Epatite cronica

EZ:
oltre ai virus C, B, D, che rappresentano gli agenti eziologici + freq (l'87% delle EC sono da HCV) anche alcuni farmaci posson causarla (alfe-metil
dopa, isoniazide, nitrofurantoina).
Da annoverare tra gli agenti eziologici anche l'epatite cronica attiva autoimmune (v.GI:).

PATOG:
Si riconoscono 2 meccanismi:
1) depressione dei linfociti T suppres•sor, x cui i linfociti B/Helper, non più soppressi,• producono delle Ig contro Ag epatocitari di membrana.
2) Avviene successivamente un'aggressione epatocitaria da parte dei linfociti killer che posseggono un recettore di membrana × il frammento
fc delle Ig.
NB:
Il virus (in particolare quello C) va incontro a frequente e spontanea mutazione che lo protegge dalla distruzione.
Nell'epatite B• è l'HBcAg, presente sulla superfie dell'epatocita•, ad indurre l'aggressione da parte dei linfociti T killer (v. epatite acuta).

FORME ANATOMO-CLINICHE:
1) epatite cronica persistente:
ISTOL: infiltrazione monocellulare portale senza necrosi della
limitante, minima fibrosi portale. Eccezionalmente evolve ad E.C. attiva.
2) epatite cronica lobulare:
ISTOL: oltre all'infiammazione portale come sopra, son presenti focolai di necrosi ed infiammazione nel lobulo epatico, la limitante è conservata
e minima è la fibrosi periportale; è descritta l'evoluzione ad E.C.
3) epatite cronica attiva o aggressiva:
ISTOL: è presente piecemal necrosis (necrosi della limitante), con gettoni di infiltrati e di tessuto connettivo intralobulare che isola gli epatociti
in gruppi e che avvolgono i dotti biliari.
Si ha la formazione di ponti fibrosi associati a noduli rigenerativi (rosette, pseudolobuli)•. Freq è l'evoluzione a cirrosi.
La formazione di ponti fibrosi viene definita necrosi a ponte ed è indice di aggressività associata ad evolutività.
Questi ponti possono o collegare spazi portali tra loro o attraversare il lobulo e collegare lo spazio portale alla vv.centrolobulare.

CLIN: asten., ittero, dolori addom., prurito, anoressia, polimialg., acne, irsutismo, febbre, amenor.sec., ritard.del menarca.
Sono inoltre frequenti delle manifestazioni extaepatiche:
ACRONIMO: (ar-cu-va-to-ne-re-e-pa)
articolari, cutanee (orticaria), vascolari (vasculiti: PAN), toraciche (pleuro-pericarditi), neurologiche (polinevriti, Guill-Barré), renali (GMN
extramembranosa o membranoproliferativa), ematologiche (crioglobulinemia mista, AEA coombs+), pancreatite.
SEGNI: epatomegalia, ittero, spider nevi, splenomegalia, ascit, mal.autoimm., encefalop.epat.

*EPATITE CRONICA A ED E:
Le epatiti acute A ed E si risolvono spontaneamente e non causano E. CRONICA (si hanno rare segnalazioni di E.AC. A quale causa scatenante,
in pz geneticamente predisposti, e di E CR autoimmune).

*EPATITE CRONICA B:
Per infezione cronica si intende la persistenza dell'HBsAg oltre i 6 mesi.
La probabilità di sviluppare una E.CR. B dopo un'E.AC. B varia in funzione dell'età: l'infezione perinatale, spesso clinicamente silente, ha il
90% di probabilità di sviluppare un'E.CR ed ha un aumentato rischio di ca epatocellulare.
L'infezione acuta in giovani adulti si manifesta con un quadro clin. evidente e cronicizza solo nel 1-2%.
La maggior parte dei casi di E CR. negli adulti si verifica in quelli che hanno avuto un'infezione acuta misconosciuta.
In base all'attività replicativa del virus, l'E.CR B si divide in 2 fasi:
1) una fase replicativa dell'infezione, in cui è massima l'infettività ed il danno epatico; in circolo ci son tutte e 3 le forme di HBV (particelle
sferiche, filamenti e particelle di Dane).
Essa è caratterizata dalla presenza nel siero dei markers di replicazione virale (HBeAg, HBV DNA) e dalla presenza dell'HBcAg all'interno degli
epatociti.
L'HBV DNA è presente anche nel fegato, ma è extracromosomiale. Con il passar del tempo fa seguito la• ->
2) fase non replicativa (questa si osserva nel 10%-15% dei pz x anno di malattia) in cui si ha la sieroconversione da HBeAg+ ad anti-HBe+,
questo passaggio si accompagna spesso ad un rialzo transitorio delle transaminasi da considerare come il risultato dell'eliminazione
immunomediata degli epatociti infettati con HBV.
In questa fase l'HBV presente nel nucleo degli epatociti si integra nel DNA dell'ospite ed in circolo sono presenti soltanto le particelle sferiche e
filamentose, ma non i virioni completi (particella di Dane); il danno epatico tende a ridursi.
Questi pz vengono definiti come portatori asintomatici di HBV.
Occasionalmente un'infezione in fase non replicativa può tornare alla fase replicativa: questa riattivazione spontanea si accompagna alla
comparsa in circolo dell'HBeAg e dell'HBV DNA ed alla riacutizzazione del danno epatico.
La fase non replicativa è dunque caratterizata dall'assenza dei markers di replicazione virale (HBeAG, HBV DNA), dall'assenza dell'HBcAg
intraepatocitario, dall presenza dell'anti-HBe, dalla scarsa infettività e dal lieve danno epatico.
Negli epatociti l'HBV DNA è integrato nel genoma dell'ospite (episoma).
NB: L'E.CR. in fase replicativa ha i caratteri istologici dell'E.CR. attiva, mentre l'E.CR. in fase non replicativa ha quelli dell'E.CR. lobulare.
Occasionalmente l'HBeAG può essere negativo nonostante l'infezione sia in fase replicativa (variante "e minus").
DX:
TEST DIAGNOSTIC DA ESEGUIRE:
HBsAg, anti-HBc IgG, HBeAg, HBV DNA

SITUAZIONI CLINICHE:
HBsAg+, HBeAg+, anti-HBc IgM+, HBV DNA+:
tipica EC da HBV in fase replicativa.
HBsAg+, HBeAg-, anti-HBe+, anti-HBc IgG+, HBV DNA-:
infezione integrata senza malattia (portatore asintomatico di HBsAg).
HBsAg+, ABeAg-, anti-HBe+, anti-HBc IgM+, HBV DNA+:
EC da HBV atipica (variante "e" minus).
HBsAg+, ABeAg/anti-HBe intermittenti, HBV DNA+/-intermittente:
episodi epatitici da moltiplicazione di HBV "selvaggio" (HBeAg+) intervallati da remissioni biochimiche (anti-HBe+).

CLI:
varia da forme asintomatiche a forme con grave insufficienza epatica.
Asten, itter.persist.o intermittente, maless, anoressia. Nella fase terminale sintomi di epatocirrosi.
Le complicanze extraepatiche sono rappresentate spesso da artralgie, + raramente da vasculiti responsabili di porpora nodulare (vasculite
leucoclastica), di GMN da immunocomplessi e di vasculite generalizzata (PAN).
L'aumento delle transaminasi fluttua tra valori bassi a valori similepatite acuta, le ALT son > alle AST, mentre nella cirrosi si verifica l'inverso).
Tipicamente assenti, nell'E.CR. B, sono l'iperyglobulinemia e gli auto-Ab circolanti (al contrario di quanto si verifica nell'E.CR. AUTOIMMUNE).
TR:
Si è affermato l'uso di IFN (inibisce la replicazione virale e favorisce la comparsa di molecole HLA della classe I) ricombinante nella tr dell'EC da
HBV, HCV e HDV.
I risultati sono deludenti × quanto riguarda le EC da HDV e da HBV mutante "e" minus.
_ cicli di 16 ss di INF: 5 millioni U sc. q. gg. opp 10 millioni U sc 3 volte la ss.
Nel 40% si ha la sieroconversione alla fase non replicativa e nel 10% dei casi il pz. può divenire HBsAg-.
In genere la risposta terapeutica si associa ad un rialzo delle ALT.
Le recidive dopo sieroconversione sono molto rare e si verificano nel 1-2%.
I pz con livelli bassi di HBV DNA (<200 pg /ml) e con livelli elevati di ALT (>100-200) hanno maggior probabilità di risposta tr.
La probabilità di divenire HBsAg- durante la tr. è maggiore nei pz. in cui la durata della malattia è stata breve (~1,5aa): entro 5aa il 75% di essi
si negativizza.
I pz. immunocompromessi non rispondono all'INF, inoltre esso non è consigliato nei pz. con insuff. epatica.
COMPLICANZE DELL'IFN: sintomi similinfluenzali, insuff midollare, labilità emotiva (irritabil, depress), tiroidite autoimmune, alopecia,
rash.cutan, diarr, parestes.alle estremità (tutte questi effetti sono dosi dipendenti e quindi reversibili dopo diminuzione della dose).
_ Non c'è tr × i portatori asintomatici in fase non replicativa.
_La tr con steroidi è indicata solo × un breve periodo, è necessaria poi la loro sospensione brusca.
Il loro uso cronico è dannoso: il cortisone aumenta la replicazione dell'HBV ed ha un effetto linfocitolitico.
La brusca sospensione degli steroidi fà riacquistare una funzionalità (inibita dagli steroidi stessi) ai linfociti T che permetterebbe loro di eliminare
le cellule infettate da HBV.
SCHEMA: 40mg/dì nelle prime 2 ss, 20mg/dì nelle 2 ss. successive seguite da una brusca sospensione.
La tr. va associata a quella con INF.
_ trapianto epatico nell'epatite CR B in fase terminale.
Quasi sempre c'è una reinfezione del fegato trapiantato e molti pz diventano portatori con minimi danni epatici (portatori asintomatici).

*EPATITE CRONICA D:
L'E.CR. D è quasi sempre un'E.CR attiva eventualmente associata a cirrosi; eccezionalmente ha i caratteri dell'E CR. persistente.
Nell'E CR D ci sono Ab circolanti antimicrosomi epatici e renali (anti-LKM3: anti liver kidney microsomes) diversi dagli anti-LKM1 che si trovano
in pz. con E.CR. autoimmune ed in alcuni pz. con E.CR. C.
DX:
TEST DIAGNOSTIC.DA ESEGUIRE:
HBsAg, anti-HBc IgG, anti HDV, HDV RNA, anti-LKM3
TR:
la tr. non è ben definita, gli steroidi sono inefficaci e no sono utilizzati.
_ INF ad alte dosi (9 million 3 volt. la ss. × 12ms). Tale presidio terapeutico può determinare una perdita di replicazione nel 50% dei casi.
_ epatotrapianto

*EPATITE CRONICA C:
La cronicizzazione di un'E. acuta C si verifica nel 50% dei casi ed il 20% di questi pz progredisce (anche se molto lentamente) verso la cirrosi.
La ½ - 1/3 dei pz anti-HCV+, asintomatici e con transaminasi normali, ha un'E. CR. C rilevabile alla biopsia epatica. Questi soggetti posson esser
identificati rilevando la presenza dell'HCV RNA circolante; se l'HCV RNA è negativo, l'istologia epatica sarà quasi certamente normale. Comunque
la prognosi a lungo termine di questi pz con epatite cronica C asintomatici è relativamente favorevole: la maggior parte di questi pz.con E. CR.
C resta asintomatica e non presenta complicanze da E. cronica C. In alcuni di questi Pz, tuttavia, è stata descritta l'evoluzione verso la cirrosi.
La progressione della malattia è più rapida se si associa ad un'epatopatia etanolica, ad un'epatite B o ad un deficit di alfa1-antitripsina.
DX:
TEST.DIAGNOSTICI DA ESEGUIRE:
anti-HCV, HCV RNA, anti-LKM1

SITUAZIONI CLINICHE:
_ anti HCV+, HCV RNA+: E.CRONICA.
_ anti HCV+, HCV RNA-: pregressa infezione da HCV, NON C'È e. cronica.

Quindi nei pz.anti-HCV+, l'assenz.di sintomi e di alterazioni bioumorali controllati mensilmente × 1aa., permette di escludere ragionevolmente
un EC anche se è necessario eseguire l'HCV RNA. Se questo risulta positivo, si dovrà eseguire la biopsia epatica (× vedere il tipo istologico di E
CR: persistente, lobulare, aggressiva) data la frequente discordanza tra sintomi ed istologia (clinica negativa in presensa d'istologia significativa
× EC).
CLI:
simile a quella descritta × l'E CR B ma le complicanze extraepatiche sono meno frequenti ad eccez. della crioglobulinemia mista essenziale.
II ruolo delle crioglobulinemie miste (v. ematol\crioglobulinemie)
Le crioglobuline miste sono proteine che precipitano nel siero raffreddato a 4 °C, e sono composte da IgG policlonali legate ad anticorpi anti
fattore reumatoide IgG. Vengono identificati due tipi di crioglobulinemia mista.
La crioglobulinemia mista di tipo II consiste in un complesso di fattore reumatoide con IgG policlonali e IgM monoclonali rivolte verso il
fattore reumatoide IgG.
La crioglobulinemia mista di tipo III consiste in un complesso di fattore reumatoide con IgG policlonali-IgM policlonali.
La maggior parte delle crioglobulinemie miste vengono descritte in pazienti con malattie del connettivo, patologie epatobiliari o patologie
linfoproliferative; queste forme vengono definite crioglobulinemie miste "secondarie".
Fino a non molto tempo fa la causa di circa il 30% delle crioglobulinemie miste non era chiara, e tali forme venivano definite crioglobulinemie
miste "essenziali". Oggi è noto che il virus dell'epatite C (HCV) è coinvolto nella patogenesi della maggior parte dei casi di crioglobulinemie
miste essenziali. Nell'infezione da HCV le crioglobulinemie miste di tipo III sono più frequenti delle forme di tipo II, mentre la
glomerulonefrite membrano-proliferativa crioglobulinemica riguarda quasi esclusivamente le crioglobulinemie miste di tipo II; in queste
forme il fattore reumatoide IgMK rappresenta la componente monoclonale predominante.
Posson.esser presenti degli auto-Ab LKM1.
TR:
il cortisone è inutile.
Prognosi e monitoraggio dell'epatite cronica C
Una volta accertata la diagnosi di infezione cronica C e' necessario decidere sull'opportuna' di iniziare un trattamento specifico. La terapia di
scelta si basa sulla combinazione, tra interferone peghilato a lento rilascio e ribavirina che, con effetto immunomodulante e anti-virale
induce una risposta sostenuta nel tempo nel 55% dei pazienti trattati per 6 o 12 mesi con esito differente a seconda del genotipo virale. E'
comunque ancora una terapia subottimale, costosa ed impegnativa per i pazienti che deve essere quindi impiegata seletivamente ed indirizzata
al momento a soggetti con transaminasi elevate e segni istologici (osservati su biopsia epatica) di danno epatico evolutivo (presenza di fibrosi
). In questi casi la valutazione quantitativa della carica virale (HCV RNA) insieme alla genotipizzazione del virus aiuta nello stabilire la durata del
trattamento, che si limiterà' a 6 mesi per soggetti con genotipo 2 o 3 e bassa carica virale o si estenderà' fino a 12 mesi per pazienti con genotipo
1 ed alta viremia. Il livello discriminante (cut-off) tra alta o bassa viremia corrisponde a circa 105 lU/ml (800,000 lU/ml).
Valutazione precoce e cinetica della risposta alla terapia
Tuttavia, appare più' utile il monitoraggio temporale della carica virale nelle prime fasi del trattamento poiché la risposta virologica primaria
condiziona e predice il risultato finale della terapia.
L'analisi della cinetica virale sotto somministrazione di interferone ha mostrato un andamento bifasico, caratterizzato da un'iniziale caduta
esponenziale della viremia durante la prima settimana, seguita da una diminuzione graduale e progressiva che si conclude solitamente
entro il primo mese di trattamento. La prima è dovuta al blocco della produzione mentre la seconda riflette l'eliminazione degli epatociti infetti.
L'analisi di questi eventi, mediante determinazioni seriali di HCV RNA, permette una valutazione precoce della risposta del paziente con elevato
valore predittivo sul risultato del trattamento.
Una mancata riduzione della viremia di almeno 2 logaritmi alla dodicesima settimana di terapia appare escludere una risposta successiva con un
valore predittivo negativo di oltre il 98% e giustifica la sospensione del trattamento.
Questo dato e' stato confermato anche da studi relativi al altre preparazioni di interferone peghilato ed è divenuto il criterio mediante cui
decidere sul proseguimento o meno della terapia dopo i primi 3 mesi di trattamento.
In pratica il persistere di livelli viremici superiori a 105 IU/ml dopo 4-8 settimane dall'inizio della terapia indica una mancata sensibilità' al
trattamento e quindi l'opportunità di una sospensione o un adeguamento del protocollo terapeutico iniziale.
Algoritmi clinici di monitoraggio della carica virale
La traduzione di questi risultati in linee guide cliniche sembra ormai matura; si potrebbe proporre uno schema di monitoraggio che preveda
essenzialmente due determinazioni: una misurazione all'inizio del trattamento, per stabilire i livelli viremici medi basali, ed una misurazione a
4-12 settimane che permetta di valutare l'avvenuta riduzione o meno della carica virale al di sotto della soglie 105 lU/ml o di almeno di 2
logaritmi. Questo approccio consentirebbe di stabilire la probabilità' di risposta basale e la sensibilità' o meno alla terapia iniziale, rendendo
possibile individualizzare dose e durata del trattamento e sue tempestive modificazioni in corso.
L'obiettivo della tr è la rispost.a lung.termin, la negativizzazione dell'HCV RNA e la normalizzazione delle ALT.
Questo si verifica nel 20-25% dei pz. trattati dopo 12-18ms dalla fine della tr.
Il pz.adatto alla tr dev esser.selez.e i no.responders dovran esser precocem.individuati onde sospendere tempestivam la tr.
La biops.epat.dovrà esser.sempr.eseguita prim dell tr.e 1aa.dop.la sospens.della stessa, nonost la normaliz.delle ALT e la negativiz dell'HCV
RNA rappresentino un buon indice di risposta.
L'AISF (associazione italiana × lo studio del fegato) ha recentem emanato le linee guid.ch.individuan.i pz ch.posson.o meno essere trattati
co.IFN:

EC DA HCV, PREDITTORI DI RISPOSTA:

_1) bassa viremia: valutata con HCV RNA quantitativo

_2) genotipi HCV: migliore risposta in genotipi diversi dal genotipo 1b
_3) elevate ALT
_4) giov.età del pz
_5) brev.durat.dell'infez.
 _6) assenz.di cirros
_7) entità dei deposit.di Fe

EC DA HCV: INDICAZIONI ALLA TR CON IFN:

1) i soggetti ANTI HCV+ con ALT stabilmente normali (attualmente non andrebbero trattati).
2) pz.con infezioni da HIV (?)
3) portatore di trapianto d'organo
4) pz. con manifestazioni extraepatiche da infez.da HCV

EC DA HCV: CRITERI DI ESCLUSIONE ALLA TR. CON IFN:

1) Pz.incapac.a sottoporsi regolarm.alla tr e ai controll.ambulat.

2) non uso di metodi anticoncezionali efficaci
3) gravidanza
4) tossicodipendenza o alcolismo attivi
5) infez.da HIV(?)
6) grave malat.psichiatr.
7) mal.autoimmun.attive:in particol.tiroiditi ed epatiti autoimmuni.
8) cirros.avanz.o scompens(ascit,preced.sanguin da varic.esof,o varic.ad alt.risch,encefalop epat,itter,ipoalbuminem)
9) emocitopenia: Hb<10g,WBC<3000,neutrof.<1500,PTL<80000/mmc

_ INF: 3 million sc 3 volt.la ss × 6ms. Nel 50% dei pz.si ha rispost, ma il 50% di questi recidiv dop.sospens.della tr.
Un ulterior.tr.co.INF è comunq.seguit.da risposta +.
La negativizz.dell'HCV RNA no.è predittiva di risp.prolungata.
Attualm.no.è consigliabile trattar.i portatori asintomatici di HCV con transaminasi normali o i pz con cirrosi scompensata da E.CR C.
Oltr.all'IFN,si stanno stud.nuov.farm.antivir:
RIBAVIRINA che, in associaz.co.l'IFN, nei pz già trattati col solo IFN e recidivati alla fin.dell tr, ha dat.buon.risultati. Il suo uso isolat.si è
rivelat.deludent
LAMIVUDINA
_epatotrapianto: La possib.di reinfez.del feg.trap.è quas.la regol,ma la morbilità è scarsa.