FISIOLOGIA - 22/03/2005 – lez. N.
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RECETTORI PER IL GLUTAMMATO
Vediamo un pò più nel dettaglio quali sono le due classi di recettori
per un neurotrasmettitore molto importante per il sistema nervoso
centrale: il glutammato (neurotrasmettitore eccitatorio per
eccellenza del S.N.C.). Il glutammato convoglia dalla periferia
verso l’encefalo tutte le sensazioni (tutti i neuroni coinvolti nelle
modalità sensitive utilizzano glutammato), è il neurotrasmettitore
per eccellenza nelle vie discendenti (a livello del midollo spinale ed
in varie aree a livello della corteccia e delle regioni sottocorticali). Il
glutammato possiede due recettori in entrambe le categorie: sia
ionotropici sia metabotropici.
I recettori ionotropici del glutammato, essendo ionotropici, sono
dei canali ionici.
Nell’ambito dei recettori ionotropici, il glutammato possiede due
tipi diversi di recettori. Un primo tipo si chiama non-NMDA, ed un
secondo prende il nome di NMDA. Il nome deriva dalla sostanza
utilizzata per bloccare l’attività di questi recettori: la N-metil-D-
aspartato.
Quale è la differenza sostanziale? (vedremo poi quali sono le
funzioni che questa differenza va ad influire nell’ambito del S.N.C.)
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I recettori non-NMDA lasciano passare solo Na+ e K+, mentre i
recettori NMDA lasciano passare anche il Ca2+. Dal momento che il
calcio è uno ione che contribuisce poco dal punto di vista elettrico
alla segnalazione elettrica, ma che è il fondamentale punto di
collegamento tra attività elettrica ed attività metabolica, la
funzione svolta dai recettori non-NMDA ed NMDA è leggermente
diversa (importante per i processi cognitivi superiori del S.N.C.).
Nei testi i recettori non-NMDA sono divisi, a loro volta, in due
categorie che prendono il nome AMPA e kainato (il nome deriva
sempre dalla sostanza utilizzata per evidenziare la loro funzione
nelle cellule).
AMPA e kainato sono recettori per il glutammato ionotropici, non-
NMDA, che lasciano passare solo Na+ e K+ (un vecchio termine per
kainato che veniva utilizzato era quisqualato). Questi recettori per
il glutammato tendono a depolarizzare la cellula (il potenziale di
utilizzo di questa corrente mista è intorno a 0 mV).
Il recettore NMDA è di un solo tipo ed è abbastanza particolare:
perché?
- è attivato dal glutammato ma in presenza di glicina, quindi la
glicina è un co-attivatore.
- oltre a far passare Na+ e K+, lascia passare anche Ca2+.
Il Ca2+, però non transita subito insieme agli altri ioni, perché,
normalmente, quando la membrana si trova allo stato di riposo, i
canali per MNDA sono bloccati da Mg2+. Il potenziale negativo
all’interno della cellula fa si che lo ione Mg2+ entri nel poro del
canale e lo blocchi. Affinché il canale NMDA risulti funzionante è
necessario che il potenziale all’interno della cellula aumenti
rispetto al valore di riposo, cioè che rimanga un pò depolarizzato. A
questo punto il tappo dovuto ballo ione Mg2+ viene sbloccato, Mg2+
fuoriesce dal canale e Na+, K+ e Ca2+ sono liberi di transitare.
L’attivazione dei canali NMDA avviene in presenza di glutammato e
di glicina, a patto che il potenziale di membrana sia depolarizzato.
Il legame del glutammato al canale NMDA, se il potenziale della
cellula è ad un valore di riposo, non fa aprire il canale, bisogna
aspettare che la membrana si depolarizzi (vedremo che
l’attivazione della membrana sarà dovuta all’attivazione dei canali
non-NMDA).
L’altra classe di recettori per il glutammato sono i recettori
metabotropici. Sono anch’essi caratterizzati dallo stesso schema
per tutti gli altri tipi di recettori metabotropici. L’azione dei
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recettori metabotropici per quello che riguarda i secondi Rispetto ad un tipico contatto sinaptico notiamo che la fibra che
messaggeri è diversa; ad esempio: ci sono due classi R1 ed R5 giunge al muscolo, fibra che parte da un motoneurone α, non
(che vedremo poi bene in farmacologia). Questi due tipi di recettori forma un solo bottone sinaptico, ma perde la guaina mielinica, si
metabotropici per il glutammato si chiamano mGluR.. ed il numero sfiocca e si divide in tanti rami, ognuno dei quali presenta degli
che indica la forma, danno luogo alla produzione di P3-D- ingrossamenti chiamati varicosità o bottoni presinaptici; ciascuna
acilglicerolo. Invece le isoforme dalla 2 alla 8 fanno diminuire la varicosità è un terminale presinaptico.
concentrazione di AMPc. Sono sempre sistemi secondo Anziché avere un solo terminale presinaptico ne ha in media un
messaggero, però il secondo messaggero è utilizzato in maniera centinaio.
differente (ricordiamo, in particolar modo, le isoforme dalla 2 alla
8). Un ultimo tipo di recettore metabotropico per il glutammato è
l’mGluR4. Risulta essere atipico e scoperto di recente a livello di
alcune cellule gustative; pare che sia il responsabile di una quinta
categoria di sapori (sapore tipico del glutammato monosodico).
mGluR4 sarebbe la base molecolare della sensazione del sapore
che ha il glutammato monosodico (utilizzato come additivo in tutti i
cibi, a livello industriale, per aumentare il sapore). Tutto ciò
sembrerebbe a carico del recettore, che percepisce il glutammato
non tanto come neurotrasmettitore ma come sostanza chimica che
darà poi origine ad una sensazione di sapore.

GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE
O PLACCA MOTRICE
Passiamo ora ad analizzare una sinapsi molto importante, sia per la
funzione che svolge, sia perché è stata la prima in cui è stata
identificata, dal punto di vista molecolare, la proteina recettore a
livello delle membrana postsinaptica. Questa sinapsi è la giunzione
neuromuscolare o placca motrice. È di fondamentale importanza
per la fisiologia perché rappresenta il punto di contatto fra il
motoneurone e le fibra muscolare striata. La placca motrice media
l’attività elettrica del motoneurone e la fa diventare contrazione
muscolare. Per questo motivo presenta delle caratteristiche che
sono leggermente diverse rispetto alle sinapsi che sono presenti
fra i neuroni. Analizziamo:
- è una struttura macroscopicamente visibile, poiché presenta
delle dimensioni che possono essere rilevate ad occhio nudo
(le più grandi possono arrivare ad un 1 mm circa di diametro).
- l’arrangiamento della membrana presinaptica e di quella
postsinaptica è diverso rispetto alle altre sinapsi (dovuto alla
funzione che deve svolgere).

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Un’altra differenza è riscontrabile a livello della membrana

postsinaptica. In figura 10-1 osserviamo una sezione della fibra
muscolare all’altezza della placca motrice. Notiamo la varicosità,
precedentemente descritta, e la membrana postsinaptica che
(attenzione!) non è un neurone ma una fibra muscolare.
Qual è la differenza rispetto alle altre sinapsi tra i neuroni? Queste
replicature normalmente non ci sono; può esserci un minimo di
invaginazione ma non come a livello della placca motrice.
A cosa serve avere tutto questo sistema di ripiegature sotto ad
ogni varicosità? Serve per aumentare la superficie di contatto tra il
terminale presinaptico ed il terminale postsinaptico (fra neuroni,
normalmente non vi è tutta questa necessità).
Come sono disposti i recettori a livello della placca motrice? Il
terminale presinaptico secerne un solo tipo di neurotrasmettitore
che è l’ACh; l’ACh è, di conseguenza, il neurotrasmettitore per
eccellenza della placca motrice.
Innanzitutto, notiamo che lo spessore dello spazio intersinaptico è
un pò più grande rispetto a quello delle sinapsi veloci, che abbiamo
detto essere tra i 20 e 40 nm (nella placca motrice siamo intorno a
100 nm di spessore): questo spazio non risulta essere vuoto o
riempito solamente di liquido, ma è presente una matrice
extracellulare composta da fibre collagene e proteoglicani. Adese a
queste si trovano alcune molecole di acetilcolinesterasi, enzima
che idrolizza l’ACh. L’ACh per raggiungere il terminale
postsinaptico deve farsi strada attraverso queste fibre collagene
provviste di acetilcolinesterasi.
Passiamo alla disposizione dei canali ionici: si trovano sia in cima
alle replicature sia sul fondo di queste. Vediamo un po’ più nel
dettaglio com’è arrangiata la placca motrice: il recettore per l’ACh
è di tipo ionotropico, viene chiamato nicotinico perché viene
attivato dalla nicotina. Esso è localizzato ad altissima densità sulla
cresta delle replicature, quindi più vicino possibile alla membrana
presinaptica, zona di rilascio del neurotrasmettitore. Esiste un altro
tipo di canale ionico sul fondo delle replicature; il canale ionico per
il Na+ voltaggio-dipendente. Perché? Poiché nel muscolo abbiamo
la generazione di un potenziale d’azione. Il recettore per l’ACh non
è in grado di dare origine ad un potenziale d’azione (gli unici canali
in grado di dare origine ad un potenziale d’azione sono i canali
sodio voltaggio-dipendente). Dal momento che tutta la struttura di
questa sinapsi è predisposta ad aumentare l’area di contatto e ad
ottimizzare l’affetto del rilascio di ACh, localizzando i canali sodio

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voltaggio-dipendenti in fondo alle replicature, risulterà che saranno
presenti a livello della membrana postsinaptica (ciò non avviene in
un normale neurone), ma senza sottrarre spazio ai canali recettori
per l’ACh che invece devono trovarsi immediatamente sotto ai siti
di rilascio.
Cosa succede quando l’ACh viene rilasciata a livello del terminale
presinaptico? Il disegno rappresenta uno dei primi esperimenti che
sono stati condotti sulla placca motrice.
La fibra muscolare è abbastanza lunga da permettere l’inserimento
di diversi elettrodi di registrazione, e la fibra che esce dal
motoneurone è abbastanza grande da poter essere stimolata
direttamente, mediante un elettrodo. Quindi è possibile registrare
l’attività di questa sinapsi fornendo noi stessi degli stimoli. Nel
disegno possiamo notare la presenza di un filamento che
depolarizza il terminale presinaptico, in modo tale da poter
rilasciare ACh; notiamo poi la presenza di una serie di elettrodi che
registrano il potenziale di membrana a varie distanze dal sito di
rilascio dell’ACh. Notiamo inoltre la registrazione elettrica di ciò
che succede.
La massima variazione del potenziale di membrana si ha in
corrispondenza della placca motrice, dove è stata rilasciata ACh
che si è legata ai propri recettori. Man mano che ci si allontana
dalla placca motrice l’aumento del potenziale di membrana
diventa sempre meno consistente (abbiamo già analizzato un
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fenomeno analogo. Se sommiamo i picchi notiamo un andamento
di tipo esponenziale).
Perché la variazione del potenziale di membrana diventa sempre
meno cospicua? Perché si propaga in maniera passiva e quindi è
attenuata dalla costante “spazio”. Dal momento che la funzione di
questa sinapsi è portare a soglia il muscolo e dare origine ad una
contrazione, la contrazione deve svilupparsi in maniera simultanea
lungo tutta la fibra. Questa propagazione passiva è troppo
attenuata per far si che alla destra del grafico in figura sia
osservata sicuramente la soglia. Partiamo da un potenziale di
membrana che è di circa – 90 mV (un po’ più negativo,
medialmente, rispetto a quello dei neuroni) e dobbiamo essere
sicuri di portare a soglia tutta la fibra. Una pura propagazione
passiva della grande depolarizzazione che si verifica a livello della
placca motrice non è sufficiente per portare a soglia le estremità
più distali della fibra. Dal momento che una fibra muscolare è
innervata da una sola placca motrice, diventa poco probabile che
si riesca a portare a soglia simultaneamente tutta fibra perché la
depolarizzazione si propaga in maniera passiva.
Ecco perché il muscolo necessita dei canali sodio voltaggio-
dipendenti a livello della placca motrice; questa depolarizzazione
(sotto la placca motrice) porterà a soglia la membrana e genererà
un potenziale d’azione a livello della membrana postsinaptica della
placca motrice che si propagherà simultaneamente lungo tutta la
fibra. Solo in questo modo si riesce ad eccitare tutta la fibra.
Si verificherà un’entrata di ioni sodio ed una fuoriuscita di ioni
potassio. Il potenziale di membrana dal suo valore di riposo al
massimo potrà raggiungere il potenziale di equilibrio di questa
corrente mista che, essendo composta da sodio e potassio,
risulterà attorno agli 0 mV. Man mano che ci spostiamo (ci
allontaniamo) il valore massimo potrebbe scendere sotto soglia.
Avendo un potenziale d’azione che si propaga lungo tutta la fibra,
le depolarizzazione viene innescata dal potenziale di placca (dal
rilascio di ACh) e poi prosegue a carico dal potenziale d’azione
sostenuto dai canali sodio voltaggio-dipendenti.
Vediamo ora come è fatto questo potenziale di placca:

In questo caso abbiamo dei livelli di membrana in seguito a delle
stimolazioni molto basse del terminale postsinaptico. Che cosa
succede? Il neurotrasmettitore è contenuto all’interno delle
vescicole a livello del terminale presinaptico. Queste vescicole,
quando il potenziale d’azione giunge a livello del terminale
presinaptico, vengono rilasciate perché aumenta la concentrazione
di ca2+ a livello del terminale presinaptico. La concentrazione di
ca2+ aumenta perché la depolarizzazione, portata dal potenziale
d’azione, fa aprire i canali ca2+ voltaggio-dipendenti.
Le vescicole contengono un numero abbastanza costante di
molecole di neurotrasmettitore. Si è notato, registrando l’attività
spontanea di rilascio (ogni tanto, spontaneamente, una vescicola si
fonde con la membrana presinaptica e rilascia il proprio
contenuto), che si verifica una depolarizzazione del potenziale
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postsinaptico che è di circa 0.4 mV; ci sono circa 2000 molecole di
neurotrasmettitore all’interno di una vescicola. Questa quantità di
neurotrasmettitore è chiamata quanto. Il suo effetto a livello della
membrana postsinaptica è quello di depolarizzare la membrana di
0,4 mV. Il rilascio di neurotrasmettitore è un fenomeno che prende
il nome di quantale perché aumentando l’intensità di stimolazione
della fibra vengono fatte fondere un numero sempre crescente di
vescicole.
Dal momento che ogni vescicola rilascia lo stesso numero di
molecole di neurotrasmettitore sarà come sommare tante volte
l’effetto quantale di una vescicola di neurotrasmettitore.
Invece, andando a stimolare in maniera molto blanda il terminale
presinaptico, si sfrutta il rilascio di un certo numero di vescicole; in
questo caso si tratterà di alcune vescicole che vengono rilasciate
in seguito a delle stimolazioni molto lievi. A livello postsinaptico, il
potenziale di membrana assume solo dei valori che sono multipli
del valore del rilascio quintale (esempio: se un quanto di
neurotrasmettitore depolarizza la membrana di 0,4 mV e se
vengono rilasciate due vescicole, il potenziale postsinaptico si
depolarizza di 0,8 mV; se invece ne vengono rilasciate, tre di 1,2
mV); non ci sono valori intermedi.
È per questo che viene indicato sistema quantale (perché assume
soltanto dei valori multipli del valore di base). Questo concetto è
valido per tutte le sinapsi (sia fra neuroni, sia a livello della placca
motrice).
Quale è la differenza fondamentale fra il neurone e la placca
motrice?
La placca motrice è la sinapsi tra il motoneurone α e la fibra
muscolare. Questa sinapsi non ha il compito di stabilire se
stimolare il muscolo e dare origine alla contrazione perché la
decisione è già stata presa dal motoneurone. Al motoneurone
convergono molte vie, discendenti, ascendenti e locali. Nel
momento in cui il motoneurone da origine ad un potenziale
d’azione deve avvenire la contrazione muscolare. La placca
motrice è progettata in modo tale da risultare infallibile (non può
permettersi di non dare origine ad una contrazione muscolare
quando le viene comandato). Dal momento che un singolo quanto
di neurotrasmettitore depolarizza la membrana di 0,4 mV, e noi
dobbiamo essere sicuri, per avere una sinapsi infallibile, che si
vada sopra-soglia (partendo da -90 mV), dobbiamo avere una
depolarizzazione di almeno 50/60 mV.
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Quali sono i requisiti tali per cui siamo sicuri che nel momento in
cui viene rilasciata ACh si arriverà sempre a soglia? Dobbiamo
aumentare enormemente il numero di quanti che vengono
rilasciati in seguito ad un singolo potenziale d’azione che arriva sul
terminale presinaptico. Come facciamo ad avere questa certezza?
Nei modi sopra descritti: gran numero di varicosità, centinaia di
terminali presinaptici che scaricano tutti contemporaneamente,
alta densità di canali per l’ACh presenti a livello del fondo delle
replicature.
In seguito all’arrivo di un solo potenziale d’azione viene rilasciato
un numero di quanti tale per cui il potenziale postsinaptico
eccitatorio della placca motrice (potenziale di placca) è di + 70
mV; da – 90 mV porta il potenziale di membrana a -20 mV
(ampiamente oltre soglia).
Questi 70 mV, se dividiamo per 0.4 mV, corrispondono a più di un
centinaio di vescicole rilasciate in seguito ad un singolo potenziale
d’azione.
Nei neuroni, normalmente, non è così; in seguito all’arrivo di un
singolo potenziale d’azione vengono rilasciati una decina di quanti.
Quindi il potenziale di membrana postsinaptico si può
depolarizzare, al massimo, di 4 mV (ampiamente sotto soglia).
Notiamo dei tracciati che mostrano come è possibile capire quali
La differenza fondamentale quindi è che la placca motrice, dal
sono gli ioni responsabili della depolarizzazione della membrana
momento in cui deve risultare una sinapsi infallibile deve fornire un
postsinaptica o della sua iperpolarizzazione (perché, abbiamo già
potenziale postsinaptico eccitatorio, sicuramente, oltre soglia
visto, esistono due tipi di potenziale postsinaptico; uno eccitatorio,
(potenziale di placca); normalmente, ciascuna sinapsi fra neuroni,
EPSP; ed uno inibitorio). Dal momento che abbiamo detto che la
da origine ad una depolarizzazione di circa 4 mV. Da sola non sarà
corrente ionica dipende sia dalla conduttanza sia dalla forza
sufficiente per portare a soglia la membrana postsinaptica. Da qui
motrice, come facciamo a capire quale sia la corrente ionica
deriva la necessità del verificarsi di un fenomeno, l’integrazione
responsabile dei due tipi di potenziale postsinaptico? Vengono fatti
sinaptica (vedi oltre), che fa si di cercare di sommare insieme tutti
degli esperimenti in cui viene fissato e mantenuto costante il
questi eventi di rilascio di neurotrasmettitore e portare la
potenziale di membrana e, in seguito, si fornisce il
membrana a soglia.
neurotrasmettitore. Possiamo registrare la corrente che attraversa
la membrana. Se il potenziale di membrana risulterà uguale al
potenziale di equilibrio di questa corrente, nonostante i canali
ionici vengano aperti, non ci sarà nessuna forza motrice utile per
poter trasportare gli ioni e quindi non avremo nessuna corrente
ionica (tutto ciò deriva dalla legge di Ohm).
Con questo tipo di esperimento si è notato che i potenziali
postsinaptici eccitatori sono dovuti ad una corrente che ha come
potenziale di equilibrio un valore intorno allo 0. L’unica corrente

6

che possiede questo potenziale di equilibrio è la corrente mista di
ioni Na e K.
Sia nella placca motrice che altrove i potenziali postsinaptici
eccitatori sono dovuti ad una corrente mista di ioni Na e K che
passano attraverso canali differenti. Per il potenziale postsinaptico
inibitorio, il discorso è differente, dove il rilascio di un
neurotrasmettitore (come ad esempio GABA o Glicina) da origine,
non ad una depolarizzazione della membrana, ma ad una
iperpolarizzazione della membrana. In questo caso, sempre
attraverso lo stesso metodo sperimentale, si è notato che in realtà
il potenziale di equilibrio è attorno a -80 mV (dipende dalla cellula).
Uno ione che può possedere un potenziale di equilibrio attorno a
-80 mV può essere il Cl- (più frequentemente), a volte è il K+.
Il potenziale postsinaptico inibitorio, che è una variazione in
negativo del potenziale della membrana postsinaptica, è dovuto,
nella maggior parte dei casi, ad una “corrente cloro”, e, con minor
frequenza (dipende dal tipo di recettore presente) da una “corrente
potassio”. È questo un modo per andare a capire quali sono gli ioni
responsabili di questi fenomeni.
Abbiamo accennato al fatto che nelle sinapsi fra i neuroni non si è
in grado di portare a soglia la membrana postsinaptica in seguito
ad uno stimolo dovuto ad un singolo potenziale d’azione. Ecco
perché i neuroni possiedono una serie di meccanismi per integrare
fra di loro tutte le sinapsi che ricevono e “tirar fuori” una media di
tutti questi segnali.
L’integrazione sinaptica è la descrizione dei meccanismi che i
neuroni utilizzano per sommare fra di loro eventi sinaptici diversi.
Se consideriamo, per esempio, che ad un motoneurone
convergono circa un migliaio di bottoni presinaptici, il lavoro che
esso deve svolgere per unire tutti gli input è notevole. Nonostante
ciò i meccanismi con cui vengono integrati questi segnali sono
puramente passivi (le basi sono: costante di tempo e costante di
spazio). I meccanismi di integrazione sinaptica sono il fondamento
di come funziona un neurone, cioè di come esso unisce gli input
sinaptici provenienti dalle numerose cellule che lo circondano. I
sistemi di integrazione sinaptica sono quattro e sono:
- sommazione temporale
- sommazione spaziale
- convergenza
- divergenza
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1. sommazione temporale: (vedi figura 11-12 A) notiamo una
cellula postsinaptica, di cui andremo a registrare il potenziale
di membrana, e una cellula presinaptica, che verrà stimolata
(da noi) e darà origine al rilascio del neurotrasmettitore.
La prima traccia rappresenta la corrente sinaptica, cioè la
corrente che entra attraverso i canali postsinaptici. Sotto:
potenziale della membrana della cellula postsinaptica in due
casi differenti; primo caso: cellula che possiede una lunga
costante di tempo (τ = resistenza di membrana X capacità di
membrana); cosa significa possedere una lunga costante di
tempo? Il potenziale di membrana varia lentamente nel
tempo, caricandosi, e diminuisce lentamente nel tempo,
scaricandosi.
Giunge il primo stimolo (primo rilascio di neurotrasmettitore):
il potenziale di membrana si depolarizza e si ripolarizza
lentamente secondo la propria costante di tempo. Vi sarà poi
un secondo rilascio di neurotrasmettitore (perché noi
andiamo a stimolare nuovamente la cellula): il
neurotrasmettitore, nuovamente, si legherà al proprio
recettore; la membrana postsinaptica si depolarizza a partire
da un valore che è più positivo di quello di riposo perché, nel
frattempo, il potenziale di membrana non è ancora tornato al
suo valore di riposo (la costante di tempo è molto lunga).
In questo modo la cellula può sommare i due eventi sinaptici,
perché il secondo evento sinaptico, che darà origine alla
stessa depolarizzazione che ha dato origine al primo (sono di
uguale intensità), incontra il potenziale di membrana, sulla
cellula postsinaptica, che non ha il suo valore di riposo (ma
risulta essere più positivo, perché “sta ancora tornando
indietro” dall’evento di rilascio precedente).
È probabile che sommando tanti eventi di questo tipo si possa
arrivare a soglia, generando il potenziale d’azione (nello
schema raggiunge il valore di soglia immediatamente dopo il
secondo potenziale postsinaptico). Invece una cellula che
possiede una costante di tempo molto più breve non è in
grado di sommare questi due eventi, come mai? (guardando
la figura) notiamo: - primo rilascio di neurotrasmettitore; -
prima depolarizzazione; la costante di tempo diventa
sufficientemente veloce che il potenziale di membrana
diminuisce velocemente al suo valore di riposo; quando arriva
il secondo rilascio di neurotrasmettitore il potenziale della

cellula postsinaptica è di nuovo al suo valore di riposo (non
c’è niente da sommare); si ripartirà dal punto di partenza.
Come fa ad essere portata a soglia la cellula che non è in
grado di sommare tutti questi eventi? Ha bisogno di una
sequenza di sommazione molto più elevata rispetto alla
prima. Con una frequenza di stimolazione più elevata il
secondo rilascio di neurotrasmettitore sarebbe sempre più
vicino al primo; cosa vuol dire? Arriveremmo ad avere un
nuovo rilascio di neurotrasmettitore dove il potenziale di
membrana non è ancora tornato al suo valore di riposo.
La prima cellula, che possiede una costante di tempo lunga,
viene portata a soglia da una frequenza di stimolazione
bassa; la cellula con la costante di tempo breve, viene
portata a soglia solo se la frequenza di stimolazione è più
alta.
Ecco come possono essere attivati alcuni gruppi di neuroni di
relè (vie ascendenti). Se la frequenza di stimolazione delle
fibre sensoriali che provengono dalla periferia è bassa, solo
alcune cellule dei nuclei di relè verranno eccitate, perché
avranno una costante di tempo lunga. Altre cellule avranno
bisogno di una frequenza di stimolazione più alta per poter
essere eccitate ed arrivare a soglia. È questo un meccanismo
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che sta alla base della selettività di attivazione di alcuni
neuroni piuttosto che altri. Questo meccanismo è
assolutamente passivo, ma fondamentale per il
funzionamento complessivo dei neuroni.
2. sommazione spaziale: (vedi figura 11-12 B) notiamo
sempre la presenza della cellula nervosa da cui registriamo il
potenziale di membrana; questa volta però disponiamo di due
cellule presinaptiche. Sommare spazialmente significa
sommare due eventi di rilascio di neurotrasmettitore
simultanei delle due cellule prese in considerazione. Dallo
schema notiamo che le cellule (a,b) rilasciano il
neurotrasmettitore; noi andremo ad osservare il potenziale di
membrana a livello del soma, vicino al cono di emergenza.
Osserviamo ancora due cellule con caratteristiche passive
diverse,vale a dire: la prima possiede una costante di spazio
lunga (λ = resistenza di membrana/resistenza
assoplasmatica) ; la seconda invece dispone di una costante
di spazio breve.
- primo caso: costante di spazio lunga; significa che la
caduta del potenziale di membrana in funzione della
distanza dal sito di rilascio di neurotrasmettitore (in
questo caso) risulta essere molto attenuata; essa
raggiunge il 36 % del valore di salto massimo molto più in
là nello spazio. Cosa succede? Avendo una costante di
spazio lunga il valore di potenziale di membrana si
ripercuote a livello di b perché si trasmette in maniera
assolutamente passiva. Ma, sempre a causa della
costante di spazio lunga, a livello di b il potenziale di
membrana sarà ancora abbastanza elevato; quando
anche b scarica, avremo che scarica non su di un
potenziale di membrana che si trova al suo livello di
riposo, ma ad un potenziale positivo. È più facile che
questi due eventi si sommino e che si possa arrivare a
soglia.
- secondo caso: la costante di spazio è corta: il potenziale
di membrana postsinaptico eccitatorio che si genera si
attenua moltissimo; non abbiamo più un aumento
significativo del potenziale di membrana perché è
attenuato fortemente. Il rilascio di neurotrasmettitore
avviene su di un potenziale di membrana che poco è

lontano dal suo valore di riposo e quindi non può essere
sommato in maniera efficace per portare a soglia la
cellula.
Anche qui notiamo un meccanismo assolutamente passivo
che da origine a due risposte completamente diverse; anche
questo meccanismo è sfruttato dai neuroni per poter
integrare fra di loro gli input sinaptici.
La sommazione spaziale è all’origine del fatto che
normalmente le sinapsi inibitorie su di un neurone sono
quelle asso-somatiche più vicine al cono di emergenza.
Perché? Perché il potenziale postsinaptico eccitatorio, l’EPSP,
può portare il potenziale di membrana a 0 mV al massimo;
quindi fa fare un grande salto al potenziale di membrana (60-
80-90 mV, dipende da quanto è il potenziale di riposo).
Questo salto avviene, ad esempio, a livello di un dendrite, e si
propaga in maniera passiva fino al cono di emergenza. Se la
costante di spazio è lunga, arriva al cono di emergenza ed è
poco attenuato. Al contrario, il potenziale postsinaptico
inibitorio è in grado di generare un salto di una ventina di mV
(dal potenziale di riposo della cellula, -60,-80 mV, fino al
minor potenziale possibile di equilibrio per il potassio, - 97
mV). Questo salto di potenziale è sempre molto più piccolo
rispetto al primo.
Se le sinapsi inibitorie fossero come quelle eccitatorie,
renderebbero molto meno rispetto a quelle eccitatorie
perché, a parità di costante di spazio, il Δ V della sinapsi
inibitoria è molto più piccolo della sinapsi eccitatoria.
Dal momento che le inibizioni sono più importanti rispetto alle
eccitazioni dei neuroni, per ovviare questa differenza, in tutti i
neuroni le sinapsi inibitorie si propagano molto vicine al cono
di emergenza. In questo modo, questa più piccola differenza
di potenziale è attenuata meno, essendo più vicina al cono di
emergenza (zona in cui dobbiamo osservare l’effetto). Se le
sinapsi inibitorie fossero distribuite come le sinapsi
eccitatorie, sui prevalentemente dendriti, renderebbero
sempre molto meno, perché ogni sinapsi eccitatoria
porterebbe ad un potenziale di membrana di + 70 mV, ogni
sinapsi inibitoria lo porterebbe verso il basso ma di 30 mV;
per ovviare a questo inconveniente e quindi per disporre di
un “pareggio” (anche se in realtà il sistema è più spostato
verso l’inibizione piuttosto che l’eccitazione), non potendo
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aumentare questo salto di potenziale, perché il limite minimo
è dato dal potenziale di equilibrio del potassio, si gioca sulla
vicinanza rispetto alla zona di innesco, che è quella che conta
veramente.
A parità di λ (costante di spazio), se le sinapsi inibitorie sono
più vicine alla zona di innesco, questa differenza di potenziale
di 30 mV è meno attenuata. Ecco perché, normalmente, a
livello somatico, specialmente in prossimità del cono di
emergenza, sono concentrate le sinapsi di tipo inibitorio.
3. convergenza: (figura A “sotto”) esempio: motoneurone α,
midollo spinale. Il motoneurone α riceve un numero variabile
(1000 circa) di contatti sinaptici, alcuni di natura eccitatoria,
altri di natura inibitoria (inibitorio: più vicino possibile al cono
di emergenza). Il sistema della convergenza fa si che diverse
vie convergano sulla via spinale comune (media un effetto
comune a tutte le vie). Per quanto riguarda il motoneurone α:
possono essere le vie discendenti dirette o indirette dei
circuiti locali, inibitorie o eccitatorie che vanno a terminare
sul motoneurone, il quale, se portato a soglia, comanderà la
contrazione delle fibre muscolari con cui prende contatto
sinaptico.
4. divergenza: (figura B “sotto”) ha significato opposto rispetto
alla convergenza. Avremo una singola fibra, inibitoria o
eccitatoria, che, anziché prendere contatto sinaptico con una
sola cellula, prenderà contatto sinaptico con più cellule
postsinaptiche. Questo è un sistema molto comune alle vie
dolorifiche; tutti quanti avremo provato a pungerci un dito

con uno spillo e a “ritirare” tutto il braccio spontaneamente;
vi è una sproporzione fra il numero di fibre sensoriali che
sono state eccitate dalla puntura dello spillo ed il numero di
motoneuroni che sono stati attivati per flettere tutto il
braccio. Con la punta dello spillo, di pochi μn di diametro,
abbiamo stimolato un paio di fibre; la risposta automatica è
stata quella di flettere il braccio stimolando qualche centinaio
di motoneuroni.
Come è possibile che due fibre noscicettive afferenti
riescano a comandare la contrazione di un centinaio di
motoneuroni? Divergendo su di essi.
Il meccanismo della divergenza è utile quando bisogna
comandare un effetto importante a partire da un numero di
fibre ridotto.
La singola fibra divergendo, in questo caso su più
motoneuroni, fa si che, se stimolata, possa far contrarre un
intero braccio.
Questi ultimi due sistemi si possono rinvenire un po’ ovunque e
possono rimediare a funzioni differenti.
POTENZIAMENTO POST-TETANICO,
FACILITAZIONE, LTP
Incominciamo ad osservare alcuni aspetti più evoluti del
funzionamento dei neuroni del sistema nervoso centrale. Tre
fenomeni: potenziamento post-tetanico, facilitazione, LTP.
Sono fenomeni che hanno una funzione fondamentale nei processi
cognitivi e di apprendimento a tutti i livelli, sia dal punto di vista
motorio sia dal punto di vista cognitivo vero e proprio.
Sono dovuti a tutti quei meccanismi molecolari, visti fino ad ora,
che sono alla base del funzionamento dei neuroni.
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FISIOLOGIA - 22/03/2005 – lez. N.° 6
Partiamo dal fenomeno più semplice: il post-tetanico.
Che cosa è? È l’aumento dell’ampiezza del potenziale
postsinaptico eccitatorio se la cellula postsinaptica viene stimolata
da dei potenziali di rilascio del neurotrasmettitore piuttosto intensi,
con una certa frequenza e per un certo periodo di tempo (vedi
grafico). In ascissa notiamo il tempo (min) a partire dalla
stimolazione tetanica della cellula postsinaptica; abbiamo indotto
un rilascio di neurotrasmettitore da parte della cellula presinaptica
con una certa frequenza (ventina/trentina di Hertz, rilasci al
secondo) per un determinato tempo; inoltre, ad intervalli
temporali, è stata data una singola stimolazione alla cellula
postsinaptica, che è andata ha registrare il potenziale
postsinaptico eccitatorio, paragonato all’ampiezza che aveva in
controllo (prima della stimolazione tetanica); in seguito la cellula è
stata stimolata e, a distanza variabile, è stata data una
stimolazione unica sviluppando ancora il potenziale postsinaptico
eccitatorio. Si è notato un andamento (in %) che rispetto
all’ampiezza del controllo, a parte una flessione iniziale, in seguito
a risposta di un singolo rilascio di neurotrasmettitore, risulta essere
maggiore. Questo fenomeno dura una decina di minuti circa.
Cosa vuol dire? Dopo la stimolazione tetanica della fibra, cioè dopo
averla stimolata con una frequenza di potenziale d’azione molto
alta, la fibra risponde in maniera molto più aumentata rispetto alla
sua risposta normale in controllo. In risposta allo stesso rilascio di
neurotrasmettitore dopo la stimolazione tetanica la fibra
postsinaptica risponde con un potenziale post sinaptico eccitatorio
molto più ampio; questo fenomeno ha bisogno del ca2+ a livello
extracellulare. In presenza di calcio questo fenomeno è molto più
pronunciato.
Perché serve il calcio? A cosa è dovuto questo fenomeno? Sono
due aspetti che hanno a che fare con un tipo di canale ionico che
abbiamo già visto. Questo canale è il canale NMDA per il
glutammato.
Perché? Perché, durante il treno di potenziale d’azione, il
potenziale di membrana rimane sufficientemente depolarizzato a
lungo da permettere al Mg2+ di uscire dal canale e di attivarlo. Una
volta che il canale risulta attivato, riceve glutammato e fa entrare
calcio, il calcio si accumula nella cellula e, tramite l’attivazione di
alcune vie di fosforilazione, fosforila i recettori per il glutammato,
fa in modo che questi rimangano aperti per un periodo di tempo
più lungo; tutto questo contribuisce ad aumentare il potenziale
 FISIOLOGIA - 22/03/2005 – lez. N.° 6

postsinaptico eccitatorio. Questa è una prima forma di memoria
della cellula.
Perché? Perché dopo la stimolazione tetanica la cellula risponde in
maniera diversa rispetto a prima. È come se si ricordasse di essere
stata stimolata in maniera elevata. La risposta che noi otteniamo
con la prima stimolazione tetanica dipende dalla stimolazione
tetanica stessa. Questo fenomeno non è duraturo ma si esaurisce
nell’arco di una decina di minuti.
Questo protocollo sperimentale modifica la forza con cui l’aplysia
ritrae le branchie.
In figura 65–1 B notiamo il particolare della sinapsi presa in
considerazione: sinapsi fra il neurone sensitivo che proviene dal
sifone, quello che proviene dalla coda ed il motoneurone che
comanda i muscoli delle branchie.
Cosa succede? Se si tocca delicatamente il sifone, inizialmente
l’aplysia ritrae un pochino le branchie; se si continua a toccare il
sifone in maniera blanda, non aggressiva, l’aplysia si adatta e non
ritrae più le branchie (si è abituata a questo stimolo non nocivo).
Se però, contemporaneamente allo stimolo non

Il passo successivo, un po’ più complicato, è il fenomeno che viene

chiamato facilitazione sinaptica; il potenziamento post-tetanico
è un meccanismo che ha a che fare con la cellula postsinaptica; il
meccanismo di facilitazione sinaptica è un meccanismo
presinaptico, in cui la cellula postsinaptica non fa altro che
ricevere quello che è l’editor della facilitazione. Il meccanismo è
stato studiato nei dettagli non nell’uomo ma nella lumaca di mare,
l’aplysia californica, perché possiede delle sinapsi con
neurotrasmettitori del tutto simili a quelle umane e perché la
“circuiteria” dei neuroni è molto più semplice rispetto a quella
dell’uomo. L’aplysia, come tutti gli animali con le branchie
esterne, se viene “solleticata” ritrae le branchie per proteggerle.
Nella figura successiva notiamo che chi ha fatto l’esperimento è
andato a stimolare delicatamente un’altra parte dell’animale, il
sifone, piccolo condotto carnoso, sopra le branchie, utilizzato per
espellere l’acqua marina e le deiezioni; contemporaneamente si
fornisce anche uno stimolo nocivo (elettrico) sulla coda.

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nocivo, le si dà una scossettina sulla coda (stimolo “nocivo”) e si
continua ad accoppiare stimolo non nocivo sul sifone e stimolo
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nocivo sulla coda, l’aplysia ritrae le branchie e se si pone poi uno
stimolo non nocivo, ritrae le branchie ed è necessario del tempo
affinché le branchie vengano nuovamente riespanse.
È cambiata la risposta muscolare ad uno stimolo non nocivo; ciò
che prima non induceva nessun tipo di movimento (per abitudine)
tramite l’associazione dello stimolo non nocivo con quello nocivo,
si è trasformato in una risposta opposta ed esagerata rispetto a
quella che è l’entità dello stimolo. Si dice che la trasmissione
sinaptica nei confronti del motoneurone è stata facilitata.
Che cosa succede quando si stimola contemporaneamente sifone e
coda? Si ha un rilascio di neurotrasmettitore da parte del terminale
sinaptico che va ad agire sul bottone sinaptico. Questa è una di
quelle sinapsi che abbiamo catalogato come asso-assoniche.
Attenzione: queste sinapsi non avvengono in mezzo agli assoni; di
solito avvengono sul terminale presinaptico di un’altra cellula.
Questa cellula non rilascia un neurotrasmettitore come il
glutammato, rilascia serotonina (il meccanismo che vedremo
funziona così anche nell’uomo).
La serotonina si lega ad un sistema a secondo messaggero. Il
sistema a secondo messaggero in realtà è duplice perché vengono
prodotti sia AMPc che D-acilglicerolo.
Cosa succede se il rilascio di serotonina è tale per cui vengono
innescate attivamente le due vie (dopo una serie di stimolazioni
nocive ripetute sulla coda, in modo tale che l’attivazione di queste
vie sia massimale)? Attraverso la via dell’AMPc aumenta la
concentrazione di AMPc in cellula; questo va ad aumentare la
proteinchinasi-A. La proteinchinasi-A svolge una triplice attività:
1. fosforilare, bloccare i canali potassio voltaggio-dipendenti; la
PKA viene attivata, fosforila il canale potassio voltaggio-
dipendente e lo blocca. Bloccare un canale potassio voltaggio-
dipendente vuol dire rendere più difficile la ripolarizzazione di
un potenziale di membrana in seguito ad un potenziale
d’azione.
2. fosforilazione di alcune di quelle proteine che vengono
implicate nella fusione di vescicole di neurotrasmettitore;
queste proteine, se fosforilate, aumentano la propria attività. A
parità di depolarizzazione, in seguito a questa fosforilazione
verranno rilasciate un numero maggiore di vescicole.
3. fosforilare un tipo di canale ca2+ voltaggio-dipendente in modo
tale che questo rimanga aperto per più tempo.

Queste tre azioni che hanno un fine comune (prima: blocco dei
canali K+ voltaggio-dipendenti; seconda: aumento dell’attività di
fusione delle vescicole; terza: aumento di apertura dei canali per il
ca2+ voltaggio-dipendenti): nel momento in cui arriva un nuovo
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FISIOLOGIA - 22/03/2005 – lez. N.° 6
potenziale d’azione lungo questa via, la risposta, in termini di
rilascio di neurotrasmettitore, è molto più elevata rispetto a prima.
Perché? Entra più calcio (i canali rimangono aperti per più tempo),
è molto più efficiente a livello del sistema di fusione delle
vescicole, perché le proteine sono fosforilate e più efficienti; la
ripolarizzazione della membrana è più lenta perché i canali per il
K+ voltaggio-dipendenti sono chiusi. Questa è la facilitazione
sinaptica.
È un fenomeno unicamente presinaptico, perché una sinapsi (nel
nostro caso serotoninergica), attraverso i propri recettori, è andata
ad aumentare l’efficienza di un’altra sinapsi (glutammatergica).
L’attivazione dell’altra via, che tramite il D-acilglicerolo attiva la
PKC, agisce anch’essa sia sui canali calcio che sulle vescicole allo
stesso modo.
Abbiamo descritto nel dettaglio la prima via, gli effetti dovuti alla
PKC della seconda via sono gli stessi. La differenza rispetto al
potenziamento postsinaptico è che questo fenomeno è
presinaptico ed è innescato, non dall’aumento della frequenza di
scarica dello stesso terminale sinaptico a dall’intervento di un’altra
via, esterna, che agisce in qualche modo sul primo bottone
sinaptico (facilitazione).
L’esito finale di tutto si chiama LTP (potenziamento a lungo
termine); è un argomento ancora non dibattuto, ma molto
investigato perché si è iniziato a parlare di LTP a livello cellulare a
partire dai primi anni novanta. La sua importanza sta nel fatto che
rappresenta il meccanismo molecolare di base dei fenomeni di
apprendimento e di memoria; tutta la nostra facoltà di apprendere,
la facoltà di immagazzinare informazioni a lungo termine, dipende
dall’innesco di questo meccanismo. Senza questo (ci sono persone
che per dei deficit genetici, mancano di alcune componenti di
questo meccanismo) non si ha la possibilità di consolidare la
memoria (cioè che il ricordo, sia motorio sia cognitivo, permanga
per un tempo prolungato). È un fenomeno molto studiato in una
regione particolare dell’encefalo, l’ippocampo (nel lobo temporale,
si occupa infatti del consolidamento della memoria).
Ciò che noi andiamo a vedere è la sinapsi fra i prolungamenti delle
cellule della regione CA3 con le cellule della regione CA1
dell’ippocampo.
La prima sinapsi che analizziamo mostra una fibra afferente che
giunge dalle cellule della regione CA3 dell’ippocampo ed il dendrite
di una cellula postsinaptica della regione CA1; la sinapsi è di tipo
 FISIOLOGIA - 22/03/2005 – lez. N.° 6

glutammatergica (noteremo: vescicole piene di glutammato,

recettori per il glutammato, AMPA – kainato, NMDA); se il rilascio di
neurotrasmettitore da questa cellula è debole, il potenziale di
membrana non diventa positivo per un tempo sufficientemente
lungo tale da sbloccare il recettore per l’NMDA; quando, o la
frequenza di scarica di questa fibra aumenta o, in maniera
concomitante, arriva altro rilascio di neurotrasmettitore simultanei
(sommazione spaziale/temporale), allora il potenziale di membrana
di questa cellula rimane depolarizzato per un tempo
sufficientemente lungo per “sbloccare il Mg2+”.

Cosa succede? Il ca2+ entra in cellula ed incomincia ad

accumularsi; il disegno non è fatto a caso, la sinapsi è del tipo
asso-dendritica ma avviene su quella che è chiamata spina,
rigonfiamento del dendrite. Il terminale presinaptico non arriva sul
corpo del dendrite, ma arriva su di una espansione a forma di
bottone del corpo del dendrite che si chiama spina (tipico dei
neuroni dell’ippocampo, e di alcune regioni dell’encefalo).

14

Abbiamo detto che, o per l’aumento di frequenza delle cariche
della fibra o per l’arrivo, in maniera concomitante di altri potenziali
postsinaptici di altre spine dello stesso dendrite, il potenziale di
membrana rimane polarizzato per un certo periodo di tempo
sufficiente ad aprire il canale NMDA.
A questo punto entra il ca2+ in cellula. Aumenta la concentrazione
del ca2+, ma a livello della spina (non è un fenomeno che coinvolge
tutta la cellula).
La spina è fatta in maniera tale da cercare di mantenere locali i
fenomeni che lì avvengono. L’effetto immediato è l’attivazione di
una ca2+/calmodulina, che a sua volta attiva
2+
ca /calmodulinchinasi, la PKC e una tirosinachinasi. Sono diverse
proteine che in ultima analisi vanno a fosforilare i canali non-NMDA
per il glutammato. La fosforilazione di questi canali fa aumentare il
loro tempo di apertura.
Significa che i potenziali postsinaptici eccitatori sono più ampi
rispetto a prima; la cellula incomincia a ricordarsi che è stata
stimolata con una certa intensità. La novità è che l’attivazione
della PKC e della tirosinachinasi probabilmente attivano gli NO-
sintasi, che sintetizza assido di azoto. L’ossido di azoto è un
mediatore sinaptico sui generis: in primo luogo perché un gas;
inoltre perché trasmette un’informazione per via metabolica dalla
cellula postsinaptica a quella presinaptica (l’ossido d’azoto, era
stato classificato insieme all’ATP, dicendo che però risultava
essere un po’ particolare).
Esso è particolare perché viene prodotto quando aumenta il ca2+
all’interno della cellula; il ca2+ aumenta dopo che sono stati
sbloccati i canali NMDA e la cellula è stata stimolata per un certo
tempo, ad una certa frequenza, ad una certa intensità, e non si
esplica a livello della membrana della cellula postsinaptica, ma,
essendo un gas molto liposolubile, diffonde attraverso le
membrane e va ad agire a livello delle cellula presinaptica.
Si chiama sistema retrogrado di trasferimento
dell’informazione, perché va contro a quello che è il normale
flusso dell’informazione da cellula presinaptica a cellula
postsinaptica.
LTP, potenziamento a lungo termine, è un fenomeno che coinvolge
inizialmente la cellula postsinaptica ed in seguito anche la cellula
presinaptica. l’effetto dell’ossido di azoto a livello della membrana
presinaptica è il punto “poco chiaro” di tutto il sistema.
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FISIOLOGIA - 22/03/2005 – lez. N.° 6
Ciò che si sa è che l’effetto finale è quello di aumentare il rilascio di
neurotrasmettitore. È un’azione “facilitante” dell’ossido d’azoto nei
riguardi del neurotrasmettitore.
Fino ad ora abbiamo notato l’aumento del ca2+, l’aumento
dell’attività dei recettori ionotropici non-NMDA per il glutammato e
la produzione dell’ossido di azoto.
Se la stimolazione finisce qui il ca2+ non entrerà più, poiché, se il
potenziale di membrana torna al suo valore di riposo per un
sufficiente periodo di tempo, il Mg2+ tappa il recettore per l’NMDA,
diminuisce la concentrazione di ca2+ ed il tutto si arresta. Il
potenziamento dell’attività sinaptica dura per una decina di minuti
circa.
Se invece la stimolazione ad alta frequenza continua per più
tempo, allora l’aumento della concentrazione di ca2+ all’interno
della spina incomincia a farsi sentire anche fuori (nel dendrite);
ecco il motivo per cui il fenomeno è considerato a livello della
spina: questo sta a significare che la stimolazione perdura nel
tempo.
Se la stimolazione intensa dura parecchio tempo allora il ca2+
incomincia a diffondersi in maniera significativa anche all’esterno.
A livello del dendrite, sulla membrana (ma non nella spina) è
situata la adenilatociclasi. Viene attivata dalla ca2+/calmodulina,
produce AMPc. L’AMPc attiva tutta una serie di proteine e un
fattore traduzionale che si chiama Creb1. Questo fattore promuove
la sintesi di nuove proteine.
Un fenomeno inizialmente elettrico, che è il potenziale
postsinaptico eccitatorio, da origine ad una sintesi di nuove
proteine.
Vengono sintetizzate tutte le proteine necessarie a costruire una
nuova sinapsi (nuovi accettori per il glutammato… tutto il
patrimonio di proteine che serve per costruire una nuova spina).
Che cosa succede? Quando la stimolazione si è protratta nel
tempo, nel giro di ore, questa neosintesi di proteine di canali ionici
darà origine alla formazione di una nuova spina dendritica, la quale
richiamerà un nuovo terminale sinaptico. In questo momento, di
fatto, la sinapsi è potenziata in modo stabile. Come mai? Ora
anziché avere una sola spina, ne abbiamo due (l’attività quindi
risulta aumentata); inoltre creare dal nulla una nuova sinapsi, fa si
che questa memoria non sia dovuta a mediatori che poi
spariscono. Questa via risulta facilitata in maniera perenne.

L’effetto del rilascio del neurotrasmettitore, visto che entrambe le
sinapsi derivano dalla stessa cellula, è aumentato in maniera
indefinita. LTP è la base dei fenomeni di apprendimento e di
memoria a lungo termine.
Come facciamo a ricordarci per tutta la vita certe nozioni, certi
movimenti? C’è una parte di memoria che noi trascuriamo
(probabilmente quella più rilevante), che è la memoria implicita (il
cervelletto ha un ruolo assolutamente predominante in tutto
questo).
Perché alcuni circuiti, a livello dell’ippocampo ed in altre aree
cerebrali, vengono modificati in questo modo? esistono delle
modificazioni perenni a carico delle sinapsi che fanno si che
esistano dei circuiti preferenziali attraverso cui corre l’informazione
e, in qualche modo (non ancora ben chiaro), fa si che noi possiamo
ricordare come compiere i movimenti. È molto più complesso di
come è stato spiegato, ma fondamentale per capire i processi
evoluti e piuttosto complicati dell’encefalo.
RECETTORI: CLASSIFICAZIONE
Cominciamo analizzare i recettori, parlando della loro
classificazione. Come vengono classificati? Si classificano secondo
due tipologie: a seconda dello stimolo specifico e a seconda
della loro localizzazione.
Che cosa è lo stimolo specifico? Lo stimolo specifico è quella
modalità di stimolazione di un recettore che da origine ad
una risposta con il minimo di energia possibile.
Traduciamo: i fotorecettori dell’occhio, come stimolo specifico,
hanno la luce. La luce è quella modalità di stimolazione del
fotorecettore che ottiene risposta dal fotorecettore con il minimo di
energia possibile. Un pugno in un occhio ci fa vedere le stelle, nel
senso vero della parola, perché si vedono dei lampi di luce.
L’energia meccanica del pugno ha stimolato il fotorecettore perché
abbiamo visto le stelle, ma non uno stimolo specifico, perché
l’energia meccanica necessaria per farci vedere le stelle con un
pugno in un occhio è molto superiore a quella che la luce fornisce.
Qualsiasi tipo di recettore risponde se l’energia somministrata è
esagerata, la specificità sta nel fatto che ci sono diversi tipi di
recettori specifici per certe forme di stimolazione perché,quella
forma di stimolazione, sarà quella che con una minima energia è in
grado di dare origine ad una risposta.
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Dividiamo in recettori in: meccanorecettori, recettori che
rispondono ad uno stimolo meccanico, a energia meccanica; quindi
abbiamo: meccanorecettori tattili, fonorecettori, recettori
dell’equilibrio, propriocettori (informano, dal punto di vista
meccanico, come si trovano le varie parti del corpo);
viscerorecettori (esempio: recettori di parete dei seni carotidei
(vedi sistema circolatorio) che rilevano la pressione sanguigna) che
però, a tutti gli effetti,traducono in energia meccanica;
fotorecettori che, come stimolo specifico, hanno la luce; i
chemiorecettori, che come stimolo specifico hanno sostanze
chimiche; abbiamo chemiorecettori olfattivi,ed alcuni
viscerorecettori, come ad esempio i glomi carotidei (rispondono al
Ph per esempio); termorecettori, alcuni sono viscerorecettori (ad
esempio alcuni neuroni che si trovano a livello
dell’ipotalamo,rispondono direttamente alla temperatura del
tessuto dell’ipotalamo); propriocettori che rilevano la temperatura
ma in un ambito normale; nocicettori che rilavano la temperatura
quando questa esce dal suo ambito normale (<10 C° o >45 C°).
Un’ultima classe di recettori che nell’uomo non sono ancora stati
trovati, ma che in altre specie sono stati già descritti, sono gli
elettrorecettori, cellule in grado di recepire dei campi elettrici e dei
campi magnetici; sono sicuramente presenti nei pesci elettrici
(anguilla elettrica…) e nel muso dello squalo martello
(elettrorecettori presenti in corrispondenza del muso, necessari per
individuare le prede che non vede ma avverte dal punto di vista
elettrico).
Parole sacre:
L’energia dello stimolo specifico che suscita la risposta nel
recettore non è assolutamente energia che genera ed ottiene
l’impulso nervoso. L’impulso nervoso è il potenziale d’azione,
l’energia che genera e sostiene il potenziale d’azione è il
potenziale elettrochimico degli ioni che non ha niente a che vedere
con l’energia dello stimolo, che è in grado di dare origine al
potenziale d’azione a livello del recettore.
È come dire che l’energia meccanica che io impiego per
schiacciare un bottone ed accendere le luce non è l’energia che
tiene accesa una lampadina; l’energia che tiene accesa la
lampadina è l’energia elettrica, quella che fornisco io è quella
meccanica necessaria per accendere l’interruttore.
Localizzazione dei recettori: a seconda di dove sono localizzati
possono ricevere stimoli dall’ambiente interno o dall’ambiente

esterno; gli esterocettori ovviamente sono localizzati in maniera
tale da recepire degli stimoli provenienti dall’ambiente esterno; gli
enterorecettori invece sono localizzati in maniera tale da recepire
informazioni dall’ambiente interno; a seconda di dove essi sono
collocati nell’organismo prendo tre nomi diversi: viscerorecettori
(per quanto riguarda i visceri); recettori dell’equilibrio, che hanno
una localizzazione loro, particolare, nell’orecchio medio (sacculo,
otricolo e tre canali semicircolari); i propriorecettori, localizzati a
livello delle articolazioni e della muscolatura scheletrica
(informazioni, meccaniche, relativamente alla posizione delle leve
articolari e allo stato di contrazione e di tensione dei muscoli).
ANATOMIA DEI RECETTORI
Ci sono tre categorie secondo cui le cellule sensoriali sono
arrangiate.
La prima (la più semplice) sostiene che la cellula recettoriale è, di
fatto, una cellula nervosa che termina in maniera assolutamente
libera in un tessuto; è una semplice terminazione nervosa
sensitiva. Ad esempio il corpuscolo del Pacini (possiede lamelle
intorno, a struttura accessoria; non sono quindi toccate dal
recettore); un esempio più semplice sono le fibre nocicettive,
terminazioni libere nei vari tessuti.
N.B.: ricordare che C. d P. rappresenta una cellula sensitiva con
terminazione libera nonostante esso abbia le lamelle.
Come è fatta questa semplice terminazione nervosa sensitiva?
È costituita da una cellula che si chiama cellula di senso primaria
che è la stessa cellula nervosa che ha il proprio corpo cellulare, il
pirenoforo, nei gangli dorsali delle radici spinali, che poi proietta al
midollo spinale; una regione di questa cellula nervosa è chiamata
zona recettoriale e ospita il patrimonio di canali ionici e strutture
che devono tradurre lo stimolo specifico in fenomeno elettrico;
sarà una regione di questa cellula che possiederà tutto il sistema
molecolare (canali ionici, ma nono solo..) atto a tradurre in un
segnale elettrico lo stimolo che viene ricevuto. Accanto a questa, ci
sarà una zona (tratteggiata in rosso) che è il primo punto in cui è
possibile generare un potenziale d’azione. Esso è distinto dalla
zona recettoriale. Una porzione di membrana ospita le strutture
per tradurre lo stimolo, un’altra porzione di membrana invece
ospita i canali ionici di sodio voltaggio dipendenti che danno
origine al potenziale d’azione se vengono portati a soglia.
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La seconda disposizione che possiamo trovare invece è che il
nostro recettore sia costituito da una cellula di senso secondaria
che prende contatto con una cellula di senso primaria che è
sempre un neurone però attraverso una sinapsi elettrica. In questo
caso (vedi figura) la cellula nervosa di senso secondaria può essere
un neurone ma può essere anche un altro tipo di cellula, non
necessariamente un neurone. La cellula di senso primaria è
sempre un neurone, ed è quello il cui corpo è ospitato all’interno
dei gangli delle radici dorsali dei nervi spinali. L’accoppiamento fra
queste due cellule avviene mediante una sinapsi di tipo elettrico.
Un esempio di tutto ciò sono le cellule dei canali semicircolari del
sacculo e dell’otricolo (cellule cigliate), cellule di senso secondarie,
accoppiate elettricamente alla cellula di senso primaria, la quale
va a formare il nervo vestibolare. Solo la cellula di senso
secondaria possiede la zona recettoriale, cioè possiede tutto quel
macchinario proteico, di canali ionici ecc…necessario a tradurre le
stimolo in un segnale elettrico. Ciò che prima era a carico della
cellula di senso primaria, adesso è a carico della cellula di senso
secondaria. È la cellula di senso secondaria che traduce lo stimolo
in un segnale elettrico. Questo segnale elettrico passa, attraverso
la sinapsi elettrica, e giunge alla prima regione utile in grado di
dare origine ad un potenziale d’azione che appartiene alla cellula
di senso primaria, prima zona che possiede canali di Na2+ voltaggio
dipendenti.
Perché esistono sistemi sensoriali di questo tipo? Perché la
traduzione dello stimolo può risultare talmente complessa da
richiedere una cellula intera con delle strutture particolari e con un
metabolismo particolare, in modo da far si che lo stimolo venga
efficacemente tradotto in un segnale elettrico (ciò che si vedrà
quando studieremo la traduzione nei canali semicircolari, sacculo
ed otricolo).
Rispetto alla prima situazione, non è una questione di canali ionici
ma è una questione di come è arrangiato l’intero

metabolismo,affinché vi sia una traduzione fedele di uno stimolo,
in questo caso, meccanico in fenomeno elettrico.
La terza categoria di recettori, invece, prevede lo stesso tipo di
cellule, quindi una cellula di senso secondaria ed un neurone di
senso primaria, collegate però fra di loro per mezzo di una sinapsi
chimica.
Un esempio di tutto ciò sono le cellule della retina.
La zona recettoriale è ancora ospitata sulle membrane della cellula
di senso secondaria; si parla ancora di uno stimolo complesso che
necessita di una cellula separata con un metabolismo e delle
caratteristiche diverse rispetto ad una cellula di senso primaria per
tradurre efficacemente lo stimolo.
La zona recettoriale, è a livello della cellula di senso secondaria; lo
stimolo viene tradotto in un segnale elettrico, modifica l’attività
della sinapsi ed arriva alla prima zona capace di dare origine ad un
potenziale d’azione, che si trova sulla cellula di senso primaria.
Perché abbiamo una sinapsi chimica anziché una sinapsi elettrica?
1. affinché il flusso dell’informazione sia ben diretto (da cell. di
senso secondaria a primaria). Nella sinapsi elettrica invece
sappiamo che il flusso dell’informazione può variare.
2. affinché la sinapsi chimica possa essere modulata. Un
sistema recettoriale basato su sinapsi chimiche, fra cellula di
senso primaria e secondaria, si presta molto bene a delle
elaborazioni dello stimolo prima che queste vengano
convogliate verso i centri superiori. La sinapsi chimica si
presta, per tutto quello che abbiamo visto, ad essere
elaborata.
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Due nozioni fondamentali:
1. potenziale del recettore
2. potenziale generatore
Sono due aspetti molto importanti per la fisiologia sensoriale.
Con il termine potenziale del recettore si definisce la variazione
del potenziale di membrana della regione recettoriale di un
recettore.
Nel primo caso, il potenziale del recettore è la variazione del
potenziale di membrana della zona recettoriale in seguito alla
ricezione dello stimolo.
Negli altri due casi, il potenziale del recettore, è il potenziale di
membrana della cellula di senso secondaria, quando questa
recepisce lo stimolo, perché la zona recettoriale è a carico della
membrana della cellula di senso secondaria.
Il potenziale del recettore si propaga: nel primo caso in modo
passivo; nel secondo caso attraverso una sinapsi elettrica; nel
terzo caso attraverso una sinapsi chimica. Quindi si trasferisce alla
cellula di senso primaria.
Il potenziale di membrana dovuto all’istaurarsi del potenziale del
recettore a livello del primo punto utile che da origine al potenziale
d’azione si chiama potenziale generatore. Il nome deriva dal
fatto che in potenza può generare il potenziale d’azione; lo farà
solo se porterà “la zona rossa” (vedi figura) oltre soglia.
Possiamo avere un potenziale del recettore, ma possiamo avere un
potenziale generatore che non da origine ad un potenziale d’azione
perché il potenziale generatore, è il potenziale che è dovuto
arrivare fino alla prima zona in grado si generare l’azione.
Nel primo caso è arrivato in maniera passiva, poiché sono due
regioni contigue della stessa cellula; nel secondo caso il potenziale
si è propagato per via passiva attraverso la sinapsi elettrica; nel
terzo caso tramite una sinapsi chimica; non è detto, quindi, che,
essendoci una sinapsi chimica, il potenziale del recettore diventi un
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potenziale generatore talmente efficace da dare origine ad un

potenziale d’azione.
Sono due entità che funzionalmente hanno origine diversa: il
potenziale del recettore è il potenziale della parte di membrana
che traduce lo stimolo; il potenziale generatore è il potenziale di
membrana della parte di membrana che ha i canali Na+ voltaggio-
dipendenti e che può dare origine al potenziale d’azione. Il
potenziale generatore dipende dal potenziale del recettore, ma
non viceversa.

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