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METABOLISMO LIPOPROTEICO

Le lipoproteine plasmatiche sono: chilomicroni (trigliceridi), VLDL (trigliceridi e colesterolo), IDL


(colesterolo e trigliceridi), LDL (colesterolo), HDL (colesterolo).

Il metabolismo lipidico si divide in:


1) assorbimento intestinale e trasporto al fegato sotto forma di chilomicroni (dipende dall’apporto
alimentare) (questi lipidi non sono subito biodisponibili perché i chilomicroni fungono solo da
trasportatori; questa via metabolica non può essere regolata in maniera fine) [chilomicroni]
2) il fegato assume i chilomicroni e genera le VLDL; queste vengono messe in circolo e possono o
tornare al fegato o essere convertite in LDL (dipende parzialmente dall’apporto alimentare) (le LDL, a
differenza delle VLDL, possono raggiungere i siti periferici) (le LDL quindi derivano dalle VLDL) (il
circolo delle VLDL ciclico intorno al fegato impedisce l’accumulo epatico di lipoproteine, poiché le
VLDL creano un circuito chiuso, nel quale entrano ed escono dal fegato) [VLDL, IDL, LDL]
3) per il trasporto indiretto, il colesterolo dalla periferia può tornare in circolo, ritornare al fegato e
essere distribuito ad altri tessuti (in condizioni fisiologiche, non può esserci accumulo di colesterolo,
in quanto ci sono molti meccanismi di controllo e il colesterolo non circola in modo passivo) [HDL]

Trasporto diretto del colesterolo: regolazione dei chilomicroni (dipende dall’alimentazione);


regolazione della formazione di VLDL nel fegato, regolazione del riassorbimento di VLDL dal fegato,
regolazione della formazione di LDL (non dipendono dall’alimentazione).
Trasporto inverso del colesterolo: regolazione delle HDL (collegamento tra chilomicroni e VLDL-LDL).

Quindi abbiamo quattro trasporti:


- dall’intestino al fegato (dipende
dall’alimentazione)
- da fegato (VLDL) a fegato (VLDL)
- dal fegato (LDL) agli organi, e
l’uptake dipende dalla presenza
del recettore per le LDL, LDLr
- ritorno del colesterolo al fegato
(HDL)

+/- fabbisogno cellulare


+/- espressione di LDLr
+/- uptake colesterolo

Nel circolo sono presenti due


sistemi enzimatici: HDL e lipasi
capillari. Questi modificano la
struttura delle apolipoproteine,
modificandone il target.
METABOLISMO DEI CHILOMICRONI
I chilomicroni sono formati da: apoA, apoB48, trigliceridi (99%), colesterolo (1%).
I chilomicroni hanno funzione di trasporto, non rilasciano nulla in circolo. Il gene per apoB100 e
apoB48 è lo stesso (gene apoB); deriva da editing sull’mRNA, operato da enzimi presenti
nell’intestino (la modifica genera un codone di stop), che tagliano il frammento di apoB100 che si
lega al recettore; quindi si forma una apolipoproteina più leggera (48 kDa) che non è in grado di
legarsi al recettore, mentre mantiene la capacità di legare il colesterolo.

Le lipoprotein-lipasi presenti nell’epitelio capillare staccano i trigliceridi dai chilomicroni, destabiliz-


zando la struttura; l’apoA quindi perde il proprio ligando, e viene catturata da specifiche HDL, che
donano apoC e apoE. Si formano quindi i chilomicroni remnant, che contengono apoC, apoB48 e
apoE. Il chilomicrone remnant viene riconosciuto dal fegato tramite apoE, e viene endocitato e
degradato nei lisosomi.
METABOLISMO DELLE VLDL-IDL-LDL (trasporto diretto)
apoE: riconosciuta da LDLr (apoB100/apoE), lega trigliceridi
apoB100: riconosciuta da LDLr (apoB100/apoE), lega colesterolo
apoB48: lega colesterolo
apoC: rimaneggiamento/destabilizzazione
Le VLDL hanno due substrati per il LDLr, e quindi dovrebbero essere altamente reattive (subito
assorbite dal fegato e metabolizzate); in realtà, apoB100 è nascosta dal colesterolo e apoE è nasco-
sta dai trigliceridi, e quindi non viene mostrato il sito di legame. I VLDL, come i chilomicroni, sono
prodotti e vanno in circolo fino a incontrare le lipoprotein-lipasi dei capillari, che staccano i
trigliceridi e destabilizzano la struttura. Questa nuova struttura causa il distacco di apoC, che viene
catturato da specifiche HDL; siccome l’enzima stacca trigliceridi, toglie il mascheramento di apoE,
che quindi viene esposto in superficie e mostra il sito di legame per LDLr. Dalle VLDL (apoB100, apoE,
apoC) si formano quindi le IDL (apoB100, apoE). ApoB100 nelle IDL è ancora nascosto, mentre apoE
è esposto, e ha alta affinità con LDLr (l’affinità di apoE è maggiore dell’affinità di apoB100).
Le IDL (che rispetto alle VLDL non hanno perso colesterolo, ma solo trigliceridi) arrivano ai sinusoidi
epatici, vengono degradate dalle lipoprotein-lipasi epatiche sull’endotelio dei sinusoidi. Gli enzimi
staccano tutti i rimanenti trigliceridi presenti nelle IDL; l’apoE è quindi destabilizzata e viene persa
per la mancanza di trigliceridi. Rimane quindi solo apoB100 (con tutto il colesterolo originario delle
VLDL) e si formano le LDL. Le LDL quindi contengono solo apoB100 e tutto il colesterolo originario.

VLDL (apoB100, apoC, apoE) => IDL (apoB100, apoE) => LDL (apoB100)
Le LDL hanno apoB100, che ha bassa affinità per LDLr; pertanto rimangono in circolo a lungo
(l’emivita di VLDL è di alcuni minuti, l’emivita di LDL è di tre giorni). L’uptake di colesterolo dipende
da espressione di LDLr (in base alla necessità cellulare). Tutto il sistema metabolico dipende da LDLr.
METABOLISMO DELLE HDL (trasporto indiretto)
Colesterolo libero => utilizzabile. Colesterolo esterificato => deposito

ENZIMI FONDAMENTALI NEL CONTROLLO DEI LIVELLI DI LIPIDI E COLESTEROLO


LIPOPROTEIN LIPASI: stimolata da insulina ed anabolismo, prodotta dall’adipocita, secreta nel
sangue, si lega al lato endoteliale dei capillari mediante eparan-solfato, viene attivata tramite il
cofattore apoC2, regola lo storage di trigliceridi nel tessuto adiposo; in seguito a stimolo catabolico
viene prodotta nel tessuto muscolare.
LIPASI EPATICA: prodotta nel fegato, migra nelle cellule endoteliali dei sinusoidi epatici.
LCAT (lysolecithine-cholesterolacyltransferase): prodotta negli epatociti, secreta nel sangue, forma il
cholesterolester transfer complex con apoA1 e apoD; agisce su VLDL, LDL e HDL per esterificare il
colesterolo (non più disponibile per le cellule, ma intrappolato nel core apolare delle lipoproteine
plasmatiche ed eliminato dal fegato); quando il colesterolo legato alle lipoproteine aumenta,
diminuisce quello sottratto alle membrane cellulari.
ACAT (acyl-CoAcholesterolacyltransferase): stesso enzima ma intraepatocitario, per deposito.
HMG-CoA REDUTTASI: enzima rate-limiting per la sintesi endogena di colesterolo.
MECCANISMI DI REGOLAZIONE TRA HMG-CoA-R, DI LDLr E ACAT

Condizione 1) Assenza di LDL. Se viene aggiunta LDL, si hanno


- diminuzione della HMG-CoA-R
- aumento del pool di colesterolo
- aumento dell’attività di ACAT

Condizione 2) Presenza di LDL. Se viene rimossa LDL, si hanno


- aumento di LDLr
- aumento della HMG-CoA-R
- diminuzione dell’attività di ACAT
LDLr (apoB100/apoE)
Mutazioni in porzioni differenti di LDLr causano manifestazioni cliniche diverse.