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Esame di Stato Farmacia

Pubblicato il 11 febbraio 2011


ANALGESICI NARCOTICI
Sono farmaci ad azione analgesica che agiscono a livello centrale, innalzando la soglia di
percezione del dolore, tagliando la via talamo-corticale attraverso la quale gli stimoli dolorifici
afferiscono alla corteccia; in tal modo gli stimoli dolorifici non vengono riconosciuti come tali, e
pertanto, gli analgesici narcotici hanno un ruolo fondamentale nella terapia medica. Anche gli
analgesici non narcotici sono in grado di alleviare il dolore, ma solo di intensit modesta
(nevralgie e infiammazioni), mentre i narcotici sono realmente efficaci nel trattamento del
dolore di grave intensit (intenso, forte o acuto come in coliche uretrali, biliari, infarto del
miocardio, edema polmonare, neoplasie). Inoltre agiscono anche sulla percezione emozionale
del dolore, causando uno stato euforico, indotto dalla depressione dei centri nervosi inibitori e
per sbrigliamento dei centri inferiori eccitatori, che porta ad uno stato di benessere e
sicurezza: infatti, la sensazione del dolore affrontata senza timore, ansia o angoscia;
vengono a tale scopo impiegati in preanestesia, prima di un intervento chirurgico, sia xch il
paziente lo affronti senza ansia, sia per usare < Dosi di anestetico generale. Lanalgesia, il +
importante effetto farmacologico prodotto dai narcotici, il risultato di unazione diretta di
questi farmaci, a livello cerebrale, su specifici recettori, gli stessi dei peptidi oppioidi endogeni
(b endorfina, leuencefalina, metencefalina), mediatori del dolore liberati dallorganismo. Questi
recettori sono di 5 tipi e la loro stimolazione responsabile di effetti farmacologici: m1 e
m2 mediano leffetto analgesico a livello sopraspinale e spinale, m 1 responsabile delleffetto
euforizzante e gratificante, dello sviluppo di dipendenza, ed effetti a livello endocrino; m 2 della
della motilit gastrointestinale e della depressione del respiro d- a livello sopraspinale e
midollare, inducendo ipotensione, depressione del respiro, variazioni endocrine ( ADH
ormone antidiuretico con conseguente ritenzione urinaria, ACTH che stimola il surrene, STH
che nei bambini pu indurre gigantismo e negli adulti acromegalia, delle gonadotropine e
ossitocina e prolattina, del TSH con induzione di ipotiroidismo) effetto epilettogeno, della
motilit gastrointestinale K- a livello spinale, effetti sullappetito, sedazione e inibizione
psicomotoria s- responsabile delleffetto disforico e sintomi simil-psicotomimetici
(caratterizzati da ansia e paura) che spesso compaiono dopo la somministrazione
delle Dosi iniziali. Nonostante la potenza, luso non poi cos ampio perch inducono
gravi effetti collaterali. Innanzitutto si sviluppa facilmente tolleranza (drug addition) verso
leffetto analgesico ed euforizzante: dopo un uso prolungato necessario pertanto i dosaggi
per avere leffetto farmacologico iniziale (questo spiega perch un analgesico narcotico non
pu essere usato per dolori cronici); pu comparire anche tolleranza crociata verso gli altri
farmaci del gruppo. Luso continuo porta anche ad uno stato di dipendenza fisica e psichica
(azione tossicomanogena): la sospensione dellassunzione del farmaco seguita da sindrome
di astinenza, caratterizzata da del tono simpatico, midriasi, frequenza cardiaca e della P
arteriosa, diarrea, vomito, brividi, ipertermia, lacrimazione, dolori muscolari (causati da
accumulo di ac.lattico), insonnia, che il sintomo + persistente; inoltre nel paziente
caratteristico un comportamento di ricerca incessante e spasmodica del farmaco. Altri effetti
collaterali sono: depressione respiratoria ( la prima causa di morte in caso di sovraDosaggio),
nausea, vomito, della frequenza cardiaca, ipotensione posturale ( avvertita anche
a Dosi terapeutiche se il soggetto da supino si alza bruscamente), rallentamento dei movimenti
peristaltici intestinali, ritenzione urinaria, del diametro pupillare (miosi, sfruttata anche per il
test di abuso da narcotici), depressione del riflesso della tosse (effetto sfruttato per anche
terapeuticamente, anche se oggi esistono derivati ad azione antitussiva privi di azione
analgesica).
MORFINA:
E il prototipo di analgesico narcotico; un alcaloide naturale estratto dal Papaver
Somniferum (il papavero da oppio), la cui droga organizzata la capsula immatura dalla quale
per mezzo di incisioni a V sgorga il lattice che poi raccolto in pani. Loppio contiene 2 serie di
alcaloidi le cui caratteristiche farmacologiche sono notevolmente : una serie fenantrenica
(morfina 13-14%, codeina, tebaina) e la serie delle benzilisochinoline (papaverina, noscapina),
derivanti entrambe (naturalmente) dalla tirosina. (vedi sintesi naturale). Struttura chimica: la
molecola ha 5 anelli e per vedere la disposizione spaziale, si ricorre a forme tridimensionali. gli
atomi che costituiscono lo scheletro sono distribuiti su 2 piani perpendicolari tra loro (e si dice
che assume una struttura a T obliqua): uno formato dal sistema ottaidroisochinolinico, laltro
da quello tetralinico e dallanello diidrofuranico. Lanello piperidinico nella conformazione a
sedia mentre quello cicloesenico a semi-barca a causa del doppio legame. La morfina
naturale levogira, la destrogira inattiva. la giunzione tra anelli C/D trans, mentre fra B/C
cis . Il gruppo N-CH3 orientato verso il legame C9-C10. LOH alcoolico in 6 in a. Relazioni
struttura-attivit: lanello A aromatico deve essere legato al carbonio quaternario in 13 e
allazoto basico: questi ultimi sono distanziati da 2 atomi di c (15 e 16 o 14 e 9) per formare
una struttura fenilpropilamminica; il carbonio in 13 deve avere configurazione S perch se R
lattivit scompare totalmente; anelli B/C in cis; lOH fenolico in 3 libero d azione antalgica,
mentre con OCH3 si ha codeina con azione antitussiva e < quella analgesica (di 1/7); la
sostituzione degli OH in 3 e 6 con -OCOCH3 (= diacetilmorfina = eroina) porta ad un
potenziamento dellattivit a causa della > liposolubilit chefacilita il superamento della
barriera emato-encefalica ( per anche attivit tossicomanogena); indispensabile il doppio
legame fra C 7-8; laggiunta di un OH in 14 attivit; la quternarizzazione della molecola non fa
oltrepassare la barriera ematoencefalica e quindi scompare attivit; lN-demetilazione
attivit; se il CH3 sostituito da un allile o da CH2- si manifesta attivit antagonista, mentre
con gruppi a > numero di carboni o con un Ph lattivit. Recettore degli oppiacei: sulla base di
tali requisiti strutturali stata postulata la mappa di un ipotetico recettore: area planare C che
interagisce con il sistema aromatico di una molecola di oppiaceo; sito anionico A che
interagisce con lazoto protonato a PH fisiologico; sito E che interagisce con gli antagonisti
degli oppiacei aventi, anzich il -CH3 , un gruppo allilico; sito lipofilo D che interagisce con il
cicloesile (gruppo lipofilo), il quale permette il superamento della barriera ematoencefalica;
infine la cavit che accoglie i C15-C16dellanello piperidinico che fuoriesce dal
piano. Farmacocinetica: difficilmente assorbita per os perch a livello gastrico subisce N-
demetilazione; somministrata per EV, ha una emivita di 2-3 h. E metabolizzata a livello
epatico, principalmente per glucuronazione ma anche per N-demetilazione e metilazione a
codeina; eliminata per via renale (85%) e biliare (15%). Usi clinici: sindromi iperalgiche,
anestesia generale (sia in fase pre e post-operatoria), dispnea. Dosi: come HCl 10-20 mg per
i.m o sotto cute; somministrata per os solo quando si vogliono rallentare i movimenti
peristaltici (stati diarroici acuti).
ETORFINA:
ha attivit 200 volte >della morfina; supera la barriera ematoencefalica.

BUPRENORFINA:
il sostituente metil ciclopropilico sullo azoto impartisce propriet antagoniste (vedi relazioni
struttura-attivit morfina) alla molecola; pertanto il composto ha propriet miste e si comporta
da Agonista Parziale.
CODEINA:
E un alcaloide naturale, estratto dalloppio o sintetizzato dalla morfina, che risulta meno attivo
della morfina; infatti lOH fenolico eterificato e una tale modifica nella struttura della morfina
fa decadere notevolmente lattivit (vedi relazioni struttura-attivit morfina): lattivit analgesica
sensibilmente ridotta cos come lazione di depressione del respiro; non risulta inoltre
tossicomanogena. In genere non d intossicazioni gravi ma pu dare narcosi, nausea, vomito;
ad alte Dosi stimola infatti il centro del vomito per cui non si verificano intossicazioni acute da
sovraDosaggio. In vivo demetilata a morfina e segue pertanto il suo stesso metabolismo.
Come analgesico usata solo in associazione con altri analgesici o antipiretici;
principalmente usato come antitussivo (bechico) come fosfato a Dosi di 60-90 mg/die per os
ETILMORFINA:
OH fenolico sostituito con -OCH2CH3; stesse indicazioni della codeina, ma meno
usata. DIIDROCODEINA:
(ParacodinaR) derivato semisintetico ottenuto per idrogenazione catalitica (H2/Pd o H2/Ni) della
codeina in 7-8. E usata come antitussivo: lazione insorge + rapidamente ed + prolungata
rispetto alla codeina. Effetti coll. disturbi gastroenterici, ridotti se il farmaco assunto dopo i
pasti; se la terapia associata a sedativi o tranquillanti ci pu essere debole effetto
deprimente sul centro respiratorio. Dosi: @ 10 mg.
IDROMORFONE:
derivato semisintetico ottenuto dalla morfina per idrogenazione (processo di trasposizione
intramolecolare) con H2/Pd a 85-90 C in H+ , portando contemporaneamente alla conversione
di OH in 6 in C=O che fa attivit e alla idrogenazione in 7-8 che di 10 volte lazione. Presenta
per una > azione tossicomanogena. Dose: 2 mg.
IDROCODONE: derivato semisintetico con attivit 2 volte > della codeina, quindi impiegato
come antitussivo (30-40 mg): ha azione bechica sia per azione diretta sul centro della tosse
sia per effetto fluidificante. Si prepara dalla codeina con H2/Pd a 85-90 C in H+;
industrialmente dalla diidrocodeina per ox con CrO3.
OSSICODONE e OSSIMORFONE:
(14 idrossidiidrocodeinone e 14 idrossidiidromorfinone) derivati semisintetici: lintroduzione di
OH in 14 attivit di 2-5 volte; se poi c anche C=O e la riduzione in 7-8 attivit di 10 volte.
Lossicodone pertanto 5 volte +attivo della codeina (bechico, 10-20 mg per os);
lossimorfone +attivo della morfina (dose 2 mg)
NALORFINA:
(N-allil morfina), Agonista Parziale, usato un tempo a scopo diagnostico perch nei
tossicomani scatena la crisi di astinenza mentre in soggetti non dipendenti ha efetto
analgesico narcotico. Viene usato in caso di overdose da morfina per spiazzare la morfina dal
sito recettoriale e impedire morte per blocco respiratorio (e.v. 2-3 mg).
NALOXONE:
(NarcanR) N-allil 14-idrossi-diidronormorfinone Antagonista Puro narcotico usato contro la
depressione respiratoria nelloverdose da morfina somministrato come HCl per i.m. a dose 0,4
mg;
NALTREXONE
N-ciclopropil Antagonista Puro attivo dopo somministrazione orale e si impiega come
supporto nel trattamento di disuassefazione; ha infatti lunga durata di azione. Non usata in
casi di emergenza, ma quando il soggetto non assume narcotici da 10 giorni (neanche
metadone) in modo se ricade non provi pi euforia e benessere.
DERIVATI DEL MORFINANO
Derivato di sintesi che presenta alcune semplificazioni rispetto alla morfina: assente lanello
diidrofuranico; i carboni 9,14,13 sono chirali, quindi sarebbero possibili 8 stereoisomeri, ma in
realt se ne hanno solo 4 (2 racemati). La struttura rigida; la giunzione B/C cis, se trans
la struttura detta isomorfinano i cui derivati sono + potenti e tossici sia della morfina che del
morfinano stesso. Il sistema base del morfinano meno attivo della morfina, ma con
sostituenti quali metili su N o OH in3.

Racemorfano, Levorfano, Destrorfano: il racemorfano la forma racemica non impiegata in


terapia, pur avendo attivit > alla morfina; il destrorfano inattivo, lenantiomero destrogiro
che al limite pu essere impiegato come antitussivo; il levorfano lenantiomero levogiro,
usato in terapia dato che 5 volte + potente della morfina. Di conseguenza per mostra tutti
gli effetti coll. come la depressione del respiro e la dipendenza. Si somministra per os come
tartrato che ne favorisce lasorbimento o per iniezione sottocutanea a Dosi 2-3 mg.
Destrometorfano: 2 volte + attivo della codeina come antitussivo e d minori effetti coll. Si
somministra per os in cpr da 15 mg o gocce all1,5%; ha azione stupefacente.
Levallorfano: stesse indicazioni della nalorfina per + potente: infatti la nalorfina deriva dalla
morfina e il levallorfano dal levorfanolo che + potente. E Agonista Parziale della morfina
usato nelle depressioni respiratorie (0.5-1 mg per e.v) da iperDosaggio di analgesici narcotici,
anche se oggi sono stati superati, non essendo antagonisti puri. Usato nei tests di
tossicomania.
DERIVATI DEL BENZOMORFANO
Struttura semplificata derivante dalla morfina: mancano lanello diidrofuranico (come x il
morfinano) e cicloesenico. Lanello C della morfina rappresentato da 2 CH3 residui; si
riscontrano 3 centri chirali (8stereoisomeri possibili) e solo 4 stereoisomeri. I legami 1e5
devono essere cis fra loro, per cui si hanno le forme cis rispetto ai metili in 5e9. I 2 CH 3 in cis
ricordano la configurazione cis della giunzione B/C della morfina; diversamente dalla morfina
comunque i derivati trans del benzomorfano possono essere anche + attivi. LOH libero
importante ai fini dellattivit.
Fenazocina:
presente un gruppo feniletilico su N che ricorda il fenile delle endorfine: questo fa supporre
una buona interazione e affinit recettoriale; inoltre tale sostituente fa attivit rispetto alla
morfina, lasciando inalterati gli effetti coll. Si somministra come HBr per e.v 2-3 mg; si usa
racemo cis, anche se levogiro + attivo.

Pentazocina:
La catena su N impartisce alcune propriet antagoniste, infatti non risulta tossicomanogeno.
Lisomero levogiro un potente deprimente respiratorio, il destrogiro non mostra affatto tale
attivit. E usato nelle coliche epatiche e renali, somministrato per via parenterale 30-50 mg; si
usa il racemo cis, come lattato (CH3-CHOH-COOH).
DERIVATI 4-FENILPIPERIDINICI
MEPERIDINA:
(o Petidina), una struttura semplice che si ritrova nello scheletro della morfina; quindi ha tutti
i requisiti strutturali ai fini dellattivit: lamello aromatico planare legato ad un carbonio
quaternario, un N basico. E uno dei + vecchi analgesici, progettato come spasmolitico; azione
analgesica e sedativa intermedia fra morfina e codeina, ma d < respiratoria, effetti
intestinali e azione tossicomanogena. E bene assorbita per os (50-100 mg) o per i.m
(stesse Dosi) e e.v (25-50 mg). Ha durata di azione < della morfina; in piccola % eliminata
come tale o demetilata su N a normeperidina; in % > subisce idrolisi dellestere per dare ac.
Petidinico o ac. Norpetidinico, eliminati come tali o coniugati con acido glicuronico.
ALFAPRODINA:
La funzione esterea invertita rispetto alla meperidina e si ha attivit; il CH3 crea un altro
centro chirale: si distinguono a prodina (o cis) e b prodina (trans). In terapia si usa il racemo
dell a prodina che ha attivit di poco < alla morfina; la b + potente, ma d marcati effetti coll.
La prodina ha breve durata di azione (2 h); usata quando serve prontamente analgesia,
profonda ma breve. Si somministra come HCl e.v (20-30 mg) o sottocute (20-60 mg).
ETOEPTAZINA:
Omologo superiore della meperidina, ma nonostante le analogie chimiche non analgesico
narcotico. un derivato esairoazepinico: lazepina un sistema eptociclico con un N. Ha
potenza @ alla codeina; spesso somministrato in associazione con laspirina. Si d come
citrato in cpr 75 mg/die.

PRODILIDINA:
omologo inferiore dell a prodina; non uno stupefacente; azione simile alla codeina senza
indurre respiro; poco usata. Dosi: 50-100 mg/die per os.
DERIVATI FENILPROPILAMMINICI
E una struttura contenuta nella morfina; in genere n=0 e i derivati sono difenilpropilamminici.
Su N ci sono gruppi alchilici e N pu anche essere inserito in un ciclo morfolinico o
piperidinico. In a e b c sempre un sostituente e quindi almeno un centro chirale che influenza
lattivit; anche R imporante: deve essere un gruppo arilchetonico o una ammide 3^ o un
estere invertito.
METADONE:
In terapia si usa il racemo, ma lenantiomero levogiro 20 volte + attivo dellaltro. Il metadone
ha attivit di poco > della morfina, ma ha < attivit tossicomanogena. Viene usato nella
disintossicazione dei tossicomani a Dosi scalari perch presenta alcuni vantaggi: si
somministra per os disabitua alluso della siringa d crisi di astinenza + duratura ma meno
dolorosa ha durata azione 12-16 h, per cui basta una somministrazione al giorno. Dosaggio:
(HCl) 80-140 mg (sciroppo), e 10 mg per soggetti che non ne hanno mai fatto uso. La dose
letale per un soggetto normale 50 mg. Lenantiomero + subisce la riduzione del carbonile
ad alcool e inversione di configurazione sul c chirale per dare L(-) metadolo, che attivo e cge
viene N-demetilato a normetadolo (+) e (-). Il metadone pu subire anche diretta mono o di-N-
demetilazione.
DESTROMORAMIDE:
Si usa lenantiomero + perch laltro inattivo. E pi tossico della morfina; si d per i.m (5 mg)
e a volte per osperch assorbita parzialmente. (tartrato)

DESTROPROPOSSIFENE:
Per la presenza di 2 C chirali, la molecola esiste in 2 coppie di diastereoisomeri (a e b): la
coppia b costituita da 2 enant. Inattivi; nella a il + analgesico puro, il (-) bechico puro. La
potenza analgesica e la durata di azione sono @ alla codeina. A Dosi terapeutiche non d
respiro e non ha azione tossicomanogena (analgesico non narcotico). Si usa in associazione
con laspirina. Dosi: 60 mg per os 2-4 volte/die.
FENTANILE
Non un derivato fenilpropilamminico, ma ha analogie strutturali evidenti, perch il C
quaternario sostituito da N e la catena propilica inserita nellanello di piperidina. E uno
degli analgesici narcotici + potenti usati in terapia: attivit 50-80 volte > della morfina;
ovviamente sono + marcati gli effetti coll. Si d per via parenterale o infusione endovenosa
lenta in Dosi 0,5 mg; lazione compare rapidamente ma dura poco. Si usa in
neuroleptoanalgesia in associazione con un neurolettico (soprattutto droperidrolo) per
raggiungere il 1^ stadio di analgesia generale.

ANSIOLITICI
BENZODIAZEPINE
MEPROBRAMATO
MEPROBRAMATO
Dosi: cp da 400 mg 1-3 volte/die

BENZODIAZEPINE
Sono usati soprattutto come ipnotici, ma a differenza dei barbiturici sono deprimenti selettivi,
interagendo con il loro recettore. Le azioni caratteristiche sono: sedazione, azione ansiolitica,
ipnotica, miorilassante, anticonvulsivante. Il loro studio inizia nel 1955, con il
CLORDIAZEPOSSIDO, messo in commercio nel 1960. Nel 63 entra in commercio il
DIAZEPAM, con il nome celebre di Valium. Oggi sono pi di 40 le BDZ in commercio. Il
meccanismo dazione stato per chiarito solo 15 anni fa; esse agiscono sul loro recettore
che fa parte del sistema GABAergico. Inizialmente si pensava che ci fossero 2 siti per il
GABA, 1 ad alta affinit (non attivo in condizioni normali) ed 1 a bassa. Si pensava che le BDZ
potessero spostare dal sito del GABA ad alta affinit una proteina detta GABAmodulina.
Probabilmente il responsabile del cambiamento di affinit il canale del Cl e la
GABAmodulina solo una proteina G. La teoria fu confermata con la constatazione che non
esistono due siti per il GABA, ma uno solo che cambia affinit. Quando il canale al Cl
aperto c un passaggio di ioni che fa variare leccitabilit della membrana. Ci devono essere
delle sostanze endogene che agiscono sul recettore delle proteine, sostanze di natura
ansiogena e ansiolitica. Quelle ansiogene stimolano listinto di fuga e rinforzano lo stato
dansia; le ansiolitiche lo correggono. Lansia deriva da uno squilibrio fra questi due sistemi. La
terapia dellansia dovrebbe correggere questo squilibrio. Le BDZ non sono agonisti del GABA,
ma ne facilitano lazione, pur non interagendo sullo stesso recettore. Le sostanze endogene
che agiscono sullo stesso recettore delle BDZ non sono state ancora identificate, ma
sembrerebbero pi simili alle b-carboline, che non alle BDZ. Il canale del Cl composto da
diverse subunit, ognuna delle quali pu essere influenzata da agonisti differenti. Su una di
queste subunit si trova il recettore del GABA, unaltra corrisponderebbe al sito per le BDZ.
Linterazione delle BDZ col loro sito porterebbe ad un cambio di configurazione del sito del
GABA, modificandone lattivit e consentendo un > ingresso di Cl. Le BDZ il periodo di
apertura del canale. Nei neuroni inibitori regolati dal GABA il Cl pi concentrato allinterno
della cellula, per cui se il tempo di apertura dei canali, tende ad uscire. Il potenziale di
membrana passa cos da -70mV a -60mV, avvicinandosi alla soglia di depolarizzazione (-
55mV); il neurone inibitore sar cos pi facilmente attivato. Nei neuroni eccitatori, invece, (es.
nella sostanza reticolare che contiene il centro di regolazione sonno-veglia) il Cl pi
concentrato allesterno; se il tempo di apertura dei canali esso tender a entrare nella cellula,
rendendo il potenziale di membrana ancora pi negativo (-80mV) e quindi pi lontano dalla
soglia di eccitazione.

Le BDZ hanno anche effetto miorilassante sulla muscolatura striata. Alcune di esse sono
usate come anticonvulsivanti, o come preanestetici per piccoli interventi che non riguardino la
muscolatura liscia, sulla quale non hanno effetto.

Le BDZ hanno pochi effetti collaterali, sono ben tollerate, non alterano la fase REM. Tuttavia
creano una certa dipendenza: si ha tolleranza e sindrome da astinenza (es. Tavor). Esse
inoltre hanno sinergismo con lalcool (per il quale c un sito recettoriale vicino a quello delle
BDZ).

Effetti collaterali: senso di stanchezza al risveglio (HANGOVER) e stordimebnto. Ci si


verifica in particolare con quelle a lunga durata. Disturbi alle facolt di apprendimento,
memoria, giudizio.
Rapporti struttura-attivit:
R1: H, CH3, -CH2D, -CH2-CCH
Normalmente H; la sostituzione con un metile o altri in genere lattivit perch cresce la
lipofilia, e quindi laffinit per il SNC. Sostituzioni con residui + ingombranti lattivit perch la
lipofilia eccessiva, quindi non si sciolgono nel sangue.

R2: N, O. Generalmente O, con un S lattivit (la lipofilia eccessiva)

R3: H, OH, COOH. Generalmente H, con OH e COOH lattivit permane, con altri .
In 5: di solito c un Ph, tranne che nel BROMAZEPAM (Py) e TETRAZEPAM (cicloesene).
Y: H, F, Cl. La presenza di un alogeno in orto lattivit, mentre la in meta o in para.
Il sostituente deve essere elettronattrattore.

X: in 7 c sempre un elettronattrattore (Cl, Br, CF3, CN). Se c un elettronattrattore si


perde
lattivit.
Quando esistono pi caratteristiche strutturali favorevoli si ha effetto induttivo sullattivit. Le
BDZ interagiscono coi loro recettori formando legami H con i gruppi in 2 (C=O) e in 4
(imminico). Le sinapsi su cui agiscono sono in particolare quelle del sistema limbico, sede del
comportamento affettivo, responsabile di collera, disgusto, paura. Come ipnotico se
possibile si cerca di usare quelle a breve durata, perch non hanno il problema dellhangover.
In base alla potenza si distinguono 3 gruppi:

1. Molto potenti: FLUNITRAZEPAM, TRIAZOLAM, LORAZEPAM (frazioni di mg, o 1-2 mg)


2. Potenza intermedia: DIAZEPAM, OSSAZEPAM (5-20 mg)
3. Bassa potenza: CLORDIAZEPOSSIDO (30-60 mg)
In base alla durata:

1. Lunga durata: NITRAZEPAM, NIMETAZEPAM, CLONAZEPAM, FLUNITRAZEPAM


(danno metaboliti ancora attivi, che si legano alle proteine plasmatiche e hanno spiccate propriet
ipnotiche (nitrazepam e flunitrazepam) e anticonvulsivanti (nimetazepam e CLONAZEPAM).
Quelli con Cl in 7 (DIAZEPAM e MEDAZEPAM) sono ipnotici e anticonvulsivanti.
2. Breve durata: OH in 3 (OSSAZEPAM, LORAZEPAM, TEMAZEPAM), durano 6-8 h, per cui
vanno bene come ipnoinducenti. Hanno ampio margine terapeutico; la frequenza di apertura del
canale al Cl del GABA. Non si ha mai coma, se non veramente con centinaia di mg o g. Non sono
usati per il suicidio come i barbiturici.
NITRAZEPAM
Sintesi: vedi dietro
E un ipnoinduttore, ha un t1/2 di 30 h circa. Si lega per il 90% allalbumina.
Dosi: 5-10 mg
NIMETRAZEPAM
Sintesi: vedi dietro
E lN-metil derivato del Nitrazepam, anticonvulsivante e miorilassante. Usato per lepilessia.
Ha lunga durata.

FLURAZEPAM
Ipnotico, lunga durata (40-50 h), perch fornisce metaboliti ancora attivi, fra cui 1N-CH2CH2OH
e 1N-H. . Il gruppo in 1 anche se ingombra permette la salificazione. E caratterizzato dalla
rapidit con cui compare lazione.
Dosi: 15-30 mg
TRIAZOLAM

E MOLTO POTENTE (0. 25-1 MG), DI BREVE DURATA. IL METABOLITA ANCORA ATTIVO, CO N

T1/2 SIMILE AD ESSO:

E USATO COME IPNOTI CO, PER CHI HA DIFFI COLT AD ADDORMENTARSI. NON D HANGOVER.
CLORDIAZEPOSSIDO (Librium)
E usato come HCl, solubile in acqua. E stato il 1 in commercio, tuttavia le sue soluzioni non
sono stabili, da esse il prodotto precipita lentamente formando:

Essi sono ancora attivi, per cui ha lunga durata. Il C. una delle BDZ meno attive.

Dosi: 20-60 mg come anticonvulsivante e cp da 5-10-25 mg o fiale da 100 mg come


ansiolitico.
DIAZEPAM (Valium)
E il 2 messo in commercio, il + usato. Ha lunga durata e potenza intermedia. E ipnotico,
ansiolitico, anticonvulsivante, usato per il grande male. E anche miorilassante (stiramenti,
sclerosi multipla, paralisi cerebrale). Il picco plasmatico raggiunto dopo circa 1 h. E indicato
anch enelle sindromi depresive con agitazione, negli stati fobici ossessivi e isterici. Per quel
che riguarda la posologia, data la variabilit della risposta, va regolata caso per caso. E
comunque molto attivo. E ben tollerato, ma in caso di posologia eccessiva pu comparire
eccessiva sedazione, rilasciamento muscolare e sonnolenza, vertigini, debolezza muscolare.
Un sovradosaggio pu indurre anche stipsi, depressione, diplopia, ipotensione, nausea,
vertigini. Questi sintomi scompaiono se si regola il dosaggio.

Metabolismo: vedi Ossazepam. E estesamente metabolizzato e solo lo 0.5% escreto tale


nelle urine.
Dosi: 5-10 mg
OSSAZEPAM
Ha breve durata (ipnoinducente, no Hangover); potenza intermedia. E il metabolita finale del
Diazepam, che prima demetilato a Nordiazepam e poi ossidrilato in 3, o viceversa. I
metaboliti sono tutti attivi, per cui ha lunga durata. Invece tutte le BDZ gi ossidrilate in 3
hanno durata breve (coniugate con acido Glucuronico a livello epatico e eliminate per via
renale).

Dosi: 10-30 mg, anche + volte


Sintesi: vedi dietro
LORAZEPAM (Tavor, Bians)
Breve durata, molto potente. Per os assorbito rapidamente. I picchi plasmatici si
raggiungono dopo 2 h dalla somministrazione. Il principale metabolita il glucuronide inattivo
(escreto nelle urine).

Dosi: 1-25 mg
LEGISLAZIONE
Sono soggette alla disciplina della legge 685/75, appartengono alla tabella VI della tab.7 della
F.U.

Sono vendute solo dietro presentazione di ricetta medica ripetibile 5 volte in 3 mesi, non ripetibile
per le preparazioni iniettabili (tab.VI). Nella spedizione il farmacista, una volta verificati i
requisiti elencati e accertato che il richiedente sia maggiorenne non manifestamente infermo di
mente, consegna il farmaco. Il medico deve apporre sulla ricetta la data di compilazione e la
firma (nome, cognome, codice regionale, carta intestata). Il farmacista deve apporre la data di
spedizione, prezzo e timbro. Lindicazione di un numero di confezioni > allunit esclude la
ripetibilit. Per le sostanze di questa tabella non necessario per lacquisto il bollettario
apposito, n la registrazione del movimento entrata-uscita sullapposito registro.
Il FLUNITRAZEPAM appartiene alla tab VI, ma a differenza delle altre sostanze, necessita di
ricetta non ripetibile.
ANTIAMEBICI
1. Tissutali: CLOROCHINA
EMETINA
2. intestinali:
idrossichinoline
arsonici: ATOXIL
CARBASONE
GLICOBIARSOLO
ARETARSOLO
ARSTINOLO
SALVARSAN
dicloroacetamidici: CLEFAMIDE
ETOFAMIDE
3. tissutali e intestinali:
derivati nitroimidazolici: METRONIDAZOLO NIMORAZOLO
NISOMIDAZOLO
Lamebiasi una malattia ancora diffusa nel mondo. dovuta al protozoo entameba
hystolitica diffuso nelle zone tropicali e temperate. In America dal 5 al 10% della popolazione
ospita il parassita. In Africa la mortalit di 80 individui su 100000. Linfezione si contrae
ingerendo cibo o bevande infette o attraverso mani sporche di feci infette).
La mala5tia pu avere localizzazione intesinale o extraintestinale. Inoltre pu apparire:1)
asintomatica; 2) lieve (lieve diarrea); 3) grave (con forte disidratazione in seguito alla
dissenteria intensa)

Se extraintestinale si localizza per lo + a livello del fegato con ascessi epatici, o a livello
polmonare o del cervello.

Classificazione dei chemioterapici antiamebici:


1. tissutali o diffusibili: attivi sulle pareti dellintestino, fegato e tessuti extraintestinali. Non attivi
nel lume intestinale e sono: EMETINA, CLOROCHINA (antimalarico).
2. intestinali non diffusibili (restano nel lume): attivi nel lume, non nei tessuti.
3. tissutali e intestinali
1. Antiamebici tissutali
EMETINA
Alcaloide isochinolinico
Dosi: 50 mg/die, i.m. o s.c.

DEIDROEMETINA HCL
(-) tossica dellEmetina. Prodotta dalla Roche nel 1960, dosi come lEmetina.
2. Derivati intestinali:
a) derivati alogenati dell8 idrossichinolina
b) derivati dellArsenico: hanno aperto la strada alla chemioterapia. Son0 derivati dellArsenico
penta- e trivalente

ATOXIL

AS PENTAVALENTE, 186 0, BECHAUMP. IN VITRO INATTIVO, MA NEL 1905 FU PROVATO IN VIVO,

RIVELANDOSI + ATTIVO E (-) TOSSICO DEI DERIVATI INORGANICI DELLAS (TIPO K3ASO3), DA CUI IL

NOME. PI TARDI EHRLICH NE STABIL LA VE RA STRUTTURA, PER CU I FU CHIAMATO: AC. P AMMINO

BENZENARSENICO.
3. Derivati arsonici:
CARBASONE
(-) attivo di tutti i derivati arsonici, bene contro tricomonas vaginalis

Dosi: 250 mg/2 volte die per os.


Sintesi: vedi dietro
ACETARSOLO
Ac. 3 acetammido 4 idrossifenilarsonico. Sali di Ce, Na, Bi, bene contro tricomonas vaginalis

Dosi: 250 mg/2 volte die per os.


Sintesi: vedi dietro

GLICOBIARSOLO
N (glicolil) arsenilato di Bismutile

Dosi: 500 mg 3 volte/die. Usato in maniera topica contro Tricomonas


Sintesi: vedi dietro
4. derivati dellAs trivalente:
ARSFENAMINA o SALVARSAN
3-3 diammino 4-4 diidrossi arsenobenzene. Ehrlich 1910, per la sifilide.

Ha praticamente introdotto il concetto di chemioterapia.

ARSTINOLO
il prodotto di condensazione fra ACETARSOLO e 2,3 dimercaptopropanolo (BAL). (-)
tossico dellAcetarsolo perch il BAL lega lAs. Infatti il BAL lantidoto in caso di
intossicazione da As.

Meccanismo dazione: As+5 trasportato + facilmente di As+3 e poi, una volta trasformato in
As+3, fa da veleno per il protozoo, reagendo con i gruppi -SH dei sistemi enzimatici
essenziali per la vita dei parassiti. La validit del meccanismo suffragata dal fatto che nei
casi di avvelenamento si formano mercaptidi, che si possono ritrovare nelle urine. I
chemioterapici derivanti da Bi, Sb sono comunque + tossici di questi derivati dellAs.

5. Derivati dicloroacetammidici:
CLEFAMIDE
Carlo Erba, 1960. lN (b idrossietil) N (p-nitrofenossibenzil) dicloroacetammide.

Sintesi: vedi dietro

ETOFAMIDE

CARLO ERBA, 1970.


6. Derivati del 5 Nitroimidazolo (antiamebici tissutali e intestinali)
METRONIDAZOLO
1 b idrossietil 2 metil 5 nitroimidazolo. Ha azione triconomicida senza per influenzare la
normale flora vaginale. Si usa per os per la infezioni da tricomonas di entrambi i sessi. Anche
per amebiasi intestinali ed epatiche.

Sintesi: vedi dietro

NIMORAZOLO
1 b N morfolino etil 5 nitroimidazolo

MISONIDAZOLO
un derivato del 2 nitroimidazolo. anche un radio-sensibilizzante. [1 (2 idrossi, 3 metossi
propil) 2 nitro imidazolo].

TREPONEMICIDI
PENICILLINE
SALVARSAN
Il treponema lagente infettivo della Sifilide. Ora sono usate + le penicilline e gli antibiotici in
genere.

TRIPANOCIDI
Arsenicali: CARBASONE
GLICOBIARSOLO
ACETARSOLO
TRIPARSAMIDE
MELARSOPROLO
MELARSONILE
Ureici: SUROMINA SODICA
Ammidinici: EFLORNITINA
PENTAMIDINA
CARBASONE
GLICOBIARSOLO TRIPARSAMIDE
MELARSOPROLO
MELARSONILE
Il (-) potente di tutti il Glicobiarsolo, gli altri agiscono anche in fase avanzata della malattia,
penetrano nel SNC e agiscono anche quando stato invaso il cervelletto.

Dosi: 1 g/die
Derivati ureici:
SUROMINA SODICA
Dosi: 1 g/settimana, intravena.
Scoperta negli anni 30,dopo studi sui coloranti.

ANTIBIOTICI
Classificazione:
1) A. Naturali: cicloserina, cloramfenicolo prodotti da microrganismi, o da alghe, licheni,
piante, miceti.
2) A. Semisintetici: penicilline, cefalosporine prodotti di origine naturale e modificati in
seguito con mezzi chimici
3) A. Ottenuti x aggiunta di Precursore ai brodi di coltura: fenossimetilpenicillina.
4) A. Sintetici: identici alle molecole naturali: cicloserina, cloramfenicolo.
Non esiste una classificazione comprendente tutti i parametri; si possono classificare anche
mediante: criterio botanico ( o biogenetico, basato sul materiale di provenienza), chimico,
applicativo (spettro di attivit). Mecc.Azione: 1) competitivo (vedi sulfamidici) 2) inibizione della
sintesi della parete cellulare; 3) inibizione della funzione della membrana cellulare: se danneggiata,
si ha la fuoriuscita di materiale citoplasmatico o nucleotidico (il batterio muore, azione
battericida). 4) inibizione della sintesi proteica a vari livelli azione batteriostatica. 5) inibizione
della sintesi degli acidi nucleici dovuta alla formazione di complessi col DNA o RNA
Derivanti da un a.a.
CICLOSERINA: Propriet: D-4ammino 3 isossazolide. Polvere bianca, igroscopico e stabile a
PH>7, anfotera e forma sali con metalli alcalini e con acidi.
Stato solido o in Slz di solventi organiici

In Slz neutra (H2O)


In Slz acida (PH<3)

In Slz basica (PH >9)

Spettro azione: isolata da Streptomyces; agisce sia contro TBC polmonare grave, quando i
tubercolo-statici sono inefficaci, sia contro gram -, e alcuni gram +. E usata inoltre x infezioni
delle vie urinarie xch viene eliminata inalterata e quindi risulta ancora attiva. Mecc.azione:
inibisce la sintesi della parete batterica, come antimetabolita dellanalina. Dosi: 250-500
mg/die per os.
CLORAMFENICOLO:
(Cloromicetina R, KaffR) Propriet: D (-) treo 1 (p-nitrofenil)2 cloro acetammido 1,3 propandiolo.
Isolato da Streptomyces, si presenta come cristalli aghiformi bianchi o gialli, di sapore amaro;
poco solubile in H2O e risulta stabile in Slz neutra o leggermente acida. Spettro azione: attivo
contro gram -, soprattutto tifo e paratifo. Mecc.azione: inibisce la sintesi proteica legandosi alla
subunit 50 S dei ribosomi. Effetti coll: emotossico, e pu provocare turbe della maturazione
delle emazie. Dosi: 1-3 g/die per os o V. rettale. Metabolismo: 1) dealogenazione, seguita da
idrolisi ammide x formare NH2. 2) idrolisi diretta dellammide 3) Glucurunazione 4) riduzione
del NO2 a NH2, seguita da idrolisi ammide. Sono stati sintetizzati DERIVATI NON AMARI per
uso pediatrico:
1) esteri solubili , quindi somm.per via parenterale
-CH2-O-CO- (CH2)2-COONa succinato sodico
-CH2-O-CO- CH2-NH2 HCl glicinato cloroidrato
2) esteri insolubili
-CH2-O-CO- (CH2)14-CH3 Palmitato
-CH2-O-CO- (CH2)16-CH3 Stearato
TIAMFENICOLO: 1 p-metil solfonil fenil D (-) treo 2 cloro acetammido 1,3 propandiolo.
AZIDAMFENICOLO: D (-) treo 1 (p-nitrofenil)2 ( azidoacetammido) 1,3 propandiolo
Derivanti da 2 a.a.
Hanno come nucleo di base anelli b-lattamici.

Mecc.Azione Penicilline e Cefalosporine: inibiscono la sintesi della parete cellulare: un


polimero formato da Mureina (acido N-acetil glucosil N-acetil muramico) che viene intrecciato
tramite residui di D-Ala e Lys ad un polimero lineare di tipo (AGLAA)n, in seguito ad una
reazione catalizzata dallenzima transpeptidasi. La parete serve a mantenere la forma e a
proteggere il batterio (anche dai farmaci). Se si impedisce la sintesi di tale parete, il batterio
perde aggressivit e viene facilmente distrutto (azione battericida dei farmaci che agiscono a
tale livello). Penicilline e Cefalosporine agiscono su transpeptidasi bloccando la formazione
dei legami crociati; questo a causa della loro somiglianza strutturale con il residuo D Ala-D
Ala. In pratica lenzima rimane bloccato sotto forma di complesso irreversibile: Penicilloil o
Cefalosporil Enzima. Questo mecc spiega la azione ottimale degli antibiotici su cellule in
accrescimento, e su gram + perch hanno 40-90% di mureina. Struttura evidenziata dei 2
antibiotici e Valina, Cisteina e Alania:
PENICILLINE e ANALOGHI
CEFALOSPORINE E ANALOGHI

PENICILLINE
Sono caratterizzate da 2 anelli perpendicolari fra loro, uno tiazolidinico (5 termini) e uno b-
lattamico (4 termini).

Sono composti dotati di scarsa stabilit perch facilmente attaccabili da enzimi come
Penicillasi e Penicillamidasi.

Perch la penicillina sia attiva, occorre che

lanello b-lattamico sia integro; infatti lacido penicilloico risulta inattivo, mentre il 6-APA
sfruttato per ottenere prodotti di semisintesi. Il gruppo R d il nome alla penicillina, di cui
caratterizza anche la attivit. Le penicilline sono distinte in Naturali, ottenute direttamente da
colture di Penicillium; e Semisintetiche, a loro volta distinte in 1) quelle ottenute per aggiunta di
precursori a terreni di coltura atti ad ottenere prodotti da quelli naturali 2) ottenute x
acilazione di 6-APA. Vedi dietro Sintesi Industriale. In commercio esistono tipi di penicilline:
sali di K e Na molto solubili; acido libero; sali di procaina (poco solubile
Penic.ritardo). Stabilit: stabile allo stato solido cristallino; si disattiva rapidamente in Slz
acquose; si disattiva in 1 giorno a T amb; si mantiene attiva per 2-4 giorni a 5C. Quindi,
lideale sono Slz estemporane. Mecc.azione: inibiscono la sintesi della parete
batterica. Dosi: 100-500 mg, oggi 4-8 h. I vecchi dosaggi erano espressi in U.I perch cerano
penicilline poco pure; oggi tale espressione si usa solo per la G e V.
BENZILPENICILLINA: o G:
la pi imp.fra le naturali. In commercio si trova come sale K e Na; imp.per la produzione di
6-APA e quindi di prodotti di semisintesi. Presenta molti inconvenienti: rapidamente
assorbita ed escreta somministrazioni i.m ravvicinate; no per os perch inattivata dallacidit
dello stomaco; si inattiva in presenza di b-lattamasi (prodotta da Stafilococchi); spettro azione
ristretto: solo gram +. Per superare tali problemi sono stati usati sali di procaina o P.ritardo:
vengono assorbite lentamente perch poco solubili e progressivamente escrete.

FENOSSIMETILPENICILLINA: o V
Prodotto di semisintesi molto pi resistente allacidit dello stomaco (quindi somministrabile
per os), alla b-lattamasi rispetto alla G; lo spettro = ristretto.In commercio si trova in
commercio come sale o come acido libero. Si pu ottenere in 2 modi: 1) 6-APA + Ph-O-CO-Cl
2) aggiunta ai brodi di coltura del 2-fenossi etanolo, come precursore della catena laterale Ph-
O-(CH2)2-OH.
AMPICILLINA:
Prodotto di Semisintesi, quindi molto pi resistente allacidit dello stomaco (quindi
somministrabile per os), ma non alle b-lattamasi. E lacido a-ammino benzil penicillina o acido
D(-)a-ammino fenil acetammido penicilloico. In commercio si trova come acido o sale. Ha
ampio spettro di azione: gram + e -.

CARBENICILLINA:
Prodotto di Semisintesi, ma non resistente agli acidi e b-lattamasi; ha ampio spettro (gram + e
-); si trova come sale bisodico. Data per i.m.

FENETICILLINA:
ottima stabilit acidi data per os; non buona alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.
METICILLINA:
nessuna stabilit acidi no per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.

OXACILLINA:
buona stabilit acidi si per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.

CLOXACILLINA:
buona stabilit acidi si per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.

DICLOXACILLINA:
buona stabilit acidi si per os; ottima alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.

NAFCILLINA:
ottima stabilit acidi si per os; buona alla b-lattamasi, spettro azione ristretto.

AMOXICILLINA:
ottima stabilit acidi data per os; nessuna alla b-lattamasi, spettro azione ampio.

AZLOCILLINA :
nessuna stabilit acidi no per os; scarsa alla b-lattamasi, ampio spettro, anche
Pseudomonas.

MEZLOCILLINA:
nessuna stabilit acidi no per os; scarsa alla b-lattamasi, ampio spettro, anche
Pseudomonas.

PIPERAZICILLINA :
nessuna stabilit acidi no per os; scarsa alla b-lattamasi, ampio spettro, anche
Pseudomonas.

MECILLINA
ANALOGHI DELLE PENICILLINE

ACIDO CLAVULANICO:
E un composto naturale, isolato da Streptomyces Clavuligerus; ha modesta attivit contro
gram + e -. Inibisce irrev. le b-lattamasi batteriche; acido resistente (si per Os, ma anche
v.parenterale). E usato in associazione con altri Antibiotici sensibili alle b-
lattamasi. TIENAMICINA:
Composto naturale ottenuto da Streptomyces Cattleya. Chimicamente un carbapenem, e
non ha la catena acilamminica. In realt non ha nessuna attivit chimica perch instabile in Slz
acquosa; in vitro attiva contro gram + e -, Pseudomonas Vaginalis. E utile per la ricerca sui
derivati del carbapenem. Si usa invece il suo derivato IMIPENEM

CEFALOSPORINE
Sono prodotti naturali e di semisintesi, caratterizzati da 2 anelli perpendicolari fra loro lungo la
giunzione; la formula generale quindi lanello b-lattamico 3-cefem. Costituiscono un gruppo
non omogeneo di sostanze isolate da Cephalosporium.
I sostituenti R1 e R2 sono imp. per le propriet, attivit e metabolismo. Sono pi attive delle
penicilline, agiscono infatti su gram +, -, Stafilococchi (produttori di b-lattamasi); tale attivit
dovuta ai sostituenti in 3 e 7 e allanello base 3-cefem. Agiscono inibendo la parete cellulare
dei batteri come le penicilline. Dosi: 1-6 g/die; 3-4 volte al d, non per os, ma i.v o i.m (non
sono infatti resistenti agli acidi). Si dividono in: 1) cefalosporine, che si preparano da
cefalosporina C e penicillina G 2) cefamicine, dove in 7 c OCH3 e si ottengono da
cefalosporina C
CEFALOSPORINA C: Struttura
Le Cefalosporine Semisintetiche si dividono in 3 gruppi in base al comportamento rispetto alle
b-lattamasi: (date per i.v o i.m):
1) NON POTENTI: CEFALORIDINA, CEFAZOLINA, CEFALOTINA
2) PARZIALMENTE POTENTI: CEFALESSINA, CEFAMANDOLO
3) POTENTI: CEFUROSSIMA
Fra le Cefamicine, ricordiamo la CEFOSSITINA, che risulta potente alle b-lattamasi.
Analoghi Cefalosporine: sono derivati dallacido 1 osso 1 detio 3 cefem 4 carbossilico

LATAMOSSEF:
ottenuto dalla penicillina G con passaggi. La sostituzione di S con O porta ad della
penetrabilit e attivit. Inoltre determina un dello spettro di azione (meglio su gram -). La
sostituzione in 7 con OCH3 conferisce > resistenza alle b-lattamasi. Non resistente agli acidi
quindi no per os, ma i.v. Dosi 0,5-9 g/die in media 2 g 2 volte al d i.v.
COMPOSTI b LATAMICI MONOCICLICI

NOCARDICINE: Antibiotici isolati da specie di Nocardia. E imp. La NOCARDICINA A,


ma ancora non usata in terapia. Inibisce la parete ma con mecc . In vitro attiva su gram +
e -, incluso E. coli e Pseudomonas.

MONOBACTAM:
(monocyclic Bacterially product b lactam antibiotes) sono composti isolati da ceppi batterici fra
cui Cromobacterium violceum. La sintesi parte dal 3 AMA:

La attivit rivolta ai gram e Pseudomonas, batteri aerobi, mentre inattivo sui + e


anaerobi, per cui non disturba la flora intestinale, non tutti sono usati in terapia. Hanno buona
stabilit alle b-lattamasi (forse per metossile in 7), ma sono probabilmente poco stabili al PH
acido gastrico. Il + imp AZTREONAM o PrimbacterR , il 1^ introdotto in terapia.
Derivanti da pi di 2 a.a
Sono polipeptidi complessi, spesso miscele di + costituenti. Esempi: GRAMICIDINA,
BACITRACINA, VIOMICINA,
POLIMIXINE. Si tratta di polipeptidi basici (PM @ 1500), isolati da colture di Bacillus
Polymyxa. Le POLIMIXINE sono di 5 tipi: A, B, C, D, E inizialmemte usate in miscela; oggi si
usa soprattutto la B e E perch non tossica (le altre possono essrere neurotossiche).
Interferiscono con la funzione della membrana, alterando la P osmotica.
Derivanti da Glicidi:
Antibiotici di natura basica, idrosolubili, derivanti da ceppi di Streptomyces o Micromonospora.
Sono formati da un polialcool ciclico basico + 2 zuccheri (o ammino zuccheri) uno a 5 e uno a
6 termini. Il polialcool in 2 pu presentare un OH o H, si parla allora di STREPTAMINE o 2
DESOSSI STREPTAMINE.
Il + abbondante il 2 desossi detto anche 1,3 diammino-4,5,6 triidrossi cicloesano. Se R= OH
e gli N sostituiti con guanidina: STREPTIDINA.
Tali A. sono detti anche amminoglicosidi e fanno parte la NEOMICINA (A, B, C; usata la B)
GENTAMICINE
(oligosaccaridi prodotti da Micromonospora Purpurea; si trova in miscela (vedi struttura della A);
si usa come solfato, dato per i.m perch poco assorbita, in caso di infezioni urinarie e
respiratorie; agisce contro E.Coli, Pseudomonas, Clebsiella, Protens;
Staffilococcus), KANAMICINA (A, B, C; usata la A).
Mecc azione: inibiscono sintesi proteica. STREPTOMICINA
: isolato da Streptomyces Griseus, presenta 3 centri basici; usato in terapia come solfato e sale
doppio con CaCl2 dato che sono pi stabili della base libera. In soluzione a PH 3-7 e T= 28 ha
attivit per 2 mesi; non esistono sistemi enzimatici capaci di inattivarla. In vitro mostra attivit
battericida ad alte dosi e batteriostatica a basse; agisce contro gram e su Micobacterium TBC
anche se questo instaura facilmente resistenza. Mecc azione. Inibisce la sintesi proteica
facendo incorporare a.a anomali e formando proteine difettose; colpisce solo i ribosomi 70 S
batterici. Si somministra in associazione ad altri tubercolostatici per evitare linsorgere di
resistenza. Dose: 0,5-1 g ogni 6 h per 3-5 gg; data per i.m perch non assorbita. Efetti coll:
neurotossicit (vertigini, sordit), epatotossicit e nefrotossicit.
La DIIDROSTREPTOMICINA ha effetti pi gravi: sordit irreversibile.
Derivanti da Unit Acetato e Proprionato
Sistemi ad anelli fusi (tetracicline)
Sistemi con nuclei lattonici macrociclici (eritromicina)
Sistemi ad elevato grado di insaturazione (polienici)
TETRACICLINE
Derivati del Naftacene parzialmente idrogenato.(vedi dietro strutture e schema di sintesi). Sono gialle, anfotere,
che formano sali cristallini sia con acidi che con basi; in terapia sono usate come HCl perch pi solubili.
Possono formare chelati con Me++, insolubili in acqua. I cloridrati sono per instabili allumidit e luce formando
prodotti inattivi e tossici. Hanno ampio spettro azione su gram + e -, Rickettsie, Pseudomonas; hanno azione
battericida ad alte dosi e batteriostatica a basse. Mecc azione: inibizione della sintesi proteica legandosi alla
subunit 30 S, impendendo lattacco dellamminoacil RNA-transfert. La selettivit di tale azione dipende dal
fatto che le cellule umane sono impermeabili alle tetracicline. Dosi: 0,2-3 g/ die.
Antibiotici vari
RIFAMICINE:
Isolati da Streptomyces Mediterranei; il complesso naturale formato da 5 sostanze: A, B, C,
D, E. Sono poco solubili in acqua, ma solubili in bicarbonato e solventi organici. Possono
colorare di rosso-arancio urine, feci, saliva sudore, lacrime e ci pu provocare ansia nel
paziente.
Agiscono inibendo la sintesi proteica legandosi allRNA polimerasi del batterio alterando quindi il
processo di trascrizione e traduzione. RIFAMICINA B: R1 = -CH2COOH, R2 = H, naturale (non
+ usato perch troppo polare e raggiunge lencefalo) la + imp del complesso. E usata solo
per preparare la Rifamicina SV e Rifampicina. RIFAMICINA SV: R1= H, R2= H; cristalli
arancioni, poco solubile in H2O e solubile in NaHCO3. In terapia si usa in Slz acquose + sale
Na dellacido L-ascorbico + polivinil pirrolidone a basso P.M + anestetico locale (es.Lidocaina)
Lac.ascorbico ha funzione di ossidante (HO-Ph-OH O=Ph=O); si prepara attraverso metodi
chimici: 1) da Rifamicina B in Slz acquosa a PH=3-4; 2) sottraendo enzimi (che
introdurrebbero R1) dalla coltura. Agisce contro gram + e a dosi elevate anche su gram -;
anche anti-TBC con = potenza dellisoniazde. Nel tempo pu risultare epatotossico. Dosi 250
mg/2-3 volte al d. RIFAMIDE: (Semisintetico) R1= -CH2-CO-N(Et)2 ; R2= H. E + imp della
Rifamicina B e SV, e deriva da essi. Eusata nelle infezioni epatobiliari. E somministrata per
i.m in fiale da 150 mg/ 3 ml ogni 8 h. RIFAMPICINA:
(Semisintetico); derivato dalla B e SV. Ha azione battericida contro gram+ e alcuni e contro
TBC (in associazione con isoniazide).

Inoltre agisce anche su infezioni epato-biliari (anche su stafilococchi resistenti agli antibiotici)
agisce inibendo la sintesi proteica attraverso LRNA polimerasi presenta il vantaggio di poter
essere somministrato per os. (0,5-2 g/die). Si lega inoltre alle proteine plasmatiche e
contrariamente a quanto avviene per le altre rifamicine la sua eliminazione lenta.
Antibiotici Antineoplastici:
Sono attivi sulle cellule eucariotiche e si applicano solo per terapia palliativa: Actinomicine,
Mitomicine, ANTRACICLINE:
formate da 2 porzioni una agliconica, che un derivato tetraidro-tetracen chinonico; laltra
un amminozucchero detto Daunosamina quando R2= H e R3= OH. Le antrcicline agiscono pi
come antitumorali che come antibatterici, interferiscono con la sintesi nucleotidica intercalando
tra le coppie di basi dei filamenti di DNA formando complessi abbastanza stabili che
impediscono la separazione delle elche di DNA; ne consegue che il DNA non pu pi
rappresentare il modello per la sintesi del RNA. Le 3 imp: 1) DAUNORUBICINA: R1= H, R2=
H, R3= OH, isolata da Streptomyces Cerulforubidus e Peucetius; si usa come HCl, una
polvere rossa solubile in acqua. Usata per leucemie: dosi= 0,8-1 mg/Kg/die per 4gg per i.v.
2) DOXORUBICINA: R1=OH, R2= H, R3= OH o Adriamicina, isolata da Streptomyces; attiva
contro tumori solidi ma con effetti negativi su midollo osseo (mielosoppressore) e sistema
cardiaco; si usano infatti derivati come: 3) 4 EPIADRIAMICINA: meno tossico a livello
cardiaco, ampio spettro dazione; data per i.v. (flacone 10-15 mg); eliminata rapidamente.

Antidepressivi

La depressione uno dei pi comuni disturbi psichiatrici. Circa il 5-6% della popolazione
depressa e si valuta che il 10% delle persone pu diventare depressa nel corso della vita. I
sintomi sono subdoli e spesso non vengono riconosciuti n dal paziente, n dal medico.

una sindrome eterogenea, che stata caratterizzata e classificata in molteplici modi.

Una classificazione semplificata che si basa sulla presunta origine la seguente:

1. depressione reattiva o secondaria, la pi comune che si presenta come risposta a stimoli


reali quali una disgrazia, una malattia
2. depressione endogena intesa come disordine biochimico, geneticamente determinato che si
manifesta come incapacit a resistere alle situazioni normali di stress;
3. depressione associata con un disturbo affettivo bipolare (maniaco-depressivo).
Patogenesi della depressione endogena :

agli inizi degli anni 50, subito dopo lintroduzione in terapia della reserpina, divenne evidente
che tale farmaco poteva indurre depressione nei pazienti che venivano trattati per
lipertensione o la schizofrenia, cos come avveniva per i soggetti normali. Negli anni
immediatamente successivi venne dimostrato che la resurpina agiva inibendo i meccanismi di
deposito dei neurotrasmettirori aminergici, quali la serotonina e la noradrenalina, nelle
vescicole delle terminazioni nervose presinaptiche. La resepina quindi causava depressione e
contemporaneamente depauperava i depositi dei neurotrasmettitori aminergici. Quindi fu
allora ipotizzato che la depressione doveva essere associata con una riduzione funzionale
della trasmissione aminergica. Tuttavia un problema nellapplicazione di questa ipotesi era
dato dal fatto che, sebbene le azioni farmacologiche delle due classi di antidepressivi allepoca
esistenti, i triciclici e gli inibitori delle MAO, compaiono rapidamente, i loro effetti clinici
terapeutici richiedono settimane o addirittura mesi per essere manifesti.

I farmaci di questa classe si distinguono in:


timolettici (triciclici e fenilalchilammine), che sono in grado di elevare il tono della
trasmissione noradrenergica e serotoninergica a livello delle sinapsi cerebrali, agendo
probabilmente attraverso due meccanismi: 1) inibendo il reuptake dei mediatori stessi nei loro
pool di deposito, cosa che fa aumantare la concentrazione del mediatore nella zona sinaptica; 2)
attraverso laumento in sensibilit dei recettori o laumento del loro numero.(attenzione la
Breschi fa un discorso opposto e parla di internalizzazione dei recettori b in eccesso).
Timeretici, che elevano il tono della trasmissione sinaptica riducendo la metabolizzazione dei
mediatori a livello delle sinapsi (MAO-inibitori).
Triciclici:
Imipramina R = -N(CH3)2
Desipramina R = -NH-CH3
Amitriptilina R = -N(CH3)2
Nortriptilina R = -NH-CH3
Rapporti struttura attivit:

geometria spaziale a V: i 2 anelli aromatici non sono complanari. Lanello a 7 termini


determina una conformazione di tipo angolare. Strutture simili sono anche quelle dei neurolettici,
ma in questi la molecola tende alla planarit ( richiesta la planarit per unattivit neurolettica).
La catena laterale a 2 o 3 atomi di carboni. Alla sua estremit si deve trovare un gruppo
amminico 3 o 2, anche se anche un 1 ha una certa attivit;
La distanza tra i 2 gruppi aromatici e lN amminico deve corrispondere alla distanza degli stessi
gruppi dei mediatori amminici piogeni, come ad es. la noradrenalina: se la catena pi lunga di
tre carboni il composto perde attivit.
Effetti collaterali dei triciclici:
azioni anticolinergiche, sedazione, effetti cardiovascolari come ipotensione ortostatica,
aritmie

Fenilalchilammine:
fluoxetina: diminuisce lappetito, veniva usata come pillola della felicit; ha effetto sedativo e
non ha effetti anticolinergici.

Dosi: 10-60 mg/die.

Paroxetina: aumenta lappetito. Dosi: 20-50 mg/die

Hanno entrambe una struttura aromatica direttamente legata ad un N amminico2 attraverso


una catena alchilica.

Si differenziano dai triciclici perch sono selettivi per la ricaptazione della serotonina, e non
presentano quindi le attivit anticolinergiche e antistaminiche dei triciclici, che invece agiscono
sul sistema adrenergico, serotoninergico e dopaminergico, con tutti gli effetti collaterali ad essi
associati.i loro effetti collaterali possono essere nausea, diminuizione della libido e anche
riduzione della funzione sessuale. La paroxetina circa 100 volte pi attiva della fluoxetina.

Altro timolettico il trazodone:

Da un punto di vista strutturale non riconducibile a quelli visti prima. C un triazolo fuso con
un anello piridinico a cui legata una catena laterale con 3 C, a cui legata la piperazina a cui
legato un m-Cl-Ph. sempre un inibitore del reuptake delle ammine piogene, ma non molto
selettivo. La molecola cos non attiva, ma un suo metabolica il vero p.a., quello che si
forma per eliminazione della porzione eterociclica terminale. Il metabolica non si somministra
cos perch non supera la BEE.

Timeretici
Sono gli inibitori delle MAO, cio agiscono a livello delle sinapsi cerebrali riducendo la
metabolizzazione delle ammine piogene. Le MAO si distinguono in MAO A, pi specifiche per
noradrenalina e serotonina, e MAOB per la dopamina. Esistono oltre che a livello centrale
anche a livello periferico e per questo i farmaci anti MAO presentano anche effetti periferici
che li rendono particolarmente tossici.
Inoltre gli anti MAO inibiscono anche alcuni enzimi a livello epatico, con la conseguenza di
rallentare il metabolismo epatico di alcuni farmaci, come i barbiturici e di alcune sostanze
come la tiramina; questo ne limita fortemente luso ai soli casi resistenti ai timolettici.

Effetti collaterali degli anti MAO:


ipertensione, costipazione, ritenzione urinaria, tachicardia, sudorazione, glaucoma; a carico
del SNC: euforia, irrequietezza, ansiet e tremori.

Epatotossicit per quelli che contengono un raggruppamento idrazinico.

Tra gli inibitori delle MAO non selettivi e irreversibili ci sono:

Iproniazide

Fenelzina

Tranilcipromina: Ha 2 C* e 4 forme steroisomere. Quella commerciale la trans ed usata


come racemo ( trans).

Un farmaco irreversibile MAOB preferenziale : Deprenile


Un farmaco reversibile selettivo MAOA : Meclobemide (La caratteristica comune quella di
avere un sistema aromatico e una porzione ricca di elettroni (N o un sistema acetilenico), che
distanziano tra loro 5,3 A).
ANTIIFETTIVI TOPICI
Agiscono in generale su tutte le proteine attraverso reazioni di ossidazione (a livello dei gruppi
SH) o alogenazione (impedisce la formazione di legami aH) o precipitazione.

IODIO: Propriet: solido grigio-nero, lucente, di odore penetrante; sublima a 114C,


sviluppando fumi violetti; bolle a 183C. Poco solubile in H2O, ma una volta sciolto conferisce
colorazione brunastra; con EtOh d colorazione bruna e con CHCl3 (o CS2, CCl4), nel quale
solubile, viola. Lo iodio solubile anche in Slz di ioduri: KI + I2 KI3 formando un legame
coordinato covalente. Solo I2 ha azione antisettica, non I3.Lo I2 non si trova libero in natura, ma
solo sotto forma di sali (ioduri e iodati) perch ha elevata tensione di vapore. Si comporta da
ossidante [1] e riducente [2]:
[1] I2+ H2O HI + HIO HI + O2
[2] I2 + 10 HNO3 2HIO3 + 10NO2 +4H2O
Preparazioni:
1) Dagli iodati presenti nel Nitro del Cile grezzo (nitrato e fosfato di K+ usato come fertilizzante) (6-
12 g di NaIO3/litro)
2NaIO3+ 4H2O +5SO2 I2 + Na2SO4 + 4H2SO4
Lo iodio ottenuto si filtra, si pressa e si purifica per sublimazione (purezza 99-99,5%).

2) Dalle acque minerali di Salsomaggiore (50 mg/litro) che contengono MgI2, che trattato con un
ossidante.
3) Dalle ceneri delle alghe marine (6,7Kg di I2/ tonnellata ceneri) (processo industriale, soprattutto
Giappone). Si ottiene per:
2HI +MnO2 +H2SO4I2 +MnSO4+2H2O
Usi clinici: inizialmente (1820) contro il gozzo, poi come antisettico per superficie cutanea;
agisce infatti come germicida, fungicida, amebicida e virulicida tramite ox e iodurazioni alle
proteine dei microrganismi:
In particolare la sostituzione dellH ammidico con I, impedisce la formazione di ponti a H che
stabilizzano la struttura 2^ delle proteine, che svolgendosi perdono attivit. In terapia si usa la
tintura di iodio, che di 2 tipi:

FORTE MITE (2 o 2,5%)


Iodio polv g 7 Iodio polv g 2

Ioduro potassico g 5 Ioduro potassico g 2,5

Acqua g 5 Acqua g 2,5

Alcool q.b a ml 100 Alcool q.b a ml 100

Si usa una miscela EtOh/H2O, perch con sola H2O levaporazione sarebbe troppo lenta e la
tintura sarebbe poco penetrante; con solo EtOh troppo rapida. Il KI non ha tanto la funzione di
solubilizzare lo I2 , piuttosto di spostare gli equilibri a sx:
I2+ H2O H+ + I + HIO H+ + I + O2
I2 + CH3CH2OH 2H+ + 2I + CH3CHO
Aggiungendo I in eccesso: I2 + I I3
Lazione disinfettante dovuta sia a I2 che al solvente. Pu essere irritante per liberazione di
HI. La tintura mite, si usa per ferite o abrasioni; la forte per la disinfezione di oggetti inanimati
non corrodibili. Esistono anche Slz di Lugol e Tarnie, a base di I2, I, H2O meno irritanti.
POVIDONE-IODIO: Sono stati introdotti in terapia anche dei succedanei della tintura di iodio,
costituiti da composti organici complessati con lo iodio, capaci di cedere gradualmente lo iodio
ai tessuti; i veicolanti sono in genere tensioattivi e i composti sono noti come iodofori, i quali:
sono miscibili con acqua; non macchiano; hanno attivit antimicrobica sufficiente senza
irritare; sono stabili. Un esempio il POVIDONE-IODIO, un complesso iodio-
polivinilpirolidone, impiegato in unguenti, spray e shampoo allo 0,1-1% di iodio (BetadineR). Si
prepara: I2 + polivilpirrolidone, seccato a 90C.
ZOLFO: esiste in 2 forme
1) precipitato: o magistero di zolfo, polvere amorfa, impalpabile insolubile in H2O e EtOH,
ma solubile in CS2. Si prepara:
12 S + 3 Ca(OH)3 2 CaS5 + CaS2O3 + 3 H2O
2 CaS5 + CaS2O3 + 6 HCl dil 12 S + 3 CaCl2 + 3 H2O
La resa del 70% a causa della perdita di zolfo come SO2 e H2S.
2) Sublimato: o fiori di zolfo, miscela zolfo amorfo e cristallino.
Lo zolfo un antiparassitario per uso esterno, contro la scabbia, pidocchi, funghi; il precipitato
utile per dispersioni e sospensione, il sublimato usato in creme, lozioni e unguenti.
Entrambi sono antisettici per uso esterno contro acne.
ARGENTO: usato come antisettico per uso esterno, avendo attivit battericida imputabila ad
Ag+. La disponibilit di Ag+ divide i preparati in: 1) preparati di Ag allo stato colloidale: bassa
disponibilit di Ag+: alogenuri e proteinati 2) sali solubili ionizzati : AgF, AgNO3.
Mecc.Azione: 2 fasi. 1) fase caustica: aggrediscono le proteine azione irritante e microbicida
2) Ag+ si lega alle proteine (formando in loco proteinati), che rilasciano in un 2^ tempo
lentamente Ag+a cui si deve lazione. LAg proteinato esplica solo la 2^ fase, ha quindi azione
batteriostatica; ha per il vantaggio di essere meglio tollerato
1) Ag PROTEINATO: Preparazione:
Ag2O o Ag+ (red) Ag finemente suddiviso
Ag + proteina denaturata (H2O)complesso seccato sotto vuoto.
In genere i preparati sono stabilizzati con laggiunta di 10 mg/ml di EDTA che funge da agente
chelante che mantiene costante [ Ag+ ] prevenendo anche la rottura del legame Ag-proteina. Si
distinguono 2 tipi in base alla q.t di Ag+ che si libera:
MITE FORTE
19-23% di Ag 8% di Ag (F.U)
libera < [ Ag+ ] germicida
e non germicida (irrigazioni

(oftalmologia) vescicali)

2) NITRATO ARGENTO: Preparazione:


3 Ag + 4 HNO3 3 AgNO3 + NO+ 2 H2O
Se c RAME:

3 Cu + 8 HNO3 3 Cu(NO3)2 + 2 NO+ 4 H2O


La Slz ottenuta filtrata, portata a secco fusa con la soffieria, fatta raffreddare trattata con
H2O; AgNO3 si solubilizza e il CuO formatosi no; si filtra e si separa; si concentra e si
cristallizza AgNO3. sE fuso e colato in stampi cilindrici d cannelli noti come Pietra Infernale,
usati come stick da barba; si usa anche il collirio di AgNO3 all1% come preventivo nell
ophtalmia neonatorium.
SOLFATO DI ZOLFO: noto come Vetriolo bianco, appare come cristalli rombici bianchi e
inodori, solubile in H2O dando PH acido. Preparazione:
Zn + H2SO4 ZnSO4 + H2
Spesso lo zinco inquinato da Ferro che forma FeSO4 puro: si tratta con acqua di cloro che
forma Fe2(SO4)3. Si fa precipitare Fe(OH)3 per aggiunta di ZnCO3 e si filtra. Si pu usare come
Emetico alla dose di 300 mg-2 g in poca acqua; ha azione rapida, e Zn++ non fa in tempo ad
irritare le mucose. Si usa anche in colliri (uso esterno) come antisettico e astringente (0,25% a
PH=6). Lo zinco pu agire in 2 modi:
si lega a specifici gruppi delle proteine (es zolfo)
inattiva enzimi batterici
MERCURIO:
1) OSSIDO DI Hg: HgO, solido impalpabile giallo, stabile allaria. Preparazione:
HgCl2 + 2 NaOH 2 NaCl + Hg(OH)2 (calore) HgO + H2O (tutto al buio, altrimenti si forma
HgO rosso; non usare inoltre spatole di metallo)
E usato come antisettico sotto forma di unguento, uno al 5% e uno 1% (secondo F.U),
questultimo usato in oftalmologia. Lazione dovuta alla lenta liberazione di Hg++ che
antibatterico.
2) CLORURO MERCURICO: detto anche Sublimato corrosivo, massa cristallina bianca, da
conservare in vasi bn chiusi scuri; poco solubile in H2O dove d una Slz acida formando un
autocomplesso:
2 HgCl2+ 2 H2O Hg(OH)+ + [HgCl4]2 + H3O+
[HgCl4]2 HgCl2+ 2 Cl
Preparazione:
HgSO4 + 2 NaCl HgCl2+ Na2SO4
Ha azione batteriostatica, ed usato per oggetti inanimati o per disinfezione della pelle non
abrasa (Slz 1%). Per os pu essere tossico o letale alla dose di 0,1-0,8 g (usato per suicidi). L
azione dovuta ad una alta affinit verso i gruppi SH formando mercaptidi.

CLORO: Tali composti sono oggi usati per disinfezione acqua e superfici, ma anche per
inattivare versamenti ematici o secrezioni infette con il virus dellepatite B o HIV
1) ipoclorito di Na: Slz sono anche dette Slz di Labarraque (quelle di K, di Javalle);
conservate al chiuso e al buio.
Preparazione:
2 NaOH + Cl2 NaClO + NaCl + H2O
La capacit disinfettante valutata rispetto alla q.t di Cl disponibile, aggiungendo NaCl e un
acido: ClO + Cl + 2H+ Cl2 + H2O
Pi facilmente si determina attraverso il metodo iodometrico: ClO + 2I + 2H+ I2 +Cl+ H2O
Essendo Slz alcaline possono rovinare i tessuti o bruciare la pelle, quindi si tamponano con
NaHCO3. Inoltre ipoclorito risulta instabile e si trasforma in O2, Cl2 e H2O; il Cl2 agisce a livello
dellzoto sul legame peptidico; O2, Cl2 hanno anche potere ossidante. In commercio per la
disinfezione esterna usata AmuchinaR, che ha 1% di Cl2, si prepara per elettrolisi di una Slz
di NaCl:
Catodo: 2 H2O + 2 e 2 OH + H2
Anodo: 2 Cl Cl2 + 2 e
Si usa per piccole ferite o ustioni.

2) CLORAMINA T: per cloramine si intendono i succedanei organici delle Slz di NaClO,


caratterizzate dalla presenza di una funzione sulfonamidica clorurata. Hanno il vantaggio di
essere solidi e quindi consentono la preparazione di Slz a titolo eastto, e di essere meno
irritanti; liberano HclO, che d Cl2 e O2 (vedi sopra azione). La cloramina T una polvere
bianca o giallina. Usata come antisettico per la disinfezione della pelle 1-4%, per la
disinfezione delle mucose 0,1-0,2%. In commercio EuclorinaR e DiclorinaR
3) ALAZONE: Si usa per disinfezione dellacqua allo scopo di renderla potabile, liberando
HclO
ACQUA OSSIGENATA: Liquido denso, sciropposo, leggermente acido, solubile in H2O e Et2O:
H2O2 HO2 + H+ e HO2 O22 + H+
Subisce disproporzionamento:

2H2O2O2+2 H2O
Catalizzatori: tutti metalli eccetto Al

Stabilizzanrti: Al, ac.organici e inorg, chelanti

Pu agire sa rid o ox:

rid: H2O2O2+ 2H+ +2 e (con KMnO4)


ox: H2O2 +2e + 2H+ 2 H2O
Il dosaggio del H2O2 pu essere espresso in % o volumi titolati di MnO4.
In commercio: 1) Slz 30-36% in peso: PeridroloR 2) Slz 3% officinale.
Lazione germicida dovuta alllo sviluppo di O2 sui tessuti tramite le catalisi; esso favorisce la
pulizia delle ferite tramite schiumeggiamento; usata in vari modi: disinfettante esterno al 3%
(non pi usata), colluttorio per gargarismi pi diluita, collirio allo 0,3%.
SUCCEDANEI: in commercio come H2O2 solida, sono complessi fra H2O2 e sostanze org.
Che in Slz liberano H2O2. Il pi noto un complesso con Urea.
ETANOLO: Preparazione: 2 tipi: una biologica e una chimica. Biologica: tramite Saccaromiceti
che operano fermentazione alcoolica su materiali quali: Melassa di Barbabietola,
sottoprodotto dellindustria saccarifera Amilacei: cereali, patate Cellulosici (legno), gli ultimi
2 devono essere trasformati in zuccheri fermentescibili per via chimica. Chimica: dietro. In
commercio 4 tipi di alcool:
1) assoluto: gradazione < a 99% in peso di alcool, quello al 100% bolle a 78,3C; si ottiene per
distillazione dellalcool a 95 con CaO e Al(OEt)3 e Na; d= 0,7851
2) 95%: rettificato, distilla come azeotropo con acqua; bolle a 78C, d= 0,815
3) Greggio: contiene 80-96% di alcool a seconda del materiale di partenza; contiene inoltre
prodotti 2^: aldeidi, acidi.
4) Denaturato: al 90% contenente miscele di MeOH, Piridina, Acetone, Benzene (3%), che
vengono aggiunti per evitare la produzione di vino.
Lacool miscibile con H2O e le miscele che si ottengono subiscono contrazione di volume,
perch la densit delle Slz non lineare; la max concentrazione di volume si verifica per 54,2
volume di EtOH e 49,5 di H2O. Eun discreto agente battericida soprattutto a conc di 60-80%;
ha anche una certa azione virulicida, ma non sporulicida. Eimpiegato nella disinfezione di
piccole ferite, ma non quello denaturato perch irritante, infatti usato per strumenti chirurgici.
La velocit di disinfezione dipende da T, tipo di superficie (liscia o rugosa). Mecc
azione: denaturazione proteine
DERIVATI DEL NITROFURANO
Furono scoperti valutando propriet batteriostatica del furfurale e battericida di NO2.
Propriet: poco solubili in H2O e solv org, solubili in EtOH; si decompongono in ambiente
basico. Mecc Azione: azione dovuta alla riduzione del nitrogruppo che inibisce gli enzimi,
soprattutto quelli coinvolti nella formazione di AcetilCoA da Ac Piruvico: -NO2 -NHOH -NH2
In generale hanno azione antisettica (dovuta al furfurale), battericida (per NO 2) e
tripanosomicida (a O22); azioni dovute anche al gruppo NHOH intermedio capace di legarsi
agli ac nucleici e proteine.
NITROFURAZONE: E il semicarbazone del 5-nitro-furfurale, polvere cristallina gialla, poco
solubile in H2O e solv org.
E antibatterico locale, attivo contro gram + e -; si pu usare in: oftalmologia (unguento o Slz
allo 0,02%), nasale (0,02%), dermatologia e otologia (unguento o Slz allo 0,2%), ovuli vaginali
(0,2%), candelette uretrali (0,2%).

FURAZOLIDONE: 3 (5 nitrofurfurilidenamino) 2 ossazolidinone, polvere gialla, insolubile in


H2O, EtOh e CCl4.
Si usa da solo o in associazione con altri farmaci come antisettico intestinale, dal momento
che poco assorbito ed esplica la propria azione nel lume intestinale. Usato anche come
antisettico urinario per il trattamento locale di vaginiti da Tricomonas vaginalis e Candida
albicans. Inconveniente: le urine possono apparire brune. E da evitare lingestione di bevande
alcooliche perch il farmaco inibisce la alcool-deidrogenasi

DERIVATI 5-NITRO-IMIDAZOLO
METRONIDAZOLO: 1(b idrossietil) 2metil 5 nitroimidazolo, polvere bianca, solubile in H2O,
HCl, EtOH. E un Triconomicida elettivo che non influenza la flora vaginale; quindi attivo su
Tricomonas vaginalis e Candida albicans; si pu applicare localmente o dare in cpr da 250
mg. D nausea.
NIMORAZOLO: 1(b-N-morfolinnetil) 5 nitroimidazolo. Stesse azione del precedente, in pi si
usa contro amebiasi intestinale o epatica.
TENSIOATTIVI
Agenti capaci di notevolmente la tensione superficiale delle Slz acquose, modificandone le
propriet superficiali e interfacciali, esplicando una azione antibatterica (uso topico). Sono
composti dipolari: una testa polare idrofila e una coda apolare idrofoba; molto imp il rapporto
testa-coda:

Se prevale testa: tensioattivo troppo idrofilo, non trattiene i lipofili, e lattivit emulsionante e
schiumogena ridotta
Se prevale coda: si hanno sali poco solubili che precipitano dando poca schiuma.
Se la conc > del 0,05-0,1%, le molecole si dispongono in micelle (vedi dietro), con la coda
verso linterno e la testa allesterno. La disposizione in micelle consente al tensioattivo di
svolgere le seguenti azioni: 1) Azione Disperdente: che si ha quando sono presenti oli o
sostanze liposolubili, che vengono inglobate dalle micelle 2) Azione Detergente: con un mecc
simile i tensioattivi in micelle rendono compatibili 2 fasi insolubili inglobando particelle
Se la conc < a 0,05% si ha disposizione in entit separate e quindi i tensioattivi hanno la
funzione di svolgere le Funzioni: 1) tensione sup (dietro disegno e spiegazione) 2)
tensione interfacciale (relativo a 2 liquidi immiscibili in contatto) 3) energia libera 4) formare
schiume: le schiume sono formate da tante bolle di aria in Slz acquosa.
I tensiattivi si dividono in:

NON IONICI = detergenti


ANIONICI =antibatterici locali
CATIONICI =antibatterici locali
Come antibatterici, sono pi attivi su gram +, e inattivi contro virus e spore. Lattivit dalla
presenza di materiale organico come pus o sangue; anionici e cationici sono incompatibili
chimicamente, e si inattivano a vicenda.

ANIONICI: Si dividono in 3
1) SAPONI: sali di Ac grassi a 12-18 C, con K (meno aggressivi) o Na, o con basi organiche:
In presenza di Ca, Mg, Fe (durezza acqua) formano sali insolubili che precipitano diventando
inattivi.

2) ESTERI SOLFORICI: Preparazione: dietro. Sono esteri di H2SO4, che essendo ac forte forma
composti debolmente basici: risultano quindi meno aggressivi dei saponi; con Ca e Mg, formano
sali solubili quindi continuano azione detergente; non precipita lacido corrispondente a PH< 7.
Esempio:
LAURILSOLFATO SODICO: miscela di alchilsolfati in cui il componente principale il lauril
solfato sodico:
E solubile in H2O e d una Slz opalescente e schiumeggiante. Svolge azione batteriostatica
su gram +; ha anche azione detergente
3) SOLFONATI= detersivi pi usati e sono alchilbenzensolfonati di Na; veri e propri disinfettanti
CitrosilR.
CATIONICI: sali di ammonio 4^ di formula generale:
In relazione alla dose hanno azione batteriostatica (0,5-5,0 mg) o battericida (10-100 mg);
lazione dovuta alla carica + sulla testa, che interagisce con carica presente sulle
membrane cellulari dei germi, uccidendoli. Lattivit germicida influenzata da : batterio, T, PH
(ottimale 8-10), durezza acqua. Lattivit valutata mediante la determinazione del Coeff
Fenolico (C.F) che indica lattivit del composto in esame rispetto al fenolo nei confronti di
Salmonella e Erbetella. Esempi:

BENZALCONIO CLORURO:
Miscela di cloruri di alchil dimetil benzil ammonio in cui R varia da C8H17 a C18H37
Polvere amorfa, bianca.giallina, a volte gelatinosa, solubile in H2O, EtOh, acetone e insolubile
in etere. Ha un C.F= 400. Usi: per la conservazione di Slz oftalmiche 0,025-0,1% e per asepsi
cavo oro-faringeo (cpr o Slz). E tossico ad alte dosi.
CETRIMIDE: detto anche bromuro di cetrimonio, miscela di bromuri di alchil
trimetilammonio:
Antiinfettivo locale, in creme, unguenti, lozioni 0,2-1%.

CETILPIRIDINIO CLORURO: CepacolR


Solubile in H2O, EtOH, CCl4; poco in etere e benzene. Si usa per disinfettare il cavo oro-
faringeo in pastiglie da 2-4 mg o in Slz in conc 1:50000 fino a 1%; si pu usare anche in ovuli
vaginali 1:1000.
DEQUALINIO CLORURO: cloruro di decametilen 1,10-di-(4-ammino chinoldinio), molto
solubile in H2O
Ha azione antibatterica e antifungina, si usa per il cavo oro-faringeo sotto forma di tintura o in
cpr da 0,25%.

ANTIIPERTENSIVI
CLONIDINA
a METIL-DOPA
PRAZOSINA
IDRALAZINA
DIIDRALAZINA
DIAZOSSIDO
SARALASINA
CAPTOPRIL
ENALAPRIL
SODIONITROPRUSSIATO
ESAMETONIO
PENTOLONIO
PEMPIDINA
LABETALOLO
TRIMETAFANO
GUANETIDINA
RESERPINA
SIROSINGOSINA
Tra le patologie a carico del sistema cardiovascolare, lipertensione la pi comune e diffusa.
Lincidenza dipende da diverse variabili tra cui la razza, let, il livello culturale

Una prolungata ipertensione arteriosa danneggia i vasi sanguigni del rene, del cuore e del
cervello e determina unaumentata incidenza di insufficienza renale, di malattie coronariche e
di ictus. La diagnosi basata su rilievi, ripetuti e riproducibili, di una pressione arteriosa
elevata (definizione OMS: si intende un stabile della P arteriosa, che deve superare i 160/95
mm Hg). A lungo termine una P eccessiva predispone allinfarto, alle trombosi, al diabete.
Larteriosclerosi contribuisce all della P, che a sua volta contribuisce all dell arteriosclerosi.
La P sistolica assicura la perfusione ai tessuti e si ha al momento della sistole, 120-140 mm
Hg, mentre quella diastolica si realizza nel momento del riposo dellattivit cardiaca, quando il
cuore in diastole (95 mm Hg). Una causa specifica di ipertensione pu essere accertata in
non pi del 10-15% dei pazienti (arteriosclerosi, che aumenta le resistenze periferiche,
feocromocitoma, patologie renali). Molto spesso invece si parla dio ipertensione essenziale,
ad indicare che non si conoscono le cause. I fattori che regolano la P sono: 1) la gittata
cardiaca (volume di liquidi spinto con la sistole=G), 2) le resistenze periferiche (stato di
contrazione delle arterie=R) PA= G x R.
Rb dipende dal calibro dei vasi; G dipende dalla frequenza o dal volume di sangue immesso
nellAorta, che a sua volta dipende dal ritorno venoso e dalla potenza del miocardio. Quando
la P arteriosa si allontana da valori normali entrano in gioco meccanismi regolatori di origine
nervosa (barocettori, chemiocettori), e umorale (sistema Renina-Angiotensina,
prostaglandine). I primi hanno effetto immediato ma di breve durata, i secondi al contrario. I
BAROCETTORI intervengono quando la P , il che fa s che essi siano (-) stirati e quindi gli
impulsi inibitori che giungono ai centri vasomotori bulbari. Il risultato un del tono simpatico,
che porter vasocostrizione, della P e dellattivit cardiaca (effetto inotropo (+)). Quando la P
aumentata, i barocettori saranno stirati e gli impulsi inibitori che giungono ai centri
vasomotori bulbari, con inibizione del simpatico e attivazione del parasimpatico, con
bradicardia vago-mediata. Il PS agisce sul cuore e non sui vasi.

I CHEMIOCETTORI sono sensibili a P + basse rispetto ai barocettori (60-70 mm Hg). Quando


la P , con essa anche la quantit di O2, con conseguente ipossia tissutale, con della CO2,
che stimola i chemiocettori, che a loro volta attivano il centro vasomotorio bulbare, con
stimolazione del simpatico, vasocostrizione generalizzata, effetto inotropo (+) e della P.
Il SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA risponde ad una dello stiramento dellarteriola
glomerulare che porta alla liberazione di Renina, che agisce sullAngiotensinogeno prodotto
dal sistema epatico, trasformandolo in Angiotensina I, trasformata poi in Angiotensina II
dallenzima convertente a livello polmonare. LAngiotensina II da una parte determina
vasocostrizione diretta, dallaltra promuove la liberazione di Aldosterone, che provoca
ritenzione di Na e quindi di acqua, con del volume plasmatico e della P arteriosa. La
liberazione di Renina anche controllata dai recettori b2 facilitanti e a2 inibenti.

Un individuo normoteso se c il giusto equilibrio tra lume (tono di costrizione arteriolare,


controllato dal SN simpatico, a livello periferico, e dal centro vasomotore bulbare a livello
centrale) e contenuto dei vasi.

Classificazione degli antiipertensivi:

1. Agiscono sul SN autonomo:


a e b bloccanti
antiadrenergici indiretti (RESERPINA, SIROSINGOPINA, GUANETIDINA)
ganglioplegici (ESAMETONIO, PENTOLONIO)
2. Agiscono sul SNC:
CLONIDINA
a METIL-DOPA
3. Azione periferica:
Ca- antagonisti (NIFEDIPINA)
Miolettici diretti (DIIDRALAZINA)
ACE-inibitori (CAPTOPRIL, ENALAPRIL)
4. Azione sul rene:
Diuretici

Antiipertensivi centrali: con a2 stimolanti selettivi, che si distribuiscono essenzialmente a


livello centrale, dove i recettori a2 sono localizzati a livello presinaptico, su neuroni inibitori. La
stimolazione di tipo a2 centrale porta a effetti sipmpatico-litici e PS litici, ma poich linibizione
del centro vasomotore bulbare prevale sullinibizione del centro del vago, si avr effetto
antiipertensivo ed effetti collaterali di tipo amtimuscarinico (sedazione, secchezza delle fauci).
CLONIDINA (Catapresan)
E in potente antiipertensivo. Lazione compare subito se somministrato e.v., dopo 2-4 h per
os. Inoltre sensibilizza i barocettori alle variazioni pressorie. E utile anche nelle sindromi di
astinenza morfiniche. E anche un sedativo centrale. La terapia non deve essere interrotta
bruscamente, per evitare crisi ipertensive gravi. Supera la BEE, stimolando i recettori a2
presinaptici di tipo inibitorio, riducendo la concentrazione di A e NA nelle sinapsi adrenergiche.
Non la gittata cardiaca, n la filtrazione glomerulare, n lafflusso di sangue agli organi. Si
pu dunque usare anche sui nefro-pazienti (insufficienza renale). Linconveniente che
provoca ritenzione di Na, quindi di acqua, per cui deve essere usata con diuretici.

Dosi: 0.075 mg 2-3 volte/die


Sintesi: vedi dietro
a METIL DOPA (Aldomet)
Prima si pensava che inibisse la DOPA-decarbossilasi, invece si sostituisce alla L-DOPA nella
sintesi delle catecolammine. Ci accade sia a livello periferico che centrale. A livello periferico
si comporta da falso mediatore, legandosi ai recettori adrenergici senza stimolarli. A livello
centralesupera la BEE e una volta trasformata in a metil NA stimola i recettori a2, provocando
vasodilatazione. Non gittata e frequenza cardiaca, perch non ha azione diretta sul cuore.

Usi: come antiipertensivo, bene anche in nefro-pazienti. E molto usata in associazione con
diuretici tiazidici, che ne potenziano lazione antiipertensiva. metabolizzata a livello epatico
ed eliminata per via renale.
Farmacocinetica: lassorbimento gastro-intestinale incompleto (50% circa).
Dosi: 250 mg-2 g/die, per os.

Effetti collaterali: sonnolenza, secchezza fauci, ipo6tensione ortostatica, impotenza, disturbi


digestivi.
Interferisce con diversi farmaci che ne potenziano lazione (fenotiazinici, a bloccanti, L-DOPA).

Sintesi: vedi dietro


PRAZOSINA (Minipress)
E un a1 bloccante selettivo, non blocca gli a2 presinaptici, che cos sono stimolati di + dal
mediatore liberato nel vallo: cos viene inibita lulteriore liberazione di catecolammine. Si evita
cos un effetto collaterale comune agli antiipertensivi: la tachicardia compensatoria. E il
farmaco di 1 scelta in caso di insufficienza renale. Inoltre svolge unazione diretta rilasciante
sulle cellule muscolari lisce dei vasi, lipotensione quindi determinata dalla delle resistenze
periferiche. Ha il vantaggio di non interferire, a livello della renina e a livello tubulare e
glomerulare, con lazione filtrante del rene. Un effetto non desiderata potrebbe essere quello
detto effetto prima dose, che pu determinare un collasso ortostatico, con manifestazioni
sincopatiche. Per questo viene inizialmente somministrato a dosi molto basse.

Dosi: 0.1-3 mg/die per os. Il picco max si manifesta dopo 2 h, il t 3-4 h.
Effetti collaterali: ipotensione posturale, disturbi gastrointestinali, assuefazione, cefalea.
Sintesi: vedi dietro
IDRALAZINA E DIIDRALAZINA (Ipogen)
Sono vasodilatatori diretti, hanno azione inibente sul tono della muscolatura liscia vasale, che
porta alla caduta della P (vasodilatazione) e effetto inotropo (+) diretto. Sembra che
interferiscano con gli scambi del Ca necessari alla contrazione. Linconveniente che questa
riduzione della P porta ad una risposta barorecettoriale, con tachicardia riflessa, della
frequenza cardiaca, del lavoro e della gittata, si avr quindi della P che pu controbilanciare
leffetto piotensivo diretto. LIdralazina provoca inoltre ritenzione di Na e di acqua, con della P
e liberazione di Renina, per questo necessario somministrare contemporaneamente un b
bloccante. Si pensa che interferiscano in alcuni passaggi metabolici, con produzione di
Energia e quindi contrazione muscolare. Agiscono direttamente sulla muscolatura vasale.
Usate in associazione con diuretici tiazidici e risparmiatori di K.

Effetti collaterali: tachicardia riflessa, disturbi ematici, allergie cutanee, polineuriti, poich
interferiscono con lassorbimento e lutilizzazione di vit.B6.
Dosi: decine di mg/die
Sintesi: vedi dietro
DIAZOSSIDO (Mutabase)
Ha attivit diretta sulla muscolatura liscia delle arteriole, leffetto ipotensivo intenso e
immediato. Si somministra e.v. in caso di ipertensione grave.

Dosi: 300 mg in infusione lenta, in modo che la caduta della P non sia troppo brusca. Se
somministrato per os si lega alle proteine plasmatiche per il 90%, t 1 h.
Effetti collaterali: allergie cutanee, iperglicemia, uricemia
Sintesi: vedi dietro
ACE INIBITORI
Sono molto attivi nellipertensione reno-vascolare. Per bloccare questo sistema si era pensato
di usare b bloccanti, per la liberazione di Renina, o antagonisti competitivi dellAngiotensina
II. Questi inibitori (Saralasina) erano di natura peptidica e potevano essere somministrati solo
per via parenterale, quindi poco adatti per terapie croniche. Inoltre la saralasina
impedivalazione dellAngiotensina II sul suo recettore, con molti effetti collaterali perch lAT II
agisce anche su molti altri distretti (per es. nel SNC regola il meccanismo della sete). Studi
successivi hanno condotto agli ACE inibitori, che inibiscono lenzima che converte
lAngiotensina I (decapeptide) in Angiotensina II (octapeptide) e inattiva la bradichinina, un
potente vasodilatatore. La P arteriosa , perch lAngiotensina II (che ha azione
vasocostrittrice molto potente direttamente sulla muscolatura liscia) e anche la liberazione di
Aldosterone, liberato normalmente dalla corteccia del surrene per stimolazione della
Angiotensina II e che produce lassorbimento di Na e acqua, la massa di liquido circolante e
quindi la P.
Gli ACE inibitori per bloccando lenzima convertente risparmiano la distruzione delle chinine,
che per provocano il riflesso della tosse. A questo scopo oggi vengono studiati farmaci che
agiscono solo sul sito catalitico dellangiotensina, lasciando inalterato quello delle chinine.

LACE (presente nel polmone) ha unomologia con la CARBOSSIPEPTIDASI pancreatica, che


degrada i polipeptidi staccando un aa dopo laltro dallestremit del COOH (lACE divide i
peptidi). Basandosi su questa omologia, stato messa a punto un inibitore competitivo
dellenzima, il CAPTOPRIL, basandosi come modello, sulla struttura di un inibitore competitivo
del sito attivo della carbossipeptidasi: lacido D-2-benzil-succinico.

SARALASINA
lanalogo strutturale dellAngiotensina II, per la quale si comporta da antagonista, sia a livello
dei vasi che a livello della midollare del surrene. Non + usata perch molto tossica.

CAPTOPRIL
(Capoten, Acepress)
E stato ottenuto ciclizzando gli 8 a.a dellAT 1.
Si vide che la sequenza peptidica terminale di un potente inibitore dellACE era Ala-Pro, per
cui si pens di usarla assieme a gruppi capaci di complessare lo Zn++. Il Captopril ha aperto la
strada ad una nuova classe di farmaci antiipertensivi, il gruppo tiolico possiede capacit
chelanti per lo Zn++del sito attivo migliori del carbossile e il suo potere inibente 1000 volte >
rispetto agli analoghi non sulfidrilati. Si ha inoltre un potenziamento dei riflessi barocettori,
azione antiadrenergica, induzione diretta della vasodilatazione. Inoltre blocca la Chinasi II,
responsabile della degradazione della Bradichinina, che ha azione vasodilatatrice diretta o
mediata da PG.
Usi: ipertensione, scompenso cardiaco ( in associazione con diuretici e digitalici).
Lassorbimento si ha a livello intestinale (75% a stomaco vuoto, 30% a stomaco pieno). Il t
3 h ed metabolizzato a livello epatico.
Effetti collaterali: tossico a causa del gruppo -SH. Grave ipotensione in soggetti che
utilizzano diuretici, IRA, iperkalemia, tosse secca accompagnata a volte da angioedema,
dispnea, agranulocitosi. Effetti tossici minori comprendono: prurito, arrossamenti, naso
sensibilizzazione, perdita della percezione del gusto.
Dosi: 50-100 mg/die per os, 1-2 ore prima dei pasti.
Sintesi: vedi dietro
Derivati del CAPTOPRIL:
1. varianti nella catena alifatica
2. nella funzione mercapto
3. nella giunzione COOH
4. con Pro sostituita da un eterociclo
5. derivati della Gly (anche se funzionano molto di + quelli della Pro)
ENALAPRIL (Enapren)
10 volte + potente del Captopril, sebbene (-) tossico, perch privo della funzione sulfidrilica.
un profarmaco: dopo lassorbimento idrolizzato a enalaprilato, che inibisce lACE: il
meccanismo con cui la P sembra essere in primis la soppressione del sistema RENINA-
ANGIOTENSINA-ALDISTERONE. un inibitore dello stato di transizione con distorsione della
conformazione sia del substrato sia dellenzima.

Usi: ipertensione essenziale, scompenso cardiaco.


Dosi: 5 mg/die
Sintesi: vedi dietro
SODIO NITRPRUSSIATO
Ha effetto miolitico e quindi agisce direttamente sulla muscolatura liscia vasale. le resistenze
periferiche, producendo unintensa vasodilatazione.

Effetti collaterali: pu liberare ioni CN, che possono legarsi allEmoglobina e impedire la
respirazione. Si associa allidrossicobalamina, in modo da formare la cianocobalamina
(vit.B12).
ANTIPARKINSON
Il morbo di P. o paralisi agitante una affezione neurologica cronica, coinvolgente, tra laltro
un del tono extrapiramidale che compare in genere, senza causa apparente, fra i 50-60 anni.
La sindrome caratterizzata da disturbi neurologici attribuibili a degenerazione del sist.
extrapiramidale e si manifesta con tremore lento ad oscillazioni di media ampiezza, continuo e
pi spiccato in riposo, rigidit della muscolatura striata (rigor), ipocinesia, rallentamento del
pensiero; inoltre si osservano disturbi dellequilibrio, disturbi vegetativi, lacrimazione,
salivazione e secrezione sebacea. Nel cosiddetto parkinsonismo si manifesta la stessa
sintomatologia, ma le cause sono note: ad es. encefalite letargica, ictus, neoplasie del
mesencefalo, intossicazioni da Mn, Co; CCl4, CS2 etc. Da un punto di vista biochimico, stata
riscontrata, nel cervello di un soggetto affetto da morbo di P., una di dopamina e serotonina,
accompagnata da una ridotta eliminazione (con le urine) delle suddette sostanze; infatti le
principali alterazioni biochimiche che caratterizzano il morbo, sono dovute ad una
degenerazione progressiva e selettiva dei neuroni della substantia nigra mesencefalica. In
particolare, la probabile causa del morbo la distruzione della via inibente che va dalla s.
nigra al corpo striato, nel quale la dopamina appunto neurotrasmettitore; rimarrebbe invece
integra la via inversa, nella quale il neurotrasmettitore lacetilcolina. Tali alterazioni
determinano pertanto a livello striatale una della attivit dopaminergica e un corrispondente
della colinergica. Quando la quantit di dopamina < si ha ipertno colinergico. Il trattamento,
al momento solo sintomatico, non consente di arrestare levoluzione della malattia, ma riduce
al minimo i sintomi e assicura il + a lungo possibile lautonomia del paziente. Pertanto gli
obiettivi principali: 1) attivit dopaminergica (attivando i recettori) 2) colinergica ( antagonizz.
lacetilcolina o attivit recettoriale). Il farmaco di scelta la levodopa; altri farmaci sintetizzati
sono usati in associazione ad essa.
ANTICOLINERGICI (N.B. devono avere azione centrale esaltata e periferica limitata
(midriasi, secchezza fauci, tachicardia etc.))
DERIVATI TROPANICI:

Benzatropina: metansolfonato del benzidril etere della tropina. Ha azione parasimpaticolitica e


antiistaminica. Si somministra per OS come sale CH3SO3H a dose 2-6 mg/die.
Etilbenzatropina: N-etil nortropin benzidril etere. E soprattutto anticolinergico centrale e ha
scarsi effetti periferici quindi gli effetti collaterali di tipo colinergico periferico sono + modesti. Si
somministra come sale HBr in cpr ritardo da 5mg (2-3 volte die) o fiale da 1 ml E.V.
lenta. Sintesi: Tropanone Tropanolo(conH2cat)Sale sodico+(Ph)2CH-Cl.
DERIVATI FENOTIAZINICI:

Profenamina o Etopropazina: (PARSIDOL) 10(21dietilaminopropil)fenotiazina. Ha azione


deprimente sui centri subcorticali del sist.extrapiram. Si somministra come sale HCl per OS
alla dose 100-500 mg/die
DERIVATI DEL BENZIDRILETERE:

Orfenadrina: (DISIPAL) b-dimetilamino-2-metil benzidriletere. Eantagonista colinergico che


blocca i recettori muscarinici dellacetilcolina; ha effetto inibente sulle aree cerebrali motorie
(combatte la rigidit), ma possiede scarsa azione parasimpaticolitica periferica.Edotato anche
di attivit antiistaminica e di una certa azione euforizzante. Si somministra come HCl per
OS, dose 200-400 mg/die.
DERIVATI DELL1-PROPANOLOLO, 1,1,3 TRISOSTITUITO:

Triesifenidile: (ARTANER) 3(11piperidil)-1-cicloesil-1-fenil propan1olo. E molto potente, tanto


che considerato un antiparkinson di 1a scelta nel trattamento del tremore; la sua tossicit
analoga alla atropina ma come antimuscarinico ha minor effetti periferici. Si somministra come
sale HCl e racemo () per OS in cpr da 2 mg per una dose di 6-16mg/die (media 10mg/die).
Metixene: 9(N-metil 3 piperidilmetil) tiaxantene. Efficace contro il tremore; si somministra come
HCl per OS in cpr da 5mg (3-6 volte al d).
DOPAMINERGICI (Farmaci che il tono dopaminergico. Non si pu usare dopamina perch
troppo polare e non supera la barriera ematoencefalica)
L-DOPA: L-diidrossi fenilalanina. E un precursore della dopamina, ma molto meno polare,
quindi supera la barriera ematoencefalica e arriva pertanto alla substantia nigra. Tuttavia si
devono evitare i processi metabolici: una parte di L-dopa che arriva a livello centrale viene
inttivata dalle COMT e inoltre buona parte di quella somministrata non arriva a livello centrale
perch viene decarbossilata a dopamina nel fegato, stomaco e intestino. Pertanto L-dopa
associata ad un inibitore della dopa-carbossilasi (es.carbidopa o benzirazide). In particolare 2
specialit medicinali (SINEMETR e MALOPARR) contengono 500mg di L-dopa e 100-150mg di
un inibitore. Gli inibitori non passano la barriera ematoencef. E riducono quindi il metabolismo
della L-dopa, con 2 conseguenze: effetti collaterali periferici e disponibilit di L-dopa al SNC.
Il farmaco agisce principalmente sullacinesia e sulla rigidit, ma non sul tremore; quindi si pu
associare ad amantadina (att. su tremore). Gli effetti farmacologici si manifestano dopo un
periodo di tempo piuttosto lungo (anche mesi dallinizio della terapia) e permangono per
alcune settimane dopo lultima somministrazione. Effetti collaterali: eff. Simpatomimetici ( a
livello gastrico: nausea, vomito, anoressia/ a livello cardiaco: tachicardia, aritmie atriali,
ipotensione/ a livello psichico: irrequietezza, iperattivit, insonnia), movimenti involontari della
bocca e della faccia, allucinazioni dovute ad iperattivit dopaminergica. Dosaggio: inizialmente
300-1g prodie, poi fino a 6 g/die per OS (in +100-150mg carbidopa). Interazioni: 1) inibitori
MAOgravi eff.collaterali come emorragie cerebrali indotto da di catecolamine 2) glaucoma 3)
cardiopatici.
Amantadina: Scoperto in realt come antivirale; usato in associazione con L-dopa in quanto
agisce specificatamente il tremore. E usata soprattutto in pazienti che non tollerano forti
dosi di L-dopa o che hanno bisogno di rapido miglioramento; perde per attivit dopo 6-8
settimane di trattamento. Meccanismo azione: 1) la liberazione di dopamina e altre
catecolamine dai depositi neuronali 2) agonista D2 3) inibisce il reuptake delle
catecolamine. Eff. Collaterali: insonnia, stati confusionali, edema del malleolo e delle caviglie,
livedo reticularis (striature cutanee violacee). Dosaggio: 200-400 mg/die.
ANTISETTICI URINARI

Derivati del Nitrofurano:


NITROFURANTOINA
NITROFURALE
FURAZOLIDONE
Derivati chinolonici:
AC. NADILIXICO
AC, PIROMIDICO
AC. PIPEMIDICO

AC. OXOLINICO
NORFLOXACINA
CIPROFLOXACINA
ENOXACINA
OFLOXACINA
LOMEFLOXACINA
PEFLOXACINA
Derivati del Nitrofurano:
NITROFURANTOINA (Fenadantin, Furadanten)
Attiva su Gram(+) e (-), in associazione ad antibiotici. Ben tollerata, controindicata in pazienti
con disturbi renali.

Dosi: cp da 50 mg/die.
NITROFURALE
FURAZOLIDONE
ACIDO NADILIXICO
Ac. 1, 4 diidro, 1 etil, 7 metil, 4 oxo, 1-8 naftiridil, 3 carbossilico. 1964, USA.

LN bloccato dalletile in modo da non avere un equilibriocheto-enolico (che renderebbe


l0anello non funzionale). Ha attivit soprattutto Gram (-), spettro ristretto, raggiunge
concentrazioni plasmatiche piuttosto basse (non sistemico), inadatto per infezioni
sistemiche. Non molto usato anche perch d chemioresistenza a causa
dellimpermeabilizzazione della parete batterica e di mutazioni della DNA girasi.

Dosi: 4 g/die, capsule o siospensioni. Questo per 1-2 settimane, poi si passa a 2 g/die.
Derivati dell ACIDO NADILIXICO
AC. PIPEMIDICO
AC.OXOLINICO
AC. PIRAMIDICO
Sono chinoloni, agiscono inibendo selettivamente la DNA girasi (replicazione DNA e
trascrizione RNA)

Fluorchinoloni: Norfloxacina e Ciprofloxacina


sono usati per infezioni intestinali e cutanee. Lassorbimento intestinale buono e la
distribuzione ampia con concentrazione particolare a livello di polmoni e prostata.
Recentemente sono stati preparati altri derivati (della Chinolina con F in 6)chinolin 4-on-3
carbossilici con un gruppo piperazinico in 7.

NORFLOXACINA
Ac. 1 etil 6 Fluoro 7 piperazinilchinolin 4 on-3 carbossilico.

CIPROFLOXACINA
Ac. 1 ciclopropil 6 F 7 (1 piperazinil) chinolin 4 on 3 carbossilico.

Oltre allimpiego nelle vie urinarie utile perch raggiunge nel sangue e nei vari tessuti
concentrazioni efficaci. Tutti questi composti hanno in comune nella loro struttura lac. piridin
4-on-3 carbossilico 1 sostituito.lequilibrio chetoenolico deve essere impedito. Interferiscono
tutti con la sintesi batterica del DNA.

ANTISPASTICI MIOTROPI
Sono spasmolitici che non agiscono interferendo con lazione dellAch, ma agiscono
direttamente sulla muscolatura liscia. Poich la PAPAVERINA il prototipo naturale, sono
definiti anche antispastici papaverinici. Hanno effetto miorilassante.

PAPAVERINA
Alcaloide naturale estratto dalloppio ( 1%) della serie benzilisochinolinica. E il 6,7-dimetossi-
1-(3,4 dimetossi benzil) isochinolina, o 6,7-dimetossi-1-veratil isochinolina. Inibisce lenzima
fosfodiesterasi responsabile della degradazione dellAMPc in 5AMP. Di conseguenza
[AMPc], che inibisce la liberazione di Ca++ dai depositi intracellulari; uno stabilizzante di
membrana che il periodo refrattario del miocardio.
Usi: per spasmi vasali, nelle vasculpoatie spastiche periferiche; arteriosclerosi; trombi ed
emboli; in associazione a farmaci parasimpaticolitici come lAtropina negli spasmi della
muscolatura liscia intestinale, gastrica e urinaria (PAPAVERINA + ATROPINA=
AMTISPASMINA COLICA); associata a corono dilatatori nellAngina pectoris.
Dosi: 50-100 mg per os o i.m.. La somministrazione e.v. pu portare ad aritmie, in caso deve
essre fatta in modo molto lento.
EUPAPAVERINA

E un derivato sintetico della Papaverina, si usa in caso di emergenza per: trauma, edema,
vasculopatie, trombi.

Dosi: 30 mg
CICLANDELATO
Attivit miorilassante > della Eupapaverina, si usa per migliorare la circolazione periferica e
per trombi.

Dosi: 100 mg per os, 4-5 volte/die


Quando si sintetizza il 3,3,5-trimetilcicloesanolo, per cristallizzazione frazionata si ottiene il
racemato trans:

(I)
(II)

La (I) basso fondente (p.f. 37C), mentre la (II) a causa del legame H ha p.f. 55.8C. Dio
ogni forma trans esistono due antipodi ottici: (+) e (-). Il racemo trans impiegato quello
basso-fondente (I). Dalla reazione dellacido racemico con lalcool racemico si formano 4
diastereoisomeri, per cui il Ciclandelato non ha un punto di fusione ben definito, in quanto il
rapporto fra gli enantiomeri dipende dal processo di purificazione adoperato.

BIETAMIVERINA

Dosi: 10-20 mg per os, i.m., rettale


FENALAMIDE

Dosi: 20 mg per os in perle, fiale i.m. da 20 mg, via rettale supposte da 40 mg.
Si usa in associazione con antistaminici (Clorfemamina) o antiinfiammatori (Dipirone).
Esame di stato farmacia 2 parte
Pubblicato il 17 febbraio 2011
ANTISTAMINICI

H1:
Mepiramina
Tripelennamina
Antazolina
Clorfenamina
Difenidramina
Clorciclizina
Prometazina
Triprolidina
Ciproeptadina
H2:

Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina

SONO FARMACI CHE ANTAGONIZZANO LAZIONE DELLISTAMINA, AMINA BIOGENA SINTETIZZATA A

PARTIRE DALLISTIDINA AD OPERA DELLENZI MA ISTIDINA DECARBOS SILASI.


ISTAMINA
La sintesi avviene nella maggior parte dei tessuti, dove lI. viene immagazzinata
allinterno dei granuli dei mastociti tissutali (intestino, polmoni, fegato, pelle) o nei
granulociti basofili polinucleati (a livello plasmatico, dove i mastociti circolano
complessati ad Eparina).Una volta liberata, lI. promuove una serie di effetti, che
comprendono la contrazione della muscolatura liscia non vasale, il rilassamento di
quella vasale, la stimolazione di diversi tipi di ghiandole. Le conseguenze saranno:
ipotensione, emicrania, edemi, arrossamenti cutanei, broncocostrizione, diarrea,
aumento delle secrezioni gastriche, fino ad arrivare allo shock anafilattico, con esito
anche fatale. Il turnover dellI. abbastanza lento: occorre un po di tempo affinch i
granuli siano nuovamente riempiti.
LI, inattivata attraverso due vie , che sono listaminopessi e un meccanismo metabolico.

Per istaminopessi si intende la capacit di certe proteine seriche (in particolare g-globuline) di inattivare
lI.

Per contrastare lazione dellI., quindi, si pu:

1) incentivarne il metabolismo; 2) stimolare listaminopessi; 3) usare un inibitore dellistidina


decarbossilasi (es. Tritoqualina); 4) usare gli antistaminici
Somministrazione antistaminici:
Per os lazione compare dopo 3-4 h, sono assorbiti dallintestino (composti basici, per cui
lassorbimento avviene a pH alto). Si somministrano e.v. solo in casi di emergenza. In creme e unguenti
per uso topico (eruzioni e affezioni pruriginose).

ANTI H1:
Si usano per il trattamento sintomatico di riniti allergiche (in associazioni con simpatomimetici),
pollinosi, puntire di insetto, orticaria, come amnticinetosici, per la sinusite cronica, febbre da fieno,
vomito post-partum., insonnia, shock anafilattico e in tutti i casi in cui esiste liberazione di I. in seguito
allazione di sostanze biologiche o chimiche in grado di stimolarne la liberazione.

Questi farmaci risultano di minore importanza come antiasmatici perch esiste un secondo mediatore
(SRS-A) che in grado di promuovere il broncospasmo, la cui azione inizia pi lentamente ma dura pi
a lungo.

Effetti collaterali: sono a carico del SNC e del SNA (effetto antimuscarinico) e comprendono in
particolare sonnolenza, secchezza delle fauci, difficolt visive, palpitazioni, stipsi, sensibilizzazione in
seguito alluso topico.
FORMULA GENERALE:
R1 e R2: anelli aromatici o eterociclici (Ph, Py) con sostituenti come -OCH3, -Cl, che aumentano
lattivit se sono in para e la diminuiscono se sono in orto o in meta.
n: catena di 2 atomi o 3, se c un ciclo, comunque in modo tale da rispettare la distanza di 4.5 A
fra N e X. Ci pu essere anche un anello, es. piperazinico. La ramificazione sul 1 C non comporta
cambiamenti nellattivit, sul 2 lattivit diminuisce.
R4 e R5: sono residui alchilici poco ingombranti stericamente (Me o Et), opp. Fanno parte di un anello
piperazinico o pirrolidinico.
Non si possono avere N 4.

X: Se N molecole molto attive e tossiche


Se >CHO maggiore az. Deprimente sul SNC

Se CH molecole (-) attive e con < az.

sedativa.

Tutti gli antistaminici possono avere effetti additivi se somministrati con altri deprimenti del SNC (es,
Barbiturici).

Possono essere suddivisi in:

1) Derivati dellETILENDIAMMINA (X=N): Antazolina, Tripelenamina, Mepiramina


2) Derivati del 2-AMINOETANOLO (X=>CHO): Difenidramina
3) Derivati del 3-AMINOPROPANO (X=CH2): Clorfenamina, Clorciclizina.
Gli anti H1 hanno anche propriet antimuscarinica, deprimente centrale, anestetica locale,
antiserotoninica.

Meccanismo dazione: competitivo, bloccando lulteriore liberazione di Istamina.


ANTI H1:
DERIVATI ETILENDIAMMINICI
TRIPELENAMINA (Piristatina )
Dosi: 300-400 mg/die per os, dopo i pasti;i.m. o e.v. 12.5-25 mg; Crema o balsamo al 2% per uso
topico; Slz uso rinilogico al 5%. E usato solitamente per allergie e febbre da fieno. Spesso in
associazione a simpatomimetici

MEPIRAMINA (Neo Antargan )


Dosi: 300-400 mg per os dopo i pasti; i.m. o e.v. 25-50 mg; uso topico crema o lozione al 2%
DERIVATI DELLANILINA
ANTAZOLINA (Antistinprivina in associazione con Nafazolina)
E particolarmente indicato nel trattamento delle affezioni allergiche della mucosa congiuntivale, della
cornea, dei canali lacrimali.

Controindicazioni: Glaucoma, da usare con cautela nei soggetti ipertesi, diabetici e in quelli in terapia
con IMAO.
Dosi: 200-400 mg/die per os; crema al 2%e soluzioni uso rinologico, otologico e oftalmico allo 0.5%;
i.m. e e.v. 50-100 mg.
DERIVATI DEL BENZIDRILETERE
DIFENIDRAMINA (Benadrin , Xamamina )
I due fenili non sono complanari.

Usi: anticinetosico, antiemetico.


Effetti collaterali: pi pronunciati quelli sedativi, per questo viene salificata con la 8-Cl-Teofillina.
Dosi: 100-300 mg per os o rettale; 50-100 mg v.p.
CLORFENAMINA (Trimeton, Temporinolo in ass. con la fenilpropanolamina, Polaramin)
Dosi: 8-16 mg/dieil racemo; 4-8 mg/die il destrogiro
Indicazioni: congiuntivite da raffreddoreda fieno, sinusiti acute, riniti, orticaria, allergie sistemiche,
cinetosi, punture di insetto. Ha lunga durata dazione.
CLORCICLIZINA (Di-Paralene)
Indicazioni: sedativo e anticinetosico.
Lunga durata dazione (10-12 h).

Dosi: 100-200 mg per os (cp da 40-50 mg); creme al 2% uso topico


DERIVATI FENOTIAZINICI
PROMETAZINA (Fargan)
Indicazioni: Laz. compare lentamente ma dura a lungo. Ha marcata azione sedativa per via dellanello
fenotiazinico (come i neurolettici).E usata nel vomito post operatorio e gravidico. Da usare con cautela
negli epato-pazienti e nei soggetti con crasi ematica alterata. Per affezioni allergiche in crema o pomata.
Usato anche nelle pre-anestesie (v.p.). Il corrispondente 8-Cl-teofillinato usato come anticinetosico e
antiemetico.
Dosi: per os o i.m. 20-50mg/die; per uso topico crema al 2%.
TRIPROLIDINA (Actidil, Actifed in associazione con efedrina)
E lantistaminico pi potente come sedativo

Dosi: 6 mg/die per os.


CIPROEPTADINA (Periactin)
I benzeni sono planari per il doppio legame (anello dibenzosuberonico). Si ha una media azione
antistaminica, antiserotoninica e antimuscarinica Controindicazioni: glaucoma e ritenzione
urinaria Usi: stimolante dellappetito
Dosi: 5-20 mg/die per os (cp da 3-4 mg), sciroppi aromatizzati per uso pediatrico.
ANTI H2
Sono antagonisti competitivi selettivi, bioisosteri dellIstamina con catena laterale modificata, per cui si
legano al recettore senza attivarlo.

La secrezione gastrica pu essere stimolata da Insulina, cibo, Gastrina, Colecistochinina, Serotonina,


PGE e PGF ( le prime aumentano la secrezione di muco, per cui sono protettive; le seconde
ipersecretive), Istamina, Ach. Le cellule perietali che producono HCl hanno 3 recettori diversi: 1)
Muscarinico; 2) H2; 3) recettore per la Gastrina. LIstamina provoca vasodilatazione, aumento della
secrezione di HCl nel lume gastrico e secrezione di Gastrina.

Per questi farmaci laffinit verso il recettore H2 dipende dalla densit elettronica dellanello
imidazolico e dalla catena laterale. Non si pu interrompere bruscamente il trattamento perch si rischia
il rimbalzo secretivo.

CIMETIDINA (Tagamet)
E il primo e anche il meno attivo del gruppo. E assorbito per os. Non usarsi in gravidanza e durante
lallattamento.

Dosi: cp da 200 mg ai pasti e prima di coricarsi (fino a 1 g/die), al max per 6-8 settimane.
Effetti collaterali: epatotossicit (S e N si legano al Citocromo P450 e lo inattivano);
impotenza (gli anti H2 innalzano i livelli di Prolattina e abbassano quelli degli ormoni
sessuali FSH e LH, si pu avere anche galattorrea); diarrea, eruzioni cutanee, lesioni
midollo emopoietico.
RANITIDINA (Ranidil, Zantac)
Rispetto al primo pi potente ed ha durata maggiore (12 h), usato per il trattamento dellulcera. E
eliminato per l80% per via renale e 17% per via biliare.

Dosi: 150 mg 2 volte/die, per il mantenimento 1 volta. Per os e e.v.


FAMOTIDINA (Famodil)
E pi attivo della Ranitidina, lazione compare pi velocemente e dura di pi.

Dosi: cp 40 mg/die la sera.


NIZATIDINA (Cronizat)
Dosi: 150 mg, una cp mattino e sera; per il mantenimento solo la sera.
ANTITUSSIVI
La tosse un riflesso fisiologico che tende ad espellere il secreto bronchiale quando diventa eccessivo
per fenomeni infettivi o irritanti. Normalmente lepitelio ciliato delle alte vie respiratorie trasporta il
secreto verso lalto e lo riversa nel tubo digerente. Se il secreto eccessivo e tende ad ostruire le vie
respiratorie viene stimolata la tosse (violenta espirazione forzata a glottide chiusa) che obbliga il secreto
a percorrere rapidamente un breve tratto ed a riversarsi nel tubo digerente. La tosse necessaria ad
impedire lostruzione delle vie respiratorie. La tosse provocata da un fenomeno irritante, e non da una
eccessiva secrezione, pu indurre essa stessa irritazione della mucosa. Classificazione degli antitussivi:

1) BECHICI: si distinguono in base al mecc azione in centrali, attivi sul centro della tosse, e periferici
con azione soppressiva sulle afferenze tussigene, faringee, tracheali, bronchiali e polmonari (in genere
agiscono sui recettori di stiramento della parete bronchiale). Si parla di bechici ad azione mista.
Centrali: Codeina, Diidrocodeina, destrometorfano, levopropossifene.
Periferici: BENZONATATO, PIPARETATO, OXOLAMINA
Misti: Difenidramina, Prometazina (Anti H 1)
2) FLUIDIFICANTI: farmaci che rendono fluido il contenuto bronchiale scindendo le macromolecole
del secreto o degli essudati.
ACETILCISTEINA: (FluimucilR) agisce per contatto diretto con i componenti del muco di cui
determina la polimerizzazione e quindi la fluidificazione: riduce i ponti S-S delle proteine e nelle
glicoproteine presenti nel muco e nel pus che conferiscono rigidit a tali macromolecole, e quindi
viscosit al secreto. E efficace in vari tipi di bronchiti e non provoca effetti coll.
GUAIFENESINA azione espettorante, ma tanti effetti coll
IODURO DI POTASSIO: attiva le proteasi leucocitarie che idrolizzano le mucoproteine e
nucleoproteine del pus. Gli effetti coll sono immediati: ingrandimento della parotide e ghiandole
salivari, cefalea
BICARBONATO DI SODIO: appartiene ad una classe che induce del PH favorendo cos la
depolimerizzazione
ENZIMI: tripsina, endopeptidasi, streptochinasi
3) ESPETTORANTI: La funzione di allontanare la secrezione mucosa affidata alle ciglia vibratili
dellepitelio ciliato e al riflesso della tosse; sebbene non innervate le cellule ciliate sembrano possedere
b-recettori la cui attivazione stimola la secrezione. Gli espettoranti aumentando il muco inducono lo
stimolo fisiologico della tosse e quindi leliminazione forzata del secreto dalle vie respiratorie; agiscono
con meccanismi irritanti sulle mucose bronchiali stimolando la vasodilatazione e la secrezione della
componente liquida del muco. Non usare in associazione a bechici perch pericoloso stimolare la
secrezione e contemporaneamente sedare il centro della tosse.
IPECACUANANINA (da Ipecacuana, Rubiaceae)
ACIDO POLIGALICO e SENEGINA (da Poligala senega, Poligaliaceae)
OLII ESSENZIALI: favoriscono la vasodilatazione e quindi laumento della componente liquida del
muco (l del volume facilita lespettorazione)
EUCALIPTOLO e EUCALIPTENE (da Eucalipto, Mirtaceae)
TIMOLO (da Timo, Labiate)
PINENE e CANFENE (da Pino, Pinacee)
FISOSTIGMINA
SAMBUCO
ANTIULCERA

ANTIACIDI: sistemici (NaHCO3), non sistemici (sali basici di Al, Bi, Mg: Al(OH)3,
Mg(OH)2)
Citoprotettori: CARBENOXOLONE
ACIDO ALGINICO
DIMETICONE
PIRENZEPINA
Gastroprotettivi
Sucralfato
ANTI H2( cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, omeprazolo)
Nello stomaco esiste un delicato equilibrio fra agenti aggressivi e protettori: se i primi o i secondi
patologia, che pu variare dalla gastrite allulcera, che rappresenta una lesione erosiva della mucosa
gastrica. Il muco protegge le pareti gastriche dal HCl, pepsina e enzimi digestivi, inoltre impedisce che
il contenuto dello stomaco danneggi meccanicamente le pareti. Sul muco si trovano ioni HCO 3con
funzione tampone. Nellulcera si assiste a retrodiffusione acida, il HCl non tamponato passa negli
interstizi danneggiando le cellule. La liberazione dellHCl avviene per stimolazione da parte
dellistamina (H2), anche il vago ne provoca la liberazione (di HCl) mediante Ach. I farmaci antiulcera
si dividono in 2 categorie:
1. Antiacidi SALI BASICI, ANTI H2, ANTIMUSCARINICI (es. PIRENZEPINA)
2. Citoprotettori CARBENOXOLONE.
sono sostanze tamponanti ad azione puramente sintomatica, alzano il pH del succo gastrico. Sono
indicati nelle gastriti iperacide nellulcera gastrica e gastroduodenale. Attenuano il dolore pervenendo
lattacco peptico. Utili anche per patologie non ipersecretive come dispepsie gastriche.
Sistemici: NaHCO3, Ca(HCO3)2, CaCO3. Il loro uso protratto porta ad un rimbalzo secretivo
di HCl (si libera CO2 che distende le pareti e la produzione di HCl), alcalosi sistemica,
microemorragie gastriche. I composti del Ca sono ancora + tossici (ipercalcemia).
Non sistemici: Al(OH)3, Mg(OH)2 (Malox) (rispetto ai precedenti hanno il vantaggio di
unazione selettiva a livello gastrico. I sali di Al danno stipsi , inoltre lAl a livello centrale un
deprimente (deprime sia SN centrale che periferico). I composti del Mg invece danno diarrea,
anchesso deprime il SNC. Si preferisce somministrare questi 2 sali insieme sotto forma di
complessi colloidali, si correggono cos la stipsi e laumento della peristalsi. Hanno basicit <, <
effetto tamponante e < effetto di rimbalzo secretivo. Insieme sono poco assorbiti ed hanno azione
selettiva a livello gastrico. Hanno consistenza gelatinosa. Si stratificano sulle pareti compensando
la perdita di muco. I sali di Bi sono molto tossici, si usano solo complessi colloidali che riducono
lassorbimento e rendono il muco + stabile allazione dellacido. Per avere effetti collaterali la
somministrazione deve essere prolungata (anni).
Interessanti le reazioni con altri farmaci:

1. Formano complessi insolubili con le tetracicline perch queste si legano facilmente al Ca


(inattivazione dellambiente acido e dellantibiotico)
2. Alcuni dei sali colloidali legano il Fe assunto in caso di anemia
3. Aumentando un po il pH alterano la solubilit di sostanze acide (barbiturici, nitrofurantoina,
isoniazide) e basiche (levodopa, dicumarolo). Quelle acide sono + ionizzate e quindi (-) assorbite,
quelle basiche + assorbite.
ACIDO ALGINICO
Si trova nelle alghe, un rinforzante della mucosa perch si stratifica limitando lazione dellacido.

DIMETICONE
un polimero inerte del metilsilossano. un tensioattivo, abbassa la tensione superficiale, quindi le
bolle di gas presenti nel tratto G.I. confluiscono formando gas libero facilmente eliminabile.
contenuto da solo nel Mylicon e in associazione in Malox plus o Geffer
PIRENZEPINA

un antimuscarinico. Gli antimuscarinici non sono usati a causa degli effetti collaterali, gli
unici utili in questo senso sono quelli che agiscono selettivamente sui recettori M1 gastrici,
inoltre la conc di P. che la secrezione gastrica < di quella che ha effetto sui recettori M (=
antagonista competitivo e selettivo degli M1). Non ha effetti centrali ( idrofilo, non passa la
BEE). stata utile per classificare i vari tipi di recettori muscarinici: M1 (alta affinit,
gastrici), M2 (media aff.), M3 (bassa aff.). ben tollerata, non d rimbalzo se la sospensione
graduale (nel giro di qualche gg). Utile per ulcera da stress.
GASTROPROTETTIVI: modificano la produzione di muco. Sono stati scoperti empiricamente
con luso della liquirizia, si scoperto cos lACIDO GLICERRETICO, che nella pianta
condensato in una struttura complessa glicosidica , detta GLICIRRIZINA. Lacido glicerretico
gi attivo di per s nello stimolare la produzione di muco, ma la chimica farmaceutica lo ha
modificato trasformandolo in composti + attivi, di cui il + noto il :
CARBENOXOLONE (Gastransil), sodico

Aumenta la produzione di muco nello stomaco e si oppone alla retrodiffusione degli ioni H dal
lume alla superficie della mucosa. assorbito al livello dello stomaco e dellintestino tenue; si
lega alle proteine plasmatiche, metabolizzato per lo + nel fegato (glucuronazione) con
escrezione biliare.
Effetti collaterali: sono dovuti alla struttura steroidea simile a quella dellAldosterone, che spiazzato
dai suoi siti di legame e poich il C. antagonista di questi recettori ritenzione di Na e perdita di K
(ipertensione). Anche lAldosterone spiazzato dalle proteine plasmatiche ha effetto ipertensivo.
Dal C. derivano dei composti (= GEFARNATI), fra cui il + importante :

FARNESIL ACETATO DI GERANILE


un terpenoide ad azione epitelio trofica (determina la moltiplicazione dellepitelio). Le cellule
dellepitelio gastrico, essendo sottoposte a notevole usura, si devono rigenerare spesso. Se lepitelio
danneggiato (come nellulcera) la riproduzione non avviene. I gefernayi agiscono sulle cellule adiacenti
alle lesioni in modo da cicatrizzarle lentamente.

SUCRALFATO (Sugast, Sucramal)


Ha il compito di una barriera tipo muco artificiale. il sale di Al+++ del sucrosio 8 solfato. Ha anche
attivit antipepsinica. Leffetto antiulcera dovuto alla formazione di complessi con gli essudati di
natura proteica della zona ulcerata, proteggendola dallHCl e dalla pepsina. Il tropismo per il cratere
ulceroso di carattere elettrostatico con le proteine presenti al livello dellulcera. Non assorbito dal
tratto digerente, eliminato con le feci.
Antivirali
Metodi biologici (vaccini)
INTERFERON
POLI I:C
TILORONE
Chemioterapici
AMANTADINA
RIMANTADINA
CICLOOTTILAMMINA
Tiosemicarbazoni
METISAZONE
Inibitori enzimatici
VIRAZOLO
IODOSSURIDINA
VIDARABINA (ARA A)
CITARABINA (ARA C)
ACICLOVIR
Inibitori della transcriptasi inversa
AZIDOTIMIDINA (AZT)
GUANIDINA e derivati
MOROSSIDINA
I virus sono parassiti intracellulari, differenti fra loro per forma, dimensioni, composizione chimica,
effetti sulla cellula ospite, area ospitale. Risultano costutuiti da un genoma (acido nucleico, DNA o
RNA) e un capside, involucro proteico costituito da subunit dipeptidiche (protomeri), esso media
la penetrazione del materiale genetico nella cellula, tramite la combinazione delle sue strutture con
aree recettoriali presenti sulla superficie della cellula sensibile).
Le infezioni virali sono trattate con:
1. vaccini (metodi biologici)
2. metodi chimici (chemioterapia)
i vaccini sono efficaci su virus a composizione chimica costante (si intende con meno di 100 antigeni
diversi): vaiolo, febbre gialla, rabbia, poliomielite, morbillo. Non lo sono su virus che presentano dei
cambiamenti antigenici: influenza, herpes simplex. In questo caso, infatti, il vaccino dovrebbe
contenere ogni tipo antigenico, il che impossibile. Per quel che riguarda la chemioterapia, in 30 anni
sono stati sintetizzati parecchi antivirali, ma pochi sono usati, a causa degli spettri ristretti e la
tossicit. Questi farmaci inibiscono i processi riproduttivi: devono quindi essere specifici e non
dannosi per le cellule ospiti. Ne esistono di viurs-statici, che agiscono a livello cellular4eimpedendo
la riproduzione del virus senza ucciderlo, e virulicidi, ma ci avviene in genere in fase extracellulare.
I virus non vengono uccisi per via sistemica, ma topica. Si tratta di disinfettanti: I2, H2CO, acido
tannico, alcool, detergenti di sintesi, NaClO.
1. Metodi biologici: vaccini
INTERFERON
Si tratta di sostanze naturali (glicoproteine) a PM modesto (15000-40000), con ampio spettro
antivirale. Sono poco tossici, agiscono con meccanismo indiretto: interferiscono con altre cellule,
stimolandole. Gli interferon sono sostanze espulse dalle cellule che li producono. Risultano specie-
specifici: sono preparati industrialmente a partire da leucociti isolati dal sangue e stimolati con
virus. Sia la produzione che la purificazione creano diversi problemi, perch non possibile
reperire cellule umane che crescano continuamente in vitro, e inoltre per produrre linterferon
queste cellule devono essere opportunamente stimolate. Linterferon presenta propriet antigeniche
modeste (occorrono dosi elevate), ma tossicit bassissima. Dosi veramente eccessive possono
risultare immunosoppressori e dare problemi ematici. Tuttavia questi disturbi regrediscono
immediatamente una volta interrotto il trattamento.
I farmaci che agiscono sistemicamente sono quelli virus-statici, attivi nella fase endocellulare del
virus, hanno spettri ristretti e sono tossici perch colpiscono inevitabilmente la cellula ospite.
Induttori di interferon: possono essere virus, microrganismi, endotossine batteriche. Il responsabile
della produzione comunque la forma replicativa a doppio filamento di mRNA. Si ricercano acidi
nucleici a doppio filamento, molecole analoghe
Induttori di interferon in vivo:
POLI I:C
il polimero dellacido Inosinico + acido Citidilico, cio un RNA sintetico risultante dalla
copolimerizzazione di ac. poliriboinosinico + poliribocitidilico. Non si pu somministrare per via
sistemica perch non tollerato, si usa intranasale, soluzioni 1 mg/ml in fisiologica, pH 7.6. valido
contro il virus dellinfluenza Hong Kong, del 1968, Ribovirus 13. Si pu usare in caso di encefalite
e Herpes Simplex e.v. alle dosi di 0.1 mg/Kg/die per 11 gg.
Per lattivit del Poli I:C, stato associato con polimeri di aa basici: poli-C-Arginina, Poli-C-Lisina (ac, citidilico),
carbossimetilcellulosa.

TILORONE
un altro induttore di interferon, il dicloroidrato di 2,7 bis(dietilamminoetossi) fluoren 9 one.
un induttore non polimerico, microinduttore. il 1attivo per os.

Chemioterapici:
agiscono direttamente contro il virus, senza indurre la produzione di interferon.
AMANTADINA

Cloridrato dell1 ammino adamantano. Polvere bianca solubile in acqua, abbastanza solubile in
EtOH, poco in etere. Attivo contro virus A2 (1963).
Sintesi: vedi dietro
Dosi: capsule 100 mg; sciroppo 50 mg/ml
In quantit > provoca effetti collaterali a carico del SNC, depressione, insonnia, allucinazioni (300-
400 mg/die). attivo contro diversi tipi di influenza. A1, A2, A0, parainfluenza, rosolia. Agisce sullo
stato precoce di riproduzione del virus, bloccando o rallentandone la penetrazione nelle cellule (per
questo un chemioprofilattico: deve essere dato allo stadio precoce, prima della penetrazione del
virus nelle cellule. Il composto ha un centro lipofilo che penetra facilmente e un centro polare che
non entra, per cui la molecola resta a livello della membrana, ostacolando lingresso del virus.
Derivati:
RIMANTADINA
Ha uno spettro > dellAmantadina, attivo verso il virus della rosolia, parainfluenza, morbillo, ma
non ha avuto larga applicazione. Gli effetti collaterali sono a carico di fegato e reni e pu dare disturbi
ematici.
Derivati:
1 adamantilguanidina
2 amminoadamantano (isomero dellAmantadina)
CICLOOTTILAMMINA
Chemioprofilattico per il virus A2
Dosi: gocce nasali 4%, fino a 150 mg/die
TIOSEMICARBAZONI
Di aldeidi o chetoni ciclici. Hanno attivit antivirale gi di per s, ma in presenza di metalli
bivalenti (Fe, Zn, Cu) si accelera il processo di inattivazione e bastano dosi <. Forse si formano
prodotti di chelazione. Il mRNA viene ridotto a 1/3 e non si formano i polisomi. In vitro inattivano i
virus extracellulari al solo contatto
METISAZONE
3 tiosemicarbazone della N metil Isatina (lIsatina un derivato dellIndolo).
Dosi: 6 g/die in 2 dosi dopo i pasti
Sintesi: vedi dietro
Si tratta di cristalli arancio, poco solubili in acqua, alla luce danno isomeri geometrici E e Z, con
conseguente inattivazione. un chemioterapico profilattico, per vaiolo e varicella cancrenosa, usato
come farmaco assieme a gammaglobulina per le complicazioni da vaccinazione antivaiolo. Non pu
essere usato al posto del vaccino, solo in caso di emergenza come vaccino per il vaiolo. Se il vaiolo
conclamato non serve.
Effetti collaterali: disturbi gastroenterici, evitare bevande alcoliche.
Sembra agire sul mRNA, riducendone le dimensioni a 1/3. Non si producono + le proteine per
lincapsidazione del nuovo DNA virale.
Inibitori enzimatici:
derivano dalla isochinolina, si tratta di deidrochinoline 1 sostituite. Inibiscono lenzima di superficie
del virus neuromidasi.
R= OCH3 MEMOTINA (Dosi: 1.5 g/die per os)
R= Cl FAMOTINA (Dosi: 1 g/die per os o 5 mg/ml
applicazioni nasali)
Hanno azione preventiva sul virus influenzale b.
Analoghi dei nucleosidi:
sui virus a RNA sono meno attivi, lo sono di + su quelli a DNA.
VIRAZOLO
1 b-D-Ribofuranosil, 1, 2, 4 triazolo 3 carbossi ammide.
Inibisce la sintesi di Guanina e Inosina. In vitro attivo sia su virus a RNA che a DNA. In vivo si
hanno risultati su virus influenzali, parainfluenzali, su cheratiti erpetiche. Agisce per inibizione
dellenzima inosina monofosfato deidrogenasi.
IODOSSURIDINA
3 deossiribosil 5 I uridina. solubile in acqua, + stabile a pH acido che alcalino. Sensibile alla luce.
Si usa in soluzioni al 0.1%. preparato nel 1962, il 1 chemioterapico antivirale. Si usa in maniera
topica contro il virus Herpes Simplex e per le cheratiti superficiali. Guarisce lesioni superficiali
impedendo le ricadute. un antagonista della Timina.
VIDARABINA (ARA A)
usato come antineoplastico. Bene per la varicella Zoster.
Dosi: 5-20 mg/Kg/die v.p.
Il 5 fosfato + solubile e (-) irritante se somministrato i.m., ha identiche propriet antivirali, ma non
sembra essere teratogeno.
Dosi: 25 mg/Kg
CITARABINA (ARA C)
Antineoplastico, inibisce la DNApolimerasi. Utile per infezioni da Herpes.
ACICLOVIR
attivo a basse concentrazioni contro gli Herpes, per i quali stato un farmaco rivoluzionario:
selettivo e molto potente. In vivo metabolizzato a trifosfato, che inibisce selettivamente le DNA
polimerasi, inoltre pu essere incorporato nel DNA virale, che non pu + riprodursi.

AIDS: human immunodeficiency virus


Lagente un retrovirus a RNA legato ad altri virus(HIV1 nei paesi dellEst, HIV2 in Africa). Una tappa importante nel
ciclo vitale di questi virus la sua trasformazione in virus a DNA (normalmente avviene il contrario, da DNARNA).
Per far ci utilizza un enzima, la Transcriptasi inversa. Sembra che le cellule infettate possano produrre cellule
cancerose. LHIV ha come cellule bersaglio i linfociti T4, che regolano il sistema immunitario, per cui lindividuo
diviene soggetto a tutte le infezioni, fino alla morte.
Inibitori della transcriptasi inversa
AZIDOTIMIDINA (AZT)
3 azido 2 deossiribosil Timidina
GUANIDINA e derivati
Non servono dellHIV, ma sono attivi verso una vasta gamma di virus a DNA e RNA.
Dosi: 250 mg/Kg
MOROSSIDINA
Deriva da Guanidina + Morfolina (cloroidrato di Morfolinobiguanide). una polvere bianca,
insolubile.
Sintesi: vedi dietro
In commercio esistono 2 preparazioni: Virustat, che ha attivit per lHerpes Zoster, faringeo,
oftalmico, genitale, orecchioni e rosolia, bassissima attivit antiinfluenzale.
Dosi: 200 mg, 3 volte/die come profilattico; 300 mg , 3 volte/die come curativo.
Oppure esiste Assur (Francia), attivit modesta, usato per linfluenza, per la profilassi in
associazione con acido acetilsalicilico. La morossuridina in genere ben tollerata.

BLOCCANTI ADRENERGICI
a BLOCCANTI:
Fentolamina
Fenossibenzamina
Tolazolina
Azapetina
Alcaloidi della claviceps purpurea
b BLOCCANTI:
Dicloroisoproterenolo
Propanololo
Alprenololo
Oxprenololo
Pindololo
Practololo
Sotalolo
Nifenalolo
Labetalolo
Timololo
b BLOCCANTI cardioselettivi:
Acebutololo
Atenololo
Metoprololo
a BLOCCANTI: si legano al recettore senza stimolarlo, si avranno quindi effetti opposti a quelli dovuti
alla stimolazione a, cio vasodilatazione, il che li rende capaci di il flusso sanguineo nei distretti
periferici. Si determina cos ipotensione posturale e tachicardia. Pur determinando il rilasciamento del
tono dei vasi, sono piuttosto deludenti come anti-ipertensivi, perch il blocco del recettore a non
selettivo (si bloccano a1 e a2), mentre per lazione anti-ipertensiva utile solo il blocco a1. Sono usati
quindi in caso di vasculopatie (dove necessario lapporto di sangue per limitare la comparsa per es.
della cancrena). Questa categoria comprende molecole strutturalmente diverse, che possono classificarsi
secondo il meccanismo dazione:
a) ANTAGONISTI COMPETITIVI REVERSIBILI: man mano che il farmaco metabolizzato il
recettore torna attivo. Il legame di questi farmaci antagonizzato dal mediatore fisiologico. Es.
FENTOLAMINA
b) ANTAGONISTI NON COMPETITIVI IRREVERSIBILI: la sostanza forma legami chimici
col recettore, che non possono essere scissi o lo fanno molto lentamente. Hanno lunga durata. Es.
FENOSSIBENZAMINA
Ci sono altre sostanze classificate come a-bloccanti anche se i loro effetti sono lievi e presentano
soprattutto effetti rilascianti sulla muscolatura liscia dei vasi, es. TOLAZOLINA.

Usi terapeutici: sono piuttosto limitati, si usano per lo pi come vasodilatatori periferici. La
FENTOLAMINA usata per il test del feocromocitoma (tumore benigno delle cellule midollari del
surrene: i soggetti hanno spesso crisi ipertensive dovute alla quantit elevata di adrenalina che viene
messa in circolo. Questo tipo di tumore piuttosto raro, mentre lipertensione stabile molto diffusa.
Per verificare di che tipo di ipertensione si tratta si somministra istamina (0.25 mg e.v.): il soggetto che
soffre di ipertensione essenziale risponde con un lieve abbassamento della tensione arteriosa, mentre in
quello affetto da tumore si ha un della pressione arteriosa di 30-40 mm Hg.
Utilizzando Fentolamina (e.v. 5-10 mg) si blocca il recettore a e si assiste pertanto a una nel soggetto
col tumore di 25-35 mm Hg, ma non si assiste a caduta della pressione in soggetti con ipertensione
essenziale.

Queste sostanze presentano struttura diverse, per cui non facile stabilire la struttura del recettore a:
poich nella stimolazione adrenergica coinvolto lATP, si supposto che il recettore fosse la stessa
molecola di ATP.

Antagonisti non competitivi non reversibili: sono alogenoetilammine con struttura generale:
Simile agli alchilanti (forse agiscono allo stesso modo)

I gruppi nucleofili presenti sul recettore XH potrebbero essere -OH, -NH2, -COOH o -OPO3H. Si forma
un legame difficilmente idrolizzabile. Se il recettore lATP, allora la molecola andr a interagire con
lultimo -OH del radicale fosforico dellATP. Lazione molto lunga e compare in ritardo
probabilmente perch il farmaco deve formare lo ione aziridinio, che lintermedio reattivo.
FENOSSIBENZAMINA
Antagonista non competitivo, irreversibile.

I gruppi arilalchilici sullN sono importanti per lassorbimento del farmaco e linterazione col recettore.
Si legherebbe covalentemente con lultimo -OH del radicale fosforico dellATP, impedendo la
trasformazione dellATP in ADP.

Usi terapeutici: vasculopatie periferiche, non per gli ipertesi perch provoca unipotensione troppo
marcata e duratura. Oltre allipotensione si avrebbe tachicardia riflessa. Sembra che gli a-bloccanti
abbiano effetti antiaritmici. Si pu usare anche in soggetti affetti da vescica neurogena (lo sfintere della
vescica si chiude prima che si abbia completo svuotamento) e nel trattamento del feocromocitoma
quando questo abbastanza diffuso.
Dosi: 10-20 mg per os, o e.v. lenta.
FENTOLAMINA (Regitin)

Antagonista recettoriale competitivo. Linterazione col recettore avviene per affinit


strutturale e non tramite legame chimico e poich il legame competitivo superabile con un
della concentrazione del mediatore nel vallo.Lazioine si instaura rapidamente ed di durata
limitata.
Dosi: per os 40-100 mg 4-6 volte/die. Per la diagnosi del feocromocitoma 5-10 mg v.p. sotto forma di
mesilato che + solubile del HCl. Non selettivo, non si somministra in caso di infarto o
angina. Effetti collaterali: congestione nasale, anoressia, disturbi gastrointestinali.
TOLAZOLINA
Dosi: 25 mg per os, 10-25 mg v.p., pu essere usato come vasodilatatore oftalmico in soluzioni e
unguenti al 10%.
AZAPETINA
E un derivato dibenzoazepinico, ha azione a bloccante e azione diretta sulla muscolatura liscia dei vasi
(miorilassante vasale). Lattivit dipende dal gruppo alchilico legato allN. Linsaturazione lattivit,
che invece con gruppi < o > di 3 C. E usata per vacsculopatie, emboli, trombi.

Effetti collaterali: a carico dellapparato gastroenterico.


Dosi: 25 mg per os (durata dazione 1 h); 50 mg e.v. come HCl.
Sintesi: vedi dietro
ALCALOIDI DELLA CLAVICEPS PURPUREA ( Segale cornuta, ergot)
Vengono cos descritti gli sclerozzi di un fungo parassita di molte graminacee (Claviceps purpurea), che
assume forma di un cornetto (sperone, ergot). Le propriet tossiche di questo fungo erano gi note nel
Medio Evo. Questi alcaloidi derivano da un sistema tetraciclico detto

ERGOLINA ACIDO D-
LISERGICO

Gli alcaloidi derivano dallacido D-lisergico o D-isolisergico, sono levogiri e farmacologicamente


attivi, di natura indolica. Il COOH in 8 e lH in 5 hanno configurazione b.

Gli alcaloidi (-ina) sono ammidi dellacido lisergico, i derivati dellacido D-isolisergico (COOH in a)
hanno desinenza -inina e sono farmacologicamente inattivi. Lacido L-isolisergico ha inveci lH in 5 in
a. Durante la fase d estrazione di questi composti essi possono isomerizzare a derivati dellacido D-
isolisergico. Gli alcaloidi si suddividono in 2 gruppi:

a) Semplici
b) Ciclopeptidici
a) Ammidi semplici: (si somministrano per os)
ERGINA

ERGOMETRINA (Ergobasina, Ergonovina) *

METILERGOMETRINA*

METISERGIDE **
*Prevengono le emorragie post-partum
**usata per il trattamento dellemicrania
b) Alcaloidi di tipo peptidico: (si somministrano v.p. o sublinguale)
Gruppo dellErgotamina:
ERGOTAMINA**

ERGOSINA

ERGOVALINA

Gruppo dellErgotossina:
ERGOCRISTINA

ERGOCRIPTINA

ERGOCORNINA

Gruppo dellErgocristina:
ERGOCRISTINA

Si parla di ciclopeptidici perch il gruppo ammidico deriva dagli a.a., per idrolisi si formano Acido
Lisergico, NH3, Prolina.
A seconda di R1 e R2 si ha formazione di:
R1=R2=H acido piruvico
R1=R2=CH3 acido dimetilpiruvico
R1=H, R2=CH3 acido a cheto butirrico
Se R3=Br, si ha la L-fenilalanina
Se R3= L-leucina

Se R3= L-valina

Propriet: presentano azione a bloccante che risulta per mascherata dallazione contratturante sulla
muscolatura vasale e uterina, di tipo diretto. La muscolatura lisciua uterina risulta pi sensibile a questi
alcaloidi soprattutto al termine della gravidanza (non sono adatti come abortivi). Un tempo erano usati
per facilitare il parto, ma cera il rischio di ischemie per il nascituro. Oggi si usa lOssitocina.
LErgometrina e la Metilergometrina sono usate per prevenire lemorragia post-partum. La migliore la
Metilergometrina, che ha azione ipertensiva pi lieve. Ergotamina e Metisergide sono usate per il
trattamento dellemicrania , lErgotamina ha > azione contratturante sui vasi, la Metiergide risulta
efficace per il trattamento degli attacchi acuti. Si usa quindi come preventivo.
Dosi: sono bassissime. I derivati ammidici semplici possono essere usati per os, quelli peeptidici per via
sublinguale o v.p.. La durata dazione piuttosto lunga.
Ergometrina maleato: 0.5-1 mg per os; 0.1-0.5 v.p.
Metilergometrina maleato: 0.25-0.5mg per os; 0.1-0.2 v.p.
Ergotamina maleato: 1 mg per so; 0.25-0.5 mg v.p.
Effetti collaterali: ipertensione, nausea, vomito, spasmi intestinali, si pu avere rallentamento del
flusso sanguineo alle estremit fino a necrosi tissutale per contrazione eccessiva dei vasi periferici.
Tipico del fuoco de S. Antonio: sensazione di freddo alle estremit con dolori intensi.
Derivati sintetici:
Lidrogenazione di queste sostanze(9-10) fa si che vengano attenuate notevolmente le propriet
contratturanti sulla muscolatura liscia si ottengono derivati con spiccate propriet a bloccanti, si crea
anche un secondo C* e si avranno 2 diidroderivati stereoisomeri. Si forma preferibilmente lisomero il
cui H in 10 in trans rispetto allH in 5.

DIIDROERGOTAMINA
Nonostante lidrogenazione presenta propriet contratturanti, usata in terapia per il trattamento
dellemicrania. A livello centrale ha azione vasocostrittrice e a livello periferico azione a bloccante che
elimina i problemi di ipertensione che si hanno con gli alcaloidi naturali.

Dosi: 1-2 mg i.m. nelle fasi acute, cp da 1-3-5 mg


Effetti collaterali: nausea e vomito.
Non soggetto alla L. 685/75; RICETTA MEDICA RIPETIBILE

DIIDROERGOTOSSINA (Hydergina)
Per ergotossina si intende la miscela di derivati di idrogenazioine di ergocristina, ergocriptina,
ergocornina. Lidrogenazione riduce le propriet contratturanti e mette in evidenza quelle a bloccanti. E
reclamizzato come vasodilatatore centrale e usato in terapia senile. Non somministrare con
simpaticomimetici e vasocostrittori.

Dosi: Fiale i.m. o s.c 0.3 mg; per os 2-3 mg


b BLOCCANTI:
Sono in grado di bloccare il recettore b, e quindi i suoi effetti, cio vasodilatazione, frequenza cardiaca,
della forza di contrazione, dilatazione muscolatura liscia bronchiale, della glicemia.

A livello del muscolo cardiaco (dove dei recettori adrenergici troviamo i b1, si avr della frequenza,
della gittata (soprattutto) con della P arteriosa. Un altro effetto la possibilit di bronco-spasmo e
lipoglicemia. Si ha anche anestesia locale (aspecifica), un effetto stabilizzante della membrana con
effetto antiaritmico (chinidino-simile). Il primo b bloccante stato il DICLOROISOPROTERENOLO,
dove i due Cl al posto di due OH trasformavano una molecola stimolante in un bloccante, dopo si
cercato di individuare molecole in grado di bloccare selettivamente i b 1, cardiaci.
Usi terapeutici:
1. trattamento delle aritmie cardiache (si ha del lavoro del cuore) e dellangina pectoris.
Talvolta si pu avere squilibrio fra lO2 portato dal sangue e le reali necessit del cuore; ci pu
portare allAngina pectoris. Se la mancanza di O2 permane si pu arrivare allinfarto del
miocardio e necrosi del tessuto cardiaco.
2. Un altro effetto di questi farmaci la della P, per cui possono essere usati nel trattamento
dellipertensione.
3. Nellipertiroidismo.
4. In caso di glaucoma ( la P oculare), anche se per il glaucoma il farmaco di prima scelta resta
la Pilocarpina (P.S.mimetico).
5. Trattamento dellemicrania: non sono attivi in fase acuta (si usa lErgotamina). Controindicati
nellinsufficienza cardiaca, si pu avere broncospasmo, per cui sono controindicati nei pazienti
asmatici. Nei diabetici possono dare ipoglicemia marcata, tanto da arrivare al coma ipoglicemico.
6. Negli stati di stress neurovegetativo caratterizzati da ipertono del simpatico.
Azioni dei b bloccanti:
1. A livello del cuore: effetto inotropo (-), cronptropo (-), dromotropo (-), del consumo di O2da
parte del moiocardio, vasocostrizione coronarica, rallentamento del metabolismo. Dunque il tessuto
cardiaco viene messo a riposo secondo tutti i suoi parametri.
2. Inibizione della secrezione di RENINA: la struttura che produce questo ormone innervata dal
sistema simpatico. La stimolazione del recettore b nella macula densa provoca liberazione di, RENINA
che trasforma l ANGIOTENSINOGENO in ANGIOTENSINA I, che a sua volta sar trasformata in
ANGIOTENSINA II. Questultima da una parte agisce sulla muscolatura liscia dei vasi determinando
vasocostrizione, dallaltra stimola la produzione di ALDOSTERONE, con conseguente ritenzione di
Na+ e H2O e della P.
3. Azione veratrino-simile, ovvero simile a quella degli alcaloidi del Veratro. Questi farmaci
agiscono sui barorecettori, cio quei recettori posti nellarco aortico e seni carotidei, a livello
della biforcazione della carotide, che sono fondamentali per il mantenimento di valori pi o meno
costanti di P. I b bloccanti rallentano la capacit di reazione di questi importanti recettori, in
pratica la loro soglia di percezione.
4. Agiscono sugli stessi neuroni inibitori stimolati dalla Clonidina: a livello centrale i recettori
a2 stimolati dalla Clonidina si trovano su un interneurone a carattere inibitorio, che blocca
lulteriore fuoriuscita del mediatore.
5. Azione Chinidino-simile: stabilizzante di membrana e quindi anestetico locale.
6. Attivit simpaticomimetica intrinseca: data la somiglianza con gli agonisti possono avere un
effetto b stimolante iniziale.
Effetti collaterali: vertigini, stanchezza, depressione, disturbi gastrointestinali, manifestazioni
asmatiche.
Effetti tossici: broncospasmo, coma ipoglicemico.
Rapporti stuttura-attivit:
Sono aminoalcool sostituiti; si ipotizza la presenza del ciclo ossazolidinico, che ne sembra favorire
lattivit; sempre presente un gruppo etanolamminico e un anello aromatico (fenile, indolo, naftalene)
variamente sostituito. Fra lanello e la catena pu esserci un -OCH2, mentre il gruppo amminico deve
essere sostituito con gruppi alchilici di 3 C. La struttura dei b bloccanti simile a quella dell
ISOPRENALINA ( b agonista):
Si possono avere due tipi di struttura:

ARILETANOLAMMINICA: (R)

ARILOSSIPROPANOLAMMINICA: (S)

R= isopropile, t-butile, fenilalchile

La struttura fondamentale quella etanolamminica, se si varia questa struttura linterazione col recettore
compromessa. Inoltre lattivit legata ad uno solo dei due enantiomeri. La configurazione assoluta
identica a quella dellagonista.

Questi farmaci possono essere classificati:

Attivit di membrana e simpaticomimetica intrinseca (ALPRENOLOLO e OXPRENOLOLO)


Attivit di membrana, ma senza attivit simpaticomimetica intrinseca (PROPANOLOLO)
Attivit simpaticomimetica intrinseca, ma senza attivit di membrana (NIFENALOLO)
Senza entrambe le attivit (SOTALOLO)
Cardioselettivi
DICLOROISOPRENALINA (o Dicloroisoproterenolo)
Non stato mai usato in terapia perch presenta anche una spiccata attivit b agonista.

b BLOCCANTI NON SELETTIVI:


Derivati arilisopropanolamminici:
PROPANOLOLO (Inderal graduale, come HCl)
Dose: per os 80-240 mg/die
Usi: aritmie cardiache, come antiipertensivo, per angina pectoris.
ALPRENOLOLO (Aptin, come HCl)
Dosi: 200-800 mg/die per os.
Stabilizzante di membrana

OXPRENOLOLO (Trasicor, come HCl)


Dosi: 160-320 mg/die per os.
PINDOLOLO (Visken)
Dosi: 15-30 mg/die per os.
Usi: nelle coronopatie (insufficienza coronarica), angina pectoris.
PRACTOLOLO
TIMOLOLO (Temserin, comemaleato acido)
Lenantiomero S usato per il glaucoma.

Derivati etanolamminici:
NIFENALOLO
Modesto b bloccante, usato come antianginoso.

SOTALOLO (Sotalex, come HCl)


Dosi: 240-480 mg/die per os.
Antagonista puro, antianginoso.

LABETALOLO (Trandate, come HCl)


Dosi: 300-1200 mg/die per os.
Cardioselettivi:
ACEBUTOLOLO (Prent, come HCl)
Dosi: 400-800 mg/die per os o fiale.
Usi: ipertensione, angina pectoris, tachicardia ventricolare. Richiede cautela in caso di broncospasmo, in
caso di sovradosaggio si interviene con 1 mg di Atropina, se insufficiente somministrare un
simpaticomimetico, come ORCIPRENALINA o PRENALINA per infusione lenta.
ATENOLOLO (Tenormin, come HCl)
Dosi: 100 mg/die per os.
Nei pazienti asmatici pu produrre della resistenza delle vie respiratorie, ma diversamente da ci che
accade con i b bloccanti non selettivi questo spasmo pu essere risolto con SALBUTAMOLO o
ISOPRENALINA, ovvero broncodilatatori di impiego comune.

METOPROLOLO (Lopresor, Beloc, come tartrato)


Questi farmaci hanno un C*, ma anche se uno dei due enantiomeri pi attivo, si usa il racemato, tranne
che per il TIMOLOLO, per il quale si usa lisomero (S), per il trattamento del glaucoma. La durata
dazione varia dalle 2 alle 7 h, in genere va bene una somministrazione per os una volta al giorno.
Possono presentare anche azionedi agonisti parziali (ALPRENOLOLO, OXPRENOLOLO,
NIFENALOLO, ACEBUTOLOLO, PINDOLOLO). Questa parziale attivit agonista pu essere
vantaggiosa, perch gli effetti negativi a livello cardiaco non sono cos pronunciati e quindi il cuore non
viene messo a riposo in modo drastico. Si h comunque una certa stimolazione adrenergica a riposo.
Questi farmaci la glicogenolisi in modo non molto pronunciato, per cui risultano pi adatti per il
trattamento di un soggetto diabetico.

CALCIO-ANTAGONISTI
Il Ca influenza la contrazione muscolare; contenuto sia allesterno che allinterno della cellula. Nella
++

membrana cellulare esterna, esistono dei canali che possono essere distinti in 2 categorie: canali
voltaggio dipendenti, aperti da una corrente elettrica (VOC) e canali recettore dipendente (ROC), che si
aprono quando lagonista va ad agire sul recettore. I VOC si distinguono a loro volta in rapidi e lenti.
Nei canali veloci, situati soprattutto nel tessuto di conduzione (fascio di Hiss), passano praticamente ioni
Na+ e pochi Ca++ ; in quelli lenti, situati nel nodo del seno atriale e nel nodo atrio-ventricolare (che
costituiscono il tessuto pace-maker), entra principalmente calcio. I Ca antagonisti hanno >attivit sui
canali lenti e quindi sui tessuti pace-maker. I canali lenti sono responsabili della fase di ripolarizzazione
, che corrisponde al periodo refrattario assoluto (plateau). Lentrata di Ca nelle cellule, comporta 2
azioni principali: 1) partecipa allo sviluppo del potenziale dazione cellulare 2) favorisce lattivit
contrattile muscolare, sia a livello della fibra miocardica, che di quella liscia vascolare, attivando lATP-
asi miofibrillare e stimolando linterazione delle proteine contrattili actina e miosina. I Ca antagonisti
bloccano lingresso di Ca nella cellula; di conseguenza si ha una netta dellattivit contrattile
muscolare e modificazioni importanti a livello dellautomatismo e della conduzione cardiaca. Effetti
farmacologici: 1) inotropo , per effetto deprimente diretto sulle proteine contrattili miocardiche; 2)
vasodilatatore arterioso ed arteriolare, per rilasciamento della muscolatura liscia arteriolare. I Ca
antagonisti, in generale, linotropismo, cio la gittata cardiaca, xch ridotto il numero di fibre
coinvolte nella contrazione, e quindi il consumo di O2. I farmaci sono distinti in 4 classi in base al mecc.
dazione:
Inibitori della permeabilit al Ca++ : NITRITI, ANESTETICI LOC., Mn, PENTAZOCINA,
INDOMETACINA, AMINOGLICOSIDI.
Inibitori del canale veloce del Ca++ e del canale veloce del Na+: VERAPAMIL, DILTIAZEM,
PRENILAMINA. Questi farmaci interferendo con leccitabilit, sono usati come antiaritmici.
Inibitori del canale lento del Ca++ (fase di plateau): NIFEDIPINA, NITRENDIPINA,
NICARDIPINA(1,4 diidropiridine). Questi, interferendo con la contrattilit, sono usati
come antianginosi. Sono usati anche come antiipertensivi, perch la gittata cardiaca: la forza
di contrazione cardiaca e quindi la pressione.
Antagonisti dei movimenti intracellulari del Ca++ : DIAZOSSIDO, NITROPRUSSIATO,
METILDIOSSINDENI. (vedi vasodilatatori).
Applicazioni terapeutiche: cuore ischemico: in particolare nifedipina, diltiazem, verapamil, sono
efficaci nella cura dellangina; infatti, il miglioramento dellapporto di O 2 si ottiene mediante del flusso
coronarico conseguente alla vasodilatazione che si svolge a livello dei segmenti normali delle coronarie,
dei segmenti stenotici e dei vasi collaterali ipertensione: si ha estesa vasodilatazione con rapida caduta
di pressione; leffetto ipotensivo, non accompagnato da ritenzione di liquidi o peso
aritmie Inibiscono inoltre il vasospasmo dovuto ad occlusione dei vasi cerebrali, ad emorragie o
aneurisma intracranico. Effetti collaterali: cefalea, arrossamento del volto, ipotensione, vertigini,
nausea, vomito; sono inoltre teratogeni.
DILTIAZEM: ( ALTIAZEM; ANGIZEM) Ca antagonista dei VOC RAPIDI; induce vasodilatazione
coronarica e sistemica per azione diretta, ma, aumentando il consumo di O2, di 2a scelta nellangina. E
ben assorbito per os (100-200 mg/die in cpr da 60 mg per 4 volte il d); va incontro a metabolismo di
primo passaggio epatico (quindi presenta bassa biodisponibilit) portando alla formazione di prodotti
attivi.Nella molecola sono presenti 2 centri chirali: in terapia si usa lenantiomero + del racemo
cis. Relazioni struttura-attivit: il gruppo dimetilammino etilico in 5, indispensabile per lattivit
la quaternarizzazione di N in 5 fa sparire attivit in 3 possono esserci altri gruppi acilossi in 2
necessario lanello aromatico, per il gruppo OCH3 pu essere sostituito con altri gruppi.
NIFEDIPINA: ( ADALAT) E il Ca antagonista + potente ( appartiene ai VOC LENTI); inibisce
lingresso di Ca nelle cellule, con gli effetti di vasodilatazione periferica e riduzione delle resistenze
periferiche; la P arteriosa e il lavoro cardiaco; si ha effetto inotropo e del flusso coronarico anche
nelle zone ischemiche. Leffetto compare in genere dopo 5 min dalla somministrazione, raggiungendo il
max dopo h, e dura pi di 3 h. Uso clinico: antianginoso. Viene ben assorbito per os, viene
rapidamente metabolizzato (fegato) formando prodotti inattivi, e viene eliminato con le
urine. Dosaggio: 10-30 mg per via sublinguale, come antianginoso; 30-60 mg per os, come
antiipertensivo. Relazioni struttura-attvit: N sempre secondario R1 = H sempre R2 = R6 = CH3,
si hanno risultati migliori R3; R5 = gruppi esterei, uguali o R4 = aromatico, ma con gruppo
elettronattrattore.
VERAPAMIL: (ISOPTIN; ISOPTIMZR; OUASAR ) Appartiene ai VOC RAPIDI. Ha effetti
farmacologici: 1) rilasciamento delle fibre muscolari lisce vasali con vasodilatazione periferica e
ipotensione generalizzata; 2) a differenza della nifedipina, non determina coronarodilatazione in un
individuo ischemico. Sul cuore si ha un effetto antianginoso, non per effetto coronarodilatatore, ma per
effetto inotropo -, con della gittata per effetto ipotensivo; si ha quindi del lavoro cardiaco e del
consumo di O2. Dosaggio: 200-300 mg/die, per OS come cloridrato (HCl); in terapia si usa il racemo.
Viene metabolizzato a livello epatico trasformandosi in prodotti attivi; viene eliminato per via
renale. Effetti coll.: vedi quelli generali + ipotensione, bradicardia, scompenso e blocco atrio-
ventricolare. Controindicazioni: non assumere in caso di bradicardia, di insufficienza cardiaca. Si deve
inoltre evitare la somministrazione contemporanea di b- bloccanti.
PRENILAMINA: (SEGONTIN) Presenta attivit complessa: come Ca-antagonista (VOC RAPIDI)
inibisce luptake del Ca++ nellapparato sarcotubulare; questo provoca della contrattilit, che pu essere
rimossa somministrando sali di Ca++ o Ca-mimetici provoca deplezione delle catecolamine, sia a livello
centrale che periferico; e questo spiega a livello cardiaco la del tono simpatico e centralmente la
neurosedazione antagonista non selettivo dei recettori a e b. Metabolismo: si ottengono vari prodotti
tra cui lamfetamina, ma in quantit troppo piccola per manifestare il proprio effetto. Effetti
collaterali: eccessiva sedazione, bradicardia, disturbi gastro-intesinali. Controindicazioni: non
somministrare in pazienti affetti da morbo di Parkinson (aggrava la sintomatologia). Usi clinici:
inefficace nel dolore anginoso, ma serve per il numero degli attacchi anginosi
(prevenzione). Dosaggio: 50-60 mg, per OS (lattato) o per via parenterale (gluconato perch
idrosolubile). E usato come racemo.
PERESSILINA: Ha azione antagonista sul Ca, e inibisce i flussi ionici di membrana. Si ha
vasodilatazione diretta e calcio-mediata, delle resistenze periferiche e coronariche, del ritorno
venoso e consumo di O2. Effetti: inotropo, cronotropo, dromotropo negativi. Ha anche azione diuretica e
saluretica. E usato come ipotensivo e antiaritmico.

CHEMIOTERAPICI ANTINEOPLASTICI
1. Alchilanti
DERIVATI DI (b CLOROETIL) AMMINICI:

CLORMETINA
CLORAMBUCILE
MANNOMUSTINA
CICLOFOSFAMIDE
IFOSFAMIDE
ESTRAMUSTINA
MELFALAN
DERIVATI TIZIRIDINICI:
TRETAMINA
TIOTEPA
Complessi del platino:
cis-platino
nitrosouree:
carmustina
lomustina
semustina
2. Antimetaboliti:
AMINOPTERINA
METOTRESSATO
FLOROURACILE
FLOSSURIDINA
MERCAPTOPIRINA
TIOGUANINA
CITARABINA (ARA C)
VIDARABINA (ARA A)
C-ARA-A
CITARAZIDE
CITARAMINA
GEMCITABINA
Composti naturali:
TAXOLO
Strategia terapeutica antineoplastica:

1. intervento chirurgico, chirurgia demolitrice e terapia radiante (Cobalto terapia) se il tumore


localizzato. Segue terapia al Co per impedire la riformazione.
2. Terapia radiante
3. Chemioterapia antineoplastica non si ha guarigione ma attenuazione dei sintomi.
Un farmaco ideale dovrebbe attaccare solo le cellule malate, ma non esistono vere differenze qualitative
fra cell malate e sane. Ci si affida quindi a piccole differenze quantitative. Progressi della cura si hanno
con associazioni di farmaci antitumorali, poich non hanno tossicit cumulativa sulle cellule sane, ma
azione sinergica su quelle malate. Le cellule tumorali derivano da quelle sane in seguito a mutazioni
indotte da agenti diversi (radiazioni oncogene, sostanze chimiche). La > differenza fra un tumore e
uninfezione batterica che in questultima una distruzione dei batteri del 99.9% + le difese
dellospite guarigione; distruzione del 99.9% delle cellule tumorali esiste ancora la malattia. Non si
sa se il sistema immunitario sia in grado di intervenire.

Ciclo cellulare: G0 non fa parte del ciclo. uninterfase dove si ha solo consumo di energia.
S sintesi, replicazione del DNA

G2 intervallo
M mitosi, separazione delle 2 coppie di DNA e divisione cellulare. I farmaci possono bloccare le fasi
S o M.

Classificazione in base al meccanismo dazione:


1. Agenti non ciclo specifici: da G0 a M, indipendentemente dallo stadio proliferativo. Sono attivi
sempre.
2. Agenti ciclo specifici: agiscono su tutto il ciclo tranne G0.
3. Agenti fase specifici: solo su una fase (di solito M o S).
Classificazione chimica:
1. Isotopi radioattivi
2. Alchilanti
3. Antimetaboliti
4. Ormoni steroidei
5. Antibiotici e farmaci diversi
Alchilanti (non ciclo specifici)
Hanno strutture portanti (carriers) molto diverse, ma in comune gruppimalchilici trasferibili a strutture
cellulari (disturbandone le funzioni9.

I gruppi principali sono:

BISDICLOROETILAMMINI CO
ANELLO AZIRIDINICO

GRUPPOETILENIMMINICO
Il farmaco pu attaccare diversi siti delle molecole peptidiche (NH2, COOH, SH, -N= delle basi
puriniche), oppure i gruppi fosforici.
Composti che possono attaccare in 7 la Guanina del DNA:
La catena laterale subisce lo stesso processosi forma lo ione aziridinico, che attacca un altro gruppo o
unaltra G, con blocco della catena del DNA (formazione di un legame crociato= cross-link).

Lattacco pu avvenire anche su ungruppo fosforico del DNA:

Questi farmaci sono detti anche mostarde azotate, per lanalogia con lIPRITE (dibdicloroetilsolfuro,
gas vescicante usato nella seconda guerra modiale, dal tipico odore di mostarda; causa atrofie del tessuto
linfoide, del midollo osseo, introdotto in terapia per le leucemie):

IPRITE CLORMETINA
Derivati dibdicloroetilamminici:
CLORMETINA
Cloroidrato della n metildi(bcloroetil)ammina. una polvere igroscopica, irritante.

Dosi: 0.1 mg/Kg e.v.


In terapia usato anche il suo N-Ossido:

(-) tossico e + tollerato (anche per os)

CLORAMBUCILE
Ac. 4(4 dibcloroetilammino)fenilbutirrico. poco solubile in acqua.

Dosi: 0.2 mg/Kg per os

MANNOMUSTINA
Dicloroidrato dell1-6 di(bcloroetilammino)1-6 dideossi-D-Mannitolo.

Dosi: 1g/die in soluzione fisiologic


CICLOFOSFAMIDE
abbastanza selettivo. Solido bianco solubile non irritante per i tessuti. In vitro inattivo, in vivo ha
una buona attivit, in seguito allattivazione metabolica. Non irrita i tessuti. La conformazione a sedia.
In commercio si trova il racemo.

Dosi: 100-150 mg/die per os, i.m., e.v., uso topico.

ISOFOSFAMIDE
ESTRAMUSTINA
17 bfosfato del 3 N, N dibcloroetilcarbammato di estradiolo.
Lestradiolo non solo il carrier, ma ha attivit verso il tumore prostatico.

Dosi: 300 mg/die (uso topico)


PREDNIMUSTINA
lestere del clorambucile e del prednisolone (derivato cortisonico). Deriva dalla condensazione dei 2.
In vivo si ha idrolisi enzimatica e i due componenti agiscono separatamente.

Derivati aziridinici:
TETRAMINA
2,4,6 triaziridil triazina. Ha attivit analoga alla Clormetinain confetti per os gastroresistenti.

TIOTEPA
Solfuro della triaziridilfosfina. una polvere bianca, altamente tossica. Conservare al fresco, al buio e al
chiuso.

Lattivit simile alla Clormetina, non vescicante. Esistono vie di somministrazione diverse.

Nitrosouree: Si usano per tumori solidi.


Propriet fisiche: alta solubilit nei liquidi, piccole dimensioni molecolari, bassa ionizzazione.
Attraversano facilmente la parete cellulare, producendo manifestazioni tossiche. Studi + recenti hanno
portato a derivati nitrosoureici del sucrosio (disaccaride) non in grado di attraversare la BEE per
diffusione passiva (dimensioni >: diametro di 4.5 A). non pu penetrare nelle cellule sane del cervello
ma entra in quelle malate. Il sucrosio raggiunge la stessa concentrazione nel sangue e nelle cellule
tumorali, per cui pu essere usato come carrier.
Meccanismo dazione:
Studi fatti su CCNU marcato sulla catena cloroetilica mostrano che Citosina e Guanina sono attaccate
rispettivamente in 3 e in 7:

CITOSINA GUANINA

CORMUSTINA (BCNU)
la 1,3 dibcloroetil 1 nitrosourea. Agisce su tumori gastroenterici, solidi, cerebrali.

CLOROETILCICLOESILNITROSOUREA (CCNU)
Me CCNU
1-(2 cloroetil) 3 (trans 4 metilcicloesil) 1 nitrosourea. Passa per diffusione passiva nelle cellule malate.

Derivati del Platino


Lattivit antineoplastica dovuta al Pt bivalente (complessi del Pt e di altri metalli di transizione)

CIS DICLORODIAMMINO Pt
Configurazione planare cis (la trans inattiva). Agisce sul tumore del testicolo, ovaie, polmone. Il Cl
allontanato e il Pt (II) attacca Adenina o Guanina.

Dosi: 100 mg/2, e.v., 1 o + volte al mese.


Antimetaboliti:
agiscono sulla fase S o M (fase specifici). Sono analoghi strutturali di altri metaboliti, con lo stesso
principio dei Sulfammidici. Strutturalmente possono essere anche molto diversi fra loro. Raramente,
per, si comportano direttamente da antimetaboliti, ma lo sono i prodotti di biotrasformazione. Possono
agire in diversi modi:

1. Sostituiscono il normale metabolita, vengono incorporati in molecole chiave.


2. Interferiscono con il normale metabolita allinterno di un sito enzimatico, alterandone lazione.
Possono: a) venire utilizzati al posto del metabolitaprodotto analogo ma non funzionale; b)
competere per il sito enzimatico; c) inibire la sintesi del normale metabolita.
Leffetto dei chemioterapici antimetaboliti quello di interferire sullattivit degli acidi nucleici,
prevenendo la crescita (S) e la moltiplicazione (M) delle cellule, sane o malate. Essi prevengono
direttamente la formazione delle basi (es. AMINOPTERINA, METOTREXATO), o intervengono
sullutilizzo delle basi preformate (FLUOROURACILE, FLOSSURIDINA, MERCAPTOPURINA,
TIOGUANINE, CITARABINA, ARA-A).

AMINOPTERINA
R= NH2 e R = H Aminopterina
R = OH e R = H acido folico

Usata come citostatico, molto tossico e superato dal Metotrexato (Nmetil derivato), che (-) attivo, ma
(-) tossico.

METOTREXATO
R= NH2 e R = CH3 (acido 4 ammino 4 deossi 10 metilfolico).
Entrambi si legano al sistema catalitico della diidrofolico reduttasi, quindi al ciclo della formilfolico
reduttasi, necessario alla formazione di DNA e RNA, bloccando las crescitae la riproduzione cellulare.

Dosi: 5 mg/die per os o i.m., usati nel carcinoma della laringe, leucemia, osteosarcoma, fino a 40 g per
la cura intensiva.
Antimetaboliti dellUracile:
5 FLUOROURACILE e FLOSSIRIDINA
R=R=H Uracile

R=F, R=H 5-Fluorouracile

R=F, R= Flossuridina

Sono fra i pochissimi farmaci attivi sui tumori gastrointestinali. Il 5-Fluorouracile una polvere bianca,
instabile, tossica.

Dosi: 10 mg/die e.v.


Si pensa che si trasformi in Flossuridina, bloccando la sintesi di DNA e RNA. La Flosuridina ha alta
tossicit, si usa per via intraarteriosa.

Antimetaboliti dellAdenina:
R= NH2, R=H Adenina
R= OH, R=H Ipoxantina

R= SH, R= H 6 Mercaptopurina
R= OH, R= Ac. Inosinico (attivit antivitrale)

Dosi: 2 mg/Kg/die per os. Usata per la leucemia acuta infantile, bassa tossicit. metabolizzato ad un
analogo dellacido Inosinico:
Compete sui siti enzimatici per lacido Inosinico, lAdenina, la Xantina, la Guanina.

Antimetaboliti della Guanina:


R=OH Guanina

R= SH 6 TIOGUANINA
Lattivit analoga a quella della Mercaptopurina, per pare che la sua azione principale di inibitore sia
dovuta al fatto che va a sostituire la Guanina negli acidi nucleici, formando nucleotidi alterati.

Antimetaboliti con differenze a livello dello zucchero:


CITARABINA (ARA C)
larabinosilcitosina, o 1 b-D- arabinofuranosilcitosina. Lenantiomero (C* in 2) determina il blocco
della molecola in una posizione che impedisce la libera rotazione della base attorno al legame
nucleosidico (rotazione della porzione citosinica). Ci potrebbe rivestire un ruolo importante nel
meccanismo dazione del farmaco. metabolizzato a nucleotide, competendo con quelli normali. il
farmaco + promettente nel trattamento della leucemia acuta, inattivo su tumori solidi.. ha notevoli effetti
secondari e controindicazioni.

Dosi: 0.1-1 mg/Kg/die, e.v., in preparazioni extemporanee.


Per ovviare al problema della deaminazione ad ARA U:

Sono stati composti + resistenti alla deaminazione:

R=N3 CITARAZIDE
R= NH2 CITARAMINA
Questi nucleosidi biologicamente attivi esplicano generalmente la loro attivit in seguito alla
fosforilazione in 5 dello zucchero. LARA CTP un potente inibitore della DNApolimerasi. Si
tentato di preparare anche i 5 fosfati, ma somministrati direttamente danno scarsi risultati, in quanto
penetrano scarsamente attraverso le membrane cellulari. Subiscono anche veloce defosforilazione,
riformando i prodotti di partenza.

VIDARABINA A (ARA A)
Arabinosil Adenina o 9 b-D-arabinofuranosil Adenina. Notevole attivit antitumorale e promettente
attivit antivirale.

X=O, R=NH2 ARA A


X=O, R=OH ARA H (ipoxantina)

X=CH2, R=NH2 C ARA C


LARA H il (-) attivo e poich lARA A ad opera dellenzima Adenosina nucleotide deaminasi
convertito in ARA H, spesso si associano inibitori dellenzima. Il C ARA C resiste alla deaminazione,
in vitro ha mostrato attivit antivirale.

CORONARO-DILATATORI
1) ESTERI NITROSI E NITRICI: Sono sostanze volatili; Fra i sali inorganici sono attivi solo i nitriti
(NaNO2 non + usato in terapia); fra i composti organici sono attivi sia gli esteri nitrosi (R-O-N=O,
nitriti) sia quelli nitrici ( R-O-NOO, nitrati). Si pensato che i nitrati vengano ridotti in vivo a nitriti e
solo allora acquistino attivit. Infatti i nitrti interagiscono con i recettori dei nitrati (presenti nella
muscolatura liscia dei vasi), che presentano gruppi sulfidrilici che riducono il nitrato in nitrito e ossido
nitrico. Si libera un metabolita di natura nitrosotiolica che, attivando la guanilato ciclasi, porta ad un di
GMP-c intracellulare, che a sua volta provoca rilasciamento della musc. liscia vascolare mediante
meccanismi, fra cui linibizione dellingresso di Ca o l della sua fuoriuscita. Nitrito di amile: una
miscela (nitrite di isoamile e nitrito di 2metilbutile) liquida, gialla, molto volatile, da odore di frutta,
infiammabile ed esplosiva allO2 o allaria. E un vasodilatatore ad azione molto rapida: lattivit
compare istantaneamente (10-20 sec), quindi usata in casi di emergenza (attacco acuto di angina), ma
breve (5-10 min). E somministrato per via inalatoria; si usa in fiale (da 0,2-0,3 ml) che si rompono al
momento delluso; quindi, attraverso una garza, il paziente inala i vapori.
Nitroglicerina: (TRINITRINAR) Liquido con elevata tensione di vapore, molto esplosivo; nella F.U.
non si trova come sostanza pura, ma in cpr diluite con amido o lattosio o in soluzione all1% di alcool
90. Effetti farmacologici: la sua azione determinata da una vasodilatazione di tipo generalizzato:
induce vasodilatazione del sistema arteriolare, con di P, delle resistenze che comporta del lavoro
cardiaco e quindi della richiesta di O2. Si ha anche vasodilatazione del sistema venoso, con < ritorno
venoso al miocardio. Farmacocinetica: una sostanza liposolubile che viene rapidamente assorbita
dalla mucosa sublinguale; lazione si manifesta gi entro 2-5 min, lemivita del farmaco di 30, e dopo
1 h la sua azione si pu considerare esaurita; per questo somministrata in intervalli ripetuti nel tempo.
Viene metabolizzata rapidamente nel fegato mediante lenzima glutatione reduttasi per i nitrati organici,
formando composti inattivi. Gli effetti collaterali, sono dovuti alla vasodilatazione di tipo
generalizzato: ipotensione ortostatica (che pu portare a collasso), ristagno venoso ( edemi periferici),
rossore al volto, tachicardia riflessa, cefalea da vasodilatazione cerebrale, ipossia (dovuta alla presenza
dello ione nitrato che pu ossidare Fe+2 a Fe+3, con formazione di metaemoglobina, incapace di
trasportare O2, per questo si somministrano molecole riducenti, quali vit. C ( 1 mg, EV) e blu di metilene
(1-3 mg, EV)), nausea, vertigini, anemia. Lutilizzazione ripetuta e frequente pu indurre tolleranza dei
tessuti, quindi non va somministrata pi di 2.3 mg/die. Uso clinico: affezioni ischemiche cardiache: per
via sublinguale serve sia ad interrompere un attacco acuto di angina che a prevenirne altri; la pomata e
la nitroglicerina transdermica servono solo a prolungare la durata di azione. Dosaggio: cpr sublinguali
(0,3-0,5 mg), capsule per os (2,5 mg); unguento al 2% (NITROCORR) consigliato per angina notturna;
transdermica (NITRODURR).
Pentaeritritolo: (tetranitrato) (PERITRATER) Sostanza esplosiva non impiegata allo stato puro, ma
diluita al 20% con lattosio o 10% con lattosio:amido (3:1). Lazione compare dopo 1 h e ha azione +
lunga, 4-5 h, rispetto alla nitroglicerina. Si somministra in cpr (per os), eventualmente associato con
fenelzina (inibitore MAO) e fenobarbitale, in dose 10-30 mg di sostanza pura, pari a 50-100 mg di
soluzione diluita con lattosio.
Isosorbide dinitrato: (CARVASINR) (1,4 : 3,6 dianidro sorbitolo 2,5 dinitrato) Lisomero impiegato in
terapia 2 eso-5 endo: lisomero endo-endo inattivo, mentre eso-eso + attivo, ma non ancora stato
introdotto in terapia. Lazione compare + gradualmente e si protrae + a lungo della nitroglicerina. E
somministrato per via sublinguale in cpr da 10-20-40 mg per un dosaggio di 10-60 mg/die. E
metabolizzata a livello del fegato dalla glutatione reduttasi per nitrati organici in 2 metaboliti attivi:
isosorbide 2 e 5 mononitrato che hanno azione vasodilatatoria e antianginosa. E indicato sia nella
prevenzione di attacchi anginosi (via sublinguale) che in terapia cronica da insufficienza coronarica
(per os).
2) DERIVATI CROMONICI: Eflossato: (RECORDILR) E un derivato del flavone (= 2 fenil
cromone), ed il + attivo fra tali derivati, ed inoltre ha un buon indice terapeutico; ai fini dellattivit il
doppio legame 2-3 essenziale, infatti il corrispondente diidroderivato inattivo. Effetti farmacologici:
vedi nitroglicerina. Dosaggio: cpr da 15-30 mg per 2-6 volte al d
3) FARMACI VARI
Dipiridamolo: (PERSANTINR, COROXINR)(2,6 di (dietanolamino) 4,8 dipiperidinopirimido [5,4,-d]
pirimidina) un potente vasodilatatore coronarico di tipo non nitrato; ancora utilizzato nella profilassi
a lungo termine di alcuni pazienti con angina pectoris. Inibisce la captazione di adenosina da parte delle
cellule del miocardio e la adenosina deaminasi che metabolizza ladenosina; pertanto la sua azione
vasodilatatrice dovuta al potenziamento delladenosina a livello dei vasi di resistenza coronarici; e
questo spiega linefficacia nella angina pectoris quando presente uno spasmo coronarico dei grossi
vasi epicardici. Dosaggio: 10-20 mg per EV. Lazione terapeutica nei pazienti con cardiopatia
ischemica, non tanto dovuta allazione vasodilatatrice, piuttosto alla capacit di inibire la aggregazione
piastrinica a livello del circolo coronarico.
DIURETICI

Diuretici osmotici: MANNITOLO


UREA

MERSALILE SODICO
ACETAZOLAMIDE
CLOROTIAZIDE
IDROCLOROTIAZIDE

CICLOPENTAZIDE
CLORTALIDONE
FUROSEMIDE
ACIDO ETACRINICO
SPIRONOLATTONE
PSEUDOALDOSTERONE
Sono farmaci inclusi tra quelli cardiovascolari, anche se la loro azione si svolge a livello renale
(facilitano lescrezione di liquidi, il volume). Sono usati nella terapia antiipertensiva e per la
risoluzione di edemi di varia origine.

Il volume e la composiziione dellurina dipendono da tre fattori:

1) FILTRAZIONE GLOMERULARE (dipende dalla P arteriosa che a sua volta dipende


dallattivit cardiaca)
2) RIASSORBIMENTO TUBULARE
3) SECREZIONE TUBULARE
Il riassorbimento un meccanismo attivo che porta al recupero di circa il 99% di sostanze filtrate a vari
livelli nel nefrone.

DIURETICI OSMOTICI:
UREA e MANNITOLO
Sono osmoticamente attivi, hanno azione rapida, per cui sono usati nelle crisi ipertensive e nelle
intossicazioni. Se somministrati e.v. sono filtrati a livello glomerulare e non vengono assorbiti. Hanno il
vantaggio di non alterare la funzionalit renale, lo svantaggio di avere azione intensa, con rischio di crisi
ipotensive. Il MANNITOLO agisce inibendo il riassorbimento di acqua: essendo uno zucchero ,
eliminato come tale, si porta dietro lacqua (osmoticamente attivo), il che comporta un della diuresi.
Non metabolizzato dllorganismo, quindi non ha alcuna attivit tossica. Se si somministra per os ha
attivit purgante perch non assorbito a livello intestinale.
Saluretici:
agiscono direttamente sulla funzione renale provocando > escrezione di Na e quindi di acqua. Lo
svantaggio che possono dare insufficienza renale.

I diuretici determinano una del volume del liquido circolante, esplicando un della diuresi. La > parte
di essi lo fa eliminando sali, facilitando lescrezione di sali, eliminano acqua. Sono inclusi fra i farmaci
del cuore e della circolazione, sono indicati per il trattamento di edemi cardiaci e di altri organi, sono
usati in associazione con antiipertensivi nellipertensione arteriosa. Per comprendere il loro meccanismo
dazione occorre ricordare i processi che intervengono nella produzione di urina (vedi sopra). (1)
avviene nella capsula glomerulare, che liberamente permeabile allacqua e a tutte le sostanze con PM
< 68000. A questo punto la composizione del filtrato glomerulare @ quella del plasma, eccetto
proteine e grassi. (2) comincia nel tubulo contorto prossimale, dove alcune specie sono assorbite
attivamente, altre passivamente. Il Na+ (60-70%), il HCO3, il K+, il glucosio, il PO43- (60-70%) vengono
assorbiti attivamente. A questo punto il pH quasi neutro (6.5) e il filtrato isotonico con il plasma, in
quanto in seguito allassorbimento di Na+ si ha assorbimento della quota osmoticamente equivalente di
acqua. Nella branca discendente dellansa di Henle lacqua riassorbita passivamente e il liquido
tubulare in equilibrio isoosmotico con il liquido interstiziale. Nella branca ascendente si ha il
riassorbimento attivo del Na+ rimanente, senza che si abbia il contemporaneo assorbimento di acqua,
poich la membrana di questo tratto dellansa di Henle impermeabile allacqua. Ne consegue che la
pressione osmotica del liquido interstiziale in maniera considerevole, rispetto a quella del liquido
tubulare della branca ascendente. Il Na pompato dallansa ascendente verso quella discendente. Qui si
forma la cosiddetta acqua libera, ovvero il volume che deve essere recuperato dal liquido tubulare
ipotonico allo scopo di renderlo isotonico rispetto al plasma. A livello del tubulo distale lurina diventa
isoosmotica in seguito allintervento dellormone ADH, con un riassorbimento dellacqua libera. Qui si
attua lacidificazione dellurina a cui concorrono lALDOSTERONE e lANIDRASI CARBONICA, e
lurina assume pH 5.
UREA (diuretico osmotico)
E un prodotto del metabolismo azotato, una sostanza che lorganismo non utilizza pi. La presenza
nella preurina di sostanze osmoticamente attive provoca il legame di queste molecole con una certa
quantit di acqua, che pertanto non riassorbita e viene quindi escreta. Questi diuretici sono usati
soprattutto nel trattamento delle intossicazioni, per facilitare lallontanamento dal sangue delle sostanze
tossiche. A questo punto si pu ricorrere alla diuresi forzata (= grossa quantit di liquido + diuretici
osmotici e.v.), per es. in caso di avvelenamento da Barbiturici. In tal caso si deve assistere anche la
respirazione e le altre funzioni vegetative. Leliminazione alcalinizzando le urine, in modo da favorire
la dissociazione dellacido barbiturico nella preurina e ostacolarne il riassorbimento.

Controindicazioni: edema polmonare acuto, vasculopatie polmonari, insufficienza cardiaca.


In base al meccanismo dazione i diuretici possono essere classificati in:
MERCURIALI (SALURETICI) (Mersalile sodico). Agiscono a livello del segmento corticale
della branca discendente dellansa di Henle. Contengono Hg++ che si lega ai gruppi -SH
dellATPasi della membrana tubulare, bloccandola. Non si forma ATP per il trasporto di Na+, che
quindi non riassorbito e con esso neanche lacqua. Effetti collaterali: sono molto tossici, per
cui non pi usati. Non sonom selettivi per lATPasi di membrana, ma interagiscono con altre
ATPasi, enzimi e proteine con -SH. Sono nefrotossici e dunque controindicati nellinsufficienza
renale. Usati nellinsufficienza ventricolare.
DIURETICI DELLANSA (Furosemide e acido Etacrinico)
TIAZINICI (Clorotiazide e Clortalidone)
INIBITORI DELLANIDRASI CARBONICA (Acetazolamide)
RISPARMIATORI DI K+ (Spironolattone)
MERCURIALI: formula generale

MERSALILE SODICO
Usi: si usa nellinsufficienza ventricolare in associazione con la Teofillina (vasodilatatore che ne
favorisce lassorbimento ed ha effetto diuretico). Non come antiipertensivo perch lazione intensa ma
poco duratura. Poco usato perch nefrotossico e poco selettivo.
Dosi: 0.5-2 ml/die a giorni alterni i.m., la soluzione contiene 10% di Mersalile e 5% di teofillina a pH
7.5-8.5, sterilizzata per filtrazione; oppure 80 mg di Mersalile + 40 mg teofillina in cp per os.
Lantidoto a questi mercuriali in caso di intossicazione il BAL:

INIBITORI DELLANIDRASI CARBONICA:


ACETAZOLAMIDE
Dosi: 250-500 mg per os o i.m.
E stato il 1 inibitore dellanidrasi carbonica introdotto in terapia. LANIDRASI CARBONICA
catalizza la reazione di unione di CO2 e acqua. A livello del rene la CO2 derivante dal metabolismo
cellulare idratata a H2CO3, con produzione di H+, il quale a livello del lume si scambia con Na+ (e
acqua) senza consumo di energia e trasforma anche NH3 in NH4+, pi facilmente eliminabile e
recuperando cos HCO3 dalla preurina, con ripristino delle riserve alcaline del sangue. Linibizione
dellA.C. provoca diuresi perch non si forma H+, che non scambia Na+ e non riassorbito.
Svantaggi: mancata formazione di NH4+, con cattiva eliminazione di NH3, tossica. Il mancato recupero
di HCO3, inoltre, pu dare acidosi metabolica. Si ha anche unelevata concentrazione di Na nel lume
tubulare, che tende ad essere riassorbita anche in mancanza di scambio col H+, con uno scambio col K+,
per cui si pu incorrere in ipopotassemia (la cellula finisce le sue scorte di potassio e tende a prenderlo
dal sangue). Gli effetti negativi si manifestano dopo 30 e permangono per 12 h.
Effetti collaterali: acidosi metabolica, ipopotassemia, insufficienza renale iatrogena.
Usi: diuretico; per glaucoma; coadiuvante del trattamento dellepilessia.
Derivati tiazinici:
CLOROTIAZIDE
Meccanismo dazione : blocca i canali del Cl a livello del tubulo contorto distale dove il
riassorbimento del Na secondario al trasporto attivo del Cl. E anche un inibitore dellAnidrasi
carbonica a livello del tubulo prossimale e distale.
Dosi: 1-2 g/die, per os o e.v., come sale monosodico in soluzione acquosa, da preparare al momento
delluso per evitare lidrolisi.
Effetti: della natriuresi, dellescrezione del Cl e del K+, dellHCO3, per linibizione dellanidrasi
carbonica. E anche un miolitico delle cellule vasali , inibisce la contrazione, il che lo rende adatto alla
cura dellipertensione. Linibizione dellassorbimento del Na a livello del tubulo prossimale avviene
attraverso unalterazione della produzione di energia della catena respiratoria mitocondriale, energia
necessaria al funzionamento della pompa di recupero del Na (ATPasi).
Effetti collaterali: deplezione potassica, anoressia, nausea, vertigini, ipercalcemia, iperuricemia,
dellescrezione di NH3, pericolosa in pazienti con insufficienza epatica. Miopia transitoria, reazioni
allergiche da ipersensibilit ai Sulfamidici.
Usi: ipertensione essenziale (in associazione con altri ipertensivi), edemi, ritenzione idrosodica.
Controindicazioni: gotta, insufficienza renale, epatica, intolleranaz ai Sulfamidici.
IDROCLOROTIAZIDE (Aceplus con Captopril)
E un potente inibitore dellAnidrasi carbonica, 10 volte + attivo della Cloprotiazide.

Dosi: 25-100 mg per os.


CICLOPENTAZIDE
E il diuretico + potente che si conosca.

Dosi: 0.25-2 mg/die, per os


Il meccanismo dazione lo stesso della Clorotiazide
Effetti collaterali: epatotossicit in seguito alluso prolungato; ipopotassemia
CLORTALIDONE (Higroton)
Ha un meccanismo dazione analogo a quello della Clorotiazide. Eun saluretico, promuovendo
lescrezione di NaCl. Ha durata dazione >.

Dosi: 50-100 mg7die


Effetti collaterali: ipopotassemia
Usi: diuretico, antiipertensivo. Spesso associato a Reserpina
FUROSEMIDE (Lasix)
E un diuretico dellansa. Ha azione drastica , inibisce il riassorbimento di Na su tutto il nefrone. Non
inibisce lanidrasi carbonica e il meccanismo non ben chiaro. Lazione si manifesta dopo 5 e dura 2 h
per e.v., oppure dopo h e dura 4-6 h per os. A dosi molto elevate (1 g/die) pu essere tossico per
lottavo paio di nervi cranici.

Effetti collaterali: disidratazione, ipopotassemia, iperglicemia


Usi terapeutici: terapia durto per crisi ipertensive, edema polmonare, edema cerebrale acuto.
Dosi: 0-120 mg, per os; fiale da 20 mg, 2-3 volte/die i.m. o e.v. La posologia deve essere controllata a
causa delle grosse perdite di sali.
ACIDO ETACRINICO
Come la Furosemide inibisce il riassorbimento di Na in tutto il nefrone. Ha la stessa potenza
dellIdroclorotiazide, con azione antiipertensiva. Per os lazione compare dopo 30 ed attivo per 2-3 h,
con la scomparsa degli effetti dopo 6-8 h. Per e.v. lazione compare dopo 10 e dura 2 h.

Dosi: 50-150 mg/die per os dopo i pasti.


Effetti collaterali: irritante per la pelle, mucose, occhi.
Provoca perdita di Na, K, Cl e acqua (disidratazione), nausea, vomito, diarrea. Non somministrare in
gravidanza. E tossico per lottavo paio di nervi cranici.

Usi: edemi refrattari e di varia natura


RISPARMIATORI DI POTASSIO:
SPIRONOLATTONE (Aldactone)
E lanalogo strutturale dellAldosterone, infatti un antagonista recettoriale competitivo
dellAldosterone e agisce solo se la produzione dellormone alta. LAldosterone un
mineralcorticoide prodotto dalla corticale del surrene; favorisce il riassorbimento di Na + e acqua
contemporaneamente allescrezione di K+ e H+ a livello del tubulo contorto distale. Lazione compare
lentamente ma duratura: scompare dopo 2-3 gg dallultima somministrazione. La max azione diuretica
si ha al 3 giorno di somministrazione. Lo Spironolattone inibisce il riassorbimento di Na + e acqua e
favorisce la ritenzione di K+ (= farmaco risparmiatore di Potassio).
Usi: ipertensione dovuta ad un eccesso di Aldosterone (adenoma del surrene con eccessivo
funzionamento del sistema renina-angiotensina); in associazione a diuretici per correggere
lipopotassemia.
Azioni: debole azione diuretica; dellacidit delle urine e dellescrezione di NH3 come NH4+; del pH
urinario; dellescrezione di Na+; dellescrezione di K+ e H+; acidosi sistemica.
Effetti collaterali: iperpotassemia; acidosi sistemica; emicrania; sonnolenza e confusione mentale;
disidratazione cellulare.
PSEUDOALDOSTERONICI:
non sono antagonisti competitivi dellAldosterone, ma agiscono rendendo meno permeabile la
membrana al K+, che quindi non eliminato, provocando ritenzione di questo e perdita di Na+. Hanno
scarso effetto sul volume urinario, tossicit modesta, anche se possono dare accumulo. Vengono
associati a derivati tiazidici.
FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei)
FANS.DOC

GANGLIOPLEGICI (ANTINICOTINICI)
ESAMETONIO
PENTOLONIO
Provocano o inibizione della trasmissione dello stimolo a livello dei gangli simpatici e parasimpatici:
si ha inibizione competitiva dellAch sui recettori nicotinici. Si produce un blocco dellattivit simpatica
che provoca riduzione delle resistenze periferiche e quindi forte calo della pressione. Il blocco del SN
Simpatico avr effetti sulle arteriole ( vasodilatazione, flusso di sangue negli organi, ipotensione) e
sulle venule ( del ritorne venoso, della gittata, del ristagno di sangue alla periferia). Il blocco del SN
Parasimpatico porta a effetti collaterali come: della sudorazione, costipazione grave, midriasi,
tachicardia, secchezza delle fauci, disturbi della minzione.

Usi: per e.v. nelle crisi ipertensive gravi, mentre non si usano normalmente per lipertensione perch
danno ipotensione marcata ed effetti collaterali intensi; nellipotensione controllata nel corso di
interventi chirurgici per la P e limitare il sanguinamento. Si potrebbero in teoria usare gli a bloccanti
ma cos si bloccherebbe il recettore e se la P scendesse troppo lintervento con un a stimolante
richiederebbe pi tempo (perch dovrebbe spiazzare il farmaco dal suo sito). Con un ganglioplegico,
invece, leffetto immediato.
Rapporti struttura-attivit:
interagiscono col recettore dellAch:

si visto che il tetrametilammonio [N(CH3)4+] ha attivit stimolante sui gangli. Sostituendo il CH3con
gruppi alchilici di dimensioni > compare lazione bloccante. I ganglioplegici sono derivati mono e
diammonici quaternari o ammine terziarie. Si usano prevalentemente i sali diammonici quaternari.
Struttura generale:
al variare di n varia lattivit:

n = 6 (ed R = CH3) lESAMETONIO, con attivit = 100 (serve da confronto per gli altri)
n = 10 DECAMETONIO, leptocuraro (azione depolarizzante), blocca la placca motrice
n = 12 CETRIMIDE BROMURO, derivato monoammonico, disinfettante antibatterico.
Mantenendo n = 6, lattivit al variare di R in questo modo:

I derivati ammonici 4 sono attivi se somministrati per via parenterale. Per os sono assorbiti in modo
incostante. Le ammine 3 sono ben assorbite a livello gastroenterico (per os). Danno tolleranza. Non
superano la BEE e si concentrano nei compartimenti extracellulari. Hanno durata dazione breve perch
sono escreti rapidamente immodificati senza riassorbimento tubulare.

ESAMETONIO
Bromuro o tartrato

Usi: antiipertensivo, nellipotensione controllata, molto potente (attivit = 100).


Dosi: 5-15 mg s.c. o i.m.; d tolleranza; 5-10 mg e.v. lenta nelle crisi ipertensive; 0.5-1 g/die per os in
dosi frazionate.
PENTOLONIO
Dosi: 1-2.5 mg 2 volte/die s.c.; 10-20 mg 2 volte/die per os
Esame di Stato Farmacia 3 parte
Pubblicato il 13 marzo 2011
Farmaci impiegati nel trattamento delle iperlipidemie
Virtualmente tutti i lipidi nel plasma umano sono trasportati come complessi con proteine. Ad
eccezione degli acidi grassi che si legano soprattutto allalbumina, i lipidi sono trasportati da
complessi macromolecolari chiamati lipoproteine. Alcuni disordini metabolici caratterizzati
dallaumento della concentrazione delle LP nel plasma sono denominati iperlipoproteinemie o
iperlipidemie. Il termine iperlipemia ristretto alle condizioni di aumento dei livelli di trigliceridi
nel plasma. Le iperlipidemie includono entrambi: colesterolo e trigliceridi.

Le due sequele cliniche pi rilevanti delle iperliproteinemie sono pancreatine acuta ed


aterosclerosi; questultima la causa principale di morte negli USA e negli altri stati
occidentali. Alcune lipoproteine svolgono un ruolo essenziale nellaterogenesi. Le LP che
contengono apolipoproteina B-100 sono state identificate come i trasportatori del colesterolo
nelle pareti delle arterie. Le lipoproteine aterogene possono essere a bassa densit (LDL), a
densit intermedia (IDL) e a densit molto bassa (VLDL). Le componenti cellulari
caratteristiche nella placca aterosclerotica sono le cellule schiumose, che sono dei macrofagi
trasformati, e cellule muscolari lisce che sono piene di esteri del colesterolo.

Il diabete scarsamente controllato e lipertensione arteriosa accelerano laterogenosi.

Invece le lipoproteine ad alta densit (HDL) esplicano diversi effetti antiaterogeni. Esse
partecipano a processi metabolici che allontanano il colesterolo dalla parete arteriosa ed
inibiscono lossidazione di lipoproteine aterogene.

Le LP sono classificate in:

Chilomicroni, le pi grandi e trasportano i trigliceridi;


VLDL (LP a densit molto bassa) che trasportano i trigliceridi sintetizzati nel fegato;
IDL (LP a densit intermedia), che derivano dalle VLDL;
LDL (lipoproteine a bassa densit), che trasportano il colesterolo dal fegato ai tessuti periferici;
HDL (LP ad alta densit, viste sopra);
Cause delliperlipidemia:
le cause possono essere o una dieta troppo ricca di grassi o malattie come il diabete,
lipotiroidismo, la sindrome nefrosica, luso di contraccettivi orali, oppure pu presentarsi come
iperlipidemia familiare; questa dovuta a un deficit nella produzione di recettori per il
colesterolo, che non pu quindi entrare allinterno della cellula e come conseguenza si ha che
il colesterolo assunto con la dieta si accumula a livello plasmatici, mentre le cellule
sintetizzano il colesterolo di cui hanno bisogno.

Terapia delle iperlipidemie

Ogni terapia associata alla dieta; alcuni acidi grassi presenti nellolio dei pesci di mari freddi
(omega 3), sembra che prevengano le malattie cardiovascolari;

clofibrato:

un derivato dellacido fibrico di prima generazione. Agisce a livello della biosintesi del
colesterolo, inibendo la trasformazione dellacido mevulonico in squalene; come conseguenza
si ha accumulo di acido mevulonico, responsabile di epatotossicit. Vi inoltre aumento della
secrezione nella bile degli steroli, tra cui il colesterolo stesso , quindi si ha perdita del
colesterolo con le feci.

La capacit del clofibrato invece di ridurre i trigliceridi nel sangue dovuta allaumento del
catabolismo delle LP sieriche.

Gemfibrozil:

Deriva dallo studio dei fibrati. Esso sembra aumenti la lipolisi dei trigliceridi lipoproteici
mediante la lipoprotein-lipasi. La lipolisi intracellulare del tessuto adiposo diminuita. Dosi:
600 mg, per os/1-2 volte al giorno.

Inibitori della HMG-COA riduttasi (statine).

Questo enzima media la prima tappa obbligatoria nella biosintesi degli steroli. Le forme attive
di lovastatina e congeneri sono analoghi strutturali dellintermedio dellHMG-COA, quindi
queste sostanze inibiscono la sintesi del colesterolo agendo su uno stadio precedente a quello
in cui agisce il clofibrato.

Questi inibitori sono utili da soli o associati a resine leganti gli acidi biliari o allacido nicotinico.
Latorvastatina il farmaco pi potente che si pu impiegare nelle gravi ipercolesterolemie,
con dosi di 5-10 mg al giorno.

Effetti collaterali delle statine:


una modica elevazione dellattivit aminotrasferasica sierica si verifica in alcuni pazienti
trattati. In circa il 10% dei pazienti trattati con lovastatina si osservano aumenti pi modesti
dellattivit creatin-chinasica. Raramente pazienti trattati con inibitori della riduttasi possono
andare incontro a marcati aumenti dellattivit detta, spesso accompagnati da dolore
generalizzato nei muscoli scheletrici. Se il farmaco non viene sospeso, ne pu risultare
rabdomiolisi che pu persino sfociare in blocco renale. La miopatia pu verificarsi in corso di
monoterapia, ma un aumento dellincidenza appare in pazienti trattati con inibitori della
riduttasi contemporaneamente a ciclosporina, derivati dellacido fibrico

Ancora in questo tipo di terapia si inseriscono:

acido nicotinico, che una vitamina idrosolubile. Nellorganismo si trasforma nellammide


che va a far parte del NAD. Il meccanismo dazione concerne linibizione della secrezione
delle VLDL, con conseguente diminuita produzione di LDL.

resine leganti gli acidi biliari, come la colestiramina e il colestipolo. Queste sono resine
costituite da polimeri molto grandi, scambiatrici di cationi, insolubili in acqua. Esse legano gli
acidi biliari nel lume intestinale prevenendone il riassorbimento. Gli acidi biliari, metaboliti del
colesterolo, sono in genere riassorbiti per il 95% nellintestino. Dopo somministrazione di
resine la loro escrezione aumenta fino a 10 volte, e lorganismo costretto a risintetizzarli, ma
siccome la sintesi parte dal colesterolo, si ottiene unazione antipercolesterolemia.

IPNOTICI E SEDATIVI
BROMURI
CLORALIO (e derivati)
PARALDEIDE
METAQUALONE
BARBITURICI:
FENOBARBITALE
ESOBARBITALE
TIOPENTALE
METOESITALE
TIAMILALE
BUTALITALE
TIALBARBITALE
BARBITALE
MEFOBARBITALE
Dal punto di vista chimico possono dividersi in:

1. BROMURI
2. ALCOOL
3. ALDEIDI
4. UREIDI ACICLICHE
5. ACIDI BARBITURICI

BROMURI

NaBr
KBr

NH4Br
CaBr2
Sono quasi del tutto superati. Il Br si comporta come il Cl, che pu sostituire in tutti i distretti al
di fuori del SNC, per cui si avr depressione(sono anticonvulsivanti). Lintossicazione acuta si
chiama bromismo e comporta un delle secrezioni nasale e salivare, depressione mentale,
eruzioni cutanee. Spesso usati in associazioni fra loro.
Sintesi: dal Br2 per redox in soluzione alcalina (OH)
ALCOOL
ETANOLO
E usato in terapia come disinfettante. Lattivit con laumentare della lipofilia (bene 6-10 C). A
parit di n di C, un 2 > 1. Lintroduzione di alogeni o doppi legami lattivit.

ALDEIDI
CLORALIO IDRATO

E la forma idrata della 3 Cloro-acetaldeide.

Metabolismo: Cl3-CH2OH
Durata: breve
Dosi: 0.5-1 g/die (non modifica la fase REM)
E irritante per le mucose e di gusto sgradevole (essendo unaldeide). Esiste un derivato non
irritante che lo fornisce poi in vivo:
PARALDEIDE (F.U.)
E usata esclusivamente in clinica per gli attacchi tetanici ed epilettici.

Metabolismo: metabolizzata a CH3COOH, ma per buona parte eliminata con il respiro


(odore sgradevole)
UREIDI ACICLICHE
CARBROMALE

METAQUALONE (Oblioser, Dormilone, Fadormir, Ipnofil)


E stato scoperto casualmente durante studi sugli antimalarici; non modifica il sonno REM, si
associa ad antistaminici (es. Mandray, con Difenidramina). Agisce direttamente sulla
corteccia determinando una depressione globale del SNC; ha azione diretta anche sul
miocardio, dove la gittata (ipotensione ) e la frequenza.

ACIDI BARBITURICI
Sono deprimenti non selettivi del SNC che provocano, a seconda della dose, uno stato che va
dalla sedazione al sonno. La formazione reticolare presiede alla formazione del sonno e dello
stato di veglia, al quale partecipano anche il sistema limbico ed il talamo.

Fasi del sonno: 1) sonno non REM o ortodosso, caratterizzato da onde lente dellEEG,
dipendente dalla [Serotonina];2) sonno REM o paradosso, caratterizzato da rapidi movimenti
oculari e sogni, dipendente dalla [catecolammine] cerebrali. I B,. inducono un sonno molto
profondo non fisiologico, perch inibiscono il sonno REM e deprimono lattivit onirica; inoltre
la somministrazione prolungata comporta che alla sospensione del trattamento si verifica un
rimbalzo onirico con sogni frequenti, allucinazioni, della P arteriosa, eccitabilit, convulsioni
(quadro simile al delirium tremens). Si verifica dunque dipendenza fisica.

Meccanismo dazione: si legano al recettore del GABA su un sito da quello delle BDZ e
dellEtOH, prolungando lapertura del canale del Cl. Si distribuiscono soprattutto nelle zone
corticale e sotto corticale anzich nel sistema limbico. Si ha azione prevalentemente ipnotica e
solo marginalmente ansiolitica. Nei neuroni inibitori regolati dal GABA il Cl pi concentrato
allinterno della cellula, per cui se il tempo di apertura dei canali, tende ad uscire. Il potenziale
di membrana passa cos da -70mV a -60mV, avvicinandosi alla soglia di depolarizzazione (-
55mV); il neurone inibitore sar cos pi facilmente attivato. Nei neuroni eccitatori, invece, (es.
nella sostanza reticolare che contiene il centro di regolazione sonno-veglia) il Cl pi
concentrato allesterno; se il tempo di apertura dei canali esso tender a entrare nella cellula,
rendendo il potenziale di membrana ancora pi negativo (-80mV) e quindi pi lontano dalla
soglia di eccitazione.
Farmacocinetica:
Fenomeno della ridistribuzione (tiobarbiturici): si pensava che fossero metabolizzati molto
rapidamente data la brevit della loro azione. In realt essendo molto lipofili, sono subito
distribuiti nei tessuti pi lipofili e pi irrorati (SNC), dove la loro concentrazione sar in
equilibrio con quella plasmatica; la quantit presente nel sangue raggiunge poi anche i tessuti
meno irrorati tra cui quello adiposo, per il quale i B. hanno elevata affinit. Qui sono
immagazzinati e in virt dellequilibrio tra conc.tissutale e plasmatica, richiamati dal tessuto
nervoso (tesaurismosi). Saranno poi lentamente rilasciati nel sangue e metabolizzati. In seguito
ad un rapido dimagrimento quuesto fenomeno pu rivelarsi pericoloso, in quanto i B.
accumulati sarebbero rilasciati in circolo.
Tossicit:
a) acuta: solo in seguito a tentativi di suicidio, perch lI.T. dei B. abbastanza alto; i sintomo
sono depressione respiratoria preceduta da perdita di coscienza, dalla quale si pu passare al
coma reversibile, o eventualmente irreversibile (dopo pi ore); la morte subentra per blocco
del centro respiratorio bulbare e arresto cardiocircolatorio. Intervento: lavanda gastrica o
somministrazione di sostanze adsorbenti se sono stati assunti da poco e non ancora del tutto
assorbiti. In caso di coma si somministra HCO3 e infusione e.v. di liquidi alcalinizzati e diuretici
(MANNITOLO) per indurre alcalosi sistemica e delle urine per favorire leliminazione urinaria
del farmaco. Infatti i B. sono acidi deboli che in ambiente alcalino si troveranno in
forma dissociata. Dal tessuto nervoso passano al sangue in forma indissociata ; se qui
subiscono dissociazione non diffonderanno pi attraverso le membrane. Il farmaco quindi
sottratto al cervello e eliminato per via urinaria. E comunque necessaria la respirazione
assistita per mantenere i tessuti ossigenati e la somministrazione di analettici che stimolino i
centri respiratorio e vasomotorio bulbari.
b) cronica: pi frequente; i sintomi sono induzione enzimatica per ipertrofia connettivale del
fegato; assuefazione. La sospensione del trattamento genera in questo caso sindrome da
astinenza: convulsioni, delirio, eccitazione motoria. Lassuefazione cronica (epilessia) provoca
sonnolenza costante che pu essere contrastata con piccole dosi di psicostimolanti come le
anfetamine.

Indicazioni: terapia anticonvulsivante per impedire linsorgere del focus epilettogeno; ipnotici;
per sedare stati dansia da stress psichico; anestesia.
Controindicazioni: insufficienza epatica e renale; evitare lassociazione con alcool, che ne
potenzia gli effetti.
Classificazione dal punto di vista della durata dazione:
(1) Azione ultrabreve (< 1 h)
(2) Azione breve (1-3 h)
(3) Azione intermedia (3-6 h)
(4) Azione lunga (> 6 h)
(1) e (2) ANESTESIA GENERALE
(2) (4) ANTIEPILETTICI
ACIDO BARBITURICO non sostituito
non ha interesse farmaceutico; pKa 5. Si tratta quindi di ureidi cicliche, prodotti di
condensazione di ac.malonico sostituito + urea o N-metil-urea. La loro attivit dipende
dallacidit: se troppo (ac,barbiturico) o troppo poco acidi non vanno bene.

Forme tautomeriche dellacido barbiturico:

Allo stato solido prevale la forma trioxo, in soluzione lenolica e la dienolica. Non tutte le
sostituzioni portano a composti attivi: lo sono i 5,5 disostituiti, almeno con etili (Veronal), gli
1,5,5,trisostituiti (purch in 1 ci sia un CH3, altrimenti sono troppo lipofili). In questi composti
lacidit imputabile allenolizzazione del gruppo CONH. Sono inattivi gli 1-monosostituiti, 5,5
dimetilsostituiti, 1,3 disostituiti, 3,5 disostituiti, 1,3,5,5, tetrasostituiti, 5 monosostituiti.
I derivati pi attivi sono quelli in cui la somma dei C dei gruppi in 5 compresa fra 6 e 10; la
presenza di catene ramificate e insaturazioni lattivit e la durata dazione; lintroduzione di
gruppi polari in R1 e R2 lattivit, mentre gli alogeni la . La sostituzione con -CH(CH3)2 +
attiva di -CH2CH(CH3)2, in quanto derivante da un alcool III anzich I.R3 solitamente un
metile. I tiobarbiturici sono i pi potenti. I B. possono dare associazioni molecolari con
composti pirazolonici(es. Amminofenazone, anche se il B. non ha attivit antipiretica c
comunque sinergismo dazione; oggi si tende a sostituire lAmminofenazone con il
Propifenazone, formando il corpo di Sandoz: Optalidon).
1) AZIONE ULTRABREVE:
TIOPENTALE (Pentothal, Intraval, Nesdonal, Trapanal)
E usato come anestetico generale, sale sodico e.v.

Dosi: centinaia di mg. Durata delleffetto: 15.


Metabolismo: C=S C=O (pi idrofilo)

ESOBARBITALE (CYCLONAL, EVIPAL, EVIPAN, NARCOSAN)


Molto liposolubile, usato con Tiopentale come anestetico generale, a piccole dosi sedativo,
ma poco usato per questo scopo.

Dosi: 200-400 mg e.v.


2) AZIONE BREVE:
PENTOBARBITALE
SECOBARBITALE
3) AZIONE INTERMEDIA:
AMOBARBITALE
ALLOBARBITALE
FENOBARBITALE (Luminale, Luminalette, Gardenale)
E lac.5-fenil, 5-etilbarbiturico; usato come antiepilettico, indicato ove richiesta azione di
lunga durata; ha propriet spasmolitiche, utile nelle convulsioni tonico-cloniche del grande
male.

Dosi: sedativo 15-30 mg per os, ipnotico 100 mg/die, inizio azione dopo 20-40.
4) AZIONE LUNGA:
BARBITALE (Veronal)
Ha lunga durata, usato come ipnotico lazione compare dopo 30-60.

Dosi: 300 mg per os


METABARBITALE
MEFOBARBITALE (Isonal, Mebaral, Prominal)
Dosi: 30-100 mg per os. Usato come sedativo, lazione compare dopo 30-60.
Altri barbiturici in commercio:
METOESITALE (Brevital, Brietal)
Dosi: 600-800 mg e.v.
TIAMILALE (Suridal)
Dosi: come sale sodico 750-1500 mg e.v.
BUTALITALE (Baytinal, Transithal, Ulbreval)
Dosi: come sale sodico 1000-1500 mg e.v.
TIALBARBITALE (Intranarcon, Kemithal)
Dosi: come sale sodico 500-1500 mg e.v.
UREIDI CICLICHE DI TIPO NON BARBITALICO:
GLUTETIMIDE
TALIDOMIDE
E un derivato dellAcido Glutammico, o della Glutammide:

considerata la responsabile dellondata di nascite focomeliche degli anni 60. Ritirata dal
commercio in Italia nel 62 (i casi > furono in Inghilterra e Germania), lattivit teratogena pu
essere dovuta al gruppo ftalimmidico (+ che allattivit di antimetabolita come si era creduto).

ipoglicemizzanti

INSULINE
Inibitori dellaldoso reduttasi
SORBINIL
TOLRESTAT
Ipoglicemizzanti di sintesi
ARILSULFANILUREE
CARBUTAMIDE
TALBUTAMIDE

TALAZAMIDE
GLIBENCLAMIDE
CLORPROPAMIDE

Derivati biguanidinici
METFORMINA
FENFORMINA
BUTFORMINA
il diabete mellito o pancreatico un diso0rdine metabolico dovuto ad una carenza relativa o
totale dellInsulina (prodotta dalle cellule b delle isole di Langherans). linsulina un ormone
peptidico, la cui carenza ha come effetti:

1. dellutilizzazione del glucosio nei tessuti periferici (muscolare, adiposo9


2. iperproduzione di glucosio nel fegato la conc. ematica , normalmente sui 0.5 mM, si pu
arrivare a 4 mM coma diabetico, perdita della vista, glaucoma, cicatrizzazione lenta.
Insulina: PM circa 6000, formata da una catena A (21 aa) e B (30 aa). Il suo precursore la
preinsulina, con in + il peptide C di 33 aa. Nelle specie animali su 55 aa, 22 restano costanti.
Negli animali le > diferenze si hanno a livello degli aa 8, 9, 10 in a e 30 in b. Linsulina + simile
a quella delluomo quella di maiale, dove il 30 aa della catena b e Ala, mentre nelluomo
Thr. Linsulina bovina stata cristallizzata nel 1926. Nel 1963-65 stata sintetizzata, vedendo
che lo Zn e altri metalli come Co, Cd, Ni, provocano la precipitazione dellinsulina. La intesi
chimica ha + valore scientifico che pratico, dal momento che le rese sono bassissime (<1%)

Preparazione industriale:
1. Omogenizzazione del pancreas
2. Estrazione con HCl in EtOH (si solubilizza)
3. Eliminazione dei residui organici (precipitano), estrazione dei grassi dal residuo con CHCl3,
benzene
4. Precipitazione delle proteine con NaCl (salatura delle proteine)
5. Si porta al punto isoelettrico pH 5.6, si fa adsorbire su scambiatori ionici, dai quali si
recuperano con HCl 0.2 N.
6. Purificazione per cristallizzazione
Preparazione di laboratorio:
1. Omogenizzazione del pancreas (bovino o suino)
2. Estrazione con HCl in EtOH (si solubilizza)
3. si evapora EtOH (concentrazione)
4. Precipitazione delle proteine
5. Si porta a secco e si estraggono i grassi con solventi organici
7. Precipitazione del residuo delle proteine con NaCl (salatura delle proteine)
6. Si porta al punto isoelettrico pH 5.6 (al quale linsulina precipita senza essere denaturata)
7. Purificazione per cristallizzazione con ZnCl2.
8. Esistono oggi:
1. Insulina umana biosintetica: si ottiene con tecniche di inserzione dei geni delle
forme precursori dellInsulina in plasmidi ricombinanti. prodotta quindi da batteri con
tecniche di ingegneria genetica. Si usano ceppi di E. Coli (K12), non patogeni. Si ottiene
cos insulina umana abbastanza pura.
2. Monocomponenti: preparati da usare in terapia composti da insulina suina o bovina pura al
100%. Tuttavia non sono escluse reazioni immunogene. Il livello di contaminazione da parte di
altre componenti come proteine o ormoni pancreatici, ridotto al minimo.
3. Insuline semisintetiche: si tratta di insulina = quella umana, preparata facendo sostituire per
via enzimatica lultimo aa della catena b dellinsulina suina.
4. Insuline rapide: durano 3-4 h, la loro azione comincia 30-60 dopo la somministrazione
5. Insuline ritardo: azione protratta, inizia dopo 12 h dalla somministrazione.
La cristallizzazione delle insuline si fa in presenza di sali di metalli bivalenti, si ottengono cos
preparazioni che contyengono una certa quantit di Zn (0.15-0.6%). Lunit con cui misurata
linsulina U.I.: 1 U.I.=0.04 mg=40 mg= 40g. 1 ml=25 unit.

stabile a pH 4, instabile a pH >7 (subisce denaturazione). Non pu essere somministrata


per os, in quanto verrebbe distrutta dagli enzimi proteolitici. Si somministra quindi v.p. +
precisamente s.c., in genere la somministrazione deve avvenire h prima del pasto. La
durata dipende dalla presenza di diverse sostanze, proteine basiche, istoni, Zn.

1. Insuline rapide azione veloce e breve (3-4 h), inizia dopo 30-60 dalla somministrazione,
sono soluzioni tampone a pH 7.
2. Insuline ritardo possono essere complessi (insulina + protamina + ZnCl 2). Lazione pu
durare 12-36 h
Dosi: 10-100 unit/die. Variano con la dieta e il soggetto.
Inibitori dellaldoso reduttasi
Linsulina prolunga lavita ma non previene determinate complicanze (nefropatie, retinopatie,
cataratta, microangiopatie). Le cause di questi effetti collaterali no si conoscono molto bene,
ma si sa che si manifestano nei tessuti a trasporto di glucosio insulino-dipendente.
Linsorgenza dipende dallalta concentrazione di glucosio. Inoltre il diabetico soffre di lenta
cicatrizzazione (con rischio di emorragie).

Metabolismo del glucosio:


Si ha accumulo di Sorbitolo (la 1 reazione + veloce della 2), che essendo piuttosto polare
non passa attraverso la membrana plasmatica, rimanendo allinterno della celula. I tessiti che
subiscono questi effetti hanno in comune la presenza di aldosoreduttasi (AR)produzione di
Sorbitoloeffetti collaterali del diabete. Somministrando degli inibitori dellAR si possono
limitare questi effetti, anche se il tasso ematico non viene influenzato. opportuno che questi
inibitori abbiano bassa tossicit, dal momento che si tratta di terapie protratte nel tempo.

Esistono 2 classi:

1. spiroidantoine:

SORBINIL
2. acidi carbossilici

TOLRESTAT
Dosi: 200 mg/die

Ipoglicemizzanti di sintesi
Uno dei > svantaggi dellinsulina, senzaltro lobbligo della somministrazione parenterale, 3,4
volte/die. Da alcune osservazioni fatte nel 1920 su alcuni derivati della guanidina, si vide che
avevano attivit ipoglicemizzante. Nel 1940 si not che anche alcuni sulfammidici avevano
come effetto collaterale questo tipo di azione, il che port a studi su derivati guanidinici,
biguanidinici e sulfammidici che non avessero lNH2 in para. Nel 1955 furono introdotti farmaci
per os , il cui utilizzo al posto dellinsulina vede pareri discordi. Gli ipoglicemizzanti per os,
infatti, hanno effetti negativi sul sistema cardiovascolare.

Esistono 2 classi:

1. ARILSULFANILUREE
Si usano quando esiste ancora una piccola produzione di insulina. Stimolano le cellule b del
pancreas alla produzione, sopprimono la produzione epatica di glucosio, ne lutilizzo a livello
periferico. Le modifiche riguardano un recettore per linsulina, inoltre sembrano agire anche
inibendo il glucagone (ormone iperglicemizante).

Effetti collaterali: insufficienza renale, epatica, della tolleranza dellalcool.


Struttura:
CARBUTAMIDE
R1=NH2 R2=n-C4H9
Dosi: 0.5-3 g
TALBUTAMIDE

R1=CH3 R2=n-C4H9
Dosi: 0.5-3 g
TALAZAMIDE
R1=CH3 R2=
Dosi: 0.1-0.5 g
GLIBENCLAMIDE

R1= R2=

Dosi: 5-20 mg
CLORPROPAMIDE

R1=Cl R2= -CH2CH2CH3


Sintesi: vedi dietro
Derivati biguanidinici N 1 sostituiti
Si usano quando il pancreas non ha + nessuna produzione di insulina. Agiscono a livello
periferico inibendo gli enzimi che portano ad un > consumo di glucosio. Queste sostanze
portano ad un della produzione di acido lattico. Si possono avere danni a carico del tratto
gastroenterico.

Struttura:

METFORMINA

BUTFORMINA
FENFORMINA
Dosi: vanno da 3 g (Metformina) a 25 mg (Fenformina). Le dosi variano con la dieta e il
soggetto.
MIORILASSANTI AD AZIONE CENTRALE
Sono neurofarmaci che diminuiscono il tono muscolare scheletrico inducendo quindi
rilassamento della muscolatura striata; danno inoltre blocco parziale di tutte le sinapsi motorie.
Vengono utilizzati in caso di strappi muscolari, contusioni, torcicollo, lombaggini, etc. Sono
pertanto spesso associati a farmaci antiflogistici, quali ad esempio i salicilati. Questi farmaci,
comprendono 2 tipi di composti attivi: 1) quelli che deprimono selettivamente alcuni sistemi
neuronici che controllano il tono muscolare 2) quelli che presentano contemporaneamente
attivit anticolinergica e che pertanto sono usati per lo pi come farmaci antiparkinsoniani.
Mostrano leggera azione sedativa.

MEFENESINA: derivato 1,2 propandiolico (esattamente: 3Ocresossi-1,2-propandiolo). D


blocco parziale di tutte le sinapsi motorie; deprime sia i riflessi flessori sia gli estensori crociati.
Antagonizza le convulsioni da stricnina e potenzia la durata del sonno da barbiturici. Causa
rilassamento muscolare senza perdita del controllo volontario e senza menomazioni
apprezzabili della coscienza. A dosi elevate d atassia (incordinazione dei movimenti
involontari con conservazione della forza muscolare), paralisi flaccida e alla fine paralisi
respiratoria. Altri eff. Collaterali: vertigini, stanchezza, debolezza; e, se somministrata per EV
causa disturbi visivi e uditivi. E usata in stati di spasticit muscolare, ipertono
muscolare. Dosaggio: 3-4 g/die (0,5 g per 3-6 volte al d) per OS o EV. Ha linconveniente di
essere rapidamente metabolizzato attraverso processi ossidativi, ha infatti breve durata di
azione esigendo pertanto somministrazioni frequenti e posologie elevate.(esistono infatti
derivati carbammici che hanno azione + lunga).
MEFENESINA CARBAMMATO: E il derivato 1-monocarbammato della mefenesina. Stessa
posologia ma + potente e > durata di azione. Si preparano anche unguenti per strappi musc.
GUAIFENESINA CARBAMMATO O METOCARBAMOLO: E derivato del guaiacolo (azione
espettorante): 3(o-metossi-fenossi)1,2 propandiol-1-carbammato. Lazione miorilassante si
manifesta pi lentamente rispetto alla mefenesina, ma persiste + a lungo. Dosaggio: 4 g/die.
CLORFENESINA CARBAMMATO: Derivato carbammico della clorfenesina, che usato in
terapia come antimicotico topico. E il 3(para-clorofenossi) 1,2 propandiolo 1 carbammato. Pu
dare sonnolenza e vertigini per cui va somministrato a soggetti la cui prontezza mentale non
deve essere menomata; controindicata in pazienti affetti da epato e nefropatie. Dosaggio: cpr
da 400 mg (4-6 volte al d).
CARISOPRODOLO: N-isopropil-meprobamato (il meprobamato un ansiolitico) o N-isopropil-
2-metil-2N-propil-1,3-propandiolo dicarbamato. Eff.collaterali: orticaria, prurito e varie reazioni
di natura allergica. Ha lieve azione sedativo centrale, anche se a dosi terapeutiche in genere
non produce sonnolenza. Dosaggio: 1 g/die per OS.
NEUROLETTICI

SALI DI LITIO
RESERPINA
METOSERPATO
Derivati fenotiazinici:
PROMAZINA e consimili
CLORPROTISSENE
Butirrofenonici:
ALOPERIDOLO
DROPERIDOLO
PENFLURIDOLO
Si tratta di tranquillanti maggiori (farmaci antipsicotici). Gli ansiolitici, invece, hanno scarsa
azione antipsicotica e si usano per curare le nevrosi. Esistono nette differenze tra nevrosi e
psicosi: i soggetti che soffrono di nevrosi assumono comportamenti che differiscono
quantitativamente da quelli dei soggetti normali; i secondi hanno comportamenti che
differiscono qualitativamente. Le malattie psichiche sono diffuse in circa l1% della
popolazione (come i diabetici). Lo sviluppo degli psicofarmaci avvenuto a partire dagli anni
50, anche se sostanze in grado di agire sulla psiche erano diffuse gi anticamente. Le
malattie psichiche pi diffuse sono: SCHIZZOFRENIA (caratterizzata da stati deliranti con
disturbi dellideazione e della parola); STATI MANIACALI (il soggetto ha estrema fiducia in se
stesso, notevole velocit nel parlare); il DELIRIO.

Il farmaco antipsicotico neurolettico per primo introdotto in terapia stato la CLONAZINA.


Sono stati trovati casualmente. Le cause delle malattie non sono ancora ben note (i farmaci
attenuano le manifestazioni, ma non eliminano le cause). In ogni caso, la componente
genetica sembra avere molta importanza. I farmaci di questo tipo oltre che sulla psiche
agiscono anche sul sistema vegetativo e su quello motorio. La ragione principale per cui non
si sono sviluppate sostanze nuove che non si pu riprodurre nellanimale la sintomatologia
del paziente psicotico. Tutti i farmaci psichici presentano effetti secondari detti DEFICIT
NEUROLOGICI, ad es. unalterazione della postura. Per es., la Reserpina oltre che lazione
neurolettica, induce ptosi (caduta palpebra superiore) nel topo; quando una nuova sostanza
saggiata ha questo effetto, si pu considerare potenzialmente neurolettica. Le fenotiazine
danno ipotermia, altro effetto che si pu ricercare in nuove sostanze. Un altro saggio la
capacit di antagonizzare leffetto stimolante centrale dellAmfetamina. Inoltre, tutti i
neurolettici inducono sedazione. Altro saggio: saggio comportamentale sullinibizione della
risposta condizionata di evitamento, quando un animale stimolato dolorosamente ad es.
con scariche elettriche, il suo comportamento spontaneo quello di fuggire. Certi animali
vengono abituati ad evitare la scarica elettrica allapparire di un dato segnale, saltando su una
sbarretta della gabbia isolata elettricamente. (= risposta condizionata di evitamento). Il
neurolettico inibisce la risposta condizionata di evitamento, ma non il comportamento
spontaneo ( il topo non sa evitare la scossa, ma poi fugge comunque). Una nvoltab introdotti
in terapia i neurolettici hanno rivoluzionato completamente il trattamento delle malattie
psichiche, perch hanno reso possibile il reinserimento nel nucleo familiare e talvolta anche
nella societ.

SALI DI LITIO
Li2CO3 (F.U.)
E difficile limpiego isolato, in genere sono usati come supplemento ad altri farmaci
neurolettici. Per quanto riguarda il meccanismo dazione, si pensa che possano inibire lazione
di alcune amine biogene (neurotrasmettitori) a livello presinaptico. Sono indicati in quelle
malattie psichiche in cui si ahnno stati maniacali e depressivi. Sono utili oer prevenire quelle
modificazioni cicliche dellumore per cui si passa da uno stato maniacale ad uno depressivo.
Sono sostanze molto tossiche (basso I.T.), vengono assorbiti bene.

Dosi: per il carbonato 300 mg/2-3 volte/die.


Effetti collaterali: lievi tremori, stanchezza muscolare (indizio di sovradosaggio).

RESERPINA
E il pi importante dei neurolettici, sebbene sia un lieve ipertensivo e si associazione ad altri
neurolettici per poter usare dosi <. E il principale alcaloide della serpentina rawolfia arbusto
dellIndia).

Agisce provocando una lenta e costante fuoriuscita di amine biogene dal neurone
presinaptico. Queste non possono essere ricaptate (a causa del blocco vescicolare indotto
dalla R.), mentre il processo di riassorbimento fondamentale per linattivazione. Alla fine nel
neurone il trasmettitore si esaurir e allarrivo dellonda depolarizzante non si avr pi
fuoriuscita di neurotrasmettitori e quindi ci sar depressione della trasmissione nervosa. La R.
agisce sui neurotrasmettitori di tipo adrenergico (NORADRENALINA, DOPAMINA,
ADRENALINA). Soprattutto sulla NA, sia a livello centrale che periferico. A livello centrale si
avr effetto neurolettico ( dellattivit noradrenergica e dopaminergica); a livello periferico si
avr vasodilatazione, rilasciamento muscolatura vasale, con effetto ipotensivo.

La R. usata prevalentemente come antiipertensivo, in quanto in grado di abbassare in


modo lieve la p arteriosa, per cui va bene per forme lievi di ipertensione. Pu quindi essere
associata ad altri farmaci.

Effetti collaterali: i pi evidenti sono di tipo Parkinson, (tremori e rigidit muscolare), dovuti alla
della [ ] di Dopamina nel sistema extrapiramidale. Altri effetti collaterali sono dovuti ad un
dellattivit colinergica, in seguito all del tono simpatico. Si avranno dunque effetti come del
tono della muscolatura liscia intestinale (cio della peristalsi con possibilit di crampi, diarrea),
bradicardia, scialorrea (della secrezione salivare), della secrezione acida dello stomaco
(controindicata per ulcerosi), miosi.
Struttura:
(Trimetossibenzoil-reserpato di metile)

Lacido reserpico quello con -COOH in 16 e OH in 18. Nella pianta sono presenti altri
alcaloidi con propriet similin alla Reserpina:

Deserpedina (priva dell-OCH3 in 11)


Rescinnamina (lOH in 18 esterificato con lacido trimetossicinnamico)
Lazione della R. compare dopo di solito dopo 3-4 gg e dura anche parecchio dopo la
somministrazione (a causa di fenomeni di accumulo). Si cercato di preparare derivati semi-
sintetici allo scopo di scindere lattivit neurolettica da quella antiipertensiva.

Il Metoserpato presenta spiccata attivit veurolettica. La struttura analoga a quella della


Reserpina, con un -OCH3 in a in posizione 18 (etere metilico del 18-epireserpato di metile).
Dosi: per os 0.5 mg, fino a 3-6 mg/die.
Derivati fenotiazinici:
Un gran numero di farmaci psicotici presenta struttura triciclica di questo tipo:
Al sistema triciclico legata una catena laterale basica. Il ciclo centrale pu essere a 6 o 7
atomi di C, Y pu essere C o altri atomi. Per cicli centrali < di 6 C o > di 7 si ha decadimento
dellattivit.

Un composto di questo tipo pu avere attivit neurolettica o opposta, cio timolettica o


antidepressiva, il che dipende da fattori conformazionali geometrici. Lattivit neurolettica
associata alla distorsione lieve del triciclo dalla planarit (deviazione di circa 30, man mano
che la distorsione dei benzeni si ha azione timolettica. Queste attivit non sono mai scisse in
modo preciso, ma poich spesso una malattia psichica non facilmente classificabile, farmaci
con duplice attivit risultano utili. E di fondamentale importanza per lattivit anche la catena
laterale basica.

Questi derivati sono stati ricavati dalla PROMETAZINA per modificazioni della sua attivit (
un antistaminico):
Quando in metile (*) inserito nella catena lineare si ha attivit neurolettica. Il nucleo
fenotiazinico compare in varie classi farmacologiche e i suoi derivati presentano sempre
spiccata attivit neurolettica, si ha sonnolenza, dellattivit motoria, dellappetito, quindi
anche del peso. Una propriet importanet che anche a dosi elevate non si raggiunge uno
stato di coma, al massimo catalessi. Lo stato di sedazione indotto da queste sostanze non
piacevole, porta a disforia, per cui non c rischio di abuso. Anche il fenomeno della tolleranza
non compare quasi mai o molto lieve. I Fenotiazinici sono deprimenti del SNC, controindicati
se si usano altre sostanze ad azione deprimente, come Barbiturici ed alcool. Presentano
anche una certa azione anestetica locale perch abbassano la conduzione nervosa delle fibre
muscolari. Vengono usati nella medicazione preanestetica per calmare il paziente e perch
hanno anche azione analgesica dovuta a rilassamento psichico: la Levometapromazina uno
degli anestetici non narcotici pi potenti; per via parenterale ha azione analgesica analoga alla
Morfina, d irritazione locale e viene preferibilmente somministrata per os. I fenotiazinici
antagonizzano gli effetti centrali di stimolazione indotta da amfetamine.
Strutture:
Sistema
triciclico struttura
potenza relativa
Inibitori triciclici forti:
Inibitori triciclici deboli:
Meccanismo dazione: anche se difficile conoscere la causa di una malattia psichica,
accertato che quelle a componente agitatoria hanno unalterata attivit adrenergica e
dopaminergica (). Tutti i neurolettici, esclusa la Reserpina, sono un grado di lattivit
dopaminergica. Il sistema reticolare, il sistema limbico, talamo-ipotalamo, nigrostriatale, gangli
della base sono centri in cui lattivit dopaminergica importante. Tutti i neurolettici agiscono
specificatamente su questi centri. Nelle malattie a componente agitatoria c un della densit
dei recettori della Dopamina (non della sua concentrazione). I neurolettici rallentano lattivit
dopaminergica bloccando il recettore postsinaptico della Dopamina. Essi sono antagonisti
della Dopamina in quanto sono in grado di inibire linterazione di essa col suo recettore. Il
recettore D1 associato allAdenilatociclasi e risponde allattivazione con un della [AMPc]
allinterno della cellula. Quando la Dopamina si lega al recettore D2, invece, inibisce
lAdenilatociclasi. I farmaci neurolettici bloccano selettivamente il recettore D2, solo a
concentrazioni > anche il D1. Se una sostanza in grado di interagire con tale recettore vuol
dire che ha analogie strutturali con la Dopamina. Lazione non specifica perch risultano
bloccati anche altri tipi di recettori, in particolare:
TIORIDAZINA, CLORPROMAZINArecettore colinergico 8muscarinico)
DROPERIDOLO, CLORPROMAZINArecettore a adrenergico
Tutti, ma soprattutto ALOPERIDOLO, FLUFENAZINA e TIOTIXENErecettore della
Dopamina
PROMETAZINA, CLORPROMAZINArecettoreH1 dellIstamina
Questi farmaci presentano anche altre azioni: il blocco dei recettori della Dopamina a livello
del sistema nigrostriatale (coordinazione movimenti, postura, tono muscolare) provoca
manifestazioni parkinsoniane. Il Parkinson dovuto ad uno squilibrio fra il sistema
dopaminergico () e colinergico (). Per questo il trattamento prevede luso di anticolinergici e
dopaminergici. Un altro effetto quello antiemetico, dovuto al blocco dei recettori D2 del
centro del vomito del midollo allungato. Questo effetto pu essere sfruttato dal punto di vista
terapeutico nel caso di nausea indotta da altri farmaci, non per quella da ansia o da
gravidanza (si usano ansiolitici o antistaminici). Un altro effetto di tipo antimuscarinico:
secchezza delle fauci, tachicardia, rilassamento muscolatura liscia dellintestino, della vescica,
midriasi, difficolt di accomodamento visivo. Si ha anche blocco del recettore a adrenergico:
ipotensione posturale, rilasciamento muscolatura liscia vasale. Sono in grado anche di
abbassare la temperatura corporea: si ha ipotermia per azione a livello dellipotalamo; ci (+)
in caso di neuroleptoanalgesia. Sono farmaci abbastanza sicuri (alto I.T.) ed hanno effetti
collaterali tutto sommato abbastanza lievi, come allergie, fotosensibilizzazioni, alterazione
reversibile della composizione del sangue (discrasie ematiche) e della funzionalit epatica.

Struttura generale:
C un sistema 6,6,6 (anello centrale a 6 termini) a cui legata una catena basica a 3 C(con 2
C = Prometazina). La lunghezza della catena fondamentale per lattivit. LN basico pu
essere sostituito da metili o far parte di un anello piperazinico. In 2 ho un sostituente che
potenzia notevolmente lattivit neurolettica. Posso avere anche un sostituente in (*), di solito
un CH3.
Derivati fenotiazinici:
PROMAZINA
Dosi: 200-600 mg/die. Non ha impiego terapeutico, forse solo in veterinaria.

CLORPROMAZINA
Dosi: 100200mg/die. E il 1 usato in terapia.
LEVOMEPROMAZINA
C notevole differenza fra i 2 enantiomeri. Quello usato in terapia il (-). E un potente
analgesico, somministrato v.p. ha potenza analoga alla Morfina.

Dosi: 100-200mg/die. Come analgesico.


PROCLORPERAZINA
E + potente degli altri, dosi minime. Spiccate propriet antiemetiche, anche se luso principale
come neurolettico.

Dosi: 20-40 mg/die.

PERFENAZINA (NON SALIFICATO)


Dosi: 10-30 mg/die; come antiemetico 50-100 mg i.m. dellenentato ogni 1-3 settimane.
FLUFENAZINA
Dosi: 3-4 mg/die; FIALE DA 25 MG/15 GG; HA LUNGA DURATA DAZIONE. Si usa come
enantato o decanoato.
Per quel che riguarda la nomenclatura, si hanno PROMAZINE quando il gruppo basico un
derivato dell N,N-dimetilammina, si hanno PERAZINE quando derivato dalla N-
metilpiperazina, FENAZINE se deriva dalla N-idrossi-etilpiperazina.

Si somministrano per os e sono facilmente assorbite, perch lipofile, superano la BEE Leffetto
di depressione del SNC si instaura dopo poche h, ma quello ipnotico dopo 1-2 settimane, in
genere basta 1 somministrazione/die. Dei derivati fenotiazinici sono stati fatti i derivati esterei,
in soluzione oleosa, soprattutto lenantato (o eptanoato) e il decanoato. Questi hanno lunga
durata dazionee permettono che il paziente si rechi dal medico meno spesso. Per quel che
riguarda il metabolismo delle fenotiazine, in vivo si trasformano in prodotti (-) attivi, + idrofili,
eliminati come tali o coniugati con acido glucuronico per via renale. Si pu avere anche
ossidrilazione in 3 o 7 o in entrambi e eliminazione come tali o coniugati. Si pu avere anche
ossidrilazione dello S a solfossido e in < misura a solfone. I derivati che contengono la catena
dimetilamminopropilica possono subire demetilazione ed essere ancora attivi pur avendo
attivit diversa dal prodotto originario. Una fenotiazina interagisce col recettore in 3 siti: A, B,
C, con interazione B>C>A.

La lunghezza della catena che interagisce con B d lattivit neurolettica. Si pensa che il
CH3 in 2 della catena migliori lattivit perch contribuisce alla conformazione adatta per
linterazione con il sito B del recettore. Con gruppi + grandi sembra sia impedita la libera
rotazione della catena in modo che la molecola non possa assumere la conformazione adatta.
Il sostituente X in 2 importante per lattivit, potendo o lattivit neurolettica.
Cl, Br, CN la potenza. Il sostituente in 2 deve essere un elettron-accettore, infatti lattivit
neurolettica proporzionale al carattere elettron-accettore dei sostituenti. Il sostituente X
molto lontano dal sito C, con cui interagisce il sistema fenotiazinico. Il gruppo basico
costituito dallN sostituito. Quando sullN ci sono 2 CH3, lattivit molto buona, il prodotto
metabolizzato demetilandosi: quello che si ottiene ha attivit timolettica o antidepressiva, e ci
prova che non si pu avere in farmaco puramente neurolettico. Quando il gruppo basico
costituito da Piperazina si hanno tranquillanti stimolanti, perch danno (-) sedazione
sonnolenza dei derivati dimetilamminici.
Quando una sostanza si sostituisce nellinterazione col recettore ad unaltra fisiologica, questo
derivato deve avere analogie strutturali con essa. Se tali analogie sono spiccate, si avranno gli
stessi effetti della sostanza fisiologica (agonismo).

Analogie Clorpromazina-Dopamina:
(determinate per cristallografia)

Se le analogie sono (-) strette si ha antagonismo. E il caso dei derivati fenotiazinici. Lanello
fenotizinico presenta la catena basica ripiegata: gli atomi N della Dopamina e Fenotiazina cos
sono quasi coincidenti. La catena basica ripiegata dalla parte del sostituente in 2 che in ci
gioca un ruolo fondamentale. Se la catena ripiegata dalla parte opposta, si perde al
conformazione adatta per linterazione col recettore. Il sostituente in 2 induce dei cambiamenti
elettronici nellanello fenotiazinico in modo che la catena alterale basica assuma posizione
adatta CIS.

Derivati tioxantenici:
CLORPROTIXENE
Il doppio legame fa s che possano esistere 2 isomeri geometrici cis e trans. Il cis, dove la
catena dalla stessa parte dellatomo di Cl, 40 volte pi attivo del trans ed quello usato in
terapia. (il trans si forma in < quantit dalla disidratazione ed allontanato per
cristallizzazione frazionata)

Ha stessi effetti, stessa attivit e stesso meccanismo dazione dei fenotiazinici. Sono per
molto lievi gli effetti extrapiramidali (Parkinsoniani), perch il Clorprotixene ha spiccata attivit
anticolinergica.

Dosi: 50-75 mg/duE


Derivati butirrofenonici:
I butirrofenonici presentano stesso meccanismo e effetti (anche collaterali) dei fenotiazinici.
LAloperidolo mostra marcati effetti extrapiramidali, ma scarsa sedazione rispetto ai
fenotiazinici. Il loro indice terapeutico abbastanza ristretto.

Sono stati sintetizzati per migliorare lattivit analgesica della meperidina; essi per non hanno
attivit analgesica, ma solo neurolettica.

Uno dei + importanti di questa classe, dove il gruppo caratteristico


: ALOPERIDOLO
In questo derivato il gruppo basico un anello piperidinico sostituito. Ha anche effetto
antiemetico (pu essere usato nella medicazione preanestetica).

Dosi: cp da 1 mg e soluzioni 0.2-1% e fiale da 2 e 5 mg. Dato che presenta lOH pu essere
salificato con acido decanoico dando il decanoato (estere); si ottengono cos le preparazioni
ritardo, la cui caratteristica la lunga durata: si scioglie in soluzione oleosa (fiale da 50 mg,
da somministrare i.m. una volta ogni 4 settimane).
Relazioni struttura-attivit:
Anche se si parla genericamente di butirrofenoni, quelli pi attivi sono quelli con F in para
allanello fenilico. Il gruppo p-F-benzoilico unito allanello piridinico tramite una catena a 3 C:
lallungamento, accorciamento o la ramificazione di questa notevolmente lattivit. In tutti i
derivati presente un N basico, la > attivit si ha quando N in un anello piperidinico
sostituito in p con un OH e un p-Cl-fenile. Importante ai fini dellattivit anche il gruppo
carbonilico: la riduzione ad alcool II o la sostituzione con gruppi isosteri (O, S, SO 2)
notevolmente lattivit. Per quanto riguarda linterazione col recettore, le cose non sono chiare,
ma si pensa che la molecola, possedendo una catena piuttosto lunga, possa assumere 10
conformazioni, fra cui quella completamente distesa, con la quale interagirebbe:
OH in posizione assiale (opposta rispetto al doppietto elettronico su N); lanello p-Cl-fenilico
su un piano che risulta perpendicolare a quello di > sviluppo di quello piperidinco. La
presenza di OH importante per linterazione col recettore tramite legami ad H. Tutto ci,
per, sembrerebbe negato da un prodotto molto simile ai butirrofenoni:

PENFLUORIDOLO
Esso rappresenta uneccezione: non c + un CO, ma un p-F-fenilbutano. Inoltre lanello
piperidinico sostituito in 4 con un p-Cl-fenile, sostituito anche con CF3. La caratteristica
principale di questo composto la lunga durata dazione, dovuta ad una > lipofilicit. Il
meccanismo dazione lo stesso, gli effetti collaterali sono + marcati (Parkinson); antiemetico.
I.T. piuttosto stretto.
Dosi: 10-40 mg 1 volta/settimana, in cp.

DROPERIDOLO

C UN DOPPIO LEGAME 3-4 NELLANELLO PIP ERIDINICO, COME SOSTITUENTE IN 4 C UN RESIDUO

BENZIMIDAZOLONICO. E USATO INSIEME AD A NALGESICI NARCOTICI IN ANESTESIA, UN

NEUROLEPTOANALGESICO . HA ATTIVIT ANTIEM ETICA, IPOTERMIZZANTE, IL CHE GIOCA UN RUOLO

(+) NELLINDUZIONE DELLANESTESIA E IN NEUROLEPTOANALGESIA.


Dosi: si pu usare solo come neurolettico, in soluzione di 2.5 mg/ml, ma il suo uso principale
in associazione col FENTANILE per linduzione dellanestesia e in neuroleptoanalgesia
(soluzioni 0.05 mg/ml di fentanile + 23.5 mg/ml di Droperidolo).
Dibenzazepine: antipsicotici atipici (sistema triciclico con una catena laterale di tipo basico) che
mostrano marcate differenze cliniche rispetto agli altri agenti. Infatti esse si legano pi ai
recettori D4, piuttosto che ai recettori D1 e D2.
Clozapina:

Dosi: 25-600 mg/die

un potente antagonista dei recettori H1 il che consistente con le sue propriet sedative.
Ha lievi effetti extrapiramidali, ma pu causare agranulocitosi nel 2% dei pazienti.

Loxapina:

Dosi: 20-160 mg/die


Oltre agli effetti sedativi ed extrapiramidali, ha effetti antiadrenergici.

Derivati della bemzammide:


tutti e tre i farmaci hanno un anello aromatico con un gruppo ammidico sostituito con catene
diverse.Lunico che mantiene la struttura dellacido p- amminobenzoico :

Metoclopramide:

Ha effetti anestetici locali, antiemetici e antagonizza la dopamina.

Sulpiride:

Ha unazione antiserotoninergica, ma la sua particolarit quella di bloccare le vie che


collegano la sfera psichica alle funzioni vegetative: quindi utile in quelle patologie in cui la
sfera psichica ha grosse ripercussioni sulle funzioni vegetative; infatti viene usato come
antiulcera quando questa ha forte componente emotiva. Non ha effetti extrapiramidali per
laumentata polarit, data dal gruppo solfonammidico, quindi non passa la BEE e non arriva al
SNC. Ha un C* e lisomero pi attivo il l levogiro.
Sultopride:

Ha tutti gli effetti tipici dei derivati fenotiazinici (attivit centrale con effetti extrapiramidali,
sedazione).

Effetti collaterali dei neurolettici


riduzione dellattenzione
riduzione dellaggressivit (effetto cercato);
riduzione nelle percezioni delle afferente sensitive;
azione deprimente sulla motilit volontaria e involontaria, infatti il paziente non compie
movimenti troppo complessi e coordinati, ma tende a rimanere nella stessa posizione o a
compiere movimenti semplici;
Parkinson iatrogeno: questi farmaci deprimono lattivit della dopamina, il che porta ad
unesaltazione del tono colinergico;
Azione anticolinergica (inibizioni di tutte le secrezioni e riduzione della motilit gastro-
intestinale;
Azione antiadrenergica, che limita lazione anticolinergica;
Forte modificazione della personalit, che pu sfociare in manie suicide.
ORMONI STEROIDEI
Possono essere: 1) Naturali 2) Semisintetici (usati in terapia) 3) Sintetici (pi rari). Il nucleo
base degli steroidi il ciclopentanoperidrofenantrene. Struttura:

i 4 anelli possono disporsi nello spazio in 2 modi:

Quindi il legame che varia A/B; in commercio non esistono steroidi completamente sintetici;
la sintesi parte da materie prime animali o vegetali in cui gi pronto il nucleo base, su cui si
fanno reazioni chimiche o biologiche. Materie prime:
STEROLI SAPOGENINE ACIDI BILIARI
colesterolo diosgenina Ac. colico

stigmasterolo ecogenina Ac. desossicolico

Strutture:
NOME R1 R2 R3
GONANO

(a e b) H H H

ESTRNO

(a e b) H H
CH3

ANDROSTANO

(a e b) H
CH3 CH3

PREGNANO

(a e b) Et
CH3 CH3

COLANO

(a e b)
CH3 CH3
COLESTANO

(a)
CH3 CH3

COPOSTANO

(b)
CH3 CH3
STIGMA

STANO

(a e b)
CH3 CH3

CORTICOSTEROIDI:
Prodotti dalla corteccia surrenale, pertanto sono divisi in 3 classi:

Da zona glomerulareMINERALCORTCOIDI

da zona fasicolataGLICOCORTICOIDI

da zona reticolareANDROGENI

Biosintesi: sebbene la corteccia surrenale sia primariamente responsabile della sintesi e della
secrezione di corticosteroidi, in grado di produrre e liberare anche intermedi della sintesi
steroidica, quali progesterone, gli androgeni ed estrogeni. La sintesi naturale inizia a partire
dal colesterolo derivato dalle lipoproteine plasmatiche sia LDL che HDL; pu talvolta anche
essere impiegato colesterolo derivante da citoplasma mitocondriale. Nelle cellule il colesterolo
viene poi trasportato allinterno dei mitocondri dove avviene il distacco della catena laterale
tramite lintervento di ossidasi a funzione mista e NADPH e O2. La tappa limitante il processo
proprio la conversione in pregnenolone: una volta formatosi questo lascia i mitocondri per
diventare il precursore dei corticosteroidi. La via si divide in 2: 1) passando attraverso la
sintesi di progesterone e di corticosterone si arriva a aldosterone 2) passando attraverso la
sintesi del 17-idrossi-progesterone e dell1-desossicortisolo si arriva al cortisolo. Tutto
attraverso reazioni di idrossilazioni in 17, 21, 11.
Attivit: Lattivit farmacologica, non altro che una esaltazione dei loro effetti fisiologici; la
loro attivit si esercita praticamente su tutti gli organi. Alle conc fisiologiche sono imp per il
mantenimento dei meccanismi omeostatici e il coordinamento delle risposte dellorganismo
allo stress. ATTENZIONE: distinguere i termini glicocorticoidi (G) e mineralcorticoidi (M)
per i composti naturali ha poco senso, perch in relazione alla dose presentano entrambi gli
effetti, quindi si parler di azione prevalentemente glicocorticoide e mineralcorticoide.
1) Metabolismo glicidico, lipidico, proteico:
I G., mediante la stimolazione della gliconeogenesi i livelli plasmatici di glucosio e il contenuto
epatico di glicogeno, utilizzando proteine ( catabolismo proteico). Linibizione della sintesi
proteica la causa di un trasferimento di a.a dal tessuto osseo e muscolare al fegato dove gli
a.a sono convertiti in glucosio. Lazoto che si libera da tali reazioni di transaminazione
trasformato in urea dalle cellule epatiche. Al contrario i G. influenzano poco il metab. Proteico
a livello cardiaco e cerebrale. I G. inoltre il catabolismo lipidico nel tessuto adiposo e
potenziano lattivit di altre sostanze lipolitiche. Ne consegue, da un lato un dei livelli
plasmatici di ac.grassi liberi e dallaltro una > tendenza allinsorgere di uno stato chetosico..
Leffetto netto finale di tutti tali effetti: antagonismo dellattivit metabolica dellinsulina; quindi
iperglicemia, glicosuria

2) Metabolismo idrico-salino:
Altra funzione: regolazione dellequilibrio idrico-salino. LALDOSTERONE, il principale M. in
grado di sia il riassorbimento di Na che lescrezione di K. Sebbene sia leffetto antinatriuretico
che quello Kaliuretico siano stati attribuiti allattivit dei M. in realt leffetto Kaliuretico indotto
anche dai G, grazie all della velocit glomerulare, del flusso tubulare, del catabolismo
proteico, con il conseguente rilascio di K intracellulare, spiegano leffetto Kaliuretico.

3) Effetti su cuore e muscolatura liscia vascolare:


I G. sono in grado di direttamente la gittata cardiaca e di potenziare la risposta della
muscolatura liscia vascolare alleffetto pressorio delle catecolamine e di altri vasocostrittori. Si
suppone un effetto diretto data la presenza di recettori steroidei sulla muscolatura vascolare.

4) Metabolismo del Calcio:


I G. provocano del trasporto intestinale di Ca andando ad antagonizzare lazione della 1,25-
diidrossivitamina D3 e contemporaneamente lescrezione renale di calcio.
5) Meccanismi immunitari e di difesa:
I G. inibiscono i meccanismi della risposta infiammatoria e della risposta immunitaria agendo a
livelli, in pratica sono bloccate tutte le fasi del processo flogistico: nellarea di infiammazione
il gonfiore, larrossamento, il calore e il turgore. Possono essere ritardate sia le componenti
precoci della reazione infiammatoria (= migrazione e accumulo di eosinofili, basofili, linfociti,
ecc) che quelle tardive (sintesi e disposizione di collageno)

6) Effetti su altre ghiandole:


Inibizione secrezione di ACTH da ipofisi (es cortisolo)
Influenza su midollare surrene: i G. produzione adrenalina
Tutti influenzano metab catecolamine circolanti
Relazioni Struttura-attivit:
Dobbiamo distinguere:

1) Corticosteroidi Naturali:
Per la normale azione steroidea imp un doppio legame fra 4-5 e un C=O in 3; per lattivit
glicocorticoide imp anche un OH in 11 che non invece imp per la attivit sodio-ritentiva.
Laggiunta di un OH in 17 ( corticosteronecortisolo) potenzia lattivit G.

2) Coricosteroidi di Sintesi:
ANELLO A: inserimento di un doppio legame fra 1-2 a cortisolo e cortisone porta a
PREDNISONE e PREDNISOLONE, con attivit G e non M.
ANELLO B: aggiunta di un a-CH3 in 6 del prednisolone porta a 6-a-metilprednisolone con
attivit >.
ANELLO C: aggiunta di F in 9 al cortisolo attivit steroidica in generale
ANELLO D: aggiunta OH o CH3 in 16 della-fluoro-prednisolone porta al TRIAMCINOLONE,
del DESAMETASONE o BETAMETASONE con attivit antiinfiammatoria e azione M.
Effetti collaterali: in ganere sono asaltazioni degli effetti farmacologici, e per tale motivo
possono essere molto gravi tanto da valutarne attentamente la necessit di impiego. 1)
Effetto iperglicemizzante 2) osteoporosi 3) eccessiva ritenzione idrica 4) pseudoreumatismo 5)
la suscettibilit a un ampio spetro di gravi processi infettivi (immunosoppressione)

GLICOCORTICOIDI
Quelli naturali: CORTISONE e CORTISOLO
Quelli di Sintesi:

PREDNISOLONE, da cui derivano


TRIAMICINOLONE (usato come diacetato o acetonide)
METILPREDNOSOLONE
PREDNISONE, da cui derivano
DESAMETASONE
BETAMETASONE
Uso terapia sistemica: Si usano quelli che hanno scarsa azione M per limitare effetti 2^:
cortisone, cortisolo e prednisolone somministrati in casi di artrite reumatoide, affezioni
allergiche; inoltre come palliativi delle leucemie linfatiche, asma, carcinoma mammario perch
estrogeni che stimolano il tumore.
Uso terapia topica: associati ad antibiotici o chemioterapici usati contro eruzioni cutanee in
creme da 0,01-2,5%.
MINERALCORTICOIDI
Quelli naturali: ALDOSTERONE e DESOSSICORTICOSTERONE, non si conoscono derivati
di sintesi in grado di sostituirli.
Usi Clinici: per ristabilire equilibrio idrico salino o per insufficienza cortico-surrenale (malattia di
Addison)
ORMONI STEROIDEI
Derivano dal ciclopentano periidro fenantrene:

Le giunzioni 5-10, 8-9, 13-14 hanno C con ibridazione sp3, per cui la molecola non pu essere
planare. Materie prime per la produzione di ormoni:

1. Steroli: alcool steroidei di origine animale o vegetale


2. Sapogenine: parte agliconica di origine steroidea + parte glucidica
3. Acidi biliari: acidi di tipo steroideo
Steroli:
COLESTEROLO

3 b idrossi colest 5 ene. presente nel tessuto nervoso (cervello, midollo spinale), sangue,
calcoli biliari, tuorlo duovo (3%). La fonte principale la lanolina, dove presente come
estere degli acidi grassi del grasso della lana.
Estrazione dalla lanolina:
1. Saponificazione con basi
2. Estrazione dellinsaponificabile con solventi (il colesterolo rappresenta il 4%, + altre sostanze
di natura alcolica). Il colesterolo separato per cristallizzazione frazionata da EtOH, deve essere
separato da lanosterolo e isocolesterolo.
Dal cervello o midollo il colesterolo si estrae come alcool libero con acetone o cloruro di
etilene.

STIGMASTEROLO

uno sterolo vegetale, usato come prodotto di partenza per la sintesi degli ormoni steroidei.
il 3 b idrossi 5 ene stioprostano.

Estrazione:
1. Saponificazione con olio grezzo di soia
2. Estrazione con acetone degli steroli totali (acetilazionebromurazioneacetato del
tetrabromostigmasterolo)
3. Saponificazione per cristallizzazione frazionata
4. Saponificazione
5. Debromurazione con Znprodotto
SAPOGENINE:
DIOSGENINA
La fonte sono le piante della specie Dioscorea (America centrale, Africa tropicale).

Estrazione:
1. Estrazione con EtOH, evaporazione fino a consistenza sciropposa
2. Idrolisi acida del residuodesgenina
3. Precipitazione o estrazione con solventi
4. Purificazione
ECOGENINA
La fonte sono le piante della Agave (America centrale, Africa occidentale).

ACIDI BILIARI
COLICO R=OH (circa 6Kg/100 Kg bile bovina)
DEOSSICOLICO R=H (circa 6Kg/100 Kg bile bovina)
ORMONI FEMMINILI: estrogeni, progestinici e antiestrogeni
Tutti gli estrogeni naturali presentano un anello aromatico A e un C addizionale in posizione
18 del nucleo steroideo, questo nucleo detto dellESTRANO.

Naturali:
ESTRADIOLO (17 b ESTRADIOLO)
ESTRONE
ESTRIOLO
PROGESTERONE
LEstradiolo il + potente (lestrone 10 volte meno attivo, e lestriolo il meno potente dei
tre). Il Progestrrone il + importante ormone progestinico naturale. La biosintesi ovarica di tutti
questi ormoni parte da colesterolo e acetato. Il colesterolo subisce il distacco della catena
laterale e lossidazione a PREGNENOLONE, precursore di tutti gli ormoni steroidei. Il
progesterono sintetizzato direttamente da pregnenolone, mentre la biosintesi degli estrogeni
passa attraverso la conversione: pregnenoloneandrostenedionetestosterone. La biosintesi
ovarica: testosterone17 b estradiolo; quella periferica: androstenedioneestrone.

Sintetici:
ETINILESTRADIOLO
MESTRANOLO
DES (DIETILSTILBESTROLO)
Antiestrogeni:
Clomifene citrato
Tamossifene citrato
Controllo della steroidogenesi ovarica
1. Fase follicolare: FSH stimola lo sviluppo delle cellule della granulosa del follicolo
ovarico. LFSH e gli androgeni possono stimolare la attivit dellenzima Aromatasi, deputato
alla con versione del testosterone in 17bestradiolo. Il tasso ematico dellestradiolo raggiunge il
picco intorno al 12-14 giorno del ciclo. Questa fase definita anche proliferativa, perch gli
estrogeni promuovono nellutero la divisione e la crescita delle cellule dellendometrio.
2. Fase luteinica: segue laumento dei livelli di LH e FSH. LLH stimola la produzione del
corpo luteo ovarico. Gli alti livelli di FSH e estradiolo inibiscono lAromatasi, la produzione di
estrogeni e gli androgeni prodotti dalle cellule della teca si accumulano. A loro volta gli
androgeni, assieme ai bassi livelli di FSH, stimolano la produzione di progesterone da parte
delle cellule della granulosa nel corpo luteo. Il ciclo mestruale termina 14 gg + tardi, con la
regressione del corpo luteo e una concomitante caduta della produzione di estrogeni e
progesterone. A livello dellutero lalta concentrazione di progesterone e i livelli modesti di
estradiolo bloccano le mitosi delle cellule dellendometrio. Lazione del progesterone converte
lo stadio proliferativo in secretorio, la struttura delle cellule epiteliali assume un aspetto +
ghiandolare. Quando non si verificata la fecondazione, i livelli di estrogeni e progesterone
cadono, e il rivestimento endometriale per un singolo strato di cellule epiteliali, eliminato in
seguito a desquamazione.
Effetti degli estrogeni:
per quanto riguarda la crescita e lo sviluppo, essi inducono lo sviluppo dellutero, delle tube di
Falloppio e della vagina. Sono anche i responsabili dei caratteri sessuali femminili secondari
durante la pubert. Inoltre stimolano il rilascio dellormone della crescita, hanno effetto (+) sul
bilancio azotato, e la chiusura delle epifisi ossee. Nel maschio stimolano la crescita delle
cellule stromali negli organi sessuali accessori.

A livello cardiovascolare proteggono dallaterosclerosi, dallinfarto del miocardio, abbassano i


livelli serici di colesterolo, stimolando la formazione di lipoproteine ad alta densit (HDL) e
riducendo le lipoproteine a bassa (LDL).

Farmacologia:
estrogeni e progestinici naturali non hanno alcun effetto dopo somministrazione orale, a causa
della rapida inattivazione metabolica. Quelli sintetici contenenti il gruppo etinilico sono
metabolizzati + lentamente. Quelli sintetici ad azione prolungata includono gruppi lipofili
esterificati che ne prolungano il rilascio dai siti di iniezione/deposito. Essi includono: estradiolo
benzoato, estradiolo valerato, idrossiprogesterone caproato, medrossiprogesterone acetato.
Usi clinici: estrogeni e progestinici trovano impiego soprattutto nella terapia anticoncezionale,
in preparazioni contraccettive orali e nel trattamento dei sintomi della menopausa. Gli
antiestrogeni sono utilizzati nel trattamento del carcinoma mammario e endometriale. Molti
disturbi ginecologici, fra cui la sterilit, vengono trattati con estrogeni, progestinici o entrambi.
Contraccezione orale: sono starti sviluppati 3 tipi:

estrogeni + usati: ETINILESTRADIOLO, MESTRANOLO ( inattivo finch non


metabolizzato a etinilestradiolo)
progestinici + usati: NORGESTREL, LEVONORGESTREL
1. PILLOLA SEQUENZIALE: veniva somministrato un estrogeno da solo per 15-16 gg,
seguito da 5 gg di estrogeno + progestinico. Le preparazioni sequenziali non sono + usate a causa
di unaumentata incidenza del carcinoma endometriale.
2. pillola combinata: quella + diffusa, unassociazione di estrogeni e progestinici, assunta
quotidianamente per 21 gg, poi si fa seguire nessuna pillola o un placebo per il resto del ciclo. Il
sanguinamento avviene 2-3 gg dopo la sospensione.
3. MINI PILLOLA: solo progestinico, una bassa dose di noretindrone o norgestrel.
Trattamento dei sintomi della menopausa: la scomparsa del ciclo mestruale (menopausa) il
risultato del declino della funzionalit ovarica e della ridotta sintesi di estrogeni e
progesterone. Dopo la menopausa, infatti, la produzione di estrogeni pari al 10% rispetto a
prima, mentre la sintesi di progesterone si ferma quasi del tutto. I 4 sintomi + comuni sono:
disordini vasomotori, o vampate di calore, atrofia urogenitale, osteoporosi e disturbi
psicologici. Gli estrogeni equini coniugati sono quelli + comunemente usati nel trattamento dei
sintomi della menopausa. I derivati solforati sono attivi per via orale, perch una volta ingeriti
sono scissi con liberazione degli estrogeni attivi non coniugati. I dosaggi + comuni variano fra
0.625-1.25 mg/die. I progestinici usati per la menopausa sono Noretindrone e DL-Norgestrel,
attivi per os. Prima di iniziare la terapia utile una biopsia dellendometrio, ripetuta ad intervalli
di 6-12 mesi, a causa del rischio di cancro endometriale.
Trattamento della sterilit: lassenza di ovulazione spesso correlata a tassi ematici alterati di
estrogeni e progestinici, e pu essere trattata con diversi agenti: estrogeni e progestinici,
clomifene citrato, bromocriptina, FSH, LH, gonadotropina corionica umana (hCG). Clomifene
citrato e bromocriptina sono di norma i + usati.
Cancro della mammella: ad uno stadio iniziale viene generalmente trattato chirurgicamente e
con irradiazione locale. La terapia ormonale di solito riservata a quei casi in cui la malattia
ha raggiunto un avanzato stato metastatico. La crescita del seno stimolata dagli estrogeni,
per cui non stupisce che alcuni tumori della mammella regrediscano dopo trattamento con
antiestrogeni, frai quali quello delezione il TAMOXIFENE.
Dosi: per os 2 volte/die 20-40 mg/die.
Paradossalmente, anche terapie a base di elevate dosi di estrogeni hanno avuto esiti
favorevoli, ma il meccanismo di ci sconosciuto. Il DES lestrogeno + usato per questo
scopo e le donne che hanno gi superato la menopausa sembrano rispondere meglio delle
altre.
Dosi: per os 5 mg, 3 volte/die
Cancro endometriale: la somministrazione di progesterone induce miglioramento in circa 1/3
delle pazienti affette da cancro endometriale metastatico.
Dosi: per os megestrolo acetato 40 mg, per 4 volte/die; i.m. medrossiprogesterone acetato
0.2-1.0 g, 2 volte alla settimana.
Effetti collaterali degli estrogeni: nausea, peso, edema, lieve depressione; quelli +
preoccupanti sono rappresentati da disturbi cardiovascolari e insorgenza di tumori.
ANDROGENI E STEROIDI ANABOLIZZANTI
Gli androgeni sono ormoni steroidei secreti soprattutto da testicoli, surrene e ovaie. Il
Testosterone, il + importante androgeno secreto dal testicolo, possiede, assieme ad altri,
azione virilizzante, capace di regolare la differenziazione e la funzione secretoria degli attributi
sessuali maschili. Gli androgeni risultano attivi anche nellanabolismo proteico del muscolo
scheletrico, delle ossa, dei reni, con effetto (+) sul bilancio azotato e incremento della sintesi
proteica.

Principali androgeni plasmatici:

1. Testosterone: i testicoli ne sono la fonte principale. Sebbene la ghiandola surrenalica sia in


grado di sintetizzare androgeni, nel maschio solo il 10% della quantit circolante deriva da questa
fonte. Quello presente in circolo legato in maniera reversibile alle albumine e gamma globuline,
fra cui una frazione lo lega in maniera molto + spedcifica rispetto alle albimine, una frazione
detta globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG). Solo il 2% o meno libero e rappresenta
la quota biologicamente attiva.
2. Androstenedione: le sue concentrazioni nella donna subiscono notevoli variazioni col ciclo
mestruale.
3. Deidroepiandrosterone (DHEA): prodotto dalle ghiandole surrenali in entrambi i sessi.
Attivit farmacologiche: gli effetti possono essere divisi in virilizzanti e anabolizzanti proteici.
Nel maschio le gonadi fetali sono la fonte di testosterone, che induce la differenziazione dei
dotti di Wolff nelle vescicole seminali, lepididimo e nei dotti deferenti, dellabbozzo genitale
dello scrto, del tubercolo genitale del pene, del seno urogenitale nella prostata. Nella pubert
gli androgeni promuovono la crescita del pene, dello scroto, ldella frequenza delle erezioni,
laccrescimento degli organi sessuali accessori, la funzione spermatogenica dei testicoli, ecc.
inoltre sostengono la libido, la crescita dei peli, labbassamento del tono della voce. Gli
androgeni sono anche dei potenti stimolatori non specifici delleritropoiesi.
Usi clinici: ipofunzionalit endocrina del testicolo, ipogonadismo. La somministrazione noj
indicata prima dei 14 anni, a causa della chiusura prematura delle cartilagini epifisarie. I
composti + efficaci nel determinare mascolinizzazione sono gli esteri a lunga durata dazione,
quali lenantato, cipionato e propionato del testosterone (100-250 mg i.m., ogni 2-3 settimane).
Terapie alternative consistono nellimpianto s.c. ogni 4-6 mesi di pellets di testosterone non
coniugato (450 mg), per il trattamento dellipogonadismo post-puberale per il paziente poco
responsivo. Nei casi di criptorchidismo (si riscontra nel 3% dei maschi di 1 anno) il trattamento
a base di gonadotropina corionica umana per almeno 6 settimane (1000-2000 U.I. per
settimana, i.m.), anche il testosterone sarebbe efficace, ma il rischio di prematura chiusura
delle cartilagini epifisarie ne sconsiglia luso.
Altre applicazioni prevedono il trattamento della bassa statura, basandosi sul fatto che gli
androgeni sono potenti stimolanti della crescita delle ossa lunghe, anche se lo sviluppo di 10-
20 cm, indotto da testosterone, sempre accompagnato dalla chiusura della cartilagine
epifisaria.

Trattamento dellanemia: stato dimostrato che il testosterone e suoi derivati sono potenti
stimolanti della sintesi dellemoglobina, in maniera non specifica. In seguito al trattamento con
androgeni, lescrezione di eritropoietina (ormone maggiormente coinvolto nelleritropoiesi,
una glicoproteina elaborata dal rene) di 10 volte. Gli androgeni sono utili nelle terapie per le
anemie secondarie a ipofunzionalit endocrina, anche se non dovrebbero mai sostituire le
altre misure di supporto nel trattamento dellanemia, come trasfusioni, correzione delle
carenze di ferro, di acido folico, vit.B12., antibioticoterapia, corticosteroidi.

19 NORTESTERONE
uno steroide anabolizzante, proposto come anticoncezionale maschile. Non si osservato
alcun effetto sulla libido e sulla potenza e i livelli plasmatici di testosterone, FSH, Lh, sebbene
diminuiscano, tornano normali entro 30 settimane dalla fine del trattamento.

Antiandrogeni
Per definizione sono sostanze che prevengono o lattivit del testosterone sui suoi organi
bersaglio. Lestradiolo e altri estrogeni, come il DES, sono stati usati nel trattamento del
carcinoma prostatico in stadio avanzato, anche se a parte questi casi, non sono molto usati a
causa degli effetti indesiderati, quali la femminilizzazione, impotenza, tossicit
cardiovascolare. Il FLUTAMIDE una molecola non steroidea che inibisce lazione degli
androgeni, probabilmente per inibizione del legame degli androgeni ai recettori del nucleo. Lo
SPIRONOLATTONE, un diuretico, pu causare nel maschio ginecomastia e della libido.

PARASIMPATICOLITICI o ANTIMUSCARINICI
Naturali: ATROPINA

SCOPOLAMINA
OMATROPINA
Sintesi: DROFENINA
PROPANTELINA
Sono antagonisti di tipo competitivo, selettivi per il recettore muscarinico. Il capostipite della
serie lATROPINA, attualmente usata solo nella premedicazione anestetica.

Usi:
1) per il rilasciamento della muscolatura bronchiale e la diminuzione delle secrezioni bronchiali,
unicamente per quel che riguarda la componente sierosa, per cui si avr una secrezione bronchiale
pi spessa (componente mucosa). Ci potrebbe portare allostruzione della via bronchiale.
LAtropina usata nella premedicazione anestetica perch riduce la possibilit di infezioni dovute
alla iperproduzione di secreto bronchiale quando si estrae il tubo inserito nelle vie respiratorie per
indurre lanestesia. Durante loperazione lAtropina impedisce che si abbia una perdita eccessiva
di liquidi (con diminuzione della pressione), inoltre riduce la motilit intestinale e facilita cos
lintervento. Le possibili conseguenze sono lileo paralitico e la ritenzione urinaria.
2) In oculistica per indurre midriasi (rende possibile lesame del fondo oculare)
3) In caso di bradicardia, perch potenziano lattivit cardiaca
4) Per gli spasmi della muscolatura addominale e delle vie urinarie: favoriscono il drenaggio dei
materiali, in caso di calcoli delle vie urinarie questi farmaci rallentano il percorso del calcolo, ma
se c crisi dolorosa il rilassamento allevia il dolore.
5) Avvelenamento da Amanita Muscaria
6) Avvelenamento da organofosforici, in associazione con le ossime
Dal punto di vista chimico si distinguono tre classi:

ALCALOIDI NATURALI: Atropina, Scopolamina, questultima con effetti essenzialmente a


livello centrale
ESTERI DI SINTESI CON FUNZIONE AMMINICA 3: atropino simili, ma con scarsa attivit
antisecretoria, usati per lo pi per il loro effetto rilassante sulla muscolatura liscia.
ANALOGHI 4 DELLATROPINA E DEI SUOI DERIVATI CON FUNZIONE AMMINICA
3: sono composti che al pH normalmente presente nel tratto G.I. rimangono ionizzati e sono
poco solubili, per cui poco assorbiti, non passano la BEE e sono quasi totalmente privi di effetti
centrali.
Gli effetti dei farmaci anticolinergici dipendono dalla dose: piccole dosi inibiscono le secrezioni,
con aumento della temperatura corporea a causa dellarresto della sudorazione; dosi
intermedie dilatano la pupilla, inibiscono laccomodazione aumentano la frequenza cardiaca.
Dosi maggiori danno disturbi della minzione e della peristalsi, midriasi intensa, delirio
atropinico che pu arrivare alleccesso maniacale.

Sono di discreta efficacia su disturbi funzionali motori del tratto gastroenterico: cardiospasmo,
pilorospasmo e il loro effetto rilassante sullo sfintere di Oddi e sulla colicisti sono usati per il
trattamento delle coliche e delle discinesie delle vie biliari.

FORMULA GENERALE:
R la parte lipofila, legata al gruppo COO, estereo, al posto del quale si pu trovare anche -
N= o
-HC=; la catena (CH2)n pu avere n=2, o n=3, dando una catena a tre atomi piegata (/ = 5A),
o pu fare parte di un ciclo che contenga lN del gruppo amminico. Il gruppo amminico pu
essere 3 o 4, se 3, si ha effetto sistemico anche per os e supera la BEE. Se 4, ha
azione locale a livello G.I. e assunto per via orale ha azione sistemica ridotta, principalmente
antinicotinica: blocco della placca motrice, non supera la BEE, non ci sono effetti centrali.
ATROPINA
lestere del racemo dellacido tropico (TROPATO DI TROPINA) salificato con H 2SO4 . Si pu
usare anche il sale ammonico 4. E un alcaloide naturale, non pu essere usato in caso di
glaucoma, colite ulcerosa, miastenia gravis, ipertiroidismo, ipertensione.
Dosi: per os o v.p. 0.25-2 mg (la dose letale 100 volte >)
METONITRATO DI ATROPINA
Si usa il racemo che solubile in acqua, insolubile in etere, cloroformio e alcool. Si usa nel
pilorospasmo infantile, stenosi pilorica, come midriatico all1%. A differenza dellAtropina non
agisce a livello centrale.

Dosi: 1-2 mg
OMATROPINA
lestere della tropanolo con lacido () mandelico.

SCOPOLAMINA BUTIL BROMURO o L-IOSCINA (Buscopan, Buscopan


Compositum, Trasnscop come TTS)
Come base 3 non usata perch ha forti effetti deprimenti sul SNC (ipnotico). Come sale 4
agisce a livello periferico, sui muscoli degli organi effettori autonomi e sulle ghiandole, non sui
gangli e muscoli scheletrici. Si usa nel trattamento coadiuvante dellulcera gastroduodenale,
coliche renali e biliari.

Dosi: per os come antispastico (azione solo a livello G.I.) 10-20 mg, o v.p. e rettale per avere
effetti sistemici.
BUSCOPAN COMPOSITUM:
Il p.a. N-BUTILBROMURO DI IOSCINA + NORAMIDOPIRINA (= metamizolo = dipirone).

Il DIPIRONE:

Ha spiccata attivit analgesica. Il farmaco usato per il trattamento coadiuvante dellulcera


peptica o come antispastico o per le coliche intestinali.

BARALGINA:
Il p.a. il DIPIRONE + PITOFINONE CLORIDRATO (effetto miolitico diretto papaverino
simile) + FENPIVERINA BROMURO (P.S. litico). Lassociazione di farmaci ad attivit
analgesica e spasmolitica attenua la sintomatologia dolorosa e tende a risolvere lo spasmo. E
usato per dolori spastici (coliche renali, biliari, addominali e spasmi uretrali). La
somministrazione i.m. limitata ai casi acuti, ma controindicata se il paziente presenta
compromissione cardiocircolatoria. Solo in caso di necessit e sotto controllo medico nei
lattanti e nei soggetti con disturbi dellemopoiesi e asma bronchiale.

Gli effetti degli anticolinergici in genere sono aumentati dalla contemporanea


somministrazione di antistaminici , butirrofenoni, antidepressivi triciclici (hanno azione
anticolinergica).

TRANSCOP:
Il p.a. la SCOPOLAMINA, ha azione antinausea e antivertigine (anticinetosico). E un TTS
da applicare alla cute glabra della regione retroauricolare ed programmato per la cessione e
lassorbimento transdermico di 0.5 mg di scopolamina in 3 giorni. Dopo la dose di carico (che
consente di raggiungere tassi ematici entro 4-6 ore) il mantenimento consente di mantenere la
concentrazione plasmatica per 72 h. E usato anche per il trattamento delle vertigini vestibolari
negli adulti. Il sistema ricorda un cerotto di spessore di circa 200 mm e superficie variabile tra
1 e 10 cm2 . Verso lesterno c una membrana di alluminio e politene, poin il substrato di
farmaco e a contatto con la pelle una membrana microporosa, permeabile scelta in modo che
la velocit di cessione sia < di quella con la quale la pelle pu assorbire il farmaco. In questo
modo il sistema controlla lentrata in circolo del p.a.
La Scopolamina trova diversi ostacoli nella somministrazione tradizionale a causa delle sue
azione secondarie e del tempo di emivita lungo. Il TTS consente al farmaco di raggiungere il
SNC attraverso la circolazione mentre il tasso ematico crolla appena il sistema asportato.

NOMATROPINA METILBROMURO (Novatropina)


E lestere mandelico della atropina. Il metilbromuro usato sistemicamente per il trattamento
coadiuvante dellulcera gastroduodenale e in stati spastici a carico della muscolatura liscia.

Dosi: Da solo (base) si usa come midriatico in soluzioni e unguenti all1%. Il metilbromuro: 2.5
mg per os, 2-3 volte/die
DICICLOVERINA o DICICLOMINA (Ametil, Bentyl)
Cloridrato dellestere dietilamminoetilico dellacido bicicloesil 1 carbossilico. E un antispastico
a doppio effetto con in pi azione anestetica locale. E usato nelle infezioni spastiche a carico
del tratto gastroenterobiliare, urinario e per le coliche.

Dosi: 30-60 mg/die in 3 volte


PROPANTELINA BROMURO
Bromuro metilato dellestere diisopropilamminoetilico dellacido xanten-8-carbossilico. Non
supera la BEE, dunque privo di effetti centrali. Blocca i recettori muscarinici e solo a dosi
maggiori i nicotinici. Riduce la secrezione acida gastrica e riduce la motilit intestinale, fino ad
abolire la peristalsi. Spiccato effetto antispastico.

LEXIL = PROPANTELINA + BROMAZEPAM


Una cp contiene 15 mg di Propantelina bromuro + 5 mg di Bromazepam. Usato per la colite
spastica, ulcera peptica, gastriti, ecc. Il Lexil appartiene alla VI tabella, ricetta medica
ripetibile.

PIRENZEPINA (Gastrozepin)
E un derivato BDZ e un antimuscarinico selettivo per i recettori muscarinici della mucosa
gastrica. Non penetra la BEE perch idrofilo. Discrimina fra i muscarinici ad alta e bassa
affinit e agisce selettivamente su quelli delle ghiandole esocrine della mucosa del fondo
gastrico. Essa ha permesso di individuare diversi sottotipi di recettori muscarinici: M1 gastrico
ad alta affinit e M2 cardiaco a bassa affinit, M3 a bassa affinit per la Pirenzepina.

Dosi: 100 mg/die blocca selettivamente i recettori M1, il tono vagale e la secrezione gastrica
ed usata per lulcera peptica.
ADIFENINA CLORIDRATO
Ha attivit antimuscarinica bassa, ma ben tollerato. Ha doppio effetto, in quanto ha anche
attivit papaverinica.

Dosi: 75-100 mg per os, 2-3 volte/die.


MEPENZOLATO BROMURO
Usato in campo gastroenterologico, coadiuvante della terapia per lulcera, usato per coliche
e spasmi del tratto gastroenterico.

Dosi: 100 mg per os/die in 4 volte.


OSSIFENONIO BROMURO
E un bloccante colinergico post gangliare che abbassa la motilit gastroenterica e la
secrezione acida. A dosi > si comporta da antimuscarinico vero.

Dosi: 5-10 mg per os 4 volte/die. In casi di emergenza i.m. 1-2 mg. Soluzioni oftalmiche all1%
per uso midriatico in pazienti sensibili allAtropina.
FENCARBAMIDE CLORIDRATO
Spasmolitico a doppia azione (papaverinica e atropinica). Come lAdifenina trova impiego in
associazioni spasmo-analgesiche.

PARASIMPATICOMIMETICI DIRETTI

Di sintesi: CARBACOLO
METACOLINA
BETANECOLO

Naturali: MUSCARINA

PILOCARPINA

OXOTREMORINA

INDIRETTI
Rev.: EDROFONIO

NEOSTIGMINA

FISOSTIGMINA

PIRIDOSTIGMINA

Irrev.: DYFLOS

PARATHION

MALATHION

Riproducono lattivit del sistema P.S., il cui mediatore fisiologico la ACETILCOLINA (Ach),
estere acetico della Colina, sintetizzata nella terminazione nervosa, dove esiste una quota
rilevante di AcetilCoA derivante dal ciclo di Krebs e una quota rilevante di Colina trasportata
allinterno della terminazione mediante un meccanismo di trasporto attivo. Lenzima che
catalizza la sintesi la COLINAACETILTRANSFERASI. LAch si accumula nelle vescicole
presinaptiche e in seguito allarrivo del potenziale dazione liberata nel vallo, dove si lega ai
recettori postsinaptici. E idrolizzata dallACETILCOLINAESTERASI o da esterasi plasmatiche
aspecifiche. La durata dazione della Ach dellordine del millisec.

Recettori:
1) Muscarinici post gangliari, a livello degli organi effettori (cuore, ghiandole, intestino).
Promuovono un aumento delle secrezioni (salivare, sudoripara, gastrica non acida),
aumentano il tono e la motilit intestinale, inducono miosi e abbassano la pressione
intraoculare, inducono rilassamento degli sfinteri, bradicardia, diminuzione della frequenza
cardiaca e della forza contrattile del cuore. Si dividono a loro volta: M1 (gastrici ad alta
affinit), M2 (cardiaci a bassa affinit), M3 (bassa affinit per la Pirenzepina, antimuscarinico
usato nellulcera peptica).

2) Nicotinicia livello gangliare e delle giunzioni neuromuscolari (placche motrici). Si


trovano a livello del muscolo striato, dove piccole dosi dellagonista danno eccitazione, dosi
maggiori paralisi.
MUSCARINA
La forma attiva lisomero (+) cis, con i gruppi 3 e 5 dalla stessa parte.
NICOTINA

ACETILCOLINA
Transoide cisoide stimola il

STIMOLA IL MUSC NICOT.


importante la

distanza fra il gruppo

etereo e il (+)

Prove strutturali sono state fatte sintetizzando derivati del ciclopropano

Racemo trans attivo Racemo cis inattivo

Se si sostituisce il metile con un etile lattivit diminuisce, con 2 etili scompare, con 3 si ha
effetto P.S.litico.

I P.S. si distinguono in:

1) diretti = agonisti competitivi del recettore


2) indiretti = inibitori dellAchesterasi. Lenzima contiene due siti attivi, uno anionico ed uno
esterasico. LAch si lega prima al sito esterasico, con liberazione di colina e esterificazione
dellenzima. Poi lenzima si idrolizza, il sito acetilato dellenzima liberato dal CoAH.
Le modalit di interazione con lenzima possono essere di diverso tipo:

1) es. EDROFONIO si lega attraverso forze elettrostatiche e ha breve durata


2) es. NEOSTIGMINA come lAch subisce idrolisi in due tempi, ma si forma un carbammato
(non c acetilazione), che richiede tempi maggiori per liberare lenzima
3) es. ORGANOFOSFORICI formano un legame covalente con fosforilazione irreversibile
dellenzima.
P.S.DIRETTI DI SINTESI

CARBACOLO
Il gruppo NH2 ha dimensioni simili al metile. Ha affinit sia per i recettori M. che N., non
idrolizzato facilmente, per cui ha unemivita >. Usato per il glaucoma.

Dosi: per os 5-10 mg; soluzioni oftalmiche allo 0.8%; i.m. o s.c. frazioni di mg.
METACOLINA
E idrolizzata lentamente dallAchE per via del gruppo estereo. Prevalgono gli effetti
muscarinici.

Usi: tachicardia parossistica, glaucoma, dopo e urante la somministrazione di atropinici, per la


stimolazione della peristalsi G.I., secchezza delle fauci.
Dosi: per os fino ad 1 g (noe stabile per os); i.m. 0.5 g; mai e.v.
BETANECOLO

E pi potente della Metacolina, selettivo per i musc., non idrolizzato dalle AchE, n da
quelle aspecifiche.

Usi: tachicardia parossistica, ileo paralitico post operatorio, ritenzione urinaria, per indurre
miosi (uso topico: provoca costrizione del muscolo ciliare e apertura del canale di Schlemm).
Controindicazioni: asma e ipotiroidismo
Effetti collaterali: diarrea, sudorazione, lacrimazione
Dosi: per os 10-20 mg; i.m. o s.c. 2.5-5 mg.
P.S.DIRETTI NATURALI
PILOCARPINA

E un farmaco di prima scelta per il glaucoma, si ottiene dal Pilocarpus Jaborandi (fam.
Rutacee). In caso di intossicazione lantidoto lAtropina. E selettivo per i recettori Musc. E
resiste a tutte le AchE. E lanalogo biciclico dellAch dove la funzione amminica terziaria
nellanello imidazolico e la funzione esterea nel ciclo lattonico.

Dosi: come miotico in soluzioni allo 0.5%, fino al 4%, colliri o pomate oftalmiche.
OXOTREMORINA

Si ricava dalla pelle degli anfibi.

P.S.INDIRETTI REVERSIBILI

EDROFONIO

E un prodotto di sintesi, si lega reversibilmente attraverso forze elettrostatiche allenzima, ha


una durata dazione di 30-50 secondi, sufficiente a potenziare lazione dellAch. E usato per
riattivare il P.S in seguito a patologie o interventi chirurgici (es. ileo paralitico).

NEOSTIGMINA (Prostigmina, Intrastigmina)


E un prodotto naturale, usato nella miastenia gravis, tachicardia parossistica, ileo paralitico
post operatorio come antagonista della Tubocurarina a livello delle placche motrici per
riacquistare il tono muscolare dopo un intervento. E la pi usata in terapia, ha lunga durata
dazione.

Dosi: per os 10-30 mg; v.p. 0.5 mg


FISOSTIGMINA O ESERINA
Usata per il glaucoma, miastenia gravis, ritenzione urinaria. La distanza fra il gruppo
carbammato e lN 3 5-7 A.

Dosi: soluz. Oftalmiche 1% in veicolo di olio di ricino sterile. O soluzioni acquose preparate in
genere dal salicilato (solubile) allo 0.5-1%; i.m. 1 mg.
PIRIDOSTIGMINA (Mestinon)
E meno attivo della Neostigm., ma ha durata maggiore (4 h circa). E usato per la miastenia
gravis e come antidoto per i curarici.

Dosi: per os 60-240 m; e.v. 5 mg.


AMBENONIO
Usato nella miastenia gravis in pazienti che non tollerano la Neostigm., di cui ha durata
maggiore.

Dosi: per os decine di mg


INDIRETTI IRREVERSIBILI
Furono concepiti come gas bellici (nervini) e poi usati come pesticidi (PARATHION). La durata
di giorni, perch si richiede la sintesi di nuovi enzimi. A differenza degli altri reversibili, questi
hanno effetto centrale, rapido assorbimento attraverso tutte le vie (cute, polmoni).

DYFLOS
E usato solo in oftalmologia, non in soluz. acquose perch si idrolizza, ma in olio vegetale,
soluzioni oftalmiche allo 0.1%.

PARATHION
Parathion e Malathion sono veleni (insetticidi), il cui unico antidoto sono le OSSIME, che
possono liberare lenzima, ma solo se presi in tempo.

PRALIDOSSIMA
OBIDOSSIMA
DIACETILMONOOSSIMA
ISONITROSOACETONE
Meccanismo di liberazione dellenzima:
IODOMETILATO DELLAC. NICOTINIDROSSAMMICO
I caso di avvelenamento: 1) respirazione assistita; 2) somministrazione di Atropina
(anticolinergico) per v.p., non per os perch il soggetto vomita e non lo assorbirebbe, 1-2 mg
ogni 15 minuti per 2 h, fino ad atropinizzazione; 3) somministrazione di OSSIME entro 24 h: 1
g e.v., somm. Ripetute.
Diagnosi da avvelenamento da organofosforici: si prepara una soluz. di Ach + blu di
bromotimolo (indicatore), si mette su carta da filtro e si aggiunge una goccia di siero. In
condizioni normali si ha il viraggio dal blu al giallo, perch lenzima funzionando idrolizza lAch.
Usi terapeutici dei P.S.MIMETICI: glaucoma (drenaggio del liquido con apertura del canale di
Schelmm e contrazione del muscolo ciliare con miosi). Gli Organofosf. sono usati solo a livello
topico per il glaucoma, dove lassorbimento minimo. I reversibili sono usati per la tachicardia
parossistica (diminuiscono il ritmo, la frequenza, la conduzione), soprattutto la METACOLINA
che ha elevata affinit per il muscolo cardiaco; per aumentare la motilit intestinale, dove
particolarmente indicato per la brevit della sua azione lEDROFONIO; a livello urinario
(uretere e vescica) la muscolatura si comporta in maniera opposta a quella longitudinale: il
P.S. contrae la muscolatura di uretere e pelvi e favorisce lapertura degli sfinteri. A livello della
placca motrice si usano per la miastenia gravis (patologia dove c una scarsa liberazione di
Ach e scarsa quantit di recettori sulle placche). Questi farmaci aumentano la durata dellAch
e il tono muscolare, in quanto questa malattia comporta debolezza muscolare. E
probabilmente di origine autoimmune (si formerebbero anticorpi che attaccano i recettori della
placca motrice). Il trattamento sintomatico: NEOSTIGMINA, FISOSTIGMINA,
PIRIDOSTIGMINA, che per sono poco selettivi. La PIRIDOST. ha durata maggiore e produce
minori effetti G.I.; gli effetti sulla placca motrice sono eccitanti a basse concentrazioni,
depolarizzanti con paralisi muscolare a dosi >. Si usa anche per la ritenzione urinaria e ileo
paralitico e nella pre-anestesia. Possono porre fine allazione dei curarici quando questi sono
di tipo competitivo (TUBOCURARINA e GALLAMINA).
Effetti collaterali: nausea, vomito, crampi addominali, aumento delle secrezioni e dello stimolo
alla minzione. In alcuni casi si pu associare Atropina.
Controindicazioni: Da non usare in soggetti asmatici (danno broncocostrizione), n in ulcerosi
perch aumentano le secrezioni gastriche. Controindicati per chi soffre di tiroide e
insufficienza cardiaca.
SIMPATICOMIMETICI
Diretti:
NORADRENALINA
ADRENALINA
OSSEDRINA
FENILEFRINA
NAFAZOLINA
Diretti antiasmatici:
isoprenalina
orciprenalina
salbutamolo

(Antiasmatici:
CROMOGLICATO SODICO
DERIVATI TEOFILLINA
ANTICOLINERGICI
CORTISONOCI)
Indiretti:
AMFETAMINA
METAMFETAMINA
EFEDRINA
Anoressigeni:
AMFEPRAMONE
FENFLURAMINA
CLORFENTERMINA
Dal punto di vista anatomico il sistema nervoso si pu suddividere in 2 gruppi: SN centrale e
SN periferico. Dal punto di vista funzionale, invece,: SISTEMA SOMATICO, che innerva i
muscoli striati volontari e SISTEMA AUTONOMO VEGETATIVO. Questultimo innerva cuore,
ghiandole endocrine, muscolatura liscia dei visceri.

Le fibre efferenti e afferenti del sistema somatico decorrono in modo continuo senza
interruzioni, quelle afferenti (dalla periferia al centro) del SN autonomo decorrono in maniera
continua; quelle efferenti (centro-periferia) si interrompono a livello gangliare. Il SN autonomo
si divide poi in due parti: SIMPATICO e PARASIMPATICO. La trasmissione nervosa a livello
dei gangli e degli organi effettori mediata da sostanze chimiche (come nelle sinapsi del
SNC). Oggi sono stati individuati circa 50 neurotrasmettitori, di cui 6 sono i pi importanti: Ach,
NA, Serotonina, Dopamina, Istamina, GABA: La trasmissione del SNA dipende
essenzialmente da 2 trasmettitori: Ach e NA (insieme a piccole quantit di Adrenalina). Si
parla di fibre adrenergiche e colinergiche. Il sistema Simpatico ha soprattutto il compito di
reperire energia (natura ERGOTROPICA) ed attivato in casi di emergenza (stress fisico,
paura, freddo). Le risposte che esso induce sono indicate nel complesso risposta di lotta o
fuga. Il sistema Simpatico risponde in toto, cio attivato nella sua totalit. Non
essenziale per la vita, ma si attiva in situazioni particolari; invece il P.S. deputato al
nutrimento, la digestione, funzioni essenziali (natura TROFOTROPICA). Non si attiva in toto,
ma di volta in volta sono attivate le fibre colinergiche che innervano gli organi interessati. I due
sistemi (S. e P.S.) spesso sono presenti contemporaneamente in tutti gli organi interni (solo
pochi organi hanno una sola innervazione: rene, midollare, muscoli pilomotori, ghiandole
sudoripare hanno solo linnervazione simpatica, cos anche la regolazione della circolazione
sanguinea. LAch permette le trasmissioni a livello gangliare e alle terminazioni nervose del
P.S.. Le fibre preagngliari sono quindi COLINERGICHE, e il mediatore lAch anche nelle
placche motrici (muscoli volontari). La trasmissione dellimpulso a livello delle fibre post-
gangliari simpatiche mediato dalla NA. I gangli del sistema P.S. sono abbastanza vicini
allorgano; le fibre pregangliari quindi saranno lunghe e quelle post-gangliari corte (ganglio
vicino allorgano. Per il S. lopposto. La midollare del surrene priva di fibre post-gangliari,
essa risponde alla stimolazione secernendo una miscela di A e NA in rapporto 90:10. Questa
messa in circolo, per cui lorgano effettore non investito solo dalla NA proveniente dalla
sua terminazione nervosa, ma anche da NA + A provenienti dal sangue ad opera del surrene.
Perci la stimolazione simpatica coinvolge tutti gli organi innervati dal simpatico.

I mediatori fisiologici del sistema simpatico a livello post-gangliare son Adrenalina (10% del
mediatore) e NA. La biosintesi parte dalla tirosina (ottenuta dalla Fenilalanina che a livello
epatico ossidrilata da una specifica Fenilalanina idrossilasi), immessa in circolo dal fegato e
quindi captata dai terminali presinaptici, dove rappresenta il vero precursore del mediatore
adrenergico. La Tirosina idrossilata dalla Tirosina idrossilasi, per dare la DOPA,
decarbossilata dalla DOPA decarbossilasi a Dopamina, tramutata in N.A. dalla Dopamina b
idrossilasi e in A. nella midollare del surrene ad opera della Feniletanolammina-N-
metiltransferasi.

Il mediatore una volta prodotto immagazzinato tramite un sistema granulare a livello delle
terminazioni nervose, dove forma degli ammassi in cui si trova legato ad una molecola di ATP,
con enzimi che circondano questa struttura, le MAO, non attive in questo stadio. Esistono 3
tipi di pool di deposito: 1) pool stabile: zona di deposito; 2) pool mobile: mediatore libero nel
citoplasma; 3) pool vescicolare; lo stimolo nervoso fa aprire le vescicole, il mediatore liberato
e le vescicole vuote richiamano altro mediatore dal citoplasma, che a sua volta richiama il
mediatore dai granuli che costituiscono il pool stabile. Poich la sintesi del mediatore molto
costosa, una volta effettuata, dopo la sua liberazione nel vallo sinaptico, esso non
totalmente degradato da MAO e COMT, ma recuperato in buona parte attraverso il re-uptake.
I mediatori adrenegici possono interagire con due classi di recettori: a e b. La stimolazione b
comporta la conversione dell?ATP in 3-5 AMPc, attraverso lattivazione dellAdenilatociclasi.
La stimolazione di tipo a comporta un del GMPc e di Fosfatidilinositolo. In genere la
stimolazione a ha effetto stimolante, mentre quella b ha effetto inibente con il cuore come
unica eccezione, poich a questo livello anche la stimolazione b ha come effetto l dellattivit
cardiaca.

I recettori a e b possono essere ulteriormente suddivisi in: a1 (= post-sinaptici, a livwello della


muscolatura liscia) e a2 (= presinaptici); b1 e b2.

La stimolazione a1 (muscolatura liscia) vasocostrizione periferica a livello arteriolare; ci


determiner: perdita di sangue, della P, pallore, piloerezione, irrorazione cerebrale; midriasi.
La stimolazione a2 (neurone presinaptico) inibizione dellulteriore uscita di mediatore.
La stimolazione b1 (miocardio) effetti inotropo (forza contrazione), cronotropo (frequenza),
batmotropo (eccitabilit) e dromotropo (conducibilit) (+). In pi: vasodilatazione coronarica,
della glicogenolisi, del metabolismo.
La stimolazione b2 (muscolatura liscia vasale) vasodilatazione dei vasi della muscolatura
volontaria, rilasciamento muscolatura liscia vasale, bronchiale, intestinale; broncodilatazione
(molto importante).
I farmaci simpaticomimetici si suddividono in:

1. DIRETTI: hanno struttura simile al mediatore, sono agonisti


2. INDIRETTI: non si legano al recettore ma favoriscono la liberazione del mediatore dal pool di
deposito.
Affinch una sostanza possa comportarsi da neurotrasmettitore, deve sottostare a 5 fasi:

1. Sintesi
2. Captazione in sistemi di immagazzinamento (vescicole)
3. Liberazione
4. Legame al recettore
5. Rimozione (inattivazione)
Rapporti struttura-attivit:
(struttura feniletilamminica)

Azione diretta:
La presenza di 2 OH sul fenile (in p e m) essenziale per unazione diretta sul recettore; i
composti privi di OH fenolici non possono agire direttamente. Quando manca uno dei due OH
si hanno prodotti (-) attivi, un solo OH in m + attivo di un OH in p. La presenza degli OH del
catecolo, tuttavia, d sostanze non molto stabili; preclusa la somministrazione per os di
queste forme chinoidi. Se manca lOH in m, inoltre, il composto non + metabolizzabile ad
opera delle COMT e la durata dazione >. Il gruppo amminico pu essere 1 o sostituito con
gruppi alchilici non molto grandi. Quando R3 ingombrante si perde lattivit sia a che b. Il
gruppo R1 solitamente un OH, ci comporta un C* e la possibilit di 2 enantiomeri. Questi
hanno notevoli differenze di attivit: quello levogiro (D o R) + attivo di 25-50 volte. Ci ha
permesso di presupporre che il farmaco simpaticomimetico interagisca col recettore in 3 punti:
lanello fenolico (1 o 2 OH), che interagisce con una parte planare, il gruppo NHR, che in
condizione fisiologica carico e interagisce elettrostaticamente con il recettore. E il gruppo OH
in b. Solo lenantiomero in cui OH disposto in modo tale da interagire col sito recettoriale
attivo. Altrimenti si avr interazione solo in 2 punti.

Azione indiretta:
Si distinguono facilmente da quelli ad azione diretta perch completamente inefficaci se
preceduti dal trattamento con Reserpina o Cocaina (inibitori della liberazione di Adrenalina).
La presenza di OH in b non fondamentale, anche se certamente lattivit. C un C*, ma
senza notevoli differenze di attivit fra i due enantiomeri. La mancanza di OH in b rende la
molecola + lipofila, per cui si avranno composti in grado di raggiungere meglio il SNC con
diretta stimolazione centrale. E molto importante invece la presenza di CH3 in a, che esalta
lazione adrenergica, rendendo il prodotto stabile alla somministrazione per os, rallentando il
metabolismo delle MAO, con il risultato di un della durata dazione (a sua volta esaltata
dallassenza dellOH in m).
Il gruppo R3 dellN deve essere costituito da H o R alchilici non molto grandi. Man mano che
R3 , si perde lattivit stimolante sugli a1 e la stimilazione di tipo b. Quando R3 = i-Pro, per
es., si perde la stimolazione a1 e si ha effetto b1 e b2.

Il sistema aromatico pu essere sostituito con altri gruppi Ac, arilici o alchilici: non si ha
dellattivit; sostituzioni diverse possono comportare perdita di azione a livello centrale. I SM
sono impiegati come:

1. Ipertensivi
2. Broncodilatatori
3. Deprimenti dellappetito
Metodi di trasformazione di gruppi carbonilici in gruppi amminici:
Preparazione di una catena di tipo aril (etanol-propanol) amminico: vedi dietro
SM DIRETTI:
ADRENALINA
La forma attiva quella levogira(D, R), impiegata in terapia come tartrato. Presenta durata
dazione breve, inefficace se somministrata per os. Interagisce soprattutto col recettore a1, ma
anche con b1 del cuore. A livello cardiaci si avr effetto inotropom e cronotropo (+) e
vasocostrizione a livello vasale. Il > lavoro del cuore non si traduce in della gittata, leffetto
quello di vincere le resistenze periferiche, per cui si ha della P arteriosa (si usa come
ipertensivo, nello shock anafilattico). La somministrazione di NA sempre accompagnata da
stimolazione centrale (ansia, tremore), meno pronunciata rispetto allAdrenalina. Leffetto
stimolante sul SNC non diretto, perch non supera la BEE, ma per effetto indiretto dovuto
agli stimoli della vasocostrizione periferica e trasmessi al cervello dalla RAS. Ha una certa
azione ansiogena.Pu essere impiegata come vasocostrittore locale, per prolungare leffetto di
un anestetico locale. E controindicata in gravidanza, nei cardiopazienti, negli ipertesi, negli
ipertiroidei.

Dosi: infusione e.v. 2-4 g (g=1/1000 mg); lazione cessa poco dopo il termine della
somministrazione.
ADRENALINA (o Epinefrina)
Isomero levogiro. E lormone principale della midollare del surrene, pu interagire con tutti i
tipi di recettori adrenergici, gli effetti dipenderanno dal tipo di recettore. Ad es., a livello vasale,
dove si hanno soprattutto recettori a1, ci sar vasocostrizione. A livello dei vasi della
muscolatura scheletrica ci sono sia a1 che b2, per cui si avr sia vasocostrizione (dosi + alte)
che vasodilatazione (dosi + basse). Leffetto sui b1 sar inotropo (+) e cronotropo (+), il che si
traduce in della gittata. L della P, invece, lieve (i vasi sono gi dilatati). LA. causa
stimolazione centrale riflessa + marcata della NA, impiegata nel trattamento di stati allergici,
cio usata come antistaminico di tipom funzionale ( in grado di revertire gli effetti principali
dellIstamina senza interagire direttamente sui suoi recettori). A causa della stimolazione b2
causa anche il rilasciamento della muscolatura bronchiale. E quindi un antiasmatico. E usata
e.v. per il trattamento dello shock anafilattico, e come decongestionante nasale. Pu essere
usata come vasocostrittore locale in associazione con anestetici. Pu usarsi anche come
emostatico per emorragie di lieve entit. A dosi alte pu causare un notevole della P, con
rischio di emorragie intracraniche.

Dosi: 0.1-0.5 mg per i.m. o e.v., non per os.


Effetti collaterali: effetto psicostimolante (ansia), palkpitazioni, tremore, effetti
pressori. Controindicata in ipertesi e ipertiroidei.
OSSEDRINA (Sympatol)
E usata in terapia come tartrato neutro e come racemo. E analoga dellAdernalina ma priva
dellOH in meta del catecolo, ha dunque attivit <, ma presenta il vantaggio di una > stabilit e
possibilit di somministrazione orale. E usata soprattutto come vasopressorio, si pu anche
associare a soluzioni di anestetico locale.

Dosi: 60-120 mg/die; per os soluzioni al 10%, o fiale da 60 mg i.m.. La somministrazione i.m.
si usa per casi acuti (shock).

DOPAMINA
E il diretto precursore della NA e A. nel processo biogenetico. Non si pu somministrare per
os, ha azione di breve durata. Pu interagire con i recettori a e b, ma soprattutto con i b1
cardiaci. Si pu usare come inotropo nellinsufficienza cardiaca e nello shock anafilattico.
Inoltre interagisce con i recettori D1, provocando vasodilatazione a livello renale e viscerale.
Quindi contrasta il calo di P dello shock e dilata le arteriole renali aumentando il flusso ematico
in questa zona, e la filtrazione glomerulare. Gli altri SM, invece, possono causare blocco
renale. Lazione molto breve. La sintesi ricorda quella di un intermedio della papaverina.
Dosi: soluzioni 1mg/1 ml.

FENILEFRINA
E meno attiva di NA e A, ma lOH in meta la rende 5-10 volte pi attiva dellOSSEDRINA. Si
usa come vasopressorio nelle crisi ipertensive e come decongestionante delle mucose
(soluzioni allo 0.25%) e come midriatico (1%).

Dosi: 0.5 mg e.v. o 5 mg i.m.; come decongestionante soluzioni allo 0.25%, come midriatico
1%.
NAFAZOLINA (Imidazyl collirio, Collirio Alfa, Rinazina, Rinoptal)
E un a stimolante. Per uso topico come decongestionantedela congiuntiva e delle mucose
nasali. Eun potente asocostrittore, tanto che si devono usare 2 gocce ogni 4-5 h (1-3 volte al
d). Luso prolungato pu dare congestione delle mucose. E anoressigeno e stimolante
centrale.

Dosi: soluzioni 0.05%


Farmaci antiasmatici:
Lasma una patologia molto frequente, dalle cause spesso sconosciute. La causa +
frequente una reazione allergica causata dalla reattivit di certi individui nei confronti di
sostanze presenti nellambiente. Queste possono essere pollini, polveri, sostanze chimiche o
biologiche che fanno da antigeni scatenando una risposta anticorpale. Dallunione fra antigene
e anticorpo che si realizza a livello della muscolatura bronchiale, si ha liberazione di varie
sostanze, fra cui lIstamina, maggiore responsabile della broncocostrizione che si ha
nellasma. La reazione allergica, comunque, non lunica causa dellasma, in quanto esistono
forme di asma non direttamente collegate alla presenza dellantigene. Quando leziologia
sconosciuta si parla di asma intrinseca. La muscolatura delle vie respiratorie sottoposta ad
un controllo da parte del sistema PS, che ha su di essa effetto stimolante e dal Simpatico, che
ha azione rilasciante. Normalmente questa muscolatura comunque abbastanza rilasciata,
per consentire bene gli scambi respiratori. Quando lequilibrio fra i 2 sistemi viene meno, si ha
broncocostrizione, e il problema > si presenta nellespirazione, quando lasmatico deve fare
una forte pressione per vincere la contrazione della muscolatura bronchiale. Questa forte P
esercitata sugli alveoli polmonari, che rappresentano le ultime diramazioni dellalbero
respiratorio e sugli alveoli. La conseguenza pi drastica potr essere lenfisema (gli alveoli
confluiscono gli uni negli altri), che il rischio > per chi sottoposto a crisi asmatiche lunghe e
ripetute. Lasma rientra anche fra le malattie psicosomatiche, soprattutto quando si manifesta
nei bambini, cio in soggetti che in particolari situazioni manifestano il loro disagio attraverso
una patologia, che pu variare da un semplice mal di pancia ad una vera crisi asmatica.
Lasma si pu affrontare in diversi modi: con farmaci capaci di risolvere qualunque tipo di
contrazione e quindi utili qualunque sia la causa dellattacco asmatico, oppure con farmaci che
risolvano lorigine allergica della crisi.

Tra i primi ci sono i b2 stimolanti, i derivati della teofillina e gli anticolinergici. Tra i secondi
abbiamo gli antistaminici, i cortisonici e il CROMOGLICATO SODICO.

I b2 stimolanti sono quelli che pi rapidamente dilatano la muscolatura bronchiale. Non si


possono usare mediatori fisiologici quali lAdrenalina e la NA perch non sono b2 selettivi e
stimolerebbero anche i b1 cardiaci, aggravando la situazione di cuore tachicardico gi
presente in una crisi asmatica: quando ha difficolt respiratorie il soggetto presenta una bassa
concentrazione di ossigeno nel sangue e per compensare questa carenza i chemiocettori
stimolano il cuore a lavorare di +, che va in tachicardia. Un tempo si pensava di poter ovviare
a questa mancanza di selettivit con la somministrazione del farmaco per via inalatoria,
evitando quindi il raggiungimento di valori sistemici di rilievo. Con lintroduzione dei farmaci
selettivi b2 ora non si pone pi il problema delleffetto sul cuore, anche se la via inalatoria
rimane sempre quella preferenziale, perch i b2 ci sono anche nella muscolatura liscia,
dunque a livello di intestino, utero e soprattutto vasi. Una somministrazione per altra via
porterebbe a rilasciamento della muscolatura di intestino, utero e vasi, con conseguente
ipotensione. I farmaci b2 stimolanti agiscono sul recettore b provocando unattivazione
dellAdenilatociclasi, con della [AMPc]. Fra le sue varie attivit questo 2 messaggero ha
anche quella di impedire la fuoriuscita di Ca++ dai suoi depositi, inibendo cos la contrazione.
ISOPRENALINA ( o Isoproterenolo)
E un b stimolante non selettivo, pertanto d sia broncodilatazione che cardiostimolazione. Si
usava come racemo, ma oggi si preferisce la forma levogira, + attiva. Si usa come
broncodilatatore, sconsigliato in cardiopatici e ipertiroidei.

Dosi: 0.5 mg per via inalatoria o 10 mg sublinguale. La via parenterale da evitarsi per via
della stimolazione sul cuore.
Effetti collaterali: palpitazioni, insufficienza coronarica, dolori e termori a carico del miocardio.
ORCIPRANALINA (Alupent)
Si usa il racemo, (-) attivo dellIsoprenalina, ma dura di +. E metabolizzata dalle COMT.
Stimola sia b1 che b2.

Dosi: soluzioni 2-5% per inalazione; per os 10 mg (rispetto ad altri meglio assorbita a livello
gastroenterico), v.p. 0.5 mg (anche se si cerca di evitare questo tipo di somministrazione).
Effetti collaterali: palpitazioni, insufficienza coronarica, dolori e termori a carico del miocardio.
SALBUTAMOLO (Ventolin, Salbutard)
Si usa il racemo. E selettivo per i b2 a livello bronchiale, con azione broncodilatatrice e
vasodilatatrice. Si differenzia dallIsoprenalina perch non ha lOH catecolico, quindi resiste
alle COMT. La presenza del t-Bu determina la selettivit verso i recettori b2.

Dosi: 0.1 mg per inalazione. Si pu somministrare anche per os (esistono cp da 2,4,8 mg) e
v.p., anche se la preferita sempre quella inalatoria.
CROMOGLICATO SODICO (Lomudal)
Non un simpaticomimetico, ma usato come preventivo dellasma, anche se non ha azione
nella crisi asmatica. Stabilizza le membrane dei mastociti impedendo la fuoriuscita di sostanze
ad azione broncocostrittrice (istamina, leucotrieni). E ben tollerato, ad eccezione del fatto che
pu provocare irritazione delle mucose delle vie respiratorie.

Dosi: via inalatoria 20 mg + 0.1 mg di Isoprenalina.


DERIVATI DELLA TEOFILLINA
Rientrano tra gli antiasmatici che agiscono rilasciando la muscolatura bronchiale. Si tratta di
derivati perch la Teofillina pur rilasciando la muscolatura bronchiale cardiostimolante, per
cui presenta gli stessi svantaggi dei SM non b selettivi. Invece derivati quali la
AMINOFILLINA e la PROPIOFILLINA agiscono selettivamente sulla muscolatura liscia.
Queste sostanze hanno un doppio meccanismo dazione: da un lato inibiscono enzimi quali la
Fosfodiesterasi (deputata al catabolismo dellAMPc), dallaltro sono antagonisti competitivi
dellAdenosina. Essa un neuromodulatore che normalmente provoca rilasciamento sulla
muscolatura bronchiale; se per lanimale stato precedentemente sensibilizzato leffetto
dellAdenosina opposto. I motivi di questa doppia azione non sono ben chiari, si sa per che
possibile risolvere il problema mediante somministrazione di antagonisti dellAdenosina. Per
questo luso di derivati xantinici ultimamente stato rivalutato.

AMINOFILLINA ( Aminomal)
E la teofillina salificata con la etilendiammina. La teofillina nel distretto coronarico
vasodilatatrice, mentre a livello cerebrale vsaocostrittrice, e si pu trovare in preparati contro
lemicrania, associata ad alcaloidi della segale cornuta.

Dosi: centinaia di mg
Anticolinergici antiasmatici
In passato hanno avuto un certo successo, quando si pensava che la broncocostrizione
potesse dovuta ad un del tono colinergico intrinseco. A questo scopo vennero usate le
sigarette allo STRAMONIO, pianta che contiene Atropina. Queste oltre al, danno proprio del
fumo producevano un rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, ma ispessimento della
secrezione bronchiale. Il sistema colinergico infatti regola anche le secrezioni e quella
bronchiale composta da una componente sierosa e mucosa. Il sistema PS influenza
soprattutto quella sierosa, per cui un suo blocco porta alla produzione di un muco molto
denso, ostacolo in + per la respirazione, oltre che terreno ideale allo sviluppo di batteri. Cos
luso di PSlitici tradizionali stato abbandonato fino alla scoperta di composti in grado di
discriminare fra i recettori preposti alla produzione di muco e quelli della contrazione
muscolare. Il + importante :

ipratropio bromurO (Duovent)


Ha unazione diretta sulla muscolatura e ha scarsissime ripercussioni sulla produzione di
muco. Ci sono in commercio delle associazioni di b2 stimolanti con anticolinergici di questi
tipo, si riesce meglio cos a controllare lo stato di contrazione della muscolatura liscia con una
degli effetti collaterali propri dei 2 composti a dosi piene.

SIMPATICOMIMETICI INDIRETTI
AMFETAMINA
Si intende il racemo, anche se si possono usare in terapia lenantiomero destrogiro
(desamfetamina) o levogiro (levoamfetamina). Non diretto perch manca lOH fenolico,
stimola indirettamente a e b e perde la sua azione se si somministra prima Reserpina o
cocaina. Manca anche lOH in b rispetto a NH2, ci permette il passaggio della BEE, infatti ha
soprattutto azione a livello centrale. Non metabolizzata dalle COMT (manca lanello
catecolico) e il CH3 in a a NH2 la rende pi stabile allattacco delle MAO. Si pu somministrare
per os. Ha lunga durata dazione (12-24 h). Unaltra propriet importante leffetto
anoressigeno, in quanto deprime i centri dellappetito. Il suo uso come anoressigeno, per,
un po dubbio, perch dopo qualche tempo apre che non sia pi capace di deprimere
lappetito. Dopo 7-8 settimane lindividuo riprende le sue abitudini alimentari. Lamfetamina
euforizzante, per cui potenzialmente d abuso: tossicomanogena. Si d per os, in quanto
per tale via difficile che insorga al sospendere della cura la crisi di astinenza. Si pu
somministrare v.p., ma c il rischio di dipendenza fisica. Si usa nella depressione da farmaci
sedativi antiepilettici. Essa lattivit psicomotoria e le prestazioni fisiche. Si usa nel
trattamento della narcolessia (malattia che si presenta con crisi di sonno durante lattivit
monotona o in assenza di attivit).
Metabolismo: eliminata per il 70% tale nelle urine. Non somministrare assieme ad inibitori
delle MAO (assumendo NaHCO3 si ha riassorbimento completo e ci sfruttato per evitare
lantidoping).
Dosi: 5-10 mg/die per os (non alla sera perch a causa della stimolazione centrale pu dare
insonnia).
METAMFETAMINA
E lN-metilderivato dellAmfetamina. Ha caratteristiche analoghe, ma non si usa in Italia. E 2
volte + attiva, soprattutto come stimolante centrale, mentre ha attivit cardiovascolare (-)
marcata. Lazione compare + rapidamente e dura di +.
Dosi: 2.5-10 mg per os; 10-30 mg i.m. e e.v.

EFEDRINA
Sono presenti 2 C*, per cui ho 2 coppie di enantiomeri, la coppia eritro delle EFEDRINE. La
coppia treo delle Y EFEDRINE.

Le Efedrine sono contenute in diverse piante del genere efedra; nellEfedra vulgaris c la D-
(-) efedrina, che per questo detta efedrina naturale. Anche la L(+)Yefedrina, comunque, si
trova in natura. Con D si indica la configurazione dellultimo C* (come per gli zuccheri), cio il
C3. Ha azione indiretta, determinando liberazione di Adrenalina e NA dal pool di deposito. E a
e b stimolante. Lazione simile a quella delle catecolamine, ma di > durata, non attaccata
dalle COMT e poco attaccata dalle MAO.

Usi: decongestionante delle mucose, vasopressorio, anche se la vasocostrizione modesta;


spicostimolante (supera la BEE). Come broncodilatatore usato in associazione con
Eucaliptolo in sciroppi per la tosse asmatica, che avranno quindi azione espettorante e
broncodilatatrice.
Dosi: 15-50 mg per os in sciroppi o gocce.
Sintesi: vedi dietro (in genere la separazione dei 2 racemi si fa per cristallizzazione frazionata
da CHCl3, perch lEfedrina 50 volte + solubile della Yefedrina.
ANORESSIGENI

Sono usati per facilitare il dimagrimento. Possono essere:

1. Sostanze tipo mucillagini e alginati che fanno da riempienti; sono assunte con acqua prima dei
pasti e stirando le pareti dello stomaco inducono senso di saziet.
2. Sostanze che agiscono a livello centrale sul centro della fame. Queste hanno tutte una certa
azione psicostimolante.
Controindicazioni: malattie cardiovascolari, ipertensione, psicosi, stati di agitazione.
Effetti collaterali: insonnia, irritabilit, ansia, palpitazioni, tachicardia, midriasi, secchezza delle
fauci. Non protrarre la somministrazione e non interrompere bruscamente.
AMFEPRAMONE (Tenvate)
Ha una certa azione psicostimolante, anche se 7 volte < dellAmfetamina. Lazione a livello
centrale minima.

Dosi: 25 mg 3 volte/die per os, oppure 75 mg al mattino.


FENFLURAMINA
Lazione stimolante centrale minima.

Dosi: unica dose al mattino di 60 mg, oppure 20-30-60 mg.


CLORFENTERMINA
Spiccata azione deprimente sul centro della fame e della sete. Effetti centrali e periferici.

Dosi: 65 mg/die per os al mattino.


SULFAMMIDICI

SULFAPIRIDINA

SULFATIAZOLO
SULFADIAZINA

SULFAMERAZINA

SULFISOMIDINA

SULFADIMETOSSINA

SULFAPERINA

SULFAMETOSSIPIRIDAZINA

SULFAFENAZOLO

SULFAMOSSOLO

Intestinali:
solfoguanidina

succinilsolfatiazolo

nitrosolfatiazolo

salazopirina

Urinari:
SOLFISOMIDINA

SULFAMETOSSAZOLO

SOLFACLOROPIRIDAZINA

COTRIMOSSAZOLO

Il progenitore di questa classe la SULFAMIDOCRISOIDINA, colorante che si rivel in grado


di curare la polmonite batterica indotta nel ratto. Lo studio inizia nel 1910, quando fu avanzata
lipotesi che i coloranti azoici (solfonici) potessero fissarsi non solo alle fibre ma anche al
protoplasma batterico. I S. possono essere considerati i primi antimetaboliti usati in terapia.
Gi nel 1830-35 Damack aveva scoperto che un colorante aveva propriet
antibatteriche: Prontosil-rubrum (4 sulfonammido 2-4 diamminoazobenzene)
In vivo si formano 1,2,4 triamminobenzene e SOLFANILAMMIDE (Prontosil-bianco, non pi
usato)
Essa un antimetabolita del PABA, intermedio della sintesi dellAcido Folico (vitamina B9 o H)
Esso di per s non ha attivit enzimatica, ma viene ridotto ad ac. Tetraidrofolico (H in a, b, c,
d). Per i mammiferi si tratta di una vitamina essenziale ed esiste per esso un trasporto
specifico attivo, per cui essi lo prendono dallambiente. I batteri, invece, lo sintetizzano con
lenzima DIIDROFOLICO SINTETASI e poi lo riducono. Lacido p-amminobenzensolfonico
compete col PABA sia a livello degli enzimi della sintesi che per il suo trasporto endocellulare
la cellula microbica smette di moltiplicarsi (sono farmaci batteriostatici). Il risultato finale
una diminuzione dei nucleotidi cellulari. Un meccanismo di competizione dipende fortemente
dalla concentrazione (si usano dosaggi elevati), inoltre per evitare che il microbo elabori
resistenza(trovi il modo di prenderlo dallambiente esterno) pu essere utile associare un
chemioterapico con meccanismo diverso (es. che agisca sulla parete cellulare). Spesso si
associa Trimetoprima, antimalarico che agisce inibendo la tetraidrofolico reduttasi
(meccanismo accessorio che agisce anche in presenza di resistenza: Bactrim, Eusaprim.
Esistono molti s., tutti per os, alcuni dei quali riescono ad arrivare fino al tessuto osseo.

FORMULA GENERALE:
Quelli che non sono assorbiti dal tratto G.-I. si usano per la disinfezione, ma non sono di prima
scelta. In genere sono ben tollerati ma scarsamente solubili per via renale, per cui possono
precipitare come cristalli (ulcerazioni epitelio tubulare). Per ovviare a ci si consiglia di
assumere molta acqua. Possono dare eruzioni cutanee in seguito allesposizione al sole.
Somministrazioni a lungo termine prevedono il rischio di alterazioni del midollo emopoietico,
anemia, leucopenia.

AC. FOLINICO:
A seconda delle caratteristiche (potenza antibatterica, permeabilit, distribuzione,
concentrazione nel sangue e nelle urine, emivita, ecc) si distinguono diverse classi:

1. Classici (rapidamente assorbiti ed escreti)


2. Ritardo (lentamente assorbiti ed escreti)
3. Intestinali
4. Delle vie urinarie
SINTESI GENERALE:
CLASSICI:
SULFAPIRIDINA
E il 1 S. eterociclico usato in terapia, ora solo per uso veterinario.

SULFATIAZOLO
Oggi usato solo come intermedio per la sintesi dei S. intestinali.

SULFADIAZINA
Trattamento topico degli ustionati gravi per la prevenzione delle infezioni da Pseudomonas.

Dosi: attacco 0.1 g/Kg (max 5 g); 1 g ogni 6 h per os


SULFAMERAZINA
Dosi: attacco 3-4 g; 1 g ogni 8 h
SOLFISOMIDINA
Dosi: attacco 6 g ogni 4 h;
Pu essere un S. delle vie urinarie perch si acetila lentamente in N4 ed eliminato per il 90%
nelle urine, dove ancora attivo. Inoltre abbastanza solubile per cui non d problemi di
precipitazione.
RITARDO
SOLFADIMETOSSINA
E il 1 S. ritardo, ha il 10% di prodotto acetilato che tende a precipitare. E metabolizzato per
via ossidativa e d prodotti solubili.

SOLFAPERINA
E lisomero della SULFAMERAZINA (S. classico)

Dosi: attacco 1-2 g; poi 0.5-1 g/die


SULFAMETOSSIPIRIDAZINA
E stato ottenuto lN acetil derivato, che insapore (soluzioni pediatriche). Tutti gli altri S. sono
molto amari.

SULFALENE (Kelfizina, Farmitalia)


SULFAFENAZOLO
SULFAMOSSOLO
INTESTINALI
Non sono assorbiti (o lo sono poco ) dallintestino, non hanno azione sistemica.

SULFOGUANIDINA
E il 1 preparato. Si usa in associazione con altri, anche perch parzialmente assorbito.

NITROSOLFOTIAZOLO
Via rettale, non per os.

SUCCINILSULFOTIAZOLO e
FTALILSULFOTIAZOLO
Sono entrambi usati como preventivi prima e dopo interventi chirurgici allintestino. A livello del
colon si libera il S. dallacido.

SALAZOPIRINA
Arriva integro a livello intestinale, dove ad opera della flora batterica si formano:

Bene per il trattamento della colite ulcerosa.

Dosi: adulti 1-4 g/die in 4-8 dosi. Bambini sopra i 2 mesi 40-60 mg/Kg in 4-8 dosi.
VIE URINARIE
SULFISOMIDINA
SULFACLOROPIRIDAZINA
SULFAMETOSSAZOLO
CROTIMOSSAZOLO (Bactrim): unassociazione 4:1 del Sulfametossazolo con
la TRIMETOPRIMA ( =2,4 DIAMMINO 5 (3, 4, 5, TRIMETOSSIBENZIL)PIRIMIDINA)
Pur essendo un antimalarico aumenta lazione battericida; inibisce la diidrofolico reduttasi,
mentre il S. inibisce la formazione dellac, diidrofolico. La T. un antimalarico schiz.
Tissuatale.

Per prevenire la cristalluria in seguito alluso dei S. urinari, si pu somministrare un agente


alcalinizzante (10-20 g/die di NaHCO3) o fare associazioni trisulfammidiche.
SCHEMA:
pteridina + Ac. Glutammico + PAB

DIIDROFOLICO SINTETASI (
inib.DaS.)

= ACIDO DHF

DIIDROFOLICO REDUTTASI
= ACIDO THF

= sintesi purine per DNA e RNA

Propriet chimico fisiche dei S.: solo ter di essi hanno una solubilit > 0.1-1%:
SULFANILAMMIDE, SULFOGUANIDINA, SULFISOSSAZOLO.
Gli altri hanno una solubilit <, il che il maggior difetto dei S., in quanto comporta cristalluria.
Si presentano come polveri bianche amare e solubili in alcali. Sono attivi su Gram (+) e (-),
quasi per niente su: tifo, sifilide, TBC, difterite.

In genere si somministrano per os, alcuni come sali sodici per e.v.. Lapplicazione topica
sconsigliata sia per la ridotta efficacia, sia perch contribuisce allo sviluppo di ceppi resistenti.

VASODILATATORI DIRETTI
Sono farmaci che rilasciano direttamente la muscolatura liscia dei vasi e che determinano, di
conseguenza, vasodilatazione e quindi di P arteriosa. Vengono quindi usati come
antiipertensivi. Tale effetto, detto diretto, non dipende per dalla innervazione della
muscolatura liscia dei vasi e non mediato da recettori e pertanto fortemente limitato dalle
catecolamine circolanti; inoltre, anche lattivit reninica, che dopo il trattamento con
vasodilatatori, si oppone alla loro azione come unici farmaci antiipertensivi. Pertanto, risultano
inadeguati come unici farmaci nella terapia antiipertensiva; se associati a b-bloccanti e
diuretici, costituiscono la terapia + efficace.Non esiste un solo mecc. dazione, ma i
vasodilatatori possono agire a livelli nella serie degli eventi che accoppiano leccitazione con
la contrazione delle cellule muscolari lisce vasali; essi sono efficaci xch la quantit di Ca
libero intracellulare: inibendo lentrata di Ca++ prevenendo la mobilizzazione del Ca legato ad
un sito intracellulare interferendo con lattivazione della calmodulina facilitando il re-uptake
di Ca nei depositi stimolando lestrusione di Ca dalle cellule. Alcuni vasodilatatori sono
nifedipina, diltiazem, verapamile, nitrendepina che bloccano i canali al Ca; altri sono:
IDRALAZINA: (APRESOLIN Retard; IPOLINA) un derivato ftalazinico che produce
vasodilatazione generale ma non uniforme (> nei letti cerebrale, coronarico, renale e
splancnico piuttosto che nel muscolo scheletrico e nella cute); interessa > le arterie delle vene,
e inoltre fa la gittata cardiaca (x attivazione del simpatico) e la quantit di renina circolante. E
riservata a pazienti con ipertensione moderata sempre in associazione. Le principali vie del
suo metabolismo comprendono lidrossilazione dellanello con conseguente coniugazione
allacido glucuronico e N-acetilazione. Effetti collatertali: cefalea, arrossamento, congestione
nasale, tachicardia e palpitazioni; somministrata cronicamente pu indurre uno stato simil-
reumatoide. Controindicazioni: soggetti classificati come acetilatori lenti, avranno livelli
plasmatici + elevati, quindi effetti terapeutici e tossici possono essere aumentati. Dosaggio: cpr
da 50 mg come cloridrato. MINOXIDIL: (LONITEN) derivato piperidinopirimidinico. Gli effetti
farmacol. sono gli stessi dellidralazina, ma ha + marcata delle resistenze vascolari
periferiche e quindi > della P arteriosa (di 35 mmHg). Lazione antiipertensiva compare entro
2 h e dura 12 h (lunga durata dazione poche somministrazioni al d). Usi
clinici: ipertensione grave ipertensione resistente a forme + moderate di terapia. Effetti
collaterali: stessi idralazina + pu provocare crescita di peli corporei. Dosaggio: da 2 a 40
mg/die per os.
DIAZOSSIDO: un derivato benzotiadiazinico, chimicamente simile ai diuretici tiazinici, ma
sprovvisto di tale azione. Usato nel trattamento delle emergenze ipertensive per endovena; se
iniettato lentamente o infuso, lazione modesta, forse per un rapido ed esteso legame a
proteine plasmatiche. Leffetto collaterale + grave la ischemia miocardica e la ritenzione
idrosalina dovuta ad un del lavoro del cuore; pu inoltre causare iperglicemia. Dosaggio:
HYPERSTATR per EV in fiale da 20 ml contenenti 15 mg/ml; PROGLICEMR in cpr da 25-100
mg. NITROPRUSSIATO DI SODIO: un complesso in coordinazione col ferro; un
composto nitrosilpentacianoferrato idratato, che possiede una netta carica negativa, ed
preparato in associazione con 2 ioni di sodio. Si ritiene che lattivit farmacologica sia
esplicata dal gruppo nitroso coinvolgendo la GMP-ciclica. Il farmaco, al contrario degli altri,
produce il rilasciamento sia delle venule che delle arterie, sia le resistenze periferiche che il
ritorno venoso al cuore; come gli altri per, attiva la renina e il simpatico. Ha azione
rapidissima (2-3 min) e deve pertanto somministrarsi per infusione endovenosa continua. Uno
dei suoi metaboliti il tiocianato, che pu dare delirio e psicosi. Dosaggio: linfusione pu
variare da 0,3 a 0,6 mg/Kg/min.