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BUPRENORFINA:
il sostituente metil ciclopropilico sullo azoto impartisce propriet antagoniste (vedi relazioni
struttura-attivit morfina) alla molecola; pertanto il composto ha propriet miste e si comporta
da Agonista Parziale.
CODEINA:
E un alcaloide naturale, estratto dalloppio o sintetizzato dalla morfina, che risulta meno attivo
della morfina; infatti lOH fenolico eterificato e una tale modifica nella struttura della morfina
fa decadere notevolmente lattivit (vedi relazioni struttura-attivit morfina): lattivit analgesica
sensibilmente ridotta cos come lazione di depressione del respiro; non risulta inoltre
tossicomanogena. In genere non d intossicazioni gravi ma pu dare narcosi, nausea, vomito;
ad alte Dosi stimola infatti il centro del vomito per cui non si verificano intossicazioni acute da
sovraDosaggio. In vivo demetilata a morfina e segue pertanto il suo stesso metabolismo.
Come analgesico usata solo in associazione con altri analgesici o antipiretici;
principalmente usato come antitussivo (bechico) come fosfato a Dosi di 60-90 mg/die per os
ETILMORFINA:
OH fenolico sostituito con -OCH2CH3; stesse indicazioni della codeina, ma meno
usata. DIIDROCODEINA:
(ParacodinaR) derivato semisintetico ottenuto per idrogenazione catalitica (H2/Pd o H2/Ni) della
codeina in 7-8. E usata come antitussivo: lazione insorge + rapidamente ed + prolungata
rispetto alla codeina. Effetti coll. disturbi gastroenterici, ridotti se il farmaco assunto dopo i
pasti; se la terapia associata a sedativi o tranquillanti ci pu essere debole effetto
deprimente sul centro respiratorio. Dosi: @ 10 mg.
IDROMORFONE:
derivato semisintetico ottenuto dalla morfina per idrogenazione (processo di trasposizione
intramolecolare) con H2/Pd a 85-90 C in H+ , portando contemporaneamente alla conversione
di OH in 6 in C=O che fa attivit e alla idrogenazione in 7-8 che di 10 volte lazione. Presenta
per una > azione tossicomanogena. Dose: 2 mg.
IDROCODONE: derivato semisintetico con attivit 2 volte > della codeina, quindi impiegato
come antitussivo (30-40 mg): ha azione bechica sia per azione diretta sul centro della tosse
sia per effetto fluidificante. Si prepara dalla codeina con H2/Pd a 85-90 C in H+;
industrialmente dalla diidrocodeina per ox con CrO3.
OSSICODONE e OSSIMORFONE:
(14 idrossidiidrocodeinone e 14 idrossidiidromorfinone) derivati semisintetici: lintroduzione di
OH in 14 attivit di 2-5 volte; se poi c anche C=O e la riduzione in 7-8 attivit di 10 volte.
Lossicodone pertanto 5 volte +attivo della codeina (bechico, 10-20 mg per os);
lossimorfone +attivo della morfina (dose 2 mg)
NALORFINA:
(N-allil morfina), Agonista Parziale, usato un tempo a scopo diagnostico perch nei
tossicomani scatena la crisi di astinenza mentre in soggetti non dipendenti ha efetto
analgesico narcotico. Viene usato in caso di overdose da morfina per spiazzare la morfina dal
sito recettoriale e impedire morte per blocco respiratorio (e.v. 2-3 mg).
NALOXONE:
(NarcanR) N-allil 14-idrossi-diidronormorfinone Antagonista Puro narcotico usato contro la
depressione respiratoria nelloverdose da morfina somministrato come HCl per i.m. a dose 0,4
mg;
NALTREXONE
N-ciclopropil Antagonista Puro attivo dopo somministrazione orale e si impiega come
supporto nel trattamento di disuassefazione; ha infatti lunga durata di azione. Non usata in
casi di emergenza, ma quando il soggetto non assume narcotici da 10 giorni (neanche
metadone) in modo se ricade non provi pi euforia e benessere.
DERIVATI DEL MORFINANO
Derivato di sintesi che presenta alcune semplificazioni rispetto alla morfina: assente lanello
diidrofuranico; i carboni 9,14,13 sono chirali, quindi sarebbero possibili 8 stereoisomeri, ma in
realt se ne hanno solo 4 (2 racemati). La struttura rigida; la giunzione B/C cis, se trans
la struttura detta isomorfinano i cui derivati sono + potenti e tossici sia della morfina che del
morfinano stesso. Il sistema base del morfinano meno attivo della morfina, ma con
sostituenti quali metili su N o OH in3.
Pentazocina:
La catena su N impartisce alcune propriet antagoniste, infatti non risulta tossicomanogeno.
Lisomero levogiro un potente deprimente respiratorio, il destrogiro non mostra affatto tale
attivit. E usato nelle coliche epatiche e renali, somministrato per via parenterale 30-50 mg; si
usa il racemo cis, come lattato (CH3-CHOH-COOH).
DERIVATI 4-FENILPIPERIDINICI
MEPERIDINA:
(o Petidina), una struttura semplice che si ritrova nello scheletro della morfina; quindi ha tutti
i requisiti strutturali ai fini dellattivit: lamello aromatico planare legato ad un carbonio
quaternario, un N basico. E uno dei + vecchi analgesici, progettato come spasmolitico; azione
analgesica e sedativa intermedia fra morfina e codeina, ma d < respiratoria, effetti
intestinali e azione tossicomanogena. E bene assorbita per os (50-100 mg) o per i.m
(stesse Dosi) e e.v (25-50 mg). Ha durata di azione < della morfina; in piccola % eliminata
come tale o demetilata su N a normeperidina; in % > subisce idrolisi dellestere per dare ac.
Petidinico o ac. Norpetidinico, eliminati come tali o coniugati con acido glicuronico.
ALFAPRODINA:
La funzione esterea invertita rispetto alla meperidina e si ha attivit; il CH3 crea un altro
centro chirale: si distinguono a prodina (o cis) e b prodina (trans). In terapia si usa il racemo
dell a prodina che ha attivit di poco < alla morfina; la b + potente, ma d marcati effetti coll.
La prodina ha breve durata di azione (2 h); usata quando serve prontamente analgesia,
profonda ma breve. Si somministra come HCl e.v (20-30 mg) o sottocute (20-60 mg).
ETOEPTAZINA:
Omologo superiore della meperidina, ma nonostante le analogie chimiche non analgesico
narcotico. un derivato esairoazepinico: lazepina un sistema eptociclico con un N. Ha
potenza @ alla codeina; spesso somministrato in associazione con laspirina. Si d come
citrato in cpr 75 mg/die.
PRODILIDINA:
omologo inferiore dell a prodina; non uno stupefacente; azione simile alla codeina senza
indurre respiro; poco usata. Dosi: 50-100 mg/die per os.
DERIVATI FENILPROPILAMMINICI
E una struttura contenuta nella morfina; in genere n=0 e i derivati sono difenilpropilamminici.
Su N ci sono gruppi alchilici e N pu anche essere inserito in un ciclo morfolinico o
piperidinico. In a e b c sempre un sostituente e quindi almeno un centro chirale che influenza
lattivit; anche R imporante: deve essere un gruppo arilchetonico o una ammide 3^ o un
estere invertito.
METADONE:
In terapia si usa il racemo, ma lenantiomero levogiro 20 volte + attivo dellaltro. Il metadone
ha attivit di poco > della morfina, ma ha < attivit tossicomanogena. Viene usato nella
disintossicazione dei tossicomani a Dosi scalari perch presenta alcuni vantaggi: si
somministra per os disabitua alluso della siringa d crisi di astinenza + duratura ma meno
dolorosa ha durata azione 12-16 h, per cui basta una somministrazione al giorno. Dosaggio:
(HCl) 80-140 mg (sciroppo), e 10 mg per soggetti che non ne hanno mai fatto uso. La dose
letale per un soggetto normale 50 mg. Lenantiomero + subisce la riduzione del carbonile
ad alcool e inversione di configurazione sul c chirale per dare L(-) metadolo, che attivo e cge
viene N-demetilato a normetadolo (+) e (-). Il metadone pu subire anche diretta mono o di-N-
demetilazione.
DESTROMORAMIDE:
Si usa lenantiomero + perch laltro inattivo. E pi tossico della morfina; si d per i.m (5 mg)
e a volte per osperch assorbita parzialmente. (tartrato)
DESTROPROPOSSIFENE:
Per la presenza di 2 C chirali, la molecola esiste in 2 coppie di diastereoisomeri (a e b): la
coppia b costituita da 2 enant. Inattivi; nella a il + analgesico puro, il (-) bechico puro. La
potenza analgesica e la durata di azione sono @ alla codeina. A Dosi terapeutiche non d
respiro e non ha azione tossicomanogena (analgesico non narcotico). Si usa in associazione
con laspirina. Dosi: 60 mg per os 2-4 volte/die.
FENTANILE
Non un derivato fenilpropilamminico, ma ha analogie strutturali evidenti, perch il C
quaternario sostituito da N e la catena propilica inserita nellanello di piperidina. E uno
degli analgesici narcotici + potenti usati in terapia: attivit 50-80 volte > della morfina;
ovviamente sono + marcati gli effetti coll. Si d per via parenterale o infusione endovenosa
lenta in Dosi 0,5 mg; lazione compare rapidamente ma dura poco. Si usa in
neuroleptoanalgesia in associazione con un neurolettico (soprattutto droperidrolo) per
raggiungere il 1^ stadio di analgesia generale.
ANSIOLITICI
BENZODIAZEPINE
MEPROBRAMATO
MEPROBRAMATO
Dosi: cp da 400 mg 1-3 volte/die
BENZODIAZEPINE
Sono usati soprattutto come ipnotici, ma a differenza dei barbiturici sono deprimenti selettivi,
interagendo con il loro recettore. Le azioni caratteristiche sono: sedazione, azione ansiolitica,
ipnotica, miorilassante, anticonvulsivante. Il loro studio inizia nel 1955, con il
CLORDIAZEPOSSIDO, messo in commercio nel 1960. Nel 63 entra in commercio il
DIAZEPAM, con il nome celebre di Valium. Oggi sono pi di 40 le BDZ in commercio. Il
meccanismo dazione stato per chiarito solo 15 anni fa; esse agiscono sul loro recettore
che fa parte del sistema GABAergico. Inizialmente si pensava che ci fossero 2 siti per il
GABA, 1 ad alta affinit (non attivo in condizioni normali) ed 1 a bassa. Si pensava che le BDZ
potessero spostare dal sito del GABA ad alta affinit una proteina detta GABAmodulina.
Probabilmente il responsabile del cambiamento di affinit il canale del Cl e la
GABAmodulina solo una proteina G. La teoria fu confermata con la constatazione che non
esistono due siti per il GABA, ma uno solo che cambia affinit. Quando il canale al Cl
aperto c un passaggio di ioni che fa variare leccitabilit della membrana. Ci devono essere
delle sostanze endogene che agiscono sul recettore delle proteine, sostanze di natura
ansiogena e ansiolitica. Quelle ansiogene stimolano listinto di fuga e rinforzano lo stato
dansia; le ansiolitiche lo correggono. Lansia deriva da uno squilibrio fra questi due sistemi. La
terapia dellansia dovrebbe correggere questo squilibrio. Le BDZ non sono agonisti del GABA,
ma ne facilitano lazione, pur non interagendo sullo stesso recettore. Le sostanze endogene
che agiscono sullo stesso recettore delle BDZ non sono state ancora identificate, ma
sembrerebbero pi simili alle b-carboline, che non alle BDZ. Il canale del Cl composto da
diverse subunit, ognuna delle quali pu essere influenzata da agonisti differenti. Su una di
queste subunit si trova il recettore del GABA, unaltra corrisponderebbe al sito per le BDZ.
Linterazione delle BDZ col loro sito porterebbe ad un cambio di configurazione del sito del
GABA, modificandone lattivit e consentendo un > ingresso di Cl. Le BDZ il periodo di
apertura del canale. Nei neuroni inibitori regolati dal GABA il Cl pi concentrato allinterno
della cellula, per cui se il tempo di apertura dei canali, tende ad uscire. Il potenziale di
membrana passa cos da -70mV a -60mV, avvicinandosi alla soglia di depolarizzazione (-
55mV); il neurone inibitore sar cos pi facilmente attivato. Nei neuroni eccitatori, invece, (es.
nella sostanza reticolare che contiene il centro di regolazione sonno-veglia) il Cl pi
concentrato allesterno; se il tempo di apertura dei canali esso tender a entrare nella cellula,
rendendo il potenziale di membrana ancora pi negativo (-80mV) e quindi pi lontano dalla
soglia di eccitazione.
Le BDZ hanno anche effetto miorilassante sulla muscolatura striata. Alcune di esse sono
usate come anticonvulsivanti, o come preanestetici per piccoli interventi che non riguardino la
muscolatura liscia, sulla quale non hanno effetto.
Le BDZ hanno pochi effetti collaterali, sono ben tollerate, non alterano la fase REM. Tuttavia
creano una certa dipendenza: si ha tolleranza e sindrome da astinenza (es. Tavor). Esse
inoltre hanno sinergismo con lalcool (per il quale c un sito recettoriale vicino a quello delle
BDZ).
R3: H, OH, COOH. Generalmente H, con OH e COOH lattivit permane, con altri .
In 5: di solito c un Ph, tranne che nel BROMAZEPAM (Py) e TETRAZEPAM (cicloesene).
Y: H, F, Cl. La presenza di un alogeno in orto lattivit, mentre la in meta o in para.
Il sostituente deve essere elettronattrattore.
FLURAZEPAM
Ipnotico, lunga durata (40-50 h), perch fornisce metaboliti ancora attivi, fra cui 1N-CH2CH2OH
e 1N-H. . Il gruppo in 1 anche se ingombra permette la salificazione. E caratterizzato dalla
rapidit con cui compare lazione.
Dosi: 15-30 mg
TRIAZOLAM
E MOLTO POTENTE (0. 25-1 MG), DI BREVE DURATA. IL METABOLITA ANCORA ATTIVO, CO N
E USATO COME IPNOTI CO, PER CHI HA DIFFI COLT AD ADDORMENTARSI. NON D HANGOVER.
CLORDIAZEPOSSIDO (Librium)
E usato come HCl, solubile in acqua. E stato il 1 in commercio, tuttavia le sue soluzioni non
sono stabili, da esse il prodotto precipita lentamente formando:
Essi sono ancora attivi, per cui ha lunga durata. Il C. una delle BDZ meno attive.
Dosi: 1-25 mg
LEGISLAZIONE
Sono soggette alla disciplina della legge 685/75, appartengono alla tabella VI della tab.7 della
F.U.
Sono vendute solo dietro presentazione di ricetta medica ripetibile 5 volte in 3 mesi, non ripetibile
per le preparazioni iniettabili (tab.VI). Nella spedizione il farmacista, una volta verificati i
requisiti elencati e accertato che il richiedente sia maggiorenne non manifestamente infermo di
mente, consegna il farmaco. Il medico deve apporre sulla ricetta la data di compilazione e la
firma (nome, cognome, codice regionale, carta intestata). Il farmacista deve apporre la data di
spedizione, prezzo e timbro. Lindicazione di un numero di confezioni > allunit esclude la
ripetibilit. Per le sostanze di questa tabella non necessario per lacquisto il bollettario
apposito, n la registrazione del movimento entrata-uscita sullapposito registro.
Il FLUNITRAZEPAM appartiene alla tab VI, ma a differenza delle altre sostanze, necessita di
ricetta non ripetibile.
ANTIAMEBICI
1. Tissutali: CLOROCHINA
EMETINA
2. intestinali:
idrossichinoline
arsonici: ATOXIL
CARBASONE
GLICOBIARSOLO
ARETARSOLO
ARSTINOLO
SALVARSAN
dicloroacetamidici: CLEFAMIDE
ETOFAMIDE
3. tissutali e intestinali:
derivati nitroimidazolici: METRONIDAZOLO NIMORAZOLO
NISOMIDAZOLO
Lamebiasi una malattia ancora diffusa nel mondo. dovuta al protozoo entameba
hystolitica diffuso nelle zone tropicali e temperate. In America dal 5 al 10% della popolazione
ospita il parassita. In Africa la mortalit di 80 individui su 100000. Linfezione si contrae
ingerendo cibo o bevande infette o attraverso mani sporche di feci infette).
La mala5tia pu avere localizzazione intesinale o extraintestinale. Inoltre pu apparire:1)
asintomatica; 2) lieve (lieve diarrea); 3) grave (con forte disidratazione in seguito alla
dissenteria intensa)
Se extraintestinale si localizza per lo + a livello del fegato con ascessi epatici, o a livello
polmonare o del cervello.
DEIDROEMETINA HCL
(-) tossica dellEmetina. Prodotta dalla Roche nel 1960, dosi come lEmetina.
2. Derivati intestinali:
a) derivati alogenati dell8 idrossichinolina
b) derivati dellArsenico: hanno aperto la strada alla chemioterapia. Son0 derivati dellArsenico
penta- e trivalente
ATOXIL
RIVELANDOSI + ATTIVO E (-) TOSSICO DEI DERIVATI INORGANICI DELLAS (TIPO K3ASO3), DA CUI IL
BENZENARSENICO.
3. Derivati arsonici:
CARBASONE
(-) attivo di tutti i derivati arsonici, bene contro tricomonas vaginalis
GLICOBIARSOLO
N (glicolil) arsenilato di Bismutile
ARSTINOLO
il prodotto di condensazione fra ACETARSOLO e 2,3 dimercaptopropanolo (BAL). (-)
tossico dellAcetarsolo perch il BAL lega lAs. Infatti il BAL lantidoto in caso di
intossicazione da As.
Meccanismo dazione: As+5 trasportato + facilmente di As+3 e poi, una volta trasformato in
As+3, fa da veleno per il protozoo, reagendo con i gruppi -SH dei sistemi enzimatici
essenziali per la vita dei parassiti. La validit del meccanismo suffragata dal fatto che nei
casi di avvelenamento si formano mercaptidi, che si possono ritrovare nelle urine. I
chemioterapici derivanti da Bi, Sb sono comunque + tossici di questi derivati dellAs.
5. Derivati dicloroacetammidici:
CLEFAMIDE
Carlo Erba, 1960. lN (b idrossietil) N (p-nitrofenossibenzil) dicloroacetammide.
ETOFAMIDE
NIMORAZOLO
1 b N morfolino etil 5 nitroimidazolo
MISONIDAZOLO
un derivato del 2 nitroimidazolo. anche un radio-sensibilizzante. [1 (2 idrossi, 3 metossi
propil) 2 nitro imidazolo].
TREPONEMICIDI
PENICILLINE
SALVARSAN
Il treponema lagente infettivo della Sifilide. Ora sono usate + le penicilline e gli antibiotici in
genere.
TRIPANOCIDI
Arsenicali: CARBASONE
GLICOBIARSOLO
ACETARSOLO
TRIPARSAMIDE
MELARSOPROLO
MELARSONILE
Ureici: SUROMINA SODICA
Ammidinici: EFLORNITINA
PENTAMIDINA
CARBASONE
GLICOBIARSOLO TRIPARSAMIDE
MELARSOPROLO
MELARSONILE
Il (-) potente di tutti il Glicobiarsolo, gli altri agiscono anche in fase avanzata della malattia,
penetrano nel SNC e agiscono anche quando stato invaso il cervelletto.
Dosi: 1 g/die
Derivati ureici:
SUROMINA SODICA
Dosi: 1 g/settimana, intravena.
Scoperta negli anni 30,dopo studi sui coloranti.
ANTIBIOTICI
Classificazione:
1) A. Naturali: cicloserina, cloramfenicolo prodotti da microrganismi, o da alghe, licheni,
piante, miceti.
2) A. Semisintetici: penicilline, cefalosporine prodotti di origine naturale e modificati in
seguito con mezzi chimici
3) A. Ottenuti x aggiunta di Precursore ai brodi di coltura: fenossimetilpenicillina.
4) A. Sintetici: identici alle molecole naturali: cicloserina, cloramfenicolo.
Non esiste una classificazione comprendente tutti i parametri; si possono classificare anche
mediante: criterio botanico ( o biogenetico, basato sul materiale di provenienza), chimico,
applicativo (spettro di attivit). Mecc.Azione: 1) competitivo (vedi sulfamidici) 2) inibizione della
sintesi della parete cellulare; 3) inibizione della funzione della membrana cellulare: se danneggiata,
si ha la fuoriuscita di materiale citoplasmatico o nucleotidico (il batterio muore, azione
battericida). 4) inibizione della sintesi proteica a vari livelli azione batteriostatica. 5) inibizione
della sintesi degli acidi nucleici dovuta alla formazione di complessi col DNA o RNA
Derivanti da un a.a.
CICLOSERINA: Propriet: D-4ammino 3 isossazolide. Polvere bianca, igroscopico e stabile a
PH>7, anfotera e forma sali con metalli alcalini e con acidi.
Stato solido o in Slz di solventi organiici
Spettro azione: isolata da Streptomyces; agisce sia contro TBC polmonare grave, quando i
tubercolo-statici sono inefficaci, sia contro gram -, e alcuni gram +. E usata inoltre x infezioni
delle vie urinarie xch viene eliminata inalterata e quindi risulta ancora attiva. Mecc.azione:
inibisce la sintesi della parete batterica, come antimetabolita dellanalina. Dosi: 250-500
mg/die per os.
CLORAMFENICOLO:
(Cloromicetina R, KaffR) Propriet: D (-) treo 1 (p-nitrofenil)2 cloro acetammido 1,3 propandiolo.
Isolato da Streptomyces, si presenta come cristalli aghiformi bianchi o gialli, di sapore amaro;
poco solubile in H2O e risulta stabile in Slz neutra o leggermente acida. Spettro azione: attivo
contro gram -, soprattutto tifo e paratifo. Mecc.azione: inibisce la sintesi proteica legandosi alla
subunit 50 S dei ribosomi. Effetti coll: emotossico, e pu provocare turbe della maturazione
delle emazie. Dosi: 1-3 g/die per os o V. rettale. Metabolismo: 1) dealogenazione, seguita da
idrolisi ammide x formare NH2. 2) idrolisi diretta dellammide 3) Glucurunazione 4) riduzione
del NO2 a NH2, seguita da idrolisi ammide. Sono stati sintetizzati DERIVATI NON AMARI per
uso pediatrico:
1) esteri solubili , quindi somm.per via parenterale
-CH2-O-CO- (CH2)2-COONa succinato sodico
-CH2-O-CO- CH2-NH2 HCl glicinato cloroidrato
2) esteri insolubili
-CH2-O-CO- (CH2)14-CH3 Palmitato
-CH2-O-CO- (CH2)16-CH3 Stearato
TIAMFENICOLO: 1 p-metil solfonil fenil D (-) treo 2 cloro acetammido 1,3 propandiolo.
AZIDAMFENICOLO: D (-) treo 1 (p-nitrofenil)2 ( azidoacetammido) 1,3 propandiolo
Derivanti da 2 a.a.
Hanno come nucleo di base anelli b-lattamici.
PENICILLINE
Sono caratterizzate da 2 anelli perpendicolari fra loro, uno tiazolidinico (5 termini) e uno b-
lattamico (4 termini).
Sono composti dotati di scarsa stabilit perch facilmente attaccabili da enzimi come
Penicillasi e Penicillamidasi.
lanello b-lattamico sia integro; infatti lacido penicilloico risulta inattivo, mentre il 6-APA
sfruttato per ottenere prodotti di semisintesi. Il gruppo R d il nome alla penicillina, di cui
caratterizza anche la attivit. Le penicilline sono distinte in Naturali, ottenute direttamente da
colture di Penicillium; e Semisintetiche, a loro volta distinte in 1) quelle ottenute per aggiunta di
precursori a terreni di coltura atti ad ottenere prodotti da quelli naturali 2) ottenute x
acilazione di 6-APA. Vedi dietro Sintesi Industriale. In commercio esistono tipi di penicilline:
sali di K e Na molto solubili; acido libero; sali di procaina (poco solubile
Penic.ritardo). Stabilit: stabile allo stato solido cristallino; si disattiva rapidamente in Slz
acquose; si disattiva in 1 giorno a T amb; si mantiene attiva per 2-4 giorni a 5C. Quindi,
lideale sono Slz estemporane. Mecc.azione: inibiscono la sintesi della parete
batterica. Dosi: 100-500 mg, oggi 4-8 h. I vecchi dosaggi erano espressi in U.I perch cerano
penicilline poco pure; oggi tale espressione si usa solo per la G e V.
BENZILPENICILLINA: o G:
la pi imp.fra le naturali. In commercio si trova come sale K e Na; imp.per la produzione di
6-APA e quindi di prodotti di semisintesi. Presenta molti inconvenienti: rapidamente
assorbita ed escreta somministrazioni i.m ravvicinate; no per os perch inattivata dallacidit
dello stomaco; si inattiva in presenza di b-lattamasi (prodotta da Stafilococchi); spettro azione
ristretto: solo gram +. Per superare tali problemi sono stati usati sali di procaina o P.ritardo:
vengono assorbite lentamente perch poco solubili e progressivamente escrete.
FENOSSIMETILPENICILLINA: o V
Prodotto di semisintesi molto pi resistente allacidit dello stomaco (quindi somministrabile
per os), alla b-lattamasi rispetto alla G; lo spettro = ristretto.In commercio si trova in
commercio come sale o come acido libero. Si pu ottenere in 2 modi: 1) 6-APA + Ph-O-CO-Cl
2) aggiunta ai brodi di coltura del 2-fenossi etanolo, come precursore della catena laterale Ph-
O-(CH2)2-OH.
AMPICILLINA:
Prodotto di Semisintesi, quindi molto pi resistente allacidit dello stomaco (quindi
somministrabile per os), ma non alle b-lattamasi. E lacido a-ammino benzil penicillina o acido
D(-)a-ammino fenil acetammido penicilloico. In commercio si trova come acido o sale. Ha
ampio spettro di azione: gram + e -.
CARBENICILLINA:
Prodotto di Semisintesi, ma non resistente agli acidi e b-lattamasi; ha ampio spettro (gram + e
-); si trova come sale bisodico. Data per i.m.
FENETICILLINA:
ottima stabilit acidi data per os; non buona alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.
METICILLINA:
nessuna stabilit acidi no per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.
OXACILLINA:
buona stabilit acidi si per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.
CLOXACILLINA:
buona stabilit acidi si per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.
DICLOXACILLINA:
buona stabilit acidi si per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.
NAFCILLINA:
ottima stabilit acidi si per os; buona alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.
AMOXICILLINA:
ottima stabilit acidi data per os; nessuna alla b-lattamasi, spettro azione ampio.
AZLOCILLINA :
nessuna stabilit acidi no per os; scarsa alla b-lattamasi, ampio spettro, anche
Pseudomonas.
MEZLOCILLINA:
nessuna stabilit acidi no per os; scarsa alla b-lattamasi, ampio spettro, anche
Pseudomonas.
PIPERAZICILLINA :
nessuna stabilit acidi no per os; scarsa alla b-lattamasi, ampio spettro, anche
Pseudomonas.
MECILLINA
ANALOGHI DELLE PENICILLINE
ACIDO CLAVULANICO:
E un composto naturale, isolato da Streptomyces Clavuligerus; ha modesta attivit contro
gram + e -. Inibisce irrev. le b-lattamasi batteriche; acido resistente (si per Os, ma anche
v.parenterale). E usato in associazione con altri Antibiotici sensibili alle b-
lattamasi. TIENAMICINA:
Composto naturale ottenuto da Streptomyces Cattleya. Chimicamente un carbapenem, e
non ha la catena acilamminica. In realt non ha nessuna attivit chimica perch instabile in Slz
acquosa; in vitro attiva contro gram + e -, Pseudomonas Vaginalis. E utile per la ricerca sui
derivati del carbapenem. Si usa invece il suo derivato IMIPENEM
CEFALOSPORINE
Sono prodotti naturali e di semisintesi, caratterizzati da 2 anelli perpendicolari fra loro lungo la
giunzione; la formula generale quindi lanello b-lattamico 3-cefem. Costituiscono un gruppo
non omogeneo di sostanze isolate da Cephalosporium.
I sostituenti R1 e R2 sono imp. per le propriet, attivit e metabolismo. Sono pi attive delle
penicilline, agiscono infatti su gram +, -, Stafilococchi (produttori di b-lattamasi); tale attivit
dovuta ai sostituenti in 3 e 7 e allanello base 3-cefem. Agiscono inibendo la parete cellulare
dei batteri come le penicilline. Dosi: 1-6 g/die; 3-4 volte al d, non per os, ma i.v o i.m (non
sono infatti resistenti agli acidi). Si dividono in: 1) cefalosporine, che si preparano da
cefalosporina C e penicillina G 2) cefamicine, dove in 7 c OCH3 e si ottengono da
cefalosporina C
CEFALOSPORINA C: Struttura
Le Cefalosporine Semisintetiche si dividono in 3 gruppi in base al comportamento rispetto alle
b-lattamasi: (date per i.v o i.m):
1) NON POTENTI: CEFALORIDINA, CEFAZOLINA, CEFALOTINA
2) PARZIALMENTE POTENTI: CEFALESSINA, CEFAMANDOLO
3) POTENTI: CEFUROSSIMA
Fra le Cefamicine, ricordiamo la CEFOSSITINA, che risulta potente alle b-lattamasi.
Analoghi Cefalosporine: sono derivati dallacido 1 osso 1 detio 3 cefem 4 carbossilico
LATAMOSSEF:
ottenuto dalla penicillina G con passaggi. La sostituzione di S con O porta ad della
penetrabilit e attivit. Inoltre determina un dello spettro di azione (meglio su gram -). La
sostituzione in 7 con OCH3 conferisce > resistenza alle b-lattamasi. Non resistente agli acidi
quindi no per os, ma i.v. Dosi 0,5-9 g/die in media 2 g 2 volte al d i.v.
COMPOSTI b LATAMICI MONOCICLICI
MONOBACTAM:
(monocyclic Bacterially product b lactam antibiotes) sono composti isolati da ceppi batterici fra
cui Cromobacterium violceum. La sintesi parte dal 3 AMA:
Inoltre agisce anche su infezioni epato-biliari (anche su stafilococchi resistenti agli antibiotici)
agisce inibendo la sintesi proteica attraverso LRNA polimerasi presenta il vantaggio di poter
essere somministrato per os. (0,5-2 g/die). Si lega inoltre alle proteine plasmatiche e
contrariamente a quanto avviene per le altre rifamicine la sua eliminazione lenta.
Antibiotici Antineoplastici:
Sono attivi sulle cellule eucariotiche e si applicano solo per terapia palliativa: Actinomicine,
Mitomicine, ANTRACICLINE:
formate da 2 porzioni una agliconica, che un derivato tetraidro-tetracen chinonico; laltra
un amminozucchero detto Daunosamina quando R2= H e R3= OH. Le antrcicline agiscono pi
come antitumorali che come antibatterici, interferiscono con la sintesi nucleotidica intercalando
tra le coppie di basi dei filamenti di DNA formando complessi abbastanza stabili che
impediscono la separazione delle elche di DNA; ne consegue che il DNA non pu pi
rappresentare il modello per la sintesi del RNA. Le 3 imp: 1) DAUNORUBICINA: R1= H, R2=
H, R3= OH, isolata da Streptomyces Cerulforubidus e Peucetius; si usa come HCl, una
polvere rossa solubile in acqua. Usata per leucemie: dosi= 0,8-1 mg/Kg/die per 4gg per i.v.
2) DOXORUBICINA: R1=OH, R2= H, R3= OH o Adriamicina, isolata da Streptomyces; attiva
contro tumori solidi ma con effetti negativi su midollo osseo (mielosoppressore) e sistema
cardiaco; si usano infatti derivati come: 3) 4 EPIADRIAMICINA: meno tossico a livello
cardiaco, ampio spettro dazione; data per i.v. (flacone 10-15 mg); eliminata rapidamente.
Antidepressivi
La depressione uno dei pi comuni disturbi psichiatrici. Circa il 5-6% della popolazione
depressa e si valuta che il 10% delle persone pu diventare depressa nel corso della vita. I
sintomi sono subdoli e spesso non vengono riconosciuti n dal paziente, n dal medico.
agli inizi degli anni 50, subito dopo lintroduzione in terapia della reserpina, divenne evidente
che tale farmaco poteva indurre depressione nei pazienti che venivano trattati per
lipertensione o la schizofrenia, cos come avveniva per i soggetti normali. Negli anni
immediatamente successivi venne dimostrato che la resurpina agiva inibendo i meccanismi di
deposito dei neurotrasmettirori aminergici, quali la serotonina e la noradrenalina, nelle
vescicole delle terminazioni nervose presinaptiche. La resepina quindi causava depressione e
contemporaneamente depauperava i depositi dei neurotrasmettitori aminergici. Quindi fu
allora ipotizzato che la depressione doveva essere associata con una riduzione funzionale
della trasmissione aminergica. Tuttavia un problema nellapplicazione di questa ipotesi era
dato dal fatto che, sebbene le azioni farmacologiche delle due classi di antidepressivi allepoca
esistenti, i triciclici e gli inibitori delle MAO, compaiono rapidamente, i loro effetti clinici
terapeutici richiedono settimane o addirittura mesi per essere manifesti.
Fenilalchilammine:
fluoxetina: diminuisce lappetito, veniva usata come pillola della felicit; ha effetto sedativo e
non ha effetti anticolinergici.
Si differenziano dai triciclici perch sono selettivi per la ricaptazione della serotonina, e non
presentano quindi le attivit anticolinergiche e antistaminiche dei triciclici, che invece agiscono
sul sistema adrenergico, serotoninergico e dopaminergico, con tutti gli effetti collaterali ad essi
associati.i loro effetti collaterali possono essere nausea, diminuizione della libido e anche
riduzione della funzione sessuale. La paroxetina circa 100 volte pi attiva della fluoxetina.
Da un punto di vista strutturale non riconducibile a quelli visti prima. C un triazolo fuso con
un anello piridinico a cui legata una catena laterale con 3 C, a cui legata la piperazina a cui
legato un m-Cl-Ph. sempre un inibitore del reuptake delle ammine piogene, ma non molto
selettivo. La molecola cos non attiva, ma un suo metabolica il vero p.a., quello che si
forma per eliminazione della porzione eterociclica terminale. Il metabolica non si somministra
cos perch non supera la BEE.
Timeretici
Sono gli inibitori delle MAO, cio agiscono a livello delle sinapsi cerebrali riducendo la
metabolizzazione delle ammine piogene. Le MAO si distinguono in MAO A, pi specifiche per
noradrenalina e serotonina, e MAOB per la dopamina. Esistono oltre che a livello centrale
anche a livello periferico e per questo i farmaci anti MAO presentano anche effetti periferici
che li rendono particolarmente tossici.
Inoltre gli anti MAO inibiscono anche alcuni enzimi a livello epatico, con la conseguenza di
rallentare il metabolismo epatico di alcuni farmaci, come i barbiturici e di alcune sostanze
come la tiramina; questo ne limita fortemente luso ai soli casi resistenti ai timolettici.
Iproniazide
Fenelzina
2) Dalle acque minerali di Salsomaggiore (50 mg/litro) che contengono MgI2, che trattato con un
ossidante.
3) Dalle ceneri delle alghe marine (6,7Kg di I2/ tonnellata ceneri) (processo industriale, soprattutto
Giappone). Si ottiene per:
2HI +MnO2 +H2SO4I2 +MnSO4+2H2O
Usi clinici: inizialmente (1820) contro il gozzo, poi come antisettico per superficie cutanea;
agisce infatti come germicida, fungicida, amebicida e virulicida tramite ox e iodurazioni alle
proteine dei microrganismi:
In particolare la sostituzione dellH ammidico con I, impedisce la formazione di ponti a H che
stabilizzano la struttura 2^ delle proteine, che svolgendosi perdono attivit. In terapia si usa la
tintura di iodio, che di 2 tipi:
Si usa una miscela EtOh/H2O, perch con sola H2O levaporazione sarebbe troppo lenta e la
tintura sarebbe poco penetrante; con solo EtOh troppo rapida. Il KI non ha tanto la funzione di
solubilizzare lo I2 , piuttosto di spostare gli equilibri a sx:
I2+ H2O H+ + I + HIO H+ + I + O2
I2 + CH3CH2OH 2H+ + 2I + CH3CHO
Aggiungendo I in eccesso: I2 + I I3
Lazione disinfettante dovuta sia a I2 che al solvente. Pu essere irritante per liberazione di
HI. La tintura mite, si usa per ferite o abrasioni; la forte per la disinfezione di oggetti inanimati
non corrodibili. Esistono anche Slz di Lugol e Tarnie, a base di I2, I, H2O meno irritanti.
POVIDONE-IODIO: Sono stati introdotti in terapia anche dei succedanei della tintura di iodio,
costituiti da composti organici complessati con lo iodio, capaci di cedere gradualmente lo iodio
ai tessuti; i veicolanti sono in genere tensioattivi e i composti sono noti come iodofori, i quali:
sono miscibili con acqua; non macchiano; hanno attivit antimicrobica sufficiente senza
irritare; sono stabili. Un esempio il POVIDONE-IODIO, un complesso iodio-
polivinilpirolidone, impiegato in unguenti, spray e shampoo allo 0,1-1% di iodio (BetadineR). Si
prepara: I2 + polivilpirrolidone, seccato a 90C.
ZOLFO: esiste in 2 forme
1) precipitato: o magistero di zolfo, polvere amorfa, impalpabile insolubile in H2O e EtOH,
ma solubile in CS2. Si prepara:
12 S + 3 Ca(OH)3 2 CaS5 + CaS2O3 + 3 H2O
2 CaS5 + CaS2O3 + 6 HCl dil 12 S + 3 CaCl2 + 3 H2O
La resa del 70% a causa della perdita di zolfo come SO2 e H2S.
2) Sublimato: o fiori di zolfo, miscela zolfo amorfo e cristallino.
Lo zolfo un antiparassitario per uso esterno, contro la scabbia, pidocchi, funghi; il precipitato
utile per dispersioni e sospensione, il sublimato usato in creme, lozioni e unguenti.
Entrambi sono antisettici per uso esterno contro acne.
ARGENTO: usato come antisettico per uso esterno, avendo attivit battericida imputabila ad
Ag+. La disponibilit di Ag+ divide i preparati in: 1) preparati di Ag allo stato colloidale: bassa
disponibilit di Ag+: alogenuri e proteinati 2) sali solubili ionizzati : AgF, AgNO3.
Mecc.Azione: 2 fasi. 1) fase caustica: aggrediscono le proteine azione irritante e microbicida
2) Ag+ si lega alle proteine (formando in loco proteinati), che rilasciano in un 2^ tempo
lentamente Ag+a cui si deve lazione. LAg proteinato esplica solo la 2^ fase, ha quindi azione
batteriostatica; ha per il vantaggio di essere meglio tollerato
1) Ag PROTEINATO: Preparazione:
Ag2O o Ag+ (red) Ag finemente suddiviso
Ag + proteina denaturata (H2O)complesso seccato sotto vuoto.
In genere i preparati sono stabilizzati con laggiunta di 10 mg/ml di EDTA che funge da agente
chelante che mantiene costante [ Ag+ ] prevenendo anche la rottura del legame Ag-proteina. Si
distinguono 2 tipi in base alla q.t di Ag+ che si libera:
MITE FORTE
19-23% di Ag 8% di Ag (F.U)
libera < [ Ag+ ] germicida
e non germicida (irrigazioni
(oftalmologia) vescicali)
CLORO: Tali composti sono oggi usati per disinfezione acqua e superfici, ma anche per
inattivare versamenti ematici o secrezioni infette con il virus dellepatite B o HIV
1) ipoclorito di Na: Slz sono anche dette Slz di Labarraque (quelle di K, di Javalle);
conservate al chiuso e al buio.
Preparazione:
2 NaOH + Cl2 NaClO + NaCl + H2O
La capacit disinfettante valutata rispetto alla q.t di Cl disponibile, aggiungendo NaCl e un
acido: ClO + Cl + 2H+ Cl2 + H2O
Pi facilmente si determina attraverso il metodo iodometrico: ClO + 2I + 2H+ I2 +Cl+ H2O
Essendo Slz alcaline possono rovinare i tessuti o bruciare la pelle, quindi si tamponano con
NaHCO3. Inoltre ipoclorito risulta instabile e si trasforma in O2, Cl2 e H2O; il Cl2 agisce a livello
dellzoto sul legame peptidico; O2, Cl2 hanno anche potere ossidante. In commercio per la
disinfezione esterna usata AmuchinaR, che ha 1% di Cl2, si prepara per elettrolisi di una Slz
di NaCl:
Catodo: 2 H2O + 2 e 2 OH + H2
Anodo: 2 Cl Cl2 + 2 e
Si usa per piccole ferite o ustioni.
2H2O2O2+2 H2O
Catalizzatori: tutti metalli eccetto Al
DERIVATI 5-NITRO-IMIDAZOLO
METRONIDAZOLO: 1(b idrossietil) 2metil 5 nitroimidazolo, polvere bianca, solubile in H2O,
HCl, EtOH. E un Triconomicida elettivo che non influenza la flora vaginale; quindi attivo su
Tricomonas vaginalis e Candida albicans; si pu applicare localmente o dare in cpr da 250
mg. D nausea.
NIMORAZOLO: 1(b-N-morfolinnetil) 5 nitroimidazolo. Stesse azione del precedente, in pi si
usa contro amebiasi intestinale o epatica.
TENSIOATTIVI
Agenti capaci di notevolmente la tensione superficiale delle Slz acquose, modificandone le
propriet superficiali e interfacciali, esplicando una azione antibatterica (uso topico). Sono
composti dipolari: una testa polare idrofila e una coda apolare idrofoba; molto imp il rapporto
testa-coda:
Se prevale testa: tensioattivo troppo idrofilo, non trattiene i lipofili, e lattivit emulsionante e
schiumogena ridotta
Se prevale coda: si hanno sali poco solubili che precipitano dando poca schiuma.
Se la conc > del 0,05-0,1%, le molecole si dispongono in micelle (vedi dietro), con la coda
verso linterno e la testa allesterno. La disposizione in micelle consente al tensioattivo di
svolgere le seguenti azioni: 1) Azione Disperdente: che si ha quando sono presenti oli o
sostanze liposolubili, che vengono inglobate dalle micelle 2) Azione Detergente: con un mecc
simile i tensioattivi in micelle rendono compatibili 2 fasi insolubili inglobando particelle
Se la conc < a 0,05% si ha disposizione in entit separate e quindi i tensioattivi hanno la
funzione di svolgere le Funzioni: 1) tensione sup (dietro disegno e spiegazione) 2)
tensione interfacciale (relativo a 2 liquidi immiscibili in contatto) 3) energia libera 4) formare
schiume: le schiume sono formate da tante bolle di aria in Slz acquosa.
I tensiattivi si dividono in:
ANIONICI: Si dividono in 3
1) SAPONI: sali di Ac grassi a 12-18 C, con K (meno aggressivi) o Na, o con basi organiche:
In presenza di Ca, Mg, Fe (durezza acqua) formano sali insolubili che precipitano diventando
inattivi.
2) ESTERI SOLFORICI: Preparazione: dietro. Sono esteri di H2SO4, che essendo ac forte forma
composti debolmente basici: risultano quindi meno aggressivi dei saponi; con Ca e Mg, formano
sali solubili quindi continuano azione detergente; non precipita lacido corrispondente a PH< 7.
Esempio:
LAURILSOLFATO SODICO: miscela di alchilsolfati in cui il componente principale il lauril
solfato sodico:
E solubile in H2O e d una Slz opalescente e schiumeggiante. Svolge azione batteriostatica
su gram +; ha anche azione detergente
3) SOLFONATI= detersivi pi usati e sono alchilbenzensolfonati di Na; veri e propri disinfettanti
CitrosilR.
CATIONICI: sali di ammonio 4^ di formula generale:
In relazione alla dose hanno azione batteriostatica (0,5-5,0 mg) o battericida (10-100 mg);
lazione dovuta alla carica + sulla testa, che interagisce con carica presente sulle
membrane cellulari dei germi, uccidendoli. Lattivit germicida influenzata da : batterio, T, PH
(ottimale 8-10), durezza acqua. Lattivit valutata mediante la determinazione del Coeff
Fenolico (C.F) che indica lattivit del composto in esame rispetto al fenolo nei confronti di
Salmonella e Erbetella. Esempi:
BENZALCONIO CLORURO:
Miscela di cloruri di alchil dimetil benzil ammonio in cui R varia da C8H17 a C18H37
Polvere amorfa, bianca.giallina, a volte gelatinosa, solubile in H2O, EtOh, acetone e insolubile
in etere. Ha un C.F= 400. Usi: per la conservazione di Slz oftalmiche 0,025-0,1% e per asepsi
cavo oro-faringeo (cpr o Slz). E tossico ad alte dosi.
CETRIMIDE: detto anche bromuro di cetrimonio, miscela di bromuri di alchil
trimetilammonio:
Antiinfettivo locale, in creme, unguenti, lozioni 0,2-1%.
ANTIIPERTENSIVI
CLONIDINA
a METIL-DOPA
PRAZOSINA
IDRALAZINA
DIIDRALAZINA
DIAZOSSIDO
SARALASINA
CAPTOPRIL
ENALAPRIL
SODIONITROPRUSSIATO
ESAMETONIO
PENTOLONIO
PEMPIDINA
LABETALOLO
TRIMETAFANO
GUANETIDINA
RESERPINA
SIROSINGOSINA
Tra le patologie a carico del sistema cardiovascolare, lipertensione la pi comune e diffusa.
Lincidenza dipende da diverse variabili tra cui la razza, let, il livello culturale
Una prolungata ipertensione arteriosa danneggia i vasi sanguigni del rene, del cuore e del
cervello e determina unaumentata incidenza di insufficienza renale, di malattie coronariche e
di ictus. La diagnosi basata su rilievi, ripetuti e riproducibili, di una pressione arteriosa
elevata (definizione OMS: si intende un stabile della P arteriosa, che deve superare i 160/95
mm Hg). A lungo termine una P eccessiva predispone allinfarto, alle trombosi, al diabete.
Larteriosclerosi contribuisce all della P, che a sua volta contribuisce all dell arteriosclerosi.
La P sistolica assicura la perfusione ai tessuti e si ha al momento della sistole, 120-140 mm
Hg, mentre quella diastolica si realizza nel momento del riposo dellattivit cardiaca, quando il
cuore in diastole (95 mm Hg). Una causa specifica di ipertensione pu essere accertata in
non pi del 10-15% dei pazienti (arteriosclerosi, che aumenta le resistenze periferiche,
feocromocitoma, patologie renali). Molto spesso invece si parla dio ipertensione essenziale,
ad indicare che non si conoscono le cause. I fattori che regolano la P sono: 1) la gittata
cardiaca (volume di liquidi spinto con la sistole=G), 2) le resistenze periferiche (stato di
contrazione delle arterie=R) PA= G x R.
Rb dipende dal calibro dei vasi; G dipende dalla frequenza o dal volume di sangue immesso
nellAorta, che a sua volta dipende dal ritorno venoso e dalla potenza del miocardio. Quando
la P arteriosa si allontana da valori normali entrano in gioco meccanismi regolatori di origine
nervosa (barocettori, chemiocettori), e umorale (sistema Renina-Angiotensina,
prostaglandine). I primi hanno effetto immediato ma di breve durata, i secondi al contrario. I
BAROCETTORI intervengono quando la P , il che fa s che essi siano (-) stirati e quindi gli
impulsi inibitori che giungono ai centri vasomotori bulbari. Il risultato un del tono simpatico,
che porter vasocostrizione, della P e dellattivit cardiaca (effetto inotropo (+)). Quando la P
aumentata, i barocettori saranno stirati e gli impulsi inibitori che giungono ai centri
vasomotori bulbari, con inibizione del simpatico e attivazione del parasimpatico, con
bradicardia vago-mediata. Il PS agisce sul cuore e non sui vasi.
Usi: come antiipertensivo, bene anche in nefro-pazienti. E molto usata in associazione con
diuretici tiazidici, che ne potenziano lazione antiipertensiva. metabolizzata a livello epatico
ed eliminata per via renale.
Farmacocinetica: lassorbimento gastro-intestinale incompleto (50% circa).
Dosi: 250 mg-2 g/die, per os.
Dosi: 0.1-3 mg/die per os. Il picco max si manifesta dopo 2 h, il t 3-4 h.
Effetti collaterali: ipotensione posturale, disturbi gastrointestinali, assuefazione, cefalea.
Sintesi: vedi dietro
IDRALAZINA E DIIDRALAZINA (Ipogen)
Sono vasodilatatori diretti, hanno azione inibente sul tono della muscolatura liscia vasale, che
porta alla caduta della P (vasodilatazione) e effetto inotropo (+) diretto. Sembra che
interferiscano con gli scambi del Ca necessari alla contrazione. Linconveniente che questa
riduzione della P porta ad una risposta barorecettoriale, con tachicardia riflessa, della
frequenza cardiaca, del lavoro e della gittata, si avr quindi della P che pu controbilanciare
leffetto piotensivo diretto. LIdralazina provoca inoltre ritenzione di Na e di acqua, con della P
e liberazione di Renina, per questo necessario somministrare contemporaneamente un b
bloccante. Si pensa che interferiscano in alcuni passaggi metabolici, con produzione di
Energia e quindi contrazione muscolare. Agiscono direttamente sulla muscolatura vasale.
Usate in associazione con diuretici tiazidici e risparmiatori di K.
Effetti collaterali: tachicardia riflessa, disturbi ematici, allergie cutanee, polineuriti, poich
interferiscono con lassorbimento e lutilizzazione di vit.B6.
Dosi: decine di mg/die
Sintesi: vedi dietro
DIAZOSSIDO (Mutabase)
Ha attivit diretta sulla muscolatura liscia delle arteriole, leffetto ipotensivo intenso e
immediato. Si somministra e.v. in caso di ipertensione grave.
Dosi: 300 mg in infusione lenta, in modo che la caduta della P non sia troppo brusca. Se
somministrato per os si lega alle proteine plasmatiche per il 90%, t 1 h.
Effetti collaterali: allergie cutanee, iperglicemia, uricemia
Sintesi: vedi dietro
ACE INIBITORI
Sono molto attivi nellipertensione reno-vascolare. Per bloccare questo sistema si era pensato
di usare b bloccanti, per la liberazione di Renina, o antagonisti competitivi dellAngiotensina
II. Questi inibitori (Saralasina) erano di natura peptidica e potevano essere somministrati solo
per via parenterale, quindi poco adatti per terapie croniche. Inoltre la saralasina
impedivalazione dellAngiotensina II sul suo recettore, con molti effetti collaterali perch lAT II
agisce anche su molti altri distretti (per es. nel SNC regola il meccanismo della sete). Studi
successivi hanno condotto agli ACE inibitori, che inibiscono lenzima che converte
lAngiotensina I (decapeptide) in Angiotensina II (octapeptide) e inattiva la bradichinina, un
potente vasodilatatore. La P arteriosa , perch lAngiotensina II (che ha azione
vasocostrittrice molto potente direttamente sulla muscolatura liscia) e anche la liberazione di
Aldosterone, liberato normalmente dalla corteccia del surrene per stimolazione della
Angiotensina II e che produce lassorbimento di Na e acqua, la massa di liquido circolante e
quindi la P.
Gli ACE inibitori per bloccando lenzima convertente risparmiano la distruzione delle chinine,
che per provocano il riflesso della tosse. A questo scopo oggi vengono studiati farmaci che
agiscono solo sul sito catalitico dellangiotensina, lasciando inalterato quello delle chinine.
SARALASINA
lanalogo strutturale dellAngiotensina II, per la quale si comporta da antagonista, sia a livello
dei vasi che a livello della midollare del surrene. Non + usata perch molto tossica.
CAPTOPRIL
(Capoten, Acepress)
E stato ottenuto ciclizzando gli 8 a.a dellAT 1.
Si vide che la sequenza peptidica terminale di un potente inibitore dellACE era Ala-Pro, per
cui si pens di usarla assieme a gruppi capaci di complessare lo Zn++. Il Captopril ha aperto la
strada ad una nuova classe di farmaci antiipertensivi, il gruppo tiolico possiede capacit
chelanti per lo Zn++del sito attivo migliori del carbossile e il suo potere inibente 1000 volte >
rispetto agli analoghi non sulfidrilati. Si ha inoltre un potenziamento dei riflessi barocettori,
azione antiadrenergica, induzione diretta della vasodilatazione. Inoltre blocca la Chinasi II,
responsabile della degradazione della Bradichinina, che ha azione vasodilatatrice diretta o
mediata da PG.
Usi: ipertensione, scompenso cardiaco ( in associazione con diuretici e digitalici).
Lassorbimento si ha a livello intestinale (75% a stomaco vuoto, 30% a stomaco pieno). Il t
3 h ed metabolizzato a livello epatico.
Effetti collaterali: tossico a causa del gruppo -SH. Grave ipotensione in soggetti che
utilizzano diuretici, IRA, iperkalemia, tosse secca accompagnata a volte da angioedema,
dispnea, agranulocitosi. Effetti tossici minori comprendono: prurito, arrossamenti, naso
sensibilizzazione, perdita della percezione del gusto.
Dosi: 50-100 mg/die per os, 1-2 ore prima dei pasti.
Sintesi: vedi dietro
Derivati del CAPTOPRIL:
1. varianti nella catena alifatica
2. nella funzione mercapto
3. nella giunzione COOH
4. con Pro sostituita da un eterociclo
5. derivati della Gly (anche se funzionano molto di + quelli della Pro)
ENALAPRIL (Enapren)
10 volte + potente del Captopril, sebbene (-) tossico, perch privo della funzione sulfidrilica.
un profarmaco: dopo lassorbimento idrolizzato a enalaprilato, che inibisce lACE: il
meccanismo con cui la P sembra essere in primis la soppressione del sistema RENINA-
ANGIOTENSINA-ALDISTERONE. un inibitore dello stato di transizione con distorsione della
conformazione sia del substrato sia dellenzima.
Effetti collaterali: pu liberare ioni CN, che possono legarsi allEmoglobina e impedire la
respirazione. Si associa allidrossicobalamina, in modo da formare la cianocobalamina
(vit.B12).
ANTIPARKINSON
Il morbo di P. o paralisi agitante una affezione neurologica cronica, coinvolgente, tra laltro
un del tono extrapiramidale che compare in genere, senza causa apparente, fra i 50-60 anni.
La sindrome caratterizzata da disturbi neurologici attribuibili a degenerazione del sist.
extrapiramidale e si manifesta con tremore lento ad oscillazioni di media ampiezza, continuo e
pi spiccato in riposo, rigidit della muscolatura striata (rigor), ipocinesia, rallentamento del
pensiero; inoltre si osservano disturbi dellequilibrio, disturbi vegetativi, lacrimazione,
salivazione e secrezione sebacea. Nel cosiddetto parkinsonismo si manifesta la stessa
sintomatologia, ma le cause sono note: ad es. encefalite letargica, ictus, neoplasie del
mesencefalo, intossicazioni da Mn, Co; CCl4, CS2 etc. Da un punto di vista biochimico, stata
riscontrata, nel cervello di un soggetto affetto da morbo di P., una di dopamina e serotonina,
accompagnata da una ridotta eliminazione (con le urine) delle suddette sostanze; infatti le
principali alterazioni biochimiche che caratterizzano il morbo, sono dovute ad una
degenerazione progressiva e selettiva dei neuroni della substantia nigra mesencefalica. In
particolare, la probabile causa del morbo la distruzione della via inibente che va dalla s.
nigra al corpo striato, nel quale la dopamina appunto neurotrasmettitore; rimarrebbe invece
integra la via inversa, nella quale il neurotrasmettitore lacetilcolina. Tali alterazioni
determinano pertanto a livello striatale una della attivit dopaminergica e un corrispondente
della colinergica. Quando la quantit di dopamina < si ha ipertno colinergico. Il trattamento,
al momento solo sintomatico, non consente di arrestare levoluzione della malattia, ma riduce
al minimo i sintomi e assicura il + a lungo possibile lautonomia del paziente. Pertanto gli
obiettivi principali: 1) attivit dopaminergica (attivando i recettori) 2) colinergica ( antagonizz.
lacetilcolina o attivit recettoriale). Il farmaco di scelta la levodopa; altri farmaci sintetizzati
sono usati in associazione ad essa.
ANTICOLINERGICI (N.B. devono avere azione centrale esaltata e periferica limitata
(midriasi, secchezza fauci, tachicardia etc.))
DERIVATI TROPANICI:
AC. OXOLINICO
NORFLOXACINA
CIPROFLOXACINA
ENOXACINA
OFLOXACINA
LOMEFLOXACINA
PEFLOXACINA
Derivati del Nitrofurano:
NITROFURANTOINA (Fenadantin, Furadanten)
Attiva su Gram(+) e (-), in associazione ad antibiotici. Ben tollerata, controindicata in pazienti
con disturbi renali.
Dosi: cp da 50 mg/die.
NITROFURALE
FURAZOLIDONE
ACIDO NADILIXICO
Ac. 1, 4 diidro, 1 etil, 7 metil, 4 oxo, 1-8 naftiridil, 3 carbossilico. 1964, USA.
Dosi: 4 g/die, capsule o siospensioni. Questo per 1-2 settimane, poi si passa a 2 g/die.
Derivati dell ACIDO NADILIXICO
AC. PIPEMIDICO
AC.OXOLINICO
AC. PIRAMIDICO
Sono chinoloni, agiscono inibendo selettivamente la DNA girasi (replicazione DNA e
trascrizione RNA)
NORFLOXACINA
Ac. 1 etil 6 Fluoro 7 piperazinilchinolin 4 on-3 carbossilico.
CIPROFLOXACINA
Ac. 1 ciclopropil 6 F 7 (1 piperazinil) chinolin 4 on 3 carbossilico.
Oltre allimpiego nelle vie urinarie utile perch raggiunge nel sangue e nei vari tessuti
concentrazioni efficaci. Tutti questi composti hanno in comune nella loro struttura lac. piridin
4-on-3 carbossilico 1 sostituito.lequilibrio chetoenolico deve essere impedito. Interferiscono
tutti con la sintesi batterica del DNA.
ANTISPASTICI MIOTROPI
Sono spasmolitici che non agiscono interferendo con lazione dellAch, ma agiscono
direttamente sulla muscolatura liscia. Poich la PAPAVERINA il prototipo naturale, sono
definiti anche antispastici papaverinici. Hanno effetto miorilassante.
PAPAVERINA
Alcaloide naturale estratto dalloppio ( 1%) della serie benzilisochinolinica. E il 6,7-dimetossi-
1-(3,4 dimetossi benzil) isochinolina, o 6,7-dimetossi-1-veratil isochinolina. Inibisce lenzima
fosfodiesterasi responsabile della degradazione dellAMPc in 5AMP. Di conseguenza
[AMPc], che inibisce la liberazione di Ca++ dai depositi intracellulari; uno stabilizzante di
membrana che il periodo refrattario del miocardio.
Usi: per spasmi vasali, nelle vasculpoatie spastiche periferiche; arteriosclerosi; trombi ed
emboli; in associazione a farmaci parasimpaticolitici come lAtropina negli spasmi della
muscolatura liscia intestinale, gastrica e urinaria (PAPAVERINA + ATROPINA=
AMTISPASMINA COLICA); associata a corono dilatatori nellAngina pectoris.
Dosi: 50-100 mg per os o i.m.. La somministrazione e.v. pu portare ad aritmie, in caso deve
essre fatta in modo molto lento.
EUPAPAVERINA
E un derivato sintetico della Papaverina, si usa in caso di emergenza per: trauma, edema,
vasculopatie, trombi.
Dosi: 30 mg
CICLANDELATO
Attivit miorilassante > della Eupapaverina, si usa per migliorare la circolazione periferica e
per trombi.
(I)
(II)
La (I) basso fondente (p.f. 37C), mentre la (II) a causa del legame H ha p.f. 55.8C. Dio
ogni forma trans esistono due antipodi ottici: (+) e (-). Il racemo trans impiegato quello
basso-fondente (I). Dalla reazione dellacido racemico con lalcool racemico si formano 4
diastereoisomeri, per cui il Ciclandelato non ha un punto di fusione ben definito, in quanto il
rapporto fra gli enantiomeri dipende dal processo di purificazione adoperato.
BIETAMIVERINA
Dosi: 20 mg per os in perle, fiale i.m. da 20 mg, via rettale supposte da 40 mg.
Si usa in associazione con antistaminici (Clorfemamina) o antiinfiammatori (Dipirone).
Esame di stato farmacia 2 parte
Pubblicato il 17 febbraio 2011
ANTISTAMINICI
H1:
Mepiramina
Tripelennamina
Antazolina
Clorfenamina
Difenidramina
Clorciclizina
Prometazina
Triprolidina
Ciproeptadina
H2:
Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina
Per istaminopessi si intende la capacit di certe proteine seriche (in particolare g-globuline) di inattivare
lI.
ANTI H1:
Si usano per il trattamento sintomatico di riniti allergiche (in associazioni con simpatomimetici),
pollinosi, puntire di insetto, orticaria, come amnticinetosici, per la sinusite cronica, febbre da fieno,
vomito post-partum., insonnia, shock anafilattico e in tutti i casi in cui esiste liberazione di I. in seguito
allazione di sostanze biologiche o chimiche in grado di stimolarne la liberazione.
Questi farmaci risultano di minore importanza come antiasmatici perch esiste un secondo mediatore
(SRS-A) che in grado di promuovere il broncospasmo, la cui azione inizia pi lentamente ma dura pi
a lungo.
Effetti collaterali: sono a carico del SNC e del SNA (effetto antimuscarinico) e comprendono in
particolare sonnolenza, secchezza delle fauci, difficolt visive, palpitazioni, stipsi, sensibilizzazione in
seguito alluso topico.
FORMULA GENERALE:
R1 e R2: anelli aromatici o eterociclici (Ph, Py) con sostituenti come -OCH3, -Cl, che aumentano
lattivit se sono in para e la diminuiscono se sono in orto o in meta.
n: catena di 2 atomi o 3, se c un ciclo, comunque in modo tale da rispettare la distanza di 4.5 A
fra N e X. Ci pu essere anche un anello, es. piperazinico. La ramificazione sul 1 C non comporta
cambiamenti nellattivit, sul 2 lattivit diminuisce.
R4 e R5: sono residui alchilici poco ingombranti stericamente (Me o Et), opp. Fanno parte di un anello
piperazinico o pirrolidinico.
Non si possono avere N 4.
sedativa.
Tutti gli antistaminici possono avere effetti additivi se somministrati con altri deprimenti del SNC (es,
Barbiturici).
Controindicazioni: Glaucoma, da usare con cautela nei soggetti ipertesi, diabetici e in quelli in terapia
con IMAO.
Dosi: 200-400 mg/die per os; crema al 2%e soluzioni uso rinologico, otologico e oftalmico allo 0.5%;
i.m. e e.v. 50-100 mg.
DERIVATI DEL BENZIDRILETERE
DIFENIDRAMINA (Benadrin , Xamamina )
I due fenili non sono complanari.
Per questi farmaci laffinit verso il recettore H2 dipende dalla densit elettronica dellanello
imidazolico e dalla catena laterale. Non si pu interrompere bruscamente il trattamento perch si rischia
il rimbalzo secretivo.
CIMETIDINA (Tagamet)
E il primo e anche il meno attivo del gruppo. E assorbito per os. Non usarsi in gravidanza e durante
lallattamento.
Dosi: cp da 200 mg ai pasti e prima di coricarsi (fino a 1 g/die), al max per 6-8 settimane.
Effetti collaterali: epatotossicit (S e N si legano al Citocromo P450 e lo inattivano);
impotenza (gli anti H2 innalzano i livelli di Prolattina e abbassano quelli degli ormoni
sessuali FSH e LH, si pu avere anche galattorrea); diarrea, eruzioni cutanee, lesioni
midollo emopoietico.
RANITIDINA (Ranidil, Zantac)
Rispetto al primo pi potente ed ha durata maggiore (12 h), usato per il trattamento dellulcera. E
eliminato per l80% per via renale e 17% per via biliare.
1) BECHICI: si distinguono in base al mecc azione in centrali, attivi sul centro della tosse, e periferici
con azione soppressiva sulle afferenze tussigene, faringee, tracheali, bronchiali e polmonari (in genere
agiscono sui recettori di stiramento della parete bronchiale). Si parla di bechici ad azione mista.
Centrali: Codeina, Diidrocodeina, destrometorfano, levopropossifene.
Periferici: BENZONATATO, PIPARETATO, OXOLAMINA
Misti: Difenidramina, Prometazina (Anti H 1)
2) FLUIDIFICANTI: farmaci che rendono fluido il contenuto bronchiale scindendo le macromolecole
del secreto o degli essudati.
ACETILCISTEINA: (FluimucilR) agisce per contatto diretto con i componenti del muco di cui
determina la polimerizzazione e quindi la fluidificazione: riduce i ponti S-S delle proteine e nelle
glicoproteine presenti nel muco e nel pus che conferiscono rigidit a tali macromolecole, e quindi
viscosit al secreto. E efficace in vari tipi di bronchiti e non provoca effetti coll.
GUAIFENESINA azione espettorante, ma tanti effetti coll
IODURO DI POTASSIO: attiva le proteasi leucocitarie che idrolizzano le mucoproteine e
nucleoproteine del pus. Gli effetti coll sono immediati: ingrandimento della parotide e ghiandole
salivari, cefalea
BICARBONATO DI SODIO: appartiene ad una classe che induce del PH favorendo cos la
depolimerizzazione
ENZIMI: tripsina, endopeptidasi, streptochinasi
3) ESPETTORANTI: La funzione di allontanare la secrezione mucosa affidata alle ciglia vibratili
dellepitelio ciliato e al riflesso della tosse; sebbene non innervate le cellule ciliate sembrano possedere
b-recettori la cui attivazione stimola la secrezione. Gli espettoranti aumentando il muco inducono lo
stimolo fisiologico della tosse e quindi leliminazione forzata del secreto dalle vie respiratorie; agiscono
con meccanismi irritanti sulle mucose bronchiali stimolando la vasodilatazione e la secrezione della
componente liquida del muco. Non usare in associazione a bechici perch pericoloso stimolare la
secrezione e contemporaneamente sedare il centro della tosse.
IPECACUANANINA (da Ipecacuana, Rubiaceae)
ACIDO POLIGALICO e SENEGINA (da Poligala senega, Poligaliaceae)
OLII ESSENZIALI: favoriscono la vasodilatazione e quindi laumento della componente liquida del
muco (l del volume facilita lespettorazione)
EUCALIPTOLO e EUCALIPTENE (da Eucalipto, Mirtaceae)
TIMOLO (da Timo, Labiate)
PINENE e CANFENE (da Pino, Pinacee)
FISOSTIGMINA
SAMBUCO
ANTIULCERA
ANTIACIDI: sistemici (NaHCO3), non sistemici (sali basici di Al, Bi, Mg: Al(OH)3,
Mg(OH)2)
Citoprotettori: CARBENOXOLONE
ACIDO ALGINICO
DIMETICONE
PIRENZEPINA
Gastroprotettivi
Sucralfato
ANTI H2( cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, omeprazolo)
Nello stomaco esiste un delicato equilibrio fra agenti aggressivi e protettori: se i primi o i secondi
patologia, che pu variare dalla gastrite allulcera, che rappresenta una lesione erosiva della mucosa
gastrica. Il muco protegge le pareti gastriche dal HCl, pepsina e enzimi digestivi, inoltre impedisce che
il contenuto dello stomaco danneggi meccanicamente le pareti. Sul muco si trovano ioni HCO 3con
funzione tampone. Nellulcera si assiste a retrodiffusione acida, il HCl non tamponato passa negli
interstizi danneggiando le cellule. La liberazione dellHCl avviene per stimolazione da parte
dellistamina (H2), anche il vago ne provoca la liberazione (di HCl) mediante Ach. I farmaci antiulcera
si dividono in 2 categorie:
1. Antiacidi SALI BASICI, ANTI H2, ANTIMUSCARINICI (es. PIRENZEPINA)
2. Citoprotettori CARBENOXOLONE.
sono sostanze tamponanti ad azione puramente sintomatica, alzano il pH del succo gastrico. Sono
indicati nelle gastriti iperacide nellulcera gastrica e gastroduodenale. Attenuano il dolore pervenendo
lattacco peptico. Utili anche per patologie non ipersecretive come dispepsie gastriche.
Sistemici: NaHCO3, Ca(HCO3)2, CaCO3. Il loro uso protratto porta ad un rimbalzo secretivo
di HCl (si libera CO2 che distende le pareti e la produzione di HCl), alcalosi sistemica,
microemorragie gastriche. I composti del Ca sono ancora + tossici (ipercalcemia).
Non sistemici: Al(OH)3, Mg(OH)2 (Malox) (rispetto ai precedenti hanno il vantaggio di
unazione selettiva a livello gastrico. I sali di Al danno stipsi , inoltre lAl a livello centrale un
deprimente (deprime sia SN centrale che periferico). I composti del Mg invece danno diarrea,
anchesso deprime il SNC. Si preferisce somministrare questi 2 sali insieme sotto forma di
complessi colloidali, si correggono cos la stipsi e laumento della peristalsi. Hanno basicit <, <
effetto tamponante e < effetto di rimbalzo secretivo. Insieme sono poco assorbiti ed hanno azione
selettiva a livello gastrico. Hanno consistenza gelatinosa. Si stratificano sulle pareti compensando
la perdita di muco. I sali di Bi sono molto tossici, si usano solo complessi colloidali che riducono
lassorbimento e rendono il muco + stabile allazione dellacido. Per avere effetti collaterali la
somministrazione deve essere prolungata (anni).
Interessanti le reazioni con altri farmaci:
DIMETICONE
un polimero inerte del metilsilossano. un tensioattivo, abbassa la tensione superficiale, quindi le
bolle di gas presenti nel tratto G.I. confluiscono formando gas libero facilmente eliminabile.
contenuto da solo nel Mylicon e in associazione in Malox plus o Geffer
PIRENZEPINA
un antimuscarinico. Gli antimuscarinici non sono usati a causa degli effetti collaterali, gli
unici utili in questo senso sono quelli che agiscono selettivamente sui recettori M1 gastrici,
inoltre la conc di P. che la secrezione gastrica < di quella che ha effetto sui recettori M (=
antagonista competitivo e selettivo degli M1). Non ha effetti centrali ( idrofilo, non passa la
BEE). stata utile per classificare i vari tipi di recettori muscarinici: M1 (alta affinit,
gastrici), M2 (media aff.), M3 (bassa aff.). ben tollerata, non d rimbalzo se la sospensione
graduale (nel giro di qualche gg). Utile per ulcera da stress.
GASTROPROTETTIVI: modificano la produzione di muco. Sono stati scoperti empiricamente
con luso della liquirizia, si scoperto cos lACIDO GLICERRETICO, che nella pianta
condensato in una struttura complessa glicosidica , detta GLICIRRIZINA. Lacido glicerretico
gi attivo di per s nello stimolare la produzione di muco, ma la chimica farmaceutica lo ha
modificato trasformandolo in composti + attivi, di cui il + noto il :
CARBENOXOLONE (Gastransil), sodico
Aumenta la produzione di muco nello stomaco e si oppone alla retrodiffusione degli ioni H dal
lume alla superficie della mucosa. assorbito al livello dello stomaco e dellintestino tenue; si
lega alle proteine plasmatiche, metabolizzato per lo + nel fegato (glucuronazione) con
escrezione biliare.
Effetti collaterali: sono dovuti alla struttura steroidea simile a quella dellAldosterone, che spiazzato
dai suoi siti di legame e poich il C. antagonista di questi recettori ritenzione di Na e perdita di K
(ipertensione). Anche lAldosterone spiazzato dalle proteine plasmatiche ha effetto ipertensivo.
Dal C. derivano dei composti (= GEFARNATI), fra cui il + importante :
TILORONE
un altro induttore di interferon, il dicloroidrato di 2,7 bis(dietilamminoetossi) fluoren 9 one.
un induttore non polimerico, microinduttore. il 1attivo per os.
Chemioterapici:
agiscono direttamente contro il virus, senza indurre la produzione di interferon.
AMANTADINA
Cloridrato dell1 ammino adamantano. Polvere bianca solubile in acqua, abbastanza solubile in
EtOH, poco in etere. Attivo contro virus A2 (1963).
Sintesi: vedi dietro
Dosi: capsule 100 mg; sciroppo 50 mg/ml
In quantit > provoca effetti collaterali a carico del SNC, depressione, insonnia, allucinazioni (300-
400 mg/die). attivo contro diversi tipi di influenza. A1, A2, A0, parainfluenza, rosolia. Agisce sullo
stato precoce di riproduzione del virus, bloccando o rallentandone la penetrazione nelle cellule (per
questo un chemioprofilattico: deve essere dato allo stadio precoce, prima della penetrazione del
virus nelle cellule. Il composto ha un centro lipofilo che penetra facilmente e un centro polare che
non entra, per cui la molecola resta a livello della membrana, ostacolando lingresso del virus.
Derivati:
RIMANTADINA
Ha uno spettro > dellAmantadina, attivo verso il virus della rosolia, parainfluenza, morbillo, ma
non ha avuto larga applicazione. Gli effetti collaterali sono a carico di fegato e reni e pu dare disturbi
ematici.
Derivati:
1 adamantilguanidina
2 amminoadamantano (isomero dellAmantadina)
CICLOOTTILAMMINA
Chemioprofilattico per il virus A2
Dosi: gocce nasali 4%, fino a 150 mg/die
TIOSEMICARBAZONI
Di aldeidi o chetoni ciclici. Hanno attivit antivirale gi di per s, ma in presenza di metalli
bivalenti (Fe, Zn, Cu) si accelera il processo di inattivazione e bastano dosi <. Forse si formano
prodotti di chelazione. Il mRNA viene ridotto a 1/3 e non si formano i polisomi. In vitro inattivano i
virus extracellulari al solo contatto
METISAZONE
3 tiosemicarbazone della N metil Isatina (lIsatina un derivato dellIndolo).
Dosi: 6 g/die in 2 dosi dopo i pasti
Sintesi: vedi dietro
Si tratta di cristalli arancio, poco solubili in acqua, alla luce danno isomeri geometrici E e Z, con
conseguente inattivazione. un chemioterapico profilattico, per vaiolo e varicella cancrenosa, usato
come farmaco assieme a gammaglobulina per le complicazioni da vaccinazione antivaiolo. Non pu
essere usato al posto del vaccino, solo in caso di emergenza come vaccino per il vaiolo. Se il vaiolo
conclamato non serve.
Effetti collaterali: disturbi gastroenterici, evitare bevande alcoliche.
Sembra agire sul mRNA, riducendone le dimensioni a 1/3. Non si producono + le proteine per
lincapsidazione del nuovo DNA virale.
Inibitori enzimatici:
derivano dalla isochinolina, si tratta di deidrochinoline 1 sostituite. Inibiscono lenzima di superficie
del virus neuromidasi.
R= OCH3 MEMOTINA (Dosi: 1.5 g/die per os)
R= Cl FAMOTINA (Dosi: 1 g/die per os o 5 mg/ml
applicazioni nasali)
Hanno azione preventiva sul virus influenzale b.
Analoghi dei nucleosidi:
sui virus a RNA sono meno attivi, lo sono di + su quelli a DNA.
VIRAZOLO
1 b-D-Ribofuranosil, 1, 2, 4 triazolo 3 carbossi ammide.
Inibisce la sintesi di Guanina e Inosina. In vitro attivo sia su virus a RNA che a DNA. In vivo si
hanno risultati su virus influenzali, parainfluenzali, su cheratiti erpetiche. Agisce per inibizione
dellenzima inosina monofosfato deidrogenasi.
IODOSSURIDINA
3 deossiribosil 5 I uridina. solubile in acqua, + stabile a pH acido che alcalino. Sensibile alla luce.
Si usa in soluzioni al 0.1%. preparato nel 1962, il 1 chemioterapico antivirale. Si usa in maniera
topica contro il virus Herpes Simplex e per le cheratiti superficiali. Guarisce lesioni superficiali
impedendo le ricadute. un antagonista della Timina.
VIDARABINA (ARA A)
usato come antineoplastico. Bene per la varicella Zoster.
Dosi: 5-20 mg/Kg/die v.p.
Il 5 fosfato + solubile e (-) irritante se somministrato i.m., ha identiche propriet antivirali, ma non
sembra essere teratogeno.
Dosi: 25 mg/Kg
CITARABINA (ARA C)
Antineoplastico, inibisce la DNApolimerasi. Utile per infezioni da Herpes.
ACICLOVIR
attivo a basse concentrazioni contro gli Herpes, per i quali stato un farmaco rivoluzionario:
selettivo e molto potente. In vivo metabolizzato a trifosfato, che inibisce selettivamente le DNA
polimerasi, inoltre pu essere incorporato nel DNA virale, che non pu + riprodursi.
BLOCCANTI ADRENERGICI
a BLOCCANTI:
Fentolamina
Fenossibenzamina
Tolazolina
Azapetina
Alcaloidi della claviceps purpurea
b BLOCCANTI:
Dicloroisoproterenolo
Propanololo
Alprenololo
Oxprenololo
Pindololo
Practololo
Sotalolo
Nifenalolo
Labetalolo
Timololo
b BLOCCANTI cardioselettivi:
Acebutololo
Atenololo
Metoprololo
a BLOCCANTI: si legano al recettore senza stimolarlo, si avranno quindi effetti opposti a quelli dovuti
alla stimolazione a, cio vasodilatazione, il che li rende capaci di il flusso sanguineo nei distretti
periferici. Si determina cos ipotensione posturale e tachicardia. Pur determinando il rilasciamento del
tono dei vasi, sono piuttosto deludenti come anti-ipertensivi, perch il blocco del recettore a non
selettivo (si bloccano a1 e a2), mentre per lazione anti-ipertensiva utile solo il blocco a1. Sono usati
quindi in caso di vasculopatie (dove necessario lapporto di sangue per limitare la comparsa per es.
della cancrena). Questa categoria comprende molecole strutturalmente diverse, che possono classificarsi
secondo il meccanismo dazione:
a) ANTAGONISTI COMPETITIVI REVERSIBILI: man mano che il farmaco metabolizzato il
recettore torna attivo. Il legame di questi farmaci antagonizzato dal mediatore fisiologico. Es.
FENTOLAMINA
b) ANTAGONISTI NON COMPETITIVI IRREVERSIBILI: la sostanza forma legami chimici
col recettore, che non possono essere scissi o lo fanno molto lentamente. Hanno lunga durata. Es.
FENOSSIBENZAMINA
Ci sono altre sostanze classificate come a-bloccanti anche se i loro effetti sono lievi e presentano
soprattutto effetti rilascianti sulla muscolatura liscia dei vasi, es. TOLAZOLINA.
Usi terapeutici: sono piuttosto limitati, si usano per lo pi come vasodilatatori periferici. La
FENTOLAMINA usata per il test del feocromocitoma (tumore benigno delle cellule midollari del
surrene: i soggetti hanno spesso crisi ipertensive dovute alla quantit elevata di adrenalina che viene
messa in circolo. Questo tipo di tumore piuttosto raro, mentre lipertensione stabile molto diffusa.
Per verificare di che tipo di ipertensione si tratta si somministra istamina (0.25 mg e.v.): il soggetto che
soffre di ipertensione essenziale risponde con un lieve abbassamento della tensione arteriosa, mentre in
quello affetto da tumore si ha un della pressione arteriosa di 30-40 mm Hg.
Utilizzando Fentolamina (e.v. 5-10 mg) si blocca il recettore a e si assiste pertanto a una nel soggetto
col tumore di 25-35 mm Hg, ma non si assiste a caduta della pressione in soggetti con ipertensione
essenziale.
Queste sostanze presentano struttura diverse, per cui non facile stabilire la struttura del recettore a:
poich nella stimolazione adrenergica coinvolto lATP, si supposto che il recettore fosse la stessa
molecola di ATP.
Antagonisti non competitivi non reversibili: sono alogenoetilammine con struttura generale:
Simile agli alchilanti (forse agiscono allo stesso modo)
I gruppi nucleofili presenti sul recettore XH potrebbero essere -OH, -NH2, -COOH o -OPO3H. Si forma
un legame difficilmente idrolizzabile. Se il recettore lATP, allora la molecola andr a interagire con
lultimo -OH del radicale fosforico dellATP. Lazione molto lunga e compare in ritardo
probabilmente perch il farmaco deve formare lo ione aziridinio, che lintermedio reattivo.
FENOSSIBENZAMINA
Antagonista non competitivo, irreversibile.
I gruppi arilalchilici sullN sono importanti per lassorbimento del farmaco e linterazione col recettore.
Si legherebbe covalentemente con lultimo -OH del radicale fosforico dellATP, impedendo la
trasformazione dellATP in ADP.
Usi terapeutici: vasculopatie periferiche, non per gli ipertesi perch provoca unipotensione troppo
marcata e duratura. Oltre allipotensione si avrebbe tachicardia riflessa. Sembra che gli a-bloccanti
abbiano effetti antiaritmici. Si pu usare anche in soggetti affetti da vescica neurogena (lo sfintere della
vescica si chiude prima che si abbia completo svuotamento) e nel trattamento del feocromocitoma
quando questo abbastanza diffuso.
Dosi: 10-20 mg per os, o e.v. lenta.
FENTOLAMINA (Regitin)
ERGOLINA ACIDO D-
LISERGICO
Gli alcaloidi (-ina) sono ammidi dellacido lisergico, i derivati dellacido D-isolisergico (COOH in a)
hanno desinenza -inina e sono farmacologicamente inattivi. Lacido L-isolisergico ha inveci lH in 5 in
a. Durante la fase d estrazione di questi composti essi possono isomerizzare a derivati dellacido D-
isolisergico. Gli alcaloidi si suddividono in 2 gruppi:
a) Semplici
b) Ciclopeptidici
a) Ammidi semplici: (si somministrano per os)
ERGINA
METILERGOMETRINA*
METISERGIDE **
*Prevengono le emorragie post-partum
**usata per il trattamento dellemicrania
b) Alcaloidi di tipo peptidico: (si somministrano v.p. o sublinguale)
Gruppo dellErgotamina:
ERGOTAMINA**
ERGOSINA
ERGOVALINA
Gruppo dellErgotossina:
ERGOCRISTINA
ERGOCRIPTINA
ERGOCORNINA
Gruppo dellErgocristina:
ERGOCRISTINA
Si parla di ciclopeptidici perch il gruppo ammidico deriva dagli a.a., per idrolisi si formano Acido
Lisergico, NH3, Prolina.
A seconda di R1 e R2 si ha formazione di:
R1=R2=H acido piruvico
R1=R2=CH3 acido dimetilpiruvico
R1=H, R2=CH3 acido a cheto butirrico
Se R3=Br, si ha la L-fenilalanina
Se R3= L-leucina
Se R3= L-valina
Propriet: presentano azione a bloccante che risulta per mascherata dallazione contratturante sulla
muscolatura vasale e uterina, di tipo diretto. La muscolatura lisciua uterina risulta pi sensibile a questi
alcaloidi soprattutto al termine della gravidanza (non sono adatti come abortivi). Un tempo erano usati
per facilitare il parto, ma cera il rischio di ischemie per il nascituro. Oggi si usa lOssitocina.
LErgometrina e la Metilergometrina sono usate per prevenire lemorragia post-partum. La migliore la
Metilergometrina, che ha azione ipertensiva pi lieve. Ergotamina e Metisergide sono usate per il
trattamento dellemicrania , lErgotamina ha > azione contratturante sui vasi, la Metiergide risulta
efficace per il trattamento degli attacchi acuti. Si usa quindi come preventivo.
Dosi: sono bassissime. I derivati ammidici semplici possono essere usati per os, quelli peeptidici per via
sublinguale o v.p.. La durata dazione piuttosto lunga.
Ergometrina maleato: 0.5-1 mg per os; 0.1-0.5 v.p.
Metilergometrina maleato: 0.25-0.5mg per os; 0.1-0.2 v.p.
Ergotamina maleato: 1 mg per so; 0.25-0.5 mg v.p.
Effetti collaterali: ipertensione, nausea, vomito, spasmi intestinali, si pu avere rallentamento del
flusso sanguineo alle estremit fino a necrosi tissutale per contrazione eccessiva dei vasi periferici.
Tipico del fuoco de S. Antonio: sensazione di freddo alle estremit con dolori intensi.
Derivati sintetici:
Lidrogenazione di queste sostanze(9-10) fa si che vengano attenuate notevolmente le propriet
contratturanti sulla muscolatura liscia si ottengono derivati con spiccate propriet a bloccanti, si crea
anche un secondo C* e si avranno 2 diidroderivati stereoisomeri. Si forma preferibilmente lisomero il
cui H in 10 in trans rispetto allH in 5.
DIIDROERGOTAMINA
Nonostante lidrogenazione presenta propriet contratturanti, usata in terapia per il trattamento
dellemicrania. A livello centrale ha azione vasocostrittrice e a livello periferico azione a bloccante che
elimina i problemi di ipertensione che si hanno con gli alcaloidi naturali.
DIIDROERGOTOSSINA (Hydergina)
Per ergotossina si intende la miscela di derivati di idrogenazioine di ergocristina, ergocriptina,
ergocornina. Lidrogenazione riduce le propriet contratturanti e mette in evidenza quelle a bloccanti. E
reclamizzato come vasodilatatore centrale e usato in terapia senile. Non somministrare con
simpaticomimetici e vasocostrittori.
A livello del muscolo cardiaco (dove dei recettori adrenergici troviamo i b1, si avr della frequenza,
della gittata (soprattutto) con della P arteriosa. Un altro effetto la possibilit di bronco-spasmo e
lipoglicemia. Si ha anche anestesia locale (aspecifica), un effetto stabilizzante della membrana con
effetto antiaritmico (chinidino-simile). Il primo b bloccante stato il DICLOROISOPROTERENOLO,
dove i due Cl al posto di due OH trasformavano una molecola stimolante in un bloccante, dopo si
cercato di individuare molecole in grado di bloccare selettivamente i b 1, cardiaci.
Usi terapeutici:
1. trattamento delle aritmie cardiache (si ha del lavoro del cuore) e dellangina pectoris.
Talvolta si pu avere squilibrio fra lO2 portato dal sangue e le reali necessit del cuore; ci pu
portare allAngina pectoris. Se la mancanza di O2 permane si pu arrivare allinfarto del
miocardio e necrosi del tessuto cardiaco.
2. Un altro effetto di questi farmaci la della P, per cui possono essere usati nel trattamento
dellipertensione.
3. Nellipertiroidismo.
4. In caso di glaucoma ( la P oculare), anche se per il glaucoma il farmaco di prima scelta resta
la Pilocarpina (P.S.mimetico).
5. Trattamento dellemicrania: non sono attivi in fase acuta (si usa lErgotamina). Controindicati
nellinsufficienza cardiaca, si pu avere broncospasmo, per cui sono controindicati nei pazienti
asmatici. Nei diabetici possono dare ipoglicemia marcata, tanto da arrivare al coma ipoglicemico.
6. Negli stati di stress neurovegetativo caratterizzati da ipertono del simpatico.
Azioni dei b bloccanti:
1. A livello del cuore: effetto inotropo (-), cronptropo (-), dromotropo (-), del consumo di O2da
parte del moiocardio, vasocostrizione coronarica, rallentamento del metabolismo. Dunque il tessuto
cardiaco viene messo a riposo secondo tutti i suoi parametri.
2. Inibizione della secrezione di RENINA: la struttura che produce questo ormone innervata dal
sistema simpatico. La stimolazione del recettore b nella macula densa provoca liberazione di, RENINA
che trasforma l ANGIOTENSINOGENO in ANGIOTENSINA I, che a sua volta sar trasformata in
ANGIOTENSINA II. Questultima da una parte agisce sulla muscolatura liscia dei vasi determinando
vasocostrizione, dallaltra stimola la produzione di ALDOSTERONE, con conseguente ritenzione di
Na+ e H2O e della P.
3. Azione veratrino-simile, ovvero simile a quella degli alcaloidi del Veratro. Questi farmaci
agiscono sui barorecettori, cio quei recettori posti nellarco aortico e seni carotidei, a livello
della biforcazione della carotide, che sono fondamentali per il mantenimento di valori pi o meno
costanti di P. I b bloccanti rallentano la capacit di reazione di questi importanti recettori, in
pratica la loro soglia di percezione.
4. Agiscono sugli stessi neuroni inibitori stimolati dalla Clonidina: a livello centrale i recettori
a2 stimolati dalla Clonidina si trovano su un interneurone a carattere inibitorio, che blocca
lulteriore fuoriuscita del mediatore.
5. Azione Chinidino-simile: stabilizzante di membrana e quindi anestetico locale.
6. Attivit simpaticomimetica intrinseca: data la somiglianza con gli agonisti possono avere un
effetto b stimolante iniziale.
Effetti collaterali: vertigini, stanchezza, depressione, disturbi gastrointestinali, manifestazioni
asmatiche.
Effetti tossici: broncospasmo, coma ipoglicemico.
Rapporti stuttura-attivit:
Sono aminoalcool sostituiti; si ipotizza la presenza del ciclo ossazolidinico, che ne sembra favorire
lattivit; sempre presente un gruppo etanolamminico e un anello aromatico (fenile, indolo, naftalene)
variamente sostituito. Fra lanello e la catena pu esserci un -OCH2, mentre il gruppo amminico deve
essere sostituito con gruppi alchilici di 3 C. La struttura dei b bloccanti simile a quella dell
ISOPRENALINA ( b agonista):
Si possono avere due tipi di struttura:
ARILETANOLAMMINICA: (R)
ARILOSSIPROPANOLAMMINICA: (S)
La struttura fondamentale quella etanolamminica, se si varia questa struttura linterazione col recettore
compromessa. Inoltre lattivit legata ad uno solo dei due enantiomeri. La configurazione assoluta
identica a quella dellagonista.
Derivati etanolamminici:
NIFENALOLO
Modesto b bloccante, usato come antianginoso.
CALCIO-ANTAGONISTI
Il Ca influenza la contrazione muscolare; contenuto sia allesterno che allinterno della cellula. Nella
++
membrana cellulare esterna, esistono dei canali che possono essere distinti in 2 categorie: canali
voltaggio dipendenti, aperti da una corrente elettrica (VOC) e canali recettore dipendente (ROC), che si
aprono quando lagonista va ad agire sul recettore. I VOC si distinguono a loro volta in rapidi e lenti.
Nei canali veloci, situati soprattutto nel tessuto di conduzione (fascio di Hiss), passano praticamente ioni
Na+ e pochi Ca++ ; in quelli lenti, situati nel nodo del seno atriale e nel nodo atrio-ventricolare (che
costituiscono il tessuto pace-maker), entra principalmente calcio. I Ca antagonisti hanno >attivit sui
canali lenti e quindi sui tessuti pace-maker. I canali lenti sono responsabili della fase di ripolarizzazione
, che corrisponde al periodo refrattario assoluto (plateau). Lentrata di Ca nelle cellule, comporta 2
azioni principali: 1) partecipa allo sviluppo del potenziale dazione cellulare 2) favorisce lattivit
contrattile muscolare, sia a livello della fibra miocardica, che di quella liscia vascolare, attivando lATP-
asi miofibrillare e stimolando linterazione delle proteine contrattili actina e miosina. I Ca antagonisti
bloccano lingresso di Ca nella cellula; di conseguenza si ha una netta dellattivit contrattile
muscolare e modificazioni importanti a livello dellautomatismo e della conduzione cardiaca. Effetti
farmacologici: 1) inotropo , per effetto deprimente diretto sulle proteine contrattili miocardiche; 2)
vasodilatatore arterioso ed arteriolare, per rilasciamento della muscolatura liscia arteriolare. I Ca
antagonisti, in generale, linotropismo, cio la gittata cardiaca, xch ridotto il numero di fibre
coinvolte nella contrazione, e quindi il consumo di O2. I farmaci sono distinti in 4 classi in base al mecc.
dazione:
Inibitori della permeabilit al Ca++ : NITRITI, ANESTETICI LOC., Mn, PENTAZOCINA,
INDOMETACINA, AMINOGLICOSIDI.
Inibitori del canale veloce del Ca++ e del canale veloce del Na+: VERAPAMIL, DILTIAZEM,
PRENILAMINA. Questi farmaci interferendo con leccitabilit, sono usati come antiaritmici.
Inibitori del canale lento del Ca++ (fase di plateau): NIFEDIPINA, NITRENDIPINA,
NICARDIPINA(1,4 diidropiridine). Questi, interferendo con la contrattilit, sono usati
come antianginosi. Sono usati anche come antiipertensivi, perch la gittata cardiaca: la forza
di contrazione cardiaca e quindi la pressione.
Antagonisti dei movimenti intracellulari del Ca++ : DIAZOSSIDO, NITROPRUSSIATO,
METILDIOSSINDENI. (vedi vasodilatatori).
Applicazioni terapeutiche: cuore ischemico: in particolare nifedipina, diltiazem, verapamil, sono
efficaci nella cura dellangina; infatti, il miglioramento dellapporto di O 2 si ottiene mediante del flusso
coronarico conseguente alla vasodilatazione che si svolge a livello dei segmenti normali delle coronarie,
dei segmenti stenotici e dei vasi collaterali ipertensione: si ha estesa vasodilatazione con rapida caduta
di pressione; leffetto ipotensivo, non accompagnato da ritenzione di liquidi o peso
aritmie Inibiscono inoltre il vasospasmo dovuto ad occlusione dei vasi cerebrali, ad emorragie o
aneurisma intracranico. Effetti collaterali: cefalea, arrossamento del volto, ipotensione, vertigini,
nausea, vomito; sono inoltre teratogeni.
DILTIAZEM: ( ALTIAZEM; ANGIZEM) Ca antagonista dei VOC RAPIDI; induce vasodilatazione
coronarica e sistemica per azione diretta, ma, aumentando il consumo di O2, di 2a scelta nellangina. E
ben assorbito per os (100-200 mg/die in cpr da 60 mg per 4 volte il d); va incontro a metabolismo di
primo passaggio epatico (quindi presenta bassa biodisponibilit) portando alla formazione di prodotti
attivi.Nella molecola sono presenti 2 centri chirali: in terapia si usa lenantiomero + del racemo
cis. Relazioni struttura-attivit: il gruppo dimetilammino etilico in 5, indispensabile per lattivit
la quaternarizzazione di N in 5 fa sparire attivit in 3 possono esserci altri gruppi acilossi in 2
necessario lanello aromatico, per il gruppo OCH3 pu essere sostituito con altri gruppi.
NIFEDIPINA: ( ADALAT) E il Ca antagonista + potente ( appartiene ai VOC LENTI); inibisce
lingresso di Ca nelle cellule, con gli effetti di vasodilatazione periferica e riduzione delle resistenze
periferiche; la P arteriosa e il lavoro cardiaco; si ha effetto inotropo e del flusso coronarico anche
nelle zone ischemiche. Leffetto compare in genere dopo 5 min dalla somministrazione, raggiungendo il
max dopo h, e dura pi di 3 h. Uso clinico: antianginoso. Viene ben assorbito per os, viene
rapidamente metabolizzato (fegato) formando prodotti inattivi, e viene eliminato con le
urine. Dosaggio: 10-30 mg per via sublinguale, come antianginoso; 30-60 mg per os, come
antiipertensivo. Relazioni struttura-attvit: N sempre secondario R1 = H sempre R2 = R6 = CH3,
si hanno risultati migliori R3; R5 = gruppi esterei, uguali o R4 = aromatico, ma con gruppo
elettronattrattore.
VERAPAMIL: (ISOPTIN; ISOPTIMZR; OUASAR ) Appartiene ai VOC RAPIDI. Ha effetti
farmacologici: 1) rilasciamento delle fibre muscolari lisce vasali con vasodilatazione periferica e
ipotensione generalizzata; 2) a differenza della nifedipina, non determina coronarodilatazione in un
individuo ischemico. Sul cuore si ha un effetto antianginoso, non per effetto coronarodilatatore, ma per
effetto inotropo -, con della gittata per effetto ipotensivo; si ha quindi del lavoro cardiaco e del
consumo di O2. Dosaggio: 200-300 mg/die, per OS come cloridrato (HCl); in terapia si usa il racemo.
Viene metabolizzato a livello epatico trasformandosi in prodotti attivi; viene eliminato per via
renale. Effetti coll.: vedi quelli generali + ipotensione, bradicardia, scompenso e blocco atrio-
ventricolare. Controindicazioni: non assumere in caso di bradicardia, di insufficienza cardiaca. Si deve
inoltre evitare la somministrazione contemporanea di b- bloccanti.
PRENILAMINA: (SEGONTIN) Presenta attivit complessa: come Ca-antagonista (VOC RAPIDI)
inibisce luptake del Ca++ nellapparato sarcotubulare; questo provoca della contrattilit, che pu essere
rimossa somministrando sali di Ca++ o Ca-mimetici provoca deplezione delle catecolamine, sia a livello
centrale che periferico; e questo spiega a livello cardiaco la del tono simpatico e centralmente la
neurosedazione antagonista non selettivo dei recettori a e b. Metabolismo: si ottengono vari prodotti
tra cui lamfetamina, ma in quantit troppo piccola per manifestare il proprio effetto. Effetti
collaterali: eccessiva sedazione, bradicardia, disturbi gastro-intesinali. Controindicazioni: non
somministrare in pazienti affetti da morbo di Parkinson (aggrava la sintomatologia). Usi clinici:
inefficace nel dolore anginoso, ma serve per il numero degli attacchi anginosi
(prevenzione). Dosaggio: 50-60 mg, per OS (lattato) o per via parenterale (gluconato perch
idrosolubile). E usato come racemo.
PERESSILINA: Ha azione antagonista sul Ca, e inibisce i flussi ionici di membrana. Si ha
vasodilatazione diretta e calcio-mediata, delle resistenze periferiche e coronariche, del ritorno
venoso e consumo di O2. Effetti: inotropo, cronotropo, dromotropo negativi. Ha anche azione diuretica e
saluretica. E usato come ipotensivo e antiaritmico.
CHEMIOTERAPICI ANTINEOPLASTICI
1. Alchilanti
DERIVATI DI (b CLOROETIL) AMMINICI:
CLORMETINA
CLORAMBUCILE
MANNOMUSTINA
CICLOFOSFAMIDE
IFOSFAMIDE
ESTRAMUSTINA
MELFALAN
DERIVATI TIZIRIDINICI:
TRETAMINA
TIOTEPA
Complessi del platino:
cis-platino
nitrosouree:
carmustina
lomustina
semustina
2. Antimetaboliti:
AMINOPTERINA
METOTRESSATO
FLOROURACILE
FLOSSURIDINA
MERCAPTOPIRINA
TIOGUANINA
CITARABINA (ARA C)
VIDARABINA (ARA A)
C-ARA-A
CITARAZIDE
CITARAMINA
GEMCITABINA
Composti naturali:
TAXOLO
Strategia terapeutica antineoplastica:
Ciclo cellulare: G0 non fa parte del ciclo. uninterfase dove si ha solo consumo di energia.
S sintesi, replicazione del DNA
G2 intervallo
M mitosi, separazione delle 2 coppie di DNA e divisione cellulare. I farmaci possono bloccare le fasi
S o M.
BISDICLOROETILAMMINI CO
ANELLO AZIRIDINICO
GRUPPOETILENIMMINICO
Il farmaco pu attaccare diversi siti delle molecole peptidiche (NH2, COOH, SH, -N= delle basi
puriniche), oppure i gruppi fosforici.
Composti che possono attaccare in 7 la Guanina del DNA:
La catena laterale subisce lo stesso processosi forma lo ione aziridinico, che attacca un altro gruppo o
unaltra G, con blocco della catena del DNA (formazione di un legame crociato= cross-link).
Questi farmaci sono detti anche mostarde azotate, per lanalogia con lIPRITE (dibdicloroetilsolfuro,
gas vescicante usato nella seconda guerra modiale, dal tipico odore di mostarda; causa atrofie del tessuto
linfoide, del midollo osseo, introdotto in terapia per le leucemie):
IPRITE CLORMETINA
Derivati dibdicloroetilamminici:
CLORMETINA
Cloroidrato della n metildi(bcloroetil)ammina. una polvere igroscopica, irritante.
CLORAMBUCILE
Ac. 4(4 dibcloroetilammino)fenilbutirrico. poco solubile in acqua.
MANNOMUSTINA
Dicloroidrato dell1-6 di(bcloroetilammino)1-6 dideossi-D-Mannitolo.
ISOFOSFAMIDE
ESTRAMUSTINA
17 bfosfato del 3 N, N dibcloroetilcarbammato di estradiolo.
Lestradiolo non solo il carrier, ma ha attivit verso il tumore prostatico.
Derivati aziridinici:
TETRAMINA
2,4,6 triaziridil triazina. Ha attivit analoga alla Clormetinain confetti per os gastroresistenti.
TIOTEPA
Solfuro della triaziridilfosfina. una polvere bianca, altamente tossica. Conservare al fresco, al buio e al
chiuso.
Lattivit simile alla Clormetina, non vescicante. Esistono vie di somministrazione diverse.
CITOSINA GUANINA
CORMUSTINA (BCNU)
la 1,3 dibcloroetil 1 nitrosourea. Agisce su tumori gastroenterici, solidi, cerebrali.
CLOROETILCICLOESILNITROSOUREA (CCNU)
Me CCNU
1-(2 cloroetil) 3 (trans 4 metilcicloesil) 1 nitrosourea. Passa per diffusione passiva nelle cellule malate.
CIS DICLORODIAMMINO Pt
Configurazione planare cis (la trans inattiva). Agisce sul tumore del testicolo, ovaie, polmone. Il Cl
allontanato e il Pt (II) attacca Adenina o Guanina.
AMINOPTERINA
R= NH2 e R = H Aminopterina
R = OH e R = H acido folico
Usata come citostatico, molto tossico e superato dal Metotrexato (Nmetil derivato), che (-) attivo, ma
(-) tossico.
METOTREXATO
R= NH2 e R = CH3 (acido 4 ammino 4 deossi 10 metilfolico).
Entrambi si legano al sistema catalitico della diidrofolico reduttasi, quindi al ciclo della formilfolico
reduttasi, necessario alla formazione di DNA e RNA, bloccando las crescitae la riproduzione cellulare.
Dosi: 5 mg/die per os o i.m., usati nel carcinoma della laringe, leucemia, osteosarcoma, fino a 40 g per
la cura intensiva.
Antimetaboliti dellUracile:
5 FLUOROURACILE e FLOSSIRIDINA
R=R=H Uracile
R=F, R= Flossuridina
Sono fra i pochissimi farmaci attivi sui tumori gastrointestinali. Il 5-Fluorouracile una polvere bianca,
instabile, tossica.
Antimetaboliti dellAdenina:
R= NH2, R=H Adenina
R= OH, R=H Ipoxantina
R= SH, R= H 6 Mercaptopurina
R= OH, R= Ac. Inosinico (attivit antivitrale)
Dosi: 2 mg/Kg/die per os. Usata per la leucemia acuta infantile, bassa tossicit. metabolizzato ad un
analogo dellacido Inosinico:
Compete sui siti enzimatici per lacido Inosinico, lAdenina, la Xantina, la Guanina.
R= SH 6 TIOGUANINA
Lattivit analoga a quella della Mercaptopurina, per pare che la sua azione principale di inibitore sia
dovuta al fatto che va a sostituire la Guanina negli acidi nucleici, formando nucleotidi alterati.
R=N3 CITARAZIDE
R= NH2 CITARAMINA
Questi nucleosidi biologicamente attivi esplicano generalmente la loro attivit in seguito alla
fosforilazione in 5 dello zucchero. LARA CTP un potente inibitore della DNApolimerasi. Si
tentato di preparare anche i 5 fosfati, ma somministrati direttamente danno scarsi risultati, in quanto
penetrano scarsamente attraverso le membrane cellulari. Subiscono anche veloce defosforilazione,
riformando i prodotti di partenza.
VIDARABINA A (ARA A)
Arabinosil Adenina o 9 b-D-arabinofuranosil Adenina. Notevole attivit antitumorale e promettente
attivit antivirale.
CORONARO-DILATATORI
1) ESTERI NITROSI E NITRICI: Sono sostanze volatili; Fra i sali inorganici sono attivi solo i nitriti
(NaNO2 non + usato in terapia); fra i composti organici sono attivi sia gli esteri nitrosi (R-O-N=O,
nitriti) sia quelli nitrici ( R-O-NOO, nitrati). Si pensato che i nitrati vengano ridotti in vivo a nitriti e
solo allora acquistino attivit. Infatti i nitrti interagiscono con i recettori dei nitrati (presenti nella
muscolatura liscia dei vasi), che presentano gruppi sulfidrilici che riducono il nitrato in nitrito e ossido
nitrico. Si libera un metabolita di natura nitrosotiolica che, attivando la guanilato ciclasi, porta ad un di
GMP-c intracellulare, che a sua volta provoca rilasciamento della musc. liscia vascolare mediante
meccanismi, fra cui linibizione dellingresso di Ca o l della sua fuoriuscita. Nitrito di amile: una
miscela (nitrite di isoamile e nitrito di 2metilbutile) liquida, gialla, molto volatile, da odore di frutta,
infiammabile ed esplosiva allO2 o allaria. E un vasodilatatore ad azione molto rapida: lattivit
compare istantaneamente (10-20 sec), quindi usata in casi di emergenza (attacco acuto di angina), ma
breve (5-10 min). E somministrato per via inalatoria; si usa in fiale (da 0,2-0,3 ml) che si rompono al
momento delluso; quindi, attraverso una garza, il paziente inala i vapori.
Nitroglicerina: (TRINITRINAR) Liquido con elevata tensione di vapore, molto esplosivo; nella F.U.
non si trova come sostanza pura, ma in cpr diluite con amido o lattosio o in soluzione all1% di alcool
90. Effetti farmacologici: la sua azione determinata da una vasodilatazione di tipo generalizzato:
induce vasodilatazione del sistema arteriolare, con di P, delle resistenze che comporta del lavoro
cardiaco e quindi della richiesta di O2. Si ha anche vasodilatazione del sistema venoso, con < ritorno
venoso al miocardio. Farmacocinetica: una sostanza liposolubile che viene rapidamente assorbita
dalla mucosa sublinguale; lazione si manifesta gi entro 2-5 min, lemivita del farmaco di 30, e dopo
1 h la sua azione si pu considerare esaurita; per questo somministrata in intervalli ripetuti nel tempo.
Viene metabolizzata rapidamente nel fegato mediante lenzima glutatione reduttasi per i nitrati organici,
formando composti inattivi. Gli effetti collaterali, sono dovuti alla vasodilatazione di tipo
generalizzato: ipotensione ortostatica (che pu portare a collasso), ristagno venoso ( edemi periferici),
rossore al volto, tachicardia riflessa, cefalea da vasodilatazione cerebrale, ipossia (dovuta alla presenza
dello ione nitrato che pu ossidare Fe+2 a Fe+3, con formazione di metaemoglobina, incapace di
trasportare O2, per questo si somministrano molecole riducenti, quali vit. C ( 1 mg, EV) e blu di metilene
(1-3 mg, EV)), nausea, vertigini, anemia. Lutilizzazione ripetuta e frequente pu indurre tolleranza dei
tessuti, quindi non va somministrata pi di 2.3 mg/die. Uso clinico: affezioni ischemiche cardiache: per
via sublinguale serve sia ad interrompere un attacco acuto di angina che a prevenirne altri; la pomata e
la nitroglicerina transdermica servono solo a prolungare la durata di azione. Dosaggio: cpr sublinguali
(0,3-0,5 mg), capsule per os (2,5 mg); unguento al 2% (NITROCORR) consigliato per angina notturna;
transdermica (NITRODURR).
Pentaeritritolo: (tetranitrato) (PERITRATER) Sostanza esplosiva non impiegata allo stato puro, ma
diluita al 20% con lattosio o 10% con lattosio:amido (3:1). Lazione compare dopo 1 h e ha azione +
lunga, 4-5 h, rispetto alla nitroglicerina. Si somministra in cpr (per os), eventualmente associato con
fenelzina (inibitore MAO) e fenobarbitale, in dose 10-30 mg di sostanza pura, pari a 50-100 mg di
soluzione diluita con lattosio.
Isosorbide dinitrato: (CARVASINR) (1,4 : 3,6 dianidro sorbitolo 2,5 dinitrato) Lisomero impiegato in
terapia 2 eso-5 endo: lisomero endo-endo inattivo, mentre eso-eso + attivo, ma non ancora stato
introdotto in terapia. Lazione compare + gradualmente e si protrae + a lungo della nitroglicerina. E
somministrato per via sublinguale in cpr da 10-20-40 mg per un dosaggio di 10-60 mg/die. E
metabolizzata a livello del fegato dalla glutatione reduttasi per nitrati organici in 2 metaboliti attivi:
isosorbide 2 e 5 mononitrato che hanno azione vasodilatatoria e antianginosa. E indicato sia nella
prevenzione di attacchi anginosi (via sublinguale) che in terapia cronica da insufficienza coronarica
(per os).
2) DERIVATI CROMONICI: Eflossato: (RECORDILR) E un derivato del flavone (= 2 fenil
cromone), ed il + attivo fra tali derivati, ed inoltre ha un buon indice terapeutico; ai fini dellattivit il
doppio legame 2-3 essenziale, infatti il corrispondente diidroderivato inattivo. Effetti farmacologici:
vedi nitroglicerina. Dosaggio: cpr da 15-30 mg per 2-6 volte al d
3) FARMACI VARI
Dipiridamolo: (PERSANTINR, COROXINR)(2,6 di (dietanolamino) 4,8 dipiperidinopirimido [5,4,-d]
pirimidina) un potente vasodilatatore coronarico di tipo non nitrato; ancora utilizzato nella profilassi
a lungo termine di alcuni pazienti con angina pectoris. Inibisce la captazione di adenosina da parte delle
cellule del miocardio e la adenosina deaminasi che metabolizza ladenosina; pertanto la sua azione
vasodilatatrice dovuta al potenziamento delladenosina a livello dei vasi di resistenza coronarici; e
questo spiega linefficacia nella angina pectoris quando presente uno spasmo coronarico dei grossi
vasi epicardici. Dosaggio: 10-20 mg per EV. Lazione terapeutica nei pazienti con cardiopatia
ischemica, non tanto dovuta allazione vasodilatatrice, piuttosto alla capacit di inibire la aggregazione
piastrinica a livello del circolo coronarico.
DIURETICI
MERSALILE SODICO
ACETAZOLAMIDE
CLOROTIAZIDE
IDROCLOROTIAZIDE
CICLOPENTAZIDE
CLORTALIDONE
FUROSEMIDE
ACIDO ETACRINICO
SPIRONOLATTONE
PSEUDOALDOSTERONE
Sono farmaci inclusi tra quelli cardiovascolari, anche se la loro azione si svolge a livello renale
(facilitano lescrezione di liquidi, il volume). Sono usati nella terapia antiipertensiva e per la
risoluzione di edemi di varia origine.
DIURETICI OSMOTICI:
UREA e MANNITOLO
Sono osmoticamente attivi, hanno azione rapida, per cui sono usati nelle crisi ipertensive e nelle
intossicazioni. Se somministrati e.v. sono filtrati a livello glomerulare e non vengono assorbiti. Hanno il
vantaggio di non alterare la funzionalit renale, lo svantaggio di avere azione intensa, con rischio di crisi
ipotensive. Il MANNITOLO agisce inibendo il riassorbimento di acqua: essendo uno zucchero ,
eliminato come tale, si porta dietro lacqua (osmoticamente attivo), il che comporta un della diuresi.
Non metabolizzato dllorganismo, quindi non ha alcuna attivit tossica. Se si somministra per os ha
attivit purgante perch non assorbito a livello intestinale.
Saluretici:
agiscono direttamente sulla funzione renale provocando > escrezione di Na e quindi di acqua. Lo
svantaggio che possono dare insufficienza renale.
I diuretici determinano una del volume del liquido circolante, esplicando un della diuresi. La > parte
di essi lo fa eliminando sali, facilitando lescrezione di sali, eliminano acqua. Sono inclusi fra i farmaci
del cuore e della circolazione, sono indicati per il trattamento di edemi cardiaci e di altri organi, sono
usati in associazione con antiipertensivi nellipertensione arteriosa. Per comprendere il loro meccanismo
dazione occorre ricordare i processi che intervengono nella produzione di urina (vedi sopra). (1)
avviene nella capsula glomerulare, che liberamente permeabile allacqua e a tutte le sostanze con PM
< 68000. A questo punto la composizione del filtrato glomerulare @ quella del plasma, eccetto
proteine e grassi. (2) comincia nel tubulo contorto prossimale, dove alcune specie sono assorbite
attivamente, altre passivamente. Il Na+ (60-70%), il HCO3, il K+, il glucosio, il PO43- (60-70%) vengono
assorbiti attivamente. A questo punto il pH quasi neutro (6.5) e il filtrato isotonico con il plasma, in
quanto in seguito allassorbimento di Na+ si ha assorbimento della quota osmoticamente equivalente di
acqua. Nella branca discendente dellansa di Henle lacqua riassorbita passivamente e il liquido
tubulare in equilibrio isoosmotico con il liquido interstiziale. Nella branca ascendente si ha il
riassorbimento attivo del Na+ rimanente, senza che si abbia il contemporaneo assorbimento di acqua,
poich la membrana di questo tratto dellansa di Henle impermeabile allacqua. Ne consegue che la
pressione osmotica del liquido interstiziale in maniera considerevole, rispetto a quella del liquido
tubulare della branca ascendente. Il Na pompato dallansa ascendente verso quella discendente. Qui si
forma la cosiddetta acqua libera, ovvero il volume che deve essere recuperato dal liquido tubulare
ipotonico allo scopo di renderlo isotonico rispetto al plasma. A livello del tubulo distale lurina diventa
isoosmotica in seguito allintervento dellormone ADH, con un riassorbimento dellacqua libera. Qui si
attua lacidificazione dellurina a cui concorrono lALDOSTERONE e lANIDRASI CARBONICA, e
lurina assume pH 5.
UREA (diuretico osmotico)
E un prodotto del metabolismo azotato, una sostanza che lorganismo non utilizza pi. La presenza
nella preurina di sostanze osmoticamente attive provoca il legame di queste molecole con una certa
quantit di acqua, che pertanto non riassorbita e viene quindi escreta. Questi diuretici sono usati
soprattutto nel trattamento delle intossicazioni, per facilitare lallontanamento dal sangue delle sostanze
tossiche. A questo punto si pu ricorrere alla diuresi forzata (= grossa quantit di liquido + diuretici
osmotici e.v.), per es. in caso di avvelenamento da Barbiturici. In tal caso si deve assistere anche la
respirazione e le altre funzioni vegetative. Leliminazione alcalinizzando le urine, in modo da favorire
la dissociazione dellacido barbiturico nella preurina e ostacolarne il riassorbimento.
MERSALILE SODICO
Usi: si usa nellinsufficienza ventricolare in associazione con la Teofillina (vasodilatatore che ne
favorisce lassorbimento ed ha effetto diuretico). Non come antiipertensivo perch lazione intensa ma
poco duratura. Poco usato perch nefrotossico e poco selettivo.
Dosi: 0.5-2 ml/die a giorni alterni i.m., la soluzione contiene 10% di Mersalile e 5% di teofillina a pH
7.5-8.5, sterilizzata per filtrazione; oppure 80 mg di Mersalile + 40 mg teofillina in cp per os.
Lantidoto a questi mercuriali in caso di intossicazione il BAL:
GANGLIOPLEGICI (ANTINICOTINICI)
ESAMETONIO
PENTOLONIO
Provocano o inibizione della trasmissione dello stimolo a livello dei gangli simpatici e parasimpatici:
si ha inibizione competitiva dellAch sui recettori nicotinici. Si produce un blocco dellattivit simpatica
che provoca riduzione delle resistenze periferiche e quindi forte calo della pressione. Il blocco del SN
Simpatico avr effetti sulle arteriole ( vasodilatazione, flusso di sangue negli organi, ipotensione) e
sulle venule ( del ritorne venoso, della gittata, del ristagno di sangue alla periferia). Il blocco del SN
Parasimpatico porta a effetti collaterali come: della sudorazione, costipazione grave, midriasi,
tachicardia, secchezza delle fauci, disturbi della minzione.
Usi: per e.v. nelle crisi ipertensive gravi, mentre non si usano normalmente per lipertensione perch
danno ipotensione marcata ed effetti collaterali intensi; nellipotensione controllata nel corso di
interventi chirurgici per la P e limitare il sanguinamento. Si potrebbero in teoria usare gli a bloccanti
ma cos si bloccherebbe il recettore e se la P scendesse troppo lintervento con un a stimolante
richiederebbe pi tempo (perch dovrebbe spiazzare il farmaco dal suo sito). Con un ganglioplegico,
invece, leffetto immediato.
Rapporti struttura-attivit:
interagiscono col recettore dellAch:
si visto che il tetrametilammonio [N(CH3)4+] ha attivit stimolante sui gangli. Sostituendo il CH3con
gruppi alchilici di dimensioni > compare lazione bloccante. I ganglioplegici sono derivati mono e
diammonici quaternari o ammine terziarie. Si usano prevalentemente i sali diammonici quaternari.
Struttura generale:
al variare di n varia lattivit:
n = 6 (ed R = CH3) lESAMETONIO, con attivit = 100 (serve da confronto per gli altri)
n = 10 DECAMETONIO, leptocuraro (azione depolarizzante), blocca la placca motrice
n = 12 CETRIMIDE BROMURO, derivato monoammonico, disinfettante antibatterico.
Mantenendo n = 6, lattivit al variare di R in questo modo:
I derivati ammonici 4 sono attivi se somministrati per via parenterale. Per os sono assorbiti in modo
incostante. Le ammine 3 sono ben assorbite a livello gastroenterico (per os). Danno tolleranza. Non
superano la BEE e si concentrano nei compartimenti extracellulari. Hanno durata dazione breve perch
sono escreti rapidamente immodificati senza riassorbimento tubulare.
ESAMETONIO
Bromuro o tartrato
Invece le lipoproteine ad alta densit (HDL) esplicano diversi effetti antiaterogeni. Esse
partecipano a processi metabolici che allontanano il colesterolo dalla parete arteriosa ed
inibiscono lossidazione di lipoproteine aterogene.
Ogni terapia associata alla dieta; alcuni acidi grassi presenti nellolio dei pesci di mari freddi
(omega 3), sembra che prevengano le malattie cardiovascolari;
clofibrato:
un derivato dellacido fibrico di prima generazione. Agisce a livello della biosintesi del
colesterolo, inibendo la trasformazione dellacido mevulonico in squalene; come conseguenza
si ha accumulo di acido mevulonico, responsabile di epatotossicit. Vi inoltre aumento della
secrezione nella bile degli steroli, tra cui il colesterolo stesso , quindi si ha perdita del
colesterolo con le feci.
La capacit del clofibrato invece di ridurre i trigliceridi nel sangue dovuta allaumento del
catabolismo delle LP sieriche.
Gemfibrozil:
Deriva dallo studio dei fibrati. Esso sembra aumenti la lipolisi dei trigliceridi lipoproteici
mediante la lipoprotein-lipasi. La lipolisi intracellulare del tessuto adiposo diminuita. Dosi:
600 mg, per os/1-2 volte al giorno.
Questo enzima media la prima tappa obbligatoria nella biosintesi degli steroli. Le forme attive
di lovastatina e congeneri sono analoghi strutturali dellintermedio dellHMG-COA, quindi
queste sostanze inibiscono la sintesi del colesterolo agendo su uno stadio precedente a quello
in cui agisce il clofibrato.
Questi inibitori sono utili da soli o associati a resine leganti gli acidi biliari o allacido nicotinico.
Latorvastatina il farmaco pi potente che si pu impiegare nelle gravi ipercolesterolemie,
con dosi di 5-10 mg al giorno.
resine leganti gli acidi biliari, come la colestiramina e il colestipolo. Queste sono resine
costituite da polimeri molto grandi, scambiatrici di cationi, insolubili in acqua. Esse legano gli
acidi biliari nel lume intestinale prevenendone il riassorbimento. Gli acidi biliari, metaboliti del
colesterolo, sono in genere riassorbiti per il 95% nellintestino. Dopo somministrazione di
resine la loro escrezione aumenta fino a 10 volte, e lorganismo costretto a risintetizzarli, ma
siccome la sintesi parte dal colesterolo, si ottiene unazione antipercolesterolemia.
IPNOTICI E SEDATIVI
BROMURI
CLORALIO (e derivati)
PARALDEIDE
METAQUALONE
BARBITURICI:
FENOBARBITALE
ESOBARBITALE
TIOPENTALE
METOESITALE
TIAMILALE
BUTALITALE
TIALBARBITALE
BARBITALE
MEFOBARBITALE
Dal punto di vista chimico possono dividersi in:
1. BROMURI
2. ALCOOL
3. ALDEIDI
4. UREIDI ACICLICHE
5. ACIDI BARBITURICI
BROMURI
NaBr
KBr
NH4Br
CaBr2
Sono quasi del tutto superati. Il Br si comporta come il Cl, che pu sostituire in tutti i distretti al
di fuori del SNC, per cui si avr depressione(sono anticonvulsivanti). Lintossicazione acuta si
chiama bromismo e comporta un delle secrezioni nasale e salivare, depressione mentale,
eruzioni cutanee. Spesso usati in associazioni fra loro.
Sintesi: dal Br2 per redox in soluzione alcalina (OH)
ALCOOL
ETANOLO
E usato in terapia come disinfettante. Lattivit con laumentare della lipofilia (bene 6-10 C). A
parit di n di C, un 2 > 1. Lintroduzione di alogeni o doppi legami lattivit.
ALDEIDI
CLORALIO IDRATO
Metabolismo: Cl3-CH2OH
Durata: breve
Dosi: 0.5-1 g/die (non modifica la fase REM)
E irritante per le mucose e di gusto sgradevole (essendo unaldeide). Esiste un derivato non
irritante che lo fornisce poi in vivo:
PARALDEIDE (F.U.)
E usata esclusivamente in clinica per gli attacchi tetanici ed epilettici.
ACIDI BARBITURICI
Sono deprimenti non selettivi del SNC che provocano, a seconda della dose, uno stato che va
dalla sedazione al sonno. La formazione reticolare presiede alla formazione del sonno e dello
stato di veglia, al quale partecipano anche il sistema limbico ed il talamo.
Fasi del sonno: 1) sonno non REM o ortodosso, caratterizzato da onde lente dellEEG,
dipendente dalla [Serotonina];2) sonno REM o paradosso, caratterizzato da rapidi movimenti
oculari e sogni, dipendente dalla [catecolammine] cerebrali. I B,. inducono un sonno molto
profondo non fisiologico, perch inibiscono il sonno REM e deprimono lattivit onirica; inoltre
la somministrazione prolungata comporta che alla sospensione del trattamento si verifica un
rimbalzo onirico con sogni frequenti, allucinazioni, della P arteriosa, eccitabilit, convulsioni
(quadro simile al delirium tremens). Si verifica dunque dipendenza fisica.
Meccanismo dazione: si legano al recettore del GABA su un sito da quello delle BDZ e
dellEtOH, prolungando lapertura del canale del Cl. Si distribuiscono soprattutto nelle zone
corticale e sotto corticale anzich nel sistema limbico. Si ha azione prevalentemente ipnotica e
solo marginalmente ansiolitica. Nei neuroni inibitori regolati dal GABA il Cl pi concentrato
allinterno della cellula, per cui se il tempo di apertura dei canali, tende ad uscire. Il potenziale
di membrana passa cos da -70mV a -60mV, avvicinandosi alla soglia di depolarizzazione (-
55mV); il neurone inibitore sar cos pi facilmente attivato. Nei neuroni eccitatori, invece, (es.
nella sostanza reticolare che contiene il centro di regolazione sonno-veglia) il Cl pi
concentrato allesterno; se il tempo di apertura dei canali esso tender a entrare nella cellula,
rendendo il potenziale di membrana ancora pi negativo (-80mV) e quindi pi lontano dalla
soglia di eccitazione.
Farmacocinetica:
Fenomeno della ridistribuzione (tiobarbiturici): si pensava che fossero metabolizzati molto
rapidamente data la brevit della loro azione. In realt essendo molto lipofili, sono subito
distribuiti nei tessuti pi lipofili e pi irrorati (SNC), dove la loro concentrazione sar in
equilibrio con quella plasmatica; la quantit presente nel sangue raggiunge poi anche i tessuti
meno irrorati tra cui quello adiposo, per il quale i B. hanno elevata affinit. Qui sono
immagazzinati e in virt dellequilibrio tra conc.tissutale e plasmatica, richiamati dal tessuto
nervoso (tesaurismosi). Saranno poi lentamente rilasciati nel sangue e metabolizzati. In seguito
ad un rapido dimagrimento quuesto fenomeno pu rivelarsi pericoloso, in quanto i B.
accumulati sarebbero rilasciati in circolo.
Tossicit:
a) acuta: solo in seguito a tentativi di suicidio, perch lI.T. dei B. abbastanza alto; i sintomo
sono depressione respiratoria preceduta da perdita di coscienza, dalla quale si pu passare al
coma reversibile, o eventualmente irreversibile (dopo pi ore); la morte subentra per blocco
del centro respiratorio bulbare e arresto cardiocircolatorio. Intervento: lavanda gastrica o
somministrazione di sostanze adsorbenti se sono stati assunti da poco e non ancora del tutto
assorbiti. In caso di coma si somministra HCO3 e infusione e.v. di liquidi alcalinizzati e diuretici
(MANNITOLO) per indurre alcalosi sistemica e delle urine per favorire leliminazione urinaria
del farmaco. Infatti i B. sono acidi deboli che in ambiente alcalino si troveranno in
forma dissociata. Dal tessuto nervoso passano al sangue in forma indissociata ; se qui
subiscono dissociazione non diffonderanno pi attraverso le membrane. Il farmaco quindi
sottratto al cervello e eliminato per via urinaria. E comunque necessaria la respirazione
assistita per mantenere i tessuti ossigenati e la somministrazione di analettici che stimolino i
centri respiratorio e vasomotorio bulbari.
b) cronica: pi frequente; i sintomi sono induzione enzimatica per ipertrofia connettivale del
fegato; assuefazione. La sospensione del trattamento genera in questo caso sindrome da
astinenza: convulsioni, delirio, eccitazione motoria. Lassuefazione cronica (epilessia) provoca
sonnolenza costante che pu essere contrastata con piccole dosi di psicostimolanti come le
anfetamine.
Indicazioni: terapia anticonvulsivante per impedire linsorgere del focus epilettogeno; ipnotici;
per sedare stati dansia da stress psichico; anestesia.
Controindicazioni: insufficienza epatica e renale; evitare lassociazione con alcool, che ne
potenzia gli effetti.
Classificazione dal punto di vista della durata dazione:
(1) Azione ultrabreve (< 1 h)
(2) Azione breve (1-3 h)
(3) Azione intermedia (3-6 h)
(4) Azione lunga (> 6 h)
(1) e (2) ANESTESIA GENERALE
(2) (4) ANTIEPILETTICI
ACIDO BARBITURICO non sostituito
non ha interesse farmaceutico; pKa 5. Si tratta quindi di ureidi cicliche, prodotti di
condensazione di ac.malonico sostituito + urea o N-metil-urea. La loro attivit dipende
dallacidit: se troppo (ac,barbiturico) o troppo poco acidi non vanno bene.
Allo stato solido prevale la forma trioxo, in soluzione lenolica e la dienolica. Non tutte le
sostituzioni portano a composti attivi: lo sono i 5,5 disostituiti, almeno con etili (Veronal), gli
1,5,5,trisostituiti (purch in 1 ci sia un CH3, altrimenti sono troppo lipofili). In questi composti
lacidit imputabile allenolizzazione del gruppo CONH. Sono inattivi gli 1-monosostituiti, 5,5
dimetilsostituiti, 1,3 disostituiti, 3,5 disostituiti, 1,3,5,5, tetrasostituiti, 5 monosostituiti.
I derivati pi attivi sono quelli in cui la somma dei C dei gruppi in 5 compresa fra 6 e 10; la
presenza di catene ramificate e insaturazioni lattivit e la durata dazione; lintroduzione di
gruppi polari in R1 e R2 lattivit, mentre gli alogeni la . La sostituzione con -CH(CH3)2 +
attiva di -CH2CH(CH3)2, in quanto derivante da un alcool III anzich I.R3 solitamente un
metile. I tiobarbiturici sono i pi potenti. I B. possono dare associazioni molecolari con
composti pirazolonici(es. Amminofenazone, anche se il B. non ha attivit antipiretica c
comunque sinergismo dazione; oggi si tende a sostituire lAmminofenazone con il
Propifenazone, formando il corpo di Sandoz: Optalidon).
1) AZIONE ULTRABREVE:
TIOPENTALE (Pentothal, Intraval, Nesdonal, Trapanal)
E usato come anestetico generale, sale sodico e.v.
Dosi: sedativo 15-30 mg per os, ipnotico 100 mg/die, inizio azione dopo 20-40.
4) AZIONE LUNGA:
BARBITALE (Veronal)
Ha lunga durata, usato come ipnotico lazione compare dopo 30-60.
considerata la responsabile dellondata di nascite focomeliche degli anni 60. Ritirata dal
commercio in Italia nel 62 (i casi > furono in Inghilterra e Germania), lattivit teratogena pu
essere dovuta al gruppo ftalimmidico (+ che allattivit di antimetabolita come si era creduto).
ipoglicemizzanti
INSULINE
Inibitori dellaldoso reduttasi
SORBINIL
TOLRESTAT
Ipoglicemizzanti di sintesi
ARILSULFANILUREE
CARBUTAMIDE
TALBUTAMIDE
TALAZAMIDE
GLIBENCLAMIDE
CLORPROPAMIDE
Derivati biguanidinici
METFORMINA
FENFORMINA
BUTFORMINA
il diabete mellito o pancreatico un diso0rdine metabolico dovuto ad una carenza relativa o
totale dellInsulina (prodotta dalle cellule b delle isole di Langherans). linsulina un ormone
peptidico, la cui carenza ha come effetti:
Preparazione industriale:
1. Omogenizzazione del pancreas
2. Estrazione con HCl in EtOH (si solubilizza)
3. Eliminazione dei residui organici (precipitano), estrazione dei grassi dal residuo con CHCl3,
benzene
4. Precipitazione delle proteine con NaCl (salatura delle proteine)
5. Si porta al punto isoelettrico pH 5.6, si fa adsorbire su scambiatori ionici, dai quali si
recuperano con HCl 0.2 N.
6. Purificazione per cristallizzazione
Preparazione di laboratorio:
1. Omogenizzazione del pancreas (bovino o suino)
2. Estrazione con HCl in EtOH (si solubilizza)
3. si evapora EtOH (concentrazione)
4. Precipitazione delle proteine
5. Si porta a secco e si estraggono i grassi con solventi organici
7. Precipitazione del residuo delle proteine con NaCl (salatura delle proteine)
6. Si porta al punto isoelettrico pH 5.6 (al quale linsulina precipita senza essere denaturata)
7. Purificazione per cristallizzazione con ZnCl2.
8. Esistono oggi:
1. Insulina umana biosintetica: si ottiene con tecniche di inserzione dei geni delle
forme precursori dellInsulina in plasmidi ricombinanti. prodotta quindi da batteri con
tecniche di ingegneria genetica. Si usano ceppi di E. Coli (K12), non patogeni. Si ottiene
cos insulina umana abbastanza pura.
2. Monocomponenti: preparati da usare in terapia composti da insulina suina o bovina pura al
100%. Tuttavia non sono escluse reazioni immunogene. Il livello di contaminazione da parte di
altre componenti come proteine o ormoni pancreatici, ridotto al minimo.
3. Insuline semisintetiche: si tratta di insulina = quella umana, preparata facendo sostituire per
via enzimatica lultimo aa della catena b dellinsulina suina.
4. Insuline rapide: durano 3-4 h, la loro azione comincia 30-60 dopo la somministrazione
5. Insuline ritardo: azione protratta, inizia dopo 12 h dalla somministrazione.
La cristallizzazione delle insuline si fa in presenza di sali di metalli bivalenti, si ottengono cos
preparazioni che contyengono una certa quantit di Zn (0.15-0.6%). Lunit con cui misurata
linsulina U.I.: 1 U.I.=0.04 mg=40 mg= 40g. 1 ml=25 unit.
1. Insuline rapide azione veloce e breve (3-4 h), inizia dopo 30-60 dalla somministrazione,
sono soluzioni tampone a pH 7.
2. Insuline ritardo possono essere complessi (insulina + protamina + ZnCl 2). Lazione pu
durare 12-36 h
Dosi: 10-100 unit/die. Variano con la dieta e il soggetto.
Inibitori dellaldoso reduttasi
Linsulina prolunga lavita ma non previene determinate complicanze (nefropatie, retinopatie,
cataratta, microangiopatie). Le cause di questi effetti collaterali no si conoscono molto bene,
ma si sa che si manifestano nei tessuti a trasporto di glucosio insulino-dipendente.
Linsorgenza dipende dallalta concentrazione di glucosio. Inoltre il diabetico soffre di lenta
cicatrizzazione (con rischio di emorragie).
Esistono 2 classi:
1. spiroidantoine:
SORBINIL
2. acidi carbossilici
TOLRESTAT
Dosi: 200 mg/die
Ipoglicemizzanti di sintesi
Uno dei > svantaggi dellinsulina, senzaltro lobbligo della somministrazione parenterale, 3,4
volte/die. Da alcune osservazioni fatte nel 1920 su alcuni derivati della guanidina, si vide che
avevano attivit ipoglicemizzante. Nel 1940 si not che anche alcuni sulfammidici avevano
come effetto collaterale questo tipo di azione, il che port a studi su derivati guanidinici,
biguanidinici e sulfammidici che non avessero lNH2 in para. Nel 1955 furono introdotti farmaci
per os , il cui utilizzo al posto dellinsulina vede pareri discordi. Gli ipoglicemizzanti per os,
infatti, hanno effetti negativi sul sistema cardiovascolare.
Esistono 2 classi:
1. ARILSULFANILUREE
Si usano quando esiste ancora una piccola produzione di insulina. Stimolano le cellule b del
pancreas alla produzione, sopprimono la produzione epatica di glucosio, ne lutilizzo a livello
periferico. Le modifiche riguardano un recettore per linsulina, inoltre sembrano agire anche
inibendo il glucagone (ormone iperglicemizante).
R1=CH3 R2=n-C4H9
Dosi: 0.5-3 g
TALAZAMIDE
R1=CH3 R2=
Dosi: 0.1-0.5 g
GLIBENCLAMIDE
R1= R2=
Dosi: 5-20 mg
CLORPROPAMIDE
Struttura:
METFORMINA
BUTFORMINA
FENFORMINA
Dosi: vanno da 3 g (Metformina) a 25 mg (Fenformina). Le dosi variano con la dieta e il
soggetto.
MIORILASSANTI AD AZIONE CENTRALE
Sono neurofarmaci che diminuiscono il tono muscolare scheletrico inducendo quindi
rilassamento della muscolatura striata; danno inoltre blocco parziale di tutte le sinapsi motorie.
Vengono utilizzati in caso di strappi muscolari, contusioni, torcicollo, lombaggini, etc. Sono
pertanto spesso associati a farmaci antiflogistici, quali ad esempio i salicilati. Questi farmaci,
comprendono 2 tipi di composti attivi: 1) quelli che deprimono selettivamente alcuni sistemi
neuronici che controllano il tono muscolare 2) quelli che presentano contemporaneamente
attivit anticolinergica e che pertanto sono usati per lo pi come farmaci antiparkinsoniani.
Mostrano leggera azione sedativa.
SALI DI LITIO
RESERPINA
METOSERPATO
Derivati fenotiazinici:
PROMAZINA e consimili
CLORPROTISSENE
Butirrofenonici:
ALOPERIDOLO
DROPERIDOLO
PENFLURIDOLO
Si tratta di tranquillanti maggiori (farmaci antipsicotici). Gli ansiolitici, invece, hanno scarsa
azione antipsicotica e si usano per curare le nevrosi. Esistono nette differenze tra nevrosi e
psicosi: i soggetti che soffrono di nevrosi assumono comportamenti che differiscono
quantitativamente da quelli dei soggetti normali; i secondi hanno comportamenti che
differiscono qualitativamente. Le malattie psichiche sono diffuse in circa l1% della
popolazione (come i diabetici). Lo sviluppo degli psicofarmaci avvenuto a partire dagli anni
50, anche se sostanze in grado di agire sulla psiche erano diffuse gi anticamente. Le
malattie psichiche pi diffuse sono: SCHIZZOFRENIA (caratterizzata da stati deliranti con
disturbi dellideazione e della parola); STATI MANIACALI (il soggetto ha estrema fiducia in se
stesso, notevole velocit nel parlare); il DELIRIO.
SALI DI LITIO
Li2CO3 (F.U.)
E difficile limpiego isolato, in genere sono usati come supplemento ad altri farmaci
neurolettici. Per quanto riguarda il meccanismo dazione, si pensa che possano inibire lazione
di alcune amine biogene (neurotrasmettitori) a livello presinaptico. Sono indicati in quelle
malattie psichiche in cui si ahnno stati maniacali e depressivi. Sono utili oer prevenire quelle
modificazioni cicliche dellumore per cui si passa da uno stato maniacale ad uno depressivo.
Sono sostanze molto tossiche (basso I.T.), vengono assorbiti bene.
RESERPINA
E il pi importante dei neurolettici, sebbene sia un lieve ipertensivo e si associazione ad altri
neurolettici per poter usare dosi <. E il principale alcaloide della serpentina rawolfia arbusto
dellIndia).
Agisce provocando una lenta e costante fuoriuscita di amine biogene dal neurone
presinaptico. Queste non possono essere ricaptate (a causa del blocco vescicolare indotto
dalla R.), mentre il processo di riassorbimento fondamentale per linattivazione. Alla fine nel
neurone il trasmettitore si esaurir e allarrivo dellonda depolarizzante non si avr pi
fuoriuscita di neurotrasmettitori e quindi ci sar depressione della trasmissione nervosa. La R.
agisce sui neurotrasmettitori di tipo adrenergico (NORADRENALINA, DOPAMINA,
ADRENALINA). Soprattutto sulla NA, sia a livello centrale che periferico. A livello centrale si
avr effetto neurolettico ( dellattivit noradrenergica e dopaminergica); a livello periferico si
avr vasodilatazione, rilasciamento muscolatura vasale, con effetto ipotensivo.
Effetti collaterali: i pi evidenti sono di tipo Parkinson, (tremori e rigidit muscolare), dovuti alla
della [ ] di Dopamina nel sistema extrapiramidale. Altri effetti collaterali sono dovuti ad un
dellattivit colinergica, in seguito all del tono simpatico. Si avranno dunque effetti come del
tono della muscolatura liscia intestinale (cio della peristalsi con possibilit di crampi, diarrea),
bradicardia, scialorrea (della secrezione salivare), della secrezione acida dello stomaco
(controindicata per ulcerosi), miosi.
Struttura:
(Trimetossibenzoil-reserpato di metile)
Lacido reserpico quello con -COOH in 16 e OH in 18. Nella pianta sono presenti altri
alcaloidi con propriet similin alla Reserpina:
Questi derivati sono stati ricavati dalla PROMETAZINA per modificazioni della sua attivit (
un antistaminico):
Quando in metile (*) inserito nella catena lineare si ha attivit neurolettica. Il nucleo
fenotiazinico compare in varie classi farmacologiche e i suoi derivati presentano sempre
spiccata attivit neurolettica, si ha sonnolenza, dellattivit motoria, dellappetito, quindi
anche del peso. Una propriet importanet che anche a dosi elevate non si raggiunge uno
stato di coma, al massimo catalessi. Lo stato di sedazione indotto da queste sostanze non
piacevole, porta a disforia, per cui non c rischio di abuso. Anche il fenomeno della tolleranza
non compare quasi mai o molto lieve. I Fenotiazinici sono deprimenti del SNC, controindicati
se si usano altre sostanze ad azione deprimente, come Barbiturici ed alcool. Presentano
anche una certa azione anestetica locale perch abbassano la conduzione nervosa delle fibre
muscolari. Vengono usati nella medicazione preanestetica per calmare il paziente e perch
hanno anche azione analgesica dovuta a rilassamento psichico: la Levometapromazina uno
degli anestetici non narcotici pi potenti; per via parenterale ha azione analgesica analoga alla
Morfina, d irritazione locale e viene preferibilmente somministrata per os. I fenotiazinici
antagonizzano gli effetti centrali di stimolazione indotta da amfetamine.
Strutture:
Sistema
triciclico struttura
potenza relativa
Inibitori triciclici forti:
Inibitori triciclici deboli:
Meccanismo dazione: anche se difficile conoscere la causa di una malattia psichica,
accertato che quelle a componente agitatoria hanno unalterata attivit adrenergica e
dopaminergica (). Tutti i neurolettici, esclusa la Reserpina, sono un grado di lattivit
dopaminergica. Il sistema reticolare, il sistema limbico, talamo-ipotalamo, nigrostriatale, gangli
della base sono centri in cui lattivit dopaminergica importante. Tutti i neurolettici agiscono
specificatamente su questi centri. Nelle malattie a componente agitatoria c un della densit
dei recettori della Dopamina (non della sua concentrazione). I neurolettici rallentano lattivit
dopaminergica bloccando il recettore postsinaptico della Dopamina. Essi sono antagonisti
della Dopamina in quanto sono in grado di inibire linterazione di essa col suo recettore. Il
recettore D1 associato allAdenilatociclasi e risponde allattivazione con un della [AMPc]
allinterno della cellula. Quando la Dopamina si lega al recettore D2, invece, inibisce
lAdenilatociclasi. I farmaci neurolettici bloccano selettivamente il recettore D2, solo a
concentrazioni > anche il D1. Se una sostanza in grado di interagire con tale recettore vuol
dire che ha analogie strutturali con la Dopamina. Lazione non specifica perch risultano
bloccati anche altri tipi di recettori, in particolare:
TIORIDAZINA, CLORPROMAZINArecettore colinergico 8muscarinico)
DROPERIDOLO, CLORPROMAZINArecettore a adrenergico
Tutti, ma soprattutto ALOPERIDOLO, FLUFENAZINA e TIOTIXENErecettore della
Dopamina
PROMETAZINA, CLORPROMAZINArecettoreH1 dellIstamina
Questi farmaci presentano anche altre azioni: il blocco dei recettori della Dopamina a livello
del sistema nigrostriatale (coordinazione movimenti, postura, tono muscolare) provoca
manifestazioni parkinsoniane. Il Parkinson dovuto ad uno squilibrio fra il sistema
dopaminergico () e colinergico (). Per questo il trattamento prevede luso di anticolinergici e
dopaminergici. Un altro effetto quello antiemetico, dovuto al blocco dei recettori D2 del
centro del vomito del midollo allungato. Questo effetto pu essere sfruttato dal punto di vista
terapeutico nel caso di nausea indotta da altri farmaci, non per quella da ansia o da
gravidanza (si usano ansiolitici o antistaminici). Un altro effetto di tipo antimuscarinico:
secchezza delle fauci, tachicardia, rilassamento muscolatura liscia dellintestino, della vescica,
midriasi, difficolt di accomodamento visivo. Si ha anche blocco del recettore a adrenergico:
ipotensione posturale, rilasciamento muscolatura liscia vasale. Sono in grado anche di
abbassare la temperatura corporea: si ha ipotermia per azione a livello dellipotalamo; ci (+)
in caso di neuroleptoanalgesia. Sono farmaci abbastanza sicuri (alto I.T.) ed hanno effetti
collaterali tutto sommato abbastanza lievi, come allergie, fotosensibilizzazioni, alterazione
reversibile della composizione del sangue (discrasie ematiche) e della funzionalit epatica.
Struttura generale:
C un sistema 6,6,6 (anello centrale a 6 termini) a cui legata una catena basica a 3 C(con 2
C = Prometazina). La lunghezza della catena fondamentale per lattivit. LN basico pu
essere sostituito da metili o far parte di un anello piperazinico. In 2 ho un sostituente che
potenzia notevolmente lattivit neurolettica. Posso avere anche un sostituente in (*), di solito
un CH3.
Derivati fenotiazinici:
PROMAZINA
Dosi: 200-600 mg/die. Non ha impiego terapeutico, forse solo in veterinaria.
CLORPROMAZINA
Dosi: 100200mg/die. E il 1 usato in terapia.
LEVOMEPROMAZINA
C notevole differenza fra i 2 enantiomeri. Quello usato in terapia il (-). E un potente
analgesico, somministrato v.p. ha potenza analoga alla Morfina.
Si somministrano per os e sono facilmente assorbite, perch lipofile, superano la BEE Leffetto
di depressione del SNC si instaura dopo poche h, ma quello ipnotico dopo 1-2 settimane, in
genere basta 1 somministrazione/die. Dei derivati fenotiazinici sono stati fatti i derivati esterei,
in soluzione oleosa, soprattutto lenantato (o eptanoato) e il decanoato. Questi hanno lunga
durata dazionee permettono che il paziente si rechi dal medico meno spesso. Per quel che
riguarda il metabolismo delle fenotiazine, in vivo si trasformano in prodotti (-) attivi, + idrofili,
eliminati come tali o coniugati con acido glucuronico per via renale. Si pu avere anche
ossidrilazione in 3 o 7 o in entrambi e eliminazione come tali o coniugati. Si pu avere anche
ossidrilazione dello S a solfossido e in < misura a solfone. I derivati che contengono la catena
dimetilamminopropilica possono subire demetilazione ed essere ancora attivi pur avendo
attivit diversa dal prodotto originario. Una fenotiazina interagisce col recettore in 3 siti: A, B,
C, con interazione B>C>A.
La lunghezza della catena che interagisce con B d lattivit neurolettica. Si pensa che il
CH3 in 2 della catena migliori lattivit perch contribuisce alla conformazione adatta per
linterazione con il sito B del recettore. Con gruppi + grandi sembra sia impedita la libera
rotazione della catena in modo che la molecola non possa assumere la conformazione adatta.
Il sostituente X in 2 importante per lattivit, potendo o lattivit neurolettica.
Cl, Br, CN la potenza. Il sostituente in 2 deve essere un elettron-accettore, infatti lattivit
neurolettica proporzionale al carattere elettron-accettore dei sostituenti. Il sostituente X
molto lontano dal sito C, con cui interagisce il sistema fenotiazinico. Il gruppo basico
costituito dallN sostituito. Quando sullN ci sono 2 CH3, lattivit molto buona, il prodotto
metabolizzato demetilandosi: quello che si ottiene ha attivit timolettica o antidepressiva, e ci
prova che non si pu avere in farmaco puramente neurolettico. Quando il gruppo basico
costituito da Piperazina si hanno tranquillanti stimolanti, perch danno (-) sedazione
sonnolenza dei derivati dimetilamminici.
Quando una sostanza si sostituisce nellinterazione col recettore ad unaltra fisiologica, questo
derivato deve avere analogie strutturali con essa. Se tali analogie sono spiccate, si avranno gli
stessi effetti della sostanza fisiologica (agonismo).
Analogie Clorpromazina-Dopamina:
(determinate per cristallografia)
Se le analogie sono (-) strette si ha antagonismo. E il caso dei derivati fenotiazinici. Lanello
fenotizinico presenta la catena basica ripiegata: gli atomi N della Dopamina e Fenotiazina cos
sono quasi coincidenti. La catena basica ripiegata dalla parte del sostituente in 2 che in ci
gioca un ruolo fondamentale. Se la catena ripiegata dalla parte opposta, si perde al
conformazione adatta per linterazione col recettore. Il sostituente in 2 induce dei cambiamenti
elettronici nellanello fenotiazinico in modo che la catena alterale basica assuma posizione
adatta CIS.
Derivati tioxantenici:
CLORPROTIXENE
Il doppio legame fa s che possano esistere 2 isomeri geometrici cis e trans. Il cis, dove la
catena dalla stessa parte dellatomo di Cl, 40 volte pi attivo del trans ed quello usato in
terapia. (il trans si forma in < quantit dalla disidratazione ed allontanato per
cristallizzazione frazionata)
Ha stessi effetti, stessa attivit e stesso meccanismo dazione dei fenotiazinici. Sono per
molto lievi gli effetti extrapiramidali (Parkinsoniani), perch il Clorprotixene ha spiccata attivit
anticolinergica.
Sono stati sintetizzati per migliorare lattivit analgesica della meperidina; essi per non hanno
attivit analgesica, ma solo neurolettica.
Dosi: cp da 1 mg e soluzioni 0.2-1% e fiale da 2 e 5 mg. Dato che presenta lOH pu essere
salificato con acido decanoico dando il decanoato (estere); si ottengono cos le preparazioni
ritardo, la cui caratteristica la lunga durata: si scioglie in soluzione oleosa (fiale da 50 mg,
da somministrare i.m. una volta ogni 4 settimane).
Relazioni struttura-attivit:
Anche se si parla genericamente di butirrofenoni, quelli pi attivi sono quelli con F in para
allanello fenilico. Il gruppo p-F-benzoilico unito allanello piridinico tramite una catena a 3 C:
lallungamento, accorciamento o la ramificazione di questa notevolmente lattivit. In tutti i
derivati presente un N basico, la > attivit si ha quando N in un anello piperidinico
sostituito in p con un OH e un p-Cl-fenile. Importante ai fini dellattivit anche il gruppo
carbonilico: la riduzione ad alcool II o la sostituzione con gruppi isosteri (O, S, SO 2)
notevolmente lattivit. Per quanto riguarda linterazione col recettore, le cose non sono chiare,
ma si pensa che la molecola, possedendo una catena piuttosto lunga, possa assumere 10
conformazioni, fra cui quella completamente distesa, con la quale interagirebbe:
OH in posizione assiale (opposta rispetto al doppietto elettronico su N); lanello p-Cl-fenilico
su un piano che risulta perpendicolare a quello di > sviluppo di quello piperidinco. La
presenza di OH importante per linterazione col recettore tramite legami ad H. Tutto ci,
per, sembrerebbe negato da un prodotto molto simile ai butirrofenoni:
PENFLUORIDOLO
Esso rappresenta uneccezione: non c + un CO, ma un p-F-fenilbutano. Inoltre lanello
piperidinico sostituito in 4 con un p-Cl-fenile, sostituito anche con CF3. La caratteristica
principale di questo composto la lunga durata dazione, dovuta ad una > lipofilicit. Il
meccanismo dazione lo stesso, gli effetti collaterali sono + marcati (Parkinson); antiemetico.
I.T. piuttosto stretto.
Dosi: 10-40 mg 1 volta/settimana, in cp.
DROPERIDOLO
un potente antagonista dei recettori H1 il che consistente con le sue propriet sedative.
Ha lievi effetti extrapiramidali, ma pu causare agranulocitosi nel 2% dei pazienti.
Loxapina:
Metoclopramide:
Sulpiride:
Ha tutti gli effetti tipici dei derivati fenotiazinici (attivit centrale con effetti extrapiramidali,
sedazione).
Quindi il legame che varia A/B; in commercio non esistono steroidi completamente sintetici;
la sintesi parte da materie prime animali o vegetali in cui gi pronto il nucleo base, su cui si
fanno reazioni chimiche o biologiche. Materie prime:
STEROLI SAPOGENINE ACIDI BILIARI
colesterolo diosgenina Ac. colico
Strutture:
NOME R1 R2 R3
GONANO
(a e b) H H H
ESTRNO
(a e b) H H
CH3
ANDROSTANO
(a e b) H
CH3 CH3
PREGNANO
(a e b) Et
CH3 CH3
COLANO
(a e b)
CH3 CH3
COLESTANO
(a)
CH3 CH3
COPOSTANO
(b)
CH3 CH3
STIGMA
STANO
(a e b)
CH3 CH3
CORTICOSTEROIDI:
Prodotti dalla corteccia surrenale, pertanto sono divisi in 3 classi:
Da zona glomerulareMINERALCORTCOIDI
da zona fasicolataGLICOCORTICOIDI
da zona reticolareANDROGENI
Biosintesi: sebbene la corteccia surrenale sia primariamente responsabile della sintesi e della
secrezione di corticosteroidi, in grado di produrre e liberare anche intermedi della sintesi
steroidica, quali progesterone, gli androgeni ed estrogeni. La sintesi naturale inizia a partire
dal colesterolo derivato dalle lipoproteine plasmatiche sia LDL che HDL; pu talvolta anche
essere impiegato colesterolo derivante da citoplasma mitocondriale. Nelle cellule il colesterolo
viene poi trasportato allinterno dei mitocondri dove avviene il distacco della catena laterale
tramite lintervento di ossidasi a funzione mista e NADPH e O2. La tappa limitante il processo
proprio la conversione in pregnenolone: una volta formatosi questo lascia i mitocondri per
diventare il precursore dei corticosteroidi. La via si divide in 2: 1) passando attraverso la
sintesi di progesterone e di corticosterone si arriva a aldosterone 2) passando attraverso la
sintesi del 17-idrossi-progesterone e dell1-desossicortisolo si arriva al cortisolo. Tutto
attraverso reazioni di idrossilazioni in 17, 21, 11.
Attivit: Lattivit farmacologica, non altro che una esaltazione dei loro effetti fisiologici; la
loro attivit si esercita praticamente su tutti gli organi. Alle conc fisiologiche sono imp per il
mantenimento dei meccanismi omeostatici e il coordinamento delle risposte dellorganismo
allo stress. ATTENZIONE: distinguere i termini glicocorticoidi (G) e mineralcorticoidi (M)
per i composti naturali ha poco senso, perch in relazione alla dose presentano entrambi gli
effetti, quindi si parler di azione prevalentemente glicocorticoide e mineralcorticoide.
1) Metabolismo glicidico, lipidico, proteico:
I G., mediante la stimolazione della gliconeogenesi i livelli plasmatici di glucosio e il contenuto
epatico di glicogeno, utilizzando proteine ( catabolismo proteico). Linibizione della sintesi
proteica la causa di un trasferimento di a.a dal tessuto osseo e muscolare al fegato dove gli
a.a sono convertiti in glucosio. Lazoto che si libera da tali reazioni di transaminazione
trasformato in urea dalle cellule epatiche. Al contrario i G. influenzano poco il metab. Proteico
a livello cardiaco e cerebrale. I G. inoltre il catabolismo lipidico nel tessuto adiposo e
potenziano lattivit di altre sostanze lipolitiche. Ne consegue, da un lato un dei livelli
plasmatici di ac.grassi liberi e dallaltro una > tendenza allinsorgere di uno stato chetosico..
Leffetto netto finale di tutti tali effetti: antagonismo dellattivit metabolica dellinsulina; quindi
iperglicemia, glicosuria
2) Metabolismo idrico-salino:
Altra funzione: regolazione dellequilibrio idrico-salino. LALDOSTERONE, il principale M. in
grado di sia il riassorbimento di Na che lescrezione di K. Sebbene sia leffetto antinatriuretico
che quello Kaliuretico siano stati attribuiti allattivit dei M. in realt leffetto Kaliuretico indotto
anche dai G, grazie all della velocit glomerulare, del flusso tubulare, del catabolismo
proteico, con il conseguente rilascio di K intracellulare, spiegano leffetto Kaliuretico.
1) Corticosteroidi Naturali:
Per la normale azione steroidea imp un doppio legame fra 4-5 e un C=O in 3; per lattivit
glicocorticoide imp anche un OH in 11 che non invece imp per la attivit sodio-ritentiva.
Laggiunta di un OH in 17 ( corticosteronecortisolo) potenzia lattivit G.
2) Coricosteroidi di Sintesi:
ANELLO A: inserimento di un doppio legame fra 1-2 a cortisolo e cortisone porta a
PREDNISONE e PREDNISOLONE, con attivit G e non M.
ANELLO B: aggiunta di un a-CH3 in 6 del prednisolone porta a 6-a-metilprednisolone con
attivit >.
ANELLO C: aggiunta di F in 9 al cortisolo attivit steroidica in generale
ANELLO D: aggiunta OH o CH3 in 16 della-fluoro-prednisolone porta al TRIAMCINOLONE,
del DESAMETASONE o BETAMETASONE con attivit antiinfiammatoria e azione M.
Effetti collaterali: in ganere sono asaltazioni degli effetti farmacologici, e per tale motivo
possono essere molto gravi tanto da valutarne attentamente la necessit di impiego. 1)
Effetto iperglicemizzante 2) osteoporosi 3) eccessiva ritenzione idrica 4) pseudoreumatismo 5)
la suscettibilit a un ampio spetro di gravi processi infettivi (immunosoppressione)
GLICOCORTICOIDI
Quelli naturali: CORTISONE e CORTISOLO
Quelli di Sintesi:
Le giunzioni 5-10, 8-9, 13-14 hanno C con ibridazione sp3, per cui la molecola non pu essere
planare. Materie prime per la produzione di ormoni:
3 b idrossi colest 5 ene. presente nel tessuto nervoso (cervello, midollo spinale), sangue,
calcoli biliari, tuorlo duovo (3%). La fonte principale la lanolina, dove presente come
estere degli acidi grassi del grasso della lana.
Estrazione dalla lanolina:
1. Saponificazione con basi
2. Estrazione dellinsaponificabile con solventi (il colesterolo rappresenta il 4%, + altre sostanze
di natura alcolica). Il colesterolo separato per cristallizzazione frazionata da EtOH, deve essere
separato da lanosterolo e isocolesterolo.
Dal cervello o midollo il colesterolo si estrae come alcool libero con acetone o cloruro di
etilene.
STIGMASTEROLO
uno sterolo vegetale, usato come prodotto di partenza per la sintesi degli ormoni steroidei.
il 3 b idrossi 5 ene stioprostano.
Estrazione:
1. Saponificazione con olio grezzo di soia
2. Estrazione con acetone degli steroli totali (acetilazionebromurazioneacetato del
tetrabromostigmasterolo)
3. Saponificazione per cristallizzazione frazionata
4. Saponificazione
5. Debromurazione con Znprodotto
SAPOGENINE:
DIOSGENINA
La fonte sono le piante della specie Dioscorea (America centrale, Africa tropicale).
Estrazione:
1. Estrazione con EtOH, evaporazione fino a consistenza sciropposa
2. Idrolisi acida del residuodesgenina
3. Precipitazione o estrazione con solventi
4. Purificazione
ECOGENINA
La fonte sono le piante della Agave (America centrale, Africa occidentale).
ACIDI BILIARI
COLICO R=OH (circa 6Kg/100 Kg bile bovina)
DEOSSICOLICO R=H (circa 6Kg/100 Kg bile bovina)
ORMONI FEMMINILI: estrogeni, progestinici e antiestrogeni
Tutti gli estrogeni naturali presentano un anello aromatico A e un C addizionale in posizione
18 del nucleo steroideo, questo nucleo detto dellESTRANO.
Naturali:
ESTRADIOLO (17 b ESTRADIOLO)
ESTRONE
ESTRIOLO
PROGESTERONE
LEstradiolo il + potente (lestrone 10 volte meno attivo, e lestriolo il meno potente dei
tre). Il Progestrrone il + importante ormone progestinico naturale. La biosintesi ovarica di tutti
questi ormoni parte da colesterolo e acetato. Il colesterolo subisce il distacco della catena
laterale e lossidazione a PREGNENOLONE, precursore di tutti gli ormoni steroidei. Il
progesterono sintetizzato direttamente da pregnenolone, mentre la biosintesi degli estrogeni
passa attraverso la conversione: pregnenoloneandrostenedionetestosterone. La biosintesi
ovarica: testosterone17 b estradiolo; quella periferica: androstenedioneestrone.
Sintetici:
ETINILESTRADIOLO
MESTRANOLO
DES (DIETILSTILBESTROLO)
Antiestrogeni:
Clomifene citrato
Tamossifene citrato
Controllo della steroidogenesi ovarica
1. Fase follicolare: FSH stimola lo sviluppo delle cellule della granulosa del follicolo
ovarico. LFSH e gli androgeni possono stimolare la attivit dellenzima Aromatasi, deputato
alla con versione del testosterone in 17bestradiolo. Il tasso ematico dellestradiolo raggiunge il
picco intorno al 12-14 giorno del ciclo. Questa fase definita anche proliferativa, perch gli
estrogeni promuovono nellutero la divisione e la crescita delle cellule dellendometrio.
2. Fase luteinica: segue laumento dei livelli di LH e FSH. LLH stimola la produzione del
corpo luteo ovarico. Gli alti livelli di FSH e estradiolo inibiscono lAromatasi, la produzione di
estrogeni e gli androgeni prodotti dalle cellule della teca si accumulano. A loro volta gli
androgeni, assieme ai bassi livelli di FSH, stimolano la produzione di progesterone da parte
delle cellule della granulosa nel corpo luteo. Il ciclo mestruale termina 14 gg + tardi, con la
regressione del corpo luteo e una concomitante caduta della produzione di estrogeni e
progesterone. A livello dellutero lalta concentrazione di progesterone e i livelli modesti di
estradiolo bloccano le mitosi delle cellule dellendometrio. Lazione del progesterone converte
lo stadio proliferativo in secretorio, la struttura delle cellule epiteliali assume un aspetto +
ghiandolare. Quando non si verificata la fecondazione, i livelli di estrogeni e progesterone
cadono, e il rivestimento endometriale per un singolo strato di cellule epiteliali, eliminato in
seguito a desquamazione.
Effetti degli estrogeni:
per quanto riguarda la crescita e lo sviluppo, essi inducono lo sviluppo dellutero, delle tube di
Falloppio e della vagina. Sono anche i responsabili dei caratteri sessuali femminili secondari
durante la pubert. Inoltre stimolano il rilascio dellormone della crescita, hanno effetto (+) sul
bilancio azotato, e la chiusura delle epifisi ossee. Nel maschio stimolano la crescita delle
cellule stromali negli organi sessuali accessori.
Farmacologia:
estrogeni e progestinici naturali non hanno alcun effetto dopo somministrazione orale, a causa
della rapida inattivazione metabolica. Quelli sintetici contenenti il gruppo etinilico sono
metabolizzati + lentamente. Quelli sintetici ad azione prolungata includono gruppi lipofili
esterificati che ne prolungano il rilascio dai siti di iniezione/deposito. Essi includono: estradiolo
benzoato, estradiolo valerato, idrossiprogesterone caproato, medrossiprogesterone acetato.
Usi clinici: estrogeni e progestinici trovano impiego soprattutto nella terapia anticoncezionale,
in preparazioni contraccettive orali e nel trattamento dei sintomi della menopausa. Gli
antiestrogeni sono utilizzati nel trattamento del carcinoma mammario e endometriale. Molti
disturbi ginecologici, fra cui la sterilit, vengono trattati con estrogeni, progestinici o entrambi.
Contraccezione orale: sono starti sviluppati 3 tipi:
Trattamento dellanemia: stato dimostrato che il testosterone e suoi derivati sono potenti
stimolanti della sintesi dellemoglobina, in maniera non specifica. In seguito al trattamento con
androgeni, lescrezione di eritropoietina (ormone maggiormente coinvolto nelleritropoiesi,
una glicoproteina elaborata dal rene) di 10 volte. Gli androgeni sono utili nelle terapie per le
anemie secondarie a ipofunzionalit endocrina, anche se non dovrebbero mai sostituire le
altre misure di supporto nel trattamento dellanemia, come trasfusioni, correzione delle
carenze di ferro, di acido folico, vit.B12., antibioticoterapia, corticosteroidi.
19 NORTESTERONE
uno steroide anabolizzante, proposto come anticoncezionale maschile. Non si osservato
alcun effetto sulla libido e sulla potenza e i livelli plasmatici di testosterone, FSH, Lh, sebbene
diminuiscano, tornano normali entro 30 settimane dalla fine del trattamento.
Antiandrogeni
Per definizione sono sostanze che prevengono o lattivit del testosterone sui suoi organi
bersaglio. Lestradiolo e altri estrogeni, come il DES, sono stati usati nel trattamento del
carcinoma prostatico in stadio avanzato, anche se a parte questi casi, non sono molto usati a
causa degli effetti indesiderati, quali la femminilizzazione, impotenza, tossicit
cardiovascolare. Il FLUTAMIDE una molecola non steroidea che inibisce lazione degli
androgeni, probabilmente per inibizione del legame degli androgeni ai recettori del nucleo. Lo
SPIRONOLATTONE, un diuretico, pu causare nel maschio ginecomastia e della libido.
PARASIMPATICOLITICI o ANTIMUSCARINICI
Naturali: ATROPINA
SCOPOLAMINA
OMATROPINA
Sintesi: DROFENINA
PROPANTELINA
Sono antagonisti di tipo competitivo, selettivi per il recettore muscarinico. Il capostipite della
serie lATROPINA, attualmente usata solo nella premedicazione anestetica.
Usi:
1) per il rilasciamento della muscolatura bronchiale e la diminuzione delle secrezioni bronchiali,
unicamente per quel che riguarda la componente sierosa, per cui si avr una secrezione bronchiale
pi spessa (componente mucosa). Ci potrebbe portare allostruzione della via bronchiale.
LAtropina usata nella premedicazione anestetica perch riduce la possibilit di infezioni dovute
alla iperproduzione di secreto bronchiale quando si estrae il tubo inserito nelle vie respiratorie per
indurre lanestesia. Durante loperazione lAtropina impedisce che si abbia una perdita eccessiva
di liquidi (con diminuzione della pressione), inoltre riduce la motilit intestinale e facilita cos
lintervento. Le possibili conseguenze sono lileo paralitico e la ritenzione urinaria.
2) In oculistica per indurre midriasi (rende possibile lesame del fondo oculare)
3) In caso di bradicardia, perch potenziano lattivit cardiaca
4) Per gli spasmi della muscolatura addominale e delle vie urinarie: favoriscono il drenaggio dei
materiali, in caso di calcoli delle vie urinarie questi farmaci rallentano il percorso del calcolo, ma
se c crisi dolorosa il rilassamento allevia il dolore.
5) Avvelenamento da Amanita Muscaria
6) Avvelenamento da organofosforici, in associazione con le ossime
Dal punto di vista chimico si distinguono tre classi:
Sono di discreta efficacia su disturbi funzionali motori del tratto gastroenterico: cardiospasmo,
pilorospasmo e il loro effetto rilassante sullo sfintere di Oddi e sulla colicisti sono usati per il
trattamento delle coliche e delle discinesie delle vie biliari.
FORMULA GENERALE:
R la parte lipofila, legata al gruppo COO, estereo, al posto del quale si pu trovare anche -
N= o
-HC=; la catena (CH2)n pu avere n=2, o n=3, dando una catena a tre atomi piegata (/ = 5A),
o pu fare parte di un ciclo che contenga lN del gruppo amminico. Il gruppo amminico pu
essere 3 o 4, se 3, si ha effetto sistemico anche per os e supera la BEE. Se 4, ha
azione locale a livello G.I. e assunto per via orale ha azione sistemica ridotta, principalmente
antinicotinica: blocco della placca motrice, non supera la BEE, non ci sono effetti centrali.
ATROPINA
lestere del racemo dellacido tropico (TROPATO DI TROPINA) salificato con H 2SO4 . Si pu
usare anche il sale ammonico 4. E un alcaloide naturale, non pu essere usato in caso di
glaucoma, colite ulcerosa, miastenia gravis, ipertiroidismo, ipertensione.
Dosi: per os o v.p. 0.25-2 mg (la dose letale 100 volte >)
METONITRATO DI ATROPINA
Si usa il racemo che solubile in acqua, insolubile in etere, cloroformio e alcool. Si usa nel
pilorospasmo infantile, stenosi pilorica, come midriatico all1%. A differenza dellAtropina non
agisce a livello centrale.
Dosi: 1-2 mg
OMATROPINA
lestere della tropanolo con lacido () mandelico.
Dosi: per os come antispastico (azione solo a livello G.I.) 10-20 mg, o v.p. e rettale per avere
effetti sistemici.
BUSCOPAN COMPOSITUM:
Il p.a. N-BUTILBROMURO DI IOSCINA + NORAMIDOPIRINA (= metamizolo = dipirone).
Il DIPIRONE:
BARALGINA:
Il p.a. il DIPIRONE + PITOFINONE CLORIDRATO (effetto miolitico diretto papaverino
simile) + FENPIVERINA BROMURO (P.S. litico). Lassociazione di farmaci ad attivit
analgesica e spasmolitica attenua la sintomatologia dolorosa e tende a risolvere lo spasmo. E
usato per dolori spastici (coliche renali, biliari, addominali e spasmi uretrali). La
somministrazione i.m. limitata ai casi acuti, ma controindicata se il paziente presenta
compromissione cardiocircolatoria. Solo in caso di necessit e sotto controllo medico nei
lattanti e nei soggetti con disturbi dellemopoiesi e asma bronchiale.
TRANSCOP:
Il p.a. la SCOPOLAMINA, ha azione antinausea e antivertigine (anticinetosico). E un TTS
da applicare alla cute glabra della regione retroauricolare ed programmato per la cessione e
lassorbimento transdermico di 0.5 mg di scopolamina in 3 giorni. Dopo la dose di carico (che
consente di raggiungere tassi ematici entro 4-6 ore) il mantenimento consente di mantenere la
concentrazione plasmatica per 72 h. E usato anche per il trattamento delle vertigini vestibolari
negli adulti. Il sistema ricorda un cerotto di spessore di circa 200 mm e superficie variabile tra
1 e 10 cm2 . Verso lesterno c una membrana di alluminio e politene, poin il substrato di
farmaco e a contatto con la pelle una membrana microporosa, permeabile scelta in modo che
la velocit di cessione sia < di quella con la quale la pelle pu assorbire il farmaco. In questo
modo il sistema controlla lentrata in circolo del p.a.
La Scopolamina trova diversi ostacoli nella somministrazione tradizionale a causa delle sue
azione secondarie e del tempo di emivita lungo. Il TTS consente al farmaco di raggiungere il
SNC attraverso la circolazione mentre il tasso ematico crolla appena il sistema asportato.
Dosi: Da solo (base) si usa come midriatico in soluzioni e unguenti all1%. Il metilbromuro: 2.5
mg per os, 2-3 volte/die
DICICLOVERINA o DICICLOMINA (Ametil, Bentyl)
Cloridrato dellestere dietilamminoetilico dellacido bicicloesil 1 carbossilico. E un antispastico
a doppio effetto con in pi azione anestetica locale. E usato nelle infezioni spastiche a carico
del tratto gastroenterobiliare, urinario e per le coliche.
PIRENZEPINA (Gastrozepin)
E un derivato BDZ e un antimuscarinico selettivo per i recettori muscarinici della mucosa
gastrica. Non penetra la BEE perch idrofilo. Discrimina fra i muscarinici ad alta e bassa
affinit e agisce selettivamente su quelli delle ghiandole esocrine della mucosa del fondo
gastrico. Essa ha permesso di individuare diversi sottotipi di recettori muscarinici: M1 gastrico
ad alta affinit e M2 cardiaco a bassa affinit, M3 a bassa affinit per la Pirenzepina.
Dosi: 100 mg/die blocca selettivamente i recettori M1, il tono vagale e la secrezione gastrica
ed usata per lulcera peptica.
ADIFENINA CLORIDRATO
Ha attivit antimuscarinica bassa, ma ben tollerato. Ha doppio effetto, in quanto ha anche
attivit papaverinica.
Dosi: 5-10 mg per os 4 volte/die. In casi di emergenza i.m. 1-2 mg. Soluzioni oftalmiche all1%
per uso midriatico in pazienti sensibili allAtropina.
FENCARBAMIDE CLORIDRATO
Spasmolitico a doppia azione (papaverinica e atropinica). Come lAdifenina trova impiego in
associazioni spasmo-analgesiche.
PARASIMPATICOMIMETICI DIRETTI
Di sintesi: CARBACOLO
METACOLINA
BETANECOLO
Naturali: MUSCARINA
PILOCARPINA
OXOTREMORINA
INDIRETTI
Rev.: EDROFONIO
NEOSTIGMINA
FISOSTIGMINA
PIRIDOSTIGMINA
Irrev.: DYFLOS
PARATHION
MALATHION
Riproducono lattivit del sistema P.S., il cui mediatore fisiologico la ACETILCOLINA (Ach),
estere acetico della Colina, sintetizzata nella terminazione nervosa, dove esiste una quota
rilevante di AcetilCoA derivante dal ciclo di Krebs e una quota rilevante di Colina trasportata
allinterno della terminazione mediante un meccanismo di trasporto attivo. Lenzima che
catalizza la sintesi la COLINAACETILTRANSFERASI. LAch si accumula nelle vescicole
presinaptiche e in seguito allarrivo del potenziale dazione liberata nel vallo, dove si lega ai
recettori postsinaptici. E idrolizzata dallACETILCOLINAESTERASI o da esterasi plasmatiche
aspecifiche. La durata dazione della Ach dellordine del millisec.
Recettori:
1) Muscarinici post gangliari, a livello degli organi effettori (cuore, ghiandole, intestino).
Promuovono un aumento delle secrezioni (salivare, sudoripara, gastrica non acida),
aumentano il tono e la motilit intestinale, inducono miosi e abbassano la pressione
intraoculare, inducono rilassamento degli sfinteri, bradicardia, diminuzione della frequenza
cardiaca e della forza contrattile del cuore. Si dividono a loro volta: M1 (gastrici ad alta
affinit), M2 (cardiaci a bassa affinit), M3 (bassa affinit per la Pirenzepina, antimuscarinico
usato nellulcera peptica).
ACETILCOLINA
Transoide cisoide stimola il
etereo e il (+)
Se si sostituisce il metile con un etile lattivit diminuisce, con 2 etili scompare, con 3 si ha
effetto P.S.litico.
CARBACOLO
Il gruppo NH2 ha dimensioni simili al metile. Ha affinit sia per i recettori M. che N., non
idrolizzato facilmente, per cui ha unemivita >. Usato per il glaucoma.
Dosi: per os 5-10 mg; soluzioni oftalmiche allo 0.8%; i.m. o s.c. frazioni di mg.
METACOLINA
E idrolizzata lentamente dallAchE per via del gruppo estereo. Prevalgono gli effetti
muscarinici.
E pi potente della Metacolina, selettivo per i musc., non idrolizzato dalle AchE, n da
quelle aspecifiche.
Usi: tachicardia parossistica, ileo paralitico post operatorio, ritenzione urinaria, per indurre
miosi (uso topico: provoca costrizione del muscolo ciliare e apertura del canale di Schlemm).
Controindicazioni: asma e ipotiroidismo
Effetti collaterali: diarrea, sudorazione, lacrimazione
Dosi: per os 10-20 mg; i.m. o s.c. 2.5-5 mg.
P.S.DIRETTI NATURALI
PILOCARPINA
E un farmaco di prima scelta per il glaucoma, si ottiene dal Pilocarpus Jaborandi (fam.
Rutacee). In caso di intossicazione lantidoto lAtropina. E selettivo per i recettori Musc. E
resiste a tutte le AchE. E lanalogo biciclico dellAch dove la funzione amminica terziaria
nellanello imidazolico e la funzione esterea nel ciclo lattonico.
Dosi: come miotico in soluzioni allo 0.5%, fino al 4%, colliri o pomate oftalmiche.
OXOTREMORINA
P.S.INDIRETTI REVERSIBILI
EDROFONIO
Dosi: soluz. Oftalmiche 1% in veicolo di olio di ricino sterile. O soluzioni acquose preparate in
genere dal salicilato (solubile) allo 0.5-1%; i.m. 1 mg.
PIRIDOSTIGMINA (Mestinon)
E meno attivo della Neostigm., ma ha durata maggiore (4 h circa). E usato per la miastenia
gravis e come antidoto per i curarici.
DYFLOS
E usato solo in oftalmologia, non in soluz. acquose perch si idrolizza, ma in olio vegetale,
soluzioni oftalmiche allo 0.1%.
PARATHION
Parathion e Malathion sono veleni (insetticidi), il cui unico antidoto sono le OSSIME, che
possono liberare lenzima, ma solo se presi in tempo.
PRALIDOSSIMA
OBIDOSSIMA
DIACETILMONOOSSIMA
ISONITROSOACETONE
Meccanismo di liberazione dellenzima:
IODOMETILATO DELLAC. NICOTINIDROSSAMMICO
I caso di avvelenamento: 1) respirazione assistita; 2) somministrazione di Atropina
(anticolinergico) per v.p., non per os perch il soggetto vomita e non lo assorbirebbe, 1-2 mg
ogni 15 minuti per 2 h, fino ad atropinizzazione; 3) somministrazione di OSSIME entro 24 h: 1
g e.v., somm. Ripetute.
Diagnosi da avvelenamento da organofosforici: si prepara una soluz. di Ach + blu di
bromotimolo (indicatore), si mette su carta da filtro e si aggiunge una goccia di siero. In
condizioni normali si ha il viraggio dal blu al giallo, perch lenzima funzionando idrolizza lAch.
Usi terapeutici dei P.S.MIMETICI: glaucoma (drenaggio del liquido con apertura del canale di
Schelmm e contrazione del muscolo ciliare con miosi). Gli Organofosf. sono usati solo a livello
topico per il glaucoma, dove lassorbimento minimo. I reversibili sono usati per la tachicardia
parossistica (diminuiscono il ritmo, la frequenza, la conduzione), soprattutto la METACOLINA
che ha elevata affinit per il muscolo cardiaco; per aumentare la motilit intestinale, dove
particolarmente indicato per la brevit della sua azione lEDROFONIO; a livello urinario
(uretere e vescica) la muscolatura si comporta in maniera opposta a quella longitudinale: il
P.S. contrae la muscolatura di uretere e pelvi e favorisce lapertura degli sfinteri. A livello della
placca motrice si usano per la miastenia gravis (patologia dove c una scarsa liberazione di
Ach e scarsa quantit di recettori sulle placche). Questi farmaci aumentano la durata dellAch
e il tono muscolare, in quanto questa malattia comporta debolezza muscolare. E
probabilmente di origine autoimmune (si formerebbero anticorpi che attaccano i recettori della
placca motrice). Il trattamento sintomatico: NEOSTIGMINA, FISOSTIGMINA,
PIRIDOSTIGMINA, che per sono poco selettivi. La PIRIDOST. ha durata maggiore e produce
minori effetti G.I.; gli effetti sulla placca motrice sono eccitanti a basse concentrazioni,
depolarizzanti con paralisi muscolare a dosi >. Si usa anche per la ritenzione urinaria e ileo
paralitico e nella pre-anestesia. Possono porre fine allazione dei curarici quando questi sono
di tipo competitivo (TUBOCURARINA e GALLAMINA).
Effetti collaterali: nausea, vomito, crampi addominali, aumento delle secrezioni e dello stimolo
alla minzione. In alcuni casi si pu associare Atropina.
Controindicazioni: Da non usare in soggetti asmatici (danno broncocostrizione), n in ulcerosi
perch aumentano le secrezioni gastriche. Controindicati per chi soffre di tiroide e
insufficienza cardiaca.
SIMPATICOMIMETICI
Diretti:
NORADRENALINA
ADRENALINA
OSSEDRINA
FENILEFRINA
NAFAZOLINA
Diretti antiasmatici:
isoprenalina
orciprenalina
salbutamolo
(Antiasmatici:
CROMOGLICATO SODICO
DERIVATI TEOFILLINA
ANTICOLINERGICI
CORTISONOCI)
Indiretti:
AMFETAMINA
METAMFETAMINA
EFEDRINA
Anoressigeni:
AMFEPRAMONE
FENFLURAMINA
CLORFENTERMINA
Dal punto di vista anatomico il sistema nervoso si pu suddividere in 2 gruppi: SN centrale e
SN periferico. Dal punto di vista funzionale, invece,: SISTEMA SOMATICO, che innerva i
muscoli striati volontari e SISTEMA AUTONOMO VEGETATIVO. Questultimo innerva cuore,
ghiandole endocrine, muscolatura liscia dei visceri.
Le fibre efferenti e afferenti del sistema somatico decorrono in modo continuo senza
interruzioni, quelle afferenti (dalla periferia al centro) del SN autonomo decorrono in maniera
continua; quelle efferenti (centro-periferia) si interrompono a livello gangliare. Il SN autonomo
si divide poi in due parti: SIMPATICO e PARASIMPATICO. La trasmissione nervosa a livello
dei gangli e degli organi effettori mediata da sostanze chimiche (come nelle sinapsi del
SNC). Oggi sono stati individuati circa 50 neurotrasmettitori, di cui 6 sono i pi importanti: Ach,
NA, Serotonina, Dopamina, Istamina, GABA: La trasmissione del SNA dipende
essenzialmente da 2 trasmettitori: Ach e NA (insieme a piccole quantit di Adrenalina). Si
parla di fibre adrenergiche e colinergiche. Il sistema Simpatico ha soprattutto il compito di
reperire energia (natura ERGOTROPICA) ed attivato in casi di emergenza (stress fisico,
paura, freddo). Le risposte che esso induce sono indicate nel complesso risposta di lotta o
fuga. Il sistema Simpatico risponde in toto, cio attivato nella sua totalit. Non
essenziale per la vita, ma si attiva in situazioni particolari; invece il P.S. deputato al
nutrimento, la digestione, funzioni essenziali (natura TROFOTROPICA). Non si attiva in toto,
ma di volta in volta sono attivate le fibre colinergiche che innervano gli organi interessati. I due
sistemi (S. e P.S.) spesso sono presenti contemporaneamente in tutti gli organi interni (solo
pochi organi hanno una sola innervazione: rene, midollare, muscoli pilomotori, ghiandole
sudoripare hanno solo linnervazione simpatica, cos anche la regolazione della circolazione
sanguinea. LAch permette le trasmissioni a livello gangliare e alle terminazioni nervose del
P.S.. Le fibre preagngliari sono quindi COLINERGICHE, e il mediatore lAch anche nelle
placche motrici (muscoli volontari). La trasmissione dellimpulso a livello delle fibre post-
gangliari simpatiche mediato dalla NA. I gangli del sistema P.S. sono abbastanza vicini
allorgano; le fibre pregangliari quindi saranno lunghe e quelle post-gangliari corte (ganglio
vicino allorgano. Per il S. lopposto. La midollare del surrene priva di fibre post-gangliari,
essa risponde alla stimolazione secernendo una miscela di A e NA in rapporto 90:10. Questa
messa in circolo, per cui lorgano effettore non investito solo dalla NA proveniente dalla
sua terminazione nervosa, ma anche da NA + A provenienti dal sangue ad opera del surrene.
Perci la stimolazione simpatica coinvolge tutti gli organi innervati dal simpatico.
I mediatori fisiologici del sistema simpatico a livello post-gangliare son Adrenalina (10% del
mediatore) e NA. La biosintesi parte dalla tirosina (ottenuta dalla Fenilalanina che a livello
epatico ossidrilata da una specifica Fenilalanina idrossilasi), immessa in circolo dal fegato e
quindi captata dai terminali presinaptici, dove rappresenta il vero precursore del mediatore
adrenergico. La Tirosina idrossilata dalla Tirosina idrossilasi, per dare la DOPA,
decarbossilata dalla DOPA decarbossilasi a Dopamina, tramutata in N.A. dalla Dopamina b
idrossilasi e in A. nella midollare del surrene ad opera della Feniletanolammina-N-
metiltransferasi.
Il mediatore una volta prodotto immagazzinato tramite un sistema granulare a livello delle
terminazioni nervose, dove forma degli ammassi in cui si trova legato ad una molecola di ATP,
con enzimi che circondano questa struttura, le MAO, non attive in questo stadio. Esistono 3
tipi di pool di deposito: 1) pool stabile: zona di deposito; 2) pool mobile: mediatore libero nel
citoplasma; 3) pool vescicolare; lo stimolo nervoso fa aprire le vescicole, il mediatore liberato
e le vescicole vuote richiamano altro mediatore dal citoplasma, che a sua volta richiama il
mediatore dai granuli che costituiscono il pool stabile. Poich la sintesi del mediatore molto
costosa, una volta effettuata, dopo la sua liberazione nel vallo sinaptico, esso non
totalmente degradato da MAO e COMT, ma recuperato in buona parte attraverso il re-uptake.
I mediatori adrenegici possono interagire con due classi di recettori: a e b. La stimolazione b
comporta la conversione dell?ATP in 3-5 AMPc, attraverso lattivazione dellAdenilatociclasi.
La stimolazione di tipo a comporta un del GMPc e di Fosfatidilinositolo. In genere la
stimolazione a ha effetto stimolante, mentre quella b ha effetto inibente con il cuore come
unica eccezione, poich a questo livello anche la stimolazione b ha come effetto l dellattivit
cardiaca.
1. Sintesi
2. Captazione in sistemi di immagazzinamento (vescicole)
3. Liberazione
4. Legame al recettore
5. Rimozione (inattivazione)
Rapporti struttura-attivit:
(struttura feniletilamminica)
Azione diretta:
La presenza di 2 OH sul fenile (in p e m) essenziale per unazione diretta sul recettore; i
composti privi di OH fenolici non possono agire direttamente. Quando manca uno dei due OH
si hanno prodotti (-) attivi, un solo OH in m + attivo di un OH in p. La presenza degli OH del
catecolo, tuttavia, d sostanze non molto stabili; preclusa la somministrazione per os di
queste forme chinoidi. Se manca lOH in m, inoltre, il composto non + metabolizzabile ad
opera delle COMT e la durata dazione >. Il gruppo amminico pu essere 1 o sostituito con
gruppi alchilici non molto grandi. Quando R3 ingombrante si perde lattivit sia a che b. Il
gruppo R1 solitamente un OH, ci comporta un C* e la possibilit di 2 enantiomeri. Questi
hanno notevoli differenze di attivit: quello levogiro (D o R) + attivo di 25-50 volte. Ci ha
permesso di presupporre che il farmaco simpaticomimetico interagisca col recettore in 3 punti:
lanello fenolico (1 o 2 OH), che interagisce con una parte planare, il gruppo NHR, che in
condizione fisiologica carico e interagisce elettrostaticamente con il recettore. E il gruppo OH
in b. Solo lenantiomero in cui OH disposto in modo tale da interagire col sito recettoriale
attivo. Altrimenti si avr interazione solo in 2 punti.
Azione indiretta:
Si distinguono facilmente da quelli ad azione diretta perch completamente inefficaci se
preceduti dal trattamento con Reserpina o Cocaina (inibitori della liberazione di Adrenalina).
La presenza di OH in b non fondamentale, anche se certamente lattivit. C un C*, ma
senza notevoli differenze di attivit fra i due enantiomeri. La mancanza di OH in b rende la
molecola + lipofila, per cui si avranno composti in grado di raggiungere meglio il SNC con
diretta stimolazione centrale. E molto importante invece la presenza di CH3 in a, che esalta
lazione adrenergica, rendendo il prodotto stabile alla somministrazione per os, rallentando il
metabolismo delle MAO, con il risultato di un della durata dazione (a sua volta esaltata
dallassenza dellOH in m).
Il gruppo R3 dellN deve essere costituito da H o R alchilici non molto grandi. Man mano che
R3 , si perde lattivit stimolante sugli a1 e la stimilazione di tipo b. Quando R3 = i-Pro, per
es., si perde la stimolazione a1 e si ha effetto b1 e b2.
Il sistema aromatico pu essere sostituito con altri gruppi Ac, arilici o alchilici: non si ha
dellattivit; sostituzioni diverse possono comportare perdita di azione a livello centrale. I SM
sono impiegati come:
1. Ipertensivi
2. Broncodilatatori
3. Deprimenti dellappetito
Metodi di trasformazione di gruppi carbonilici in gruppi amminici:
Preparazione di una catena di tipo aril (etanol-propanol) amminico: vedi dietro
SM DIRETTI:
ADRENALINA
La forma attiva quella levogira(D, R), impiegata in terapia come tartrato. Presenta durata
dazione breve, inefficace se somministrata per os. Interagisce soprattutto col recettore a1, ma
anche con b1 del cuore. A livello cardiaci si avr effetto inotropom e cronotropo (+) e
vasocostrizione a livello vasale. Il > lavoro del cuore non si traduce in della gittata, leffetto
quello di vincere le resistenze periferiche, per cui si ha della P arteriosa (si usa come
ipertensivo, nello shock anafilattico). La somministrazione di NA sempre accompagnata da
stimolazione centrale (ansia, tremore), meno pronunciata rispetto allAdrenalina. Leffetto
stimolante sul SNC non diretto, perch non supera la BEE, ma per effetto indiretto dovuto
agli stimoli della vasocostrizione periferica e trasmessi al cervello dalla RAS. Ha una certa
azione ansiogena.Pu essere impiegata come vasocostrittore locale, per prolungare leffetto di
un anestetico locale. E controindicata in gravidanza, nei cardiopazienti, negli ipertesi, negli
ipertiroidei.
Dosi: infusione e.v. 2-4 g (g=1/1000 mg); lazione cessa poco dopo il termine della
somministrazione.
ADRENALINA (o Epinefrina)
Isomero levogiro. E lormone principale della midollare del surrene, pu interagire con tutti i
tipi di recettori adrenergici, gli effetti dipenderanno dal tipo di recettore. Ad es., a livello vasale,
dove si hanno soprattutto recettori a1, ci sar vasocostrizione. A livello dei vasi della
muscolatura scheletrica ci sono sia a1 che b2, per cui si avr sia vasocostrizione (dosi + alte)
che vasodilatazione (dosi + basse). Leffetto sui b1 sar inotropo (+) e cronotropo (+), il che si
traduce in della gittata. L della P, invece, lieve (i vasi sono gi dilatati). LA. causa
stimolazione centrale riflessa + marcata della NA, impiegata nel trattamento di stati allergici,
cio usata come antistaminico di tipom funzionale ( in grado di revertire gli effetti principali
dellIstamina senza interagire direttamente sui suoi recettori). A causa della stimolazione b2
causa anche il rilasciamento della muscolatura bronchiale. E quindi un antiasmatico. E usata
e.v. per il trattamento dello shock anafilattico, e come decongestionante nasale. Pu essere
usata come vasocostrittore locale in associazione con anestetici. Pu usarsi anche come
emostatico per emorragie di lieve entit. A dosi alte pu causare un notevole della P, con
rischio di emorragie intracraniche.
Dosi: 60-120 mg/die; per os soluzioni al 10%, o fiale da 60 mg i.m.. La somministrazione i.m.
si usa per casi acuti (shock).
DOPAMINA
E il diretto precursore della NA e A. nel processo biogenetico. Non si pu somministrare per
os, ha azione di breve durata. Pu interagire con i recettori a e b, ma soprattutto con i b1
cardiaci. Si pu usare come inotropo nellinsufficienza cardiaca e nello shock anafilattico.
Inoltre interagisce con i recettori D1, provocando vasodilatazione a livello renale e viscerale.
Quindi contrasta il calo di P dello shock e dilata le arteriole renali aumentando il flusso ematico
in questa zona, e la filtrazione glomerulare. Gli altri SM, invece, possono causare blocco
renale. Lazione molto breve. La sintesi ricorda quella di un intermedio della papaverina.
Dosi: soluzioni 1mg/1 ml.
FENILEFRINA
E meno attiva di NA e A, ma lOH in meta la rende 5-10 volte pi attiva dellOSSEDRINA. Si
usa come vasopressorio nelle crisi ipertensive e come decongestionante delle mucose
(soluzioni allo 0.25%) e come midriatico (1%).
Dosi: 0.5 mg e.v. o 5 mg i.m.; come decongestionante soluzioni allo 0.25%, come midriatico
1%.
NAFAZOLINA (Imidazyl collirio, Collirio Alfa, Rinazina, Rinoptal)
E un a stimolante. Per uso topico come decongestionantedela congiuntiva e delle mucose
nasali. Eun potente asocostrittore, tanto che si devono usare 2 gocce ogni 4-5 h (1-3 volte al
d). Luso prolungato pu dare congestione delle mucose. E anoressigeno e stimolante
centrale.
Tra i primi ci sono i b2 stimolanti, i derivati della teofillina e gli anticolinergici. Tra i secondi
abbiamo gli antistaminici, i cortisonici e il CROMOGLICATO SODICO.
Dosi: 0.5 mg per via inalatoria o 10 mg sublinguale. La via parenterale da evitarsi per via
della stimolazione sul cuore.
Effetti collaterali: palpitazioni, insufficienza coronarica, dolori e termori a carico del miocardio.
ORCIPRANALINA (Alupent)
Si usa il racemo, (-) attivo dellIsoprenalina, ma dura di +. E metabolizzata dalle COMT.
Stimola sia b1 che b2.
Dosi: soluzioni 2-5% per inalazione; per os 10 mg (rispetto ad altri meglio assorbita a livello
gastroenterico), v.p. 0.5 mg (anche se si cerca di evitare questo tipo di somministrazione).
Effetti collaterali: palpitazioni, insufficienza coronarica, dolori e termori a carico del miocardio.
SALBUTAMOLO (Ventolin, Salbutard)
Si usa il racemo. E selettivo per i b2 a livello bronchiale, con azione broncodilatatrice e
vasodilatatrice. Si differenzia dallIsoprenalina perch non ha lOH catecolico, quindi resiste
alle COMT. La presenza del t-Bu determina la selettivit verso i recettori b2.
Dosi: 0.1 mg per inalazione. Si pu somministrare anche per os (esistono cp da 2,4,8 mg) e
v.p., anche se la preferita sempre quella inalatoria.
CROMOGLICATO SODICO (Lomudal)
Non un simpaticomimetico, ma usato come preventivo dellasma, anche se non ha azione
nella crisi asmatica. Stabilizza le membrane dei mastociti impedendo la fuoriuscita di sostanze
ad azione broncocostrittrice (istamina, leucotrieni). E ben tollerato, ad eccezione del fatto che
pu provocare irritazione delle mucose delle vie respiratorie.
AMINOFILLINA ( Aminomal)
E la teofillina salificata con la etilendiammina. La teofillina nel distretto coronarico
vasodilatatrice, mentre a livello cerebrale vsaocostrittrice, e si pu trovare in preparati contro
lemicrania, associata ad alcaloidi della segale cornuta.
Dosi: centinaia di mg
Anticolinergici antiasmatici
In passato hanno avuto un certo successo, quando si pensava che la broncocostrizione
potesse dovuta ad un del tono colinergico intrinseco. A questo scopo vennero usate le
sigarette allo STRAMONIO, pianta che contiene Atropina. Queste oltre al, danno proprio del
fumo producevano un rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, ma ispessimento della
secrezione bronchiale. Il sistema colinergico infatti regola anche le secrezioni e quella
bronchiale composta da una componente sierosa e mucosa. Il sistema PS influenza
soprattutto quella sierosa, per cui un suo blocco porta alla produzione di un muco molto
denso, ostacolo in + per la respirazione, oltre che terreno ideale allo sviluppo di batteri. Cos
luso di PSlitici tradizionali stato abbandonato fino alla scoperta di composti in grado di
discriminare fra i recettori preposti alla produzione di muco e quelli della contrazione
muscolare. Il + importante :
SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI
AMFETAMINA
Si intende il racemo, anche se si possono usare in terapia lenantiomero destrogiro
(desamfetamina) o levogiro (levoamfetamina). Non diretto perch manca lOH fenolico,
stimola indirettamente a e b e perde la sua azione se si somministra prima Reserpina o
cocaina. Manca anche lOH in b rispetto a NH2, ci permette il passaggio della BEE, infatti ha
soprattutto azione a livello centrale. Non metabolizzata dalle COMT (manca lanello
catecolico) e il CH3 in a a NH2 la rende pi stabile allattacco delle MAO. Si pu somministrare
per os. Ha lunga durata dazione (12-24 h). Unaltra propriet importante leffetto
anoressigeno, in quanto deprime i centri dellappetito. Il suo uso come anoressigeno, per,
un po dubbio, perch dopo qualche tempo apre che non sia pi capace di deprimere
lappetito. Dopo 7-8 settimane lindividuo riprende le sue abitudini alimentari. Lamfetamina
euforizzante, per cui potenzialmente d abuso: tossicomanogena. Si d per os, in quanto
per tale via difficile che insorga al sospendere della cura la crisi di astinenza. Si pu
somministrare v.p., ma c il rischio di dipendenza fisica. Si usa nella depressione da farmaci
sedativi antiepilettici. Essa lattivit psicomotoria e le prestazioni fisiche. Si usa nel
trattamento della narcolessia (malattia che si presenta con crisi di sonno durante lattivit
monotona o in assenza di attivit).
Metabolismo: eliminata per il 70% tale nelle urine. Non somministrare assieme ad inibitori
delle MAO (assumendo NaHCO3 si ha riassorbimento completo e ci sfruttato per evitare
lantidoping).
Dosi: 5-10 mg/die per os (non alla sera perch a causa della stimolazione centrale pu dare
insonnia).
METAMFETAMINA
E lN-metilderivato dellAmfetamina. Ha caratteristiche analoghe, ma non si usa in Italia. E 2
volte + attiva, soprattutto come stimolante centrale, mentre ha attivit cardiovascolare (-)
marcata. Lazione compare + rapidamente e dura di +.
Dosi: 2.5-10 mg per os; 10-30 mg i.m. e e.v.
EFEDRINA
Sono presenti 2 C*, per cui ho 2 coppie di enantiomeri, la coppia eritro delle EFEDRINE. La
coppia treo delle Y EFEDRINE.
Le Efedrine sono contenute in diverse piante del genere efedra; nellEfedra vulgaris c la D-
(-) efedrina, che per questo detta efedrina naturale. Anche la L(+)Yefedrina, comunque, si
trova in natura. Con D si indica la configurazione dellultimo C* (come per gli zuccheri), cio il
C3. Ha azione indiretta, determinando liberazione di Adrenalina e NA dal pool di deposito. E a
e b stimolante. Lazione simile a quella delle catecolamine, ma di > durata, non attaccata
dalle COMT e poco attaccata dalle MAO.
1. Sostanze tipo mucillagini e alginati che fanno da riempienti; sono assunte con acqua prima dei
pasti e stirando le pareti dello stomaco inducono senso di saziet.
2. Sostanze che agiscono a livello centrale sul centro della fame. Queste hanno tutte una certa
azione psicostimolante.
Controindicazioni: malattie cardiovascolari, ipertensione, psicosi, stati di agitazione.
Effetti collaterali: insonnia, irritabilit, ansia, palpitazioni, tachicardia, midriasi, secchezza delle
fauci. Non protrarre la somministrazione e non interrompere bruscamente.
AMFEPRAMONE (Tenvate)
Ha una certa azione psicostimolante, anche se 7 volte < dellAmfetamina. Lazione a livello
centrale minima.
SULFAPIRIDINA
SULFATIAZOLO
SULFADIAZINA
SULFAMERAZINA
SULFISOMIDINA
SULFADIMETOSSINA
SULFAPERINA
SULFAMETOSSIPIRIDAZINA
SULFAFENAZOLO
SULFAMOSSOLO
Intestinali:
solfoguanidina
succinilsolfatiazolo
nitrosolfatiazolo
salazopirina
Urinari:
SOLFISOMIDINA
SULFAMETOSSAZOLO
SOLFACLOROPIRIDAZINA
COTRIMOSSAZOLO
FORMULA GENERALE:
Quelli che non sono assorbiti dal tratto G.-I. si usano per la disinfezione, ma non sono di prima
scelta. In genere sono ben tollerati ma scarsamente solubili per via renale, per cui possono
precipitare come cristalli (ulcerazioni epitelio tubulare). Per ovviare a ci si consiglia di
assumere molta acqua. Possono dare eruzioni cutanee in seguito allesposizione al sole.
Somministrazioni a lungo termine prevedono il rischio di alterazioni del midollo emopoietico,
anemia, leucopenia.
AC. FOLINICO:
A seconda delle caratteristiche (potenza antibatterica, permeabilit, distribuzione,
concentrazione nel sangue e nelle urine, emivita, ecc) si distinguono diverse classi:
SULFATIAZOLO
Oggi usato solo come intermedio per la sintesi dei S. intestinali.
SULFADIAZINA
Trattamento topico degli ustionati gravi per la prevenzione delle infezioni da Pseudomonas.
SOLFAPERINA
E lisomero della SULFAMERAZINA (S. classico)
SULFOGUANIDINA
E il 1 preparato. Si usa in associazione con altri, anche perch parzialmente assorbito.
NITROSOLFOTIAZOLO
Via rettale, non per os.
SUCCINILSULFOTIAZOLO e
FTALILSULFOTIAZOLO
Sono entrambi usati como preventivi prima e dopo interventi chirurgici allintestino. A livello del
colon si libera il S. dallacido.
SALAZOPIRINA
Arriva integro a livello intestinale, dove ad opera della flora batterica si formano:
Dosi: adulti 1-4 g/die in 4-8 dosi. Bambini sopra i 2 mesi 40-60 mg/Kg in 4-8 dosi.
VIE URINARIE
SULFISOMIDINA
SULFACLOROPIRIDAZINA
SULFAMETOSSAZOLO
CROTIMOSSAZOLO (Bactrim): unassociazione 4:1 del Sulfametossazolo con
la TRIMETOPRIMA ( =2,4 DIAMMINO 5 (3, 4, 5, TRIMETOSSIBENZIL)PIRIMIDINA)
Pur essendo un antimalarico aumenta lazione battericida; inibisce la diidrofolico reduttasi,
mentre il S. inibisce la formazione dellac, diidrofolico. La T. un antimalarico schiz.
Tissuatale.
DIIDROFOLICO SINTETASI (
inib.DaS.)
= ACIDO DHF
DIIDROFOLICO REDUTTASI
= ACIDO THF
Propriet chimico fisiche dei S.: solo ter di essi hanno una solubilit > 0.1-1%:
SULFANILAMMIDE, SULFOGUANIDINA, SULFISOSSAZOLO.
Gli altri hanno una solubilit <, il che il maggior difetto dei S., in quanto comporta cristalluria.
Si presentano come polveri bianche amare e solubili in alcali. Sono attivi su Gram (+) e (-),
quasi per niente su: tifo, sifilide, TBC, difterite.
In genere si somministrano per os, alcuni come sali sodici per e.v.. Lapplicazione topica
sconsigliata sia per la ridotta efficacia, sia perch contribuisce allo sviluppo di ceppi resistenti.
VASODILATATORI DIRETTI
Sono farmaci che rilasciano direttamente la muscolatura liscia dei vasi e che determinano, di
conseguenza, vasodilatazione e quindi di P arteriosa. Vengono quindi usati come
antiipertensivi. Tale effetto, detto diretto, non dipende per dalla innervazione della
muscolatura liscia dei vasi e non mediato da recettori e pertanto fortemente limitato dalle
catecolamine circolanti; inoltre, anche lattivit reninica, che dopo il trattamento con
vasodilatatori, si oppone alla loro azione come unici farmaci antiipertensivi. Pertanto, risultano
inadeguati come unici farmaci nella terapia antiipertensiva; se associati a b-bloccanti e
diuretici, costituiscono la terapia + efficace.Non esiste un solo mecc. dazione, ma i
vasodilatatori possono agire a livelli nella serie degli eventi che accoppiano leccitazione con
la contrazione delle cellule muscolari lisce vasali; essi sono efficaci xch la quantit di Ca
libero intracellulare: inibendo lentrata di Ca++ prevenendo la mobilizzazione del Ca legato ad
un sito intracellulare interferendo con lattivazione della calmodulina facilitando il re-uptake
di Ca nei depositi stimolando lestrusione di Ca dalle cellule. Alcuni vasodilatatori sono
nifedipina, diltiazem, verapamile, nitrendepina che bloccano i canali al Ca; altri sono:
IDRALAZINA: (APRESOLIN Retard; IPOLINA) un derivato ftalazinico che produce
vasodilatazione generale ma non uniforme (> nei letti cerebrale, coronarico, renale e
splancnico piuttosto che nel muscolo scheletrico e nella cute); interessa > le arterie delle vene,
e inoltre fa la gittata cardiaca (x attivazione del simpatico) e la quantit di renina circolante. E
riservata a pazienti con ipertensione moderata sempre in associazione. Le principali vie del
suo metabolismo comprendono lidrossilazione dellanello con conseguente coniugazione
allacido glucuronico e N-acetilazione. Effetti collatertali: cefalea, arrossamento, congestione
nasale, tachicardia e palpitazioni; somministrata cronicamente pu indurre uno stato simil-
reumatoide. Controindicazioni: soggetti classificati come acetilatori lenti, avranno livelli
plasmatici + elevati, quindi effetti terapeutici e tossici possono essere aumentati. Dosaggio: cpr
da 50 mg come cloridrato. MINOXIDIL: (LONITEN) derivato piperidinopirimidinico. Gli effetti
farmacol. sono gli stessi dellidralazina, ma ha + marcata delle resistenze vascolari
periferiche e quindi > della P arteriosa (di 35 mmHg). Lazione antiipertensiva compare entro
2 h e dura 12 h (lunga durata dazione poche somministrazioni al d). Usi
clinici: ipertensione grave ipertensione resistente a forme + moderate di terapia. Effetti
collaterali: stessi idralazina + pu provocare crescita di peli corporei. Dosaggio: da 2 a 40
mg/die per os.
DIAZOSSIDO: un derivato benzotiadiazinico, chimicamente simile ai diuretici tiazinici, ma
sprovvisto di tale azione. Usato nel trattamento delle emergenze ipertensive per endovena; se
iniettato lentamente o infuso, lazione modesta, forse per un rapido ed esteso legame a
proteine plasmatiche. Leffetto collaterale + grave la ischemia miocardica e la ritenzione
idrosalina dovuta ad un del lavoro del cuore; pu inoltre causare iperglicemia. Dosaggio:
HYPERSTATR per EV in fiale da 20 ml contenenti 15 mg/ml; PROGLICEMR in cpr da 25-100
mg. NITROPRUSSIATO DI SODIO: un complesso in coordinazione col ferro; un
composto nitrosilpentacianoferrato idratato, che possiede una netta carica negativa, ed
preparato in associazione con 2 ioni di sodio. Si ritiene che lattivit farmacologica sia
esplicata dal gruppo nitroso coinvolgendo la GMP-ciclica. Il farmaco, al contrario degli altri,
produce il rilasciamento sia delle venule che delle arterie, sia le resistenze periferiche che il
ritorno venoso al cuore; come gli altri per, attiva la renina e il simpatico. Ha azione
rapidissima (2-3 min) e deve pertanto somministrarsi per infusione endovenosa continua. Uno
dei suoi metaboliti il tiocianato, che pu dare delirio e psicosi. Dosaggio: linfusione pu
variare da 0,3 a 0,6 mg/Kg/min.