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FISIOLOGIA - 22/03/2005 – lez. N.

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RECETTORI PER IL GLUTAMMATO I recettori non-NMDA lasciano passare solo Na+ e K+, mentre i
recettori NMDA lasciano passare anche il Ca2+. Dal momento che il
Vediamo un pò più nel dettaglio quali sono le due classi di recettori calcio è uno ione che contribuisce poco dal punto di vista elettrico
per un neurotrasmettitore molto importante per il sistema nervoso alla segnalazione elettrica, ma che è il fondamentale punto di
centrale: il glutammato (neurotrasmettitore eccitatorio per collegamento tra attività elettrica ed attività metabolica, la
eccellenza del S.N.C.). Il glutammato convoglia dalla periferia funzione svolta dai recettori non-NMDA ed NMDA è leggermente
verso l’encefalo tutte le sensazioni (tutti i neuroni coinvolti nelle diversa (importante per i processi cognitivi superiori del S.N.C.).
modalità sensitive utilizzano glutammato), è il neurotrasmettitore Nei testi i recettori non-NMDA sono divisi, a loro volta, in due
per eccellenza nelle vie discendenti (a livello del midollo spinale ed categorie che prendono il nome AMPA e kainato (il nome deriva
in varie aree a livello della corteccia e delle regioni sottocorticali). Il sempre dalla sostanza utilizzata per evidenziare la loro funzione
glutammato possiede due recettori in entrambe le categorie: sia nelle cellule).
ionotropici sia metabotropici. AMPA e kainato sono recettori per il glutammato ionotropici, non-
I recettori ionotropici del glutammato, essendo ionotropici, sono NMDA, che lasciano passare solo Na+ e K+ (un vecchio termine per
dei canali ionici. kainato che veniva utilizzato era quisqualato). Questi recettori per
il glutammato tendono a depolarizzare la cellula (il potenziale di
utilizzo di questa corrente mista è intorno a 0 mV).
Il recettore NMDA è di un solo tipo ed è abbastanza particolare:
perché?
- è attivato dal glutammato ma in presenza di glicina, quindi la
glicina è un co-attivatore.
- oltre a far passare Na+ e K+, lascia passare anche Ca2+.
Il Ca2+, però non transita subito insieme agli altri ioni, perché,
normalmente, quando la membrana si trova allo stato di riposo, i
canali per MNDA sono bloccati da Mg2+. Il potenziale negativo
all’interno della cellula fa si che lo ione Mg2+ entri nel poro del
canale e lo blocchi. Affinché il canale NMDA risulti funzionante è
necessario che il potenziale all’interno della cellula aumenti
rispetto al valore di riposo, cioè che rimanga un pò depolarizzato. A
questo punto il tappo dovuto ballo ione Mg2+ viene sbloccato, Mg2+
fuoriesce dal canale e Na+, K+ e Ca2+ sono liberi di transitare.
L’attivazione dei canali NMDA avviene in presenza di glutammato e
di glicina, a patto che il potenziale di membrana sia depolarizzato.
Il legame del glutammato al canale NMDA, se il potenziale della
Nell’ambito dei recettori ionotropici, il glutammato possiede due cellula è ad un valore di riposo, non fa aprire il canale, bisogna
tipi diversi di recettori. Un primo tipo si chiama non-NMDA, ed un aspettare che la membrana si depolarizzi (vedremo che
secondo prende il nome di NMDA. Il nome deriva dalla sostanza l’attivazione della membrana sarà dovuta all’attivazione dei canali
utilizzata per bloccare l’attività di questi recettori: la N-metil-D- non-NMDA).
aspartato. L’altra classe di recettori per il glutammato sono i recettori
Quale è la differenza sostanziale? (vedremo poi quali sono le metabotropici. Sono anch’essi caratterizzati dallo stesso schema
funzioni che questa differenza va ad influire nell’ambito del S.N.C.) per tutti gli altri tipi di recettori metabotropici. L’azione dei

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recettori metabotropici per quello che riguarda i secondi Rispetto ad un tipico contatto sinaptico notiamo che la fibra che
messaggeri è diversa; ad esempio: ci sono due classi R1 ed R5 giunge al muscolo, fibra che parte da un motoneurone α, non
(che vedremo poi bene in farmacologia). Questi due tipi di recettori forma un solo bottone sinaptico, ma perde la guaina mielinica, si
metabotropici per il glutammato si chiamano mGluR.. ed il numero sfiocca e si divide in tanti rami, ognuno dei quali presenta degli
che indica la forma, danno luogo alla produzione di P3-D- ingrossamenti chiamati varicosità o bottoni presinaptici; ciascuna
acilglicerolo. Invece le isoforme dalla 2 alla 8 fanno diminuire la varicosità è un terminale presinaptico.
concentrazione di AMPc. Sono sempre sistemi secondo Anziché avere un solo terminale presinaptico ne ha in media un
messaggero, però il secondo messaggero è utilizzato in maniera centinaio.
differente (ricordiamo, in particolar modo, le isoforme dalla 2 alla
8). Un ultimo tipo di recettore metabotropico per il glutammato è
l’mGluR4. Risulta essere atipico e scoperto di recente a livello di
alcune cellule gustative; pare che sia il responsabile di una quinta
categoria di sapori (sapore tipico del glutammato monosodico).
mGluR4 sarebbe la base molecolare della sensazione del sapore
che ha il glutammato monosodico (utilizzato come additivo in tutti i
cibi, a livello industriale, per aumentare il sapore). Tutto ciò
sembrerebbe a carico del recettore, che percepisce il glutammato
non tanto come neurotrasmettitore ma come sostanza chimica che
darà poi origine ad una sensazione di sapore.

GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE
O PLACCA MOTRICE
Passiamo ora ad analizzare una sinapsi molto importante, sia per la
funzione che svolge, sia perché è stata la prima in cui è stata
identificata, dal punto di vista molecolare, la proteina recettore a
livello delle membrana postsinaptica. Questa sinapsi è la giunzione
neuromuscolare o placca motrice. È di fondamentale importanza
per la fisiologia perché rappresenta il punto di contatto fra il
motoneurone e le fibra muscolare striata. La placca motrice media
l’attività elettrica del motoneurone e la fa diventare contrazione
muscolare. Per questo motivo presenta delle caratteristiche che
sono leggermente diverse rispetto alle sinapsi che sono presenti
fra i neuroni. Analizziamo:
- è una struttura macroscopicamente visibile, poiché presenta
delle dimensioni che possono essere rilevate ad occhio nudo
(le più grandi possono arrivare ad un 1 mm circa di diametro).
- l’arrangiamento della membrana presinaptica e di quella
postsinaptica è diverso rispetto alle altre sinapsi (dovuto alla
funzione che deve svolgere).

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Un’altra differenza è riscontrabile a livello della membrana


postsinaptica. In figura 10-1 osserviamo una sezione della fibra
muscolare all’altezza della placca motrice. Notiamo la varicosità,
precedentemente descritta, e la membrana postsinaptica che
(attenzione!) non è un neurone ma una fibra muscolare.
Qual è la differenza rispetto alle altre sinapsi tra i neuroni? Queste
replicature normalmente non ci sono; può esserci un minimo di
invaginazione ma non come a livello della placca motrice.
A cosa serve avere tutto questo sistema di ripiegature sotto ad
ogni varicosità? Serve per aumentare la superficie di contatto tra il
terminale presinaptico ed il terminale postsinaptico (fra neuroni,
normalmente non vi è tutta questa necessità).
Come sono disposti i recettori a livello della placca motrice? Il
terminale presinaptico secerne un solo tipo di neurotrasmettitore
che è l’ACh; l’ACh è, di conseguenza, il neurotrasmettitore per
eccellenza della placca motrice.
Innanzitutto, notiamo che lo spessore dello spazio intersinaptico è
un pò più grande rispetto a quello delle sinapsi veloci, che abbiamo
detto essere tra i 20 e 40 nm (nella placca motrice siamo intorno a
100 nm di spessore): questo spazio non risulta essere vuoto o
riempito solamente di liquido, ma è presente una matrice
extracellulare composta da fibre collagene e proteoglicani. Adese a
queste si trovano alcune molecole di acetilcolinesterasi, enzima
che idrolizza l’ACh. L’ACh per raggiungere il terminale
postsinaptico deve farsi strada attraverso queste fibre collagene
provviste di acetilcolinesterasi.
Passiamo alla disposizione dei canali ionici: si trovano sia in cima
alle replicature sia sul fondo di queste. Vediamo un po’ più nel
dettaglio com’è arrangiata la placca motrice: il recettore per l’ACh
è di tipo ionotropico, viene chiamato nicotinico perché viene
attivato dalla nicotina. Esso è localizzato ad altissima densità sulla
cresta delle replicature, quindi più vicino possibile alla membrana
presinaptica, zona di rilascio del neurotrasmettitore. Esiste un altro
tipo di canale ionico sul fondo delle replicature; il canale ionico per
il Na+ voltaggio-dipendente. Perché? Poiché nel muscolo abbiamo
la generazione di un potenziale d’azione. Il recettore per l’ACh non
è in grado di dare origine ad un potenziale d’azione (gli unici canali
in grado di dare origine ad un potenziale d’azione sono i canali
sodio voltaggio-dipendente). Dal momento che tutta la struttura di
questa sinapsi è predisposta ad aumentare l’area di contatto e ad
ottimizzare l’affetto del rilascio di ACh, localizzando i canali sodio

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voltaggio-dipendenti in fondo alle replicature, risulterà che saranno fenomeno analogo. Se sommiamo i picchi notiamo un andamento
presenti a livello della membrana postsinaptica (ciò non avviene in di tipo esponenziale).
un normale neurone), ma senza sottrarre spazio ai canali recettori Perché la variazione del potenziale di membrana diventa sempre
per l’ACh che invece devono trovarsi immediatamente sotto ai siti meno cospicua? Perché si propaga in maniera passiva e quindi è
di rilascio. attenuata dalla costante “spazio”. Dal momento che la funzione di
Cosa succede quando l’ACh viene rilasciata a livello del terminale questa sinapsi è portare a soglia il muscolo e dare origine ad una
presinaptico? Il disegno rappresenta uno dei primi esperimenti che contrazione, la contrazione deve svilupparsi in maniera simultanea
sono stati condotti sulla placca motrice. lungo tutta la fibra. Questa propagazione passiva è troppo
attenuata per far si che alla destra del grafico in figura sia
osservata sicuramente la soglia. Partiamo da un potenziale di
membrana che è di circa – 90 mV (un po’ più negativo,
medialmente, rispetto a quello dei neuroni) e dobbiamo essere
sicuri di portare a soglia tutta la fibra. Una pura propagazione
passiva della grande depolarizzazione che si verifica a livello della
placca motrice non è sufficiente per portare a soglia le estremità
più distali della fibra. Dal momento che una fibra muscolare è
innervata da una sola placca motrice, diventa poco probabile che
si riesca a portare a soglia simultaneamente tutta fibra perché la
depolarizzazione si propaga in maniera passiva.
Ecco perché il muscolo necessita dei canali sodio voltaggio-
dipendenti a livello della placca motrice; questa depolarizzazione
(sotto la placca motrice) porterà a soglia la membrana e genererà
un potenziale d’azione a livello della membrana postsinaptica della
placca motrice che si propagherà simultaneamente lungo tutta la
La fibra muscolare è abbastanza lunga da permettere l’inserimento fibra. Solo in questo modo si riesce ad eccitare tutta la fibra.
di diversi elettrodi di registrazione, e la fibra che esce dal Si verificherà un’entrata di ioni sodio ed una fuoriuscita di ioni
motoneurone è abbastanza grande da poter essere stimolata potassio. Il potenziale di membrana dal suo valore di riposo al
direttamente, mediante un elettrodo. Quindi è possibile registrare massimo potrà raggiungere il potenziale di equilibrio di questa
l’attività di questa sinapsi fornendo noi stessi degli stimoli. Nel corrente mista che, essendo composta da sodio e potassio,
disegno possiamo notare la presenza di un filamento che risulterà attorno agli 0 mV. Man mano che ci spostiamo (ci
depolarizza il terminale presinaptico, in modo tale da poter allontaniamo) il valore massimo potrebbe scendere sotto soglia.
rilasciare ACh; notiamo poi la presenza di una serie di elettrodi che Avendo un potenziale d’azione che si propaga lungo tutta la fibra,
registrano il potenziale di membrana a varie distanze dal sito di le depolarizzazione viene innescata dal potenziale di placca (dal
rilascio dell’ACh. Notiamo inoltre la registrazione elettrica di ciò rilascio di ACh) e poi prosegue a carico dal potenziale d’azione
che succede. sostenuto dai canali sodio voltaggio-dipendenti.
La massima variazione del potenziale di membrana si ha in Vediamo ora come è fatto questo potenziale di placca:
corrispondenza della placca motrice, dove è stata rilasciata ACh
che si è legata ai propri recettori. Man mano che ci si allontana
dalla placca motrice l’aumento del potenziale di membrana
diventa sempre meno consistente (abbiamo già analizzato un

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postsinaptico che è di circa 0.4 mV; ci sono circa 2000 molecole di


neurotrasmettitore all’interno di una vescicola. Questa quantità di
neurotrasmettitore è chiamata quanto. Il suo effetto a livello della
membrana postsinaptica è quello di depolarizzare la membrana di
0,4 mV. Il rilascio di neurotrasmettitore è un fenomeno che prende
il nome di quantale perché aumentando l’intensità di stimolazione
della fibra vengono fatte fondere un numero sempre crescente di
vescicole.
Dal momento che ogni vescicola rilascia lo stesso numero di
molecole di neurotrasmettitore sarà come sommare tante volte
l’effetto quantale di una vescicola di neurotrasmettitore.
Invece, andando a stimolare in maniera molto blanda il terminale
presinaptico, si sfrutta il rilascio di un certo numero di vescicole; in
questo caso si tratterà di alcune vescicole che vengono rilasciate
in seguito a delle stimolazioni molto lievi. A livello postsinaptico, il
potenziale di membrana assume solo dei valori che sono multipli
del valore del rilascio quintale (esempio: se un quanto di
neurotrasmettitore depolarizza la membrana di 0,4 mV e se
vengono rilasciate due vescicole, il potenziale postsinaptico si
depolarizza di 0,8 mV; se invece ne vengono rilasciate, tre di 1,2
mV); non ci sono valori intermedi.
È per questo che viene indicato sistema quantale (perché assume
soltanto dei valori multipli del valore di base). Questo concetto è
valido per tutte le sinapsi (sia fra neuroni, sia a livello della placca
motrice).
Quale è la differenza fondamentale fra il neurone e la placca
motrice?
In questo caso abbiamo dei livelli di membrana in seguito a delle La placca motrice è la sinapsi tra il motoneurone α e la fibra
stimolazioni molto basse del terminale postsinaptico. Che cosa muscolare. Questa sinapsi non ha il compito di stabilire se
succede? Il neurotrasmettitore è contenuto all’interno delle stimolare il muscolo e dare origine alla contrazione perché la
vescicole a livello del terminale presinaptico. Queste vescicole, decisione è già stata presa dal motoneurone. Al motoneurone
quando il potenziale d’azione giunge a livello del terminale convergono molte vie, discendenti, ascendenti e locali. Nel
presinaptico, vengono rilasciate perché aumenta la concentrazione momento in cui il motoneurone da origine ad un potenziale
di ca2+ a livello del terminale presinaptico. La concentrazione di d’azione deve avvenire la contrazione muscolare. La placca
ca2+ aumenta perché la depolarizzazione, portata dal potenziale motrice è progettata in modo tale da risultare infallibile (non può
d’azione, fa aprire i canali ca2+ voltaggio-dipendenti. permettersi di non dare origine ad una contrazione muscolare
Le vescicole contengono un numero abbastanza costante di quando le viene comandato). Dal momento che un singolo quanto
molecole di neurotrasmettitore. Si è notato, registrando l’attività di neurotrasmettitore depolarizza la membrana di 0,4 mV, e noi
spontanea di rilascio (ogni tanto, spontaneamente, una vescicola si dobbiamo essere sicuri, per avere una sinapsi infallibile, che si
fonde con la membrana presinaptica e rilascia il proprio vada sopra-soglia (partendo da -90 mV), dobbiamo avere una
contenuto), che si verifica una depolarizzazione del potenziale depolarizzazione di almeno 50/60 mV.

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Quali sono i requisiti tali per cui siamo sicuri che nel momento in
cui viene rilasciata ACh si arriverà sempre a soglia? Dobbiamo
aumentare enormemente il numero di quanti che vengono
rilasciati in seguito ad un singolo potenziale d’azione che arriva sul
terminale presinaptico. Come facciamo ad avere questa certezza?
Nei modi sopra descritti: gran numero di varicosità, centinaia di
terminali presinaptici che scaricano tutti contemporaneamente,
alta densità di canali per l’ACh presenti a livello del fondo delle
replicature.
In seguito all’arrivo di un solo potenziale d’azione viene rilasciato
un numero di quanti tale per cui il potenziale postsinaptico
eccitatorio della placca motrice (potenziale di placca) è di + 70
mV; da – 90 mV porta il potenziale di membrana a -20 mV
(ampiamente oltre soglia).
Questi 70 mV, se dividiamo per 0.4 mV, corrispondono a più di un
centinaio di vescicole rilasciate in seguito ad un singolo potenziale
d’azione.
Nei neuroni, normalmente, non è così; in seguito all’arrivo di un
singolo potenziale d’azione vengono rilasciati una decina di quanti.
Quindi il potenziale di membrana postsinaptico si può
depolarizzare, al massimo, di 4 mV (ampiamente sotto soglia).
Notiamo dei tracciati che mostrano come è possibile capire quali
La differenza fondamentale quindi è che la placca motrice, dal
sono gli ioni responsabili della depolarizzazione della membrana
momento in cui deve risultare una sinapsi infallibile deve fornire un
postsinaptica o della sua iperpolarizzazione (perché, abbiamo già
potenziale postsinaptico eccitatorio, sicuramente, oltre soglia
visto, esistono due tipi di potenziale postsinaptico; uno eccitatorio,
(potenziale di placca); normalmente, ciascuna sinapsi fra neuroni,
EPSP; ed uno inibitorio). Dal momento che abbiamo detto che la
da origine ad una depolarizzazione di circa 4 mV. Da sola non sarà
corrente ionica dipende sia dalla conduttanza sia dalla forza
sufficiente per portare a soglia la membrana postsinaptica. Da qui
motrice, come facciamo a capire quale sia la corrente ionica
deriva la necessità del verificarsi di un fenomeno, l’integrazione
responsabile dei due tipi di potenziale postsinaptico? Vengono fatti
sinaptica (vedi oltre), che fa si di cercare di sommare insieme tutti
degli esperimenti in cui viene fissato e mantenuto costante il
questi eventi di rilascio di neurotrasmettitore e portare la
potenziale di membrana e, in seguito, si fornisce il
membrana a soglia.
neurotrasmettitore. Possiamo registrare la corrente che attraversa
la membrana. Se il potenziale di membrana risulterà uguale al
potenziale di equilibrio di questa corrente, nonostante i canali
ionici vengano aperti, non ci sarà nessuna forza motrice utile per
poter trasportare gli ioni e quindi non avremo nessuna corrente
ionica (tutto ciò deriva dalla legge di Ohm).
Con questo tipo di esperimento si è notato che i potenziali
postsinaptici eccitatori sono dovuti ad una corrente che ha come
potenziale di equilibrio un valore intorno allo 0. L’unica corrente

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che possiede questo potenziale di equilibrio è la corrente mista di 1. sommazione temporale: (vedi figura 11-12 A) notiamo una
ioni Na e K. cellula postsinaptica, di cui andremo a registrare il potenziale
Sia nella placca motrice che altrove i potenziali postsinaptici di membrana, e una cellula presinaptica, che verrà stimolata
eccitatori sono dovuti ad una corrente mista di ioni Na e K che (da noi) e darà origine al rilascio del neurotrasmettitore.
passano attraverso canali differenti. Per il potenziale postsinaptico La prima traccia rappresenta la corrente sinaptica, cioè la
inibitorio, il discorso è differente, dove il rilascio di un corrente che entra attraverso i canali postsinaptici. Sotto:
neurotrasmettitore (come ad esempio GABA o Glicina) da origine, potenziale della membrana della cellula postsinaptica in due
non ad una depolarizzazione della membrana, ma ad una casi differenti; primo caso: cellula che possiede una lunga
iperpolarizzazione della membrana. In questo caso, sempre costante di tempo (τ = resistenza di membrana X capacità di
attraverso lo stesso metodo sperimentale, si è notato che in realtà membrana); cosa significa possedere una lunga costante di
il potenziale di equilibrio è attorno a -80 mV (dipende dalla cellula). tempo? Il potenziale di membrana varia lentamente nel
Uno ione che può possedere un potenziale di equilibrio attorno a tempo, caricandosi, e diminuisce lentamente nel tempo,
-80 mV può essere il Cl- (più frequentemente), a volte è il K+. scaricandosi.
Il potenziale postsinaptico inibitorio, che è una variazione in Giunge il primo stimolo (primo rilascio di neurotrasmettitore):
negativo del potenziale della membrana postsinaptica, è dovuto, il potenziale di membrana si depolarizza e si ripolarizza
nella maggior parte dei casi, ad una “corrente cloro”, e, con minor lentamente secondo la propria costante di tempo. Vi sarà poi
frequenza (dipende dal tipo di recettore presente) da una “corrente un secondo rilascio di neurotrasmettitore (perché noi
potassio”. È questo un modo per andare a capire quali sono gli ioni andiamo a stimolare nuovamente la cellula): il
responsabili di questi fenomeni. neurotrasmettitore, nuovamente, si legherà al proprio
Abbiamo accennato al fatto che nelle sinapsi fra i neuroni non si è recettore; la membrana postsinaptica si depolarizza a partire
in grado di portare a soglia la membrana postsinaptica in seguito da un valore che è più positivo di quello di riposo perché, nel
ad uno stimolo dovuto ad un singolo potenziale d’azione. Ecco frattempo, il potenziale di membrana non è ancora tornato al
perché i neuroni possiedono una serie di meccanismi per integrare suo valore di riposo (la costante di tempo è molto lunga).
fra di loro tutte le sinapsi che ricevono e “tirar fuori” una media di In questo modo la cellula può sommare i due eventi sinaptici,
tutti questi segnali. perché il secondo evento sinaptico, che darà origine alla
L’integrazione sinaptica è la descrizione dei meccanismi che i stessa depolarizzazione che ha dato origine al primo (sono di
neuroni utilizzano per sommare fra di loro eventi sinaptici diversi. uguale intensità), incontra il potenziale di membrana, sulla
Se consideriamo, per esempio, che ad un motoneurone cellula postsinaptica, che non ha il suo valore di riposo (ma
convergono circa un migliaio di bottoni presinaptici, il lavoro che risulta essere più positivo, perché “sta ancora tornando
esso deve svolgere per unire tutti gli input è notevole. Nonostante indietro” dall’evento di rilascio precedente).
ciò i meccanismi con cui vengono integrati questi segnali sono È probabile che sommando tanti eventi di questo tipo si possa
puramente passivi (le basi sono: costante di tempo e costante di arrivare a soglia, generando il potenziale d’azione (nello
spazio). I meccanismi di integrazione sinaptica sono il fondamento schema raggiunge il valore di soglia immediatamente dopo il
di come funziona un neurone, cioè di come esso unisce gli input secondo potenziale postsinaptico). Invece una cellula che
sinaptici provenienti dalle numerose cellule che lo circondano. I possiede una costante di tempo molto più breve non è in
sistemi di integrazione sinaptica sono quattro e sono: grado di sommare questi due eventi, come mai? (guardando
- sommazione temporale la figura) notiamo: - primo rilascio di neurotrasmettitore; -
- sommazione spaziale prima depolarizzazione; la costante di tempo diventa
- convergenza sufficientemente veloce che il potenziale di membrana
- divergenza diminuisce velocemente al suo valore di riposo; quando arriva
il secondo rilascio di neurotrasmettitore il potenziale della

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cellula postsinaptica è di nuovo al suo valore di riposo (non che sta alla base della selettività di attivazione di alcuni
c’è niente da sommare); si ripartirà dal punto di partenza. neuroni piuttosto che altri. Questo meccanismo è
Come fa ad essere portata a soglia la cellula che non è in assolutamente passivo, ma fondamentale per il
grado di sommare tutti questi eventi? Ha bisogno di una funzionamento complessivo dei neuroni.
sequenza di sommazione molto più elevata rispetto alla 2. sommazione spaziale: (vedi figura 11-12 B) notiamo
prima. Con una frequenza di stimolazione più elevata il sempre la presenza della cellula nervosa da cui registriamo il
secondo rilascio di neurotrasmettitore sarebbe sempre più potenziale di membrana; questa volta però disponiamo di due
vicino al primo; cosa vuol dire? Arriveremmo ad avere un cellule presinaptiche. Sommare spazialmente significa
nuovo rilascio di neurotrasmettitore dove il potenziale di sommare due eventi di rilascio di neurotrasmettitore
membrana non è ancora tornato al suo valore di riposo. simultanei delle due cellule prese in considerazione. Dallo
La prima cellula, che possiede una costante di tempo lunga, schema notiamo che le cellule (a,b) rilasciano il
viene portata a soglia da una frequenza di stimolazione neurotrasmettitore; noi andremo ad osservare il potenziale di
bassa; la cellula con la costante di tempo breve, viene membrana a livello del soma, vicino al cono di emergenza.
portata a soglia solo se la frequenza di stimolazione è più Osserviamo ancora due cellule con caratteristiche passive
alta. diverse,vale a dire: la prima possiede una costante di spazio
lunga (λ = resistenza di membrana/resistenza
assoplasmatica) ; la seconda invece dispone di una costante
di spazio breve.
- primo caso: costante di spazio lunga; significa che la
caduta del potenziale di membrana in funzione della
distanza dal sito di rilascio di neurotrasmettitore (in
questo caso) risulta essere molto attenuata; essa
raggiunge il 36 % del valore di salto massimo molto più in
là nello spazio. Cosa succede? Avendo una costante di
spazio lunga il valore di potenziale di membrana si
ripercuote a livello di b perché si trasmette in maniera
assolutamente passiva. Ma, sempre a causa della
costante di spazio lunga, a livello di b il potenziale di
membrana sarà ancora abbastanza elevato; quando
anche b scarica, avremo che scarica non su di un
potenziale di membrana che si trova al suo livello di
riposo, ma ad un potenziale positivo. È più facile che
questi due eventi si sommino e che si possa arrivare a
soglia.
Ecco come possono essere attivati alcuni gruppi di neuroni di - secondo caso: la costante di spazio è corta: il potenziale
relè (vie ascendenti). Se la frequenza di stimolazione delle di membrana postsinaptico eccitatorio che si genera si
fibre sensoriali che provengono dalla periferia è bassa, solo attenua moltissimo; non abbiamo più un aumento
alcune cellule dei nuclei di relè verranno eccitate, perché significativo del potenziale di membrana perché è
avranno una costante di tempo lunga. Altre cellule avranno attenuato fortemente. Il rilascio di neurotrasmettitore
bisogno di una frequenza di stimolazione più alta per poter avviene su di un potenziale di membrana che poco è
essere eccitate ed arrivare a soglia. È questo un meccanismo

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lontano dal suo valore di riposo e quindi non può essere aumentare questo salto di potenziale, perché il limite minimo
sommato in maniera efficace per portare a soglia la è dato dal potenziale di equilibrio del potassio, si gioca sulla
cellula. vicinanza rispetto alla zona di innesco, che è quella che conta
Anche qui notiamo un meccanismo assolutamente passivo veramente.
che da origine a due risposte completamente diverse; anche
questo meccanismo è sfruttato dai neuroni per poter
integrare fra di loro gli input sinaptici.
La sommazione spaziale è all’origine del fatto che
normalmente le sinapsi inibitorie su di un neurone sono
quelle asso-somatiche più vicine al cono di emergenza.
Perché? Perché il potenziale postsinaptico eccitatorio, l’EPSP,
può portare il potenziale di membrana a 0 mV al massimo;
quindi fa fare un grande salto al potenziale di membrana (60-
80-90 mV, dipende da quanto è il potenziale di riposo).
Questo salto avviene, ad esempio, a livello di un dendrite, e si
propaga in maniera passiva fino al cono di emergenza. Se la
costante di spazio è lunga, arriva al cono di emergenza ed è
poco attenuato. Al contrario, il potenziale postsinaptico
inibitorio è in grado di generare un salto di una ventina di mV A parità di λ (costante di spazio), se le sinapsi inibitorie sono
(dal potenziale di riposo della cellula, -60,-80 mV, fino al più vicine alla zona di innesco, questa differenza di potenziale
minor potenziale possibile di equilibrio per il potassio, - 97 di 30 mV è meno attenuata. Ecco perché, normalmente, a
mV). Questo salto di potenziale è sempre molto più piccolo livello somatico, specialmente in prossimità del cono di
rispetto al primo. emergenza, sono concentrate le sinapsi di tipo inibitorio.
Se le sinapsi inibitorie fossero come quelle eccitatorie, 3. convergenza: (figura A “sotto”) esempio: motoneurone α,
renderebbero molto meno rispetto a quelle eccitatorie midollo spinale. Il motoneurone α riceve un numero variabile
perché, a parità di costante di spazio, il Δ V della sinapsi (1000 circa) di contatti sinaptici, alcuni di natura eccitatoria,
inibitoria è molto più piccolo della sinapsi eccitatoria. altri di natura inibitoria (inibitorio: più vicino possibile al cono
Dal momento che le inibizioni sono più importanti rispetto alle di emergenza). Il sistema della convergenza fa si che diverse
eccitazioni dei neuroni, per ovviare questa differenza, in tutti i vie convergano sulla via spinale comune (media un effetto
neuroni le sinapsi inibitorie si propagano molto vicine al cono comune a tutte le vie). Per quanto riguarda il motoneurone α:
di emergenza. In questo modo, questa più piccola differenza possono essere le vie discendenti dirette o indirette dei
di potenziale è attenuata meno, essendo più vicina al cono di circuiti locali, inibitorie o eccitatorie che vanno a terminare
emergenza (zona in cui dobbiamo osservare l’effetto). Se le sul motoneurone, il quale, se portato a soglia, comanderà la
sinapsi inibitorie fossero distribuite come le sinapsi contrazione delle fibre muscolari con cui prende contatto
eccitatorie, sui prevalentemente dendriti, renderebbero sinaptico.
sempre molto meno, perché ogni sinapsi eccitatoria 4. divergenza: (figura B “sotto”) ha significato opposto rispetto
porterebbe ad un potenziale di membrana di + 70 mV, ogni alla convergenza. Avremo una singola fibra, inibitoria o
sinapsi inibitoria lo porterebbe verso il basso ma di 30 mV; eccitatoria, che, anziché prendere contatto sinaptico con una
per ovviare a questo inconveniente e quindi per disporre di sola cellula, prenderà contatto sinaptico con più cellule
un “pareggio” (anche se in realtà il sistema è più spostato postsinaptiche. Questo è un sistema molto comune alle vie
verso l’inibizione piuttosto che l’eccitazione), non potendo dolorifiche; tutti quanti avremo provato a pungerci un dito

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FISIOLOGIA - 22/03/2005 – lez. N.° 6

con uno spillo e a “ritirare” tutto il braccio spontaneamente; Partiamo dal fenomeno più semplice: il post-tetanico.
vi è una sproporzione fra il numero di fibre sensoriali che Che cosa è? È l’aumento dell’ampiezza del potenziale
sono state eccitate dalla puntura dello spillo ed il numero di postsinaptico eccitatorio se la cellula postsinaptica viene stimolata
motoneuroni che sono stati attivati per flettere tutto il da dei potenziali di rilascio del neurotrasmettitore piuttosto intensi,
braccio. Con la punta dello spillo, di pochi μn di diametro, con una certa frequenza e per un certo periodo di tempo (vedi
abbiamo stimolato un paio di fibre; la risposta automatica è grafico). In ascissa notiamo il tempo (min) a partire dalla
stata quella di flettere il braccio stimolando qualche centinaio stimolazione tetanica della cellula postsinaptica; abbiamo indotto
di motoneuroni. un rilascio di neurotrasmettitore da parte della cellula presinaptica
Come è possibile che due fibre noscicettive afferenti con una certa frequenza (ventina/trentina di Hertz, rilasci al
riescano a comandare la contrazione di un centinaio di secondo) per un determinato tempo; inoltre, ad intervalli
motoneuroni? Divergendo su di essi. temporali, è stata data una singola stimolazione alla cellula
Il meccanismo della divergenza è utile quando bisogna postsinaptica, che è andata ha registrare il potenziale
comandare un effetto importante a partire da un numero di postsinaptico eccitatorio, paragonato all’ampiezza che aveva in
fibre ridotto. controllo (prima della stimolazione tetanica); in seguito la cellula è
La singola fibra divergendo, in questo caso su più stata stimolata e, a distanza variabile, è stata data una
motoneuroni, fa si che, se stimolata, possa far contrarre un stimolazione unica sviluppando ancora il potenziale postsinaptico
intero braccio. eccitatorio. Si è notato un andamento (in %) che rispetto
Questi ultimi due sistemi si possono rinvenire un po’ ovunque e all’ampiezza del controllo, a parte una flessione iniziale, in seguito
possono rimediare a funzioni differenti. a risposta di un singolo rilascio di neurotrasmettitore, risulta essere
maggiore. Questo fenomeno dura una decina di minuti circa.
Cosa vuol dire? Dopo la stimolazione tetanica della fibra, cioè dopo
averla stimolata con una frequenza di potenziale d’azione molto
alta, la fibra risponde in maniera molto più aumentata rispetto alla
sua risposta normale in controllo. In risposta allo stesso rilascio di
neurotrasmettitore dopo la stimolazione tetanica la fibra
postsinaptica risponde con un potenziale post sinaptico eccitatorio
molto più ampio; questo fenomeno ha bisogno del ca2+ a livello
extracellulare. In presenza di calcio questo fenomeno è molto più
pronunciato.
Perché serve il calcio? A cosa è dovuto questo fenomeno? Sono
POTENZIAMENTO POST-TETANICO, due aspetti che hanno a che fare con un tipo di canale ionico che
FACILITAZIONE, LTP abbiamo già visto. Questo canale è il canale NMDA per il
glutammato.
Incominciamo ad osservare alcuni aspetti più evoluti del Perché? Perché, durante il treno di potenziale d’azione, il
funzionamento dei neuroni del sistema nervoso centrale. Tre potenziale di membrana rimane sufficientemente depolarizzato a
fenomeni: potenziamento post-tetanico, facilitazione, LTP. lungo da permettere al Mg2+ di uscire dal canale e di attivarlo. Una
Sono fenomeni che hanno una funzione fondamentale nei processi volta che il canale risulta attivato, riceve glutammato e fa entrare
cognitivi e di apprendimento a tutti i livelli, sia dal punto di vista calcio, il calcio si accumula nella cellula e, tramite l’attivazione di
motorio sia dal punto di vista cognitivo vero e proprio. alcune vie di fosforilazione, fosforila i recettori per il glutammato,
Sono dovuti a tutti quei meccanismi molecolari, visti fino ad ora, fa in modo che questi rimangano aperti per un periodo di tempo
che sono alla base del funzionamento dei neuroni. più lungo; tutto questo contribuisce ad aumentare il potenziale

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postsinaptico eccitatorio. Questa è una prima forma di memoria Questo protocollo sperimentale modifica la forza con cui l’aplysia
della cellula. ritrae le branchie.
Perché? Perché dopo la stimolazione tetanica la cellula risponde in In figura 65–1 B notiamo il particolare della sinapsi presa in
maniera diversa rispetto a prima. È come se si ricordasse di essere considerazione: sinapsi fra il neurone sensitivo che proviene dal
stata stimolata in maniera elevata. La risposta che noi otteniamo sifone, quello che proviene dalla coda ed il motoneurone che
con la prima stimolazione tetanica dipende dalla stimolazione comanda i muscoli delle branchie.
tetanica stessa. Questo fenomeno non è duraturo ma si esaurisce Cosa succede? Se si tocca delicatamente il sifone, inizialmente
nell’arco di una decina di minuti. l’aplysia ritrae un pochino le branchie; se si continua a toccare il
sifone in maniera blanda, non aggressiva, l’aplysia si adatta e non
ritrae più le branchie (si è abituata a questo stimolo non nocivo).
Se però, contemporaneamente allo stimolo non

Il passo successivo, un po’ più complicato, è il fenomeno che viene


chiamato facilitazione sinaptica; il potenziamento post-tetanico
è un meccanismo che ha a che fare con la cellula postsinaptica; il
meccanismo di facilitazione sinaptica è un meccanismo
presinaptico, in cui la cellula postsinaptica non fa altro che
ricevere quello che è l’editor della facilitazione. Il meccanismo è
stato studiato nei dettagli non nell’uomo ma nella lumaca di mare,
l’aplysia californica, perché possiede delle sinapsi con
neurotrasmettitori del tutto simili a quelle umane e perché la
“circuiteria” dei neuroni è molto più semplice rispetto a quella
dell’uomo. L’aplysia, come tutti gli animali con le branchie
esterne, se viene “solleticata” ritrae le branchie per proteggerle.
Nella figura successiva notiamo che chi ha fatto l’esperimento è
andato a stimolare delicatamente un’altra parte dell’animale, il
sifone, piccolo condotto carnoso, sopra le branchie, utilizzato per
espellere l’acqua marina e le deiezioni; contemporaneamente si
fornisce anche uno stimolo nocivo (elettrico) sulla coda.

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nocivo sulla coda, l’aplysia ritrae le branchie e se si pone poi uno


stimolo non nocivo, ritrae le branchie ed è necessario del tempo
affinché le branchie vengano nuovamente riespanse.
È cambiata la risposta muscolare ad uno stimolo non nocivo; ciò
che prima non induceva nessun tipo di movimento (per abitudine)
tramite l’associazione dello stimolo non nocivo con quello nocivo,
si è trasformato in una risposta opposta ed esagerata rispetto a
quella che è l’entità dello stimolo. Si dice che la trasmissione
sinaptica nei confronti del motoneurone è stata facilitata.
Che cosa succede quando si stimola contemporaneamente sifone e
coda? Si ha un rilascio di neurotrasmettitore da parte del terminale
sinaptico che va ad agire sul bottone sinaptico. Questa è una di
quelle sinapsi che abbiamo catalogato come asso-assoniche.
Attenzione: queste sinapsi non avvengono in mezzo agli assoni; di
solito avvengono sul terminale presinaptico di un’altra cellula.
Questa cellula non rilascia un neurotrasmettitore come il
glutammato, rilascia serotonina (il meccanismo che vedremo
funziona così anche nell’uomo).
La serotonina si lega ad un sistema a secondo messaggero. Il
sistema a secondo messaggero in realtà è duplice perché vengono
prodotti sia AMPc che D-acilglicerolo.
Cosa succede se il rilascio di serotonina è tale per cui vengono
innescate attivamente le due vie (dopo una serie di stimolazioni
nocive ripetute sulla coda, in modo tale che l’attivazione di queste
vie sia massimale)? Attraverso la via dell’AMPc aumenta la
concentrazione di AMPc in cellula; questo va ad aumentare la
proteinchinasi-A. La proteinchinasi-A svolge una triplice attività:
1. fosforilare, bloccare i canali potassio voltaggio-dipendenti; la
PKA viene attivata, fosforila il canale potassio voltaggio-
dipendente e lo blocca. Bloccare un canale potassio voltaggio-
dipendente vuol dire rendere più difficile la ripolarizzazione di
un potenziale di membrana in seguito ad un potenziale
d’azione.
2. fosforilazione di alcune di quelle proteine che vengono
implicate nella fusione di vescicole di neurotrasmettitore;
queste proteine, se fosforilate, aumentano la propria attività. A
parità di depolarizzazione, in seguito a questa fosforilazione
verranno rilasciate un numero maggiore di vescicole.
nocivo, le si dà una scossettina sulla coda (stimolo “nocivo”) e si 3. fosforilare un tipo di canale ca2+ voltaggio-dipendente in modo
continua ad accoppiare stimolo non nocivo sul sifone e stimolo tale che questo rimanga aperto per più tempo.

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potenziale d’azione lungo questa via, la risposta, in termini di


rilascio di neurotrasmettitore, è molto più elevata rispetto a prima.
Perché? Entra più calcio (i canali rimangono aperti per più tempo),
è molto più efficiente a livello del sistema di fusione delle
vescicole, perché le proteine sono fosforilate e più efficienti; la
ripolarizzazione della membrana è più lenta perché i canali per il
K+ voltaggio-dipendenti sono chiusi. Questa è la facilitazione
sinaptica.
È un fenomeno unicamente presinaptico, perché una sinapsi (nel
nostro caso serotoninergica), attraverso i propri recettori, è andata
ad aumentare l’efficienza di un’altra sinapsi (glutammatergica).
L’attivazione dell’altra via, che tramite il D-acilglicerolo attiva la
PKC, agisce anch’essa sia sui canali calcio che sulle vescicole allo
stesso modo.
Abbiamo descritto nel dettaglio la prima via, gli effetti dovuti alla
PKC della seconda via sono gli stessi. La differenza rispetto al
potenziamento postsinaptico è che questo fenomeno è
presinaptico ed è innescato, non dall’aumento della frequenza di
scarica dello stesso terminale sinaptico a dall’intervento di un’altra
via, esterna, che agisce in qualche modo sul primo bottone
sinaptico (facilitazione).
L’esito finale di tutto si chiama LTP (potenziamento a lungo
termine); è un argomento ancora non dibattuto, ma molto
investigato perché si è iniziato a parlare di LTP a livello cellulare a
partire dai primi anni novanta. La sua importanza sta nel fatto che
rappresenta il meccanismo molecolare di base dei fenomeni di
apprendimento e di memoria; tutta la nostra facoltà di apprendere,
la facoltà di immagazzinare informazioni a lungo termine, dipende
dall’innesco di questo meccanismo. Senza questo (ci sono persone
che per dei deficit genetici, mancano di alcune componenti di
questo meccanismo) non si ha la possibilità di consolidare la
memoria (cioè che il ricordo, sia motorio sia cognitivo, permanga
per un tempo prolungato). È un fenomeno molto studiato in una
regione particolare dell’encefalo, l’ippocampo (nel lobo temporale,
si occupa infatti del consolidamento della memoria).
Ciò che noi andiamo a vedere è la sinapsi fra i prolungamenti delle
cellule della regione CA3 con le cellule della regione CA1
Queste tre azioni che hanno un fine comune (prima: blocco dei dell’ippocampo.
canali K+ voltaggio-dipendenti; seconda: aumento dell’attività di La prima sinapsi che analizziamo mostra una fibra afferente che
fusione delle vescicole; terza: aumento di apertura dei canali per il giunge dalle cellule della regione CA3 dell’ippocampo ed il dendrite
ca2+ voltaggio-dipendenti): nel momento in cui arriva un nuovo di una cellula postsinaptica della regione CA1; la sinapsi è di tipo

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glutammatergica (noteremo: vescicole piene di glutammato,


recettori per il glutammato, AMPA – kainato, NMDA); se il rilascio di
neurotrasmettitore da questa cellula è debole, il potenziale di
membrana non diventa positivo per un tempo sufficientemente
lungo tale da sbloccare il recettore per l’NMDA; quando, o la
frequenza di scarica di questa fibra aumenta o, in maniera
concomitante, arriva altro rilascio di neurotrasmettitore simultanei
(sommazione spaziale/temporale), allora il potenziale di membrana
di questa cellula rimane depolarizzato per un tempo
sufficientemente lungo per “sbloccare il Mg2+”.

Cosa succede? Il ca2+ entra in cellula ed incomincia ad


accumularsi; il disegno non è fatto a caso, la sinapsi è del tipo
asso-dendritica ma avviene su quella che è chiamata spina,
rigonfiamento del dendrite. Il terminale presinaptico non arriva sul
corpo del dendrite, ma arriva su di una espansione a forma di
bottone del corpo del dendrite che si chiama spina (tipico dei
neuroni dell’ippocampo, e di alcune regioni dell’encefalo).

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Abbiamo detto che, o per l’aumento di frequenza delle cariche Ciò che si sa è che l’effetto finale è quello di aumentare il rilascio di
della fibra o per l’arrivo, in maniera concomitante di altri potenziali neurotrasmettitore. È un’azione “facilitante” dell’ossido d’azoto nei
postsinaptici di altre spine dello stesso dendrite, il potenziale di riguardi del neurotrasmettitore.
membrana rimane polarizzato per un certo periodo di tempo Fino ad ora abbiamo notato l’aumento del ca2+, l’aumento
sufficiente ad aprire il canale NMDA. dell’attività dei recettori ionotropici non-NMDA per il glutammato e
A questo punto entra il ca2+ in cellula. Aumenta la concentrazione la produzione dell’ossido di azoto.
del ca2+, ma a livello della spina (non è un fenomeno che coinvolge Se la stimolazione finisce qui il ca2+ non entrerà più, poiché, se il
tutta la cellula). potenziale di membrana torna al suo valore di riposo per un
La spina è fatta in maniera tale da cercare di mantenere locali i sufficiente periodo di tempo, il Mg2+ tappa il recettore per l’NMDA,
fenomeni che lì avvengono. L’effetto immediato è l’attivazione di diminuisce la concentrazione di ca2+ ed il tutto si arresta. Il
una ca2+/calmodulina, che a sua volta attiva potenziamento dell’attività sinaptica dura per una decina di minuti
2+
ca /calmodulinchinasi, la PKC e una tirosinachinasi. Sono diverse circa.
proteine che in ultima analisi vanno a fosforilare i canali non-NMDA Se invece la stimolazione ad alta frequenza continua per più
per il glutammato. La fosforilazione di questi canali fa aumentare il tempo, allora l’aumento della concentrazione di ca2+ all’interno
loro tempo di apertura. della spina incomincia a farsi sentire anche fuori (nel dendrite);
Significa che i potenziali postsinaptici eccitatori sono più ampi ecco il motivo per cui il fenomeno è considerato a livello della
rispetto a prima; la cellula incomincia a ricordarsi che è stata spina: questo sta a significare che la stimolazione perdura nel
stimolata con una certa intensità. La novità è che l’attivazione tempo.
della PKC e della tirosinachinasi probabilmente attivano gli NO- Se la stimolazione intensa dura parecchio tempo allora il ca2+
sintasi, che sintetizza assido di azoto. L’ossido di azoto è un incomincia a diffondersi in maniera significativa anche all’esterno.
mediatore sinaptico sui generis: in primo luogo perché un gas; A livello del dendrite, sulla membrana (ma non nella spina) è
inoltre perché trasmette un’informazione per via metabolica dalla situata la adenilatociclasi. Viene attivata dalla ca2+/calmodulina,
cellula postsinaptica a quella presinaptica (l’ossido d’azoto, era produce AMPc. L’AMPc attiva tutta una serie di proteine e un
stato classificato insieme all’ATP, dicendo che però risultava fattore traduzionale che si chiama Creb1. Questo fattore promuove
essere un po’ particolare). la sintesi di nuove proteine.
Esso è particolare perché viene prodotto quando aumenta il ca2+ Un fenomeno inizialmente elettrico, che è il potenziale
all’interno della cellula; il ca2+ aumenta dopo che sono stati postsinaptico eccitatorio, da origine ad una sintesi di nuove
sbloccati i canali NMDA e la cellula è stata stimolata per un certo proteine.
tempo, ad una certa frequenza, ad una certa intensità, e non si Vengono sintetizzate tutte le proteine necessarie a costruire una
esplica a livello della membrana della cellula postsinaptica, ma, nuova sinapsi (nuovi accettori per il glutammato… tutto il
essendo un gas molto liposolubile, diffonde attraverso le patrimonio di proteine che serve per costruire una nuova spina).
membrane e va ad agire a livello delle cellula presinaptica. Che cosa succede? Quando la stimolazione si è protratta nel
Si chiama sistema retrogrado di trasferimento tempo, nel giro di ore, questa neosintesi di proteine di canali ionici
dell’informazione, perché va contro a quello che è il normale darà origine alla formazione di una nuova spina dendritica, la quale
flusso dell’informazione da cellula presinaptica a cellula richiamerà un nuovo terminale sinaptico. In questo momento, di
postsinaptica. fatto, la sinapsi è potenziata in modo stabile. Come mai? Ora
LTP, potenziamento a lungo termine, è un fenomeno che coinvolge anziché avere una sola spina, ne abbiamo due (l’attività quindi
inizialmente la cellula postsinaptica ed in seguito anche la cellula risulta aumentata); inoltre creare dal nulla una nuova sinapsi, fa si
presinaptica. l’effetto dell’ossido di azoto a livello della membrana che questa memoria non sia dovuta a mediatori che poi
presinaptica è il punto “poco chiaro” di tutto il sistema. spariscono. Questa via risulta facilitata in maniera perenne.

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L’effetto del rilascio del neurotrasmettitore, visto che entrambe le Dividiamo in recettori in: meccanorecettori, recettori che
sinapsi derivano dalla stessa cellula, è aumentato in maniera rispondono ad uno stimolo meccanico, a energia meccanica; quindi
indefinita. LTP è la base dei fenomeni di apprendimento e di abbiamo: meccanorecettori tattili, fonorecettori, recettori
memoria a lungo termine. dell’equilibrio, propriocettori (informano, dal punto di vista
Come facciamo a ricordarci per tutta la vita certe nozioni, certi meccanico, come si trovano le varie parti del corpo);
movimenti? C’è una parte di memoria che noi trascuriamo viscerorecettori (esempio: recettori di parete dei seni carotidei
(probabilmente quella più rilevante), che è la memoria implicita (il (vedi sistema circolatorio) che rilevano la pressione sanguigna) che
cervelletto ha un ruolo assolutamente predominante in tutto però, a tutti gli effetti,traducono in energia meccanica;
questo). fotorecettori che, come stimolo specifico, hanno la luce; i
Perché alcuni circuiti, a livello dell’ippocampo ed in altre aree chemiorecettori, che come stimolo specifico hanno sostanze
cerebrali, vengono modificati in questo modo? esistono delle chimiche; abbiamo chemiorecettori olfattivi,ed alcuni
modificazioni perenni a carico delle sinapsi che fanno si che viscerorecettori, come ad esempio i glomi carotidei (rispondono al
esistano dei circuiti preferenziali attraverso cui corre l’informazione Ph per esempio); termorecettori, alcuni sono viscerorecettori (ad
e, in qualche modo (non ancora ben chiaro), fa si che noi possiamo esempio alcuni neuroni che si trovano a livello
ricordare come compiere i movimenti. È molto più complesso di dell’ipotalamo,rispondono direttamente alla temperatura del
come è stato spiegato, ma fondamentale per capire i processi tessuto dell’ipotalamo); propriocettori che rilevano la temperatura
evoluti e piuttosto complicati dell’encefalo. ma in un ambito normale; nocicettori che rilavano la temperatura
quando questa esce dal suo ambito normale (<10 C° o >45 C°).
RECETTORI: CLASSIFICAZIONE Un’ultima classe di recettori che nell’uomo non sono ancora stati
trovati, ma che in altre specie sono stati già descritti, sono gli
Cominciamo analizzare i recettori, parlando della loro elettrorecettori, cellule in grado di recepire dei campi elettrici e dei
classificazione. Come vengono classificati? Si classificano secondo campi magnetici; sono sicuramente presenti nei pesci elettrici
due tipologie: a seconda dello stimolo specifico e a seconda (anguilla elettrica…) e nel muso dello squalo martello
della loro localizzazione. (elettrorecettori presenti in corrispondenza del muso, necessari per
Che cosa è lo stimolo specifico? Lo stimolo specifico è quella individuare le prede che non vede ma avverte dal punto di vista
modalità di stimolazione di un recettore che da origine ad elettrico).
una risposta con il minimo di energia possibile. Parole sacre:
Traduciamo: i fotorecettori dell’occhio, come stimolo specifico, L’energia dello stimolo specifico che suscita la risposta nel
hanno la luce. La luce è quella modalità di stimolazione del recettore non è assolutamente energia che genera ed ottiene
fotorecettore che ottiene risposta dal fotorecettore con il minimo di l’impulso nervoso. L’impulso nervoso è il potenziale d’azione,
energia possibile. Un pugno in un occhio ci fa vedere le stelle, nel l’energia che genera e sostiene il potenziale d’azione è il
senso vero della parola, perché si vedono dei lampi di luce. potenziale elettrochimico degli ioni che non ha niente a che vedere
L’energia meccanica del pugno ha stimolato il fotorecettore perché con l’energia dello stimolo, che è in grado di dare origine al
abbiamo visto le stelle, ma non uno stimolo specifico, perché potenziale d’azione a livello del recettore.
l’energia meccanica necessaria per farci vedere le stelle con un È come dire che l’energia meccanica che io impiego per
pugno in un occhio è molto superiore a quella che la luce fornisce. schiacciare un bottone ed accendere le luce non è l’energia che
Qualsiasi tipo di recettore risponde se l’energia somministrata è tiene accesa una lampadina; l’energia che tiene accesa la
esagerata, la specificità sta nel fatto che ci sono diversi tipi di lampadina è l’energia elettrica, quella che fornisco io è quella
recettori specifici per certe forme di stimolazione perché,quella meccanica necessaria per accendere l’interruttore.
forma di stimolazione, sarà quella che con una minima energia è in Localizzazione dei recettori: a seconda di dove sono localizzati
grado di dare origine ad una risposta. possono ricevere stimoli dall’ambiente interno o dall’ambiente

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esterno; gli esterocettori ovviamente sono localizzati in maniera


tale da recepire degli stimoli provenienti dall’ambiente esterno; gli
enterorecettori invece sono localizzati in maniera tale da recepire
informazioni dall’ambiente interno; a seconda di dove essi sono
collocati nell’organismo prendo tre nomi diversi: viscerorecettori
(per quanto riguarda i visceri); recettori dell’equilibrio, che hanno
una localizzazione loro, particolare, nell’orecchio medio (sacculo,
otricolo e tre canali semicircolari); i propriorecettori, localizzati a La seconda disposizione che possiamo trovare invece è che il
livello delle articolazioni e della muscolatura scheletrica nostro recettore sia costituito da una cellula di senso secondaria
(informazioni, meccaniche, relativamente alla posizione delle leve che prende contatto con una cellula di senso primaria che è
articolari e allo stato di contrazione e di tensione dei muscoli). sempre un neurone però attraverso una sinapsi elettrica. In questo
caso (vedi figura) la cellula nervosa di senso secondaria può essere
ANATOMIA DEI RECETTORI un neurone ma può essere anche un altro tipo di cellula, non
Ci sono tre categorie secondo cui le cellule sensoriali sono necessariamente un neurone. La cellula di senso primaria è
arrangiate. sempre un neurone, ed è quello il cui corpo è ospitato all’interno
La prima (la più semplice) sostiene che la cellula recettoriale è, di dei gangli delle radici dorsali dei nervi spinali. L’accoppiamento fra
fatto, una cellula nervosa che termina in maniera assolutamente queste due cellule avviene mediante una sinapsi di tipo elettrico.
libera in un tessuto; è una semplice terminazione nervosa Un esempio di tutto ciò sono le cellule dei canali semicircolari del
sensitiva. Ad esempio il corpuscolo del Pacini (possiede lamelle sacculo e dell’otricolo (cellule cigliate), cellule di senso secondarie,
intorno, a struttura accessoria; non sono quindi toccate dal accoppiate elettricamente alla cellula di senso primaria, la quale
recettore); un esempio più semplice sono le fibre nocicettive, va a formare il nervo vestibolare. Solo la cellula di senso
terminazioni libere nei vari tessuti. secondaria possiede la zona recettoriale, cioè possiede tutto quel
N.B.: ricordare che C. d P. rappresenta una cellula sensitiva con macchinario proteico, di canali ionici ecc…necessario a tradurre le
terminazione libera nonostante esso abbia le lamelle. stimolo in un segnale elettrico. Ciò che prima era a carico della
Come è fatta questa semplice terminazione nervosa sensitiva? cellula di senso primaria, adesso è a carico della cellula di senso
È costituita da una cellula che si chiama cellula di senso primaria secondaria. È la cellula di senso secondaria che traduce lo stimolo
che è la stessa cellula nervosa che ha il proprio corpo cellulare, il in un segnale elettrico. Questo segnale elettrico passa, attraverso
pirenoforo, nei gangli dorsali delle radici spinali, che poi proietta al la sinapsi elettrica, e giunge alla prima regione utile in grado di
midollo spinale; una regione di questa cellula nervosa è chiamata dare origine ad un potenziale d’azione che appartiene alla cellula
zona recettoriale e ospita il patrimonio di canali ionici e strutture di senso primaria, prima zona che possiede canali di Na2+ voltaggio
che devono tradurre lo stimolo specifico in fenomeno elettrico; dipendenti.
sarà una regione di questa cellula che possiederà tutto il sistema Perché esistono sistemi sensoriali di questo tipo? Perché la
molecolare (canali ionici, ma nono solo..) atto a tradurre in un traduzione dello stimolo può risultare talmente complessa da
segnale elettrico lo stimolo che viene ricevuto. Accanto a questa, ci richiedere una cellula intera con delle strutture particolari e con un
sarà una zona (tratteggiata in rosso) che è il primo punto in cui è metabolismo particolare, in modo da far si che lo stimolo venga
possibile generare un potenziale d’azione. Esso è distinto dalla efficacemente tradotto in un segnale elettrico (ciò che si vedrà
zona recettoriale. Una porzione di membrana ospita le strutture quando studieremo la traduzione nei canali semicircolari, sacculo
per tradurre lo stimolo, un’altra porzione di membrana invece ed otricolo).
ospita i canali ionici di sodio voltaggio dipendenti che danno Rispetto alla prima situazione, non è una questione di canali ionici
origine al potenziale d’azione se vengono portati a soglia. ma è una questione di come è arrangiato l’intero

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metabolismo,affinché vi sia una traduzione fedele di uno stimolo,


in questo caso, meccanico in fenomeno elettrico.

Due nozioni fondamentali:


1. potenziale del recettore
La terza categoria di recettori, invece, prevede lo stesso tipo di 2. potenziale generatore
cellule, quindi una cellula di senso secondaria ed un neurone di Sono due aspetti molto importanti per la fisiologia sensoriale.
senso primaria, collegate però fra di loro per mezzo di una sinapsi Con il termine potenziale del recettore si definisce la variazione
chimica. del potenziale di membrana della regione recettoriale di un
Un esempio di tutto ciò sono le cellule della retina. recettore.
La zona recettoriale è ancora ospitata sulle membrane della cellula Nel primo caso, il potenziale del recettore è la variazione del
di senso secondaria; si parla ancora di uno stimolo complesso che potenziale di membrana della zona recettoriale in seguito alla
necessita di una cellula separata con un metabolismo e delle ricezione dello stimolo.
caratteristiche diverse rispetto ad una cellula di senso primaria per Negli altri due casi, il potenziale del recettore, è il potenziale di
tradurre efficacemente lo stimolo. membrana della cellula di senso secondaria, quando questa
La zona recettoriale, è a livello della cellula di senso secondaria; lo recepisce lo stimolo, perché la zona recettoriale è a carico della
stimolo viene tradotto in un segnale elettrico, modifica l’attività membrana della cellula di senso secondaria.
della sinapsi ed arriva alla prima zona capace di dare origine ad un Il potenziale del recettore si propaga: nel primo caso in modo
potenziale d’azione, che si trova sulla cellula di senso primaria. passivo; nel secondo caso attraverso una sinapsi elettrica; nel
Perché abbiamo una sinapsi chimica anziché una sinapsi elettrica? terzo caso attraverso una sinapsi chimica. Quindi si trasferisce alla
1. affinché il flusso dell’informazione sia ben diretto (da cell. di cellula di senso primaria.
senso secondaria a primaria). Nella sinapsi elettrica invece Il potenziale di membrana dovuto all’istaurarsi del potenziale del
sappiamo che il flusso dell’informazione può variare. recettore a livello del primo punto utile che da origine al potenziale
2. affinché la sinapsi chimica possa essere modulata. Un d’azione si chiama potenziale generatore. Il nome deriva dal
sistema recettoriale basato su sinapsi chimiche, fra cellula di fatto che in potenza può generare il potenziale d’azione; lo farà
senso primaria e secondaria, si presta molto bene a delle solo se porterà “la zona rossa” (vedi figura) oltre soglia.
elaborazioni dello stimolo prima che queste vengano Possiamo avere un potenziale del recettore, ma possiamo avere un
convogliate verso i centri superiori. La sinapsi chimica si potenziale generatore che non da origine ad un potenziale d’azione
presta, per tutto quello che abbiamo visto, ad essere perché il potenziale generatore, è il potenziale che è dovuto
elaborata. arrivare fino alla prima zona in grado si generare l’azione.
Nel primo caso è arrivato in maniera passiva, poiché sono due
regioni contigue della stessa cellula; nel secondo caso il potenziale
si è propagato per via passiva attraverso la sinapsi elettrica; nel
terzo caso tramite una sinapsi chimica; non è detto, quindi, che,
essendoci una sinapsi chimica, il potenziale del recettore diventi un

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FISIOLOGIA - 22/03/2005 – lez. N.° 6

potenziale generatore talmente efficace da dare origine ad un


potenziale d’azione.
Sono due entità che funzionalmente hanno origine diversa: il
potenziale del recettore è il potenziale della parte di membrana
che traduce lo stimolo; il potenziale generatore è il potenziale di
membrana della parte di membrana che ha i canali Na+ voltaggio-
dipendenti e che può dare origine al potenziale d’azione. Il
potenziale generatore dipende dal potenziale del recettore, ma
non viceversa.

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