BLOCCANO I CANALI LENTI DEL CA

Rallentano la trasmissione atrioventricolare agendo sui tessuti cardiaci calcio-dipendenti: il NSA (rallentano
depolarizzazione e riducono frequenza) e il NAV (riducono conduzione). Usati nella TSV.
Non si usano le Diidropiridine perché più che sul cuore agiscono sui vasi.
• Verapamil: più usato, EV o per os. Può causare vertigini, cefalea, vampate, nervosismo, bradicardia, blocco
atrio-ventricolare
• Diltiazem

ALTRI FARMACI
• Adenosina: somministrata EV a bolo perché la sua attività scompare rapidamente (entra nelle cellule e viene
deaminata). 6mg, poi se necessario altri 12mg dopo 2’.
Aumenta la permeabilità al potassio delle cellule cardiache e inibisce l’afflusso del calcio, quindi riduce la durata
del PA, induce iperpolarizzazione e riduce l’automatismo.
Effetti collaterali: flushing, congestione, dolori toracici (broncocostriz.), ipotensione, nausea, dispnea, blocco AV.
La sua azione è bloccata dalla teofillina, antagonista dei recettori A1 dell’adenosina, mentre è aumentata dal
Dipiridamolo, che inibisce la captazione di Adenosina da parte delle cellule, riducendone la deainazione e
aumentandone l’emivita. Farmaci che inibiscono la secrezione cationica nel tubulo renale ne riducono
l’eliminazione.
• Digossina: digitalico più utilizzato. Ha azione vagotonica che determina riduzione della corrente di calcio
(aumento della refrattarietà nel AV) e attivazione di correnti di K (iperpolarizzazione e accorciamento PA atriale).
Indicata per FA, Flutter Atriale, TPSV. Somministrata per os, dose di carico 0,75-1,5mg poi mantenimento ogni
6h fino a normalizzazione della FC (70-80bpm).
Effetti collaterali: bradicardia, blocco AV, aritmie diverse (insorgenza di centri ectopici), nausea, vomito, diarrea,
confusione mentale, cefalea e disturbi visivi.

Bradicardia sinusale (<60bpm): Parasimpaticolitici o Pacemaker

Tachicardia sinusale (>100bpm) Beta-bloccanti, Adenosina o Ablazione con catetere a radiofrequenza
Flutter o fibrillazione atriale: Verapamil, Digossina, Amiodarone, Sotalolo o Ablazione
Tachicardia ventricolare: Cardioversione
Fibrillazione ventricolare: Defibrillazione transtoracica

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 ANTILIPEMICI
Farmaci utilizzati per le displipidemie, le iperlipemie e le ipercolosterolemie, importanti per preservare i vasi e
prevenire l’aterosclerosi e diminuire il rischio di morte coronarica, correlata alla colesterolemia (R=1 a 200 mg, Rx2 a
250 mg e Rx4 a 300 mg).
Colesterolo totale: <200mg/dl normale, >240mg/dl elevato
HDL (Colesterolo buono): <40mg/dl basso, >60mg/dl elevato (ottimale)
LDL (Calcolate per differenza): 100-129mg/dl normale, >160mg/dl elevato
Trigliceridi: <150mg/dl normale, >200 mg/dl elevato (R di pancreatite)
I lipidi sono trasportati nel sangue legati alle apoproteine, formando dei complessi chiamati lipoproteine, che
consentono loro di rimanere in soluzione.
Chilomicroni (ricchi di TG, poche proteine), VLDL (ricche di trigliceridi, aumentano un po’ le proteine), LDL (ricche di
colesterolo, ancora più proteine), HDL (fosfolipidi, colesterolo e molte proteine – 45%)
Il Colesterolo deriva dall’alimentazione e dalla sintesi epatica. Negli epatociti ci sono recettori di membrana per le
LDL, che aumentano se la quantità di colesterolo nella cellula è scarsa, per captarne il più possibile dal sangue
diminuendo le LDL in circolo. Il colesterolo epatico è usato per la sintesi degli acidi biliari: se blocco il riassorbimento
di acido colico e desossicolico (circolo enteroepatico degli acidi biliari) è necessaria la resintesi a partire dal
colesterolo: Il fegato si procura il colesterolo necessario prelevandolo dal sangue circolante mediante stimolazione
della sintesi di recettori per le LDL
Il trattamento dell’ipercolesterolemia può basarsi su un minor introito con la dieta e/o sull’inibizione della sintesi
epatica e con farmaci che inibiscono l’assorbimento di acidi biliari.

" INIBITORI DELL’ASSORBIMENTO DEGLI ACIDI BILIARI - RESINE A SCAMBIO ANIONICO

Assunti per os lontano dai pasti, legano gli acidi biliari nel lume intestinale, impedendone il
riassorbimento. La cellula epatica incrementa il numero dei recettori delle LDL, ai quali si lega il
colesterolo plasmatico: si riduce così la colesterolemia. Aumenta però anche la sintesi epatica di
colesterolo, perchè si attiva la HMG-CoA riduttasi, enzima di sintesi (effetto sfavorevole), quindi
sarebbero da associare a inibitori della sintesi.
COLESTIRAM INA e COLESTIPOL (4-16g/die), COLESEVELAM (2,6-3,8mg/die).
Riduzione del 20% del colesterolo–LDL, non cambiano invece le HDL.
Non vengono assorbiti, quindi non danno effetti sistemici, ma possono causare stipsi, steatorrea,
ridotto assorbimento vitamine liposolubili, digitalici, anticoagulanti orali, tiazidici, β- bloccanti, Fe,
ormoni tiroidei. Posso anche causare un aumento della sintesi dei TG, quindi non sono adatti alle
displipidemie miste in monoterapia: vanno sempre associati ad altri farmaci (es. Statine).

" EZETIM IBE: inibisce l‘assorbimento intestinale del Colesterolo.

Rapidamente assorbito per os, metabolizzato a livello epatico in un metabolita glucuronato più attivo.
Sia Ezetimibe che il metabolite si localizzano nell’orletto a spazzola delle cellule intestinali, dove
interferiscono con l’attività di un trasportatore specifico del colesterolo (NPC1L1).
L’assorbimento del colesterolo si riduce del 72%; può esserci un aumento della sintesi di colesterolo,
ma anche maggiore espressione dei recettori per le LDL: riduzione del Colesterolo ematico del 20%.
Il farmaco va incontro a ricircolo entero-epatico (emivita 22h) ed eliminazione al 90% fecale.
Molto efficace se associato alle Statine, tanto che esistono preparazioni (Vytorin e Inegy), di Ezetimibe
10mg e Simvastatina. Permette di ridurre le dosi di Statine.

" ACIDO NICO TINICO : derivato della vitamina B3 (Niacina), non è disponibile in Italia.
Attiva un recettore associato a proteine G localizzato in:
- Tessuto adiposo: inibisce la lipolisi, riducendo così la concentrazione di acidi grassi liberi che
servono al fegato per la sintesi di TG. Quindi si ha una riduzione del 50% dei TG (dopo 1sett) in
circolo e del 25% di VLDL e LDL (dopo 1mese). Le HDL, invece, aumentano del 30-40%.
- Cellule del SI: effetti antiinfiammatori, importanti per combattere aterosclerosi e diabete.
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 - Cellule di Langerhans dell’epidermide: aumenta la produzione di PGD2, con effetti vasodilatanti.
Questo può causare in intenso flush e prurito cutaneo, ridotto da ASA o FANS (Ibuprofene) 30’
prima, che inibisce la pruduzione della PGD2.
Altri effetti collaterali: dispepsia, diarrea, epatite, iperglicemia da insulinoresistenza, ulcera, gotta e
miopatia, soprattutto in associazione con statine.
In Italia è disponibile un derivato, Acipim ox, meglio tollerato, assunto per os 250mg per 3/die,
emivita 2h ed escrezione renale per il 90%. Utile in pazienti con iperTGemia e/o con bassi HDL.

" FIBRATI: farmaci di scelta per iperTGemia grave (R pancreatite). Attivano i PPARα (Peroxisome
Proliferator-Activated Receptors), recettori nucleari epatici e adiposi normalmente attivati da acidi
grassi e derivati, che regolano la trascrizione di fari fattori. L’attivazione di questi recettori porta a:
o Riduzione dei TG del 40%, per stimolazione dell’ossidazione degli acidi grassi (meno disponibili
per la sintesi di TG), aumento della sintesi di Lipoproteinlipasi e riduzione di apoC-III (che aumenta
la clearance di VLDL).
o Aumento di HDL del 20%, dovuto a stimolazione dell’espressione di apoA-I e apoA-II
Sono ben assorbiti per os, legame con PP 95% (interazioni con Warfarin), picco dopo 1-4h, emivita
diversa: Gemfibrozil e Bezafibrato 1h, Fenofibrato e Clofibrato 20h. Ampia distribuzione,
eliminazione renale dopo metabolismo epatico con glucuronazione.
Generalmente ben tollerati, il Clofibrato può causare (5-10%): calcoli biliari, mialgie, debolezza e
necrosi muscolare, mioglobinuria, epatomegalia, angina e aritmie. Rabdomiolisi se associati a Statine.

" STATINE: farmaci più potenti e più usati per le iperlipidemie, in particolare per le ipercolesterolemie,
per prevenire la malattia coronarica e il reinfarto e per mantenere la pervietà dei bypass.
Sono antagoniste della HMG-CoA Reduttasi, quindi bloccano la sintesi del colesterolo specificamente
a livello epatico e non di altri tessuti che usano il colesterolo per produrre steroli. Come conseguenza,
aumentano a livello epatico i recettori per le LDL e il colesterolo ematico LDL si riduce del 40%, i TG
del 25%, ma si riducono anche le HDL.
Non funzionano nell’ipercolesterolemia familiare, in cui non si possono formare recettori delle LDL.
SIM VASTATINA, LOVASTATINA (profarmaci, attivati nell’intestino), PRAVASTATINA,
FLUVASTATINA, ATO RVASTATINA, RO SUVASTATINA
Lovastatina, Simvastatina, Atorvastatina sono metabolizzate da CYP3A4, Fluvastatina da CYP2C9.
Pravastatina non è substrato di P450, e viene eliminata immodificata con le urine.
Gli inibitori di CYP3A4 (eritromicina, ciclosporina, fluvoxamina, ketoconazolo, chinidina, succo di
pompelmo) causano un aumento della concentrazione di Statine, aumentando il rischio di Miopatia.

Emivita breve 1-3h Lovastatina, Simvastatina, Pravastatina e Fluvastatina.

Emivita lunga 14-19h Atorvastatina e Rosuvastatina.

Effetti collaterali: stipsi/diarrea, gastralgia, aumento transaminasi (1%), miopatia (dolore o debolezza
muscolare, malessere e febbre) fino alla Rabdomiolisi, con IR da mioglobinuria (soprattutto se
associazione con Fibrati). Per la miopatia uso come marker la CPK.
Valutare transaminasi prima di iniziare statine, poi a 12 settimane e poi 2 volte/anno.

Altri effetti farmacologici delle statine, indipendenti dalla riduzione del colesterolo: cardioprotettivi
(aumento sintesi NO da cellule endoteliali, inibizione proliferazione delle cellule muscolari lisce ed
aumento apoptosi - ritardo della restenosi dei bypass), antinfiammatori (riducono PCR), antiaggreganti.

" OMEGA-3: acidi grassi insaturi indicati nelle iperTGemie familiari, nell’IR con TG>500mg/dl (R
pancreatite) e per la prevenzione secondaria dell’IMA (riducono la sintesi del TXA, aggregante).
Agiscono sulla produzione di Chilomicroni e VLDL.
Acido Linoleico (ALA), Eicosapentenoico (EPA) e Docosaesaenoico (DHA), presenti in alimenti (pesci,
noci, cereali, spinaci, broccoli, fagioli, piselli, lenticchie, soia) o preparazioni (Eskim).
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 ANTIDIABETICI
Diabete Mellito: patologia caratterizzata da iperglicemia, conseguenza di alterazioni:
- della produzione di insulina da parte del pancreas (DM1, insulino-dipendente) – Terapia sostitutiva con Insulina
- della sua attività o resistenza periferica (DM2, insulino-indipendente 90%) – Terapia con antidiabetici orali, che
aumentano la risposta dei tessuti all’Insulina.

L’Insulina ha il ruolo di mantenere costanti ed entro certi range i livelli ematici di glucosio.
Interagisce con recettori specifici di membrana, formati da 2 subunità alfa extracellulari (legano l’insulina) che,
quando libere, inibiscono le 2 subunità beta transmembrana (attività tirosinchinasica).
Al momento del legame con l’insulina, cambia la conformazione del recettore e si ha una fosforilazione incrociata
delle subunità Beta, attivazione del recettore e fosforilazione in Tyr dei substrati.
L’insulina favorisce il passaggio del glucosio nella cellula, stimolando la traslocazione delle vescicole contenenti i
trasportatori di glucosio GLUT1 e GLUT4 dal citoplasma alla membrana. Una volta entrato nella cellula, il Glucosio
viene trasformato in Glucosio-6P dalle esochinasi 2 e 4 (regolate anche loro dall’insulina). L’insulina aumenta anche la
permeabilità agli aminoacidi, agli acidi grassi, al K e al Mg.
L’insulina regola la trascrizione di numerosi geni, stimola la deposizione del glucosio nel fegato come glicogeno e
nel tessuto adiposo come TG, stimola l’utilizzazione del glucosio nel muscolo come fonte di energia, inibisce la
gluconeogenesi nel fegato e stimola la deposizione di aa nel muscolo come proteine (azione anabolizzante).

FdR dei DM: Storia familiare, Età, Obesità, Inattività, Ipertensione, Sesso F, HDL<35mg/dl, TG>250 mg/dl.

Il controllo dell’iperglicemia nel diabetico, comporta minore incidenza di complicazioni micro e macro vascolari
(retiniche, renali, coronariche) e neuropatiche (periferiche sensoriali).

Valori biochimici raccomandati: Glicemia a digiuno 80-110mg/dl (trattamento se >140)

Glicemia postprandiale <140-180
HbA1c (%)<7 (trattamento se >8)

! INSULINA: usata nel DM1 come terapia sostitutiva. Non più animale ma umana (sintesi/ing. genetica).
Somministrata SC (braccio più veloce della coscia, muscolo attivo più veloce, solitamente intorno all’ombelico) o
EV (in coma diabetico). Esisteva anche inalatoria (controindicata i asma, BPCO, fumatori) ma cara e poco usata.
Nella preparazione si usano Zinco (attorno al quale si formano esameri) e Protamina (forma cristalli) per
modificare la cinetica di solubilizzazione e la velocità con cui si rende disponibile l’Insulina.

- Insulina Pronta (Regolare) – Humulin, Actrapid: onset 30-45’ (quindi va assunta 30-45’ prima del pasto),
picco 1,5-4h e durata di 5-8h. Non contiene tamponi fosfato, basso contenuto di Zinco.
Azione pronta, con rapido assorbimento dal punto di iniezione.

- Insuline a durata intermedia: onset 1-2h, picco dopo 6-12h, durata d'az.max:18-24h.
o Isofano (o Insulina di Hagendorn) – Protahane, Humulin: insulina umana nativa in tampone fosfato, con
protamina e basso contenuto di Zn.
- Insuline lente: onset 4-6h, picco 16-18h, durata 24-36h. In tampone acetato e molto Zinco. Non danno un
picco, ma un valore basale costante per un miglior controllo della glicemia a digiuno.
o Glargina (Làntus): è preparata in pH4, quindi quando viene iniettata SC precipita formando un deposito
da cui viene lentamente rilasciata e assorbita. Assuntala sera, onset 1,5h, durata 24h.
o Dètemir (Lèvemir): alto legame con Albumina, che ne condiziona la disponibilità. Durata d’azione dose
dipendente: con 0,4U/kg dura 20h.
o Deglutec (Tresiba): preparata a pH neutro (no inconvenienti), durata d’azione 40h, quindi maggiore
flessibilità nell’assunzione (no problemi in caso di ritardo di assunzione)

Si cerca di associarle per coprire le 24h, mimando il più possibile il profilo fisiologico dell’Insulina: concentrazione
di base interprandiale e picchi ai pasti, ma in genere c’è un ritardo nel raggiungimento del picco. Per questo
sono stati sintetizzati gli Analoghi ultrarapidi dell’insulina (Lispro - Humalog, Aspart - Novorapid, Glulisina -
Apidra), modificati per non avere tendenza all’aggregazione, da assumere 15’ prima del pasto (non si rischia
ipoglicemia in caso di ritardo del pasto), con il picco dopo 30-90’ e una copertura di 4h.
Può causare ipoglicemia con sintomi da attivazione di Simpatico e Parasimpatico: lieve (fame, sudorazione, TC,
cefalea, vertigini, pallore) o grave (coma).

  124  
! IPOGLICEMIZZANTI ORALI: usati nel DM2 quando c’è sufficiente produzione di Insulina.
1) SECRETAGOGHI: agiscono sulle cellule Beta del pancreas, stimolando la secrezione di insulina.
o SULFANILUREE: interagiscono con i canali del K ATP-dipendenti, inattivandoli e chiudendoli, con
conseguente depolarizzazione della membrana, che determina un aumento dell’ingresso del Ca e una
facilitazione del rilascio di insulina.
- 1° generazione: Tolbutamide (azione 3-5h), Tolazamide, Acetoesamide, Clorpropamide (48h)
- 2° generazione: sono più potenti, riducono la glicemia di 60-70mg/dl e la Hb1AC di 1-2%.
Glibenclamide (durata azione 10-16h), Gliclazide (6-12h, 80mg 1-2/die), Gliquidone (30mg 1-
2/die), e Glimepiride (1-4mg/die, indicata per i cardiopatici perché più selettiva per il canali del K
del pancreas e per l’IR perché eliminata con la bile).
Elevato legame con le PP (competizioni, es. Warfarin, FANS), metabolismo epatico, eliminazione renale.
Effetti collaterali: ipoglicemia (soprattutto se associati a Betabloccanti, che bloccando NA impediscono la
mobilizzazione del glucosio), aumento di peso (non usare in obesi), ematologici (leucopenia, anemia,
trombocitopenia), GI (vomito, diarrea, nausea), cutanei (rash, fotosensibilizzazione), CV (aumentata
mortalità coronarica per l’azione sui canali de K dei miocardiociti), danno epatico (aumento Fosfatasi
Alcalina e Ittero Colestatico). Non superano BEE e placenta.
Indicate in DM2 non obesi, senza insufficienza epatica e con una glicemia a digiuno < 300mg. Possono
essere associate a tutti gli altri farmaci antidiabetici, insulina compresa.
Associare dieta ed esercizio fisico e nelle crisi ipoglicemiche somministrare zucchero.
o GLINIDI: hanno anche loro come bersaglio il canale del K+, ma sono assorbiti più in fretta e hanno
un’azione più rapida. Indicati per ridurre i valori di glicemia postprandiale.
• Repaglinide (Novonorm): derivato dell’acido benzoico, da assumere 15’ prima del pasto, rapido
assorbimento, emivita 1h, metabolismo epatico (CYP3A4) ed eliminazione urinaria.
• Nateglinide (Starlix): metabolismo epatico (CYP2C9). È meno potente del Repaglinide (dose
maggiore) ma dà meno ipoglicemia.

2) INSULINO-SENSIBILIZZANTI: aumentano la risposta dei tessuti (muscolo, fegato, adipe) all’insulina,

contrastando l’insulino-resistenza.
o BIGUANIDI: in presenza di insulina, riducono l’eccessiva liberazione di glucosio a livello epatico
(caratteristica del DM) e aumentano il consumo di glucosio in muscolo e tessuto adiposo.
• Metformina: si pensa che determini un aumento dell’attività della chinasi ATP-dipendente, che
normalmente viene attivata quando si ha un calo delle riserve energetiche delle cellule. Questo
causa un aumentato assorbimento di glucosio nei tessuti e la stimolazione dell’ossidazione degli
acidi grassi nei muscoli.
Assorbimento GI lento, emivita 1,5-3h e durata d’azione 10-12h. Non lega PP e non ha metabolismo
epatico (no interazioni). Eliminazione renale.
Somministrata a dosi crescenti, 500mg x3/die ai pasti (per ridurre i disturbi GI).
Effetti collaterali: anoressia (perdita di peso, quindi indicata negli obesi insieme alla dieta), nausea,
vomito, diarrea (20%, 3% molto intensa). Raramente può causare acidosi lattica (aumento della
glicolisi anaerobia per maggior uso di glucosio a livello muscolare), soprattutto in caso di IR
(maggiore concentrazione di Metformina in circolo – somministrare Bicarbonati e Furosemide),
Insufficienza Epatica (ridotto uso dell’acido lattico) o Insufficienza Cardiorespiratoria. Non provoca
ipoglicemia.

o TIAZOLIDINEDIONI (GLITAZONI): attivano il PPARγ, recettore nucleare del perossisoma attivato,

presente in tessuti bersaglio dell’insulina (adipociti, muscolo scheletrico e fegato), che regola la
trascrizione di geni coinvolti nel controllo di sintesi, trasporto e uso del glucosio. Ligandi endogeni: PGj2,
Acido Linoleioco e Arachidonico.
• Troglitazone
• Rosiglitazone: metabolismo epatico intenso CYP2C8 (controllare funzionalità epatica). Associato
ad un aumento significativo del R di infarto e di morte da insufficienza cardiaca, quindi non più
disponibile in Europa. Associato ad un aumentato R di fratture.
• Pioglitazone: metabolizzato da CYP2C8 e CYP3A4 (controllare funzionalità epatica), legame PP
99%, eliminazione renale (64%) e fecale (23%). Aumentato R di fratture.
Effetti (dopo 1-2mesi) sull’uso post prandiale del glucosio, meno sulla sua produzione epatica (notturna):

  125  
 - $ secrezione Adiponectina dagli Adipociti, che sensibilizza i tessuti all’insulina.
- % secrezione di Resistina da parte degli Adipociti, riducendo l’insulino-resistenza.
- $ differenziazione dei preadipociti in adipociti
- $ espressione dei trasportatori del glucosio GLUT1 e GLUT4, soprattutto nel muscolo.
- $ uptake degli acidi grassi liberi e del glucosio
- % liberazione di glucosio dal fegato
Possono essere associati ad altri ipoglicemizzanti orali e all’insulina.
Effetti collaterali: Ipotensione, Aumento significativo di HDL e modesto di LDL, aumento di peso
(associato anche alla ritenzione idrica, con edemi periferici ed edema polmonare).

3) INIBITORI DELL’ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL GLUCOSIO

• Acarbosio (Glucobay): inibisce l’alfa-glucosidasi, enzima presente nel tenue responsabile della
degradazione di di-oligo e poli-saccaridi della dieta. Rallenta la trasformazione dei carboidrati in glucosio
e il suo assorbimento, riducendo l’iperglicemia postprandiale del 30-50% (40-50mg/dl), quella a digiuno
di 20-30mg/dl e l’HbA1C dello 0,5-1%.
È l’ipoglicemizzante orale meno efficace, indicato nel DM2 in monoterapia (1cpr da 50mg per 3/die, poi
raddoppiabile) o associato a Sulfoniluree.
È scarsamente assorbito e può causare flatulenza (per la presenza di carboidrati non digeriti
nell’intestino, dove i gas sono prodotti dalla flora) e diarrea nel 3%.

! NUOVI ANTIDIABETICI
" INCRETINE: analoghi del GLP-1 (glucagon-like Peptide-1), un’incretina prodotta dalle cellule L dell’intestino
in risposta a introduzione di glucosio per os, con la funzione di stimolare la secrezione di insulina post
prandiale. Nel diabetico si ha una minore secrezione di GLP-1, quindi di insulina. Azioni del GLP-1:
- $ secrezione d’insulina dopo glucosio per os
- $ uptake del glucosio da muscoli e adipe
- % secrezione di glucagone glucosio-dipendente
- % svuotamento gastrico con $ del senso di sazietà
- Vasodilatazione con % della pressione arteriosa
Il GLP-1 non può essere usato in clinica: emivita 2’ per degradazione rapida da parte della dipeptilpeptidasi-
4 nell’endotelio e nel siero. Quindi sono stati sintetizzati gli analoghi:
• Exenatide: più resistente alla dipeptidilpeptidasi-4, somministrato SC (10mg per 2/die) 1h prima di
colazione e cena. Emivita 12-14h, con riduzione della glicemia postprandiale, a digiuno, dell’HbA1C e
del peso. Può causare nausea (40%) e può essere associata a Sulfaniluree e/o Metformina.
• Liraglutide (Victoza): somministrato SC (0,6-1,8mg/die) in associazione ad altri ipoglicemizzanti (ridurre
dosi di SU e insulina per evitare ipoglicemia). Può causare Pancreatite ed è controindicato in pz con
insufficienza cardiaca congestizia grave.

" INIBITORI DELLA DIPEPTILPEPTIDASI 4: Inibiscono la degradazione metabolica del GLP-1, prolungandone
l’azione.
• Vildagliptina (Galvus): cpr 50mg, con dosi elevate (100mg) aumento transaminasi epatiche.
• Sitagliptina (Januvia): somministrata per os 100mg/die, efficace (modestamente) su glicemia
postprandiale e a digiuno. Può essere associata a Metformina o Glitazoni quando questi non controllano
glicemia. Effetti collaterali: Diarrea, infezioni respiratorie.
Janumet: 50mg Sitagliptina + 850mg Metformina, max 2crp/die. Dà nausea, vomito, diarrea e raramente
acidosi lattica (dolore/debolezza muscolare, freddo alle estremità, mal di stomaco, nausea, vomito,
bradicardia e vertigini). Meno efficace di Metformina + SU (es.Glipizide).
• Saxagliptina

" ANALOGHI DELL’AMILINA: è un polipeptide secreto dalle cellule del pancreas che producono insulina, con
effetti simili al GLP-1: ritarda lo svuotamento gastrico, sopprime la secrezione postprandiale di glucagone e
modifica l’appetito a livello centrale.
• Pramlintide (Symlin): somministrato SC subito prima del pasto in DM1 (60microg) e 2 ( 15microgr, con
insulina). La riduzione dell’appetito può essere sfruttata nel pz obeso. Provoca nausea 30-50% e
ipoglicemia intensa.

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 ESTROGENI e PROGESTINICI

La produzione di Estradiolo e Progesterone è controllata dall’asse Ipotalamo – Ipofisi - Gonadi:

l’ipotalamo, attraverso il GnRH, stimola l’Ipofisi a produrre le Gonadotropine, FSH e LH che agiscono
sull’ovaio. LH stimola le cellule della Teca a produrre (a partire dal colesterolo) gli androgeni precursori
degli estrogeni, che verranno poi trasformati in Estrogeni da un’Aromatasi nelle cellule della Granulosa,
sotto lo stimolo di FSH (testosterone - estradiolo androstenedione - estrone. Estrogeni e FSH insieme
vanno ad agire su follicolo stimolando maturazione e sull’endometrio.

ESTROGENI

# ESTROGENI NATURALI: Estradiolo, prodotto dall’ovaio della donna in età fertile e poi convertito in
Estrone ed Estriolo dal fegato. In menopausa le principali fonti di estrogeni sono il fegato e il tessuto
adiposo, a partire da precursori androgeni prodotti dal surrene. Durante la gravidanza la placenta
partecipa alla produzione di Estriolo, quindi ce ne saranno alti livelli in circolo. Nell’uomo gli estrogeni
vengono prodotti, ma in <quantità: FSH stimola la spermatogenesi e LH stimola le cellule di Leydig a
produrre testosterone.

Estrogeni e Progesterone entrano passivamente nella cellula e legano recettori nucleari. Il recettore
dell’Estradiolo, quando non lega l’ormone, è legato alla HSP90. Quando lega l’Estradiolo si dissocia,
dimerizza e interagisce con le sequenze bersaglio con attivazione o inibizione della trascrizione.
- ERalfa: maggiore attività trascrizionale ormone dipendente; prevale in utero, ovaie, e testicoli, è
abbondante nella ghiandola mammaria ed è presente anche in rene, surrene e ipofisi.
- ERbeta: minore attività trascrizionale ormone-dipendente; meno espresso in utero ovaie e
testicolo, è molto abbondante nella prostata ed è espresso anche in vescica, polmone e cervello.

Effetti fisiologici degli estrogeni: sviluppo dei caratteri sessuali secondari femminili e dell’endometrio
uterino durante il ciclo mestruale, ispessimento della mucosa vaginale, fluidità del muco cervicale.
Hanno anche un’azione centrale di controllo sul rilascio delle gonadotropine e del GnRH. Hanno effetti
sull’osso e sul metabolismo lipidico, stimolano la coagulazione aumentando la sintesi di fattori della
coagulazione (II, VII, IX, X e XII) e inibendo la proteina C, S e antitrombina III. Stimolano la fibrinolisi
riducendo l’attività dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno.

# ESTROGENI DI SEMISINTESI: esteri dell’estradiolo - Estradiolo Benzoato/ Valerato / Cipionato,

Etinilestradiolo (E2), Mestranolo, Quinestrolo. Vengono utilizzati nella terapia ormonale sostitutiva
post-menopausale e nella contraccezione.

PROGESTERONE

# PROGESTERONE NATURALE: Prodotto dal corpo luteo sotto stimolo dell’LH, quindi le sue
concentrazioni sono maggiori nella seconda fase (Luteale) del ciclo ovarico. Se avviene la
fecondazione, il Trofoblasto produce hCG, che attiva i recettori per l’LH e stimola la produzione
ulteriore di Progesterone. A partire dal 3° mese è la placenta la responsabile del rilascio pulsatile di
Estrogeni e Progestinici.

Sintetizzato a partire dal colesterolo (pregnenolone – progesterone), agisce su due recettori

intracellulari, generalmente coespressi sui tessuti bersaglio e che hanno la stessa affinità per il
Progesterone, ma diversa per coattivatori e corepressori:

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 - A (più corti): inibiscono la trascrizione e talvolta anche l’attività dei B. Sono responsabili degli effetti
del Progesterone su utero ed endometrio.
- B: stimolano la trascrizione e hanno effetto sulla ghiandola mammaria (sviluppo degli acini).

Effetti fisiologici del progesterone: inibisce la proliferazione dell’endometrio per prepararlo

all’impianto, inibisce la secrezione delle gonadotropine, stimola la proliferazione degli acini della
ghiandola mammaria in gravidanza e nella fase luteale, aumenta la temperatura corporea e inibisce la
contrazione dell’utero in gravidanza. Ha anche effetti ipnotico-sedativi (sonnolenza del primo trimestre)
e metabolici (aumenta la secrezione di insulina e l’attività della lipasi lipoproteica, contrastando in
parte gli effetti degli estrogeni).

Non può essere somministrato nella sua forma nativa perché sarebbe degradato troppo rapidamente.

# PROGESTINICI DI SINTESI
Indicati nel trattamento dell’amenorrea secondaria, per la soppressione dell’attività ovarica, per
impedire il parto prematuro, nel trattamento della sindrome premestruale, nella contraccezione e nella
terapia ormonale sostitutiva postmenopausale.

1) DERIVATI DEL 17-IDROSSIPROGESTERONE

• Medrossiprogesterone acetato: somministrato per os, ha un metabolismo lento (lunga durata
d’azione) che, insiema alla maggiore lipofilia, gli conferisce maggiore attività progestinica. Ha
però anche effetti collaterali dovuti all’azione glucocorticoide.
• Megestrolo Acetato e Clomardinone acetato: doppia insaturazione che rallenta il metabolismo
e aumenta l’attività progestinica.

2) DERIVATI DEL 19-NORPROGESTERONE

• Promegestone • Nomegestrolo

3) DERIVATI DEL 19-NORTESTOSTERONE (effetti collaterali androgenici)

• Norgestrel: miscela racemica • Desogestrel (minipillola)
• Levonorgestrel: isomero più attivo • Norgestimato
• Noretinedrone: attivo 10xNorgestrel

4) DROSPIRENONE: analogo dello Spironolattone, antagonista dell’Anldosterone (azione diuretica).

Progestinico di ultima generazione, usato come contraccettivo orale (associato a basse
concentrazioni con Etinilestradiolo – Yasmin), dotato di attività anti-mineralcorticoide: minor effetto
edemigeno rispetto ad altri progestinici di sintesi.

5) TIBOLONE: somministrato come forma inattiva e rasformato in 3α-idrossi-tibolone o 3β-idrossi-

tibolone (a seconda dell’orientamento dell’OH in c3) o nell’isomeroδ4-tibolone.
Il 3α e il 3β hanno azione progestinica, estrogenica e androgenica e vengono utilizzati nel
controllo dell’osteoporosi, nel contrastare atrofia e secchezza vaginale.
Il 3α contrasta l’azione degli estrogeni come fattori di crescita tumorali nella ghiandola mammaria.
Ilδ4 ha un’azione di tipo progestinico a livello endometriale ed un’azione androgenica su cervello
e fegato (incide su libido e umore e contrasta le caldane).

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TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA DELLA MENOPAUSA
La carenza di Estrogeni che caratterizza la menopausa, causa una seri di disturbi:
- Disturbi neurovegetativi (vampate, insonnia, sudore)
- Alterazioni trofiche (cute ed urogenitali)
- Malattie cardiovascolari
- Osteoporosi
- Disturbi cognitivi (deficit attenzione e memoria)

50% non ha grossi disturbi, 40% un solo sintomo fastidioso, 10% 5 sintomi insopportabili.
Un tempo c’erano più richieste di intervento medico per vampate di calore e dolori osteo-articolari, oggi
più per la secchezza vaginale (rapporti dolorosi), insonnia, disturbi memoria e dell’attenzione.

Gli Estrogeni hanno un effetto protettivo rispetto a patologie CV, perché aumentano HDL e riducono LDL,
aumentano TG, vasodilatano (attraverso la produzione di NO) e stimolano la proliferazione e l’attività delle
cellule endoteliali. Riducono anche i sintomi della menopausa.

Hanno però anche degli effetti negativi sulla circolazione: aumento deii Fattori VII e XII (procoagulanti),
diminuzione dell’Antitrombina III (anticoagulante) e aumento della Fibrinolisi.

La terapia sostitutiva ormonale non va somministrata a donne cardiopatiche perché gli estrogeni
aumentano il rischio di TVP e Ictus. Si ha un calo del R di K colon ma un aumentato R di K mammella (35%
in 4aa) e utero.

A livello osseo, gli Estrogeni riducono sia il numero che l’attività degli osteoclasti, riducendo le citochine
che li stimolano (IL1, IL6 e TNFα) e aumentandone l’apoptosi. La carenza di estrogeni è la causa
principale della perdita di massa ossea, quindi la terapia sostitutiva iniziata tempestivamente è utile per la
prevenzione delle fratture patologiche (>7aa di trattamento).

Si cerca di usare ormoni simili a quelli naturali e a dosi basse, fisiologiche: estrogeni naturali umani
(estradiolo, estrone, estriolo) o estrogeni naturali di origine equina, estratti dalle urine di cavalle gravide,
molto impiegati in menopausa (Premarin).

Somministrazione per os (passaggio epatico, quindi aumentata sintesi di fattori della coagulazione,
proteine di trasporto, ormoni), Transdermica (cerotto o gel, minor carico epatico) o Vaginale (topica, non
ha effetti sull’osteoporosi).

Estradiolo: cerotti (Estraderm, 25-100mcg/24h), gel (Gelestra), cpr vaginali (Vagifem).

Estradiolo emiidrato: cerotti (Femseven, 50mcg/24h), cpr (Estrofem, 2mg)
Estradiolo valerato: cpr (Progynova, 2mg)
Estriolo (Colpogyn): crema vaginale e ovuli vaginali 1mg
Estrogeni coniugati umani – equini (Premarin): cpr 0,625/2,5mg,crema vaginale

Schemi di trattamento:
# TERAPIA CICLICA: prevede un periodo di sospensione mensile del trattamento
# TERAPIA CONTINUA: il farmaco viene assunto senza interruzioni

Fondamentale associare un progestinico >10gg/mese, per evitare iperplasia e cancro dell’endometrio

(aumenta però il R di K mammella, di TE e di IMA):

o TERAPIA SEQUENZIALE: progestinico solo nella seconda parte del mese. Nella terapia sequenziale
continua, 28 cpr, di cui le ultime 14 contengono anche il progestinico (compare, a sospensione del
progestinico, una pseudomestruazione, meglio accettato da F in perimenopausa).
o TERAPIA COMBINATA: progestinico sin dall’inizio. Nella terapia combinata continua assunzione
giornaliera per tutto il mese di compresse di estrogeno e progestinico (non sanguinamento quindi più
accettato da donne in menopausa da qualche tempo che non desiderano flusso).

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I Progestinici associati agli estrogeni possono essere:
" Derivati del 17-idrossiProgesterone (Pregnano):
- Progesterone cps 100mg (Prometrium) o fiale IM (Prontogest)
- Idrossiprogesterone caproato (Proluton depot)
- Medrossiprogesterone acetato cps 5mg (Provera)
- Didrogesterone cpr 10mg (Duphaston)
- Medrogestone cpr 5mg (Colprone)
- Nomegestrolo cpr 5mg (Lutenyl)
" Derivati del 19-nortestosterone: Noretisterone acetato cpr 10mg (Primolut-Nor)
" Tibolone cpr 2,5mg (Livial)

Gli ultimi due hanno anche attività androgenica, estrogenica, mineralcorticoide e glucocorticoide e
causano: comparsa di peluria su viso e corpo, acne, aumento di peso, ritenzione idrica, annullamento dei
benefici cardioprotettivi degli estrogeni (rapporto HDL/LDL).

COMBINAZIONI PRECOSTITUITE (per via transdermica)

# E2 / E2 + Levonorgestrel (Combiseven, 50/10mcg): 4 cerotti, 2 E2 e 2 con associazione (1/sett).
# E2 e E2 + Noretisterone (Estalis Sequi, 50mcg/250mcg)

CONTRACCETTIVI ORMONALI
! ESTROPROGESTINICI
- COMBINATA AD UNO STADIO: 21 cpr, dal 1° al 21° giorno stessa dose di EE2 + PG. Inizia 1° giorno ciclo.
- COMBINATA A DUE STADI: 21 cpr, uguali 1°-10°g, poi > PG per mimare la situazione fisiologica.
- COMBINATA TRIFASICA: 21 cpr, uguali per 7gg; poi 7 cpr > EE2 e PG; infine 7 cpr >> PG.
Ostacolano il concepimento inibendo il rilascio di Gn, aumentando la densità del muco cervicale (PG) e alterano
la struttura endometriale, rendendola inadeguata all’impianto.
L’EE2 più usato è l’Etinilestradiolo, mentre tra i PG: Levonorgestrel, Gestodene, Desogestrel (derivati del 19-
nortestosterone), Drospirenone (attività mineralcorticoide, riduce ritenzione idrica), Norelgestromin, Etonogestrel
(metab. attivo di Desogestrel), Medrossiprogesterone acetato (MAP).
Effetti indesiderati: nausea, vomito, cefalea, ipertensione, TEP (soprattutto EE2>50mg o Desogestrel, R
maggiore se fumo, iprtensione, obesità e >35aa), K mammella e fegato, interazioni con induttori enzimatici e con
inibitori del ricircolo enteroepatico e della flora batterica, aumentato R di colecistopatie (aumento colesterolo da
estrogeni) e calcolosi biliare, ridotta tolleranza al glucosio (PG).
Dopo il parto aspettare la prima mestruazione prima di iniziare un trattamento anticoncezionale.
Altre vie di somministrazione:
- Transdermica: cerotti 600mcg EE2 + 6mg Norelgestromin (Ortho Evra), 1 cerotto/sett per 3 sett.
- Vaginale: anello 2,7mg EE2 + 11,7mg Etonogestrel (Nuvaring), 1 anello per 3 settimane.

! PROGESTINICI: non hanno gli effetti collaterali degli estrogeni (nausea, vomito, ecc.).
- Per os – MINIPILLOLA: Desogestrel (Cerazette), 28 cpr da 75 mcg, altera muco cervicale, endometrio e
trasporto dell’uovo, causando gravidanze ectopiche.
- IM: Medrossiprogesterone acetato – MAP (Depo-Provera), dura 3 mesi ma causa emorragie irregolari,
spotting e aumento di peso.
- Via intrauterina – IUD (Mirena): 52 mg di Levonorgestrel, azione per 5 anni.

PILLOLA DEL GIORNO DOPO (entro 72 ore):

# 100mcg EE2 + 500mcg Levonorgestrel da ripetere dopo 12 ore
# 750mcg Levonorgestrel (Levonelle, Norlevo) da ripetere dopo 12 ore
# RU486: Mifepristone 10mg entro 5 giorni (antagonista del PG, abortivo entro il 3° mese: distacco blastocisti)

Altri metodi: Naturali (temperatura), Condom, IUD al rame (infezione pelvica), Diaframma (2-20% di fallimento),
Creme e spugne spermicide (2-30% di fallimento).
  130  
MODULATORI SELETTIVI DEL RECETTORI DEGLI ESTROGENI (SERM):
Farmaci agonisti in alcuni organi (t.osseo, fegato, cv) ed antagonisti in altri (gh. mammaria e cervello).
In utero: azione agonista/antagonista, dipende da livelli di secrezione ormonale.
Assunti x os. Uso in osteoporosi menopausale (<rischio fratture vertebre)
• Tamoxifene (e toremifene): capostipite, str trifeniletilenica. Agonisti in osso, endometrio, fegato.
Antagonisti in cervello, mammella. Uso in carcinoma mammario: risposta positiva al trattamento nel
50% (ER+) e 60-70% (ER+ e PR+). Possiede attività agonista osso ed effetto protettivo CV.
Effetti collaterali: Proliferazione e K endometrio, Aumentato R di trombosi, Nausea,Vomito, vampate.
• Raloxifene: derivato del benzotifene. Agonista in osso, antagonista in mammella e cervello. Usato in T.
Ormonale Sostitutiva contro l’osteoporosi, riducendo del 50% le fratture ossee. Riduce LDL e il R di K
seno e utero. Effetti collaterali: Aumenta R TE, non attenua le vampate
• Clomifene: struttura trifeniletilenica. Racemo: isomero cis agonista degli estrogeni, isomero trans,
potente antagonista degli estrogeni. Induce l’ovulazione nelle donne con amenorrea con asse IIG
funzionante, agendo come antagonista ER: Inibizione del FB- esercitato da estrogeni endogeni sul
rilascio di gonadotropine Somministrazio per os, se l’ovulazione è indotta il flusso mestruale inizia
dopo circa 35 gg. In caso di fallimento si ripete un secondo ciclo come il primo. Se l’amenorrea
persiste dopo 2 cicli, si aumenta di 50 mg per ulteriori 2 cicli. La dose capace di stimolare l’ovulazione
deve essere ripetuta per 3-4 cicli.
Effetti collaterali: ingrossamento delle ovaie e formazioni di cisti, vampate di calore, dolori addominali
e pelvici, nausea e vomito, sanguinamento uterino, tensione mammaria, aumento di peso,
endometriosi, insonnia, depressione, fatica e convulsioni. Frequenti parti gemellari.

ANTAGONISTI degli ESTROGENI PURI

• Fulvestrant: Si lega al recettore, ne blocca la dimerizzazione e ne accelera la degradazione.
Somministrato IM in pz post menopausa con K mammario ormono-dipendente loc. avanzato o MTS.
Effetti collaterali: vampate di calore, nausea, vomito, stipsi o diarrea. Anche segnalati: dolori muscolari,
tromboembolie venose, aumento degli enzimi epatici, infezioni del tratto urinario.

INIBITORI dell'AROMATASI/inibitori della biosintesi

Inibiscono conversione del precursore androgenico in Estrogeni, usati in K seno ormono-dipendente e
ginecomastia.
Capostipite della classe: Aminoglutetimide, introdotto in terapia come anticonvulsivante, ma presto
abbandonato a causa dell’insorgenza di insufficienza surrenalica. Successivamente usato nel K mammario
ormonodipendente per indurre surrenectomia farmacologica.

o TIPO 1: struttura steroidea (derivati dell’androstenedione): interagiscono con l’enzima a livello del sito
di interazione dell’androstenedione e lo bloccano in maniera irreversibile.
• Formestano (2°gen): somministrato IM, preparazione depot.
• Exemestano (3°gen): per os

o TIPO 2: struttura non steroidea, interagiscono con l’enzima in modo reversibile per mezzo di un atomo
di azoto dell’anello triazolico presente nella loro molecola.
• Anastrozolo e Letrozolo (3°gen): per os, più selettivi
• Fadrozolo (2°gen): per os

Effetti collaterali: vampate di calore, secchezza vaginale, dolori muscoloscheletrici, cefalea.

Aumentano il rischio di osteoporosi (suggerito uso associato di bifosfonati) e possono modificare
negativamente i lipidi in circolo.

  131  
 BERTA

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CHEMIOTERAPIA: Branca della farmacologia che fa uso di sostanze chimiche artificiali e naturali, con tossicità
selettiva verso cellule procariotiche o eucariotiche, responsabili di infezioni, neoplasie o disordini immunologici.

CHEMIOTERAPIA ANTIBIOTICA
Ha inciso molto sulla nostra aspettativa di vita, abbattendo il numero di morti per patologie infettive.

ANTIBIOTICO: Molecola naturale (attualmente sintetica o semisintetica, più pura), sintetizzata da

Eubatteri, Actinomiceti e Funghi inferiori, prodotta per la sopravvivenza microbica quando il substrato è
ridotto o esaurito. Questi microrganismi condividono, infatti, la stessa nicchia ecologica dei Batteri, i quali
hanno un ritmo di crescita esponenziale, quindi un grande vantaggio selettivo e devono essere tenuti a
bada: di qui la produzione di molecole ad azione antibatterica.

Origine: - Estrattiva: da batteri e funghi (Penicilline, Cefalosporine, Streptomiceti) !Allergia ai contaminanti!

- Semisintetica: da struttura base estratta e aggiungendo catene di sintesi
- Sintesi chimica (Chinoloni, Monobattami, Cloramfenicolo)

Unità di misura: decimi del grammo come unità di Massa per le molecole di sintesi o semisintesi; Unità
Internazionali (UI) per le molecole di estrazione: potrebbero avere massa diversa ma stessa attività
biologica, perché può variare la % di contaminanti. È la quantità di farmaco/preparazione che serve per
produrre un determinato effetto biologico. Si usa anche per Eparina e Insulina (estratte, non sintetizzate).

Cause dell'emergere di nuovi patogeni: modificazioni dell’ecosistema, terapia antimicrobica (seleziona

specie resistenti) e modificazioni dell'ospite (aumentato numero di pz immunodepressi e anziani).

Basi razionali della chemioterapia:

! Tossicità selettiva è la capacità degli antibiotici di essere tossici solo verso i microrganismi, e non
verso le cellule eucariotiche.
- Assenza negli eucarioti di particolari siti bersaglio di Ab (es. parete cellulare)
- Diversa capacità di penetrazione del farmaco in eucarioti e procarioti
- Diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente ma non strutturalmente (es. ribosoma)
Le differenze molecolari tra procarioti ed eucarioti sono i possibili bersagli della terapia antimicrobica.
o Procarioti: in membrana cellulare pochi steroli (bersaglio di Polimixina), ribosomi 70s (Macrolidi,
Lincomicina, Cloramfenicolo), parete cellulare con peptidoglicano (Beta-lattamine, vancomicina).
o Eucarioti: molti steroli in membrana, Ribosomi 80s, assenza di parete cellulare.
! Recettore specifico dell'agente patogeno
! Problema chemioresistenza
! Screening prototipi naturali e semisintesi di analoghi
! Ruolo di modelli animali: fondamentale per la fase preclinica, in cui si scarta l’80-90% delle nuove
molecole proposte, per tossicità o inefficacia.

Classificazione farmacodinamica degli antibatterici:

1) INTERFERENZA CON LA PARETE CELLULARE: selettività favorita dalla mancanza di parete nelle
cellule eucariotiche).
# Beta Lattamici: - Penicilline (Amoxicillina) G+ - Carbapenemi
- Cefalosporine (Rocefin) G- - Monobattami
# Glicopeptidi (Vancomicina, Teicoplanina)

2) INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA: azione su ribosomi batterici 70S (diversi da quelli umani 80S).
# Macrolidi: Claritromicina, Eritromicina, Azitromicina
# Amminoglucosidi (G-): Gentamicina, Kanamicina, Amikacina, Tobramicina (topici o EV)
# Tetracicline: Tetraciclina, Minocina (promotori della crescita per bovini)
# Amfenicoli: Cloramfenicolo e Tiamfenicolo
# Ossazolidinoni: Linezolid

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3) INTERFERENZA CON ENZIMI BATTERICI che non compaiono/ molto diversi nelle cellule eucariote.
# Sulfamidici: impediscono la sintesi di acido Folico.
# Diaminopirimidine: azione simile, usati insieme (Bactrim) per colpire la sequenza di enzimi.
# Fluorochinoloni: Ciprofloxacina, Moxifloxacina, Levofloxacina, inibiscono le Topoisomerasi
batteriche, rendendo impossibile la duplicazione del materiale genetico.
4) INIBIZIONE DELLA SINTESI DELL’RNA: Rifamicine (Rifampicina).

5) DISORGANIZZAZIONE STRUTTURA DI MEMBRANA: Polimixina, Tirocidina, Gramcidina, Polieni.

ANTIBIOTICO-RESISTENZA
Somministrando un antibatterico, pongo sul batterio una pressione di mutazione che, associata al fatto
che la DNA polimerasi batterica è molto imprecisa, fa si che si sviluppino mutazioni che possono
riguardare proprio il bersaglio del farmaco e che si crei e proliferi un ceppo resistente. Questo accade
soprattutto per basse concentrazioni di farmaco, perché ad alte concentrazioni fanno sì che ci siano più
modalità di’azione e che anche il ceppo mutato venga sconfitto. Quindi la terapia antibiotica, una volta
iniziata, deve essere fatta a dosi piene per tutto il tempo necessario a eradicare l’infezione.
Non esistono evidenze scientifiche sull’efficacia della profilassi Ab (eccetto cardiopatici con protesi
valvolari). Il numero di resistenze è proporzionale all’uso di antibatterici: Sulfamidici e Penicilline non sono
praticamente più utilizzabili.
Meccanismi di resistenza:
" Ridotta permeabilità cellulare: mutazioni di canali o trasportatori che permettono l’ingresso nella
cellula degli antibatterici che agiscono sugli enzimi e sulla sintesi proteica.
" Aumentato efflusso: mutazioni possono causare una maggiore espressione di specifiche pompe che si
occupano di far uscire dalla cellula sostanze tossiche (antibatterici).
" Alterazione del bersaglio: mutazione del sito d'azione dell’antibatterico.
" Produzione enzimi inattivanti: es. Beta-lattamasi, enzimi che aprono l’anello Betalattamico rendendo
Penicilline e Cefalosporine inattive. Prodotto da Stafilococchi, P. Aeruginosa e Bacteroides.
Le resistenze batteriche acquisite possono essere trasmesse con due meccanismi:
1. Trasmissione Cromosomiale (10-15%) in linea retta alla prole. Più stabile.
2. Trasmissione Extra-Cromosomiale (85-90%) trasversale, mediata da plasmidi, con acquisizione di DNA
da altri MO (anche di specie diverse).
Meccanismi di sviluppo resistenza a farmaci antimicrobici:
- Uso improprio dei farmaci in medicina umana e veterinaria: antibiotico inadeguato, dose inefficace
(<MIC) o scarsamente efficace (=MIC), durata terapia non adeguata all’abbattimento del patogeno, uso di
antibiotico senza indicazione o come profilassi dove non ne è documentata l’efficacia.
- Uso improprio farmaci per scopi non terapeutici (Tetracicline per far crescere gli animali)

La scelta della terapia antibiotica viene fatta in base a:

o PATOGENO: identità del patogeno più probabile, risultati dell’antibiogramma.
o OSPITE: sito d'infezione, allergie, funzionalità renale ed epatica, altre malattie e/o farmaci, gravidanza.
o FARMACO: attività sul patogeno, capacità di raggiungere sito d'azione, interazioni con farmaci, vie di
somministrazione, frequenza di dosaggio, gusto, stabilità a diverse temperature, costo.

Spettro d’azione (ventaglio delle specie batteriche nei riguardi delle quali l’antibiotico mostra attività):
- AMPIO E ALLARGATO: G+, G- e altri MO - MEDIO: orientate 80/85% verso G+ o G-
- AMPIO: G+, G- - RISTRETTO: solo G+ o G-

Tipo d'azione: - Batteriostatica: blocca la riproduzione dei batteri

- Battericida: determina la morte dei batteri. (dopo 24h in vitro, sopravvivenza =<0,01%)
In realtà è questione di concentrazioni: - MIC: minima concentrazione inibente (batteriostatica)
- MBC: minima concentrazione battericida
  134  
ANTIBIOTICI CON AZIONE SULLA PARETE BATTERICA
BETA-LATTAMICI
Anello Beta-lattamico, legato ad anello tiazolidinico (Penicilline) o diidrotiazinico (Cefalosporine)e a
differenti catene laterali (particolarità farmacocinetiche e spettro d’azione).
Hanno carattere acido (ben assorbite a livello gastrico, quindi evitare gastroprotettori), possono
determinare reazioni allergiche crociate e possono essere inattivati da parte di enzimi (Beta-Lattamasi,
Amidasi e Penicillinasi).

PENICILLINE
Impediscono la formazione di legami crociati della parete cellulare: inibiscono il legame di
transpeptidizzazione tra catene di peptidoglicano della parete batterica, in particolare tra residui di acido
muramico, con alterata formazione e riparazione della parete e, quindi, aumentata sensibilità a danni,
shock osmotico/termico e citolisi. L’inibizione della transpeptidizzazione avviene mediante inibizione della
PBP (Penicillin Binding Protein), una proteina di parete dei batteri che media la sintesi del peptidoglicano
e lega le Penicilline. È importante l’azione sinergica con il sistema immunitario. Le Penicilline sono più utili
verso i G+, perché i G- hanno una parete meno organizzata.
Meccanismi di resistenza:
- Enzimi, es. Amidasi, Penicillinasi, Betalattamasi, le inattivano prima che arrivino al sito d’azione.
- Mutazioni a livello dei geni per la PBP, che non vengono più legate dalle Penicilline.
- Iperespressione delle pompe che estrudono molecole tossiche (es. Stafilococco).
Buona diffusione in tessuti e liquidi corporei (alto Vd), ma non superano la BEE (eccetto in caso di
infiammazione delle meningi: 15-12% di diffusione per danni BEE) e si trovano in bassa concentrazione
anche in prostata e fondo oculare.
In caso di uremia, si ha accumulo nel liquido cerebrospinale di altri acidi organici, che competono per
l’escrezione con la Penicillina, che può causare convulsioni se in concentrazioni tossiche nell’encefalo.
Escrete a livello renale immodificate e in concentrazioni terapeutiche, con secrezione tubulare attiva grazie
ad un trasportatore per anioni (interazioni con farmaci che usano lo stesso trasportatore).
Effetti collaterali:
1. Disturbi GI – soprattutto enterici, dovuti al fatto che nello spettro di azione di molte Penicilline
(soprattutto G e Aminopenicilline), c’è l’E. Coli. Si ha un depauperamento della flora batterica
intestinale con diarrea (20-30%), soprattutto se assunzione per os. Associo fermenti lattici.
2. Infezioni opportunistiche: danno un vantaggio selettivo a MO che normalmente non danno infezioni.
es. Candida sulla lingua o cheilite angolare negli anziani (antifungino); oppure Clostridium difficile
nell’intestino con colite pseudomembranosa in caso di terapia antibatterica molto lunga.
3. Reazioni allergiche da ipersensibilità: dovute al fatto che fino agli anni 70 venivano usate in polvere su
ferite cutanee (modo migliore per generare un’allergia), quindi ora negli anziani ci sono buone
probabilità di trovare allergie. Varia entità: orticaria, rash cutaneo, febbre, dolore articolare,
angioedema, anemia emolitica, nefrite interstiziale, shock anafilattico, che raramente avviene se
somministrate per os (per lo più se EV). Non dose dipendente.
4. Reazioni locali (uso parenterale – 5-30%): flebiti e tromboflebiti.
Interazioni:
o Anticoagulanti orali: inibiscono la carbossilazione di alcuni fattori della coagulazione VitK dipendente.
La vitamina K viene sintetizzata principalmente dalla flora batterica. Se io uccido la flora batterica con
le Penicilline, rischio di uscire dal range tollerabile (già molto ristretto) di ipocoagulabilità (INR), con
eccessivo rischio di emorragie.
o Estroprogestinici ad uso anticoncezionale: la loro emivita è aumentata grazie al ricircolo entero-
epatico, che avviene grazie alla de-glucuronazione ad opera delle Glucuronidasi prodotte dalla flora

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 batterica (scindono l’acido glucuronico dal farmaco che viene quindi riassorbito). Se uccido la flora
batterica, riduco l’entità del ricircolo e gli estroprogestinici hanno minore effetto terapeutico.
o Allopurinolo (>R di rash con Ampicillina o Amoxicillina); Antibatterici (Neomicina ne <assorbimento);
Citotossici(>effetto di metotrexato, per >eliminazione); Miorilassanti (>effetto con Piperacillina),
Probenecid.

! NATURALI: molte resistenze, non sono quasi più usate. Breve durata d’azione.
Spettro: - Cocchi G+: strepto- (non entero-), gono- (non più), pneumo- e meningo- molto sensibili.
- Bacilli G+: Corynebact. Diphteria, Bac. Anthracis, Listeria molto sensibili (salvo alcuni ceppi)
- Anaerobi: compresi Clostridium; non Bacteroides nè Melaninogenicus (Betalattamasi)
- Spirochete: Treponema Pallidum, Borrelia Burgdorferi,
- Actinomyces Israelii, Streptobac. Moniliformis, Pasteurella Multocida, Listeria Monocitogenes
- G-: alcuni ceppi di Proteus Mirabilis, molti di E.Coli (ma 70% ha sviluppato resistenza).

Indicate come prima scelta per:

- Pneumococchi (polmon-, mening-, osteomiel-, artr- supp., mastoid-, endo/pericard-, periton-ite)
- Streptococchi: faringite da str. Pyogenes, Viridans beta e alfa emolitici (1,2x106UI/25gg), polmonite,
artrite, meningite, endocardite, mastoidite..
- Meningococchi - Febbre da morso di ratto
- Atinomicosi - Gonococchi (non più: resistenze)
- Carbonchio. - Malattia di Lyme
- Difterite (Corynebacterium), - Leptospirosi
- Sifilide - Clostridium (gangrene gassose)

Uso profilattico per recidive di febbre reumatica, gonorrea, sifilide e chirurgia in pz con valvulopatie.

• PENICILLINA G o Benzilpenicillina: attiva vs cocchi e bacilli G+, anaerobi e spirochete.

Acido-sensibile: somministrazione dolorosa per via parenterale (non per os perché viene distrutta
nello stomaco). Sensibile a beta-lattamasi, emivita breve (10 min), durata d’azione di qualche ora.
Eliminata prevalentemente per via renale: filtrazione glomerulare 10%, secrezione tubulare 90%
(massima capacità secretoria 3'000'000UI/h). Il Probenecid è una molecola che viene associata per
prolungare la permanenza in circolo della Penicillina (emivita 2x), poiché compete per il
trasportatore anionico tubulare (doping).
1U=0,6mg Penicillina G. 6-20.106UI/die (nel bambino 100’-250'000UI/kg/die.
Formulazioni ritardo: esteri o sali della penicillina che danno effetto deposito nel punto di iniezione
(somministrazione parenterale) con rilascio lento del farmaco e livelli ematici persistenti:
- Penicillina Procaina: PenG + Procaina, precipita a pH muscolare, livelli ematici costanti per 24h
- Penicillina Benzatina (Diaminocillina): penG + Benzatina, iniezione dolorosa, ma valori > alla
MIC per 28gg. liv ematici elevati x circa un mese. Ancora indicata per il trattamento della
malattia reumatica, conseguente a faringite da Streptococco beta-emolitico, che ha
localizzazioni (lui o IC Ig-tossine) a livello articolare, cardiaco, cerebrale (corea di Syndenham) e
renale (pielonefriti e infezioni). Adulti 1'200’000UI, bambini 300’-900’000UI, anche per 6-8mesi.
Veniva usato anche per la Sifilide (2'400’000UI), ma ora i treponemi sono resistenti.

• PENICILLINA V o fenossimetilpenicillina (Fenospen): meno attiva su alcuni G- (Neisseria spp),

derivata dalla Penicillina G, somministrabile per os (gastroresistente) ma lontano dai pasti (si
complessa col cibo).

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! SEMISINTETICHE: Sostituzione di un gruppo laterale in posizione 6 a livello dell’amino gruppo
(ampliamento spettro e intensità).
o AMINOPENICILLINE: sono le penicilline con lo spettro più ampio (qualche G- in più), ma non sono
resistenti alla B-lattamasi). 1g/8h per 6-7gg.
• Ampicillina (Amplital): assorbimento per os buono ma diminuito dal cibo, quindi meglio EV.
Emivita 80’. Indicata per infezioni delle vie urinarie, del cavo orale, otite media, sinusite,
bronchite, polmonite non complicata di comunità, infezioni da H. Influenzae, Salmonellosi,
meningite da Listeria e da Meningococchi. Controindicazioni: ipersensibilità a penicilline.
Effetti collaterali: diarrea, colite pseudomembranosa, infezioni vaginali da Candida.
• Amoxicillina (Zimox): assorbimento per os più rapido e completo. Spettro come Ampicillina, ma
meno efficace contro la Shigellosi. Minore incidenza di diarrea.
Indicata per infezioni delle vie aeree superiori (S. Pneumoniae, Pyogenes, H. Influenzae), delle
vie urinarie (Enterobatteri es. E. Coli), Meningiti (S. Pneumoniae, H. Influenzae, N. Meningitis),
Salmonelle (ma il farmaco di scelta è Cloramfenicolo), Ascessi.

Ampicillina e Amoxicillina possono dare esantema maculopapulare, non sempre allergico, quasi
sempre in pz con mononucleosi (non usare come terapia empirica della faringite), leucemia
linfatica cronica e CMV.
• Pivmecillina: ha un metabolita attivo, la Mecillina, che all’estero è un farmaco. Attività
significativa vs alcuni G- (E. Coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp e Salmonelle), ma non è
attiva vs Peseudomonas aeruginosa e enterococchi.
Spesso le Penicilline sono associate ad inibitori delle Betalattamasi, inibitori suicidi che inattivano
l’enzima grazie al fatto che possiedono l’anello quadriatomico uguale alle Penicilline.
- Acido Clavulanico (unico per os, ma anche IM o EV):
# con Amoxicillina (Clavulin o Augmentin): indicato in caso di infezioni da ceppi produttori
di Beta-lattamasi (vie respiratorie, genito-urinarie, addominali, celluliti, morsi animali);
# con Ticarcillina (Penicillina antiPseudomonas, Timentin / Clavucar).
- Sulbactam con Ampicillina: IM o EV
- Tazobactam con Piperacillina (Tazobac, Tazocin): IM o EV

o PENICILLINE ANTISTAFILOCOCCICHE: resistenti alla betalattamasi, ma meno efficaci delle

naturali, quindi vanno usate solo dopo antibiogramma che confermi un’infezione da Stafilococchi
(mai empirica) e dopo almeno un fallimento di molecole non resistenti alle Betalattamasi.
• Meticillina (Staficyn), usata spesso per le Nefriti.
• Isoxazolil Penicilline: Oxacillina, Cloxacillina, Dicloxacillina
• Nafcillina: 2° scelta per le infezioni nosocomiali da Stafilococchi: 8-12mg/die per infusione EV
intermittente (1-2g/4-6h).

o PENICILLINE ANTIPSEUDOMONAS: create per sconfiggere lo Ps. Aeruginosa, G- multiresistente e

tipicamente nosocomiale, ma ora non sono più la 1° scelta. Molto attive anche verso Proteus.
- Carbossipenicilline: Carbenicillina, Ticarcillina (2-4x più efficace), spesso con Acido Clavulanico.
- Ureidopenicilline: - Mezlocillina (Baypen) attiva anche vs Klebsiella.
- Piperacillina (Cilpier, Ecosette, Farecillin - per infezioni delle basse vie
respiratorie, del tratto urinario, intraddominali, della cute, setticemie,
appendicite complicata e infezioni in pz neutropenici combinata con
Aminoglicoside). Somministrata a livello ospedaliero per via parenterale.
Effetti collaterali: nausea e vomito; più di rado stomatiti, dispepsia, dolore addominale, stipsi,
xerostomia, ittero, edema, ipotensione, affaticamento, mialgia, sdr Stevens-Johnson, necrolisi
epidermica tossica, eosinofilia, pancitopenia, ipoglicemia, ipoCaemia, reazioni locali.

  137  
CEFALOSPORINE (Acido Aminocefalosporanico)
Anello betalattamico legato ad un anello esatomico diidrotiazinico, molto più facile da modificare nelle
posizioni 6-7 (per cambiare spettro d’azione) rispetto all’anello pentatomico tiazolidinico delle Penicilline.
Scoperta importante, perché furono i primi a guarire gli Stafilococchi e la febbre Tifoide e hanno attività
verso i G- > delle Penicilline. Somministrabili per os, escrete immodificate per via renale.
Effetti collaterali (ed interazioni) comuni con le Penicilline:
o 10-20% di allergenicità crociata con le penicilline.
o Reazioni irritative locali (IM), tromboflebite (EV), disturbi GI (per os)
o Ipoprotrombinemia e disordini della coagulazione (dare VitK per prevenire)
o Reazioni di persensibilità: immediata (orticaria, broncospasmo, anafilassi) o ritardata (eruzioni
maculopapulari con febbre ed eosinofilia).
o effetto Disulfiram-simile dose dipendente (dipende da quanta alcool-deidrogenasi viene inibita e
da quanto alcool viene assunto): a basso dosaggio rash, flush al viso, palpitazioni, cefale, vomito
ed effetti neurologici centrali. Riguarda solo alcune Cefalosporine, es. Cefoperazone e
Cefmetazolo.
Classificate in generazioni, l’azione vs G- aumenta, mentre vs G+ (Stafilococchi) diminuisce.

" 1° GENERAZIONE: non tossiche e a largo spettro, ma raramente usate.

Molto attive vs G+ (pochi G-, es. Proteus); maggioranza dei cocchi sensibili (Pneumo, Strepto e Stafilo),
anche anaerobi. Non attive su Enterobacteriaceae, B. Fragilis, Ps. Aeruginosa.
Discreta attività vs E. Coli, Klebsiella Pneumoniae e Proteus Mirabilis.
• Cefalexina: somministrabile per os e assorbita a livello intestinale. Eliminata a concentrazioni
terapeutiche per via renale (filtrazione e secrezione tubulare), quindi indicata per infezioni del
tratto urinario, infezioni minori stafilococciche o polimicrobiche.
• Cefazolina (unica per via parenterale ancora in uso): penetra bene nei tessuti ed è il farmaco di
scelta per la profilassi chirurgica EV 0,5-2g/8h) e per le infezioni da Klebsiella Pneumoniae. ;

" 2° GENERAZIONE: attiva sia vs G- che vs G+, ma non su Enterococchi o Ps. Aeruginosa. Attive verso
Klebsiella ed H.Influenzae, ma per quest’ultimo solo a livello respiratorio: inutili nella meningite perché
non passano la BEE in concentrazioni sufficienti. Controindicate in caso di infezione da
enterobacteriacee, per lo sviluppo rapido di R extracromosomiali.
- Orali: Cefaclor (Cefurin, Cefurex, Panacef - capostipite), Cefuroxim a (Centiax)
- Parenterali (Cefoxitina - Cefociclina, Cefotetan): Indicate come terapia empirica nel caso di
infezioni da B. fragilis o miste, di bassa entità (ulcere cutanee infetti in pz con DM, polmoniti,
peritoniti e diverticoliti).

" 3° GENERAZIONE: Attive soprattutto su G- (80%), attualmente sono le più usate. Sono attive vs
Enterobacteriaceae, Neisseria ed H. Influenzae, perché resistono alle Betalattamasi che producono.
Attive anche vs Citrobacter, Serratia Marcescens, Providentia. Somministrate per via parenterale,
- Orali (12mg/12h): Cefixim a (ceppi di Gonorrea resistenti alle Penicilline) , Ceftibuten. Meno
attive sui G- rispetto a quelle parenterali, sono usate come alternative orali per la cura di infezioni
da Enterobatteriacee resistenti ad altri B-lattamici orali.
- Parenterali: Cefotaxim a, Ceftazidim a (buona attività anche vs Pseudomonas), Ceftriaxone
(ceppi di Gonorrea Penicillino-resistenti; col Cefoperazone è un’eccezione: eliminazione biliare,
quindi non cambia in IR – emivita 8h, infezioni gravi 1g/die, meningiti 4g/die), Ceftizoxim a.
Si distribuiscono bene nei tessuti e nei fluidi corporei: superano la BEE e hanno azione battericida
vs i 3 principali patogeni meningei (S. Pneumoniae, N. Meningitidis ed H. Influenzae), quindi
indicati per terapia empirica della meningite.
Iniezione dolorosa, quindi spesso il principio viene associato ad anestetici locali (es. Lidocaina).
Dosaggio, eccetto Ceftriaxone: 2-12g/die a seconda della gravità dell’infezione. Emivita 1-1,7h.
Associate ad Aminoglicosidi vs infezioni da P. Aeruginosa.
  138  
" 4° GENERAZIONE: attive solo vs alcuni G- (Ps. Aeruginosa), + resistenti alle betalattamasi.
• Cefepim a (Cepimex, Maxipime): attiva anche su Haemophilus e Neisseria. Ottima x infezioni solo
con G- Penetra bene SNC, eliminata x via renale. ***********
Più efficace nel trattamento di infezioni da Enterobacter, Ps. Aeruginaosa, Staph. Aureus, Strept.
Pneumoniae ed efficace anche vs Haemophilus e Neisseria (Gonhorreae e Meningitidis).
Non è attivo vs MRSA, Pneumococchi penicillina-resistenti, Enterococchi, Bacteroides fragilis,
Listeria monocytogenes, Mycobacterium avium complex e M. TBC.
Indicazioni (2g EV / 8-12 h): Infezioni delle basse vie aeree (polmonite grado moderato-grave),
batteriemia o setticemia in pz non neutropenici, infezioni urinarie (complicate e non), infezioni di
cute e tessuti molli. Non è indicato in monoterapia in pz ad alto R di infezione (trapianto recente di
midollo osseo, patologie ematologiche maligne, neutropenia grave o prolungata).
Reazioni avverse (14%): rash (4%), diarrea (3%), nausea (2%), vomito, cefalea, prurito e febbre (1%).

" 5° GENERAZIONE:
• Ceftobiprolo M edocaril Sodico: profarmaco che subisce rapida e completa conversione nel
farmaco attivo, Ceftobiprolo, dopo somministrazione 500mg/8h in infusione EV da 2h.
Eliminazione prevalentemente renale (emivita 3,3 h).
Ampio spettro: stafilococchi (incluso MRSA), pneumococchi multiresistenti, Enterobacteriaceae (E.
coli, Klebsiella pneumoniae), H. influenzae (dimostrato solo in vitro).
Lega le PBP (penicillin-binding proteins), bloccandone l'attività transpeptidasica e alterando così la
sintesi dello strato di peptidoglicani. In particolare lega con forte affinità PBP2 e PBP3 dei G- (E.
coli e P. aeruginosa), ma non alla PBP5 in E. coli o alle PBP5 e PBP6 in P. aeruginosa.
Nei G+ ha elevata affinità per PBP2a, che conferisce resistenza alla meticillina negli MRSA .
Inoltre, ha affinità elevata per PBP1a e PBP2x, ma bassa per PBP2b (tre PBP che conferiscono
resistenza beta-lattamica in S. pneumoniae).
È un’alternativa efficace e ben tollerata per il trattamento della polmonite acquisita in ospedale
(HAP), esclusa la polmonite associata a ventilazione meccanica (ventilator- associated pneumonia,
VAP) e per la polmonite acquisita in comunità (CAP), solo dopo fallimento di una precedente
terapia antibiotica empirica.
Eventi avversi: diarrea, nausea, disgeusia, vomito, iponatriemia, alterazione degli enzimi epatici.
Reazioni di ipersensibilità immediate (orticaria, broncospasmo, anafilassi) o ritardate: eruzioni
maculopapulari con febbre ed eosinofilia). Cross reazioni del 20% con penicilline.

Tossicità: Irritazione locale (IM), Tromboflebite (EV), Ipoprotrombinemia – disordini coagulazione,

prevenuti con somministrazione di vit.K, effetto disulfiram-simile. Gli ultimi due soprattutto per
Cefamandolo, Cefmetazolo, Cefotetan e Cefoperazone.

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CARBAPENEMI
Anello Beta-lattamico, ma resistenti alla maggior parte delle Beta-lattamasi. Hanno ampio spettro
(maggiore di tutti i congeneri): attivi su Streptococchi, Stafilococchi, Enterobatteriacee (1° scelta), P.
Aeruginosa ed Haemophilus.
• Im ipenem : capostipite, metabolizzato da B-lattamasi umana a livello renale, quindi associato
all’inibitore suicida Cilastatina, che ne aumenta la BD. Di scelta vs Enterobacteriaceae (EV 0,25-0,5g/6-
8h) e utilizzato anche in infezioni polimicrobiche o da patogeni resistenti ad altri Betalattamici.
Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, reazioni locali e possibili reazioni crociate con le Penicilline.
• M eropenem: spettro simile, ma non viene degradato dalla B-lattamasi renale. Ha meno potenzialità
convulsivante del congerenre, quindi può essere utilizzato per infezioni del SNC.
• Ertapenem : ampio spettro (G+, G-, aerobi ed anaerobi), ma a differenza dei congeneri, non è attivo
vs Pseudomonas e Acinetobacter spp. Non è attivo nemmeno vs patogeni respiratori atipici e lo è
poco vs gli Pneumococchi resistenti alle Penicilline. Indicato per il trattamento di infezioni addominali,
ginecologiche e polmonite acquisita in comunità.

MONOBATTAMI
Contengono anello monociclico Beta-lattamico e sono relativamente resistenti alle beta-lattamasi.
Spettro molto ristretto: bacilli G- aerobi, compresi Pseudomonas e Serratia. Indicati dopo antibiogramma
in infezioni sistemiche gravi, somministrati soprattutto EV. Non danno reazioni crociate in pz allergici a
Penicilline o Cefalosporine.
• Aztreonam : emivita 1-2h (> se IR). Spettro simile agli Aminoglicosidi.

GLICOPEPTIDI
Inibiscono sintesi parete cellulare bloccando sintesi del polimero mureinico (si legano a terminale D-Ala-D-
Ala dei peptidoglicani).
Farmaci polari ad alto peso molecolare: non riescono a penetrare membrana cellulare dei G-, quindi sono
attivi solo sui G+. Non sono assorbiti a livello GI, quindi vengono somministrati solo per via parenterale.

• Vancom icina (Copovan, Vancocina, Zengac): è il più usato in Italia. Glicopeptide triciclico con lunga
durata d'azione lunga (dose/12h). Eliminazione renale (in IR l’emivita può arrivare a 6-10gg).
I germi resistenti alla Vancomicina (modificazione sito di legame D-Ala-D-Ala sostituito da D-lattato)
sono in genere resistenti a tutti gli altri antibiotici. Somministrata per os solo nel trattamento della
colite pseudomembranosa (125mg/6h per 7-10gg). EV, invece, è indicata nella profilassi e nel
trattamento dell’endocardite e di altre infezioni gravi da G+., compresi gli Stafilococchi multiresistenti.
Può essere aggiunta ai fluidi di dialisi peritoneale per il trattamento delle peritoniti.
Effetti collaterali (10%): Tromboflebite, Nefro e Ototossicità, Rash cutaneo, Neutropenia, sdr Red Man.

• Teicoplanina: Simile a vancomicina come spettro d’azione e farmacodinamica, ma ha emivita più

lunga (45-70h), quindi una sola somministrazione/die, IM o EV. Effetti collaterali: Tromboflebite, Rash
cutaneo, Neutropenia, Disturbi GI (non in colite pseudomembranosa) e Epatotossicità.
Insieme alla Vancomicina sono considerate gli ultimi antibiotici vs ST. Aureus meticillina-resistente.

• Bacitracina: attiva vs G+, inibisce la sintesi parete cellulare defosforilando il lipide trasportatore del
peptidoglicano. Somministrazione topica su ferite o ulcere. Molto nefrotossica: proteinuria, ematuria.

• Fosfom icina: non è glicopeptide, ma è un analogo della Vancomicina e della Teicoplanina. Inibisce
l’enzima citosolico enolpiruvato-transferasi, inibendo la sintesi di acido N-acetilmuramico. Attiva vs G+
e G- nelle infezioni del tratto urinario inferiore.

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ANTIBIOTICI CHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA

MACROLIDI
Composti lipofilici con un anello lattonico macrociclico a 14-15C (se 16C solo batteriostatici) legato a 1-2
zuccheri. Somministrati per os, sono debolmente basici (assorbimento duodenale), metabolismo epatico
(CYP3A4, di cui sono anche inibitori), eliminazione prevalentemente biliare, quindi bene in pz con IR, ma
epatotossicità. Non superano la BEE in concentrazioni terapeutiche rilevanti.

Si legano alla subunità ribosomiale 50S e inibiscono spostamento del tRNA neosintetizzato dal sito
Accettore del ribosoma a quello Peptidico, bloccando così la sintesi proteica. Di solito hanno azione
batteriostatica, battericida se alte [] o germi sensibili.
Molto usati nel trattamento delle infezioni respiratorie acquisite in comunità.
1° scelta nella terapia empirica di infezioni non gravi in pz allergici a Beta-lattamici vs streptococchi,
stafilococchi, Haemofilus (come penicilline), Micoplasmi, Clamidie e Legionelle (peculiari).

Sono la categoria con il più alto volume di distribuzione: C tissutali > C plasmatiche. In particolare si
concentrano in alcuni tessuti: nei tessuti duri, calcificati, nelle ghiandole salivari e nella prostata (le cui
infezioni sono però spesso dovute a E. Coli, su cui i Macrolidi non sono molto efficaci). Non superano BEE.

Spettro d'azione: Cocchi G+ (stafilo e strepto), Bacilli G+ (antrace, corynebacterium, Clostridium, Lysteria),
Cocchi G- (Neisseria), Bacilli G- (H. Influenzae, Legionella pnemophila, Pasteurella, Brucella). Sono efficaci
anche su Clamydia, Actinomices, Myc. Pneumoniae, Ureaplasma Urealyticum, Rickettsie, Treponema,
Borrelia Burgdorferi, Helicobacter Pylori, Tntamoeba Histolytica, Mycobacteri.
Sono meno efficaci delle Penicilline sulle Enterobatteriacee (E. Coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus,
Shigella, Salmonella), per lo stesso motivo per cui causano < effetti collaterali GI.

Interazioni con farmaci metabolizzati da CYP3A4: Carbamazepina, Cisapride (>QT, aritmie), Ciclosporina,
Alcaloidi della segale, Lovastatina e Simvastatina (Mialgie, Dolori e Rabdomiolisi), Midazolam
(prolungamento dell’effetto ipnotico), Omeprazolo, Sildenafil, Simvastatina, Tacrolimus, Warfarin.

Meccanismi di resistenza:
Meccanismi di efflusso attivo (ATP-dip): rimozione macrolidi 14-15C, servono mutazioni poligeniche.
Inattivazione enzimatica del farmaco: idrolisi anello lattonico, fosforilazione o glicosilazione.
Modificazioni del sito bersaglio: sia in proteine ribosomiali che in tRNA.

CLASSIFICAZIONE

! NATURALI:
• Eritrom icina (Eritrocina, Lauromicina): capostipite, non è più molto usato.
Somministrata per os, è una base debole, quindi assorbita nel duodeno e poco stabile a pH acido
(formulazioni gastro-protette, la migliore è l’Estolato). Si distribuisce molto bene ai tessuti: Vd
elevato (concentrazioni tissutali > plasmatiche). Liquor 3%, prostata 33%, latte 50%, feto 5-20%.
Eliminazione prevalentemente biliare.
Indicazioni: alternativa alla Penicillina in pz allergici, anche per la profilassi dell’endocardite
batterica; infezioni del cavo orale, respiratorie e dei tessuti molli; enterite da Campylobacter,
polmonite, legionellosi, sifilide, uretrite non gonococcica, prostatite cronica, difterite e profilassi
della pertosse; acne vulgare (uso topico) e rosacea.
Controindicazioni/Effetti avversi: Estolato cronicamente dà alterazioni dell’attività epatica (epatite
colestatica +/- ittero); Lieve allungamento del QT (tachicardia ventricolare), quindi non dare se c'è
aritmia; Porfiria; Effetti GI 50%(meglio con Claritromicina ma < di Penicilline), vomito e diarrea 10%.

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 Interazioni con farmaci metabolizzati da CYP3A4, interazioni cardiotossiche con gli antagonisti dei
recettori H1 dell’istamina e aumento della concentrazione di Digossina.
• Oleandomicina
• Spiramicina (16C): micoplasmi, uretriti aspecifiche, toxoplasmosi. C nel latte 20-30x C plasmatiche.
• Josamicina
• Midecamicina

! SEMISINTETICI:

• Claritrom icina (Klacid, Macladin, Veclam): derivato dell’Eritromicina con maggiore stabilità in
ambiente acido. Somministrata per os 250mg/12h per 7gg, se infezioni gravi fino a 500mg. 50%
BD per os, legame PP 70% (ridurre dose se pz con problemi al fegato), Vd elevato, soprattutto in
fegato e polmoni), emivita 3-5h, metabolismo epatico ed eliminazione 20% renale (pz con Cl
Creatininica <30ml/min 50% dose). Somministrabile anche IM o EV.
Spettro sovrapponibile all’Eritromicina. Indicata per infezioni lievi-moderate delle vie respiratorie,
del cavo orale, cute e dei tessuti molli; otite media, Eradicazione Helicobacter pylori; micobatteri.
Controindicazioni/Effetti collaterali uguali all’eritromicina, a cui si aggiungono dispepsia, cefalea,
disturbi olfatto e gusto, colorazione denti e lingua, stomatite, glossite, pancreatite, artralgie,
mialgie, capogiri, vertigini, tinnito, ansia, insonnia, incubi, confusione, psicosi, convulsioni,
parestesie, ipoglicemia, epatite, insufficienza renale, leucopenia e trombocitopenia. Se EV:
dolorabilità locale e flebiti.
Interazioni uguali all’Eritromicina. In pz HIV+ interferisce con assorbimento Zidovudina:
somministrazioni vanno sfalsate.

• Azitromicina (Zitromax, Azitrocin): Capostipite nuova classe di antibiotici che deriva dai macrolidi
per inserimento atomo di N nell’anello lattonico). Più stabile dell’Eritromicina a livello gastrico. Vd
maggiore dei congeneri (C in tessuto è 50x la C plasmatica), emivita 2-4gg (1dose/die “Ab 3gg”),
alte C nella bile. Spettro analogo all’Eritromicina, maggiore efficacia su G- (Haemophilus
influenzae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Shigella e Pasteurella spp)
Indicazioni: infezioni vie respiratorie, cute, tessuti molli; otite media; infezioni genitali da Chlamydia
Trachomatis (1gr una volta), uretrite non gonococcica; tifo lieve o moderato da ceppi
multiresistenti (500mg per 7gg).
Controindicazioni/Reazioni avverse come la Claritromicina, ma insufficienza epatica grave.
Interazioni: antiacidi (non somministrare insieme); ergotamina: ergotismo (per assunzione di
alcaloidi della segale cornuta con sintomi neuroconvulsivi, epilettici o gangrena, può essere fatale).

• Roxitrom icina (Assotral, Rossitrol): caratteristiche analoghe all’Eritromicina, ma assorbita

rapidamente per os, 50% escreta immodificata.

• Fluritrom icina (Mizar, Ritro): uguale all’Eritromicina, ma assunata per os e Vd più ampio.

• Diritromicina
• Miocamicina
• Rokitamicina

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KETOLIDI
Derivati dei macrolidi con un anello macrociclolattonico a 14C. Spettro simile a quello dell’Eritromicina.
Sono metabolizzati da CYP3A4, e ne sono inibitori.
• Telidrom icina (capostipite): rispetto a macrolidi ha una maggiore affinità per il dominio 23S
ribosoma batterico 50S (10x ERitromiciona e 6x Claritromicina) anche nei batteri resistenti (20x) e una
maggiore stabilità in ambiente acido.
800mg/die nella terapia delle infezioni respiratorie acquisite in comunità (soprattutto in passato), nelle
riacutizzazioni di bronchite cronica (5gg), faringotonsillite da Streptococco Betaemolitico (5gg), sinusite
acuta (5gg) e polmonite (7-10gg).
Interazioni con farmaci che vengono metabolizzati dal CY3A4: può aumentare i livelli plasmatici di
Cisapride, Pimozide, Ciclosporina, Tacrolimo e Sirolimo. Inibiscono proteasi e Ketokonazolo.
Hanno minor effetto se somministrati con induttori CY3A4: Rifampicina, Fenitoina, Carbamazepina,
Erba di San Giovanni (antidepressivo naturale).
Evitare la contemporanea somministrazione anche di Alcaloidi della Segale (vasocostrizione,
ergotismo), Simvastatina, Atorvastatina e Lovastatina.
Può allungare il QT: attenzione in pz con aritmie, patologie coronariche, ipoK e ipoMg. Offuscamento
occasionale della vista ed effetti collaterali analoghi a quelli dei Macrolidi.

LINCOSAMIDI
Simili ai Macrolidi per meccanismo d’azione e spettro (resistenza crociata), in particolare: Clostridium
tetani e perfringens, Peptococcus e peptostreptococcus, enterobacterium, Propionibacterium,
Bifidobacterium, Lactobacillus, Bacteroides spp (soprattutto Fragilis), Fusobacterium.

• Lincom icina (Lincocin): di origine naturale, molto stabile a variazioni pH e molto idrosolubile.
Assorbimento orale incompleto (30%), rallentato dal cibo. Non passa la BEE, eliminazione
prevalentemente biliare (renale 10%), non va somministrato in epatopatici e neonati.
Per os: 500mg/6-8h. IM o EV: 600mg/6-8h.
Provoca diarrea e colite pseudomembranosa con minor frequenza della Clindamicina; raramente rash
cutanei, sdr di Stevens Johnson e alterazione degli enzimi epatici.

• Clindam icina (Dalacin): clinicamente superiore alla Lincomicina perché ha maggior attività vs G-
anaerobi. Ben assorbita per os, ma (anche EV e IM) dà frequentemente colite pseudomembranosa.
Per os: 150-300mg/6h, fino a 45mg/6h nelle infezioni gravi.
IM/EV: 0,6-2,7g/die (in 2-4 dosi), fino a 4,8g/die se pericolo di vita.
Lo spettro è molto ampio, tanto che viene usata anche come antiprotozoario per la Malaria
multiresistente (sia come profilassi che come terapia) e per il trattamento delle vaginiti da Trichomonas
(in alternativa al Metronidazolo). Indicata anche per Toxoplasmosi cerebrale, Polmonite da
Pneumocistystis Carinii, Chlamidia Trachomatis, peritonite, profilassi dell’endocardite, osteite-
osteomielite in pz con DM (associata ad un Aminoglicoside), infezioni stafilococciche di ossa e
articolazioni (per alto Vd) e setticemie da anaerobi (es. B. Fragilis).
Reazioni avverse: Diarrea (sospendere subito), nausea, vomito, colite pseudomembranosa (>frequenza
della Lincomicina); Ittero ed alterazione test di funzionalità epatica; Dolore, edema e ascessi se IM;,
tromboflebiti se EV; + neutropenia, eosinofilia, agranulocitosi e trombocitopenia; segnalati rash
cutaneo, prurito, orticaria, reazioni anafilattoidi e eritemi, dermatiti.
In soluzione è incompatibile con Penicillina G e Sulfamidici (si complessano e precipitano).
Assorbimento orale modificato da Colestiramina (resina per acidi biliari).

  143  
AMINOGLICOSIDI
Molecole polari policationiche che contengono aminozuccheri uniti con legami glucosidici ad un esoso.
Somministrati IM o EV (picco dopo 30-90’) in unica dose giornaliera, non infusione, per limitare gli effetti
collaterali. Questo non vale per endocardite da Enterococco, IR e grandi ustionati. Per os (assorbimento
1%) solo per infezioni locali o per ridurre carica batterica GI.

Dosaggio sierico (1h dopo somministrazione) per prevenire la tossicità e mantenere una dose efficace.
Andrebbe eseguito in tutti i pz dopo 3-4dosi, più spesso e prima se IR, bambini, anziani, obesi e F. Cistica.
Per terapie >7gg è opportuno misurare la funzionalità renale (Cl Creatinina), se entro 70-80% della
funzionalità originaria non ci sono problemi.

Legame con PP molto basso (5%), quindi poche interazioni. Non metabolizzati, eliminati per filtrazione
glomerulare (90%) in forma immodificata (bene per infezioni renali).

Se associati ai Betalattamici hanno effetto sinergico sia sul lato terapeutico che per gli effetti tossici.
Questo vale anche per farmaci nefrotossici, es. Amfoteramicina B (antifungino), Vancomicina e Cisplatino.
Possono interagire anche con Polimixine, Cefalosporine, Furosemide, Mannitolo e Urea.

Legano la subunità 30S del ribosoma batterico, causando in più modi l’alterazione della sintesi proteica:
bloccano l’inizio della traduzione o causano un’errata traslazione del messaggero, mandando fuori frame
la lettura delle triplette con conseguente inserimento di un aa sbagliato (azione Batteriostatica). Ad alte
concentrazioni hanno azione battericida, probabilmente dipendente dall’entità dell’intake intracellulare.

Spettro: attivi su Bacilli G- aerobi e facoltativi, su Stafilococchi, N.Gonorreae ed H.Influenzae. Poco effetto
su cocchi G+ (strepto ed entero).

Per raggiungere i ribosomi attraversano la parete (usando le Porine) e la membrana (mediante

trasportatori ATP-dipendenti). Queste proteine sono espresse dai G- (di qui lo spettro d’azione) e se sono
mutate si ha resistenza.

Non hanno grande volume di distribuzione, ma raggiungono comunque C efficaci nei tessuti, non
all’interno delle cellule perché sono policationi, quindi non diffondono spontaneamente, ma si
accumulano nel liquido extracellulare.
Raggiungono C molto elevate nel liquido bronchiale; C adeguate nel pericardio, nel liquido sinoviale e
peritoneale; C scarse nell’umor vitreo e acqueo (meglio somministrazione sottocongiuntivali per gravi
infezioni oculari); C inadeguate in ossa, ghiandole salivari e prostata. Passano la placenta (50%).

Effetti indesiderati molto severi, soggetti a sensibilità interindividuali e più frequenti in donne e anziani:
o Ototossicità (1-2% dei trattamenti >7gg): si accumulano per anni (attenzione se usati più volte) nella
perilinfa e nell’endolinfa, causano degenerazione delle cellule ciliate esterne del canale cocleare e
lesione delle cellule sensoriali di cupola e macula; tossici per VIII paio di n. cranici (Vestibolococleare),
che ha: una branca cocleare (ipoacusia) e una branca vestibolare (peggio, sdr mieliformi).
o Nefrotossici (4-6% dei trattamenti >7gg): per accumulo nelle cellule del tubulo contorto prossimale,
soprattutto nei lisosomi che vengono danneggiati, con conseguente aumento ROS, aumento della
fosfolipidosi corticale renale, inibizione della Na/K-ATPasi, aumento TXA2 e PG, danni mitocondriali e
attivazione RAAS. Si ha temporanea IR, con accumulo del farmaco in circolo. Se trattamento <7-8gg, si
ha restitutio ad integrum entro 1mese, altrimenti IR di vario grado, con accumulo in altri tessuti e
difficoltà nello smaltire altri farmaci eliminati per via renale. Il Furosemide non riduce la nefrotossicità.
IT non elevato. Rare o nulle reazioni secondarie allergiche.

  144  
Tutti gli Aminoglicosidi possono dare blocco neuromuscolare (<liberazione di Ach e blocco del recettore),
quindi non vanno associati a bloccanti neuromuscolari - Curarici, Botulino). Antidoti: Ca++, Neostigmina.

Utilizzati come prima scelta nelle gravi infezioni sistemiche da G- (es. P.aeruginosa). Indicati anche per
infezioni urinarie complicate (pielonefriti), infezioni del torrente circolatorio (setticemie), Endocarditi,
Infezioni osteoarticolari, di cute e tessuti molli, tratto respiratorio, SNC, gastrointestinale.
Per infezioni polimicrobiche in associazione con Betalattamici (soprattutto in pz neutropenici, in Terapia
Intensiva o grandi ustionati). 2° scelta per infezioni da E. Coli e Stafilococchi.

• Streptom icina: primo Aminoglicoside introdotto in terapia, ma poco usato per la tossicità molto
elevata (soprattutto vestibolare), ormai quasi esclusivamente per la TBC. Si usa anche per la Peste, la
Tularemia (zoonosi da lepri e conigli) e per l’endocardite da S. Viridans. La sua attività è condizionata
dal pH (massima a pH 8).
Inibisce la sintesi proteica legando la proteina P10 (30S), quindi inibisce la polimerizzazione degli aa.

• Gentamicina (Gentalyn): è l’Aminoglucoside più utilizzato, somministrabile IM, EV o topico. Tossicità

sia vestibolare che cocleare.
Indicata per infezioni gravi da G-, setticemia e sepsi neonatali, meningite e altre infezioni del SNC,
infezioni delle vie biliari, pielonefrite acuta e prostatite, polmonite in pz ospedalizzato e malattie di
occhio ed orecchio.

• Am ikacina (Amikasil, BB-K8, Likacin): leggermente meno tossica della Gentamicina e solitamente è
attiva su infezioni da batteri ad essa resistenti, perché agisce su un sito diverso a livello della subunità
30S del ribosoma. Somministrabile IM, EV o topico. Tossicità cocleare.
Spettro: sia G+ che G- (Staphyloccus aureus, E.coli, Proteus, P.aeuruginosa, K.pneumoniae,
Provindencia stuartii, Salmonella spp, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia e Citrobacter.

• Netilmicina (Nettacin, Zetamicin): preparati per infezioni oculari o organo-specifici somministrabili IM

o EV. Indicati in infezioni gravi da G- resistenti alla Gentamicina. Leggera tossicità vestibolare.

• Neomicina: somministrazione topica per os per la sterilizzazione dell’intestino prima di un intervento

chirurgico o in caso di endocardite. Causa aumento della salivazione e stomatiti. Controindicata in
caso di ostruzione intestinale.

• Tobram icina (Tobi, Nebicina, Bramicil): IM, EV o soluzioni da nebulizzare, spesso associata a
cortisonici per diminuire l’infiammazione. Spettro simile alla Gentamicina, ma a volte efficace con
ceppi resistenti, un po' più efficace su Pseudomonas.
Avvertenze per terapia inalatoria: altri farmaci inalatori vanno somministrati prima, rischio
broncocostrizione alla prima dose. Toccicità cocleare e renale: controllare la funzionalità renale prima
della terapia e poi ogni 6m, anche in soluzione inalatoria. Grave emottisi.
Esistono anche preparazioni topiche organo specifiche (es. collirio Tobral o unghie per onicomicosi
con sovrainfezioni batteriche).

• Parom om icina: somministrata per os, attiva contro alcuni protozoi che danno infezioni intestinali.

• Spectinom icina (Trobicin, IM): antibatterico aminociclitolitico correlato a Aminoglicosidi, indicato

selettivamente per il trattamento della Gonorrea in pz ipersensibili o resistenti alla penicillina. Effetti
collaterali: febbre e nausea, raramente nefrotossicità ed anemia.

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TETRACICLINE
Ormai poco utilizzate perché hanno molte resistenze (95% dei ceppi) dovute al loro uso per favorire la
crescita degli animali da macello.
Sono formate da 4 anelli condensati a 6C, l’Aureomicina è la molecola di base. Sostituzioni ne
caratterizzano stabilità a diversi pH. Frequenti resistenze crociate.

Inibiscono la sintesi proteica legandosi alla subunità 30S del ribosoma. Interferenza su sito accettore con il
legame del tRNA-aa. Legame reversibile e azione selettiva dovuta all’ingresso nelle cellule: nel batterio
entrano per diffusione passiva e grazie ad un trasportatore attivo, che è invece assente nelle cellule
eucariote (quindi all’interno di queste non raggiungono una C tale da condizionare la sintesi proteica).

Le resistenze che possono insorgere sono per lo più extracromosomiali (quindi trasmissione trasversale) e
riguardano l’iperespressione di pompe di efflusso e riportano fuori le Tetracicline.

Utilizzate per infezioni da Clamidie (tracoma, psittacosi, salpingite, uretrite e linfogranuloma venereo),
Rickettsie (febbre Q e Coxiella Brurnetii), Spirochete (Borreliosi), Micoplasmi (infezioni respiratorie e
genitali), Vibrio e alcuni protozoi Doxiciclina. Sono utilizzate anche in odontostomatologia perché pare che
siano moto attive vs l’Aggregantibacter Actinomycetescomitans, responsabile della gengivite ulcero-
necrotica (porta a diminuzione delle ossa mandibolari e mascellari).
Indicate anche per: Ulcera gastrica e duodenale da H. Pilori (in associazione con Macrolidi e
Fluorochinoloni); Leptospirosi; Yersinia Pestis (1° scelta come terapia e profilassi); Lebbra (con
aminoglucosidi); Brucellosi

Somministrazione per os o topica (acne vulgaris).

La BD varia in base alla struttura e alla contestuale presenza di cibo (complessi insolubili con ioni bivalenti,
es. Ca++): il latte ne annulla l’effetto terapeutico. Doxiciclina e Minociclina (le più usate) non sono
influenzate da cibo: BD 95-100%.
Distribuzione buona nei liquidi corporei, ma non uniforme nei tessuti: alte C in ossa, denti, fegato e milza.

Metabolismo epatico da CYP3A4: gli induttori (es. Barbiturici e Fenitoina) ne dimezzano l’emivita.
Tre gruppi in base all’emivita:
- Breve (6-8h): Tetraciclina (Ambramicina, cpr), Ossitetraciclina, Clortetraciclina
- Media (12h): Demeclociclina Cloridrato, Metaciclina
- Lunga (16-18h): Doxiciclina (Bassado, Miraclin, cpr), M inociclina (Minocin)

Eliminate per via renale e biliare (ricircolo entero-epatico).

L’accumulo nei tessuti duri può causare alterazioni della crescita (mai <8aa) perché vengono incorporate
nei cristalli di idrossiapatite con maggiore fragilità e pigmentazione bruno-bluastra dei tessuti duri (non
somministrarle durante la crescita dei denti <13aa).
Elevata C nel latte materno e passano la placenta, quindi non dare in gravidanza e allattamento.
Possono causare fotosensibilizzazione, con rash cutanei e dermatiti (no esposizione al sole); pancreatiti.
Per os possono dare nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e difficoltà digestive, EV tromboflebiti.
A dosi elevate nefrotossicità ed epatotossicità (aggravata da gravidanza, denutrizione, IR, dosi eccessive,
trattamento prolungato EV). La Minociclina 200-400mg può dare tossicità vestibolare e nel SNC.

Interazioni chimiche: In soluzione possono interagire con Cloruro di Calcio e di ammonio, Cefalotina,
Eparine, Destrani, Amikacina, Gluconato di Ca e Levulosio.
Interazioni farmacocinetiche: le Resine ipocolesterolemizzanti, gli Antiacidi ed i Lassativi legano le
Tetracicline e ne limitano l’efficacia.
Interazioni anche con Vitamine, minerali, alimenti ricchi di Ca, Fe, Zn, e Mg; Warfarin (soprattutto
Minociclina): deprimono attività protrombinica e ne potenzianol’ effetto.

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AMFENICOLI
Inibiscono la sintesi proteica legando in modo specifico la subunità 50S del ribosoma batterico e inibendo
l’attività peptidil-transferasica (forma legame peptidico tra aa e catena in formazione). Ad alte
concentrazioni inibisce anche sintesi proteica delle cellule eucariote, legando sub. 70s dei ribosomi umani.

Spettro ampio: G+ (Str. Viridans e Pneumoniae, Stafilococchi, Corynebacterium Diphteriae e Clostridium),

G- (N. Meningitidis e Gonhoroeae, Salmonella, H.Influenzae, Bordetella, V.Cholera, Brucella e B. Fragilis).

Quattro meccanismi di resistenza:

1) Produzione di CAT (Cloramph. Acetiltransferasi) 3) < Trasporto attivo
2) Produzione di Nitroreduttasi 4) Mutazione siti specifici.

Ottimo assorbimento per os e buona diffusione nei tessuti (anche a livello oculare) e oltre le barriere.
Emivita 3h ed escrezione urinaria.

Indicati in caso di infezioni sistemiche da S.Typhi, Meningiti batteriche da H. Influenzae, Neisseria

meningitidis o Streptococcus pneumoniae; Ascessi cerebrali o della cavità pelvica sostenuti da anaerobi,
soprattutto Bacteroides; Infezioni da Rickettsie.

Per os: 25mg/kg/die in 3dosi/die (nei casi più gravi 75mg). Parenterale: 1,5-2g/die in 2dosi/die.

Effetti collaterali a livello della funzione ematopoietica (anemia ipocromica o aplastica), sdr del Bambino
Grigio e raramente nausea, vomito, diarrea e neurite del nervo ottico.

Sono substrati e inibiscono il CYP450, quindi interazioni con Dicumarolici, Sulfaniluree, Difenildantoinici.
La loro efficacia diminuisce se vengono somministrati contemporaneamente Fenobarbital o Rifamicine.

Avvertenze: precedenti episodi di ipersensibilità; evitare cicli ripetuti e trattamenti lunghi; ridurre dosi se
insufficienza epatica o renale; controllare emocromo prima e durante trattamento a intervalli regolari.

• Cloram fenicolo: primo antibiotico di sintesi prodotto artificialmente, da Streptomicete. Spettro

ampio, ma utilizzo sistemico limitato dalla tossicità. Molto efficace per infezioni da Enterobacteriaceae,
molto resistente agli sbalzi di temperatura ed economico: utilizzato nei paesi in via di sviluppo.
Non solubile in H20, si usa succinato.
Somministrabile per os o per via parenterale, ha buona diffusione tissutale (anche oculare). Escrezione
con le urine immodificato per filtrazione glomerulare (5-10%), ma soprattutto glucuronato per
secrezione tubulare (80%).
Somministrato per via sistemica può dare gravi problemi a livello ematico: anemia ipocromica
reversibile e anemia aplastica irreversibile; quindi il suo uso è limitato in caso di infezioni pericolose
per la vita del pz (Haemophilus influenzae, Febbre tifoide).
In occidente è utilizzato in formulazioni topiche o organospecifiche, per il trattamento di infezioni
oculari e dellla cute.
Può causare la sdr del Bambino Grigio dopo alcuni gg di terapia, per accumulo nel sangue e nei
tessuti, con inibizione della sintesi proteica mitocondriale: letale nel 40% dei casi. È dovuta al fatto che
gli enzimi che glucuronano non sono attivi, se non dopo alcuni mesi di vita extrauterina.

• Tiam fenicolo: Analogo strutturale con sostituzione di un nitrogruppo con un metilsolfonile.

Si trova nel Fluimucil Forte insieme alla NAC, quindi si somministra anche per via inalatoria.
Spettro d'azione simile al Cloramfenicolo, leggermente meno efficace ma ha anche meno effetti
tossici: non provoca anemia aplastica.
Escreto mediante filtrazione glomerulare (60%)

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OSSAZOLIDINONI
Primo utilizzo fu vs TBC, oggi alcuni sono ultima generazione e scelta di antibiotici vs G+ es. MRSA.
Non sono usati solo come antimicrobici: es Rivaroxaban nella profilassi della tromboembolia venosa.
Inibiscono la sintesi proteica a livello del primo gradino, in una tappa che coinvolge il legame del N-
formilmetionil-tRNA al ribosoma.

• Linezolid: è un antibiotico per uso ospedaliero, attivo su G+ aerobi e anaerobi, in particolare MRSA e
VRSA (Vancomicina). Ha effetto batteriostatico su enterococchi e stafilococchi, battericida su
streptococchi. Poco efficace vs G-. Impiegato soprattutto nelle infezioni da G+ della pelle, dei tessuti
molli e delle polmoniti G+ nosocomiali o acquisite in comunità, l'uso si sta estendendo: risulta attivo
anche vs TBC. È indicato nelle infezioni severe sostenute da Staphylococcus, Enterococcus, Listeria
monocytogenes e Clostridium difficile resistenti ad altri trattamenti, ma è sconsigliato nelle normali
infezioni da MO sensibili a penicilline e cefalosporine.

Arresta la crescita e la riproduzione dei batteri interrompendo, a livello ribosomico, il processo di

traduzione dell'mRNA in proteine: impedisce la formazione del complesso d’inizio, subunità 30S+50S
del ribosoma, dal tRNA e dall’mRNA, legandosi alla porzione 23S della subunità 50S (occupa il sito A
prevenendo il legame con il t- RNA). Si lega viccino ai siti di legame di altri AB (es. Cloramfenicolo,
Lincomicina), quindi niente resistenze crociate con gli altri inibitori della sintesi proteica.
Le resistenze da parte di enterococchi e stafilococchi è dovuta alla mutazione di 23S.

Trattamento inizialmente EV (in ospedale), poi per os. 600mg per 2/die per 10-14gg (max28).
BD 100%, legame PP 31%, emivita 5-7h ed eliminazione renale (sia immodificato che come metaboliti).
In pz con IR non serve ridurre le dosi, ma se è grave (Cl Crea<30ml/’) serve monitoraggio del pz.

Effetti indesiderati più comuni (>1%): Diarrea, Cefalea, Nausea, Vomito, Rash e Micosi.
Meno frequenti: Reazioni allergiche, Pancreatiti, Aumento delle transaminasi, Diarrea da Clostridium
difficile e colite pseudomembranosa associata (0,2% dei soggetti)
Tossicità ematologica: Mielosopressione pancitopenica (++ se trattamento >2sett e pz anziani).
La trombocitopenia è più comune in pz con IR grave +/- dialisi. Se mielosoppressione: interrompere.

È inibitore reversibile e non selettivo degli IMAO; se associato a Pseudoefedrina e fenilpropanolamina

causa aumento della pressione arteriosa;
Associato a medicinali serotoninergici (es. antidepressivi), può causare la sdr serotoninergica
(confusione, delirio, irrequietezza, tremori, eritemi, diaforesi, iperpiressia);
La Rifampicina abbassa la Cmax e l’AUC del Linezolid. Associazione Linezolid-Warfarin: %10% INR.

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ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON GLI ENZIMI
SULFAMIDICI
Derivano da coloranti azoici: Sulfanilamide (Prontosil Bianco) ha struttura analoga al PABA (acido para-
ammino-benzoico), acido importante per la sintesi dell’acido folico, essenziale per la produzione di acidi
nucleici. Attività batteriostatica, selettiva perché la produzione di acido folico non avviene negli eucarioti.
Bloccano la prima tappa della sintesi, competendo con il PABA per il legame alla Diidropteroato sintetasi,
enzima che da PABA e Pteridina produce acido diidropteroico.
L’acido diidropteroico diventa poi acido diidrofolico, il quale viene trasformato in Acido Tetraidrofolico
dalla Diidrofolato reduttasi (inibita dalle Diidropirimidine). Dall’Acido Tetraidrofolico si formano delle unità
monocarboniose, i cofattori FH4, che sono alla base della sintesi di Timidina (DNA), Purine (DNA, RNA),
Metionina e Glicina (Proteine).

Il loro uso è diminuito perché sono state sviluppate molte resistenze: mutazioni della Diidropteroato
Sintetasi, inattivazione del farmaco, aumentata sintesi di PABA o sviluppo di una via alternativa. Si trovano
in commercio in associazione con Diaminopirimidine, associati ad altri antibiotici che bloccano la
Diidrofolato Reduttasi): agiscono quindi con un doppio blocco sequenziale - è difficile che un batterio
abbia tutta la via metabolica mutata. I batteri che non usano Acido Folico sono naturalmente resistenti.

Somministrati per os, sono assorbiti a livello gastrico e intestinale e hanno un buon Vd: penetrano in fluidi
e tessuti, quindi anche nel latte materno e nella placenta.
Metabolismo epatico (acetilazione) con produzione di metaboliti inattivi tossici che precipitano nel rene
con conseguente cristalluria (serve idratazione EV). I composti più recenti sono glucuronati e non hanno
questo effetto collaterale.
Legame con PP molto variabile (5-90%), che condiziona le interazioi farmacologiche (Sulfoniluree,
Metotrexato, Ciclosporina, Fenitoina, Dicumarinici) e l’emivita (3-7h – 6-7gg), che è condizionata anche
dalla capacità di acetilazione del singolo individuo.
Eliminazione per lo più renale (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare) condizionata dal pH delle
urine: se somministro bicarbonati, il pH aumenta e il farmaco debolmente acido si dissocia, non cristallizza
e viene eliminato più facilmente. Piccole % eliminate con bile e saliva.

Spettro ampio: G+ (Str. Pyogenes e Pneumoniae, Actinomyces, B: Antracis, Corynebacterium Diphteriae e

Nocardia) e G- (H. Influenzae, Neisseria, Vibrio, Bordetella, Legionella, Brucella e Clamidia), ma scarsa
azione sugli anaerobi.

Indicazioni: Infezioni urinarie del tratto inferiore, dissenteria bacillare, Meningite (3° scelta), Nocardiosi,
polmonite P. Carinii, Tracoma, Congiuntivite da inclusi, Toxoplasmosi e Malattia di Duhring

Reazioni avverse: cristalluria, frequenti reazioni di ipersensibilità crociata, da semplici reazioni cutanee a
dermatite bollosa (sdr di Stevens Johnson) o necrolisi tossica dell’epidermide (sdr di Lyell). Sono frequenti
perché la reazione crociata riguarda una molecola (gruppo aminico in para su gruppo benzenico) che è
presente non solo in farmaci, ma anche in ambito alimentare e nelle tinte per capelli. Raramente si può
avere LES (che recede all’interruzione della terapia). Possono dare anche disturbi emopoietici come
Anemia Emolitica Acuta (non dare a pz con deficit di G6PDH), Agranulocitosi o Anemia Aplastica (più
frequente in pz con AIDS, in cui i sulfamidici vengono usati vs Pneumocystis Carinii).
Possibili anche disturbi GI (anoressia, nausea, vomito, diarrea ed epatite) o neuropsichiatrici (cefalea e
depressione).

• M afenide: uso topico per scottature (attivo vs P. Aeruginosa)

• Sulfadiazina: Toxoplasmosi cerebrale (associazione con Pirimetamina), Nocardiosi e Cancroide

(ulcera venerea)

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• Sulfadiazina Argento: uso topico per ustioni e ulcere in pz con DM (attivo vs P. Aeruginosa).
SULFAMIDICI NON ASSORBIBILI: assunti per os, hanno azione intestinale vs G-, quindi sono indicate per
la cura della diarrea del viaggiatore e del Colera, ma sono efficaci anche nel migliorare la RCU e il Chron.
Hanno un gruppo polare legato all’amina in 4: idrolizzati da flora batterica intestinale con liberazione del
gruppo aminico attivo.

• Sulfasalazina (Salazopyrin En): 5-ASA (attività antinfiammatoria) + Sulfapiridina (attività antibatterica),

indicato per la terapia sintomatica di RCU e Chron.

DIAMINOPIRIMIDINE (antiprotozoari):
Inibiscono la Diidrofolato Reduttasi (procariotica ed eucariotica - effetto citoletale da carenza di timina):
- 5fenil-derivati: Pirimetamina, antimalarico che inibisce la DHFR del Plasmodio.
- Derivati alchilossibenzenici trisostituiti: antibatterici ad ampio spettro, coccidiostatici (Diaveridina),
antineoplastici (Metotrexate).

• Trim etoprim: utilizzato in infezioni urinarie non complicate, attivo su G+ (S. Aureus, Str. Pyogenes e
Pneumoniae), G- (H. Influenzae, E. Coli, Proteus Mirabilis, Morganella, Shigella, Klebsiella, Salmonella,
Enterobacter, Serratia e Providencia) e sullo Pneumocystis Carinii.
Ampia distribuzione, soprattutto in polmoni, prostata, tratto GI, fegato, colecisti, rene e cute.
Rare reazioni avverse: eruzioni cutanee e mielotossicità (anemia megaloblastica, neutropenia e
piastrinopenia). 100-200mg/2h.

• Brodim oprim : spettro analogo al Trimetoprim, emivita più lunga e Vd più ampio. Indicato per
infezioni delle vie respiratorie ma non più in commercio in Italia.

• Tetroxoprim

• Pirim etam ina: utilizzata vs Malaria (prevenzione, profilassi e terapia) e Toxoplasma Gondii.

ASSOCIAZIONI SULFAMIDICI - DIAMINOPIRIMIDINE

Operano un blocco sequenziale della via di sintesi dei coenzimi folici.

• Cotrim oxazolo (Bactrim): combinazione precostituita di Sulfametossazolo e Trimetoprim 5:1.

400:80 / 800:160mg per os, 800:160mg IM, 400:80mg EV. (ogni 12h per 7-14gg)
Sinergismo battericida: l’associazione amplia lo spettro. Agisce vs G+ (S. Aureus ed Epidermidis, Str.
Pyogenes e Pneumoniae, alcuni Enterococchi, Lysteria, Nocardia, Myc. Marinum e C: Diphteriae), G-
(Shigella, Salmonella, Citrobacter, Serratia, Legionelle, Yersinia, Brucella e V. Cholerae), Toxoplasma
Gondii, Isospora Belli e Pn. Carinii.
BD per os 80%, emivita 11h, eliminazione renale.
Effetti collaterali: reazioni cutanee (3-5%), febbre, intolleranza gastrica, leucopenia e anemia
megaloblastica.
Indicato per infezioni delle basse vie urinarie non complicate (E. Coli), per la cura e la profilassi di P.
Carinii, per Nocardiosi, Ciclo e Isosporiasi, Otite media, Prostatite, Acne, Gonorrea, Brucellosi,
Endocardite e Meningite.
Controindicazioni: gravidanza e allattamento; bambini<2anni (kernittero) e deficit G6PDH.

• Cotrimetopirazina: Trimetropim/Sulfametopirazina 4:5 (cpr, sciroppo)

• Cotrimazina: Trimetoprim/Sulfadiazina 1:4,5 (cpr)
• Cotetroxosina: Tetroxoprim/Sulfadiazina 2:5 (cpr)
• Copirimetopirazina: Pirimetamina/Sulfametopirazina 1:20 (cpr) vs Malaria
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CHINOLONI
Sono gli ultimi entrati in commercio, molto efficaci e molto usati perché quasi privi di effetti collaterali.
Inibiscono la sintesi del DNA inibendo gli enzimi responsabili del superavvolgimento negativo del DNA
(Topoisomerasi 2 o DNA-Girasi batterica) e della separazione delle due eliche di DNA (Topoisomerasi 4).

Le resistenze sono per ora limitate e di origine cromosomiale. Riguardano mutazioni delle Topoisomerasi
2 e 4 (soprattutto nei G-) e alterazioni della permeabilità (perdita delle porine e dei sistemi di efflusso).

Biodisponibilità per os praticamente totale, emivite crescenti con le generazioni (2° 4h, 3° 12-24h), quindi
mono o bisomministrazione giornaliera.
Alte C in tessuti e liquidi biologici (5-10x C ematica): sperma, liquido prostatico, rene, prostata, miocardio,
muscoli scheletrici, pancreas, tessuti ORL e apparato respiratorio. Sono molecole lipofiliche (grazie al F in
C6), quindi entrano liberamente nelle cellule.

Eliminati per via renale e biliare. Metabolismo epatico con glucuronazione.

Sono inibitori del CYP1A2, quindi possono inibire il metabolismo di Metilxantine (Ofloxacina e
Levofloxacina), caffeina, Glibenclamide e Dicumarolici.
Poiché vengono escreti per via renale (in percentuali diverse l’uno dall’altro), la loro escrezione può essere
ostacolata da Probenecid e anti H2 (questi con un triplice meccanismo: aumento pH gastrico, inibizione
CYP e interferenza con la secrezione renale dei cationi).
L’assorbimento può essere ostacolato dall’assunzione di Antiacidi e latte.

Reazioni avverse rarissime: tendinopatie (con rottura) e allungamento del QT (problema in pz con aritmie o
squilibri elettrolitici). Possibili anche problemi GI (2-5%): vomito, diarrea, dispepsia. Disordini metabolici
(2- 4%):anoressia e aumento delle transaminasi. Disordini cutanei (1%): rash, orticaria, eritema, prurito e
fotosensibilizzazione; Disordini neurologici (1%): cefalea, vertigini, insonnia e sonnolenza.
Attenzione a somministrarli in pz con deficit G6PDH (potrebbero causare crisi emolitica lieve), epilessia,
miastenia grave (rischio esacerbazione), insufficienza renale, gravidanza e allattamento.
Raramente possono essere condrotossici, quindi non vanno somministrati in età pediatrica e adolescenza.

! 1° generazione
• Acido Nalidixico: non fluorurato. Indicato per infezioni delle vie urinarie non complicate, ma non
è quasi più usato per le numerose resistenze.
Rapido assorbimento per os (95%), eliminazione renale in parte immodificato e in parte
metabolizzato, può alterare i test urinari della glicosuria.
1g/6-12h per 1-2sett. Effetti collaterali: GI, SNC, fotofobia, alterazioni della vista.

! 2° generazione
Spettro più ampio: comprende anche aerobi G- (es. Pseudomonas) e cocchi G+.
Indicazioni: infezioni delle vie urinarie anche complicate (prostatiti e pielonefriti), infezioni GI (febbre
tifoide), MST, respiratorie (da G-), fibrosi cistica, otite necrotizzante (P. aeruginosa), ulcere da decubito,
osteomieliti croniche, infezioni di cute e annessi.
Ottima BD orale ed elevato Vd nel compartimento extravascolare.

• Ciprofloxacina (Ciproxin, Flociprin – per os, IM, EV): attività moderata vs G+ aerobi (S.
Pneumoniae, Enterococcus Faecalis). Particolarmente attiva vs G-, compresi Salmonella, Shigella,
Campylobacter, Neisseria, Klebsiella, Serratia, Proteus sp, Providencia sp, Yersinia enterocolitica,
Haemophilus e Pseudomonas. Attiva anche vs Clamidia e Micobatteri, ma non sugli anaerobi.

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 BD per os buona (60-80%), emivita 4-5h e alto Vd (alte C in apparato respiratorio, urogenitale,
tessuto osseo e articolazioni).
Eliminazione non modificata (50-70%) dal rene, soprattutto per secrezione tubulare. Piccola %
eliminata per via biliare.

Indicata per infezioni respiratorie (non polmonite pneumococcica), delle vie urinarie e GI (compresa
la febbre tifoide), gonorrea, setticemie, lebbra, tularemia e antrace.

Antrace inalatorio o GI: va trattato inizialmente con Ciprofloxacina o Doxiclina in associazione con
un altro antibiotico (Amoxicillina, Benzilpenicillina, Cloramfenicolo, Clindamicina, Imipenem con
Cilastatina, Rifampicina e Vancomicina). Poi, dopo antibiogramma, si sceglie. Cura >60gg.
Antrace cutaneo: va trattato con Ciprofloxacina o Doxiciclina per 7gg. Amoxicillina solo se
sensibile. Ciprofloxina e Doxiciclina sono indicate anche per la profilassi post-esposizione.

Avvertenze: evitare eccessiva alcalinità urine e assicurare adeguato apporto di liquidi (rischio
cristalluria). Può interferire con attività complesse (es. guida) e potenzia gli effetti dell’alcool.

• Norfloxacina (Diperflox, Norflox): indicata per infezioni delle vie urinarie (400mg per 2/die per 7-
10gg, 3gg nelle non complicate delle basse vie urinarie), croniche e recidivanti (400mg per 2/die
fino a 12sett; se controllo adeguato entro 4 sett si può ridurre ad 1dose/die); prostatite cronica
(400g per 2/die per 28gg).
Eliminazione renale mediante secrezione tubulare minima della categoria: 25%.

• Ofloxacina (Oflocin, Flobacin – cpr): utilizzata nelle infezioni delle vie urinarie, prostatite cronica,
infezioni delle basse vie respiratorie, della cute e dei tessuti molli, infezioni genitali non complicate
da Gonorrea e Chlamydia, Uretrite non gonococcica e malattia infiammatoria pelvica.
400mg/die per 7-10gg.

• Pefloxacina

! 3° generazione
Spettro più orientato vs i G+ (con Stafilocchi Streptococchi, Micobatteri e qualche anaerobio), minor
azione su G- (attivo su H. Influenzae, Clamidie, Legionelle).
• Levofloxacina (Levoxacin, Tavanic): attiva vs G+ e G-, efficacia maggiore su pneumococchi
rispetto a Ciprofloxacina. 250-500mg-1g/die per 7-14gg.
Ottimo assorbimento per os, emivita 6-8h, metabolismo epatico scarso.
Eliminazione renale in forma attiva (mediante filtrazione glomerulare, secrezione e riassorbimento
tubulare) massima della categoria: 85%. Concentrazioni urinarie elevate e prolungate.

Utilizzata per sinusite acuta, riacutizzazione bronchite cronica, polmonite acquisita in comunità,
infezioni delle vie urinarie, della cute e dei tessuti molli.

• M oxifloxacina (Actira, Avalox, Octegra – cpr): > attività G+ (anche S. pneumoniae, Clamydia,
Legionella, Mycoplasmi). Non è attiva vs P. Aeruginosa e MRSA e lo è di meno su Proteus sp e
Serratia Marcescens. Assorbimento quasi totale per os (91%),Vd elevato, emivita 12h.
Metabolismo epatico (coniugazione) ed eliminazione 50% biliare e 50% renale.
400mg/die. Con dosi elevate possibile allungamento del QT.

  152  
RIFAMPICINE
Antibiotici macrociclici caratterizzati da un gruppo naftoidrochinone attraversato da un ponte alifatico.
• Rifampicina (Rifadin): composto semisintetico utilizzato nel trattamento della TBC e della meningite
inattiva, insieme all'Isoniazide, all'Etambutolo e alla Streptomicina.
Inibisce la RNA Polimerasi DNA-dipendente batterica legandosi alla subunità beta, e impedendo la
trascrizione all'RNA e la traduzione in proteine. Resistenza: mutazioni della subunità beta con
sostituzione di Fenilalanina, Triptof e Tir con aa non aromatici, a cui la Rifampicina si lega debolmente.
La resistenza si sviluppa velocemente durante il trattamento (meglio non in monoterapia).

Somministrata per os con assorbimento GI elevato (picco 2-4h), il cibo ne riduce l’assorbimento. Vd
alto: è lipofilica, quindi supera BEE (va bene per la forma meningitica della TBC) ma si distribuisce
anche in saliva, lacrime, sudore, urina e feci (rosso-arancio). 60-90% legato a PP, emivita 1,5-5h
(aumentata se insufficienza epatica); eliminazione renale (7%) e biliare. L’Esterasi biliare deacetila la
Rifampicina e si forma un metabolita attivo ma non più riassorbibile.

Spettro d’azione: cocchi G+ (stafilo, strepto, pneumo e alcuni entero) e G-, bacilli G+ (Micobatteri TBC
e atipici) e G- (Legionella, Haemophilus).
Enterobacteriaceae, Acinetobacter e Pseudomonas sono resistenti alla rifampicina.
Indicazioni: TBC e lebbra (con Dapsone e la Clofazimina), infezioni da MRSA (con acido fusidico),
profilassi per infezioni da meningococchi (da Neisseria meningitidis), infezioni da Listeria, N.
Gonorrhoeae, Haemophilus influenzae e Legionella pneumophila.

Effetti collaterali: epatite da farmaco (dosaggio max 600mg) e disturbi GI (soprattutto gastrici).
Colorazione rosso arancio dei fluidi corporei, compreso il latte materno: no in allattamento.
Riduce l’effetto di anticoagulanti (aumentare dosi x3) e anticoncezionali; l’ASA riduce l'assorbimento di
Rifampicina (8-12 h di intervallo tra di loro).

ACIDO FUSIDICO
Antibiotico batteriostatico, usato principalmente per via topica (creme, unguenti, colliri), ma anche per via
sistemica sotto forma di compresse (500mg per 3/die) o iniezioni.
Spesso utilizzato come Fusidato di sodio, la sua molecola somiglia agli ormoni steroidei.
Spettro d’azione: cocchi G+ (stafilo - inclusi ceppi resistenti alla penicillina, es. Staph. Aureus, ma possibile
resistenza con uso topico; pneumo e strepto – buona attivita su Str. Pyogenes A).

Indicazioni: nfezioni acute e croniche da G+ (ascessi, foruncolosi, ferite infette, broncopolmoniti, peritoniti,
osteomieliti, endocarditi, enteriti, in particolare se sostenute da Clostridium difficile); Chemioprofilassi
delle infezioni meningococciche; Uveiti croniche e Piodermiti.

Lega ed inibisce il fattore di elongazione G, coinvolto nella sintesi della catena peptidica, con blocco
quindi della sintesi proteica. Stabilizza il complesso EF-G/GTP/ribosoma, impedendo la traslocazione in
quanto EF-G non è utilizzabile perchè legato all’Ab e il ribosoma è incapace di muoversi lungo l’mRNA.
È l’unico antibiotico con tale meccanismo, quindi niente resistenze crociate.
Per os picco 1-2h, emivita 6-8h, lenta escrezione; EV emivita 5-6h. C tissutali max in fegato e tessuto
osseo. Eliminazione biliare con ricircolo enteroepatico.

Effetti collaterali: Reazioni cutanee (prurito e rush), Dispepsia, Alterazioni della funzionalità epatica
(attenzione in insufficienza epatica), Rari casi di trombocitopenia
Non usare in caso di: Rosacea, infezioni da Pseudomonas o da Proteus, pz che assumono colestiramina
(lega il Fusidato e ne impedisce l’assorbimento) o idrocortisone.

Si può associare ad altri antibiotici per incrementare l'attività antibatterica, allargare lo spettro d'azione e
minimizzare i rischi di comparsa di mutanti batterici meno sensibili o resistenti.

  153  
 ANTIFUNGINI
Se compare infezione fungina significa che equilibrio tra SI e altri sistemi microbici è alterato (es. dopo terapia
antibatterica o antivirale). Se l’alterazione dell’omeostasi è importante, si avranno infezioni profonde (difficili da
sconfiggere con la terapia antifungina perché manca l’effetto sinergico del SI), in caso invece di alterazioni
temporanee si avranno infezioni superficiali, spesso autolimitanti.

Specie fungine che possono causare infezioni nell’uomo: Candida, Aspergillus, Blastomyces, Coccidioides,
Cryptococcus, Histoplasma, Mucor, Pseudoallescheria e Sporotrix.

FARM ACI PER TRATTARE INFEZIONI SISTEM ICHE PROFONDE

• Amfotericina B (Fungizone): polienico, con 7 doppi legami nell’anello macrociclico con caratterisctiche
farmacocinetiche sfavorevoli: non è solubile in acqua e può essere somministrato solo EV perché non è assorbita
per os. Una volta si usavano sospensioni colloidali, ora esistono preparazioni con vettori (liposomi, senza efficacia
terapeutica) che migliorano le caratteristiche farmacocinetiche come la durata d’azione, la proteggono dalla
degradazione e ne riducono gli effetti collaterali (perché, aumentando la BD, permettono di ridurre la dose).
Terapia d'elezione in gravi infezioni sistemiche, perché è efficace contro tutte specie fungine: Candida,
Aspergillus spp, Penicillum, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma Capsulatum,
Sporothrix Schenckii, Coccioides Immitis, Fresarium, Paracoccidiodes Braziliensis, Mucor.
Lega l’Ergosterolo (analogo fungino del colesterolo) di membrana formando pori e causando, quindi, danno
ossidativo e osmotico. Resistenze rare.
Legame con beta-lipoproteine 90% (attenzione ad alterazioni quantitative). Vd ababstanza buono: 4l/kg, ma non
penetra nel SNC. Eliminato prevalentemente per via renale, 20% con la bile.
Le reazioni avverse si presentano nell’80-90% dei casi. La più frequente è una sdr simil-influenzale, con artralgie,
febbre, brividi, dolori articolari e mucolari. Può causare nefrotossicità (<FG, ipoK e ipoMg, acidosi tubulare) ed
ototossicità (attenzione nelle sovrainfezioni a non associarla agli Aminoglicosidi), alterazioni della funzionalità
cardiaca (FV, ipo/ipertensione) e della coagulazione (trombocitopenia), leucopenia, agranulocitosi ed
insufficienza epatica acuta. Alterazioni sensoriali/neurologiche (ipoacusia, visione offuscata, diploidia, convulsioni.
Interazioni farmacologiche: nefrotossicità aumentata con Aminoglucosidi e Ciclosporina; Non diluire con altri
farmaci, l’infusione deve essere lenta in glucosata 5%.

• AZOLI: farmaci di prima scelta quando l’infezione non è troppo importante. Inibitori del CYP450, soprattutto 3°4,
2C9 e 2C19, coinvolte nel metabolismo di molti farmaci (es. BDZ, Statine, Ciclosporine, Warfarin e Digitalici.
- Imidazoli: indicati per somministrazione topica (gel e pomate) in infezioni superficiali. Non possono essere
somministrati per via sistemica perché hanno tossicità troppo alta. Clotrimazolo, Econazolo; Ketoconazolo,
Miconazolo.
- Triazoli: inibiscono la conversione del Lanosterolo in Ergosterolo, interferendo a livello dell’enzima 14-alfa-
demetilasi microsomiale del CYP450, con alterazione della permeabilità di membr. Somministrabili per os.
# Fluconazolo: derivato sintetico attivo su Candida (non tutte), Cryptococcus neoformans, Histoplasma
capsulatum, Sporotrix Schenckii, Coccidioides Immitis e Paracoccidioides Braziliensis. Non sono efficaci
vs gli Arpergilli.
Molecola moderatamente lipofila, elevata BD per os (90%), basso legame con PP (10%), ben distribuito
(anche occhio e SNC), emivita 30h ed eliminazione renale (60-80%) immodificato.
Utilizzato per infezioni da Candida (anche profilassi) e Criptococcosi, 200-400mg/die. Terapia alternativa
di istoplasmosi, coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi.
Meno reazioni avverse dell’Amfotericina B: disturbi GI (8-10%) e cefalea (10-15%). È potenzialmente
epatotossico (>transaminasi), raramente può causare trombocitopenia e reazioni cutanee.
Controindicato in gravidanza e allattamento perché supera la placenta ed entra nel latte.
Interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP450: ridurre dosi di Celecoxib, Fenitoina e Ciclosporina; fare
attenzione ad associare Tolbutamide, BDZ, Amitriptilina e Alfentanil; non associare Simvastatina e
monitorare INR con Warfarin.

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 # Itraconazolo: è meglio tollerato del Fluconazolo ed ha uno spettro più ampio, perché è attivo su tutte
le candide, su buona parte degli Aspergilli e sul Blastomyces Dermatitidis.
Molto liposolubile, somministrabile per os (BD 33-55%) o EV. Legame con PP 99%, metabolismo epatico
con formazione di un metabolita (Idrossitriconazolo) attivo. Emivita 20h e scarsa eliminazione renale (non
serve ridurre dosi in IR).
Utilizzato in profilassi e terapia di micosi profonde e superficiali: Aspergillosi in pz leucemico o
trapiantato o in caso di resistenza all’Amfotericina B e al Voriconazolo; Candidosi; Dermatofizie;
Criptococcosi; Sporotricosi e Istoplasmosi polmonare). 100-200mg/12h.
Dà interazioni con farmaci che vengono metabolizzati dal CYP450 (soprattutto 3A4), quindi non associare
a: Chinidina (allungamento QT), Statine (Rabdomiolisi), Warfarin (>INR), Ciclosporina e Tacrolimus (nefro
e ototossicità) e Digossina.
Reazioni avverse: Cefalea (10%), GI (nausea e vomito 10%, anoressia, diarrea e dolore addominale 3%),
epatotossicità, dolore toracico, ipertensione arteriosa, depressione, vertigini, ipoK, Impotenza e mialgia.

# Voriconazolo: Triazolo di sintesi correlato al Fluconazolo. Spettro ancora più ampio perché copre tutti
gli Aspergilli e molti patogeni rari in più (es. Fusarioum, Histoplasma Capsulatum e Scendosporium
Apiosperium).
4-6mg/kg/12h. È molto liposolubile, somministrato per os (BD a digiuno 65% e dopo pasto lipidico 25%)
o EV. Legame alle PP 60%, Vd 4,6l/kg, passa la BEE (30-80% della C plasmatica).
Metabolismo epatico ad opera soprattutto del CYP2C19 ed eliminazione renale limitata.
Indicato in infezioni sistemiche: aspergillosi in pz leucemici/immunodepressi; infezioni da Candida
resistenti al Fluconazolo e infezioni da Scedosporium Apiospermum o Fusarium.
Interazioni dovute al fatto che è un potente inibitore di CYP2C9 e CYP3A4: Fenitoina (ridurre dose,
neurotossicità), Ciclosporina, Tacrolimus e Sirolimus (ridurre dose, nefro e neurotossicità), Warfarin
(controllare INR), non associare a Rifampicina.
Effetti collaterali: visione offuscata, alterata percezione dei colori e eccessiva luminosità (30-40%); >
transaminasi, fosfatasi alcalina e bilirubina (10-20%); cefalea, nausea, vomito, brividi, rash cutanei,
allucinazione; ipokaliemia, ipomagnesemia, tachicardia e ipertensione maligna.

• ECHINOCANDINE: lipopeptidi semisintetici derivati dal metabolismo secondario di varie specie di funghi. Più
recente classe di antifungini approvati, spesso usati come prima scelta al posto degli Azoli, perché offrono
ulteriori garanzie riguardo gli effetti collaterali e sono leggermente più efficaci.
Inibiscono la sintesi di 1,3-Beta-D-glucano, componente chiave della parete della cellula fungina, attraverso
l’inibizione di 1,3-Beta,D,glucano Sintetasi.
Sono efficaci vs tutte le specie di Candida, Aspergillus, Paecilomyces, Penicillum, ma non hanno effetto sui
funghi con parete più semplice, priva di 1,3-Beta-D-glucano (Cryptococcus spp, Trichosporon spp, Dematiaceae,
Paecilomyces e Penicillium).
Utilizzati in monoterapia o in combinazione con altri antifungini in caso di infezioni gravi, es. con Amfotericina B
permette di ridurne le dosi e quindi gli effetti collaterali.

- Caspofungin (Cancidas): è il capostipite, indicato per il trattamento della candidosi invasiva,

dell’aspergillosi invasiva (in pz adulti o pediatrici refrattari o intolleranti ad Amfotericina B) e nella terapia
empirica di infezioni fungine presunte in adulti o pediatrici neutropenici con febbre.
BD orale ridotta, quindi somministrazione EV, alto legame con le PP (97%), non passa le barriere (niente
terapie di occhio e SNC, salvo iniezione nel liquor) ed è eliminato per via biliare e renale.
Interazioni: la Ciclosporina ne aumenta l’AUC del 35%, la Rifampicina del 60%. Il Caspofungin riduce la C di
Tacrolimus del 26%.
Gli effetti collaterali sono tanti ma poco frequenti e non così importanti: febbre, ipoK, cefalea, flebiti,
dispnea, dolore addominale, nausea, diarrea, vomito, brividi, rush, eritema, iperidrosi, artralgia, prurito in
sede d’infusione, aumento dei valori dei test di funzionalità epatica, calo emoglobinemia ed ematocrito,
leucocitopenia.

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 - Anidulafungina (Ecalta): indicata per il trattamento delle candidiasi invasive in adulti non neutropenici,
dose di carico 200mg/die, poi 100mg/die.
Alto Vd, legame con PP >99%. No metabolismo epatico ma lenta trasformazione chimica (emivita 24h).
Eliminazione biliare.
Effetti collaterali: Coagulopatia, convulsioni, cefalea, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, prurito, ipoK,
aumento della creatininemia e dei valori dei test di funzionalità epatica.

- Micafungin (Mycamin): farmaco di scelta in pz anziani e bambini (anche neonati) perché è quello con meno
effetti collaterali.
Indicato nel trattamento della candidosi invasiva o esofagea (questa solo >16aa), nella profilassi di infezioni
da Candida in pz sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pz che si prevede
possano manifestare neutropenia x 10 o più giorni.
Somministrazione solo EV, legame PP >99%, Vd alto (18-19L). è substrato di CYP3A ma non è la principale
via metabolica. Eliminazione 71% biliare.
Interazioni: aumenta l’AUC di Itraconazolo (22%), Sirolimus (21%), Nifedipina (18%) e Amfotericina B
deossicolato (30%).
Effetti collaterali: Leucopenia, Neutropenia, Anemia, IpoK, IpoMg, IpoCA, cefalea, flebiti, nausea, diarrea,
vomito, dolore addominale, iperBili, aumento dei valori dei test di funzionalità epatica, eruzioni cutanee,
febbre e brividi.

AGENTI ANTIFUNGINI TO PICI

Per infezioni confinate allo strato corneo, alla mucosa o alla cornea: dermatofitosi, candidiasi, tigna versicolor o nigra,
cheratite fungina.

• Clotrimazolo (Canesten 1%): Imidazolo attivo vs molte specie, anche vs S. Aureus, St. Pyogenes e Thricomonas
Vaginalis. È il farmaco topico di scelta per le infezioni vaginali. Efficacia 60-100%.

• Econazolo (Pevaryl 1%): efficacia vs le stesse specie del Clotrimazolo, ma efficacia maggiore su molti Strepto e
Stafilococchi. Indicato per infezioni degli AAII, soprattutto ai piedi (in polvere), per micosi cutanee da dermatofiti
o infezioni cutanee da G+ (strepto e stafilo), otite esterna micotica o micosi del condotto uditivo.

• Miconazolo (Daktarin 1%): ha anche attività vs G+, quindi usato in micosi con superinfezioni da G+.
Crema dermatologica (infezioni cutanee e ungueali da dermatofiti e candida);
Crema ginecologica e ovuli vaginali (infezioni vulvovaginali da candida);
Compresse (Candidosi dell’orofaringe -stomatiti, mughetto- e del tratto GI)

• POLIENI - ANTIBIOTICI ANTIFUNGINI

o Nystatina (Mycostatin): Macrolide prodotto da streptomicete. Struttura simile all’Amfotericina B e uguale
meccanismo d’azione. Non assorbita da tratto GI, pelle, o vagina, indicata per il trattamento topico
(unguenti, pomate, polveri) di candidosi cutanee, vaginali e orali.
Per os è indicata nella prevenzione e nel trattamento di infezioni candidosiche di cavo orale, esofago (comuni
in pz che assumono gastroprotettori) e tratto GI. Profilassi efficace contro candidosi orale di neonati.

• Flucitosina: Pirimidina fluorurata simile al Fluorouracile. Agisce come antimetabolita, convertito a fluorouracile.
Spettro limitato: Candida glabbrata e albicans, Cryptococcus neoformans.
Ottima BD per os, influenzata da cibo. Scarso legame PP. Vd>, passa BEE, eliminazione renale.
Dopo triazoli uso limitato. Criptococcosi e in associazione per trattamento candidosi.
Interazioni: sinergismo con amfotericina
Effetti collaterali gravi in tessuti rapidamente proliferanti (Aplasia midollare, mucosite GI), aumento delle
transaminasi epatiche, cefalea, vertigini.

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 ANTIPROTOZOARI
I protozoi possono essere trasmessi da insetti, altri mammiferi riserva (cani), altre persone. Non disponibili
vaccini. Le infezioni da Protozoi colpiscono soprattutto paesi poveri.
Molti farmaci antiprotozoari sono tossici a dosi terapeutiche.

" IMIDAZOLI: inibiscono irreversibilmente la sintesi degli acidi nucleici.

• M etronidazolo (Flagyl): è un profarmaco che richiede attivazione riduttiva del nitrogruppo ad

opera sistemi anaerobi (Ferredossina e proteine Fe-S) che gli trasferiscono un e-. Si forma così un
radicale nitrilico che ha come obiettivi il DNA e altre molecole vitali del MO che mira ad uccidere.
E' riciclato cataliticamente: la perdita dell'e- del metabolita dopo la sua azione, porta alla ri-
formazione del progenitore. Livelli crescenti di O2 inibiscono la citotossicità indotta da
Metronidazolo perchè l’O2 compete con il Metronidazolo per gli e- generati dal metabolismo
energetico. Così O2 può sia diminuire l’attivazione del metronidazolo che aumentare il riciclo del
farmaco attivato-. Le resistenze in genere sono legate all’aumento di ossigeno.

Spettro: T. Vaginalis, E. Histolytica, G. Lamblia, ma anche alcuni G- e G+, soprattutto anaerobi

obbligati (intracellulari) come il Bacteroides e l’Actinomyces (patogeno della GUNA – Gengivite
Ulcero-Necrotica Acuta).

750mg in 2-3volte/die per 7-10gg. Ben assorbito per os, elevata BD ed eliminazione
prevalentemente renale.

Effetti collaterali: Sapore metallico, urine colorate di rosso, nausea, cefalea, xerostomia, glossite e
stomatite; Problemi GI (vomito, diarrea, dolore addominale) e vertigini.
Effetto Disulfiram-simile: come alcune Cefalosporine, causa inibizione dell’Aldeide Deidrogenasi,
con accumulo di Aldeide (se il pz assume alcool), che è neurotossica (encefalopatia, convulsioni,
perdita di coordinazione e atassia).
Orticaria, flushing e prurito sono indicativi di ipersensibilità al farmaco. Raramente può causare la
sdr di Stevens-Johnson (Necro-epidermiolisi tossica).
Non usare in gravidanza (teratogeno).

Indicazioni:Tricomoniasi ,Trattamento di un partner asintomatico,Amebiasi

vaginosi batterica (infezioni da Gardnerella vaginalis),

• infezioni da Giardia lamblia,
• gastrite cronica da Helicobacter pylori,
• di prima scelta nel trattamento della Colite pseudomembranosa,
• empiema
-infezioni batteriche chirurgiche o ginecologiche per la sua attività sulla flora anaerobia, e in particolare sul
Bacteroides fragilis.

• Tinidazolo: 2g/die in unica dose.

• Parom om icina: analogo strutturale della Neomicina (Aminoglucoside somministrato per os e non
assorbito) che ha la stessa funzione topica a livello intestinale.
Inibisce la sintesi proteica legando la subunità 16S ribosomale. Attività antimicrobica contro E. Coli e
S. Aureus, Criptosporoidosi, Amebiasi e Leishmaniosi (cutanea e viscerale)

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AMEBIASI
Colpisce il 10% della popolazione mondiale. Entamoeba Histolytica (10%); Entamoeba Dispar (90%). Trasmissione a
umani tramite circolo oro-fecale. Non è molto grave, ma è difficile da trattare.
- Amebiasi intestinale acuta: forma più comune, soprattutto bambini, donne gravide, turisti e pz malnutriti.
- Colite amebica fulminante
- Colite amebica cronica
- Ameboma
- Amebiasi extraintestinale (ascesso epatico)
Terapia: 1°scelta Imidazoli (Metronidazolo e Tinitazolo), ma vengono assorbiti perciò non mantengono C
terapeutiche nel lume intestinale e hanno meno effetto vs cisti. Per questo uso anche/o Paromomicina.

GIARDIASI
Infezione protozoarica più comune dei paesi sviluppati. Trasmissione oro-fecale: ingestione di cisti (acqua o cibo
contaminato da feci). Colpisce soprattutto i bambini e gli adulti ospedalizzati e gli omosessuali.
- Stato asintomatico di portatore (più comune, fonte di nuove infezioni)
- Diarrea acuta autolimitante
- Diarrea cronica (>2sett)
Diagnosi: identificazione di cisti o trofozoiti in campioni di feci.
Trattamento: Metronidazolo (5gg); Tinidazolo (1dose, probabilmente più efficace); Paromomicina (in
donne gravide per evitare teratogenicità).

TRICOMONIASI
Patologia sostenuta dal Trichomonas Vaginalis (flagellato). Colonizza il tratto genitourinario: vaginiti nelle donne e
uretriti nell’uomo (più rare, spesso portatori sani). Diagnosi:odore insopportabile. Sessualmente-trasmessa.
Trattamento (anche del partner asintomatico): Metronidazolo, Tinitazolo (se resistente; meglio tollerato) o
Clindamicina (lincosamide): se organismo resistente ad entrambi gli Imidazoli.

TOXOPLASMOSI
Zoonosi causata dal parassita intracellulare obbligato Toxoplasma Gondii.
Modalità di trasmissione: ingestione carne cruda con cisti; ingestione verdure contaminate con oocisti; contatto orale
diretto con feci di gatto con oocisti; infezione transplacentare (corioretinite).
Sintomi solo nel 10% dei casi se immunocompetenti. Di solito autolimitante, ma in soggetti immunocompromessi si
rischia l’encefalite per riattivazione di tessuto cistico a livello cerebrale.
Trattamento dell’encefalite toxoplasmica (tipica di pz con AIDS):
- Pirimetamina (Diaminopiridina) e Sulfadiazina (Sulfamidico), a volte con acido folinico (Leucovorin).
- Clindamicina
- Macrolidi (Azitromicina, Claritromicina) e Bactrim o Pirimetamina e Acido Folinico, - tossici ma - efficaci.

TRIPANOSOMIASI
In Africa T.Gambiense e Rhodesiense – Malattia del sonno:
- Stadio 1: febbre, linfoadenopatia, splenomegalia e a volte miocardite (da presenza di Tripanosomi in attiva
replicazione nel sangue. Terapia: Suramina (Rodiense), Pentamidina (Gambiense) o Eflornitina (tutti).
- Stadio 2: coinvolgimento del SNC. Rhodiense forma a rapida evoluzione, con morte precoce per
insufficienza cardiaca; Gambiense decorso più lento, con sintomi della malattia del sonno per mesi/anni
(confusione, perdita di coordinazione, deficit sensitivi, alterazioni del sonno finoa coma e morte). Terapia:
Melarsoprol (causa encefalopatia fatale 2-10%) o Eflornitina.
In Sud America T. Cruzii – Malattia di Chagas:
- Acuta: Chagoma (nodulo morbido e rilevato nel sito di inoculazione), febbre, adenite, rash cutaneo,
epatosplenomegalia e miocardite acuta.
- Cronica: cardiomiopatia, megaesofago e megacolon.

LEISHMANIOSI
Patologia trasmessa dai pappataci femmine. Nell’uomo può dare manifestazioni cutanee (bottone d'oriente, più
frequente), mucocutanee o viscerali (più gravi).
Terapia: Amfotericina B (antifungino con molti effetti collaterali) e Paromomicina (250mg).
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MALARIA Causata da Plasmodium Falciparum, Vivax, Malariae e Ovale.

Artem isina e derivati

Diidroartemisinina (froma ridotta), Artesunato (estere idrosolubile), Artemetere (estere lipofilo)
Farmaci molto potenti: rapida eliminazione dei parassiti e rapida scomparsa della febbre

Indicati nel trattamento della malaria grave da P.Falciparum e nello stadio eritrocitico asessuato di P.Vivax.
3-4 cicli (6-8gg) per rimuovere tutti i parassiti. L’attività gameto-citocida riduce la trasmissione.
Formano addotti sul gruppo eme, con formazione di ROS in grado di alchilare proteine e lipidi negli
eritrociti parassitati.

Non risultano resistenze crociate significative con altri farmaci, ma esistono ceppi di P. falciparum con
maggiore tolleranza (maggior tempo di eliminazione del parassita).
Raccomandati in associazione con altri antimalarici (ACT), per aumentare l’efficacia e prevenire resistenze:
Artemetere-Lumefantrina, Artesunato-Meflochina/Amodiachina/Pironaridina/Sulfoxadina-Pirimetamina,
Diidroartemisinina-Piperachina.

Vie di somministrazione: Diidroartemisina per os (BD<30%), Artemetere per os e IM (picco lento, 2-6h),
Artesunato per os,, IM, EV, rettale (salvavita, ma BD variabile)
Artemetere e Artesunato legano PP 43-82% e sono metabolizzati a diidroartemisinina (emivita 1-2h).
Artesinina e artesunato sono forti induttori CYP450 2B6 e 3A4, da cui sono metabolizzati

Hanno breve emivita, responsabile del fallimento della monoterapia: ACT come 1° linea.
Principali effetti tossici in: Cervello, Fegato, Midollo osseo e Feto (non nel 1° trimestre).
I pz possono però sviluppare: calo di reticolociti e neutrofili, aumento transaminasi e reazioni allergiche.

Clorochina e derivati
Le chinoline interferiscono con la detossificazione del gruppo eme: la clorochina (base debole) si
concentra nei vacuoli digestivi acidi del plasmodio, lega il gruppo eme, sottraendolo alla sua
detossificazione. Il gruppo eme e i complessi eme-farmaco inducono danno ossidativo a membrane,
proteasi, e altre molecole biologiche critiche per il Plasmodium

Le resistenze delle forme asessuate eritrocitiche del P. falciparum sono comuni e sono dovute al
polimorfismo del gene PFCRT (P. falciparum chloroquine resistance transporter), che rimuove il farmaco
dai vacuoli, ma la mutazione scompare dopo prolungata sospensione del trattamento.
Essa fornisce resistenza ad altri antimalarici (Amodiachina, Chinina), ma aumenta la sensibilità a
Lemefantrina e derivati artemisinici.

La clorochina è ben assorbita dal tratto GI (in 3-5h), ma anche IM e SC.

Ampiamente sequestrata in fegato, milza, reni, polmoni, tessuti con melanina e (meno) cervello e midollo.
Necessaria dose di carico per raggiungere C plasmatiche efficaci: dopo somministrazione parenterale, il
rapido assorbimento può portare temporaneamente a C tossiche/letali.
Legame PP 60%, biotrasformata nel fegato a: Desetilclorochina e bis-desetilclorochina (40% e 10%)
Emivita 30-60gg (tracce per anni nelle urine), 50% eliminatta immodificata con le urine.

Molto efficace vs forme eritrocitiche di P. Vivax, Ovale, Malariae, Knowlesi e forme sensibili di Falciparum.
Per P. Ovale e Malariae è il farmaco di scelta per profilassi e trattamento
Attività gametociticida per le quattro specie principali di Plasmodium infettanti l’uomo (in P. falciparum
solo a dosi altissime), ma non è attiva vs ipnozoiti latenti di P. vivax o P. ovale.

Una dose singola di 30mg/kg può essere letale e la tossicità è facilmente raggiunta per dosi elevate
somministrate per via parenterale.

Effetti CV: ipotensione, vasodilatazione, riduzione della funzione del miocardio, aritmie e arresto cardiaco
  159  
Effetti sul SNC: confusione, convulsioni, coma
Per os può causare problemi GI, mal di testa, disturbi visivi, orticaria (prurito nelle persone di colore).
Raramente induce emolisi, discrasie ematiche, disturbi neuropsichiatrici (es suicidio).
Trattamenti ad alte dosi (non per malaria) possono indurre retinopatia e ototossicità irreversibili.

Controindicata in pz epilettici o con miastenia grave, con Porfiria cutanea, con patologie epatiche
avanzate, disordini gravi GI, problemi ematologici o neurologici, psoriasi o altre patologie esfoliative.
La clorochina attenua l’efficacia del vaccino contro la febbre gialla, aumenta il rischio di aritmie se
somministrata con Amiodarone o Alofantrina e aumenta le C plasmatiche di Digossina e Ciclosporina.

M eflochina
Strutturalmente simile alla chinina. Utile l’associazione con Artesunato per ridurre le resistenze.
Schizonticida altamente efficace, non agisce vs stadio epatico o i gametociti maturi di P. falciparum e
contro la forma latente di P. vivax.
L’attività antimalarica sembra principalmente citoplasmatica: PFMDR1 (P. falciparum multi-drug resistance)
segrega la meflochina nei vacuoli digestivi, allontanandola dal bersaglio.
L’amplificazione di PFMDR1 è il principale determinante di resistenza.

Somministrato solo per os: le vie parenterali inducono gravi reazioni locali
Rapidamente assorbito (picco dopo 17h), ma con grandi variabilità tra individui. Possibile massiccio
ricircolo enteroepatico e enterogastrico. Altamente lipofila, emivita molto variabile (13-24 gg) e grande
distribuzione ai tessuti. Legame PP 98%, metabolismo epatico da CYP3A4 ed escrezione fecale.

Utilizzata (non più come 1° scelta) per prevenzione e trattamento di P. falciparum e P. Vivax resistenti, utile
come chemoprofilattico per viaggi di settimane, mesi o anni.

Ben tollerata a C profilattiche, ma esperienze di sogni vividi sono comuni. Importanti sintomatologie
neuropsichiatriche >10%, rari casi di psicosi e epilessia.
Principali effetti avversi: nausea, vomito, vertigini (1°-3°sett, poi diminuiscono). Raramente anomalie
cardiache, emolisi o agranulocitosi.
Riportati casi di bambini nati morti dopo assunzione materna di meflochina, soprattutto nel primo
trimestre: la gravidanza dovrebbe essere evitata per tre mesi dopo l’assunzione.
Controindicato in pz con storia di epilessia, depressione o disturbi bipolari.

Chinina e Chinidina
La chinidina è + potente ma + tossica ed è attiva solo vs le forme eritrocitiche.
Legano l’eme prevenendo la sua detossificazione (simile alla clorochina).
La resistenza è data dall’amplificazione o mutazione di PFMDR1 o dalla presenza di PFNHE (P. falciparum
sodium-hydrogen exchanger).

La chinina aumenta la risposta muscolare in seguito a stimolo, ma ne aumenta anche il periodo refrattario,
antagonizza l’azione della fisostigmina sui muscoli scheletrici e causa disfagia e difficoltà respiratorie in pz
con miastenia grave. Allevia i sintomi della miotonia congenita e i crampi notturni (in modo variabile tra
individui). Tuttavia i rischi superano i benefici.

Per OS: assorbimento nel tenue >80% (anche con diarrea), picco in 3-8h, emivita 11h.
Le C di Chinina nel plasma > C negli eritrociti, raggiunge facilmente i tessuti fetali ed è metabolizzata nel
fegato: il principale metabolita (3 idrossichinina) ha attività antimalarica, ma può portare a tossicità in pz
con problemi renali.

2°scelta nel trattamento della malaria da P. Falciparum dopo le Artemisine. Nella patologia grave, la loro
infusione EV è salvavita, poi per os per 5-7gg. Dose letale per os: 2-8g.

  160  
Cinconismo (frequente e revrsibile), ipoglicemia (frequente e pericolosa) e ipotensione (rara, dovuta a
infusione troppo veloce) sono correlati alla dose assunta.
Possibili emolisi, emoglobinuria e asma. Raramente febbre emoglobinurica (talvolta letale), porpora
trombotica trombocitopenica (sdr di Moschcowitz), ipoprotrombinemia, leucopenia e agranulocitosi
Da usare con cautela e sospendere immediatamente in caso di emolisi.

Evitare in pz con tinnito o neurite ottica. Non somministrare sottocute: molto irritante!
Gli antiacidi a base di AL ritardano l’assorbimento di chinina.
Chinina e chinidina ritardano l’assorbimento e aumentano le C plasmatiche dei glicosidi cardioattivi e
degli anticoagulanti cumarinici.

Diam inopirim idine

Pirim etam ina commercializzata come combinazione fissa con Sulfadossina, è stata per decadi il
trattamento d’elezione per la malaria non complicata da P. falciparum (soprattutto per i ceppi clorochina
resistenti), ma le diffuse resistenze ne hanno compromesso l’efficacia e il farmaco non è più
raccomandato, tranne che per trattamenti preventivi ed intermittenti in gravidanza.

Schizonticida a lenta azione: a dosi terapeutiche non elimina gli ipnozoiti di P. vivax o i gametociti di
qualsiasi specie di plasmodio. Aumenta il numero di gametociti maturi di P. falciparum (>trasmissione).
La Sulfadossina induce inibizione della diidropteroatosintasi (ac. p-aminobenzoico -> ac. diidropteroico)
La Pirimetamina inibisce la didiidrofolatoreduttasi (ac. diidrofolico -> ac. tetraidrofolico).
I folati e l’acido p-aminobenzoico nella dieta possono alterare la risposta al trattamento (possono essere
importati nel parassita). Le resistenze sviluppate in seguito a prolungato o intensivo uso della pirimetamina
sono dovute alla mutazione di DHFR

La pirimetamina è lentamente ma completamente assorbita per OS (picco 2-6h) e significativamente

distribuita ai tessuti (anche nel latte). Legame PP 90%, emivita 85-100h: la concentrazione plasmatica
efficace contro le specie sensibili di plasmodio si mantiene per circa 2 settimane. Escreta nelle urine.

Minimi effetti tossici a dosi terapeutiche (occasionali rash e ridotta ematopoiesi), ma dosi eccessive
portano ad anemia megaloblastica (deficit di folato).

Non è raccomandata in profilassi: gravi (o letali) reazioni cutanee (eritema multiforme, sdr di Stevens-
Johnson, necrolisi epidermica tossica). Associata anche a epatite, dermatite esfoliativa, urticaria.

Sulfonam idi e Sulfoni

Sono schizonticidi ad azione lenta, più attivi vs P. falciparum rispetto a P. vivax
Sono analoghi dell’acido p-aminobenzoico e inibitori della DHPS. Le resistenze sono comparse
rapidamente dopo il loro utilizzo in monoterapia, principalmente per la mutazione A437G di DHPS

Tetraciclina e altri antibiotici

Tetraciclina, doxiciclina, clindamicina e azitromicina sono utilizzabili nel trattamento antimalarico
Sono schizonticidi ad azione lenta, utilizzabili da soli per profilassi a breve termine in aree con malattia
resistente a clorochina e meflochina ma inefficaci in monoterapia nel trattamento della malaria (associati a
Chinina, Chinidina o Artesunato per malaria anche severa da P. Falciparum).
Agiscono con un meccanismo ritardato: inibiscono la traduzione proteica del plasmodio.

Atovaquone
Derivato sintetico idrossinaftochinonico, ha attività antiprotozoaria vs Plasmodium, Pneumocystis Carinii e
Toxoplasma gondii. Nella malaria è associato al Proguanile per aumentare il successo e ridurre gli effetti
avversi e le resistenze, nella profilassi (>11kg) e nel trattamento (>5kg) della malaria da P. Falciparum.
Efficace vs stadi ematici asessuati ed epatici di P. falciparum (no vs ipnozoiti Vivax)

  161  
Inibisce il trasporto degli elettroni nel mitocondrio tramite la sua azione sul citocromo bc1 (complesso III o
ubichinolo-citocromo c reduttasi). Resistenza: mutazione Y268S/C/N del cit. b in cui la tirosina è sostituita
da serina, cisteina o asparagina.

Assorbimento per os lento, irregolare e variabile per la alta lipofilicità (aumenta con pasti grassi). Legame
PP >99%, due picchi plasmatici: il primo a 1-8h, il secondo a 1-4 giorni (ricircolo enteroepatico).
Emivita 2-3gg adulti, 1-2gg bambini, escreto nella bile immutato >94%.
Atovaquone può causare dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, mal di testa, rash; occasionalmente
anche aumento di transaminasi o amilasi.

Proguanile
Derivato delle biguanidi la cui attività è principalmente dovuta al suo metabolita Cicloguanile.
Agisce negli stadi epatici e asessuati eritrocitari di P. falciparum (in P. vivax non è attivo nei tessuti). Non
distrugge i gametociti, ma gli oociti non si sviluppano correttamente nell’intestino della zanzara.
Inibisce l’enzima DHFR-TS del plasmodio e le resistenze sono dovute alla mutazione DHFR (anche crociate
con Pirimetamina).
Lento assorbimento GI (picco 5h), emivita >180-200h. Ossidato dal CYP2C (ossidazione carente in 3%
caucasici, ma 20% in asiatici e kenioti): 200mg/d proguanile supera il range terapeutico nei
metabolizzatori rapidi ed è inefficace nei metabolizzatori lenti.
Si concentra negli eritrociti, ed è eliminato con le urine. È somministrato in associazione con Atovaquone:
da solo è inefficace a causa dell’insorgenza di resistenze.
I principali effetti collaterali sono nausea e diarrea (200-300mg/d). Alte dosi (>1g/d) inducono vomito,
dolore addominale, diarrea, ematuria, transitoria comparsa di cellule epiteliali nelle urine

Prim achina
Derivata dal blu di metilene, agisce sugli stadi esoeritrocitari nel fegato, quindi viene usato negli stadi
primari e latenti, per prevenire le recidive da Vivax e Ovale, come gametocida (++ in Falciparum). È
inattivo vs lo stadio asessuato ematico.
Agisce in seguito a conversione in intermedi elettrofili (alterazione della catena di trasporto degli elettroni
nel parassita. Alcuni P. vivax hanno resistenza parziale

Assorbimento GI ∼100% (picco entro 3h), emivita 7h, massiccia distribuzione ai tessuti corporei. Lega la
α1-glicoproteina, rapidamente metabolizzata da CYP1A2 (di cui è induttore, attenzione, metabolizza anche
il Warfarin) e il principale metabolita (carbossiprimachina) è inattivo.
Usato per profilassi (prima o subito dopo l’arrivo nell’area endemica) e cura radicale di P. vivax e P. ovale.
Dato in associazione con schizonticidi (clorochina) per eradicare gli stadi eritrocitici e ridurre le resistenze

Può causare disturbi addominali (assumere durante i pasti!). Meno comuni: anemia media, cianosi
(metaemoglobinemia) e leucocitosi. Alte dosi aggravano i sintomi addominali e causano
metaemoglobinemia più spesso. Causa emolisi acuta e anemia emolitica nei pazienti con carenza di
G6PDH: urine rosse o scure (emolisi)
Controindicato con patologie sistemiche che inducono granulocitopenia (es. AR, LES).

Profilassi
" Meflochina 250 mg/settimana (2-3 settimane prima della partenza sino a 4 settimane dopo l’arrivo
" Atovaquone-proguanile: 1cp/die alla partenza sino a 1 settimana dopo l’arrivo (o l’abbandono della
zona endemica).
" Doxiciclina 100mg 1cp/die alla partenza sino a 4 settimane dopo l’arrivo (o l’abbandono della zona
endemica).
" Primachina 30 mg/qd alla partenza sino a 1 settimana dopo l’arrivo (o l’abbandono di zona endemica)
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 CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA
Si basa sulle differenze tra cellula tumorale e cellula sana, che sono minori di quelle tra cellula eucariote e
batterio: maggiori problemi, terapia non altamente specifica, perchè a volte geni considerati specifici
tumorali sono solo sovraespressi rispetto alle cellule sane.

Regole della chemioterapia: Intermittenza, Polichemioterapia e Intensificazione.

Grande eterogeneità: due tumori con stesso istotipo hanno un pattern di espressione biomolecolare
completamente diverso, quindi diversa risposta ai farmaci.
In uno stesso tumore coesistono molti subcloni geneticamente diversi tra loro. Un farmaco può
distruggere maggioranza di subcloni, ma un subclone che non ha espresso l'Antigene bersagliato, può
resistere e causare recidiva. Anche verso antineoplastici si forma una resistenza: vengono selezionati dei
cloni capaci di causare recidive con latenza variabile.

Meccanismi di resistenza:
1. Aumentata riparazione del DNA mediante aumento dell’attività esonucleasica 3'-5' della DNA
polimerasi: riconosce basi alterate e riduce l’efficacia di farmaci come gli Analoghi delle Basi azotate.
2. Formazione di composti intrappolanti, es. Glutatione.
3. Variazione degli enzimi bersaglio o aumento della loro sintesi.
4. Ridotta attivazione del pro-farmaco
5. Inattivazione del farmaco
6. Ridotto accumulo del farmaco - Multi Drug Resistance (MDR): dovuto alla presenza o
all’iperespressione di pompe o sistemi enzimatici che riconoscono molecole tossiche e le espellono
dalla cellula (es. Glicoproteina P).
Inoltre si ha una resistenza strutturale, che deriva dal fatto che vi sono zone della massa tumorale mal
vascolarizzate, che sono quindi poco raggiungibili dai farmaci.

FARMACI ANTINEOPLASTICI
! CLASSICI:
A. Citotossici diretti: tossicità cellulare non specifica per le cellule tumorali, ma che determinava la
morte di tutte cellule in attiva replicazione, causando tossicità di tipo arigenerativo che colpiva i
tessuti epiteliali e le cellule emopoietiche del midollo osseo. Per questo motivo, somministrazione
“a cicli”. Interagivano con DNA, RNA e proteine.
Altro problema è che antitumorali agiscono con cinetica di 1° ordine: per ogni ciclo di
chemioterapia uccidono una % costante di cellule, non una quantità costante, come sarebbe con
cinetica di ordine 0. Non si ha mai quindi una completa eradicazione delle cellule tumorali, si arriva
in prossimità dello zero ma poi si fa affidamento su altri meccanismi, es. SI.
A questa cura rispondono meglio tumori con attiva replicazione (es. tumore testicolo). Quelli che
proliferano poco (ma in cui è ridotta l’apoptosi) non avranno invece buona risposta.

La loro azione si basa su due aspetti:

1) CICLICITÀ: non possono essere somministrati in modo continuativo, ma in cicli.
o Farmaci CICLO-SPECIFICI: svolgono la loro attività citotossica su cellule che si trovano in
una determinata fase del ciclo cellulare. Es. Inibitori della Topoisomerasi agiscono in fase di
sintesi
- Antimitotici (alcaloidi della vinca e tassani) e Camptotectine: agiscono sulla fase M
- Inibitori della Topoisomerasi (Camptotecine, antracicline, Epipodofillotossine): agiscono
sulle fasi G2 e S (presintesi e sintesi), alchilando il DNA (non solo delle cellule tumorali).
- Antimetaboliti (Metotrexate e analoghi delle basi azotate): agiscono sulla fase S

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 o Farmaci CICLO-ASPECIFICI: svolgono la loro attività antineoplastica indipendentemente
dalla fase del ciclo in cui si trova la cellula target, quindi sono utili anche in istotipi non
troppo proliferanti. Tuttavia, perché il danno sia davvero rilevante e causi morte, la cellula
deve ciclare.
- Agenti Alchilanti (es. Mecloretamina) e Derivati del platino (es. Cisplatino, Oxaliplatino,
Carboplatino): indipendentemente dal ciclo cellulare, formano legami covalenti con le basi
azotate del DNA, alterandone la struttura terziaria per impedirne replicazione e traduzione.
- Anticorpi e Inibitori T-K (di ultima generazione)

2) ASSOCIAZIONE di farmaci (politerapia) ciclo specifici e aspecifici, con più efficacia a dosi
minori.
Determinano
- CITOTOSSICITÀ ARIGENERATIVA, tipica di tutti i farmaci citotossici: colpisce tutti i tessuti in
attiva replicazione, come midollo osseo ematopoietico (pancitopenia), mucosa GI
(malassorbimento, colite, stomatite e enterite), cute e annessi cutanei (alopecia) e gonadi
(amenorrea e azoospermia).
Es. Metotrexate (riduzione Timina e diidrofolato reduttasi): tossico in midollo osseo, annessi
cutanei e mucosa GI. Gli Alchilanti (Mecloretamina, Busulfan, Melfalan) hanno tossicità
soprattutto in midollo e annessi cutanei. Doxorubicina soprattutto mucosa GI, Tassani midollo.

- TOSSICITÀ NON ARIGENERATIVA, propria di ogni farmaco.

Es. Ciclofosfamide - cistite emorragica e SIADH; Cisplatino – Nefro e neurotossicità, nausea e
vomito; Metotrexate – nefrotossicità; Doxorubicina – cardiomiopatia; Vincristina – neurotossica.

B. Terapie Ormonali: utilizzabili solo in tessuti che soggiaciono a regolazione ormonale (mammella,
prostata, ovaio).

! NUOVA GENERAZIONE – TARGET THERAPY: mirano a cronicizzare la patologia, impedire MTS e

proliferazione locoregionale, agendo non solo sulle cellule tumorali, ma anche su quelle endoteliali (la
neoangiogenesi nell’adulto è quasi esclusivamente tumorale).

A. Farm aci di sintesi diretti contro la trasduzione del segnale: soprattutto inibitori specifici
dei recettori Tirosin-chinasici.

B. Anticorpi m onoclonali Vs antigeni tumorali o vascolari (anti-angiogenesi). Sono Ab chimerici

umanizzati: Ab murini la cui regione costante è sostituita con quella di Ab umani, mentre la regione
variabile (cioè quella che lega l’antigene bersaglio), resta murina (rischio di attivazione
immunitaria). Devono essere somministrati EV e generalmente vengono associati a farmaci
citotossici o di nuova generazione, di cui si possono ridurre le dosi (e gli effetti collaterali).

  164  
FARMACI CITOTOSSICI CLASSICI

1) FARMACI CHE FORMANO LEGAMI COVALENTI CON IL DNA

A. ALCHILANTI:
Gruppo eterogeneo di molecole che possono donare gruppi alchilici elettrofili ad acidi nucleici
(soprattutto DNA) e proteine, causando mutazioni ed aberrazioni cromosomiali che portano la
cellula all’apoptosi. Azione potenzialmente citotossica, mutagena e carcinogenetica sui tessuti sani
(R di neoplasie iatrogene, soprattutto leucemie).
Reazione comune: ione intermedio etilenimonico altamente reattivo, che grazie alla sua natura
elettrofila può formare legami covalenti con siti nucleofili (O,N,P,S) – più frequentemente N7 della
Guanina, ma può variare.
La maggior parte dei composti può formare due legami covalenti (Composti Bifunzionali)
intracatena (monoaddotti), intercatena (crociati) o con proteine regolatorie. Questo dà un
vantaggio sulle resistenze ed è più dannoso per la cellula tumorale (apoptosi).
Le resistenze riguardano soprattutto i Composti Monofunzionali, per azione esonucleaasica 3'-5'
della DNA polimerasi o per aumento C di Glutatione.
Buona distribuzione, emivita molto breve perchè tendono a reagire con molecole nucleofile (es.
H2O). Generalmente profarmaci con formazione dell'intermedio instabile per attivazione
metabolica intracellulare o epatica (CYP2B, 3A, 2C). Eliminati per via renale.

o MOSTARDE AZOTATE
• M elfalan (per os, EV, IP): prodotto di sintesi (Mecloretamina) non vescicante. Stabile a pH
acido e trasportato nelle cellule dal trasportatore degli aa. Emivita 80’. 15% eliminato
immodificato in urine (ridurre dose se Cl Crea <50%).
Tra i congeneri è il più carcinogenico (R leucemie 90x normale).
Indicato nel trattamento di tumori solidi: Mieloma, Carcinoma ovarico, carcinoma
mammario, linfomi (2° scelta) e mobilizzazione delle cellule staminali nei trapianti.
Causa Mielosuppressione (piastrinopenia e granulocitopenia) con nadir a 28-35gg dall’inizio
della somministrazione e alopecia.
• Cloram bucile (per os): derivato aromatico della Mecloretamina, strutturalmente correlato
al Melfelan. Stabile in soluzione acquosa e a pH acido. Profarmaco: metabolizzato nella
forma attiva, un alchilante bifunzionale (acido Fenilacetico Mostarda).
Indicato nel trattamento di tumori ematologici: leucemia linfatica cronica;
Macroglobulinemia di Waldenstrom; Linfomi Hodgkin; L. non Hodgkin (a bassa malignità).
Reazioni avverse: depressione midollare (reversibile rapidamente) e mucositi; raramente sdr
Stevens-Johnson e Necrolisi epidermica Tossica (sdr di Lyell).
• Ciclofosfam ide (EV, per os, IM, IPL, IP): somministrato come pro-farmaco, richiede
attivazione metabolica multistep:
- CYP450 convertono composto originale in 4idrossiciclofosfamide che rientra in circolo (se
metabollizata da C3A4 originano dei metaboliti inattivi).
- Nei tessuti periferici, anche neoplastici, è tautomerizzata a Aldofosforamide.
- Si decompone spontaneamente in acroleina (riduce il Glutatione intracellulare) e mostarda
fosforamidica (metabolita alchilante bifunzionale), che hanno azione citotossica.
BD >75%, emivita 3-12h. È ciclo-aspecifico, ma in fase S funziona meglio.
Indicazioni (per os, EV): Carcinomi mammari mts ErbB2- o non responding (anche
neoadiuvante), SCLC e carcinoma ovarico; Sarcomi dei tessuti molli; Linfomi (Burkitt, nonH),
leucemie (es. Linfocitica Cronica). Mielomi, Rb e Neuroblastoma; Tumore di Wilms; Malattie
autoimmuni gravi o refrattarie, potente immunodepressivo (AR, SM, granulom. Wegener).

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 Reazioni avverse: Mielotossicità (Leucopenia dose-limitante), ma le cellule del midollo
hanno alte C di Aldeide deidrogenasi, che inattiva il farmaco. Nausea, vomito, alopecia
(reversibile). Atrofia Gonadica (amenorrea, azoospermia e oligospermia) e mutazioni delle
cellule gonadiche (più gravi nella donna). Effetto teratogeno. Neurotossicità centrale (coma)
e Cardiotossicità (IMA, edema e versamento pericardico). SIADH (prevenibile con
Furosemide). Cistite emorragica (10%) dovuta all’azione dell’Acroleina, che depaupera le
riserve intracellulari di Glutatione (somministro NAC o MESNA, che lo ripristinano).
Interazioni: la cardiotossicità aumenta con Doxorubicina, la mielosoppressione aumenta con
l’Allopurinolo e aumenta l’azione anticoagulante dei coumadinici. Riduce azione dei
Fluorchinolonici e della Succinilcolina.
• Isofosfam ide (per os, EV): è un analogo strutturale con metabolismo di attivazione più
lento - serve una dose 4x per ottenere la stessa quantità di metabolita attivo. Neurotossicità
e nefrotossicità maggiori. Indicazioni simili a congenere. Elettive: Sarcomi dei tessuti molli,
Neoplasie ossee e tumori testicolari.

o NITROSUREE
Carm ustina (impianto intracranico a rilascio controllato), Lom ustatina (100% per os),
Streptozocina (EV)
Molecole lipofile, passano BEE (ok per tumori SNC). Si decompongono spontaneamente in
H2O, formando 2 intermedi reattivi: un alchilante e un gruppo che inibisce i processi di
riparazione e induce deplezione GH. Eliminate per via renale.
Indicazioni: Neoplasie SNC (Gliomi e Glioblastomi maligni), Linfoma H/nH, Melanomi, Mielomi.
Streptozocina (meno usata,monoalchilante): NET insulino-secernenti e carcinoide metastatico.
Tossicità classica: mielosoppressione ritardata - leucopenia e trombocitopenia (Nadir 4-6sett).
Trattamenti prolungati possono causare leucemie, fibrosi polmonare, danni renali e cardiaci.
Interazioni: aumento dell’effetto mielosoppressivo se associata a Cimetidina; riduce le C
sieriche di Digossina e Fenitoina.

o ALCHILSOLFONATI
• Busulfano (per os, EV): agente alchilante polifunzionale, che però agisce soprattutto sui
gruppi tiolici cellulari (sulfidrili proteici). Non richiede attivazione metabolica ed ha
indicazione quasi esclusiva: trattamento palliativo nella Leucemia mieloide cronica; terapia
della Policitemia vera, mielofibrosi e trombocitopenia essenziale.
Mielotossico (neutropenia), può causare iperpigmentazione cutanea, fibrosi polmonare
progressiva, atrofia testicolare e cistiti emorragiche.
Paracetamolo, Itraconazolo e Metronidazolo ne riducono la clearance.

o ETILENIMINE
• tio-TEPA: analogo etilenimminico con azione radiomimetica - formazione di addotti con
DNA (7-alchil- guanina). Metabolizzato a livello epatico.
Indicazioni: Neoplasie vescicali (instillazione); Versamenti pleurici e pericardici a origine
neoplastica; Carcinoma ovarico, mammario e colon. Prevenzione pterigio in pz irradiati.
Mielotossico (granulocitopenia e trombocitopenia) e neurotossico. Nadir dopo 2-3sett.

o TRIAZENI
Molecole con un anello triazenico simmetrico con sostituenti dimetilaminici.
• Dacarbazina: capostipite, usata nello schema polichemio ABVD (DOxorubicina,
Bleomicina, Vinblastina e Dacarbazina) per il trattamento di 2° scelta dei linfomi nH, del
melanoma metastatico e dei sarcomi dei tessuti molli.
• Procarbazina: Derivato della benzamide, non richiede limitazione dietetica. Trasformato
con metabolismo microsomiale nel suo metabolita alchilante.
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 Utilizzata nei Linfomi H avanzati - schema MOPP (con Clormetina, Vincristina e
Prednisolone) e nei tumori cerebrali.
Tossicità neurologica, ematologica, GI, dermatologica e riproduttiva (azoospermia,
anovulazione). Può indurre leucemie acute iatrogene e ha effetto Disulfiram-simile.
• Tem ozolom ide (os): derivato imidazolico della Dacarbazina. È idrofobico e passa la BEE.
A pH fisiologico subisce una conversione metabolica spontanea che libera composto attivo.
Terapia di scelta per tumori del SNC (gliomi maligni). Ac. Valproico ne riduce la clearance.
Causa pancitopenia di modesta entità; febbre, nausea, vomito, stanchezza, stipsi, cefalea,
perdita di appetito e peso, rash, debolezza, dolore, vertigini e alopecia.

B. COMPOSTI di COORDINAZIONE del PLATINO

Farmaci di prima scelta per molti tumori polmonari, indicati anche per molti tumori solidi.
Il Cisplatino è un metallo di transizione: ha 8e- nell’orbitale esterno, quindi può formare legami
covalenti molto più frequentemente dei suoi congeneri. Geometria: quadrilatero planare (Pt+2,
può formare 4 legami covalenti) o struttura 3d ottaedrica (Pt+4, può formare 6 legami covalenti).
In vivo Pt+4 (esavalente) viene ridotto dal Glutatione a Pt+2 (forma quadrivalente), con la
formazione di due possibili isomeri, uno cis, con i due atomi di Cl sullo stesso lato e due atomi
NH2 sull’altro (attività antineoplastica di legame ai gruppi nucleofili del DNA) e l'altro trans.
Carboplatino e Oxaliplatino sono analoghi di sintesi, con strutture più stabili (grazie agli anelli
sostituenti gli atomi di Cl) e minore tossicità (soprattutto renale e dell’emesi). Hanno anche minor
efficacia, quindi servono dosi maggiori e gli effetti collaterali si ripresentano.
Sono tutti profarmaci: l’Idrolisi spontanea del Cloruro nel citosol delle cellule (ambiente acquoso)
libera la forma attiva del farmaco.
La grande elettrofilicità degli intermedi permette di legare covalentemente tutte le basi azotate,
ma nel DNA si legano preferenzialmente in posizione N7 di Guanina e Adenosina. I 2Cl reagiscono
con 2 gruppi nucleofili (sono bifunzionali) creando legami crociati intrafilamento e provocando
distorsioni del DNA incompatibili con la trascrizione e la duplicazione, con arresto in G2.
Possono avere effetto citostatico diretto o indurre percorsi metabolici proapototici.
Possono formare legami covalenti anche con RNA e proteine ricche di gruppi sulfidrilici, probabile
meccanismo alla base degli effetti tossici.
Rispetto agli alchilanti causano meno frequentemente neoplasie iatrogene.

• Cisplatino (EV, IP): Composto inorganico, idrosolubile, con struttura planare e attività
citotossica (alchilante). Non passa la BEE e viene eliminato prevalentemente per via renale
(90%). Necessario idratare il pz. Viene inattivato dalla presenza di gruppi sulfidrilici.
È il farmaco di scelta per i tumori testicolari (95% di successo) ed è indicato anche per tumori
polmonari, mesoteliomi, neoplasie germinali, tumori della vescica e delle ovaie.
Stimola il rilascio di 5-HT, quindi dà nausea e vomito. Può provocare neuropatia,
mielosoppressione e reazioni anafilattiche, ma soprattutto è nefrotossico e neurotossico (si
manifesta con ototossicità o eritrodisestesia palmoplantare.
• Carboplatino (EV): analogo del cisplatino in cui i 2Cl sono sostituiti con ligandi organici.
Farmacodinamica simile. Scarso legame a PP, emivita 3-6h, non subisce inattivazioni
significative e non richiede idratazione del pz. Ha attività antineoplastica minore del congenere
ed è indicato nel trattamento del carcinoma ovarico e del NSCLC (con Paclitaxel).
Tossicità: Mielosuppressione (soprattutto PLTS), nause e vomito meno gravi del Cisplatino,
neuropatia periferica con parestesie e reazioni allergiche (2%).
• Oxaliplatino (EV): 2 Cl- sostituiti con un gruppo 1-2aminocicloesanico ed un gruppo ossalato
bidentato. L’idrolizzazione spontanea è più lenta dei congeneri e in questo caso la forma trans
è più citotossica. Alto legame a PP (85%), eliminazione soprattutto renale (2-5% epatica).
Indicazioni: K colon-retto mts e fase avanzata, Linfomi nH e cancro ovarico.
  167  
 Causa una neutropenia periferica dose limitante (mani-piedi), nausea e vomito frequenti ma
non nefro e ototossicità. Interazioni: INR > con anticoagulanti orali

2) ANTIMETABOLITI
Analoghi strutturali di composti biologici fondamentali per sintesi e duplicazione del materiale
genetico, quindi indispensabili per la replicazione cellulare. (utili in tumori ematologici)
Inibiscono processi biosintetici fondamentali per cellula tramite incorporazione in alcune
macromolecole (DNA e RNA) o inibizione competitiva su alcune tappe enzimatiche. Sono fase-
specifici: agiscono bene su tumori (e cellule normali) ad alto indice di proliferazione. Generalmente
sono profarmaci, che reagiscono in ambiente acquoso formando il metabolita attivo.

A. ANTIFOLICI
• M etotrexato (per os, EV): primo inibitore enzimatico usato in oncologia. Analogo strutturale
dell’acido folico (manca un OH in C4 sull’anello della pteridina e gr CH3 in N10). L’anello
Pteridinico è la porzione attiva della molecola. È poco lipofilo (scarsa penetrazione delle
barriere) ed è ionizzato a pH fisiologico. La solubilità nelle urine dipende dal pH e dalla C: se C
è elevata o il pH è acido, precipita e causa danni renali.
Entra nelle cellule per diffusione passiva (se C alta) o con meccanismi energia e temperatura
dipendenti (carrier per i folati). Bersaglio molecolare: diidrofolato reduttasi, che converte il
Folato nella forma attiva Tetraidofolato, necessaria per il trasporto di unità monocarboniose.
Queste sono cofattori essenziali per reazioni che sostengono la proliferazione cellulare, come la
biosintesi di Timina e acido Inosinico, precursore delle basi puriniche (DNA e RNA). È quindi un
farmaco Ciclo-specifico per la fase S.
Il Tetraidrofolato è necessario anche per la conversione della Gly in Ser e dell’Omocys in Met
(sintesi proteica – Metotrexato la inibisce bloccando la cellula in G1), per la formazione di
poliammine e la transmetilazione di DNA (regolazione dell’espressione genica), RNA, fosfolipidi
e alcune proteine. Tutto ciò porta ad APOPTOSI.
Ha anche azione immunodepressoria per accumulo intracellulare di metaboliti ribonucleotidici,
che stimola il rilascio adenosina che ha azione immunomodulatrice e antinfiammatoria.
Quasi completamente assorbito per os (se dose <25mg/m2). Metabolismo scarso, ma se alte
dosi si ha accumulo renale del metabolita nefrotossico 7-idrossimetotrexato. Legame PP 50%
(albumina). Eliminazione renale per filtrazione glomerulare (90%) e biliare (10%).
Indicato sia per tumori solidi che ematologici: Coriocarcinoma, corioadenoma; Leucemia
linfoblastica acuta; Osteosarcoma; Micosi fungoide; Linfoma di Burkitt, nH; Ca mammario,
testa, collo, ovaio e vescica.
Indicato anche nel trattamento di alcune patologie autoimmuni: Psoriasi, Trapianto midollo non
allogenico, trapianti organo, AR, Granulomatosi di Wegener, Morbo di Crohn e Sarcoidosi.
Tossicità arigenerativa dose-limitante con mielosuppressione pancitopenica e mucositi GI.
Provoca anche alopecia, dermatiti, polmonite interstiziale, Aborto, Teratogenicità ,Oogenesi e
spermatogenesi imperfette, Epato e nefrotossicità.
Interazioni con farmaci: Sulfamidici, Salicilati, Tetracicline e Cloramfenicolo spiazzano
Metotrexate dall’Albumina. Riduzione secrezione renale: FANS, Cisplatino, Piperacillina
Antidoto in caso di intossicazione: Acido folinico. Utilizzato anche quando vengono
somministrate alte dosi per preservare le cellule normali.
• Pem etrexed: analogo strutturale del Metotrexato, agisce sulla DHFR, sulla GARFT, ma
prevalentemente sull’enzima Timidilato Sintasi, quindi dal punto di vista funzionale è un
analogo del 5-fluorouracile. Usato per mesotelioma maligno, NSCLC e Ca colon rettale.
• Trimetrexato: azione su DHFR: antifungino attivo su polmonite da Pneumocystis Carinii.
• Raltritexed: azione su TS, indicato per Ca colon rettale metastatizzato.
• Lometrexol: azione su enzimi biosintesi purinica
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 B. ANALOGHI PURINICI
Alcuni usati come antitumorali (++neoplasie ematologiche), altri come immunodepressori o antivirali.
Allopurinolo è prodotto collaterale (analogo dell’Ipoxantina e inibitore della Xantina Ossidasi) antiapoptotico.
Analoghi strutturali dell’Ipoxantina e della Guanina (Nucleobasi). Metabolizzati a nucleotidi a livello cellulare:
sono inibitori della sintesi delle purine.
• 6-M ercaptopurina (per os): profarmaco, richiede attivazione metabolica intracellulare, che
porta alla formazione di un nucleotide tio-inosilico analogo.
La forma metilata è potente inibitore della biosintesi delle purine, mentre la forma trifosfata è
incorporabile in DNA o RNA, sostituendosi in modo fraudolento alla Guanosina.
Incompleto assorbimento per os (16-50%) e metabolismo di 1° passaggio epatico: BD bassa (5-
37%). Emivita breve (50’), poco distribuita al SNC. Escrezione renale.
Indicata principalmente per neoplasie ematologiche: Leucemia granulocitaria e linfocitaria
acuta e leucemia granulocitaria cronica. Altre indicazioni: Morbo di Crohn ed RCU.
Azatiprina: suo derivato imidazolico con elevata attività immunosoppressiva, usato per
patologie autoimmuni (AR e SM) e in pz trapiantati (soprattutto renali).
È mielotossica per tutte le linee cellulari (dopo 7gg), ha tossicità GI (anoresssia, nausea,
vomito), ed è epatotossica (ittero 35%, colestasi e necrosi epatica) e teratogena.
Interazioni: L’Allopurinolo ne aumenta azione antineoplastica e tossicità; con Warfarin riduce
attività; la Doxorubicina aumenta l’epatotossicità e il Metotrexato ne aumenta la C ematica.
• Tioguanina: attivazione metabolica con formazione della 6-tioguanosina, stesso meccanismo
d’azione della Mercaptopurina. Incompleto assorbimento per os (30%), metaboliti escreti con le
urine (40-80%). Tossicità simile ma minori effetti GI.
Indicazioni: LMA; a volte anche Leucemie cronche, psoriasi, Crohn ed RCU.

Inibitori dell’Adenosina-Deaminasi o resistenti ad essa (2-3°scelta): ≠ C intracellulare Adenosina e

Desossiadenosina, causano inibizione a FB di S-adenosil-omocisteina-idrolasi e della metilazione intracell.
• Fludarabina fosfato (per os, EV): Convertita in fludarabina, poi 3P: inibisce DNA-polimerasi,
DNA-primasi, DNA ligasi1, Ribonucleotide reduttasi e viene incorporata in DNA e RNA (stimola
apoptosi). Escrezione renale (25% come Fludarabina).
Indicazioni: leucemia linfocitica cronica; Linfomi B refrattari; Linfomi nH; Leucemia
promielocitica e Linfomi cutanei a cellule T.
Causa mielodepressione con linfocitopenia e trombocitopenia doselimitanti; nausea e vomito;
brividi, febbre, malessere, astenia, anoressia; infezioni opportunistiche; neuropatia periferica,
convulsioni e neurite ottica; tossicità polmonare (dispnea, tosse, ipossia).
• Cladribina: analogo dell’Adenosina; resistente alla deaminazione.
Cladribina 3P viene incorporata nel DNA, con accumulo ATP e successiva attivazione
apoptotica. Passa BEE ed citotossica sia verso cellule proliferanti che quiescenti.
Indicazioni: alcune forme leucemiche (es. a cellule capellute, linfocitica cronica, mieloide acuta,
soprattutto dell’infanzia), Linfomi a bassa malignità, Istiocitosi, Linfomi cutanei a cellule T e
Macroglob. di Waldenstrom. Tossicità = Fludarabina, ma effetti neuro e mielotossici - gravi.
• Pentostatina: prodotto di origine naturale, estratto da Streptomicete. Usata per L. a cellule
capellute. Non ben assorbita per os (55%), Escrezione per lo più urinaria. Meccanismi d’azione:
- inibizione adenosina-deaminasi: accumulo intracellulare di A e desossi-A, con conseguente
blocco per FB della Ribonucleotide-reduttasi.
- inibizione S-Adenosil-omocisteina-idrolasi: accumulo di S-adenosil-omocisteina, citotossica
- Incorporazione in DNA e RNA del suo derivato 3P.
L’Allopurinolo ne aumenta tossicità. Se associata a Carmustatina, Ciclofosfamide o Etoposide si
ha R di edema polmonare e ipotensione grave. Fludarabina: grave tossicità polmonare.
Pentostatina aumenta tossicità Vidarabina. Tossicità GI, leucopenia, rash cutanei, febbre,
astenia, SNC (emicranie,ansietà,confusione) e apparato respiratorio.

  169  
 C. ANALOGHI PIRIMIDINICI
Analoghi utilizzati come antivirali e antifungini. Meccanismi d’azione:
- Inibiscono la sintesi o si inseriscono nella catena nascente del DNA.
- Modificazione dello zucchero Riboso-Arabinosio, es. Citarabina (citosina arabinoside) che impedisce
l’allungamento della catena di DNA e la sua funzione di stampo.
- Analogo della desossicitidina, es. Gemcitabina: impedisce allungamento e funzione di stampo.

• Fluorouracile (EV): Analogo strutturale dell’Uracile. Diffonde passivamente (supera la BEE) e

non è tossico di per se: metabolizzato a derivati fluororibonucleotidici e desossiribonucleotidici,
inibisce la Timidilato Sintetasi e interferisce nella sintesi di DNA e RNA.
Ha emivita breve e viene eliminato per via renale (10-15% inalterato).
Indicazioni: Ca mammella, GI, ovarico, cervice uterina, vescica, prostata, pancreas, distretto
oroesofageo, Epatoma. Potente radiosensibilizzante (ca testa-collo, esofago e retto).
Esistono formulazioni topiche per il trattamento di cheratosi maligne e basaliomi.
Tossicità (compaiono tardi): Leucopenia (spesso dose limitante in schema di somministrazione
giornaliero) con mucositi, GI (diarrea, dose limitante in schema di somministrazione
settimanale), neurocutanea (sindrome mani-piedi).
Interazioni: attività aumentata da metotrexate e a.folinico (mentre in metrotexate era antidoto).
Controindicazioni: gravidanza; pz con patologie epatiche, renali e midollari.
• Fluxoridina: profarmaco attivato da fosforilazione (soprattutto epatica, quindi indicato per il
trattamento delle MTS epatiche inoperabili). La forma attiva inibisce la Timidilato Sintetasi,
impedendo la metilazione dell’acido Desossiuridilico ad acido Timidilico e interferendo con
sintesi DNA. Tossicità come Fluorouracile. Cimetidina può aumentarne la BD.
• Tegafur (per os): profarmaco del 5-fluorouracile, metabolizzato a livello epatico (CYP2A6) ed
extraepatico. Stesse indicazione del 5-FU (CA colon retto).
Tossicità SNC (alterazioni dello stato mentale, atassia, coma) per accumulo del metabolita g-
idrossibutirrato. Per limitarla si dà insieme all’Uracile. Anche tossicità GI e granulocitopenia.
• Capecitabina (per os): profarmaco del 5-FU metabolizzato soprattutto nelle cellule tumorali,
ricche di timidina fosforilasi. Indicata per Ca mammario e colonrettale con mts. Stessi effetti
collaterali del 5-FU ma meno frequenti e meno intensi.
• Citarabina (EV, SC, IT): prodotto naturale isolato da una spugna.
Meccanismo d’azione analogo alla 2-desossicitidina (arabinosio invece di ribosio): basi di
poliarabinonucleosidi non possono assemblarsi nel DNA. La forma biologicamente attiva 3P
compete con la Desossicitidina 3P per l’inserimento nel DNA. Blocca la replicazione DNA e
inibisce la DNA-polimerasi.
Penetra nelle cellule con un meccanismo di trasporto attivo. Vd ampio, passa la BEE e
raggiunge LCR; escreta nelle urine come metabolita inattivo.
Indicazioni: diversamente da congeneri, è indicata anche per neoplasie ematologiche: LMA
bambino e anziano, L.non Hodgkin, L.linfoblastica acuta.
Causa Leucopenia, trombocitopenia. Nausea, vomito, diarrea. Alterazioni epatiche. Stomatite,
congiuntivite. Convulsioni (IT), febbre, dermatite. Polmonite.
• Gemcitabina: analogo difluoro-sostituito, creato per minimizzare gli effetti collaterali del
congenere Citarabina, ampliandone lo spettro d'azione soprattutto vs neoplasie solide.
Eliminazione renale 70%, 5% immodificata. Due forme attive: 2P (potente inibitore di
ribonucleotide-riduttasi, Incorporabile in RNA) e 3P (incorporabile nel DNA).
Indicata per tumori solidi: K pancreas, NSCLC, mammella, vescica, cervice, ovaio, mesotelioma.
Tossicità: mielosuppressione. Nausea, vomito, rash cutanei. Sdr simil-influenzale, Astenia.
Polmonite e sdr emolitico-uremica.

  170  
3) INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI
Hanno lo stesso meccanismo d’azione dei Fluorochinoloni sui batteri. La Topoisomerasi è un enzima
deputato alla risoluzione del superavvolgimento delle catene di DNA, rendendole disponibili per la
duplicazione. Le cellule tumorali hanno maggiori C di Topoisomerasi rispetto alle cellule sane.

Nelle cellule eucariotiche ne esistono due tipi, la Topoisomerasi 1 (ATP-indipendente) che opera un
taglio temporaneo di un filamento, e la Topoisomerasi 2 (ATP-dipendente), che taglia entrambi i
filamenti, danno che viene poi riparato da una Ligasi.

Questi farmaci si legano al DNA dopo che è stato tagliato, impedendone la corretta riparazione e
portando così ad apoptosi della cellula.
Hanno scarsa affinità per DNA ed enzima isolati, ma alta affinità per il complesso DNA-Topoisomerasi.
Effetto citotossico S-specifico e blocco delle cellule tumorali in G2. Operano anche con altri
meccanismi, es. inibizione DNA-polimerasi.
A volte resistenze: modificazioni del bersaglio; aumento della C di Topoisomerasi dopo il trattamento;
alterazione dei trasportatori.

A. INIBITORI TOPOISOMERASI I
Derivati della Camptotecina (alcaloide): limitato uso per bassa solubilità in H2O e elevata tossicità
GI e vescicale. Quindi sono stati prodotti due analoghi:
• Topotecano: indicato in monoterapia (EV 1,5mg/m2/die per 5gg ogni 3sett) per tumori solidi
(MTS cerebrali da Microcitoma, Ca ovarico e SCLC) e per neoplasie ematologiche (LMC
monocitica e sdr mielodisplastiche).
Emivita breve (2,5-3h), inattivazione mediante idrolisi plasmatica della forma lattonica (non se
legato a PP) ed eliminazione renale (non somministrare se Cl-Crea<20ml/min.
Causa mielotossicità (pancitopenica), diarrea, nauesea, alopecia, > transaminasi e dispnea.
• Irinotecano: profarmaco, metabolismo epatico a SN-38 (potenza 1000x nell’inibire la
Topoisomerasi 1 rispetto al Topotecano, ma anche maggiori effetti collaterali GI).
Indicato per tumori solidi (K bronchiali, di cervice e ovaio); Linfomi; tumori GI (colon retto,
associato a 5-FU e acido folico). Somministrato EV per 60-90’ da 100mg/m2/sett a 350mg/m2.
Ampio Vd, passa la BEE meno del Topotecano, emivita 10-14h ed eliminazione biliare e renale.
Inibisce Ach-esterasi e per via riflessa anche il vago: sdr colinergica acuta con scialorrea,
nausea, diarrea, vomito e bradicardia (antidoto: Atropina). È mielotossico, ha tossicità GI
tardiva dose-limitante (5-12gg dalla fine del trattamento compaiono nausea e vomito);
alopecia; incremento transaminasi e polmonite interstiziale.

B. INIBITORI TOPOISOMERASI II
Stabilizzano complesso covalente Topoisomerasi2/DNA di clivaggio. Sono cardiotossici e sono
indicati sia per tumori solidi che per neoplasie ematologiche.
o ANTRACICLINE
Antibiotici antitumorali derivati da streptomiceti. Molecole policicliche planari con
aminozucchero, molto liposolubili.
Oltre a inibire la Topoisomerasi 2, sono intercalanti del DNA. Sono ciclo-specifiche (accumulo
di cellule in fase G2-M). La tossicità cardiaca è attribuita a capacità pro-ossidanti (ROS e danno
alle membrane cellulari) e può essere prevenuta con la somministrazione di antiossidanti e
Dexrazoxano (chelante del Fe).
Resistenze: mutazioni di p53, sovraespressione di trasportatori che estrudono il farmaco (es. P-
glicoproteina e MRP), mutazioni del bersaglio e iperespressione di enzimi limitanti il danno.
Indicazioni: - Daunorubicina e Idarubicina: leucemia acuta.
- Doxorubicina: Neoplasie solide (ca mammella, ovaio, cervice, vescica, testa,
collo, SCLC), linfomi nH ad alta malignità, mieloma multiplo e sarcomi.

  171  
 Hanno scarso assorbimento orale (tranne Idarubicina), quindi somministrati EV (attenzione,
evitare stravasi perché sono molto lesive per i tessuti. Hanno un ampio Vd, ma non superano la
BEE. Escrezione renale di metaboliti attivi, inattivi e tossici.
Tossicità midollare dose limitante (neutropenia con nadir 7-10gg), GI (mucositi, diarrea, nausea
e vomito), alopecia e Cardiotossicità - acuta reversibile (tachicardia, aritmie, ipotensione e
pericardite) o cronica (cardiomiopatia con scompenso).

o EPIPODOFILLOTOSSINE
Agiscono sulla topoisomerasi2 ma non sui microtubuli (diverse dalle Podofillotossine, da cui
derivano). Sono fase specifiche (S e G2). Se le cellule neoplastiche sono resistenti, lo sono
anche ad altri inibitori delle Topoisomerasi.
Somministrazione EV (ipotensione e ipersensibilità), legame con PP 90% (attenzione a
ipoalbuminemie e ipoproteinemie). Metabolismo epatico ed eliminazione biliare (% variabile
anche renale). Interazioni con antiepilettici e ciclosporina A.
Tossicità midollare (leucopenia, nadir 10-14gg); GI (nausea, stomatite, diarrea), alopecia,
febbre. Sono mutageni e teratogeni: leucemia acuta non linfocitica secondaria (a 1-3aa).

• Etoposide: più usata. Indicata con il Cisplatino per SCLC e testicolo; per i linfomi nH e
alcune leucemie.
• Teniposide: indicato per alcune leucemie dei bambini, neuroblastomi e glioblastomi;
metastasi cerebrali da Ca bronchiale.

4) FARMACI ANTIMICROTUBULARI (VELENI DEL FUSO)

I microtubuli sono componenti citoscheletro essenziali per la divisione nucleare ed esiste un equilibrio
tra tubulina alfa e beta. I farmaci che interferiscono con la formazione del fuso (sregolando
polimerizzazione e depolimerizzazione della Tubulina) sono ciclospecifici: bloccano le cellule in fase M.
Alcaloidi della Vinca e Colchicina: inibiscono la polimerizzazione e inducono disgregazione per legame
specifico sulla subunità Beta. Tassani: inibiscono la depolimerizzazione legandosi alla stessa subunità
ma su siti diversi. Esito analogo con apoptosi cellulare per attivazione della via mitocondriale.

A. ALCALOIDI della VINCA

Azione su microtubuli (inibiscono polimerizzazione tubulina) e antiangiogenetica.
Resistenze: mutazioni dei siti di legame; Pompe (P-glicoproteina); alterazioni del Pathway
apoptotico (es. Bcl-2). Somministrate EV (attenzione agli stravasi, sono vescicanti e possono indurre
flebiti), eccetto Vinorelbina che ha una formulazione per os con BD 27%. Ampio Vd, legano PP e
PLTS e non passano la BEE. Metabolismo epatico ed eliminazione prevalentemente biliare.
Vincristina (20h): L.linfoblastiche acute (bimbo); linfomi nH (medio-alto grado); sarcoma di Kaposi.
Vinblastina (23h): Linfomi H; Ca testicolo, rene, vescica, testa-collo
Vinorelbina (45h): ha sostituito la Vinblastina; Ca mammari, ovaio, bronchi.

Mielotossicità minima Vincristina, dose-limitante Vinblastina e ancor di più Vinorelbina.

Neurotossicità: neuropatia periferica (parestesie, ridotta sensibilità al tatto, areflessia, atassia,
paresi muscolare), a carico dei nervi cranici (disfonia, diplopia e paresi faciale) e del SNA (ritenzione
urinaria e riduzione della motilità intestinale con stipsi e ileo paralitico). Alopecia e rara
cardiotossicità. La Vincristina causa <ADH.

B. TASSANI
Sono terpeni complessi e voluminosi, poco solubili in H2O, quindi richiede uso di solventi
particolari: Olio di ricino poliossietilato per il Paclitaxel, Polisorbato 80 per il Docetaxel.
Somministrati EV con precauzioni: non materiali in PVC e pz va premedicato con antistaminici
(antiH1-2) e cortisonici, per prevenire reazioni di ipersensibilità.
  172  
 Inibiscono la depolimerizzazione dei microtubuli, agendo in fase M e inibiscono l’angiogenesi.
Stessi meccanismi di resistenza degli alcaloidi della vinca.
Legame con PP >90%, non passano BEE. Metabolismo epatico (CYP3A4/2C8), escrezione biliare.
Reazioni avverse: Neuropatie, ipersensibilità, alopecia, tossicità GI, dermatiti, eritemi, edemi,
desquamazione, anasarca (prevenuto da cortisonici).
• Paclitaxel: Ca ovarico, mammella, NSCLC, vescica, testicolo e testa-collo. Da solo o associato
ad Antracicline o derivati del platino, ogni 21gg 135-250mg/m2 o 80mg/m2/sett.
• Docetaxel: tumori bronchiali, prostata e mammella, con somministrazione mensile 75-
750mg/m2 o settimanale 35mg/m2.

5) ORMONI e ANTIORMONI
Tumori ormono-dipendenti: Ca prostata, mammella, endometrio. Serve una valutazione quantitativa
della presenza di recettori specifici. Azione tardiva complesso recettore/ormone (az.genomica); Azione
precoce (non genomica, recettori di membrana).

A. ADRENOCORTICOSTEROIDI
Azione linfocitolitica e di inibizione della mitosi dei linfociti, quindi indicati nella leucemia acuta e
nei linfomi. Sono importanti negli schemi polichemioterapici. Inducono una remissione più veloce,
ma meno duratura. Prednisone per os 60-100mg/die a scalare.

B. PROGESTINICI
2° scelta nel trattamento del Ca mammario con mts, ormono-dipendente e nel Ca endometriale.
Stimolano appetito e senso di benessere (trattamento sintomatico cachessia).
• M edrossiprogesterone acetato (400-1000mg/sett IM o 250-2000mg/die per os)
• M egestrolo acetato
Tossicità: aumento del peso, ritenzione idrica, aspetto cushingoide, emorragie intermestruali e
perdita della libido.

C. ANTIESTROGENI
Competono su recettori specifici, indicati nel Ca mammmario (50% pre-, 75% post menopausa).
• Tam oxifene: indicato anche per la profilassi in pz ad alto rischio, compete con l’Estradiolo sul
recettore per gli estrogeni e non lo fa legare al DNA. Funziona da antagonista sul tumore e da
agonista sui tessuti.
Ben assorbito per os, emivita 7gg e metaboliti attivi; eliminazione biliare (ricircolo).
Utilizzato nel Ca mammario MTS (ErR+) in donne in post-menopausa, da solo o post-chemio. In
pre-menopausa è associato ad analoghi del GnRH. 20mg/die per os (1 o 2 somministrazioni).
Reazioni avverse: vampate di calore, Nausea e vomito (25%), irregolarità mestruale,
sanguinamenti vaginali, prurito vulvare, dermatiti, Ca endometriale, Eventi tromboembolici,
Retinopatia e cataratta. Però migliorano l’osteoporosi in post-menopausa e riducono il
colesterolo sierico. Controindicato in gravidanza, allattamento e disturbi oculari.
Interazioni: con Dicumaroloci (ne aumentano l’effetto, con maggior R di tromboembolia).

D. INIBITORI delle AROMATASI:

Le Aromatasi fanno parte di complesso enzimatico P450 (CYP450 Aromatasi; NADH-CYP450
reduttasi), che è coinvolto nella sintesi degli estrogeni. Nelle donne in premenopausa è espresso
soprattutto nell’ovaio e nelle giovani pz l’inibizione conduce a FB compensatorio. Nelle pz post-
menopausa gli estrogeni derivano da aromatizzazione periferica di androgeni surrenalici.
o Inibitori suicidi: strutture steroidee che impediscono l’aromatizzazione degli androgeni,
legandosi al sito catalitico dell’enzima.

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 • Form estano: analogo dell’androstenedione, somministrato IM (250mg), legame alle PP
90%, metabolizzato per coniugazione a livello epatico ed escreto per via renale (emivita 5-
10gg). In pz postmenopausa riduce i livelli di estradiolo del 50%.
Reazioni avverse locali (dolore, prurito, eritema, ascessi) e sistemiche (vampate di calore,
sonnolenza, eritema cutaneo, edema periorale e alopecia.

• Exem estano: più efficace del formestano nell’abbassare la C di Estrogeni in post-

menopausa. Somministrato per os (25mg/die inibiscono l’attività aromatasica del 98%),
metabolismo epatico (CYP3A4). Tossicità simile al Formestano.

o Inibitori competitivi: struttura non steroidea, competono in modo reversibile con l’enzima.

• Am inoglutem ide: sviluppato come anticonvulsivante, inibisce la conversione del

colesterolo a pregnenolone. Associato a desametasone per inibire la sintesi del colesterolo.
Poco usato.
Indicazioni: Ca cortico-surrenalico, Ca mammario mts non responding.

• Anastrozolo: rapida insorgenza azione, soppressione completa della produzione di

estrogeni già con 1mg/die per os. Assenza tossicità androgeni. Non interferisce con sintesi
aldosterone. Indicazione: Ca mammario con recettori per estrogeni. Emivita 50h.
Effetti collaterali (5%): da deprivazione da estrogeni (vampate di calore; secchezza vaginale),
disturbi GI (nausea), astenia e cefalea.
Controindicazioni: menopausa, gravidanza, allattamento, insufficienza renale e epatica.

• Letrozolo: rapido assorbimento per os (2,5mg/die), metabolismo epatico (CYP3A4 e 2A6)

ed escrezione renale. Ampio Vd, emivita 48h. Indicato per il Ca mammario ormonosensibile
in donne in post-menopausa. Effetti collaterali minimi, simili all’Anastrozolo.

E. ANTIANDROGENI
Inibitori competitivi, steroidei o no, del ligando naturale (DH-testosterone), efficaci in Ca prostatico.
• Ciproterone acetato: antiandrogeno steroideo, derivato progestinico agonista parziale.
Deprime la produzione ipofisaria delle Gn (GnRH). Effetti collaterali androgeno-correlati: calo
della libido e dei livelli di testosterone. Monoterapia o con GnRh analoghi, per os 50-
100mg/die, IM 300mg/7-14gg. Con 100mg nell’uomo si ha <50% LH e FSH e <25% di testost.
• Flutam ide: antiandrogeno non steroideo che inibisce la traslocazione del recettore
androgenico dal citosol al nucleo. Emivita 8h. Minor calo della libido rispetto agli steroidei,
perché fa salire i livelli di testosterone per FB.
Indicazioni: Ca prostatico in pz orchiectomizzati; Coadiuvante a RT. 250mg per os 3/die.
Reazioni avverse: Diarrea, Emesi, Alterazioni epatiche, calo della libido, vampate calore,
ginecomastia e mastodinia (frequenti).
• Nilutamide: congenere del Flutamide ma emivita maggiore (40h), monosomministrazione
giornaliera (150mg) e minor incidenza di diarrea.
Disturbi visivi (25-40%), intolleranza alcol (5-20%) e polmonite allergica (1-2%).

F. ANALOGHI DEL GnRH (Leuprorelina, Goserelin, Triptorelina, Buserelina)

Castrazione chimica, indicati nel Ca prostatico e mammario
Sono più resistenti alle proteasi del GnRH e si legano con maggior affinità ai recettori ipofisari per
le Gn. Non hanno buona BD per os, quindi parenterale (SC monosomministrazione efficace per
28gg) o intranasale.
Degradati da proteasi ed eliminati per via renale. Degradati da proteasi e eliminati x via renale.
Tossicità da deprivazione di Steroidi sessuali: calo della libido, vampate di calore, sudorazione,
nausea, vomito, epigastralgia, astenia, riduzione della massa ossea e muscolare.
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ANTINEOPLASTICI DI NUOVA GENERAZIONE
1) Anticorpi monoclonali (-ab): sono ottenuti a partire da Ab animali, quindi possono essere di stimolo
per una reazione immunitaria.
Possono legare il recettore sostituendo il ligando, o possono legare il ligando impedendo il contatto
con il recettore. Possono anche essere utilizzati come carriers per molecole tossiche che danneggiano
il bersaglio (es. radioisotopi nella RT localizzata del Linfoma). Sono cardiotossici.

• Rituxim ab (Rituxan): (EV): Anticorpo IgG1 chimerico specifico per Ag CD20 sui linfociti pre-B e B
maturi (in particolare in cellule dei linfomi), mediatore della citotossicità Ab dipendente cellulo-
mediata e complemento dipendente.
Indicazioni: - Linfoma nH: 375mg/m2, da solo se chemioresistenti o ricaduta, altrimenti on CHOP
(Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisolone).
- Leucemia linfatica cronica: 375mg/m2 iniziali, poi 500mg/m2
- AR: 1000mg/2w + Metotrexato in pz refrattari o intolleranti ai DMARD.
Reazioni avverse più frequenti: reazioni all’infusione >50% (brividi, febbre, rigidità, vampate,
angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/rash, stanchezza, cefalea, irritazione della
gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e
sintomi della sdr da lisi tumorale. +Ematotossicità (soprattutto leucopenia), Reazioni CV 19%
(ipo/ipertensione, aritmie, IMA, insufficienza Vsx), eventi neurologici (TE cerebrovascolare) e GI.

• Trastuzum ab: 1° Mab umanizzato usato. Anticorpo IgG1 specifico per il dominio extracellulare di
HER2: inibisce la crescita delle cellule che esprimono elevati livelli di HER-2/neu, probabilmente
inibendo il segnale di proliferazione e di progressione del ciclo cellulare oltre ad indurre
meccanismi di citotossicità anticorpo-mediata.
Effetti Extracellulari: Interferenza con formazione di omo- ed etero- dimeri tra membri della
famiglia dei recettori HER; Attivazione di meccanismi immunitari citotossici anticorpo-dipendenti
Effetti Intracellulari: Induzione dell’apoptosi; Riduzione della proliferazione cellulare; Inibizione
dell’espressione di HER2 e/o defosforilazione dello stesso; Riduzione della produzione di VEGF.
Somministrazione con infuzione EV per 90min (dose di carico) e 30 min per le altre.
Indicato nel Ca mammario HER2+ (8mg/kg + 6mg/kg/3w o 4mg/kg + 2mg/kg/1w) metastatico
(monoterapia dopo due fallimenti; associato a Paclitaxel o Docetaxel se mts ma di nuova diagnosi;
associato a Iniboitori dell’Aromatasi in pz postmenopausa) o fase iniziale.
Usato anche Ca gastrico mts HER2+ (8mg/kg + 6mg/kg/3w) con Capecitabina/5-FU + Cisplatino.
Trattamento per 1 anno o fino alla comparsa di recidive.
Reazioni avverse più frequenti: letargia, ipoestesia, dolore alle estremità, dolore orofaringeo,
congiuntivite, linfedema, aumento ponderale, tossicità ungueale, dolore muscoloscheletrico,
faringite, bronchite, fastidio al torace, dolore all’addome superiore, gastrite, stomatite, vertigini,
vampate di calore, ipertensione, singhiozzo, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, dolore
mammario, onicorressi, dispnea da sforzo e disuria. + Insufficienza cardiaca (anche fatale), reazioni
all’infusione (brividi, febbre, rash, nausea e vomito, dispnea e cefalea; possibili gravi reazioni
anafilattiche), ematotossicità (Neutropenia febbrile frequente; pancitopenia), eventi polmonari
(infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, versamento pleurico,
distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria.

• Bevacizum ab (Avastin): Anticorpo IgG1 umanizzato specifico per il VEGF. Potente mediatore
della citotossicità Ab dipendente cellulo-mediata.
Dose iniziale infusione EV di 90minuti. Se ben tollerata, seconda dose in 60min, se ben tollerata,
successive in 30min.
Indicazioni: - Ca mts Colon-rettale (+ Fluoropirimidine): 5-10mg/kg/2w o 7,5-15mg/kg/3w
- Ca mammario mts HER2 - (+ Paclitaxel): 10mg/kg/2w o 15mg/kg/3w

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 - NSCLC non resecabile, avanzato, mts o in ricaduta, con istologia non
prevalentemente squamocellulare (+ Composti del platino): 7,5-15mg/kg/2w
- Ca renale avanzato e/o mts (+ IFN alfa-2a): 10mg/kg/2w
Usato con più successo per la degenerazione maculare retinica (ferma la neoangiogenesi).
In associazione con il Sunitinib può dare anemia emolitica microangiopatica.
Reazioni avverse più frequenti: ipertensione, astenia, diarrea e dolore addominale. Le più gravi:
perforazione GI, fistole, emorragia, TE arteriosa e venosa, insufficienza cardiaca congestizia.

• Cetuxim ab (Erbitux): Ab IgG1 chimerico specifico vs EGFR, blocca legame con ligandi endogeni
EGFR, inibendo la funzione del recettore. Inoltre induce internalizzazione EGFR. Media citotossicità
anticorpo dipendente cellulo-mediata.
È il farmaco più usato per i carcinomi (400mg/m2/w la prima sett, poi 250mg/m2/w le successive):
- Ca metastatico colon e retto (EGFR+ e KRASwt) in combinazione con CT o da solo dopo
fallimento con Oxaliplatino e Irinotecano.
- Ca a cellule squamose di testa e collo: con composti del platino e RT
Se associato a Composti del Pt può aumentare la frequenza di leucopenia e neutropenia gravi.
Con Fluoropirimidine può aumentare la frequenza di ischemia o insufficienza cardiaca congestizia e
eritrodiestesia palmo-plantare.
Reazioni cutanee >80%, IpoMgemia, reazioni infusione, diarrea, nausea, vomito, > enzimi epatici.

• Panitum um ab (Vectibix): appena scoperto, evoluzione di cetuximab.

Ab IgG2 umano specifico per EGFR, si lega a dominio dell’EGFR responsabile del legame al
ligando e inibisce l’autofosforilazione recettore indotta da tutti ligandi noti.
Legame panitumumab-EGFR dà: internalizzazione del recettore, inibizione della crescita cellulare,
induzione dell’apoptosi, diminuzione della produzione di IL8 e VEGF.
Somministrato EV 6mg/kg in 60’ ogni 14gg.
Indicato per il trattamento di pz adulti con Ca colonrettale metastatico RAS wild-type: in 1°linea
con Folfox; in 2°linea con Folfiri (dopo CT con Fluoropirimidine).
Controindicato in pz con ipersensibilità a principio attivo / eccipienti, polmonite interstiziale.
Reazioni all’infusione (condizionano la dose, la frequenza e la continuazione del trattamento).

• Alem tuzum ab: anticorpo monoclonale umanizzato anti IgG1 kappa ottenuto con tecniche di
ingegneria genetica specifico per una glicoproteina (CD52) della superficie cellulare del linfocita
Causa la lisi dei linfociti legandosi al CD52, un antigene non modulato altamente espresso,
presente essenzialmente sulla superficie di tutti i linfociti B e T, oltre che dei monociti, timociti e
macrofagi. L'anticorpo media la lisi dei linfociti tramite la fissazione del complemento e la
citotossicità cellulo mediata anticorpo-dipendente. L'antigene è stato trovato su una piccola
percentuale (< 5%) di granulociti, ma non su eritrociti o piastrine. Non risulta che danneggi le
cellule staminali ematopoietiche nè le cellule progenitrici.
È indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica a cellule B (B-LLC) per
i quali la chemioterapia di combinazione con fludarabina non è appropriata.
Durante la prima settimana di trattamento esso deve essere somministrato in dosi crescenti: 3 mg il
1° giomo, 10 mg il 2° e 30 mg il 3°, presumendo che ciascuna dose sia ben tollerata.
Successivamente la dose giornaliera consigliata è di 30 mg, somministrati 3 volte alla settimana a
giorni alterni.
Si consiglia di pretrattare i pazienti con steroidi orali o EV, un antistaminico e un analgesico
appropriati, 30 - 60 minuti prima di ciascuna infusione.
Antibiotici e farmaci antivirali devono essere somministrati abitualmente a tutti i pazienti nel corso
della terapia e dopo la terapia.
Le reazioni avverse acute, che possono verificarsi durante l'iniziale incremento graduale della dose
e che possono in alcuni casi essere dovute al rilascio di citochine, comprendono ipotensione,

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 brividi/rigidità, febbre, respiro corto ed eruzioni cutanee. Ulteriori reazioni includono nausea,
orticaria, vomito, affaticamento, dispnea, cefalea, prurito, diarrea e broncospasmo. La frequenza
delle reazioni all'infusione è massima durante la prima settimana di terapia e diminuisce nella
seconda o terza settimana di trattamento.

2) Farmaci inibitori dei recettori tyrK (implicati nella proliferazione cellulare): suffiso -ib
Sono molecole molto piccole che attraversano la membrana plasmatica e legano il recettore sul
versante citoplasmatico, inibendolo.

• Im atinib (Glivec): inibitore di BCR-ABL (cr.Philadelphia), c-KIT e PDGF-R.

Assorbimento per os rapido (picco 2-4h), BD 98%, legame alle PP 95%. Metabolismo epatico
(CYP3A4), emivita 18h , derivato 40h, eliminazione 75% come metaboliti (fecale 84%, renale 16%).
Indicazioni: - Leucemia Mieloide Cronica con Ph+: 400-600mg/die.
- Leucemia Linfoblastica Acuta con Ph+: 600mg/die.
- Malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con ≠ PDGF-R: 400mg/die
- Sdr ipereosinofila avanzata e/o con L. eosinofila cronica con ≠ PDGF-R: 400mg/die.
- GIST non operabili e/o mts cKit+: 400-800mg/die.
- Dermatofibrosarcoma protuberans non resecabile, recidivante e/o mts: 800mg/die.
Interazioni con induttori e repressori CYP3A4. Inibisce CYP3A4 (aumenta la concentrazione
plasmatica di BDZ e Warfarin) e CYP2D6 (aumenta la concentrazione plasmatica di Metoprololo). Il
Paracetamolo ne inibisce l’O-glucuronazione.
Reazioni avverse più frequenti: Febbre, dispnea, sangue fecale, ittero, improvviso aumento di peso
e sintomi dell’insufficienza cardiaca. Inoltre:
Mielodepressione pancitopenica, emorragia grave, ritenzione idrica, insufficienza cardiaca
congestizia e disfuzione Vsx, epatotossicità occasionalmente severa, disordini GI e tossicità
dermatologica.

• Dasatinib (Sprycel): inibitore dell’attività di BCR-ABL, c-KIT, PDGF-R. SRC, EphR. Assorbimento
orale rapido (picco 0,5-3h) non influenzato dal cibo. Vd grandissimo, legame a PP 96%. Emivita 5-
6h, metabolismo epatico CYP3A4. Eliminazione come metaboliti 81%, 95% fecale, 5% renale.
Indicazioni: - LMC Ph+ di nuova diagnosi: 100-140mg/die
- LMC Ph+ con resistenza o intolleranza a Imatinib
- LLA con resistenza o intolleranza ad altre terapie: 140-180mg/die
Interazioni con induttori e repressori di CYP3A4. Antagonisti H2, inibitori pompa H e Al/Mg
riducono l’esposizione al farmaco.
Reazioni avverse più frequenti: ritenzione idrica (versamento pleurico e pericardico, ascite ed
edemi), diarrea, cefalea, nausea, rash cutaneo, dispnea, emorragie, astenia, dolore
muscoloscheletrico, infezioni, vomito, tosse e dolori addominali. Nel 5% neutropenia febbrile.
+ Mielodepressione (riduzione della dose, sospensione del trattamento, trasfusione di emazie e
PLTS e trattamento con fattori di crescita ematopoietici), Sanguinamenti per grave
trombocitopenia (emorragia cerebrale, intestinale o altre sedi), prolungamento del QT.

• Nilotinib (Tasigna): inibitore dell’attività di BCR-ABL, c-KIT, PDGF-R e EphR.

Assorbimento orale rapido (picco 3h) con assunzione di cibo. Legame 98% PP, metabolismo
epatico da CYP3A4 e 2C8, emivita 17h, eliminazione 94% fecale e 6% renale (immodificato 69%).
Indicato in LMC Ph+ di nuova diagnosi o con resistenze o intolleranze all’Imatinib (440mg/die).
Interazioni con induttori/repressori di CYP3A4 e P-glicoproteina e con farmaci antiaritmici e
sostanze che prolungano il QT. Gli antagonisti H2 e gli inibitori PP ne riducono l’assorbimento. È
inibitore del CYP, quindi aumenta le C di Warfarin, Cisapride, Chinidina.

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 Reazioni avverse più frequenti: eruzione cutanea, prurito, nausea, stanchezza, cefalea, stipsi,
diarrea, dolore osseo, artralgia e spasmi muscolari. + mielodepressione, allungamento Q-T,
scompenso cardiaco, emorragie GI e SNC, ritenzione idrica e morte improvvisa (0,6%).

• Gefitinib (Iressa): inibitore di EGFR. Indicato nel NSCLC con iperespressione di EGFR localmente
avanzato o mts, 250mg/die.
Lento assorbimento orale (picco 3-7h) e BD 59%. Vd alto, legame PP 90%. Metabolismo epatico
mediato da CYP3A4 e 2D6. Eliminazione 96% fecale, 4% renale.
Interazioni con induttori e inibitori di CYP3A4. Antagonisti H2, inibitori PP, Al/Mg ne riducono
l’assorbimento. Esacerba l’effetto neutropenico della Vinorelbina.
Reazioni avverse più frequenti: Diarrea e reazioni cutanee (rash, pelle secca, prurito) >20%; malattia
interstiziale polmonare (ILD) 1,3-5,8% (letale nel 38,6%).

• Erlotinib (Tarceva): analogo al Gefitinib, inibisce l’attività di EGFR, un po' più efficace ma stesse
indicazioni (10mg/die). Assorbimento orale con picco a 4h e BD 59%, meglio se con cibo. Si
distribuisce prevalentemente nel tessuto tumorale (63%), legame a PP 95%. Metabolismo epatico
da CYP3A4 e 1A2 ed extraepatico da CYP3A4 intestinale, 1A1 polmonare e 1B1 tumorale. Emivita
36,2h, due metaboliti attivi ed eliminazione 91% fecale (solo 2% immodificato).
Interazioni con induttori/repressori di CYP. Gli antagonisti H2 e gli inibitori PP ne riducono
l’assorbimento. Emorragie con Warfarin e FANS.
Reazioni avverse più frequenti: rush cutaneo (75%), anoressia (52%), nausea (33%), dispnea (41%),
tosse (33%), affaticamento (52%) stanchezza, diarrea (54%).

• Lapatinib (Tykerb): inibitore dell’attività di EGFR (ErbB1) e HER2 (ErbB2).

Assorbimento orale con picco dopo 4h, BD variabile (media 70%), meglio se con cibo (BD 4x se
pasto lipidico). Legame PP 99%. Metabolismo epatico CYP3A4, 3A5, 2C19 e 2C8, emivita 24h. È
substrato dei trasportatori BCRP e P-glicoproteina. Eliminazione 98% fecale.
Indicazioni: - Ca mammario avanzato e metastatico sovresprimente HER2 (con Capecitabina).
- 2° scelta con Transtuzumab se resistenze a Antracicline e Tassani e malattia in
progressione. 1250mg/die (5cpr).
Interazioni: Induttori e inibitori CYP3A4, BCRP e P-glicoproteina. Gli antagonisti H2 e gli inibitori PP
ne riducono l’assorbimento.
Reazioni avverse: diarrea 65%, rush 28%, anoressia 10%, dispepsia 10%, affaticabilità 10%,
secchezza cute 10%. Epatotossicità e riduzione della frazione di eiezione Vsx 1%.

• Sunitinib (Sutent): Inibitore di PDGFR, VEGFR, KIT, FLT3, CSF-1R e RET.

Il principale metabolita ha potenza sovrapponibile. Assorbito per os, picco entro 6-12h (non
influenzato dal cibo). Legame alle PP 95% Sunitinib, 90% metabolita attivo. Metabolismo epatico
da CYP3A4 con produzione del metabolita Desetil Sunitinib, di nuovo metabolizzato dallo stesso
enzima. Eliminazione 61% fecale.
Indicazioni: - GIST non operabile o mts, dopo fallimento Imatinib
- Ca renale avanzato/mts: per os 50mg/d per 4sett + 2sett senza farmaco
- NET pancreatici ben differenziati, non operabili o mts: 50mg/die senza interruzione
Effetti collaterali: patologie emolinfopoietiche, endocrine; disturbi metabolismo e nutrizione,
disturbi psichiatrici, patologie sistema nervoso, patologie vascolari. Patologie toraciche,
respiratorie e mediastiniche, renali, GI, della cute nel sistema muscoloscheletrico e del connettivo,
patologie sistemiche e in sede di somministrazione.

• Bortezom ib (Velcade): inibitore reversibile del proteasoma che blocca la degradazione proteica
(apoptosi). Inibisce l’attività chimotripsino-simile del proteosoma 26S. Somministrato EV, alto Vd,
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 legame PP 82%. Metabolismo epatico da CYP3A4, 2C19,1A2 con produzione di metaboliti inattivi.
Utilizzato nel mieloma multiplo in progressione dopo I linea di trattamento, se non candidabili a
trapianti di cellule staminali ematopoietiche: 1,3mg/m2 2volte/sett per 2sett (gg 1,4,8,11) + 10gg sosp).
Associato a Melfalan e Prednisone nel mieloma multiplo precedentemente non trattato, non
candidabili a chemio ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Associato a Desametasone +/- Talidomide, è indicato per il trattamento di induzione di pz adulti
con mieloma multiplo precedentemente non trattato candidabili a CT ad alte dosi con trapianto di
cellule staminali ematopoietiche.

• Sorafenib (Nexavar): inibitore dell’attività di c/b-RAF,c-KIT,VEGFR-2/3,PDGFR e FLT3.

Assorbimento orale (picco 3h), BD 38-49%. Assorbimento ridotto dall’assunzione di cibo. Legato a
PP quasi 100%, metabolismo epatico da CYP3A4 e UGT1A9, emivita 25-48h, eliminazione
80%fecale e 20%renale.
Indicazioni: Epatocarcinoma, Ca a cellule renali avanzato (dopo fallimento IFNalfa e IL2).
Interazioni: Induttori e inibitori CYP3A4. È inibitore di CYP2C9, 2B6, 2C8 e inibisce la
glucuronazione mediata da UGT1A1 e 1A9.   Associato a Doxorubicina o Docetaxel, ne induce un
aumento delle C.   La Neomicina interferisce con il ricircolo enteroepatico del Sorafenib,
comportando una minore esposizione al farmaco (fino a -54%).
Reazioni avverse (>10%): patologie GI (diarrea, nausea, vomito), cutanee e sottocutanee (rash,
alopecia, eritrodiestesia palmo-plantare), vascolari (emorragia e ipertensione), disturbi metabolici
(ipofosfatemia, anoressia), del sistema ematopoietico (pancitopenia) e patologie sistemiche
(dolore, astenia, febbre).

DO M ANDE “STRANE” DI BERTA:

EFFETTO DISULFIRAM – SIMILE: CEFALOSPORINE, METRONIDAZOLO, PROCARBAZINA

MORSO DI RATTO – LEPTOSPIROSI PENICILLINE O DOXACICLINA

COLITE PSEUDOMEMBRANOSA – CLOSTRIDIUM DIFFICILE: VANCOMICINA E METRONIDAZOLO

CISTITE EMORRAGICA: BUSULFANO E CICLOFOSFAMIDE

MORSO DI ZECCA – MALATTIA DI LYME DA BORRELIA BURGDORFERI: TETRACICLINE

ASCESSO DENTALE: MACROLIDI / FLUOROCHINOLONI / CEFALOSPORINE DI 3°GEN IM

FARMACI VS INFEZIONI SISTEMICHE DA G+: GLICOPEPTIDI

FARMACO VS NEOPLASIA TESTICOLO: ETOPOSITE + CISPLATINO

INFEZIONI VIE URINARIE: FLUOROCHINOLONI PIÙ PER G- (CIPROFLOXACINA, NORFLOXACINA,

LEVOFLOXACINA), AMOXICILLINA PIÙ PER G+ (MA ATTIVO ANCHE VS E. COLI), FOSFOMICINA
(GLICOPEPTIDE, MONURIL).

INFEZIONI BATTERICHE SEGUITE DA FUNGINE:

- TBC + POLMONITE DA PNEUMOCISTIS CARINII: SULFAMIDICI (SULFADIAZINA),
CLINDAMICINA (LINCOSAMIDE), TRIMETOPRIM (DIAMINOPIRIMIDINA), COTRIMOXAZOLO

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 (TRIMETOPRIM + SULFAMETOSSAZOLO), ATOVAQUONE (ANTIMALARICO), TRIMETREXATO
(ANTIMETABOLITA).
- CANDIDOSI POST TERAPIA ANTIBATTERICA (ES. AMOXICILLINA + ACIDO CLAVULANICO): SE
SISTEMICA AMFOTERICINA B, FLUCONAZOLO (NON TUTTE LE CANDIDE), ITRACONAZOLO,
VORICONAZOLO, CASPOFUNGIN, ANIDULAFUNGINA, MICAFUNGIN; SE LOCALIZZATA
(CUTANEA, VAGINALE, ORALE) MICONAZOLO, NISTATINA, FLUCITOSINA.

INFEZIONI DA CLAM IDIA: MACROLIDI (soprattutto AZITROMICINA), TETRACICLINE, SULFAMIDICI,

CHINOLONICI (CIPROFLOXACINA, MOXIFLOXACINA 3°GEN), CLINDAMICINA

M ENINGITE:
- RIFAMPICINA (RIFAMICINE) PER TBC E PER PROFILASSI DA NEISSERIA MENINGITIDIS
- AMPICILLINA PER LYSTERIA E MENINGOCOCCHI (NEISSERIA)
- AMOXICILLINA PER STR. PNEUMONIAE, H. INFLUENZAE E NEISSERIA
- CEFALOSPORINE DI 3° PARENTERALI (CEFTRIAXONE, CEFOTAXIMA, CEFTAZIDIMA, CEFTIZOXIMA)
PER TERAPIA EMPIRICA PERCHÈ ATTIVE VS S. PNEUMONIAE, H. INFLUENZAE E NEISSERIA
- AMFENICOLI PER H. INFLUENZAE, NEISSERIA E S. PNEUMONIAE (SOLO NEI PAESI IN VIA DI
SVILUPPO PER TOSSICITÀ EMATOPOIETICA E SDR BAMBINO GRIGIO)

FARMACI CHE COLORANO I DENTI: TETRACICLINE, CLARITROMICINA (MACROLIDE CHE COLORA

ANCHE LA LINGUA)

FARMACI CHE COLORANO DI RO SSO LE URINE: METRONIDAZOLO (ANTIPROTOZOARIO),

RIFAMPICINA (RIFAMICINA)

FARMACI DA NON DARE CON I LATTICINI: TETRACICLINE E CHINOLONI

FARMACI CHE DANNO FOTOSENSIBILITÀ: CHINOLONI E TETRACICLINE

VAGINOSI BATTERICHE: METRONIDAZOLO, 2° SCELTA CLINDAMICINA (LINCOSAMIDE)

FEBBRE DA M O RSO DI RATTO: INFEZIONE DA STREPTOBACILLUS MONILIFORMIS (G-), CURO

CON BENZILPENICILLINA, SE ALLERGICO ERITROMICINA

M ORSI DI ANIM ALE IN GENERALE: AMOXICILLINA

M ORSO UM ANO: INFEZIONE DA STREPTOCOCCO MUTANS, USO AMOXICILLINA, SE COMPLICATA

MACROLIDI

INFEZIONE M AM M ELLA DA ALLATTAM ENTO: MACROLIDI O MACROLIDI + METRONIDAZOLO

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