LEZIONE 3

Procedure di autorizzazione alla

immissione in commercio: nazionale,
mutuo riconoscimento, decentrata e
centralizzata.
 PROCEDURE

 CENTRALIZZATA (CP)

 NAZIONALE

 MUTUO RICONOSCIMENTO ( MRP)

 NAZIONALE DECENTRATA (DCP)

 PROCEDURA CENTRALIZZATA

 istituita per la prima volta con regolamento CEE 2309/93 del 22.7.93 (istituzione
EMEA) ora sostituito dal regolamento CE 726/2004 del 31/3/2004
 Notice to Applicants (NTA VOLUME 2A Cap. 4)
 domande presentate all’Agenzia Europea
 circa 300 giorni teorici previsti per un’autorizzazione alla commercializzazione
europea (in casi particolari può essere chiesta una procedura accelerata, con
istruttoria in 150 gg invece di 210) ( in caso di terapie urgenti)
 PROCEDURA CENTRALIZZATA

MEDICINALI DI BIOTECNOLOGIA (reg. 2309/93)

 Obbligatoria per DAL 20/11/2005:

- MEDICINALI CONTENENTI NUOVE SOSTANZE ATTIVE
PER UE PER IL TRATTAMENTO DI: AIDS – CANCRO –
DISORDINI NEURODEGENERATIVI– DIABETE
- MEDICINALI ORFANI
DAL 20/5/2008:
- MEDICINALI CONTENENTI NUOVE SOSTANZE ATTIVE
PER UE PER IL TRATTAMENTO DI : MALATTIE
AUTOIMMUNI E ALTRE DISFUNZIONI IMMUNITARIE
- MALATTIE VIRALI

 facoltativa per NUOVE SOSTANZE ATTIVE

INNOVAZIONI SIGNIFICATIVE
(sul piano terapeutico, scientifico o tecnologico)
o interesse per la salute pubblica
 PROCEDURA CENTRALIZZATA

unica domanda per tutti i paesi UE

unica autorizzazione valida in tutta la UE (registro comunitario, n° codice

di registrazione che deve essere riportato sulla confezione, pubblicazione su

Gazzetta Ufficiale Comunità Europea), unico decreto di registrazione

unico marchio

unico RCP (Riassunto Caratteristiche del Prodotto), stampati identici

NB : Il decreto autorizzativo non deve essere recepito a livello nazionale

 PROCEDURA CENTRALIZZATA

 EPAR pubblico (trasparenza)

 gestione delle autorizzazioni a livello centralizzato (rinnovi - farmacovigilanza -
modifiche - aggiornamenti)
 modifiche vincolate alla procedura centralizzata
 AIC comprende RCP; stampati; regime di fornitura ed eventuali condizioni o
vincoli;
non comprende prezzo e regime di rimborsabilità (aspetti farmacoeconomici)
 poteri dei singoli stati membri: decisioni su prezzo e rimborsabilità (possono
scegliere le indicazioni terapeutiche e le confezioni rimborsabili) - sospensione
(temporanea) per motivi di tutela salute pubblica – rendere disponibili, in casi
particolari, per uso compassionevole medicinali che ricadono in procedura
centralizzata ( anche se lo sviluppo clinico non e’ ancora terminato, per la
durata di un anno)
 autorizzazioni rilasciate in particolari circostanze (es per le malattie rare c’e’
una revisione annuale dei vincoli di esecuzione degli studi)
 PROCEDURA CENTRALIZZATA

 possibilità di “pre-submission meetings” con l’Agenzia Europea

 il titolare della AIC deve avere sede nel territorio della Comunità

 durante l’istruttoria della domanda il CHMP può chiedere a Stati Membri di

fornire informazioni sul sito produttivo o di provvedere a specifiche
ispezioni/può chiedere a laboratori di effettuare controlli sui medicinali/può
chiedere al richiedente ulteriori dati

 particolare attenzione ai medicinali contenenti organismi geneticamente

modificati ed al possibile impatto sulla salute umana e sull’ambiente

 protezione dati 8 anni – protezione mercato 10 anni (11 anni per nuove
indicazioni terapeutiche autorizzate entro gli 8 anni dalla prima AIC)

 attività di vigilanza degli Stati Membri su rispetto delle GMP, dopo il rilascio
della autorizzazione
 New active substances*
(chemical, biological or radiopharmaceutical)

• Una sostanza non previamente autorizzata come

medicinale in EU
• Un isomero, miscela di isomeri, complesso, derivato o sale
di una sostanza già autorizzata in EU ma diversa per
efficacia e sicurezza
• Una sostanza biologica, già autorizzata in EU, ma ottenuta
da una fonte diversa o con un procedimento diverso
• Una sostanza radiofarmaceutica che contenga un nuovo
radionuclide o un ligando non ancora autorizzato ovvero
ottenuto con un meccanismo di accoppiamento diverso *
• Una combinazione fissa di sostanze già autorizzate
(anche con vari dosaggi) non precedentemente autorizzati
in EU
* Notice to applicant “Definition of a new active sustance”
III/3036/91
 Calendario standard di una procedura
centralizzata

 Day 1 - Partenza della procedura

 Day 80 – EMEA ed i membri del CHMP (Comitato scientifico)
ricevono il rapporto di valutazione (AR) da relatore e co-relatore
 Day 100 – Commenti dai membri del CHMP (compresi i revisori
(peer reviewers)
 Day 115 – la bozza della lista di domande concordata fra relatore,
co-relatore e revisori, viene inviata ad EMEA e membri CHMP
 Day 120 – la lista di domande approvata dal CHMP viene inviata,
insieme alle conclusioni generali ed alla valutazione dei dati
scientifici, all’applicante dall’EMEA. Si ferma l’orologio.
Eventuale richiesta di ispezioni GMP, GLP e GCP deve essere
avanzata entro il day 120
 Day 121 – L’applicante sottomette le risposte compresa la
versione in inglese di SPC e stampati
 Calendario standard di una
procedura centralizzata 2
• Day 150 – rapporto di valutazione congiunto relatore/co-relatore
sulle risposte dell’applicante viene inviato ad EMEA e membri
CHMP. Se applicabile, ispezione effettuata da EMEA
• Day 170 – scadenza invio commenti dei membri CHMP a relatore,
co-relatore, EMEA e altri membri CHMP
• Day 180 – discussione al CHMP ed eventuale decisione di
adottare una lista di osservazioni maggiori ed una richiesta di
spiegazione orale. Se necessario, l’orologio è fermato di
nuovo per dare il tempo di preparare una spiegazione orale.
Sottomissione del rapporto finale dell’ispezione all’EMEA, a
rapporteur e co-rapporteur
• Day 181 – riparte l’orologio e si tiene la spiegazione orale
• Day 181-210 – l’applicante sottomette la versione finale inglese
del RCP, FI e etichette (stampati) a tutte le parti
• Entro day 210 – adozione del parere CHMP e AR finale di CHMP
(calendario per la presentazione delle traduzioni delle
informazioni sul prodotto)
 Calendario standard di una procedura
centralizzata 3

 Entro Day 215 – l’applicante invia la traduzione in 20

lingue del RCP, stampati ed allegati ad EMEA, che fa
circolare a tutti gli stati membri
 Entro day 232 – l’applicante recepisce le correzioni degli
stati membri
 Entro day 237 – trasmissione alla Commissione, Stati
membri, applicante dell’opinione e degli annessi in tutte
le lingue
 Entro day 246 – l’applicante fornisce un fac-simile (bozza
tipografica a colori) del confezionamento primario e
secondario per ciascuna forma farmaceutica
PROCEDURA DI MUTUO RICONOSCIMENTO (MRP)
 Direttiva 2001/83/CE aggiornata dalla Direttiva 2004/27/CE e Notice to Applicants
(NTA) VOLUME 2A Capitolo 2
 prima valutazione da parte di uno Stato Membro (RMS) entro 210 giorni
 90 giorni per il riconoscimento reciproco da parte di altri Stati Membri (CMS)

 in caso di conflitto tra Stati Membri:

- gruppo di coordinamento (CMDh)
- arbitrato attraverso l’Agenzia Europea (CHMP)


- decisione vincolante della Comunità

 non utilizzabile per medicinali di biotecnologia e altri per cui è obbligatoria Procedura
Centralizzata
 tante domande quanti sono i paesi di interesse
 rilascio di singole AIC nazionali
 gestione delle autorizzazioni a livello nazionale (rinnovi-farmacovigilanza)
 modifiche da effettuarsi secondo procedura di mutuo riconoscimento
 dal 1/1/98 è obbligatoria (non più possibile una valutazione nazionale quando già
rilasciata AIC da altro paese membro)
MRP
- può essere attivata la procedura anche da uno Stato Membro (SM)

- può essere usata sia per domande complete che abbreviate ed estensioni di linea purchè di una
autorizzazione di MR

- poteva essere usata più di una volta (repeat use)

- non utilizzabile per omeopatici

- non può essere utilizzata se la domanda ha avuto un parere negativo o è stata ritirata
da/durante una procedura centralizzata

- dossier identico (eventualmente può essere aggiornato)

- per prodotti noti (essenzialmente simili) è necessario discutere prima RCP con RMS prima di iniziare
la procedura

- sistema EUDRATRACK per lo scambio informazioni tra CMS e RMS, per seguire lo stato di
avanzamento della procedura e mantenere aggiornato lo “European Product Index”

- la domanda si può ritirare in qualsiasi momento dell’iter

- una domanda ritirata in un CMS non può essere ripresentata per via nazionale

- una procedura di arbitrato non può essere interrotta e darà sempre origine ad una parere del CHMP a
meno che non vengano ritirate tutte le domande e le autorizzazioni esistenti.

- Gruppo di coordinamento (ex Mutual Recognition Facilitation Group): è un gruppo che ha il

compito di coordinare e facilitare le procedure di MR e PD; composto da un rappresentante di
ciascuno SM (in carica per 3 anni, rinnovabili).
 NUOVA PROCEDURA DI MUTUO RICONOSCIMENTO

AIC RMS CMS DECISIONE ACCETTAZIONE CMS AIC

90 gg 30 gg
DISSENSO

POSITIVO
IN CASO DISSENSO GRUPPO DI COORDINAMENTO PARERE
CMD (1 membro per stato) 60 gg NEGATIVO

EMEA
PROCEDURA
ARBITRATO
 Calendario standard di una procedura di
mutuo riconoscimento

 Day- 90 prima della sottomissione ai CMS l’applicante chiede al

RMS di aggiornare l’AR e di assegnare un numero alla procedura
 day- 14 l’applicante fa circolare il dossier ai CMS e il RMS fa
circolare l’AR. L’applicazione viene convalidata dai CMS
 Day 0 - Partenza della procedura da parte del RMS
 Day 50 – CMS mandano i loro commenti al RMS ed all’applicante
 Day 60 – l’applicante invia le risposte al RMS ed ai CMS
 Entro day 68 – RMS fa circolare la sua valutazione delle risposte
fornite dall’applicante
 Day 75 – CMS mandano i loro commenti (quesiti non risolti) al
RMS ed all’applicante. Entro il day 80 si può organizzare una
sessione ristretta di discussione sui temi irrisolti
 Day 85 – CMS inviano i loro commenti residui al RMS ed
all’applicante
 Calendario standard di una procedura di
mutuo riconoscimento

• Day 90- CMS comunicano al RMS ed all’applicante la

loro decisione definitiva. Se negativa, viene comunicata
anche al CMD di EMEA. Se c’è consenso il RMS chiude la
procedura. Se non c’è consenso, entro 7 giorni dal
day 90 il RMS sottomette i punti non risolti al CMD
per un parere
• Day 150 – per le procedure riferite al CMD :
• Se si raggiunge l’accordo, il RMS chiude la procedura.
Altrimenti il RMS riporta il problema al CHMP perchè
eserciti l’arbitrato.
• Day 5 dopo la chiusura della procedura: l’applicante invia
le traduzioni delle di SPC e stampati ai CMS ed al RMS
• Day 30 dopo la chiusura della procedura: i CMS devono
emettere i decreti di autorizzazione, a patto che le
traduzioni siano accettabili
PROCEDURA DECENTRATA (DCP)
 istituita dalla Direttiva 2004/27/CE (entrerà in vigore dopo il recepimento
nazionale della direttiva, entro 30/10/2005)

 si può utilizzare quando non è ancora stata rilasciata una prima

autorizzazione in nessun paese della comunità

 si presenta domanda contemporaneamente nel RMS e nei CMS

 il RMS ha 120 giorni di tempo per una bozza di rapporto di valutazione (con
RCP e stampati), che viene poi trasmessa ai CMS, per una valutazione finale
entro i successivi 90 giorni

 trasforma la decisione sulla prima AIC nazionale in una decisione collegiale di

diverse autorità regolatorie

 importante ruolo del Gruppo di coordinamento

 PROCEDURA DECENTRATA (DCP)

DOM AIC RMS BOZZA DI PARERE CMS DECISIONE ACCETTAZIONE RMS AIC
120 gg 90 gg
DISSENSO CSM 30 gg AIC
DOM AIC CSM

POSITIVO
IN CASO DISSENSO GRUPPO DI COORDINAMENTO PARERE
60 gg NEGATIVO

EMEA
PROCEDURA
ARBITRATO
 Flow Chart of the Decentralised Procedure – July 2005
Rev.Final
Pre-procedural Step

Before Day - 14 Applicant discussions with RMS RMS allocates procedure number. Creation in CTS
Day - 14 Submission of the dossier to the RMS and CMSs. Validation of the application

Assessment step I
Day 0 RMS starts the procedure

Day 70 RMS forwards the Preliminary Assessment Report (PAR), SPC, PIL and labelling to the CMSs

Until Day 100 CMSs send their comments to the RMS

Until Day 105 Consultation between RMS and CMSs and applicant. If consensus not reached RMS stops the clock to allow
applicant to supplement the dossier and respond to the questions.
Clock – off period Applicant may send draft responses to the RMS and agrees the date with the RMS for submission of the
final reponse. Applicant sends the final response document to the RMS and CMSs within a recommended
period of 3 months, which could be extended if justified.
Day 106 Valid submission of the response of the applicant received. RMS restarts the procedure.

Day 106-120 RMS updates PAR to prepare Draft Assessment Report (DAR), draft SPC, draft labelling and draft PIL to
CMSs.
Day 120 RMS may close procedure if consensus reached. Proceed to national 30 days step for granting MA.

Assessment Step II
Day 120 (Day 0) If consensus not reached RMS sends the DAR, draf SPC, draft labelling and draft PIL to CMSs

Day 145 (Day 25) CMSs sends final comments to RMS

Day 150 (Day 30) RMS may close procedure if consensus reached. Proceed to national 30 days step for granting MA

Until 180 (Day 60) If consensus is not reached by day 150, RMS to communicate outstanding issues with applicant,receive any
additional clarification and prepare a short report for discussion at Coordination Group
Flow Chart of the Decentralised Procedure – July 2005
Rev. Final

Until Day 205 (Day 85) Breakout Group of involved Member States reaches consensus on the matter
Day 210 (Day 90) Closure of the procedure including CMSs approval of assessment report, SPC, labelling and PIL,
of referral to Co-ordination group.
Proceed to national 30 days step for granting MA.
Day 210 (at the latest) If consensus was not reached at the day 210, points of disagreement will be referred to the Co-
ordination group for resolution
Day 270 (at the latest) Final position adopted by Co-ordination Group with referral to CHMP/CVMP for arbitration in
case of unsolved disagreement
National step

Day 110/125/155/215/275 Applicant sends high quality national translations of SPC, labelling and PIL to CMS and RMS

Day 135/150/180/240 Granting of national marketing authorisation in RMS and CMSs if no referral to the Co-ordination
group. (National Agencies will adopt the decision and will issue the marketing authorisation
subject to submission of acceptable translations).
Day 300 Granting of national marketing authorisation in RMS and CMSs if positive conclusion by the Co-
ordination group and no referral to the CHMP/CVMP. (National Agencies will adopt the decision
and will issue the marketing authorisation subject to submission of acceptable translations).
 PROCEDURA NAZIONALE

BASI LEGALI

 Direttiva 2001/83/CE aggiornata

dalla Direttiva 2004/27/CE

 DLgs 219 del 24/4/2006

 Domanda di AIC Lettera di accettazione con Codice pratica al richiedente

(A) Check in Richiesta documentazione

(amministrativo e tecnico)

Rigetto della domanda

Valutazione
- chimico-farmaceutica e biologica Richieste chiarimenti / Documentazione
- tossico – farmacologica
- clinica Controlli ISS/Ispezioni
Bozza di AR + bozza RCP/Stampati

Sottocomissione CTS
Positivo

(B)
Parere della Commissione
Tecnico – Scientifica (CTS)

Negativo
 Parere CTS: positivo Parere CTS : negativo
(C) Finalizzazione AR e Motivazioni
RCP/Stampati

Contrattazione prezzo e rimborsabilità Emissione diniego

CPR (solo per prodotti rimborsabili SSN)

Approvazione da parte del CDA Possibilità per il richiedente di

presentare opposizione

Check amministrativo finale

Opposizione
Determinazione di Autorizzazione
all’Immissione in Commercio
(D)

Pubblicazione in Gazzetta Ufficiale Parere del Consiglio Superiore

di Sanità
Serie Generale (entrata in vigore)
 CP DCP

- EMEA - Agenzie Nazionali

- Impossibilità scelta Rapporteur e Corapporteur - Medicinale non autorizzato in nessun SM

- Unica domanda per 27 SM - Possibilità di scegliere RMS e n CMS

- Unica autorizzazione in 27 SM - Domanda simultanea in n SM

- Parere a maggioranza o per consenso - Autorizzazioni valide in n SM (max 27)

- Unico marchio - Parere all’unanimità

- Arbitrato obbligatorio in caso di disaccordo

- Non può essere ripetuta (  MRP)

- Possibili marchi diversi

MRP NAZIONALE

- Agenzie Nazionali - Una sola agenzia nazionale

- Medicinale già autorizzato in uno SM - Una unica autorizzazione in un unico SM

- Possibilità di scegliere RMS e CMS

- Autorizzazioni valide in n SM (max 27)

- Parere all’unanimità

- Ripetibile

- Arbitrato obbligatorio in caso di disaccordo

- Possibili marchi diversi