PATOLOGIE EPIGENETICHE

Variazione dei fattori epigenetici in vivo e in vitro.

IN VIVO: se inattivo i geni che codificano per fattori epigenetici (knock out) il fenotipo è letale.
IN VITRO: non avviene il passaggio nelle tube né contatto con liquidi materni => si hanno differenze
nel programma epigenetico (maggior tasso di patologie epigenetiche nei bimbi nati in vitro)

Sono presenti modifiche epigenetiche in molte malattie umane.

In molti tipi di cancro (colon, endometrio, stomaco, pancreas) si possono avere una alterata
metilazione delle CpG Island, modifiche istoniche, o modifiche nella posizione del nucleosoma.
Il ruolo dell’epigenetica è importante anche nella patogenesi della malattia di Alzheimer, nella
sclerosi multipla, nella malattia di Parkinson, nella malattia di Huntington e in varie atassie.
Anche in alcune malattie autoimmuni (diabete, artrite reumatoide) il contributo è importante.

SINDROMI DA IMPRINTING ALTERATO

Disomia uniparentale (UPD): trasmissione di entrambe le copie di un cromosoma da un unico
genitore, anziché una copia materna e una copia paterna.
- UPD materna: conseguenza della correzione di un trisomia avvenuta nella meiosi (eterodisomia)
- UPD paterna: conseguenza di mitosi errata (isodisomia)
La disomia paterna in soggetti con s. di Angelman è isodisomia.
La disomia materna in soggetti con s. di Prader-Willi è eterodisomia.
L’imprinting materno e quello paterno devono essere bilanciati, poiché lo squilibrio determina
patologie opposte, sebbene alcuni tratti possano essere comuni (infertilità, alterazioni
psicomotorie).
SINDROME DI ANGELMAN vs SINDROME DI PRADER-WILLI
 SINDROME DI BECKWITH-WIEDEMANN vs SINDROME DI SILVER-RUSSELL
Sono patologie legate a deregolazione dei geni imprinted IGF2-H19 e KCNQ1. Frequente in bambini
nati da fecondazione in vitro; causa tumori neonatali con un rischio maggiore di nove volte rispetto
alla popolazione. Può manifestarsi clinicamente con: ipertrofia renale, tumore di Wilms, alterazioni
nella crescita, macroglossia.
 CONSEGUENZE FETALI DELL’ESPOSIZIONE ALL’AMBIENTE MATERNO.
Con madre diabetica, il feto vive in condizioni iperglicemiche, e adatta il proprio metabolismo alla
condizione anormale della madre. Ciò causa una disfunzione delle cellule beta del pancreas fetale,
che causa resistenza insulinica. Tutto ciò è provocato da modificazioni epigenetiche: quindi le
modifiche epigenetiche sono visibili anche a livello di modifiche metaboliche. L’adattamento avviene
ad opera principalmente di IGF2 e IGF2r.
Anche indipendentemente dall’ambiente materno, nell’obesità e nella sindrome metabolica si hanno
alterazioni epigenetiche.

PATOGENESI DEL CARCINOMA DEL COLON-RETTO

TERATOGENESI
Errori epigenetici nella vita fetale
La teratogenesi è dovuta ad alterazioni del programma epigenetico, che causano alterazioni nel
differenziamento. I virus (rosolia) causano alterazioni specifiche (differenziamento di determinati
organi), perché agiscono su geni specifici.
INFLUENZA DELLE CURE MATERNE SULLA METILAZIONE
 TUMORI EREDO-FAMILIARI E SPORADICI
Errori epigenetici nella vita adulta

Modello del “progenitore epigenetico” per la cancerogenesi

 Funzione delle proteine Polycomb nella cancerogenesi

SCHIZOFRENIA
Errori epigenetici nella vita adulta

FECONDAZIONE IN VITRO
I bambini nati tramite fecondazione in vitro (FIV) possono avere problemi in quanto la fecondazione
in vitro influisce su meccanismi epigenetici. Analogamente alla fecondazione in vivo, si assiste ad una
onda di demetilazione e una rimetilazione successiva. Però, la perdita del controllo epigenetico
induce una prevalenza maggiore di patologie neonatali in bambini nati tramite FIV. La perdita del
controllo epigenetico, scatenata da fattori ambientali e genetici, espone il genoma ad una maggiore
variabilità genetica.
 CLONAZIONE
Il problema della clonazione è che viene perso l’imprinting epigenetico nel trasferimento del nucleo
(di fibroblasta maturo) nella cellula uovo. La perdita di imprinting causa anomalie epigenetiche, che
possono formare
rmare cloni aberranti destinati
destinati a morte dopo breve termine, o possono causare tumori.
Non si è ancora riusciti a effettuare una normale riprogrammazione epigenetica, che porterebbe ad
un normale reindirizzamento del programma differenziativo.
 miRNA E TUMORI
Livelli aberranti di miRNA possono essere causa di cancerogenesi. Sono dovuti a: alterazioni
genetiche o epigenetiche, disregolazione del livello dei fattori di trascrizione, difetti nel macchinario
di processamento dei miRNA.