CKD-MBD PERNA 18/01/2023

Come tutti sapete il PTH è una tra le tossine uremiche, è una cosiddetta "medio molecola"
perchè pesa circa 9000 Dalton. E’ una proteina a catena singola di 84 aa.
Il suo studio è alla base dell’iperparatiroidismo secondario, o come si diceva prima
“osteodistrofia uremica”.
Nelle linee KDIGO 2006 la definizione è stata aggiornata in CKD-MBD e con questo termine
si accentua il fatto che c’è un'alterazione del metabolismo minerale e c’è l’aspetto che
riguarda l’osso.

Abbiamo una
combinazione di anomalie
del Calcio, Fosforo, PTH,
Vit D; alterazioni del
turnover osseo;
calcificazioni vascolari e
dei tessuti molli.

L'Osteodistrofia uremica
invece è una alterazione
della morfologia ossea
quantizzabile solo con
biopsia in pz con CKD.

Patogenesi: noi sappiamo

che all’inizio ci sono delle
alterazioni che portano a
iperplasia e poi ipertrofia
delle ghiandole paratiroidi
con nodularità che diventa
sempre più prominente fino
a determinare un adenoma
terziario.
Quindi noi parliamo di
iperparatiroidismo
secondario a degli stimoli
che adesso vedremo e poi
abbiamo il terziario quando
ormai la ghiandola è
svincolata, non risponde più
al controllo esercitato dal
calcio.

Quindi si identificano delle

modifiche che riguardano
PTH, Calcio, FGF23,
Fosforo, VitD che comportano Calcificazioni vascolari, Osteodistrofia, Iperplasia delle
paratiroidi-> si ha quindi aumentato rischio cardiovascolare, rischio di fratture, resistenza alla
terapia.

Negli anni 60 si era notato che il PTH

aumenta al diminuire del GFR con
Calcio/Fosforo conservati. Siccome era
evidente che Ipocalcemia e
Iperfosforemia influenzavano la
produzione di PTH uscì la teoria del
Trade Off -> Scende il GFR, di
conseguenza il Calcio scende e il fosforo
sale e quindi si ha per reazione un
aumento del PTH che aumenta la
calcemia e riduce la fosforemia con il suo
effetto fosfaturico riportando tutto in
equilibrio.

Oltre a questo si sapeva anche che oltre

a questo a livello della ghiandola
paratiroidea si verificava uno shift nel
set-point del calcio. Cioè ci voleva più
calcio per sopprimere la produzione di
PTH. Come si vede la curva Calcio/PTH
viene tutta spostata a destra.

E’ questa la base per cui per tanti anni si

è usato il Calcio per far scendere il PTH.
Oggi sappiamo che esistono altre
molecole come FGF23 che è un ormone
prodotto dagli osteociti, fa parte delle fosfatonine, e ha appunto questa caratteristica di
legarsi a Klotho, che è un’altra molecola espressa in vari organi e tessuti e Klotho legandosi
a FGF23 cambia la
conformazione per cui
abbiamo l’effetto.
Normalmente quando c’è
iperfosfatemia si attiva
essendo fosfaturico e inibisce
sintesi e secrezione di PTH,
la proliferazione delle cellule
paratiroidee e la sintesi di
VitD.
Nel pz uremico Klotho è
ridotta sia a livello genico che
proteina mentre FGF23 è
aumentato ma non inibisce
PTH però riesce a ridurre la
sintesi di VitD.
Come abbiamo detto Klotho è una molecola transmembrana proteica che agisce come
co-recettore nel complesso FGF23 - FGFR di membrana. Aumenta l’affinità di FGFR con il
suo ligando FGF23.

In questo studio si è creato un gruppo di topi Knock Out per Klotho e vedete come la vita
media era ridotta rispetto ai topi con iperespressione di Klotho.
Da qui si è andato avanti negli studii e si è visto sull’uomo che nella malattia renale cronica
solo in fasi avanzate il fosforo sale, il PTH sale prima così come scende la VitD, ma a
precedere tutto questo c’è l’aumento di FGF23 ma prima ancora di tutto questo c’è la
riduzione di Klotho.

Quindi una riduzione di klotho sin dallo stadio CKD 1 potrebbe essere il driver di tutte le
conseguenze successive.

In questo studio si è andato ad analizzare ADAM17, una molecola che va a tagliare Klotho
per farla andare in circolo. Andando ad analizzare pz con iperparatiroidismo 2° si è visto
quindi che Klotho era si ridotto mentre ADAM17 era aumentato, appunto per far si che ci
fosse più Klotho in circolo ma senza riuscirci.
Qui invece ci sono degli studi che riguardano il fosforo e la sua correlazione con la mortalità.

Infatti si è visto che livelli aumentati di fosforo aumentano la mortalità mentre livelli ridotti la
riducono.

Quindi rispetto alla teoria iniziale del Trade off ora sappiamo che oltre a Calcio Fosforo c’è
anche FGF23, Klotho, ADAM17 ecc. Abbiamo anche riduzione del VDR e CaSR. Alla base
c’è sempre la malattia renale che comporta la secrezione di FGF23 dagli osteociti che riesce
a inibire l'1 alfa idrossilasi nel tubulo prossimale e quindi meno calcitriolo (1-25
diidrossicolecalciferolo) con conseguente ipocalcemia. Dall’altra parte poi il fosforo che non
viene escreto in maniera adeguata e comporta ipocalcemia. Alla fine abbiamo una riduzione
di espressione di CaSR e VDR su cui possiamo agire farmacologicamente a differenza di
Klotho e FGFR che ancora non hanno farmaci.

OSTEODISTROFIA UREMICA
Si può distinguere in forme ad alto turnover (Osteite fibroso cistica) e basso turnover
(Osteomalacia / Adynamic Bone Disease).

L'Osteite fibroso-cistica è
caratterizzata da aumento degli
osteoclasti, aumentato
riassorbimento osseo, fibrosi
midollare con conseguente
clinica caratterizzata da dolore,
fratture, deformità e indici di
fosfatasi alcalina ossea alterati.
Viene definita cistica per la
forma che assumono gli
osteoclasti con degli
osteoclastomi anche definiti
tumori bruni.
Invece nelle forme a basso turnover se prevale l’aspetto di riduzione della VitD abbiamo
l’Osteomalacia e poi anche l’osso adinamico aplastico, cioè una soppressione eccessiva del
metabolismo osseo che comporta livelli di PTH nella norma o bassi e alterazioni ossee che
incidono anche sulla qualità della vita con dolori articolari e fratture.

Altra cosa poi sono le Calcificazioni che possono essere renali, articolari, vascolari.

Le calcificazioni vascolari le dividiamo in quelle dell’Intima e della Media. Quelle dell’intima

sono diffuse o localizzate a livello delle placche aterosclerotiche.
Le conseguenze sono nelle calcificazioni dell’intima proporzionali alla severità
dell’aterosclerosi coronarica e danno ischemico cardiaco, mentre quelle della calcificazione
media sono rigidità aumentato post carico cardiaco, ipertrofia del ventricolo sinistro,
cardiopatia congestizia. Quelle che riguardano vasi di largo o medio calibro sono chiamate
“di Monckeberg”. Nell’Uremia sono presenti entrambe.
 Ci sono tanti fattori di promozione di
calcificazione vascolare come
iperlipidemia, iperparatiroidismo,
ipercalcemia, iperfosforemia, warfaini,
overcorrection.

Qui è sintetizzato il meccanismo di calcificazione vascolare nella CKD. Normalmente

abbiamo le cellule staminali mesenchimali che si differenziano tra le altre in Vascular
Smooth muscle cell
(VSMC). A questo
punto succede che in
ckd queste cellule si
dedifferenziano e
diventano
Osteo/Chondrocytic
like VSMC cioè sono
cellule che somigliano
a cellule ossee e
cartilaginee e tutto
questo insieme al al
Calcio che può essere
a tratti elevato e il
fosforo elevato
possono determinare le
calcificazioni vascolari.

La calcifilassi invece è una

calcificazione dei piccoli vasi che
coinvolge la media con ischemia e
trombosi, proliferazione intimale e fibrosi
intravascolare e possbile reazione a
cellule giganti. Coinvolge i piccoli vasi
della pelle (capillari, arteriole, venule).

E’ una lesione che determina dolore e

aumenta di molto il rischio di infezione e
morte e come vediamo anche qui ci
sono tutta una serie di fattori di rischio,
fattori che sensibilizzano, fattori
traumatici che danno poi luogo alla
precipitazione di questo evento. La clinica è data da rossore, livedo reticularis, dolore,
eritema, necrosi con escara, gangrena, noduli sottocutanei. Si localizza a livello della cute
addominale e se simmetrica viene detta “Kissing Pattern”. Si localizzano anche a livello di
grasso sottocutaneo, muscolo scheletrico, organi viscerali.

Per il dosaggio del PTH sono a disposizione diversi tipi:

-1° generazione per il PTH intatto, due anticorpi che identificavano la porzione c terminale.
2° generazione (PTH entire): identificano anche la porzione n-terminale. Quindi possono
determinare come PTH anche dei frammenti.
Abbiamo adesso dei dosaggi di terza generazione contro la porzione iniziale n-terminale che
sono molto più specifici. (NB guarda sempre i valori normali di riferimento)

Ma anche i frammenti hanno degli effetti anche competitivi. Oggi giorno i dosaggi che si
fanno sono un mix di entrambi.
 Altra cosa da sottolineare è la
progressione dei livelli di PTH, Calcio e
Fosforo nei vari stadi della ckd che
comincia dallo stadio e predice fratture,
eventi cardiovascolari e morte. Quindi è
importante arrivare alla dialisi con valori
di PTH che non siano elevatissimi.

Le linee guida sui valori di

Calcio/Fosforo/Rapporto Calcio
Fosforo/PTH sono cambiate come di
seguito con le KDIGO 2009 che
sottolineano per il PTH di fare
riferimento ai range di laboratorio. Ciò
su cui bisogna basarsi è il range di
andamento.

Questo cambio è stato dettato dal fatto

che anche una eccessiva correzione porta
a delle complicanze come l’osso
adinamico aplastico ecc.
Quindi sia per livelli troppo alti che bassi il
rischio di calcificazioni cardiovascolari e la
mortalità aumentano.
Nell’ultimo update del 2017 delle KDIGO si incentiva l’uso della biopsia ossea per la quale ci
vuole una certa esperienza. Per il fosforo raccomandano il raggiungimento di valori nella
norma e per il calcio di evitare l’ipercalcemia.
Una cosa che è emersa è che la fonte di fosforo sia quanto più organica possibile.
Inoltre per evitare l’ipercalcemia è da prestare attenzione con l’uso di calcitriolo o analoghi
così come è meglio evitare leganti del fosforo a base di calcio.
In questa slide sono evidenziate direttive terapuetiche in base al PTH e Fosfatasi Alcalina.

TERAPIA

DIETA: Ridurre il consumo di alimenti contenenti fosforo limitando l’uso di latte e suoi
derivati e considerare altre fonti di fosforo come carne, cereali, bevande.
TERAPIA MEDICA: Chelanti del fosforo, Vitamina D, Calciomimetici.
Da notare che i chelanti del fosforo sono necessari anche in dialisi poichè la dialisi da sola
non basta.

Qui abbiamo una meta-analisi riguardante l’utilizzo di dietisti esperti in dialisi e la loro
incidenza sul controllo del fosforo e vediamo come un corretto controllo dietetico incide
favorevolmente.
Qui invece
vediamo uno
studio sul miglior
controllo del
fosforo da parte
dell’ossidrossido
sucroferrico
rispetto ad altri
chelanti in pz in
emodialisi.

Questo invece è
uno studio
sull’effetto del
Tenepanor, nuovo
chelante che
agisce inibendo la
Na/H Exchanger 3
a livello GI
bloccando così il
fosfato nel lume
intestinale.
Qui di seguito vediamo i meccanismi con cui agiscono questi nuovi leganti del fosforo

In questo studio viene confrontato il Tenepanor con i comuni leganti del fosforo con notevole
superiorità del primo.
Per quanto riguarda la gestione degli analoghi della vitamina D ci si basa sulla misura del
Calcio. Se il Calcio è alto si deve sospendere la VitD e rivalutare. Se il Calcio è al limite
(9,5-10,2) bisogna prendere accorgimenti come riduzione dei leganti del fosforo a base di
calcio e cambiarli con leganti non calcio base e rimisurare. Se i livelli sono ancora al limite
valuto il PTH che se alto mi spinge a cambiare la vitamina d con una meno
ipercalcemizzante.
Se invece il calcio è sotto 9,5 continuo o modifico la terapia seguendo l’algoritmo legato al
fosforo e pth.
Se il fosforo risulta alto devo sospendere la Vit D e andare con leganti del fosforo perchè la
Vit D migliora l’assorbimento di fosforo gastrointestinale. Quando poi il fosforo è sceso
posso rimettere la Vit D in terapia ma a un dosaggio più basso.
Per la vitamina D abbiamo la forma attiva 1-25 Idrossicolecalciferolo che si può prendere per
os o ev. Poi abbiamo gli analoghi come Paracalcitolo, 22-Oxacalcitriolo, Doxercalciferolo.
Ricorda che gli analoghi sono meno ipercalcemizzanti.
La vitamina D è importante, il suo recettore (VDR) è espresso ubiquitariamente e il 3% del
genoma umano è regolato dalla VitD.
La VitD protegge da patologie CV, Autoimmuni e dal Cancro. La sua carenza predispone
verso multiple patologie croniche.
Molte evidenze dimostrano come la vitamina D sia nefroprotettivo attraverso l’inibizione del
SRAA riducendo così la proteinuria o attraverso proprietà anti infiammatorie.

Qui di seguito i valori normali con differenziazione tra forma 25 e 1-25

I livelli sierici di 1-25(OH)D, principalmente determinati dalla produzione renale, sono
strettamente regolati dal metabolismo minerale (PTH, FGF23), sono ridotti con un GFR<, e
non sono strettamente associati ai livelli di
25(OH)D.
Anzi l’attività dell’enzima 24-idrossilasi che
metabolizza la in 25(OH)D in 24.25 a livello
renale è stimolata dall’1,25(OH)D e quindi
addirittura il trattamento con composti
1alpha idrossilati può contribuire alla
25(OH)D insufficienza che si presenza nei
pz con CKD.
Quindi nei pazienti con CKD sia la forma
25(OH)D che 1,25(OH)D sono ridotti.
A breve in europa avremo questa nuova molecola che è una forma di VitD in materiale
lipofilico che determina un rilascio prolungato e graduale di Calcifediolo che può comportare
un migliore controllo del PTH.
CALCIOMIMETICI: sono dei modulatori allosterici del CaSR e ne abbiamo praticamente 2, il
Cinacalcet (Mimpara) e l’etelcalcetide (Parsabiv)
Determinano una riduzione di PTH, Calcio e Fosforo in poche ore. Possono essere usati in
associazione con Vit D e Sevelamer e quindi l’associazione è favorita.
Quindi alla fine il trials si è rivelato non conclusivo per la riduzione degli eventi
cardiovascolari con il cinacalcet.
Per concludere vediamo le indicazioni alla paratiroidectomia secondo le KDOQI:
-pazienti con severo iperparatiroidismo (PTH >800 pg/ml) con ipercalcemia e/o
iperfosfatemia refrattario alla terapia.