Biochimica Perin

APPUNTI DI BIOCHIMICA E
BIOCHIMICA NUTRIZIONALE
aa 2008/2009
Giordano Perin
1
BIOCHIMICA
GENERALE
Giordano Perin; biochimica 1: peptidi e proteine
LE PROTEINE:
Le proteine sono delle macromolecole costituite di amminoacidi legati fra loro tramite
legame peptidico.
IL LEGAME PEPTIDICO E GLI AMMINOACIDI:
gli amminoacidi sono delle molecole caratteriatealla presena di due gruppi funionali: il
gruppo amminico e il gruppo car!ossilico" in linea generale si trattere!!e #uindi di
composti !ifunionali" tutta$ia % importante sottolineare il fatto c&e gli amminoacidi pi'
diffusi in natura sono gli alfa amminoacidi" amamminoacidiio% c&e presentano il gruppo
funionale cacar!ossilico #uello amminico legati al medesimo atomo di car!onio. Gli
amminoacidi c&e di fatto compongono le proteine sono tutti amminoacidi alfa e sono
solamente $enti" la struttura generale di tali molecole % sc&ematia!ile in #uesto modo:
I $enti amminoacidi" #ui
riportati nella loro
formula si struttura"
nonostante siano
accomunati da una
medesima struttura
generale" sono molto
di$ersi uno dall(altro: si
distinguono
amminoacidi dotati di
catena laterale neutra"
polare" acida e !asica.
Ogni amminoacido
presenta #uindi almeno
due e#uili!ri di
dissociaione" uno per il
car!ossile" uno per il
gruppo amminico )e un
e$entuale tero
1
e#uili!rio c&e dipende dalla presena di un gruppo funionale note$ole nella catena *+.
Come gi, in precedena sottolineato #ueste molecole" strutturate in proteine" sono
coin$olte nei sistemi tampone c&e garantiscono il mantenimento del nostro p- fisiologico.
Gli amminoacidi sono legati fra loro a formare proteine tramite un legame c&e $iene
definito peptidico" ma c&e potre!!e essere definito tran#uillamente AMMIDICO: si tratta di
un legame c&e" formalmente" si instaura fra i gruppi funionali amminico e car!ossilico con
l(uscita di una molecola di ac#ua.
Il legame peptidico presenta delle caratteristic&e molto particolari c&e influenano anc&e la
polimeriaione c&e porta alla formaione della struttura proteica: come un #ualsiasi
legame ammidico il legame peptidico . /OGGETTO AD 0N 1ENOMENO DI *I/ONAN2A
c&e coin$olge gli atomi di car!onio aoto e ossigeno coin$olti nel legame stesso3 #uesto
pro$oca alcune conseguene fondamentali per #uanto riguarda la struttura delle molecole
proteic&e:
4. % ini!ita la rotaione fra i legami coin$olti nel fenomeno di risonana: i legami c&e
$engono ad instaurarsi presentano un carattere parialmente di doppio legame" non
% #uindi possi!ile in alcun modo la rotaione.
5. L(unico modo per far stare tutti e tre gli atomi sul medesimo piano % la creaione di
un rettangolo planare rigido nel #uale si collocano tutti gli atomi posti fra due di$ersi
car!oni alfa.
Come conseguena a!!iamo una situaione di #uesto tipo: una proteina sar, costituita di
tanti piani rettangolari pi' o meno identici come dimensioni" concatenati fra loro a formare
2
una macromolecola dalla struttura generalmente molto regolare. L(unico grado di li!ert,
possi!ile % #uello garantito dalla rotaione dei legami intorno ai car!oni alfa" #uesti si
posiioneranno in modo da raggiungere il li$ello di conformaione energeticamente pi'
sta!ile.
10N2IONE DELLE P*OTEINE: le proteine presenti nel nostro organismo appartengono a
numerose categorie e tipologie e &anno numerose funioni di$erse:
Proteine di trasporto" in particolare emoglo!ina e mioglo!ina per l(ossigeno" ferritina
e transferrina per il ferro.
Contraione e mo$imento come actina e miosina" c&e sono presenti in tutte le
cellule contrattili e motili.
1unione difensi$a" in particolare naturalmente gli anticorpi ma anc&e le proteine
del complemento )adiponectina+.
Trasmissione degli impulsi ner$osi come la rodopsina.
Controllo della crescita e differeniamento.
/ostegno strutturale" in particolare collagene.
Catalisi enimatica.
1unione ormonale.
LA /T*0TT0*A DELLE P*OTEINE: per poter descri$ere una proteina" c&e altro non %
se non un aggregato di amminoacidi uniti fra loro tramite legame peptidico" % necessario
creare" $ista la complessit, delle strutture c&e si possono creare" una gerarc&ia descritti$a
rigorosa e precisa" in particolare si ricordano:
/T*0TT0*A P*IMA*IA: la struttura primaria di una proteina altro non % c&e la
se#uena degli amminoacidi c&e la costituiscono" in particolare de$e dare le
seguenti informaioni:
#uanti sono gli amminoacidi coin$olti.
C&e tipo di amminoacidi sono.
Il loro ordine nella molecola.
Da #uesta struttura deri$ano poi tutte le altre: la struttura tridimensionale di una
proteina dipende in modo molto stretto dalla sua composiione in amminoacidi )in
particolare per la forte influena delle catene *+.
/T*0TT0*A /ECONDA*IA: la struttura secondaria di una catena peptidica % una
struttura tridimensionale ordinata" descri$i!ile" #uindi" anc&e a li$ello numerico" c&e
la catena peptidica stessa assume naturalmente in $irt' delle relaioni c&e si
instaurano fra gli amminoacidi c&e la compongono. La formaione di #ueste
strutture % $incolata alla capacit, rotaionale c&e i legami fra car!oni alfa
consentono e #uindi" di fatto" al li$ello energetico c&e la molecola stessa assume.
Le strutture secondarie note sono numerose" tutta$ia #uelle tipicamente presenti in
natura a riguardo sono due:
AL1A ELICA: si tratta di una struttura c&e si realia so$ente in natura ed % di
fatto un(elica di amminoacidi legati fra loro e sta!iliati dalla presena di legami
ad idrogeno fra gruppi N6-5 e COO-. 7uesta struttura si forma in modo
particolare #uando gli amminoacidi coin$olti presentano una inclinaione fra i
loro piani dell(ordine di grandea di circa 48893 in #uesta situaione:
3
si instaurano dei legami ad idrogeno fra le molecole amminoacidic&e" #uesti
legami ad idrogeno insistono esattamente fra il car!ossile di un amminoacido
e il gruppo amminico presente sul #uarto amminoacido successi$o.
La struttura si sta!ilia in un(elica c&e presenta catene * orientate $erso
l(esterno dell(elica stessa.
L(elica presenta un passo di :";.
0na struttura di #uesto tipo" la prima indi$iduata e una delle pi' comuni in
natura" si forma tipicamente in presena di amminoacidi come:
GL0TAMMATO.
METIONINA.
ALANINA.
LE0CINA.
Ed % di solito sfa$orita dalla presena di P*OLINA c&e" essendo un
amminoacido completamente rigido" ini!isce la formaione dell(alfa elica.
1OGLIETTO <ETA: gli amminoacidi coin$olti in #uesto tipo di strutture sono
generalmente di$ersi da #uelli coin$olti nella formaione della struttura ad alfa
elica" in particolare la struttura in #uestione % formata di amminoacidi legati fra
loro a formare filamenti distri!uiti linearmente nello spaio3 % assente #ualsiasi
forma di a$$olgimento. 1ilamenti lineari di$ersi possono affiancarsi uno all(altro
formando delle strutture pi' complesse" note appunto come !eta foglietto" e
sta!iliate a li$ello strutturale dalla presena di legame ad idrogeno fra gruppi
car!ossilici di una fila e gruppi amminici dell(altra. I due filamenti possono
essere:
PA*ALLELI: le due catene peptidic&e sono affiancate parallelamente
#uando estremit, uguali )amminic&e o car!ossilic&e+ delle due di$erse
catene si tro$ano al medesimo capo della struttura3 o$$iamente le due
catene de$ono essere fra loro separate per poter arri$are ad una situaione
come #uella sopra descritta. In un caso come #uesto nelle due se#uene di
amminoacidi gruppi funionali uguali si tro$ano in posiione esattamente
coincidente nelle due catene" non risulta #uindi possi!ile creare dei legami
ad idrogeno paralleli all(asse della struttura stessa3 la fora di #uesti legami
risulter, #uindi inde!olita.
ANTIPA*ALLELE: in #uesto caso estremit, di$erse delle due catene si
tro$ano al medesimo capo della struttura" i gruppi funionali uguali delle due
catene antiparallele si posiionano in modo sfalsato uno rispetto all(altro" si
possono #uindi instaurare dei legami ad idrogeno pi' corti e pi' resistenti a
li$ello strutturale. In un caso come #uesto inoltre % possi!ile c&e l(intera
struttura sia costituita da un unico peptide c&e" graie alla formaione di un
ansa )!eta turn+" si ripiega su se stesso" oppure da due peptidi affiancati.
Nel caso in cui le catene siano antiparallele e legate tramite un(ansa" la distana
lungo la se#uena fra i due amminoacidi c&e sono coin$olti nella formaione di un
legame ad idrogeno % note$ole.
Amminoacidi propensi alla formaione di una struttura come #uesta sono:
4
4. =ALINA.
5. I/OLE0CINA.
>. 1ENILALANINA.
;. TI*O/INA.
:. T*IPTO1ANO.
?. T*EONINA.
@ inoltre importante sottolineare c&e le catene laterali degli amminoacidi sporgono
sopra e sotto la struttura. Naturalmente gli angoli di legame sono estremamente
di$ersi rispetto a #uelli descritti nella struttura ad alfa elica.
/T*0TT0*A TE*2IA*IA: si tratta della conformaione spaiale c&e una catena
peptidica assume una $olta posta nel suo am!iente funionale" una struttura
complessa c&e di fatto % formata dalla com!inaione di di$erse strutture secondarie
e di interaioni di $ario genere c&e si instaurano fra catene laterali degli
amminoacidi. Le interaioni c&e partecipano di fatto alla formaione di #uesta
struttura ineriscono unicamente con le caratteristic&e delle catene laterali e sono:
PONTI DI/OL10*O: si tratta degli unici legami co$alenti c&e interessano
#uesto tipo di struttura: un amminoacido particolare" la CI/TEINA" presenta
all(estremit, della struttura un gruppo tiolico" #uando due gruppi di #uesto tipo si
affiancano" per ossidaione dei due atomi di olfo )65 A 64+ si crea una
relaione co$alente c&e instaura una relaione fra due di$ersi amminoacidi:
*6/- B *6/- A *6/6/6* B -5
INTE*A2IONI IONIC-E: si tratta di interaioni c&e si instaurano fra
amminoacidi con catene laterali ionia!ili" possono essere repulsi$e o attratti$e
a seconda delle com!inaioni.
INTE*A2IONI APOLA*I: si instaurano in particolare fra amminoacidi dotati di
catena laterale aromatica" ma non solo" si tratta di fore di $an de Caals3
possono essere dei dipoli istantanei o indotti dalla presena di ioni $icini. /ono
interaioni di natura idrofo!ica.
/T*0TT0*A 70ATE*NA*IA: struttura caratteristica di proteine oligomeric&e" si
tratta di proteine c&e per poter funionare necessitano la formaione e #uindi
l(assem!laggio di di$erse su!unit, peptidic&e fra loro. In caso di non corretto
assem!laggio della struttura la proteina non puD funionare.
P*OTEINE 1I<*O/E E GLO<0LA*I: una prima classificaione delle proteine si puD
definire gi, a partire dalle strutture di natura teriaria:
4. P*OTEINE 1I<*O/E: si tratta di proteine caratteriate dalla presena di una
struttura particolarmente s$iluppata in senso longitudinale" sono sostanialmente
delle strutture peptidic&e ad alfa elica c&e intessono fra loro delle relaioni fino a
formare una struttura compatta e solida.
4. Generalmente sono c&eratine.
5. 1ormano strutture come capelli" lana" piume" ung&ie" artigli" s#uame" corna.
>. La loro solidit, % generalmente data dalla presena di ponti disolfuro in #uantit,
$aria!ili. Come #ualsiasi tipo di proteina anc&e le c&eratine alfa su!iscono
processi di denaturaione )$edi i capelli e la permanente+e rinaturaione.
5
;. Le transiioni dalla struttura di tipo alfa alla struttura di tipo !eta sono
generalmente possi!ili" ma implicano:
4. perdita di funione )denaturaione+.
5. /ono spesso irre$ersi!ili perc&E % difficile ottenere una struttura identica a
#uella denaturata in precedena )#uesto discorso % molto $aria!ile in
relaione al tipo e alla struttura di ciascuna proteina+.
DI 1ATTO PONTI /OL10*O E LEGAMI DI NAT0*A POLA*E /ONO I
P*INCIPALI *E/PON/A<ILI DELLA 1O*MA2IONE E DELLE
CA*ATTE*I/TIC-E DI 70E/TO TIPO DI /T*0TT0*A.
5. P*OTEINE GLO<0LA*I: sono proteine caratteriate da una struttura di tipo
sferoidale o glo!ulare c&e dir si $oglia. *ispetto alle proteine fi!rose" #ueste
proteine presentano una forma estremamente di$ersa" tutta$ia le interaioni
coin$olte nella formaione e nel mantenimento delle due strutture sono le
medesime. 0na proteina raggiunge la sua conformaione nati$a unicamente posta
nel suo am!iente funionale c&e" generalmente" % il sangue" un am!iente
tipicamente polare" #uindi" immersa in esso la proteina assume una conformaione
di #uesto tipo:
4. AMMINOACIDI ID*O1ILI si collocano in contatto con l(am!iente ac#uoso e
intessono relaioni con esso.
5. AMMINOACIDI ID*O1O<ICI" tramite un adeguato ripiegamento della struttura"
si collocano il pi' possi!ile lontani dall(am!iente polare esterno intessendo delle
relaioni de!oli fra loro.
In #uesto modo si ottiene una molecola tipicamente ripiegata su se stessa a
formare un glo!o.
DI 1ATTO I LEGAMI DI NAT0*A ID*O1O<ICA /ONO I P*INCIPALI
*E/PON/A<ILI DELLA 1O*MA2IONE DI 70E/TO TIPO DI /T*0TT0*A.
LA MIOGLOBINA: la mioglo!ina % una proteina glo!ulare caratteristica di cellule
muscolari e di cellule in generale dotate della capacit, di contrarsi e di muo$ersi" ma non
solo" s$olge un ruolo importante anc&e nella respiraione cellulare. A prescindere da
#uesto la mioglo!ina % una proteina tipicamente glo!ulare:
E costituita di circa 4:8 amminoacidi" la composiione sar, di$ersa fra specie e
specie" ma" essendo la funione sempre la medesima"
non $i sar, molta differena.
Composiione a li$ello polare mista: sono presenti
amminoacidi polari e amminoacidi apolari.
Molti amminoacidi sono dotati di capacit, di dare struttura
ad alfa elica" in particolare si formano !en F segmenti ad
alfa elica fra i #uali si frappongono delle proline" definite
critic&e" c&e" impedendo la formaione dell(alfa elica"
portano alla formaione di !en G anse.
Graie alla presena di un certo numero di interaioni
idrofo!ic&e la molecola si c&iude in senso glo!ulare e da
un effetto in ac#ua detto E11ETTO THNDALL: si tratta di
6
un effetto c&e si $erifica in caso di immersione di una macroioni in ac#ua" lo ione
$iene sol$atato" ma esiste come tale in soluione circondato interamente da
molecole d(ac#ua sena su!ire dissociaione.
Ma la struttura sicuramente pi' interessante a li$ello molecolare % la struttura dell(EME: si
tratta di una parte non proteica della molecola capace di legare l(ossigeno e conser$arlo
come tale fino al momento del suo utilio.
T*A/PO*TO DELL(O//IGENO: si tratta di un processo molto delicato in #uanto de$e
tenere conto di numerosi fattori:
4. la molecola di ossigeno de$e entrare nella struttura proteica e ad essa legarsi in
modo da poter essere trasportata.
5. La molecola di ossigeno non de$e MAI E IN ALC0N MODO entrare in contatto con
agenti riducenti: essendo un forte ossidante" la molecola di ossigeno de$e essere
isolata nel circolo sanguifero per impedire c&e entri in contatto con agenti riducenti
)sare!!e sufficiente un contatto con molecole di ac#ua+.
A rendere possi!ile tale processo % il gruppo EME: si tratta di una struttura caratteriata
da:
N0CLEO costituito da una molecola di ferro.
0NA /T*0TT0*A costituita di !en ; anelli pirrolici uniti fra loro da ponti definiti
metilici )atomi di car!onio+.
0NA /E*IE DI /O/TIT0ENTI c&e nella specie umana sono:
4">":"F tetrametil.
5"; di$inil.
?"G propanoil.
7ueste componenti sono legate fra loro" alla struttura proteica e" in alcuni casi" alla
molecola di ossigeno in #uesto modo: la molecola di 1eBB % un forte elettronattrattore"
risulta #uindi a$ere ele$ata affinit, con i #uattro atomi di aoto c&e lo circondano" inoltre IL
1E**O" elemento di transiione" /0<I/CE 0NA 1O*MA DI I<*IDI22A2IONE DETTA
d5sp> TALE PE* C0I P*E/ENTA ? O*<ITALI DI/PONI<ILI E I/OENE*GETICI" di
#uesti:
; sono impegnati nei legami ferro6aoto )due legami di tipo co$alente e due di tipo
dati$o+ e giacciono sul medesimo piano.
4 $iene utiliato per legare la catena peptidica soprastante" in particolare si lega
con l(atomo di aoto della I/TIDINA I>.
4 $iene utiliato per legare l(ossigeno #uando necessario.
7uesti ultimi due or!itali si collocano ai $ertici di una struttura tridimensionale e
sono uno al di sopra e uno al di sotto del piano formato dal #uadrilatero degli aoti.
La funione dell(eme si estrinseca in #uesto modo:
nel momento in cui una molecola di ossigeno si lega al ferro #uesto" rispetto al piano
descritto dalle molecole di aoto" si sposta $erso il !asso trainando con se anc&e la
struttura proteica della mioglo!ina )alla #uale % legato tramite l(istidina I>+3 #uesto pro$oca
una deformaione molto significati$a dell(intera molecola c&e consente la penetraione del
gruppo EME in una sacca idrofo!ica c&e lo isola completamente dall(am!iente polare
esterno impedendone la riduione. La struttura del gruppo eme:
7
EME J ferroprotoporfirina IK3 si tratta di una delle possi!ili forme della ferroprotoporfirina.
Nel caso in cui il ferro $enga ossidato a 1eBBB il gruppo assume il nome di EMINA o
1E**OP*OTOPO*1I*INA c&e perde la capacit, di legare l(ossigeno3 #uesta
trasformaione a$$iene spontaneamente in presena di ac#ua3 l(isolamento dell(eme %
#uindi esseniale anc&e alla conser$aione della sua funionalit," non solo di #uella
dell(ossigeno. La parte proteica della molecola &a anc&e un(altra funione: regola e
soprattutto diminuisce l(affinit, eme6ossigeno" in assena di essa l(ossigeno non si
separere!!e dal ferro.
10N2IONE CELL0LA*E GENE*ALE DELLA MIOGLO<INA: trasferire l(ossigeno
dall(emoglo!ina alla citocromo ossidasi" ultimo complesso della catena respiratoria
mitocondriale" #uesto % possi!ile unicamente graie alla regolaione dell(affinit, con
l(ossigeno fra le tre molecole:
EMOGLO<INA L MIOGLO<INA L CITOC*OMO O//IDA/I
L'EMOGLOBINA: l(emoglo!ina % una struttura proteica tetramerica" costituita cio% da
#uattro su!unit, peptidic&e complementari a li$ello
funionale e molto simili alla mioglo!ina. Nell(uomo adulto le
#uattro su!unit, sono due alfa e due due !eta e ciascuna di
esse % caratteriata dalla presena di un gruppo eme.
Come per #ualsiasi struttura #uaternaria il tetramero si
c&iude nella sua forma glo!ulare graie alle interaioni fra le
catene laterali degli amminoacidi. La sua efficacia % tale da
portare la concentraione di ossigeno nel sangue dai :ml c&e
sare!!ero presenti per semplice solu!iliaione del gas a
!en 5:8ml al litro.
A li$ello strutturale la molecola dell(emoglo!ina si assem!la
in #uesto modo:
due su!unit, differenti si associano fra loro in modo molto stretto" l(affinit, fra di
esse % infatti molto ele$ata" maggiore di #uella c&e ci sare!!e fra due su!unit, del
8
medesimo tipo c&e ani tendono a respingersi.
Le due met, si associano fra loro in modo non speculare )su!unit, differenti
com!aciano+" #uesto a$$iene perc&% a li$ello funionale % necessario c&e $i sia una
determinata distana fra le due met, della molecola.
Naturalmente la struttura % organiata in #uesto modo per GA*ANTI*E LA MA//IMA
10N2IONALITM /T*0TT0*ALE.
10N2IONAMENTO: la molecola dell(ossigeno" O5" % naturalmente" in #uanto apolare"
poco solu!ile nel torrente sangiugno" per #uesto moti$o % necessario utiliare" per
soddisfare le esigene del corpo umano" un trasportatore come L(EMOGLO<INA3
l(emoglo!ina stessa" inoltre" si occupa" almeno parialmente" della eliminaione dei
prodotti delle ossidaioni del nostro organismo )CO5+. A li$ello organiati$o:
O//IGENO: $iene prele$ato dagli al$eoli polmonari dalla emoglo!ina c&e lo porta
intatto fino ai tessuti" #ui de$e essere mantenuto nel suo stato naturale fino
all(utilio" e per #uesto $iene ceduto alla MIOGLO<INA c&e lo ceder, al momento
opportuno alla citocromo ossidasi.
ANID*IDE CA*<ONICA: prodotto dell(ossidaione di molecole car!oniose
l(anidride car!onica $iene legata alla componente proteica della molecola e
trasportata #uindi all(esterno tramite il circolo sanguifero e gli al$eoli polmonari.
Il legame co$alente in #uestione si forma in #uesto modo:
sfrutta i gruppi amminici terminali non ionia!ili )per esempio di gruppi ammidici delle
catene *+ per formare dei gruppi genericamente definiti car!ammati.
Nei tessuti infatti:
O5 A *ID02IONE A -5O 8 A 65
C A O//IDA2IONE A CO5 N A 6;
I fattori c&e influenano il successo e lo s$olgimento di #uesto processo sono numerosi:
PE*CENT0ALE DI /AT0*A2IONE: emoglo!ina e mioglo!ina s$olgono due ruoli
profondamente di$ersi una dall(altra: la prima prele$a e trasporta l(ossigeno" la
seconda in$ece lo preser$a da deterioramento fino al suo utilio nella cellula. Le
due molecole presentano di fatto cur$e di saturaione molto di$erse:
9
In generale: pi' % alta la pressione pariale
di
un gas su una miscela gassosa pi' % ele$ata
la sua concentraione in essa Ci J OPPi
)legge di -enrQ+
MIOGLO<INA: presenta una cur$a di satura6
ione molto ripida" anc&e a pressioni pariali
molto !asse la mioglo!ina risulta saldamente
legata alla molecola di ossigeno.
P:8R J 4mm-g
EMOGLO<INA: presenta in$ece una cur$a
di saturaione molto meno ripida" risulta sa6
tura unicamente a pressioni pariali di
ossigeno molto ele$ate.
P:8R J 5?mm-g
7uesto grafico mostra molto !ene la differena a li$ello funionale fra le due proteine: a
li$ello $enoso e capillare" do$e la pressione pariale dell(ossigeno % molto !assa )da una
pressione pariale in un muscolo atti$o di 48mm-g a una di ;8 tipica del tessuto adiposo+"
l(emoglo!ina a$r, difficolt, a trattenere l(ossigeno nella sua struttura" mentre la
mioglo!ina" c&e gi, a 4:mm-g risulta completamente satura" ci riuscir, perfettamente3 per
#uesto moti$o l(ossigeno a li$ello tissutale $iene trattenuto dalla mioglo!ina c&e lo rice$e
spontaneamente dalla emoglo!ina" d(altro canto a li$ello al$eolare sare!!e impossi!ile per
la mioglo!ina soddisfare le esigene dell(organismo cosS come a$re!!e difficolt, a
separarsi dalla molecola di ossigeno a li$ello tissutale.
La cur$a di saturaione della emoglo!ina % comprensi!ile completamente unicamente
prendendo in consideraione il modo in cui il legame con l(ossigeno modific&i la molecola:
P*IMO LEGAME: risulta piuttosto difficile" la affinit, con la molecola di ossigeno %
piuttosto scarsa" infatti la saturaione della emogloina comincia a di$entare
significati$a unicamente a li$elli di pressione pariale dell(ossigeno piuttosto
ele$ate.
/ECONDO LEGAME: il primo legame con la molecola di ossigeno porta alla
saturaione del primo dei #uattro gruppi eme" come nel caso della mioglo!ina il
legame influena tutta la struttura peptidica" ma nel caso della emoglo!ina la
deformaione della catena $a ad interessare anc&e la su!unit, $icina )sul
medesimo piano della molecola+ c&e espone maggiormente il suo gruppo eme
facilitando il legame con una ulteriore molecola di ossigeno.
TE*2O E 70A*TO LEGAME: la deformaione di una met, della molecola finisce
per influenare ine$ita!ilmente anc&e l(altra met, cosS da portare alla maggiore
esposiione di entram!i i gruppi eme rimanenti e aumentando considere$olmente le
pro!a!ilit, di legame con le molecole di ossigeno.
IN POC-E PA*OLE PIT 0NA MOLECOLA DI EMOGLO<INA LEGA O//IGENO" PIT
A0MENTA LA /0A A11INITM PE* L(O//IGENO /TE//O )fino a saturaione
10
PO2
Sat %
Mb
Hb
100 10 50
venosa Arte
riosa
o$$iamente+. /i tratta di una cooperaione fra le #uattro su!unit, c&e facilita moltissimo la
formaione di legami con l(ossigeno.
Gli e#uili!ri coin$olti in #uesto tipo di reaione sono #uindi:
PE* LA MIOGLO<INA:
M! B O M!O
PE* L(EMOGLO<INA:
-! B OU -!OU
-!OU B OU -!)OU+U
-!)OU+U B OU -!)OU+V
-!)OU+V B OU -!)OU+W
7uindi di fatto a condiionare il trasporto del(ossigeno % la pressione pariale dell(ossigeno
stesso e #uindi la sua concentraione" infatti:
AL=EOLI J alta concentraione di ossigeno A reaione spostata $erso destra.
TE//0TI J !assa concentraione di ossigeno A reaione spostata $erso sinistra.
Ma il li$ello della pressione pariale dell(ossigeno % solo uno degli aspetti c&e condiiona il
trasporto dell(ossigeno3 fra #uesti ricordiamo:
ACIDITM DELL(AM<IENTE: a li$ello cellulare $engono prodotti per ossidaione di
composti di natura organica anidride car!onica e ac#ua" in particolare l(anidride
car!onica $iaggia per !uona parte )F8R+ disciolta nel circolo sanguigno coin$olta
nell(e#uili!rio dell(acido car!onico )tampone !icar!onato+:
-CO B -O -CO B -O
#uindi a li$ello cellulare il p- si presenta pi' acido rispetto al li$ello al$eolare do$e
in$ece l(anidride car!onica e l(ac#ua si riformano dall(acido car!onico per essere
li!erate all(esterno3 alla aumentata acidit, delle aree tissutali contri!uisce in
generale tutto il meta!olismo c&e produce acidi di $ario tipo. Ma la emoglo!ina puD
legare" graie alla presena di residui di I/TIDINA c&e contri!uiscono al
mantenimento del p- fisiologico )unico amminoacido con catena laterale ionia!ile
dotata di pOr compati!ile con p- fisiologico+" anc&e dei protoni li!eri in soluione"
#uesto muta perD la conformaione della molecola c&e presenta #uindi una di$ersa
affinit, per l(ossigeno3 i casi sono tre fondamentalmente:
ALCALO/I: la saturaione in percentuale
aumenta" #uindi la molecola % satura
prima" ma difficilmente a pressioni pariali
di ossigeno !asse rilascia la molecola.
ACIDO/I: la molecola si comporta
in modo opposto" la sua saturaione
diminuisce" la molecola tende a non
ac#uisire ossigeno e a rilasciarlo pi'
facilmente.
P- 1I/IOLOGICO: il li$ello di saturaione
% normale" funiona in ogni caso.
11
PO2
100 10 50
Sat %
PH = 7,6
PH = 7,4
PH = 7,2
Tutto #uesto" come gi, detto" % do$uto alla di$ersa conformaione delle catene della
molecola dopo il legame con il protone ed % funionale a garantire un migliore
funionamento complessi$o:
LI=ELLO AL=EOLA*E: l(anidride car!onica rilasciata alleggerisce l(acidit, della
soluione portando il p- a li$elli pi' alti aumentando #uindi l(affinit, con l(ossigeno
c&e $iene legato e trasportato ai tessuti.
A LI=ELLO TI//0TALE: l(anidride car!onica con l(ac#ua forma in soluione acido
car!onico" #uesto produce protoni c&e in soluione diminuiscono il p- diminuendo
cosS l(affinit, della molecola con l(ossigeno c&e $iene rilasciato e accolto dalla
mioglo!ina pi' facilmente.
Per #uesto in caso di alcalosi o acidosi del sangue un paiente puD mostrare e$identi
segni di insufficiena respiratoria.
LEGAME CON ANID*IDE CA*<ONICA: o$$iamente per garantire la funionalit,
dell(eritrocita come trasportatore di sostane di scarto oltre c&e di ossigeno %
necessario c&e l(emoglo!ina sia in grado di legare anc&e l(anidride car!onica e" in
relaione a #uesto legame" di diminuire la sua affinit, per l(ossigeno )c&e potre!!e
altrimenti essere trasportato di nuo$o agli al$eoli+. Complessi$amente la anidride
car!onica $iene trasportata nel sangue in #uesto modo:
4: R legata all(EMOGLO<INA in #uesto modo: anidride car!onica reagisce con
un gruppo amminico caratteristico di una catena laterale non ionia!ile" per
esempio un gruppo ammidico" a formare una struttura c&e con$enionalmente
$iene definita CA*<AMMATO:
*6N-5 B CO5 *6N-6C6O5 B -
Attra$erso #uesto e#uili!rio l(anidride car!onica $iene trasportata agli al$eoli e
rilasciata #uindi nell(am!iente esterno.
:R $iaggia li!era nel sangue.
F8R contri!uisce alla formaione del sistema tampone !icar!onato
nell(e#uili!rio:
-CO B -O -CO B -O
L(effetto com!inato di ANID*IDE CA*<ONICA e P*OTONI sulla struttura della
emoglo!ina $iene definito E11ETTO <O-*3 come si % $isto infatti i due fenomeni sono
strettamente legati uno all(altro.
5"> DI1O/1OGLICE*ATO: si tratta di un composto molto particolare c&e
contri!uisce al corretto funionamento della molecola proteica garantendone
l(integrit, strutturale necessaria. 0n eritrocita non presenta a li$ello citoplasmatico
mitocondri e per mantenere il suo meta!olismo utilia un metodo di glicolisi molto
semplice" uno degli intermedi di #uesto processo % proprio l( 4"> difosfoglicerato )un
glicerolo trisostituito a partire dal car!onio uno con un car!ossile fosforilato e un
gruppo fosfato in posiione tre A a p- fisiologico % un polianione con cin#ue
caric&e negati$e J car!ossile pi' #uattro protoni dei fosfati dissociati+3 da #uesto
composto graie alla aione di una mutasi si rica$a il 5">difosfoglicerato. 70E/TA
MOLECOLA *EGOLA LA DI/TAN2A 1*A LE D0E COPPIE DI /0<0NITM DELLA
EMOGLO<INA c&e cosS mantengono una conformaione corretta3 nel caso in cui la
12
concentraione del 5">difosfoglicerato non sia corretta le conseguene possono
essere $arie:
Come si puD notare da #uesto grafico il
li$ello di saturaione dell(emoglo!ina
$aria sensi!ilmente in !ase alla
concentraione del DPG:
XDPGY Z : A la saturaione
diminuisce molto" % pi' difficile
per l(emoglo!ina caricare
l(ossigeno ma pi' facile
rilasciarlo a li$ello al$eolare.
DPG L : A la saturaione
aumenta sensi!ilmente"
l(emoglo!ina carica l(ossigeno
ma non riesce poi a rilasciarlo a
li$ello al$eolare.
Due esempi tipici di come una !assa concentraione di DPG possa essere deleteria per il
corretto funionamento della molecola:
4. Nella conser$aione delle sacc&e di sangue il 5">difosfoglicerato non si conser$a
oltre un certo limite" dopo un certo periodo degrada per rottura dei legami
fosfoesterei3 % capitato in passato" prima c&e si $enisse a conoscena
dell(esistena di tale molecola" c&e paienti siano andati incontro a insufficiene
respiratorie gra$i per trasfusioni di sangue carente in DPG: l(emoglo!ina si satura
molto $elocemente a li$ello al$eolare" ma non rilascia pi' l(ossigeno a li$ello
tissutale )perc&E l(affinit, % troppo ele$ata+ portando cosS ad ipossia.
5. In montagna la pressione pariale dell(ossigeno % inferiore rispetto a li$elli presenti
ad altitudini normali" #uindi l(emoglo!ina presenta una maggiore difficolt, a
saturare. Normalmente la emoglo!ina rilascia a li$ello tissutale il ;8R dell(ossigeno
da essa raccolto a li$ello al$eolare" o$$iamente in presena di pressioni pariali
inferiori" come in montagna" #uesta percentuale" pur restando in$ariata in rapporto"
diminuisce in #uantit,: $iene rilasciato meno ossigeno in #uanto meno ne $iene
raccolto. Per supplire a #uesta mancana l(eritrocita *ID0CE LA
CONCENT*A2IONE CITOPLA/MATICA DI 5">DI1O/1O GLICE*ATO in #uesto
modo:
4. A LI=ELLO AL=EOLA*E" essendo la affinit, comun#ue ele$ata in #uanto le
pressioni pariali non su!iscono $ariaioni cosS consistenti" non muta
considere$olmente la #uantit, di ossigeno assor!ita.
5. A LI=ELLO TI//0TALE in$ece" essendo la affinit, per l(ossigeno diminuita" la
emoglo!ina rilascia una #uantit, maggiore di ossigeno garantendo la
13
PO2
100 10 50
Sat %
[DPG] = 0mM
[DPG] = 5mM
[DPG] = 8mM
alimentaione del meta!olismo ossidati$o.
In caso di iperconcentraione rispetto ai li$elli normali l(effetto si percepisce" ma una parte
di ossigeno arri$a comun#ue ai tessuti garantendone la sussistena )meno pericoloso+.
TEMPE*AT0*A: l(affinit, dell(emoglo!ina per l(ossigeno % in$ersamente
proporionale alla temperatura" #uindi a li$ello al$eolare" do$e la temperatura %
inferiore" saturer, prima" mentre a li$ello tissutale" do$e la temperatura % pi' alta"
tender, a rilasciare l(ossigeno.
70INDI: possiamo riassumere l(intero processo in uno sc&ema di #uesto tipo:
il processo in #uestione % facilitato dalla presena a li$ello eritrocitario di un enima c&e %
responsa!ile del corretto funionamento del processo di e#uili!rio fra anidride car!onica e
acido car!onico: L(ANID*A/I CA*<ONICA" #uesto enima % fondamentale per garantire
soprattutto la $elocit, dei processi in #uestione:
a li$ello al$eolare de$e smantellare l(acido car!onico )ricostruito nell(eritrocita
stesso per dissociaione del protone legato alla istidina+ ad anidride car!onica e
ac#ua.
A li$ello tissutale de$e garantire c&e l(acido car!onico si formi a partire da anidride
car!onica e ac#ua )c&e sono residuo ossidato del processo di respiraione+.
Entram!i i processi sono o$$iamente fa$oriti dai li$elli di concentraione dei reagenti e dei
prodotti.
Tutti i processi relati$i all(anidride car!onica e all(acido car!onico sono ANID*ICI" non
pre$edono cio% $ariaioni sensi!ili di p- nel sangue: i protoni $engono immediatamente
assor!iti dai residui istidinici della emoglo!ina.
L(EMOGLO<INA" oltre ad ossigeno e anidride car!onica e protoni" puD legare di$ersi tipi
di molecole" una delle pi' importanti e potenialmente pericolose % il MONO//IDO DI
CA*<ONIO: si tratta di una molecola piccola )JCO+ la cui pericolosit, % do$uta alla sua
14
O2
H+
HCO3-
H2CO3 CO2 + H2O H2O
CO2
Cl-
Hb+ + O2 HbO2
O2
Cl-
HbO2 Hb+ + O2
H2CO3
H2CO3 HCO3- + H+
CO2
H2O
ALVEOLO CAPILLARE
PO2 bassa
pH < pH fisiologico
[CO2] elevata
PO2 alta
pH > pH fisiologico
[CO2] bassa
estrema affinit, con il gruppo eme c&e % !en 588 $olte pi' ele$ata rispetto a #uella
dell(ossigeno molecolare. In caso di esposiione a tale agente c&imico a li$ello al$eolare
saranno coin$olti due e#uili!ri:
-!B B O5 A -!O5 ossiemoglo!ina.
-!B B CO A -!CO car!ossiemoglo!ina
O$$iamente in presena di monossido di car!onio e di ossigeno l(emoglo!ina sar, legata
pre$alentemente al monossido: in una situaione del genere c&iaramente il processo di
respiraione risulta impossi!ile. Il metodo utiliato per de!ellare il pro!lema sfrutta
proprio la presena del reagente in comune fra le due reaioni di e#uili!rio: si fa respirare
il paiente in una atmosfera #uasi di solo ossigeno" #uesto spinge al consumo di
emoglo!ina c&e stimola #uindi la reaione in$ersa a #uella di formaione della
car!ossiemoglo!ina c&e gradualmente sparisce lasciando posto alla ossiemoglo!ina )in
pratica sposto l(e#uili!rio della prima reaione $erso destra aggiungendo un reagente
)ossigeno+ e contemporaneamente spingo l(e#uili!rio della seconda reaione $erso
sinistra sottraendo un reagente)emoglo!ina++.
T*A/PO*TO DI O//IGENO MAD*E61ETO: per il processo di respiraione il feto
dipende" o$$iamente" dalla madre dalla #uale rice$e ossigeno tramite i $asi om!elicali.
L(emoglo!ina fetale % di$ersa da #uella adulta e #uindi da #uella della madre c&e di fatto
fornisce l(ossigeno al feto:
EMOGLO<INA AD0LTA J [5\5
EMOGLO<INA 1ETALE J [5]5
si tratta #uindi di due molecole c&e differiscono per la composiione amminoacidica"
#uesta differena si ripercuote in una forte differena a li$ello di affinit, per l(ossigeno:
La cur$a di saturaione della emoglo!ina
fetale % molto pi' ripida rispetto a #uella
materna e la sua affinit, per l(ossigeno
decisamente pi' ele$ata3 #uesto % funionale
a garantire il passaggio dell(ossigeno
attra$erso i $illi coriali e #uindi nella
circolaione fetale.
La moti$aione di #uesta di$ersit, si
giustifica per #uesto moti$o:
L(EMOGLO<INA 1ETALE NON CONTIENE
DI1O/1OGLICE*ATO" #uesto si lega infatti
alle su!unit, !eta c&e nella emoglo!ina
fetale non esistono.
DI1ETTI PATOLOGICI DELL(EMOGLO<INA:
4. ANEMIA 1ALCI1O*ME: si tratta di una patologia c&e porta alla deformaione della
struttura dei glo!uli rossi circolanti:
4. -! A $al6&is6leu6t&r6pro6GL06glu6lQs
15
Sat %
PO2
100 10 50
Hb fetale
Hb materna
5. -s A $al6&is6leu6t&r6pro6=AL6glu6lQs
/i tratta di una mutaione puntiforme GAG A GTG" la mutaione porta alla
inserione di una $alina" amminoacido apolare" al posto di una molecola di acido
glutammico3 le conseguene sono:
4. nel momento in cui $iene scaricato l(ossigeno si assiste a precipitaione della
emoglo!ina c&e non mantiene la sua corretta conformaione tridimensionale"
#uesto pro$oca una reaione di *IPIEGAMENTO DELL(E*IT*OCITA /0
/E /TE//O e" conseguentemente" l(ac#uisiione di una forma a 1ALCE.
5. Il sito EME perde parte della sua funionalit," la molecola non % #uindi pi'
efficiente al 488R.
>. L(eritrocita perde la capacit, di $iaggiare age$olmente fra i $asi c&e a $olte
addirittura arri$a ad occludere.
;. L(eritrocita perde sta!ilit, strutturale.
5. ALTE*A2IONI /0PE*1ICIALI: si tratta di alteraioni c&e nella maggior parte dei
casi sono innocue" la mutaione di un amminoacido superficiale difficilmente
compromette la funionalit, dell(emoglo!ina.
>. ALTE*A2IONI DEL /ITO ATTI=O: si &a mancato trasporto di ossigeno c&e non
irrora pi' i tessuti" si $a in CIANO/I.
;. ALTE*A2IONI DELLA /T*0TT0*A TE*2IA*IA: modificaioni della struttura delle
catene coin$olte nel tetramero" si tratta di mutaioni c&e interessano tutta la
struttura in #uestione influendo spesso sulla funionalit,.
:. ALTE*A2IONI DELLA /T*0TT0*A 70ATE*NA*IA: si tratta di alteraioni
conformaionali pi' o meno gra$i.
L(influena di #uesti ultimi fattori dipende sempre dalla casualit, e dalla gra$it, della
mutaione.
?. TALA//EMIE: si tratta di patologie genetic&e c&e determinano assena o difetto
nella sintesi delle catene della emoglo!ina. Possono riguardare:
4. assena del gene: non $iene sintetiata parte della proteina.
5. Gene corrotto: $iene sintetiata una proteina mancante di una parte.
>. /istema di m*NA mal funionante: la sintesi non a$$iene" causato da:
4. errore di trascriione o di splicing.
5. Mancana di *NA per pro!lemi di silencing.
>. Deformaione dell(*NA per a!erraioni della struttura.
Come posso e$ideniare la presena di un difetto a li$ello dell(emoglo!ina nel momento in
cui &o un paiente con dei pro!lemi respiratori^
Centrifugo il sangue e isolo i glo!uli rossi.
Pongo in soluione ipotonica il preparato ottenendo in #uesto modo una emolisi.
/ottopongo ad elettroforesi la proteina isolata con una proteina di un paiente sano
in forma di confronto.
/e l(emoglo!ina % deformata $edrD delle differene nella corsa del gel" in particolare se la
proteina % mancante di una parte la sua corsa sul gel sar, pi' lunga. Per garantire la
migraione della molecola nel gel pongo la soluione in elettroforesi a p- estremi cosS da
ottenere una completa dissociaione dei residui amminoacidici coin$olti e #uindi una
16
carica netta da sfruttare nella elettroforesi stessa.
IL COLLAGENE: il collagene % la proteina in assoluto pi' espressa a li$ello del nostro
organismo" si tro$a in molte parti del nostro corpo e si puD presentare in !en 5G forme
di$erse. I primi ; tipi di collagene sono sicuramente i pi' diffusi. In linea generale
possiamo dire c&e esistono dei tipi di connetti$o ad alto e a !asso peso molecolare" dei tipi
di collagene glicoproteici" dei tipi di collagene c&e $engono espressi unicamente in casi
particolari.
10N2IONE: il collagene % una molecola c&e de$e dare supporto strutturale al
nostro corpo.
COMPO/I2IONE: si tratta di una molecola composta generalmente:
>:R GLICINA.
44R ALANINA.
ID*O//IP*OLINA: si tratta di un amminoacido modificato dotato di nucleo
pirrolico3 il collagene % l(unica molecola del nostro corpo c&e contiene tale
amminoacido in #uantit, note$oli.
ID*O//ILI/INA: altro amminoacido idrossilato.
/T*0TT0*A: si tratta di una molecola costituita di tre catene associate fra loro ma
sintetiate separatamente una dall(altra nella cellula3 &a carattere:ELICOIDALE ma
non % una alfa elica" come sopra sottolineato la presena della prolina infatti
impedisce la formaione dell(alfa elica dando alla molecola una rigidit, note$ole. A
li$ello strutturale si organia in #uesto modo:
0N /INGOLO 1ILAMENTO $iene sintetiato nella cellula ed % costuito di
4888amminoacidi )488888uma circa+ c&e si a$$olgono in una ELICA
/INI/T*O/A con un passo molto pi' ampio di #uello della alfa elica canonica:
F";.
T*E 1ILAMENTI /INGOLI si associano a formare la molecola di
tropocollagene:
elica compatta e destrosa.
Inestensi!ile e incomprimi!ile" il massimo della tensione $iene raggiunto gi,
con la formaione dell(elica del singolo filamento.
PIT MOLECOLE DI T*OPOCOLLAGENE si a$$icinano fra loro e si associano
creando di fatto alla $ista una struttura a !ande: tale struttura % do$uta alla
estrema regolarit, della associaione molecolare c&e si forma:
La struttura % una e $era e
propria fi!ra c&e $aria in
dimensione in relaione allo
sforo c&e de$e compiere a
li$ello strutturale" in particolare:
/1O*2O ELE=ATO J fi!ra $oluminosa
/1O*2O NON ELE=ATO J fi!ra
ridotta" anc&e difficile da indi$iduare.
/INTE/I: una cellula puD sintetiare di$ersi tipi di collagene" ma tutti $engono
sintetiati nel medesimo modo:
17
sintesi di tre molecole separate graie alla trascriione di geni di$ersi o splicing
alternati$o del medesimo gene.
A li$ello cellulare le tre su!unit, si riconoscono e intessono particolari relaioni
)molto sta!ili come i ponti solfuro+ alle estremit, car!ossilic&e ed amminic&e.
All(estreno della struttura cellulare graie ad alcuni enimi di tipo idrolitico i
telopeptidi $engono tagliati e si formano le 1I<*ILLE.
I legami c&e sta!iliano le interaioni fra le singole catene c&e costituiscono il
tropocollagene sono numerose" in particolare si ricordano due legami c&e
coin$olgono molecole di LI/INA: la lisina % un amminoacido a ? atomi di car!onio
con catena laterale !asica" il meccanismo c&e porta alla formaione del legame % il
seguente:
la LI/IL O//IDA/I taglia la testa amminica della idrossilisina e trasforma
l(ultimo car!onio in un gruppo aldeidico.
Inter$iene un fenomeno di CONDEN/A2IONE ALDOLICA per il #uale le
teste aldeidica e amminica delle due molecole si fondono insieme a formare
una struttura intermedia" si tratta di una !ase di sc&iff.
Il numero di #uesti legami c&e si forma con la coesione dei peptidi de$e essere
controllato" in caso contrario:
ECCE//O DI LEGAMI: struttura troppo rigida e eccessi$amente fragile
rispetto alle torsioni.
MANCAN2A DI LEGAMI: struttura troppo poco compatta" inutilia!ile.
Esiste un(altra modalit, di legame fra i peptidi c&e compongono una molecola di
collagene c&e coin$olge residui di lisina: si tratta di un anello piridinico c&e interessa
!en tre residui amminoacidici e comporta una compattaione della struttura molto
pi' ele$ata. 7uesto tipo di struttura si tro$a unicamente nel collagene" la sua
specificit, % tale c&e $iene ricercato nelle analisi del sangue per determinare lo stato
di consunione dell(osso )osteoporosi+.
Le strutture in cui sono coin$olte le molecole di collagene sono numerose nel nostro
corpo" in particolare:
O//O: Le componenti minerali ed organic&e in una struttura come #uella
dell(osso sono fondamentali" il IFR della struttura ossea % costituita da
collagene c&e partecipa principalmente alla costruione dei /I/TEMI
-A=E*/IANI O O/TEONI. La disposiione delle fi!re collagene negli
osteoni =A*IA IN <A/E ALLO /T*E// C-E LA /T*0TT0*A DE=E
/OPPO*TA*E:
compressione: andamento delle fi!re omogeneo di strato in strato e sempre
longitudinale.
Misto: andamento delle fi!re alternato a supportare #ualsiasi tipo di stress.
Torsione: disposiione longitudinale delle fi!re.
A 10N2IONE DI=E*/A CO**I/PONDE /T*0TT0*A DI=E*/A.
CA*TILAGINE: anc&e in #uesto caso la struttura del collagene % funionale a
sopportare stress specifici" in particolare l(organiaione % la seguente:
/0PE*1ICIE: strutturate a rete" costituiscono una maglia fitta capace di
18
distri!uire lo stress di compressione su tutta la struttura e impedirne il collasso.
=E*/O IL N0CLEO: strutturate ad arc&i in pratica c&e riempiono tutta la
struttura e la di$idono in one all(interno delle #uali si tro$ano i condro!lasti.
INTO*NO ALLE CELL0LE: si organiano in lamelle a proteione delle singole
cellule.
Le cellule della cartilagine sono MECCANO/EN/I<ILI" reagiscono sintetiando
collagene e indiriando il suo posiionamento in funione dello stress c&e rice$ono
dall(esterno.
P*OTEINE IN /OL02IONE: le proteine solu!ili poste in soluione ac#uosa generalmente
si presentano in strutture pi' o meno glo!ulari a costituire delle soluioni di tipo colloidale
nelle #uali le catene laterali degli amminoacidi polariate o ioniate" prendono rapporto
con l(am!iente ac#uoso. In generale in un am!iente come #uello sanguigno le
caratteristic&e saranno le seguenti:
p- G";: #uindi la proteina presenter, sicuramente delle caric&e negati$e e positi$e
do$ute alla dissociaione o associaione di gruppi rispetti$amente car!ossilici e
amminici" tutta$ia nell(am!iente sanguigno non si riscontra la presena di una
carica netta" ani" l(am!iente risulta" almeno a li$ello polare" neutro. 0na proteina
de$e presentare in ogni caso una polarit," in caso contrario non potre!!e in alcun
modo prendere rapporto con l(am!iente ac#uoso )polare+" di conseguena la
neutralit, della soluione non % do$uta alla saturaione delle caric&e delle proteine.
Ad una analisi dei composti presenti ci rendiamo conto c&e 0NA P*OTEINA NEL
/ANG0E . ACCOMPAGNATA DA 0N N0ME*O DI IONI /011ICIENTE A
CONT*O<ILANCIA*E IL DI/LI=ELLO DI CA*IC-E DA E//A GENE*ATO.
Pressione osmotica: per ottenere un corretto funionamento delle strutture del
nostro corpo % necessario c&e #ueste operino in condiioni di pressioni osmotic&e
controllate" una $ariaione eccessi$a e non controlla!ile puD portare non solo al
malfunionamento" ma anc&e alla morte della cellula interessata:
IPE*TONICITM dell(am!iente: per contro!ilanciare l(eccessi$a concentraione
presente all(esterno la cellula perde li#uido e di$iene incapace di s$olgere le sue
funioni.
IPOTONICITM dell(am!iente: la mancana di sol$ente all(interno della cellula
comporta l(ingresso tramite la mem!rana del sol$ente stesso c&e gonfia la
cellula fino a farla scoppiare.
Per far si c&e il corpo umano sia in condiioni perfette de$o #uindi mantenere una
pressione osmotica ideale" #uesta dipende da due fattori sostanialmente per
#uanto riguarda il circolo sanguifero:
la #uantit, di proteine presenti.
La carica delle proteine presenti e" #uindi" il numero degli ioni c&e le
accompagnano.
0na patologia tipicamente correlata a #uesto tipi di pro!lema % l(edema: nel
momento in cui la concentraione delle proteine a li$ello sanguigno diminuisce i
fluidi tendono ad uscire dai $asi per fluire nei tessuti o$e la concentraione di soluto
% minore )puD essere do$uto a pro!lemi di riassor!imento renale con espulsione di
19
proteine del sangue con le urine+.
Come posso $alutare la #uantit, e la #ualit, delle proteine presenti in un campione di
sangue^
DETE*MINA*E LA 70ANTITM DI P*OTEINE P*E/ENTI A LI=ELLO DEL /ANG0E: tre
sono i metodi pi' utiliati:
$aluto la presena di aoto nel campione di sangue: so c&e le proteine sono
composte per il 4GR di aoto" rica$ato il $alore in #uestione posso facilmente
risalire alla #uantit, di proteina presente nel campione stesso )operaione difficile e
costosa+.
*eaione !iuretica: si tratta di una reaione c&e sfrutta la presena di un doppietto
elettronico )anc&e se parialmente impegnato+ presente nell(atomo di aoto a li$ello
di ogni legame peptidico:
metto il campione proteico in soluione alcalina di modo da denaturare le
proteine in esso presenti ed esporre tutti i legami peptidici.
Metto in soluione una #uantit, nota di Cu/O;" #uesto dissocia dando /O;66 e
CuBB.
CuBB tende a reagire con l(atomo di aoto esposto durante la denaturaione
delle proteine per affinit, forte con il doppietto elettronico.
In #uesto modo molto semplicemente la soluione si colora di $iola con una
intensit, direttamente proporionale alla concentraione delle proteine presenti in
soluione ac#uosa. Per dare un $alore preciso &o !isogno perD di a$ere una
C0*=A DI TA*AT0*A: una cur$a c&e associa ad un li$ello di coloraione
$isualiato con un fotometro un li$ello di concentraione assoluto.
La reaione $iene cosS definita perc&E il medesimo risultato si puD ottenere
sfruttando il legame c&e si forma in condiioni particolari fra due molecole di urea )J
!iurea+ c&e % di fatto identico ad un legame peptidico.
Le catene laterali degli amminoacidi sono so$ente aromatic&e" #ueste catene
riflettono i raggi 0= c&e $engono ri$olti su di esse3 un metodo per $alutare la
presena di proteine in un campione di sangue sfrutta proprio il li$ello di riflessione
dei raggi 0= del campione.
. importante sottolineare il fatto c&e test di$ersi danno risultati di$ersi e utiliano #uindi
parametri di$ersi" non % #uindi possi!ile fare un confronto fra le di$erse tipologie di test
sopra descritte.
TIPOLOGIA DELLE P*OTEINE P*E/ENTI A LI=ELLO DEL /ANG0E: si utilia
generalmente una elettroforesi su gel:
pongo il campione di sangue su un supporto di cellulosa o di materiale simile.
pongo supporto in contatto" ma non immerso" in una soluione alcalina cosS da
pro$ocare la dissociaione di numerosi gruppi delle catene laterali e garantire la
presena di una carica netta a li$ello di ogni proteina.
C&iudo il circuito ai poli della soluione alcalina cosS da pro$ocare la migraione
delle molecole caric&e.
Attendo c&e la migraione faccia effetto #uindi inserisco un colorante nella piastra
c&e consenta la $isualiaione delle proteine migrate.
20
In generale pi' piccola e carica % la proteina" pi' migra sul supporto3 il risultato
generalmente % una cosa di #uesto tipo:
O$$iamente per determinare la concentraione di una proteina de$o determinare l(area del
picco c&e la descri$e rispetto all(area complessi$a della cur$a. 7uesto grafico puD su!ire
delle $ariaioni sensi!ili: in caso di infeione si a$r, naturalmente un li$ello di gamma
glo!uline molto ele$ato.
7uantit, percentuali normali sono:
P*OTEINA CONCENT*A2IONE g_dl CONCENT*A2IONE R
Al!umina >"F ` : ?4R
Alfa 4 8"5 ` 8"; >"5R
Alfa 5 8"? ` 8"I 48R
<eta 8"? 6 4 44"5R
Gamma 8"I 6 4"; 4:R
21
albumina
alfa1 alfa2
beta gamma
Giordano Perin; biochimica 2 : enzimi e coenzimi
GLI ENZIMI:
Gli enzimi sono generalmente delle proteine o dei peptidi che catalizzano reazioni che
avvengono nel nostro organismo.
Possono essere:
PROTEINE SEMPLII: solo str!tt!ra proteica" priva di #!alsiasi altra componente
PROTEINE OMPLESSE: str!tt!ra mista" possono essere:
lipoproteine.
Glicoproteine.
$!este str!tt!re richiedono spesso altri composti per %!nzionare come per esempio:
ioni inorganici che rendono l&enzima attivo o pi' %!nzionale" si tratta molto spesso di
%erro" calcio" magnesio e zinco.
oenzimi: molecole complesse organiche.
$!este sostanze hanno la capacit( di incrementare la compati)ilit( dell&enzima per il
s!)strato rendendo pi' veloce la reazione e spesso determinano la nat!ra della reazione
stessa.
OLOEN*IM+: si tratta della str!tt!ra enzimatica completa che consente l&attivo
%!nzionamento del complesso.
+POEN*IM+: si tratta della molecola proteica.
GR,PPO PROSTETIO O OEN*IM+: si tratta della str!tt!ra aggi!ntiva" #!al!n#!e
essa sia" alla parte proteica che consente il %!nzionamento corretto dell&enzima.
GR,PPO PROSTETIO: si de%inisce cos- #!ando la parte non proteica .
strettamente legata all&apoenzima.
OEN*IM+: #!ando il legame con l&apoenzima non . %orte.
In generale:
+POEN*IM+ / SPEI0IIT1 2EL S,3STR+TO.
OEN*IM+ / SPEI0IIT1 2ELL+ RE+*IONE.
Rispetto ai composti coinvolti nella catalisi inorganica gli enzimi presentano alc!ne
caratteristiche %ondamentali come:
M+GGIORE 4ELOIT1.
SPEI0IIT1 estrema" tanto che si parla generalmente di !n enzima5!na reazione.
REGOL+3ILIT1 estremamente importante per la %!nzionalit( dei meccanismi
meta)olici.
Gli enzimi vengono generalmente classi%icati in grandi categorie a seconda della %!nzione
che svolgono in nelle reazioni a c!i partecipano:
+TEGORI+ 0,N*IONE
6 5 OSSI2ORE2,TT+SI oinvolti in reazioni redo7.
85 TR+NS0ERR+SI Si occ!pano del tras%erimento di gr!ppi
%!nzionali e non solo" sia %ra diverse
1
molecole sia all&interno di !na stessa
molecola.
9 5 I2ROL+SI Enzimi capaci di stimolare reazioni di idrolisi
cio. la rott!ra di legami con il s!pporto di
!na molecola di ac#!a.
: 5 LI+SI Si tratta di enzimi capaci di:
rompere legami singoli per %ormare
legami doppi.
0ormare ed aggi!ngere dei gr!ppi
%!nzionali.
; 5 ISOMER+SI Enzimi capaci di tras%ormare !na molecola
in !n s!o isomero.
< 5 LIG+SI onsentono la %ormazione di legami come"
mediante condensazione" per esempio 5
5S 5O 5N.
iasc!n enzima . nel sistema di nomenclat!ra moderno classi%icato tramite l&!tilizzo di
#!attro n!meri indicanti in primo l!ogo la classe di appartenenza" #!indi altre
caratteristiche %ino a gi!ngere ad !na de%inizione !nivoca.
Gli enzimi" t!ttavia" possono essere delle molecole molto diverse %ra loro" possono essere
delle molecole s!per speci%iche come delle molecole estremamente aspeci%iche=
nell&am)ito di enzimi proteolitici ricordiamo:
S,3TILISIN+: veleno dei serpenti che . capace di idrolizzare #!alsiasi legame
peptidico che incontra.
TRIPSIN+: enzima digestivo che rompe legami peptidici c!i partecipino estremit(
car)ossiliche di lisina o arginina
TROM3IN+: si tratta di !n enzima !tilizzato nel sistema della coag!lazione" apre !n
!nico legame: #!ello %ra il car)ossile della arginina e il gr!ppo amminico della
glicina. Per il corretto %!nzionamento della coag!lazione l&organismo necessita di
!na speci%icit( estrema" che non ammetta errori.
Posso #!indi passare da !na speci%icit( estrema ad !na aspeci%icit( estrema.
SITO +TTI4O 2I ,N EN*IM+: regione speci%ica della molecola enzimatica che interagisce
speci%icamente con il s!)strato= #!esta str!tt!ra . generalmente:
6. TRI2IMENSION+LE: %ormata di pi' parti %ra loro concatenate.
8. +P+E 2I INTER+*IONI 2E3OLI: nella stragrande maggioranza dei casi le
interazioni %ra il s!)strato e l&enzima avvengono tramite interazioni di tipo de)ole.
9. ISOL+TO + LI4ELLO 2I ONT+TTO ON L&+$,+: #!esto avviene #!asi
sempre a meno che l&ac#!a non sia !n reagente della reazione che l&enzima
catalizza.
+ livello str!tt!rale riconosciamo alc!ni amminoacidi notevoli coinvolti nel %!nzionamento
del sito attivo:
2I ONT+TTO" si tratta degli amminoacidi che mediano il contatto con il s!)strato.
2
+T+LITII: si tratta di amminoacidi che catalizzano la reazione attivamente.
POSI*ION+NTI: amminoacidi che consentono il posizionamento corretto del sito
attivo nella molecola.
Le possi)ilit( di interazione %ra le molecole dell&enzima e del s!)strato sono d!e
%ondamentalmente:
MO2ELLO >I+4E5SERR+T,R+: le d!e str!tt!re si incastrano per%ettamente in !na
complementariet( per%etta che implica" ovviamente" !na speci%icit( estrema.
+2+TT+MENTO IN2OTTO: si tratta di !n processo che procede tramite d!e %asi:
6. contatto %ra le d!e molecole" si insta!ra !na relazione de)ole %ra il sito attivo e la
molecola di s!)strato che non . s!%%iciente a catalizzare la reazione.
8. 2e%ormazione della molecola enzimatica che m!ta la s!a str!tt!ra per permettere
!na adesione per%etta tra enzima e s!)strato.
E00ETTO 2ELL&EN*IM+: si tratta di !n e%%etto identico a #!ello di !n #!alsiasi
catalizzatore inorganico" ma con delle di%%erenze: ris!lta e%%icace !nicamente per reazioni
organiche e il complesso attivato che genera" detto OMPLESSO EN*IM+5S,3STR+TO"
. visi)ile chiaramente. L&e%%etto complessivo dell&enzima . di:
a))assare l&energia di attivazione di !na reazione.
4elocizzare" #!indi" la reazione:
a completamento: velocizza la tras%ormazione di reagenti in prodotti.
+ll&e#!ili)rio: velocizza il raggi!ngimento della condizione di e#!ili)rio.
Non m!ta la condizione di e#!ili)rio che si insta!ra con la reazione" mai" in%atti"
potr( modi%icare la ?e#.
Non esistono reazioni nel nostro organismo che non s%r!ttino la presenza di !n enzima"
#!esti sono tanto importanti che la concentrazione percent!ale di !n enzima p!@ essere
indice della presenza di dati tipi di patologie.
CINETICA DI UN ENZIMA: si tratta della velocit( alla #!ale:
dimin!isce la concentrazione di !no dei reagenti.
+!menta la concentrazione di !no dei prodotti.
In generale: E A S ES P A E
la velocit( della reazione dipende ovviamente dallo stadio pi' lento dei d!e che
generalmente . il secondo.
4ma7 di !n enzima / velocit( massima di tras%ormazione che l&enzima raggi!nge" #!esta
particolare sit!azione si realizza nel momento in c!i T,TTI I SITI +TTI4I 2I ,N EN*IM+
4ENGONO S+T,R+TI.
N.3.: per determinare la velocit( di !n enzima data !na #!antit( di s!)strato devo
mis!rare empiricamente la #!antit( di prodotto %ormato per !nit( di tempo Bo la #!antit( di
reagente cons!mato per !nit( di tempoC prima che la concentrazione del s!)strato m!ti
sensi)ilmente per opera dell&enzima stesso. + livello empirico:
DEE %issa.
DSE varia)ile" comincio ad inserirlo in sol!zione da )asse #!antit(:
6. #!antit( )asse: la velocit( sar( pi!ttosto scarsa vista la #!antit( di s!)strato
presente.
8. $!antit( medie: la velocit( della reazione a!menter( sensi)ilmente %ino ad !n
3
livello ottimale che viene raggi!nto a concentrazioni anche pi!ttosto elevate.
9. $!antit( elevate: assistiamo ad !n %enomeno di #!esto tipo: la velocit( della
reazione non a!menta" anzi si sta)ilizza ad !n livello di%%icilmente varia)ile e
ricond!ci)ile ad !n modello asintotico Btensione ad !n livello limite che non viene
mai raggi!ntoC.
Tale %enomeno si p!@ spiegare in #!esto modo: l&enzima ha" ad !na data concentrazione"
!n dato livello di siti attivi disponi)ili" !na volta sat!rati #!esti siti attivi" la velocit( non p!@
a!mentare per il semplice %atto che non . possi)ile eseg!ire la tras%ormazione
Bsat!razione da s!)stratoC.
,n gra%ico per !n enzima tipo della
cinetica in #!estione potre))e
essere #!esto:
0+TTORI >E POSSONO IN0L,IRE S,LL+ 4ELOIT1 2I ,N+ RE+*IONE in%l!endo
sia s!lla #!alit( dell&enzima sia s!lla RE+TTI4IT1 2EL S,3STR+TO" sono
essenzialmente d!e:
6. p>: il p> in%l!isce a livello di !na reazione enzimatica in d!e sensi:
6. p> estremi ionizzano la proteina enzimatica provocando dissociazione o
associazione di protoni ai gr!ppi %!nzionali" cam)iamenti della str!tt!ra ionica di
!na proteina in%l!iscono direttamente s!lle s!e str!tt!re terziaria e #!aternaria
Bove presenteC andando #!indi ad intaccarne la %!nzionalit(.
Per #!anto rig!arda l&enzima" #!indi" avremo !n valore di p> ideale al #!ale
operer( al pieno delle s!e potenzialit(" . necessario in ogni caso prendere in
considerazione d!e %attori:
6. ll p> ideale non . sempre il p> %isiologico BF":C anzi per enzimi diversi p!@
s!)ire variazioni consistenti:
6. %os%atasi alcalina lavora a p> G5H in vivo e anche 6I in vitro.
8. Enzimi lisosomiali lavorano invece a p> ;.
8. + p> non idonei anche la molecola di s!)strato non si trova in condizioni ottimali
per interagire con l&enzima" #!esto p!@ avvenire per svariati motivi sia ionici sia
4
[S]
V0 Vmax
di sensi)ilit( al p>.
J importante sottolineare che !no stesso enzima messo in contatto con
s!)strati diversi avr( !n p> di lavoro diverso.
8. TEMPER+T,R+: la temperat!ra . !n %attore che m!ta molto la velocit( di !na
reazione in d!e modi sostanzialmente:
6. !na temperat!ra pi' elevata provocher( inevita)ilmente !n incremento della
energia cinetica delle molecole e a!menter( #!indi la #!antit( di collisioni
e%%icaci %ra le molecole.
8. Ogni enzima" essendo !na proteina" ha !n livello di temperat!ra ideale di lavoro"
in particolare per !n enzima5tipo possiamo immaginare !na c!rva di #!esto tipo:
3+SSE TEMPER+T,RE: il
%!nzionamento dell&enzima .
compromesso per d!e motivi: in
primo l!ogo le collisioni sono troppo
poche" inoltre la con%ormazione
dell&enzima . m!tata anche se
minimamente.
TEMPER+T,RE +LTE: il
%!nzionamento . compromesso dalla
denat!razione della proteina che non
. pi' in grado di mantenere !n sito
attivo %!nzionante.
TEMPER+T,RE NORM+LI: l&enzima
lavora in modo normale sia grazie
alla corretta con%ormazione della
molecola" sia per il n!mero delle
collisioni.
Nat!ralmente ogni enzima . caratterizzato da !na temperat!ra ideale di
lavoro alla #!ale la velocit( e massima= #!esta . s- legata alla nat!ra
dell&enzima" ma anche alla nat!ra e alla con%ormazione del s!)strato.
L+ INETI+ 2ELL&EN*IM+" ra%%ig!ra)ile in !na c!rva" . descrivi)ile matematicamente"
almeno per degli enzimi che possiamo de%inire normali" tramite l&e#!azione di MI>+ELIS
MENTEN:
4 / 4ma7 K DSE L Mm A DSE
dove ?m . la costante di Michaelis: si tratta della costante che emerge da T,TTI GLI
E$,ILI3RI 2I RE+*IONE OIN4OLTI NEL PROESSO 2I TR+S0ORM+*IONE +L
$,+LE L&EN*IM+ P+RTEIP+.
5
T
Velocit
della
reazione
Temperature
normali
= 15 - 45C
Possiamo dividere la c!rva in tre grandi aree:
6. caso in c!i DSE NNN ?m: in #!esto caso l&e#!azione si p!@ rid!rre in #!esto modo:
4 / 4ma7 K DSE L Mm
In #!anto il valore di DSE . trasc!ra)ile.
In !na sit!azione come #!esta la 4ELOIT1 2ELL+ RE+*IONE J
2IRETT+MENTE PROPOR*ION+LE +LL+ ONENTR+*IONE 2ELL&EN*IM+:
6. 4ma7 / costante perchO la concentrazione dell&enzima . costante.
8. ?m / costante per de%inizione.
8. aso in c!i DSE PPP ?m: in #!esto caso la velocit( della reazione coincide con la
velocit( massima" #!indi la 4ELOIT1 2ELL+ RE+*IONE J OMPLET+MENTE
S4INOL+T+ 2+LL+ ONENTR+*IONE 2EL S,3STR+TO= la e#!azione
ris!lta in%atti rid!ci)ile in #!esto modo:
4 / 4ma7KSLS / 4ma7.
9. aso in c!i DSE / Mm :
4 / 4ma7 K DSE L DSEADSE Q 4 / 4ma7 L 8
$,IN2I L+ ?m OINI2E ES+TT+MENTE ON L+ ONENTR+*IONE 2EL
S,3STR+TO +LL+ $,+LE L+ 4ELOIT1 2ELL+ RE+*IONE J L+ MET1 2ELL+
4ELOIT1 M+SSIM+.
ome posso apprezzare ?mR Per %are !na cosa del genere posso !tilizzare d!e metodi: o
mis!ro la velocit( massima e la dimezzo Bdevo per@ sempre considerare che la 4ma7 . !n
valore asintotico" mai raggi!nto di %attoC opp!re tras%ormo l&e#!azione di Michaelis Menten
nell&e#!azione di LINESE+4ER53,R? Bmetodo dei doppi reciprociC:
6L4I / DSE A ?m L 4ma7 K DSE
6L4I / BDSEL4ma7 K DSEC A B?mL4ma7 K DSEC
6
[S]
V0 Vmax
Vmax/2
1
2
3
6L4I / ?m L 4ma7 K DSE A 6L4ma7
si tratta di !na e#!azione del tipo T / a7 A )" #!indi R+00IG,R+3ILE IN ,N+ RETT+
OME $,EST+:
2O4E:
pendenza / ?mL4ma7
intercetta s!ll&asse 7 / 6L4ma7
intercetta s!lla asse T / 56LMm
S+R1 $,IN2I MOLTO PIU 0+ILE
+LOL+RE ?m E 4ma7 >E
ORRISPON2ONO +2 ,N P,NTO.
,n altro %attore che p!@ in%l!enzare la %!nzionalit( di !n enzima . il livello di salinit( di !na
sol!zione" in particolare ricordiamo tre condizioni possi)ili:
INTER+*IONI POL+RI ioniche che in%l!iscono s!lla con%ormazione dell&enzima
stesso" in particolare:
str!tt!ra secondaria: possono in%l!ire s!i legami ad idrogeno.
Str!tt!ra terziaria: inter%eriscono con le condizioni ioniche presenti.
Str!tt!ra #!aternaria B#!ando presenteC: inter%eriscono con le condizioni ioniche
presenti.
S+LI 2I MET+LLI PES+NTI possono anche provocare la precipitazione dell&enzima
stesso rendendolo ine%%icace Bin particolare possono interagire con i gr!ppi tiolici
presentiC.
M,T+*IONI 2EI R+PPORTI SOL,TOLSOL4ENTE: alc!ni sali particolarmente
idrata)ili" come per esempio N>:Al5 Bclor!ro di ammonioC" possono sottrarre
ac#!a alla sol!zione provocando !na alterazione dei rapporti %ra sol!to e solvente e
conseg!ente precipitazione del sol!to B%enomeno alla )ase del sa!lting o!tC.
,na proteina reagisce #!indi in modo diverso a diverse condizioni di tonicit(" in particolare
possiamo dire che in SIT,+*IONI NORM+LI LE PROTEINE SI +GGREG+NO
NE,TR+LI**+N2O LE PROPRIE +RI>E 2I S,PER0IIE E PREIPIT+N2O. Per
#!anto rig!arda %enomeni di alterazione della concentrazione salina di !na sol!zione in
rapporto alla sol!)ilit( delle proteine stesse si parla di:
7
temperatura
1/V0
1/Vmax
1/[S]
-1/km
S+,LTING IN #!ando !na aggi!nta di sale a!menta la sol!)ilit( della proteina" in
particolare possiamo dire che la presenza di ioni impedisce la interazione %ra le
cariche intramolecolari della proteina )loccandone la aggregazione e la
precipitazione.
S+,LTING O,T #!ando !na aggi!nta di sale dimin!isce invece la sol!)ilit( della
proteina" in particolare possiamo dire che tale e%%etto si genera in presenza di !na
OMPETI*IONE %ra il S+LE e le altre componenti IN SOL,*IONE per l&ac#!a di
solvatazione" #!esta viene strappata alla proteina portando alla s!a precipitazione.
Nat!ralmente riportando i livelli di tonicit( alla normalit( l&enzima proteico rec!pera la s!a
%!nzionalit(.
OPER+TI4IT1 2I ,N EN*IM+ RISPETTO +LL+ ONENTR+*IONE 2EL S,O
S,3STR+TO: come visto in precedenza la concentrazione del s!)strato . strettamente
legata alla velocit( della reazione enzimatica" possiamo #!indi in generale sottolineare
che:
6. EN*IMI OIN4OLTI IN PROESSI MOLTO GR+N2I come per esempio la
%os%orilazione di z!ccheri a livello cell!lare" lavoreranno con concentrazioni di
s!)strato estremamente elevate" avranno #!indi delle ?m MOLTO GR+N2I.
8. EN*IMI OIN4OLTI NELL+ REGOL+*IONE 2I PROESSI ELL,L+RI
lavoreranno con concentrazioni minime di s!)strato e sopratt!tto dovranno essere
sensi)ili a concentrazioni di s!)strato MINIME" avranno #!indi delle ?m
ESTREM+MENTE 3+SSE.
+PPLI+*IONI PR+TI>E:
4+L,T+RE L+ ONENTR+*IONE 2I S,3STR+TO IN ,N+ SOL,*IONE: posso
val!tare la presenza di s!)strato in !na sol!zione s%r!ttando le caratteristiche cinetiche
dell&enzima interessato= per prima cosa devo costr!ire !na c!rva di tarat!ra:
devo conoscere la concentrazione dell&enzima che pongo in sol!zione" in
particolare #!esto . possi)ile in d!e modi:
dep!ro l&enzima e mis!ro la #!antit(.
Prelevo !na #!antit( di sol!zione )iologica che so contenere !na data #!antit(
dell&enzima" %acendo attenzione a #!elle che potre))ero essere le event!ali
relazioni non previste %ra s!)strato e sostanze presenti nella sol!zione oltre
all&enzima Bevent!alit( molto raraC.
Preparo !na #!antit( di provette con concentrazione diversa nota di s!)strato.
,nisco le provette con !na #!antit( %issa di enzima e #!indi val!to la velocit( della
reazione per ciasc!n campione:
2IRETT+MENTE: !tilizzando !n colorante sensi)ile ad !no dei prodotti.
IN2IRETT+MENTE: !tilizzando !n colorante sensi)ile ad !no dei reagenti.
Ora posso costr!ire la c!rva= %atto #!esto il procedimento . molto semplice: metto in
sol!zione con la #!antit( di s!)strato ignota la #!antit( %issa di enzima prima !tilizzata e
val!to la velocit( della reazione" #!esta sar( #!indi correlata alla concentrazione del
s!)strato dalla relazione che la c!rva precedentemente creata ra%%ig!ra.
4+L,T+RE L+ ONENTR+*IONE 2ELL&EN*IM+ IN ,N+ SOL,*IONE: per le
caratteristiche tipiche di ciasc!n enzima Bpresenza di !n n!mero limitato di siti attiviC
8
appare chiaro che all&a!mentare della #!antit( di enzima a!menta anche la #!antit( di siti
attivi presenti" e" di conseg!enza" la velocit( della reazione. Posso anche in #!esto caso
s%r!ttare le caratteristiche cinetiche dell&enzima per val!tare la s!a concentrazione: mis!ro
la diversa velocit( di !na reazione enzimatica a diverse concentrazioni di enzima
mantenendo la concentrazione del s!)strato costante" mi rendo conto che ESISTE ,N+
REL+*IONE 2IRETT+ 0R+ LE ONENTR+*IONI 2I EN*IM+ E L+ 4ELOIT1
M+SSIM+ R+GGI,NGI3ILE IN ,N+ RE+*IONE EN*IM+TI+:
la velocit( massima #!indi . chiaramente correlata con la concentrazione dell&enzima" anzi
possiamo dire che la velocit( massima . !na +R+TTERISTI+ 2ELL&EN*IM+ Be varia
con la s!a concentrazioneC.
Nota #!esta relazione possiamo creare !na c!rva di tarat!ra per !n #!alsiasi enzima= %atto
#!esto procedimento" val!tarne la concentrazione . %acile: . s!%%iciente inserire nella
provetta
contenente la #!antit( che si v!ole val!tare di enzima e !na
#!antit( molto molto elevata di s!)strato B6IIK?mC" tale da
essere certi della completa sat!razione dell&enzima in
#!estione= a #!esto p!nto . s!%%iciente mis!rare la velocit(
della reazione Bche coincide con la velocit( massima della
reazione stessaC" e #!indi inserirla nella c!rva di tarat!ra per
determinare la concentrazione dell&enzima.
N.3: ?m non varia" al contrario di
come potre))e sem)rare a prima
vista" con la concentrazione
dell&enzima" ma resta sempre
costante: a concentrazioni di enzima
diverse la velocit( a!menta" ma la
concentrazione di s!)strato alla
#!ale la velocit( della reazione .
4ma7L8 non cam)ia mai:
$!esta c!rva ra%%ig!ra le diverse
velocit( otten!te con !n enzima in
concentrazioni diverse a parit( di
t!tte le altre condizioni" come si p!@
vedere non cam)ia mai ?m" a cam)iare . la pendenza della c!rva nella s!a parte iniziale.
$!indi possiamo prendere in esame alc!ni casi:
2,E EN*IMI ON ME2ESIM+ ?m: i d!e enzimi presentano carattere completamente
diverso e praticamente in ness!n caso avranno !na cinetica coincidente" semplicemente
al livello di concentrazione di ?m le velocit( delle reazioni che i d!e enzimi svolgono sar(
la met( delle rispettive velocit( massime" ma la velocit( di lavoro dei d!e enzimi sar(
#!asi certamente diversa.
9
[S]
V0
Km
Vmax/2 -
1
Vmax/2 -
2
Vmax/2 -
3
1
2
3
V
max
[E]
2,E EN*IMI ON ?m 2I4ERS+: i d!e enzimi a parit( di concentrazione di s!)strati Bche
sono diversiC lavoreranno in modo molto diverso.
ENZIMI ALLOSTERICI: !na se#!enza di reazioni provoca la tras%ormazione di alc!ni
reagenti in prodotti" per ogni reazione coinvolta nella tras%ormazione do))iamo ammettere
l&esistenza di ,N EN*IM+ o di !n complesso enzimatico poli%!nzionale capace di
catalizzare varie reazioni della medesima tras%ormazione meta)olica. $!ando a))iamo a
che %are con reazioni concatenate %ra loro in modo da essere dipendenti !na dall&altra
possiamo parlare di 4I+ MET+3OLI+ e sovente di EN*IMI +LLOSTERII. Gli enzimi
allosterici sono enzimi caratterizzati dalla presenza di !n meccanismo di %eed)acM che di
%atto consente !n controllo a!tomatico della reazione in #!estione. Per !na via meta)olica
del tipo:
+ Q 3 Q Q 2
ogni tras%ormazione chimica richiede la presenza di !n enzima diverso" il meccanismo di
%eed)acM %!nziona in #!esto modo: nel momento in c!i viene prodotta !na #!antit(
sensi)ile di 2 Bprodotto %inale della via meta)olicaC #!esto va ad in%l!ire s!lla operativit(
dell&enzima che tras%orma + in 3 Breagente e prodotto iniziali della via meta)olicaC cos- da
ini)ire la prod!zione #!ando non pi' necessaria. In pratica:
D2E N NEESS+RIO Q la via meta)olica si avvia e procede regolarmente.
D2E P NEESS+RIO Q la via meta)olica si arresta.
+TTR+4ERSO L+ ONENTR+*IONE 2EL PRO2OTTO 0IN+LE L+ 4I+ MET+3OLI+
SI +,TOREGOL+.
Si disting!ono #!indi degli e%%ettori allosterici positivi e negativi che rispettivamente
a!mentano o dimin!iscono l&attivit( dell&enzima. + livello della cinetica enzimatica l&azione
di !n attivatore o !n repressore di !n enzima allosterico si p!@ ra%%ig!rare in #!esto modo:
N+T,R+LMENTE ,N EN*IM+ 2I N+T,R+
+LLOSTERI+ NON >+ ,N+ INETI+
2ESRI4I3ILE ON LE LEGGI 2I MI>+ELIS
MENTEN" ma descrive nello spazio !na
sigmoide che varia in )ase alla presenza di
%attori stimolanti o ini)itori= #!indi:
in presenza di %attori diversi cam)ia
anche la costante" che non . di
Michaelis Menten" ma che
semplicemente . il valore di DSE al #!ale
4I / 4ma7L8.
Posso avere dei %attori di nat!ra:
ini)itoria con spostamento della c!rva
verso destra.
Stimolatoria con spostamento della
c!rva verso sinistra.
10
V0
+
-
n
La str!tt!ra sigmoide della c!rva" molto simile a #!ella dell&emoglo)ina . data anche dal
%atto che #!esti enzimi sono capaci di dare E00ETTO OOPER+TI4O.
L+ SPEI0IIT1 2EGLI EN*IMI: gli enzimi sono delle molecole estremamente speci%iche"
in particolare parliamo di:
SPEI0IIT1 che p!@ essere:
assol!ta.
Relativa.
STEREO SPEI0IIT1: riconoscono !no solo dei d!e stereoisomeri e agiscono
!nicamente s! di esso.
SPEI0IIT1 GEOMETRI+: riconoscono solo !no dei d!e isomeri geometrici.
Esistono inoltre degli enzimi detti ISOEN*IMI" si tratta di enzimi esistenti in %orme
molecolari diverse ma catalizzanti la medesima reazione" generalmente sono presenti ed
attivi in l!oghi diversi del corpo.
INIBITORI DI ENZIMI: si tratta di sostanze capaci di )loccare !n enzima ini)endo la s!a
%!nzione" in particolare possiamo parlare di INI3ITORI RE4ERSI3ILI O IRRE4ERSI3ILI:
INI3ITORI IRRE4ERSI3ILI: possono portare al )locco totale e non reversi)ile della
attivit( enzimatica" per %are t!tto #!esto 2E4ONO POSSE2ERE L+ +P+IT1 2I
RE+RE 2EI LEG+MI 0ORTI o O4+LENTI con il sito attivo dell&enzima= si
ricordano:
+ETILOLINESTER+SI: enzima capace di idrolizzare l&acetilcolina"
ne!rotrasmettitore estremamente di%%!so" in acetile e colina" e #!indi di renderla
ri!tilizza)ile= la str!tt!ra attiva dell&acetilcolina presenta !na serina"
amminoacido dotato di catena con resid!o alcolico" che di %atto consente la
reazione con il s!)strato. L&ini)itore in #!esto caso . il DIISOPROPIL
FLUORURO FOSFATO Baggressivo chimico !tilizzato nella prima g!erra
mondiale per la s!a capacit( di )loccare l&azione ne!ro5m!scolare e #!indi
respiratoriaC: l&estremit( recante l&alogeno reagisce con il gr!ppo O> della serina
della acetilcolinesterasi provocando !scita di acido %l!oridrico e la %ormazione di
!n legame %os%oestereo che )locca l&attivit( enzimatica:
+ l!ngo termine il legame covalente" essendo !n legame di nat!ra esterea"
potre))e idrolizzare" ma il processo sare))e com!n#!e troppo lento per impedire la
morte della persona soggetta ad esposizione.
11
PROTE+SI: le proteasi sono degli enzimi caratterizzati dalla presenza a livello
del sito attivo di !n resid!o di cisteina" il loro meccanismo di inattivazione s%r!tta
proprio #!esta caratteristica com!ne= l&ini)itore in #!esto caso . la
IO2O+ET+MMI2E che" di n!ovo grazie alla estremit( alogenata" provoca la
nascita di !n tioetere con !scita di acido iodidrico.
$!esti meccanismi di nat!ra ini)itoria sono estremamente importanti a livello di
protezione da %orme t!morali che sono capaci di aggredire la str!tt!ra proteica della
matrice e7tracell!lare: ri!scire ad ini)ire l&operato delle proteasi in vitro sic!ramente
ai!tere))e nella terapia di contenimento.
$!esti ini)itori possono essere !tilizzati" in virt' della loro selettivit(" per
determinare la presenza di !n enzima in sol!zione.
INI3ITORI RE4ERSI3ILI: molto %re#!enti in vivo ed estremamente !tilizzati per la
loro sensi)ilit(" sono capaci di ini)ire la reazione di loro competenza e di riattivarla
in modo estremamente rapido. Si riconoscono ini)itori reversi)ili di d!e tipi diversi:
OMPETITI4I: si tratta di ini)itori che si legano a livello del sito attivo
dell&enzima occ!pandolo attivamente e impedendo la reazione con il s!)strato=
perchO !n ini)itore sia in grado di dare !na reazione di #!esto tipo deve essere
chimicamente molto simile al s!)strato" a))astanza da essere compati)ile con il
sito attivo" in #!esto caso si insta!reranno a livello chimico d!e e#!ili)ri:
E A S ES E A P / !na normale reazione enzimatica.
E A I EI / non s!ccede n!lla" l&enzima viene )loccato e non opera pi'.
Posso riportare alla normalit( la sol!zione agendo a livello della legge delle azioni
di massa: incremento la concentrazione di S che va a cons!mare E che #!indi
spinge verso sinistra il secondo e#!ili)rio.
In !na sit!azione come #!esta
chiaramente l&ini)itore" inserendosi
nell&e#!ili)rio" ne m!ta le condizioni
Q M,T+ L+ ?m= #!esta di%%erenza .
apprezza)ile a livello cinetico:
chiaramente la presenza dell&ini)itore
si percepisce nella diversa velocit( a
parit( di concentrazione" ma non
solo" di %atto la presenza dell&ini)itore
in%l!enza la ?m che in s!a presenza
a!menta: . necessaria !na
concentrazione pi' elevata di
s!)strato per raggi!ngere 4ma7L8
che resta" invece" sempre !g!ale"
viene semplicemente raggi!nta con
maggiori di%%icolt(.
12
V0
[S] km1 km2 km3
normale
+I
++I
Possiamo apprezzare il medesimo meccanismo con le rette di lineVeaver53!rM:
2a #!esto gra%ico emerge ancor pi'
chiaramente la variazione di ?m:
pi' grande sar( la ?m" meno
negativo ris!lter( essere 56L?m e
maggiore sar( la pendenza della
retta= allo stesso modo emerge
molto )ene il %atto che la 4ma7 sia
sempre la medesima.
+ltro possi)ile metodo per eliminare l&ini)itore . !na semplice dil!izione
dell&am)iente con conseg!ente dimin!zione di concentrazione.
Esempio tipico di ini)itore competitivo si ritrova nella reazione che coinvolge la
S,INIO 2EI2ROGEN+SI: tale enzima . capace di tras%ormare il s!ccinato in
%!marato" e riconosce la molecola per la presenza dei d!e car)ossili in essa
presenti= d!e ini)itori tipici di #!esto tipo di reazione sono M+LON+TO E +I2O
OSS+L+ETIO: possiedono in%atti entram)i !na str!tt!ra estremamente simile a
#!ella del s!ccinato" ma non s!)iscono alc!na alterazione !na volta entrati in
contatto con l&enzima.
NON OMPETITI4I: si tratta di ini)itori che non occ!pano il sito attivo occ!pato
dal s!)strato" ma !n sito diverso e proprio" non in%l!iscono #!indi s!lla
sit!azione di e#!ili)rio che si crea" ma impediscono completamente l&azione
dell&enzima. L&azione di ini)itori di #!esto tipo si estrinseca tramite il legame con
l&enzima e la conseg!ente tras%ormazione della s!a str!tt!ra che diviene
incompati)ile con il s!)strato= sono #!indi possi)ili d!e casi diversi:
E A I EI
ES A I ESI
L&azione di #!esto tipo di
ini)itori di %atto elimina parte
dell&enzima presente" va #!indi
a m!tare la velocit( massima
della reazione Bche dipende da
DEEC e #!indi la cinetica
dell&enzima= non tocca in alc!n
modo la sit!azione di e#!ili)rio"
13
1/V0
1/[S]
Km
identico
Diversi 1/Vmax
1/V0
1/[S]
1/Vmax
DIVERSI
Km
non m!ta #!indi la ?m:
REGOLAZIONE DELL'ATTIVIT ENZIMATICA: la regolazione %isiologica dell&attivit(
enzimatica s%r!tta meccanismi di vario tipo:
6. SINTESI 2I EN*IMI IN 0ORM+ 2I PRE,RSORI: le cell!le prod!cono !n
prec!rsore dell&enzima caratterizzato dalla presenza di !na catena peptidica pi'
l!nga del necessario" e #!indi inattivo" detto *IMOGENO" che viene attivato nel
momento gi!sto tramite l&azione di !na peptidasi. ,n enzima di nat!ra proteolitica"
per esempio come la TRIPSIN+" deve agire !nicamente nel s!o am)iente
%!nzionale Bintestino ten!eC" in caso contrario devastere))e con la s!a azione la
cell!la e l&am)iente circostante= per ovviare a #!esto pro)lema viene sintetizzato il
TRIPSINOGENO che viene attivato a tripsina !nicamente nel s!o l!ogo d&azione.
8. MO2I0I+*IONI O4+LENTI: con aggi!nta di gr!ppi %!nzionali al prec!rsore o"
molto di %re#!ente" %os%orilazione di catene laterali di amminoacidi Bserina" tirosina e
treoninaC. ,n esempio tipico . #!ello dei meccanismi di cata)olizzazione e
ana)olizzazione del glicogeno" !n processo molto %ine ed indispensa)ile al nostro
corpo per ricavare energia" che viene regolato interamente tramite la %os%orilazione
di enzimi. In generale per #!anto concerne attivit( meta)oliche e cata)oliche:
6. +T+3OLISMO: attivato da %os%orilazione.
8. +N+3OLISMO: disattivato da %os%orilazione.
9. MO2I0I+*IONI +LLOSTERI>E: come gi( visto gli enzimi allosterici" grazie alla
presenza di siti sensi)ili ad elementi prodotti dalla via meta)olica nella #!ale
lavorano" possono a!toregolare la loro attivit(= !n esempio tipico si ritrova nei
meccanismi di respirazione cell!lare:
GL,OSIO QBglicolisiC Q +ETILo+ QB?re)sC Q O8 A >8O A +TP
dove la prod!zione di +TP va ad ini)ire i processi relativi al ciclo di ?re)s e alla
glicolisi.
:. ONTROLLO ORMON+LE: si tratta di casi molto particolari nei #!ali l&interazione di
!n ormone in%l!isce s!lla %!nzionalit( di !n enzima non ini)endola )ens- m!tandola:
l&enzima" esposto a #!el dato ormone" catalizza !na reazione diversa. Esempio
calzante . sic!ramente #!ello della L+TTOSO SINTET+SI: normalmente l&enzima
esiste indipendentemente dall&ormone M e opera catalizzando #!esta reazione:
G+L+TTOSIO A PROTEINE Q GLIOPROTEINE
+l momento del parto il corpo %emminile prod!ce l&ormone M" #!esto reagisce
legandosi all&enzima e creando il complesso M" #!esto catalizza la reazione:
G+L+TTOSIO A GL,OSIO Q L+TTOSIO
%!nzionale alla prod!zione di latte per il neonato.
;. PROTEINE REGOL+TRII: sono proteine che reagiscono a stimoli di nat!ra ionica
o simili e possono ini)ire di conseg!enza o incrementare l&operativit( di !n enzima
o direttamente o tramite vie che sovente incl!dono l&azione di chinasi. Esempio
tipico . sic!ramente #!ello della calmod!lina.
I COENZIMI: in !na reazione enzimatica !n coenzima svolge la %!nzione essenziale di
determinare la SPEI0IIT1 2ELL&+*IONE cio. che tipo di azione viene eseg!ita
dall&enzima Be #!indi s!)ita dal s!)stratoC. $!asi sempre #!esti composti sono derivati di
14
4IT+MINE: sostanze organiche complesse che vengono assimilate dall&esterno in #!anto
non sintetizza)ili a livello cell!lare. Il %a))isogno giornaliero per #!esti composti si aggira
nell&ordine di g o mg= !na avitaminosi speci%ica provoca la mancanza di !n dato tipo di
coenzima e #!indi il )locco di !na via meta)olica Q !na malattia meta)olica . spesso
dov!ta ad avitaminosi.
Le vitamine sono prec!rsori dei coenzimi necessitano #!indi" per divenire operative" di
alc!ne modi%icazioni a livello chimico= in particolare le vitamine e i coenzimi da esse
derivati sono classi%ica)ili in I2ROSOL,3ILI e LIPOSOL,3ILI:
OEN*IMI I2ROSOL,3ILI: derivato di vitamine idrosol!)ili e particolarmente
presenti e !tilizzati nel nostro corpo:
4IT+MIN+ OEN*IM+ RE+*IONE
TI+MIN+ o 36 tiaminapiro%os%ato 2E+R3OSSIL+*IONE:
eliminazione di !n car)ossile
RI3O0L+4IN+ 38 0MN e 0+2 RE2OW
+I2O NIOTINIO PP o
39
N+2A e N+2PA RE2OW
+I2O P+NTOTENIO 3; o+ TR+S0ERIMENTO 2I +ILI:
si occ!pa di reazioni di
spostamento di acili da
macromolecola a
macromolecola.
PIRI2OSSIN+ o gr!ppo
vitaminico 3<
Piridossina %os%ato TR+S0ERIMENTO 2I
GR,PPI +MMINII in
particolare ad !n accettore
com!ne Beliminazione di
azoto #!indi di rischio di lisi
e di intossicazioneC
3IOTIN+ 3G )iotina +R3OSSIL+*IONE 2I
S,3STR+TI.
+I2O 0OLIO M tetraidro%olato TR+S0ERIMENTO 2I
GR,PPI
MONO+R3ONIOSI.
+I2O +SOR3IO ascor)ato I2ROSSIL+*IONE 2I
S,3STR+TI in particolare
amminoacidi essenziali per
la sintesi del collagene.
OEN*IMI LIPOSOL,3ILI: derivati di vitamine liposol!)ili:
4IT+MIN+ EN*IM+ RE+*IONE
OLE+LI0EROLO 2 658; BO>8C29 ontrollo della
15
concentrazione di aAA nel
sang!e.
RETINOLO + 66cis retinale ME+NISMO 2ELL+
4ISIONE in associazione
con la rodopsina.
TOO0EROLO E toco%erolo IN 4+RIE 0ORME J
ESSEN*I+LE PER LO
SM+LTIMENTO 2EI LIPI2I
PEROSSI2+TI.
N+0TO>INONE ? Na%tochinone assor)ito
come:
%illochinione prodotto dalle
piante.
Menachinone prodotto da
)atteri della %lora intestinale.
G+MM+
+R3OSSIL+*IONE 2EL
GL,T+MM+TO.
+I2O LIPOIO N Lipoilamide con resid!o di
lisina
SINTESI 2I +ETIL o+ +
P+RTIRE 2+ PIR,4+TO.
VITAMINE IDROSOLUBILI:
TIAMINA (0,5mg/1000!"#$ %&'%'&()'*"#+ " )*,&'),' g#-!).)!'/: . !na vitamina
essenziale per l&alimentazione" !na s!a carenza genera 3ERI3ERI= il coenzima" cio. la
TI+MIN+ PIRO0OS0+TO" . costit!ito di di d!e parti:
TI+MIN+: str!tt!ra di d!e anelli aromatici" da sinistra
pirimidinico e tioazolinico" con !n ponte metilico a
collegarli" che . la vera e propria vitamina:
PIRO0OS0+TO: str!tt!ra costit!ita da d!e %os%ati !niti
%ra loro tramite legame +NI2RIO e legati alla molecola
tramite il gr!ppo O> presente s!ll&anello
TIO+*OLINIO.
Il n!cleo attivo della vitamina . l&atomo di car)onio in
posizione : dell&anello tioazolinico" ad esso si lega l&intermedio della reazione di
decar)ossilazione.
16
La reazione tipicamente catalizzata da #!esto tipo di coenzima . la reazione di
decar)ossilazione del PIR,4+TO in #!esto modo:
6. !na molecola di pir!vato perde il s!o car)ossile in %orma di anidride car)onica:
>95O5OO> Q >95O>5 A O8
8. Interviene #!indi il coenzima" #!esto sta)ilizza l&intermedio tramite !n legame con
esso grazie alla s!a parte tiazolinica:
La molecola decar)ossilata si sta)ilizza #!indi in %orma alcolica e la molecola di
tiamina piro%os%ato diviene al%a idrossietil tiamina piro%os%ato / al%a idrossietil TPP.
9. In%ine assistiamo al distacco del composto decar)ossilato dal coenzima" il
composto ass!me #!indi la s!a %orma de%initiva di +ET+L2EI2E: si rompe il
legame tioazolinico5idrossietile e si ri%orma l&anello originale" mentre a livello della
molecola alcolica a))iamo la %ormazione di !n doppio legame %ra car)onio e
ossigeno a sat!rare la str!tt!re Bcio. la %ormazione di !n car)onileC.
$!indi riass!mendo:
6. PIR,4+TO A >8O A TPP5E Q al%aidrossietilTPP5E A >O95
8. al%aidrossilTPP5E Q acetaldeide A TPP5E
Nat!ralmente !na #!alsiasi reazione di decar)ossilazione di #!esto genere p!@ essere
eseg!ita dal coenzima tiaminapiro%os%ato" l&identit( del s!)strato . determinata dall&enzima
con il #!ale la tiamina piro%os%ato lavora.
RIBOFLAVINA ' B0(0mg/gg/: si tratta di n!ovo di !na vitamina essenziale per il nostro
organismo in #!anto da essa derivano coenzimi importantissimi come %lavina
monon!cleotide e la %lavina adenina din!cleotide
estremamente !tilizzati nel nostro meta)olismo. La
str!tt!ra di )ase della molecola . la seg!ente:
La molecola vitaminica . costit!ita di d!e parti:
ISO+LLOSS+N*IN+: costit!ita di tre anelli
aromatici a%%iancati dotati di n!merosi sostit!enti"
in particolare . necessario precisare che:
la n!merazione degli atomi parte dall&azoto
dell&anello a destra e proseg!e in senso
antiorario saltando l&anello centrale e
terminando con l&azoto posto nell&estremit(
s!periore dell&anello centrale stesso Brivitolo
legato a NHC.
J la P+RTE +TTI4+ del coenzima" in
particolare #!esta:
!tilizza il sistema N6I5N6 per le reazioni di ossidorid!zione che deve
compiere.
Non !tilizza mai i gr!ppi chetonici dell&anello aromatico per le reazioni di
ossidorid!zione.
RI4ITOLO: si tratta di !n polialcol legato all&azoto n!mero H della isoallossanzina.
I d!e coenzimi che derivano da #!esta vitamina sono:
6. 0L+4INMONON,LEOTI2E o 0MN: a livello str!tt!rale reca !n gr!ppo %os%ato
17
legato al car)onio ; del rivitolo della ri)o%avina.
8. 0L+4IN +2ENIN+ 2IN,LEOTI2E o 0+2 che invece . !n vero e proprio
din!cleotide otten!to per somma della %lavina monon!cleotide con !na molecola di
+TP che si lega al %os%ato gi( presente:
La reazione di %ormazione di p!@ riass!mere in #!esto modo:
0MM Q B+TP X PPC Q 0+2
come in !na #!alsiasi reazione di condensazione %ra n!cleotidi si %orma !n legame
di nat!ra %os%oesterea con conseg!ente eliminazione di d!e gr!ppi %os%ato.
come si p!@ notare dall&immagine i siti attivi" come gi( detto" sono i d!e atomi di azoto" in
particolare la reazione di ossidorid!zione avviene in #!esto modo:
Esistono #!indi degli enzimi capaci di catalizzare reazioni redo7 di tipo 0MN dipendenti e
0+2 dipendenti: la reazione sar( sempre la medesima e il coenzima avr( sempre il
medesimo r!olo Baccettore provvisorio di e#!ivalenti rid!centiC" a cam)iare sar( l&enzima
ad esso associato e" di conseg!enza" il s!)strato.
L&esistenza di d!e coenzimi cos- simili . dov!ta alla necessit( di avere dei composti
capaci di dare reazioni redo7 con potenziali di rid!zione diversi.
ACIDO NICOTINICO(00mg/gg/: si tratta di !n eterociclo sostit!ito con !n gr!ppo
car)ossilico" . detto anche vitamina PP in #!anto la s!a presenza a livello dell&organismo
impedisce l&insorgenza della pellagra. La molecola in #!estione si lega ad altre str!tt!re
18
FAD
FADH2
per divenire attiva solo dopo !na reazione preliminare: +I2O NIOTINIO A N>9 Q
NIOTIN+MMI2E. Nel nostro organismo #!esto composto da vita a d!e coenzimi
lievemente diversi %ra loro:
N+2A N+2PA
ossidata N+2A N+2PA
ridotta N+2> B>AC N+2P> B>AC
In entram)i i coenzimi la parte attiva . di %atto la nicotinammide: #!esta di lega
covalentemente a str!tt!re z!ccherine tramite legame N glicosidico che porta
all&ac#!isizione di !na carica positiva per l&azoto che ac#!isisce cos-
!n potenziale redo7.
I d!e coenzimi che vengono sintetizzati a partire dalla nicotinammide
di%%eriscono !nicamente per la presenza di !n %os%ato al livello del
ri)osio legato alla adenosina:
N+2 / nicotinammideadeninadin!cleotide.
N+2P / nicotinammideadeninadin!cleotide %os%ato
Nat!ralmente la reazione . la medesima sia che si tratti di N+2A sia
che si tratti di N+2PA.
In realt( la reazione avviene in d!e stadi diversi !no dall&altro e non in
!nico stadio come emerge dall&immagine:
S A N+2A Q SA A >5
la presenza del coenzima N+2 provoca !na in!s!ale separazione del primo idrogeno dal
s!)strato: esso esce in %orma anionica.
>5 A N+2A Q N+2>
L&idrogeno dissociato in %orma anionica va a sat!rare il coenzima" s!lla molecola di
19
s!)strato si . creato #!indi !no s#!ili)rio di tipo ionico.
SA Q P A >A
Per compensare tale s#!ili)rio viene dissociato !n protone che %inisce li)ero in sol!zione.
+nche in #!esto caso sorge spontaneo chiedersi il perchO della presenza di d!e coenzimi
cos- simili= oltre che per il diverso potenziale di rid!zione . importante sottolineare che i
d!e coenzimi partecipano a d!e categorie di reazioni completamente diverse:
N+2A partecipa a reazioni di tipo +T+3OLITIO / demolizione di molecole organiche.
N+2PA partecipa a reazioni di tipo +N+3OLITIO / costr!zione di molecole organiche.
Grazie a #!esta grande disponi)ilit( di enzimi redo7 il nostro organismo . capace di
catalizzare RE+*IONI 2I OSSI2ORI2,*IONE 2I $,+LSI+SI TIPO.
ACIDO PANTOTENICO (5110mg/gg/: si tratta di !na vitamina molto particolare" . !n
dimero:
come si p!@ vedere dall&immagine la molecola p!@
essere divisa in d!e grandi parti:
3ET+ +L+NIN+: amminoacido non convenzionale.
+I2O 3,T+NOIO dotato di n!merosi sostit!enti.
$!esta vitamina si trova in moltissimi alimenti ed .
rarissimo trovare casi di avitaminosi legati a
mancanza di acido pantotenico.
$!esto coenzima realizza acilazioni +TP dipendenti" che richiedono cio. energia per
%!nzionare" e la s!a %orma attiva . il OEN*IM+ +:
o+ / acido pantotenico A +2P A )eta tioetanolammina
La str!tt!ra del coenzima . #!indi particolarmente complessa= . importante sottolineare
che il sito operativo del coenzima . parte della )eta mercaptoetilammina Bo
tioetanolamminaC:
La %!nzione di #!esta molecola . di 0+RE 2+ TR+MITE PER IL TR+S0ERIMENTO 2I
+ILI: d!rante !na reazione il coenzima+ lega al gr!ppo tiolico della tioetanolammina !n
acile e lo sposta s! !n accettore= la reazione avviene in pi' stadi:
Il s!)strato entra in contatto con il coenzima tramite l&enzima" il s!)strato perde l&acile che
20
viene legato al coenzima + che diviene cos- +IL5OEN*IM+ +:
S A o+5E Q E5o+5S5O5R
,na volta staccato dal s!)strato l&acile %orma !n legame di nat!ra tioesterea con il
coenzima" si tratta di !n legame %acilmente idrolizza)ile:
E5o+5S5O5R A >8O Q E5o+5S> A R5OO>
$!esta reazione ha !na energia li)era standard che si aggira intorno a 5F McalLmol.
$!esto tipo di procedimento viene !tilizzato in modo particolare nella degradazione di
acidi grassi.
COMPLESSO VITAMINICO B2(0mg/gg %&'%'&()'*"#+ "##')*,&'),' %&',+)!'/: si tratta di
!n vero e proprio complesso vitaminico composto di tre molecole lievemente diverse %ra
loro= richiede per divenire operativo delle modi%icazioni minime:
ome gi( sottolineato il complesso vitaminico . %ormato di tre composti:
PIRI2OSSIN+: #!i riportata" si tratta di !n derivato della piridina sostit!ito con gr!ppi
metilici ed alcolici.
PIRI2OSS+LE: si tratta di !na piridossina che ha s!)ito !n %enomeno di ossidazione s!l
gr!ppo alcolico legato al metile legato al car)onio9: presenta !n anello identico alla
piridossina meno che per il %atto che il gr!ppo alcolico in #!estione . diven!to !n gr!ppo
aldeidico.
PIRI2OSS+MIN+: anche in #!esto caso la modi%icazione rig!arda il metile legato al
car)onio9: in #!esto caso il gr!ppo alcolico della piridossina viene sostit!ito con !n gr!ppo
amminico.
$!esti composti vitaminici divengono coenzimi per semplice 0OS0ORIL+*IONE: viene
legato !n gr!ppo %os%ato al gr!ppo alcolico legato al metile legato al car)onio : del ciclo
aromatico ottenendo cos- PIRI2OSS+LE 0OS0+TO e PIRI2OSS+MIN+ 0OS0+TO.
$!esto coenzima eseg!e reazioni di TR+NS+MIN+*IONE: spostamento di gr!ppi
amminici da !n donatore ad !n accettore. $!esto tipo di reazione . particolarmente
!tilizzato per lo smaltimento di proteine: la piridossale carica s! di se il gr!ppo amminico
divenendo piridossamina e lo tras%erisce ad !n accettore com!ne" l& +L0+
>ETOGL,T+R+TO:
al%a amminoacido6 A PiridossaleP5E Q al%a chetoacido A PiridossaminaP5E
PiridossaminaP5E A al%a chetogl!tarato Q al%a amminogl!tarato A Piridossale5E
Nel dettaglio l&azione del coenzima si svolge in #!esto modo:
gr!ppo car)onilico in posizione 9 . legato in %orma di 3+SE 2I S>I00 con il
21
piridossina Piridossale piridosamina
gr!ppo amminico di !na LISIN+" si colloca #!indi legata in modo covalente con la
str!tt!ra della proteina enzimatica in %orma di aldimmina o )ase di schi%%.
L&amminoacido gi!nto nel sito attivo viene )loccato in !na posizione vicina alla
piridossal%os%ato.
SI ROMPE IL LEG+ME %ra il gr!ppo +MMINIO 2ELL&EN*IM+ e il
piridossal%os%ato" ad esso si lega #!indi l&amminoacido 2+ 2E+MIN+RE" a #!esto
p!nto:
4IENE TOLTO L&I2ROGENO LEG+TO +L +R3ONIO +L0+ dell&amminoacido.
IL GR,PPO +MMINIO REST+ LEG+TO +LL+ PIRI2OSS+LE.
La piridossale #!indi ospita il gr!ppo amminico e viene detta PIRI2OSS+MIN+.
4iene #!indi li)erato il >ETO+I2O RESI2,O.
Nat!ralmente nelle reazioni meta)oliche l&accettore p!@ essere diverso" t!ttavia nello
smaltimento degli amminoacidi l&+L0+ >ETOGL,T+R+TO . l&accettore %isso.
La presenza di !n accettore %isso consente di sempli%icare molto il meccanismo di
smaltimento degli scarti amminoacidici:
presenza di !n !nico coenzima Bpiridossale5piridossaminaC per )en 8I reazioni
diverse.
6G enzimi proteici a garantire la speci%icit( del s!)strato Bnon 8I perchO 8
amminoacidi sono semplici e non richiedono enzimaC.
Ma sopratt!tto !na ,NI+ 4I+ +T+3OLI+ 2I SM+LTIMENTO: !na volta
associati al%a cheto gl!tarato e scarto amminico la via di smaltimento . sempre la
stessa.
Gli enzimi che si occ!pano di #!esto tipo di processi sono detti TR+NS+MIN+SI: in
particolare #!esti enzimi lavorano a livello epatico" la presenza di transaminasi in eccesso
nel sang!e . !n indice di attivit( epatica irregolare.
La vitamina 3< p!@ %!ngere da co%attore per reazioni di decar)ossilazioni estremamente
importanti: legando l&amminoacido in %orma di aldimina consente alla car)ossilasi di
eliminarne il car)ossile prod!cendo !n ammina primaria. In particolare %a da co%attore per
decar)ossilasi come:
gl!tammico decar)ossilasi essenziale per la sintesi del G+3+ a partire da
GL,T+MM+TO.
;idrossi tripto%ano decar)ossilasi che prod!ce serotonina.
Istidina deca)ossilasi che prod!ce istamina.
BIOTINA ' B3 (0,1mg/.)+/: si tratta di !n coenzima essenziale per reazioni di
car)ossilazione" possiamo dire che lega a livello dei gr!ppi amminici del s!o eterociclo
provvisoriamente !n car)ossile che viene donato ad !n preciso accettore= in particolare .
essenziale per:
acetilo+ car)ossilasi.
Propionilo+ car)ossilasi.
Pir!vato car)ossilasi.
La prima e l&!ltima in particolare essenziali e
!tilizzatissime a livello del meta)olismo intermedio nel
nostro organismo.
22
ACIDO FOLICO ' B4 ' M vitamina essenziale per la il
trasporto provvisorio di gr!ppi monocar)oniosi derivati
generalmente dal cata)olismo di amminoacidi= la s!a
%orma attiva . tetraidrogenata e viene detta
tetraidro%olato e catalizza diverse reazioni che
coinvolgano i s!ddetti gr!ppi. Possiamo dire che grazie
alla presenza di diversi enzimi le diverse %orme del
tetraidro%olato sono intercam)ia)ili:
in particolare l&N6I %ormil tetraidro%olato
ris!lta essenziale per la sintesi dei
n!cleotidi p!rinici= N; %ormil
tetraidro%olato . ris!ltato della
cata)olizzazione del tripto%ano mentre
N; %ormimmino tetraidro%olato . prodotto
dalla cata)olizzazione della istidina.
ACIDO ASCORBICO ' C: si tratta di !n composto essenziale per n!merose reazioni di
idrossilazione che coinvolgono generalmente amminoacidi o loro
derivati:
idrossilazione della prolina a idrossiprolina.
Idrossilazione della lisina a idrossilisina.
Idrossilazione della dopamina a noradrenalina.
Ris!lta inoltre molto !tile per la ne!tralizzazione di radicali li)eri
divenendo radicale ascor)ato" per tornare alla s!a %orma attiva
s%r!tta !no ione %errico al #!ale dona l&elettrone tras%ormandolo in
ione %erroso.
Per #!anto rig!arda le reazioni di idrossilazione possiamo dire che si comporta come !n
#!alsiasi coenzima di !na idrossilasi a %!nzione mista che s%r!tta ossigeno e tre molecole
di idrogeno Bd!e ricavate dall&ascor)ato e !no dal s!)stratoC per generare !n ossidrile e
!na molecola di ac#!a.
VITAMINE LIPOSOLUBILI
possiamo dire che in generale il livello di assor)imento di #!este proteine . strettamente
vincolato alla %!nzionalit( dell&assor)imento degli acidi grassi con i #!ali vengono
generalmente vincolati in circolo tramite >ILOMIRONI e poi L2L e 4L2L.
23
COLECALCIFEROLO D: non presenta !n livello di ass!nzione minimo in #!anto viene
prodotta dal nostro organismo" si tratta di !n derivato del colesterolo
essenziale per il mantenimento della omeostasi del calcio: la s!a
azione %ondamentale si svolge a livello intestinale dove stimola la
sintesi di +L3IN2IN+ proteina essenziale all&assor)imento del calcio
a livello intestinale. La s!a %!nzione nel dettaglio verr( trattata
relativamente alla omeostasi del calcio.
RETINOLO A: si tratta di !na vitamina liposol!)ile essenziale derivato
di carotenoidi" . essenziale per i meccanismi della visione: si tratta di
!n composto che nella s!a %orma di 66IS RETIN+LE ris!lta
particolarmente 0OTOSENSI3ILE e viene isomerizzato a T,TTO
TR+NS RETIN+LE= si trova vincolato ad !n recettore proteico detto opsina che m!ta la
s!a con%ormazione provocando la dissociazione di !na G protein ad esso vincolata e
attivando !na via di trasmissione intracell!lare che provoca la attivazione di !na
%os%odiesterasi che genera la chi!s!ra di !n canale ionico generando !na m!tazione
polare l!ngo la mem)rana che genera la trasmissione del segnale. L&acido retinico inoltre
presenta !na %!nzione di nat!ra ormonale s!:
O4+IO dove stimola la mat!razione delle cell!le.
LIN0OITI T ne stimola la %ormazione.
ELL,LE EPITELI+LI dove stimola la di%%erenziazione delle cell!le:
in s!a presenza le cell!le si di%%erenziano in cheratinociti.
In s!a assenza le cell!le se di%%erenziano in cell!le m!cipare calici%ormi.
VITAMINA E: si tratta di !na molecola essenziale per la eliminazione di lipidi perossidati a
livello della mem)rana plasmatica: prende s! di sO !n elettrone eliminando l&agente
radicalico= la s!a str!tt!ra costit!ita da !na coda apolare con testa aromatica e ossidrilica
consente la s!a inserzione nella mem)rana.
VITAMINA : si tratta di !na vitamina essenziale per reazioni di gamma car)ossilazione
post trad!zionale di resid!i di gl!tammato" %enomeno essenziale per la attivazione di
proteine come:
24
%attori di coag!lazione.
Proteine della coag!lazione.
Osteocalcina.
Per !na descrizione dettagliata della reattivit( della
molecola si rimanda al capitolo relativo alla vitamina
stessa.
VITAMINA N: si tratta dell&+I2O LIPOIO" vitamina essenziale per die categorie di
reazioni:
si occ!pa de passaggio dell&acetile dalla tiamina
piro%os%ato al coenzima + nella reazione di prod!zione di
acetilo+ dal pir!vato Bpir!vato deidrogenasiC.
Si occ!pa di ne!tralizzare n!merosi agenti ossidanti.
Si colloca generalmente ancorato ad !n resid!o lisinico in %orma
di LIPOIL+MI2E che di %atto lo vincola come !n gr!ppo
prostetico alla str!tt!ra proteica dell&enzima.
25
Perin Giordano, biochimica3: metabolismo1: catabolismo glucidi
IL CATABOLISMO DEI GLUCIDI:
Il metabolismo l'insieme di quei processi che consentono al nostro corpo da un lato di
catabolizzare sostanze complesse per ricavare energia, dall'altro di anabolizzarne delle
altre necessarie per il funzionamento del nostro corpo.
Gli organismi viventi possono essere classificati come:
AU!"!#I: producono sostanze necessarie alla loro sussistenza a partire da
anidride carbonica ed eventualmente da azoto$ il meccanismo di produzione
prevede l'utilizzo di carbonio ossidato e acqua che per riduzione divengono
ossigeno e composti organicati. "I%U&!'! (!)*&!)* * +"!%U&!'!
!,,IG*'!.
**"!"!#I: non sono in grado di produrre autonomamente il proprio nutrimento,
devono assumerlo dall'esterno "I!,,I%A'%! I &!(+!,I
+"*&*%*'*(*'* "I%!I %A !"GA'I,(I AU!"!#I. +ossono essere:
aerobi: sfruttano l'ossigeno per ossidare completamente composti organici.
Anaerobi: non hanno bisogno di ossigeno e utilizzano unicamente il processo
anaerobio della glicolisi.
#acoltativi: possono utilizzare ossigeno se presente ma non necessitano di esso
per catabolizzare composti.
)'equilibrio dei composti organici fra organismi autotrofi ed eterotrofi riassumibile nei due
cicli del &A"-!'I! e dell'A.!!:
&I&)! %*) &A"-!'I!: che collega di fatto fra loro tutte le categorie di viventi:
&I&)! %*))'A.!!: che tramite l'azione di diverse categorie di batteri essenziale per
la formazione di numerose macromolecole:
1
Organismi autotrofi
fotosintetici
=
riduzione
ossigeno
Sostanze
organiche
Organismi eterotrofi
=
ossidazione
Anidride
carbonica
acqua
Mineralizzazione
a calcare
scioglimento
Anche il nostro metabolismo di fatto riassumibile in uno schema di questo tipo:
2
AZOTO ATMOSFERICO:
70% dell'atmosfera
AZOTOFISSATORI:
batteri capaci di legare azoto ad
idrogeno e formare ammoniaca
NH3
NITRIFICANTI:
rendono l'ammoniaca pi
appetibile in forma di nitrati
nitrati
PIANTE: creano
sostanze azotate
=
AMMINOACIDI
ANIMALI ETROTROFI:
producono scorie azotate
DENITRIFICANTI:
riportano l'azoto a livello
atmosferico
CIBO:
Zuccheri = energia
Proteine = energia
Lipidi = riserva (essenziali, garantiscono
autonomia al corpo umano
senza cibo fino a 2 mesi).
Alta energia
CIBO DIGERITO:
Oligosaccaridi.
Peptidi.
Lipidi.
DIGESTIONE
rende assimilabile
CATABOLISMO
PRODOTTI:
CO2
H2O
NH3
bassa energia
ENERGIA
CHIMICA
PRECURSORI:
Amminoacidi
Monosaccaridi.
Acidi grassi.
Basi azotate.
ANABOLISMO
PRODOTTI:
Proteine.
Polisaccaridi.
Lipidi.
Acidi nucleici.
Anabolismo
catabolismo
energia
/ inoltre importate sottolineare che diverse cellule hanno esigenze diverse, per fare un
esempio:
&!'%"!&II: non hanno bisogno di gradi quantit0 di energia, sfruttano
sostanzialmente la glicolisi, non necessitano quindi nemmeno di ossigeno.
*+A!&II: il metabolismo cos1 elevato che non possibile fare a meno
dell'ossigeno.
&!'"!))! %*))A &AA-!)I..A.I!'* * %*))A A'A-!)I..A.I!'*: i due
processi non avvengono mai contemporaneamente, non possibile infatti anabolizzare un
composto che in fase di catabolizzazione$ i due processi avvengono, per ragioni
enzimatiche ma non solo, in (!(*'I * )U!G2I %I3*",I.
*'*"GIA &2I(I&A: l'energia chimica di fatto l'intermedio fra i processi di anabolismo e
di catabolismo, questa viene conservata in forma di:
A+ 4 molecola molto energetica.
'A%+2 4 molecola ridotta: dopo una reazione di ossidoriduzione l'energia della
riduzione, accumulata tramite elettroni e protoni legati al coenzima, resta disponibile
ed utilizzabile: nel momento in cui necessario ridurre un composto 'A%+2
ceder0 i suoi elettroni alla molecola da anabolizzare.
)'anabolizzazione di composti organici non un processo facile da eseguire, anzi molto
difficile e dispendioso.
)'A+: si tratta del nucleotide tre fosfato sicuramente pi5 presente nel nostro organismo:
si trova in concentrazioni nell'ordine di micromoli
nelle cellule, molto elevate$ si tratta di una
molecola che tende a dare fenomeni di idrolisi dei
fosfati 4 energia libera in condizioni standard 6 7
8,9 :cal;mol.
Altri composti nel nostro organismo contengono
legami di tipo estereo simili al legame fra il ribosio
e il fosfato alfa della serie, ma pochissimi composti
contengono legami A'I%"I&I fra molecole di
fosfati$ la differenza fra queste due tipologie di
legame molto significativa:
)*GA(* #!,#!*,*"*! '!"(A)*: molecole dotate di legami di questo tipo in
acqua tendo a dare meccanismi di idrolisi, ma instaurano una situazione di
equilibrio fra le due forme idrolizzata e integra$ la energia libera non quindi
abbastanza bassa da portare la reazione a completamento.
)*GA(* A'I%"I&!: il legame anidrico ha invece una energia libera
estremamente bassa tanto che in acqua idrolizza praticamente immediatamente.
+er dare un'idea della forza di questo tipo di repulsione fra i due gruppi fosfato
sufficiente citare il #!,#!"! -IA'&!: si tratta di anidride fosforica, questo
composto, a contatto con tessuti acquosi, assorbe l'acqua da essi e si trasforma i
due molecole di acido fosforico che oltre a disidratare corrode.
%i conseguenza sufficiente avere un donatore per trasferire il fosfato dall'A+ ad un altra
sede, in particolare il nostro corpo sfrutta questa reazione in due sensi:
3
<. ricavare energia dall'idrolisi.
=. #osforilare molecole presenti nel nostro organismo.
)A ,I'*,I %*))'A+: l'adenosina trifosfato pu> essere sintetizzata in due modi diversi:
<. #!,#!"I)A.I!'* !,,I%AI3A con la &A*'A "*,+I"A!"IA: tramite i
meccanismi di fosforilazione ossidativa e una serie di reazioni redo? che portano
alla costruzione della molecola in questione.
=. ,I'*,I +*" #!,#!"I)A.I!'* A )I3*))! %*) ,U-,"A!: si tratta di
reazioni che sfruttano la tendenza di molecole presenti a livello del nostro
organismo, che si formano durante il catabolismo di macromolecole, a liberare un
gruppo fosfato dalla propria struttura. In generale la reazione la seguente:
A(+ @ + 4 A%+ @ + 4 A+
Aueste molecole sono principalmente:
#!,#!*'!)+I"U3A! o +*+: si tratta della forma enolica del chetoacido
acido piruvico fosforilata sul gruppo alcolico formatosi:
la molecola caratterizzata da un valore di di energia
libera per l'idrolisi del fosfato bassissima, circa di 7<B :cal;
mol, il doppio rispetto all'A+. Un valore cos1 basso di
energia libera dovuto ad alcune caratteristiche della
molecola:
la molecola molto piccola.
Il carbossile si presenta dissociato a p2 fisiologico.
)'elettronegativit0 degli atomi di ossigeno molto
elevata.
)a presenza del doppio legame provoca un ulteriore fattore di sbilanciamento
a livello molecolare.
A&*I) #!,#A!: anche in questo caso la molecola molto piccola, si tratta
di un acetile al quale legato un gruppo fosfato tramite legame fosfoestereo.
+resenta una energia libera intorno a 7<C:cal;mol.
&"*AI'#!,#A!: anche in questo caso siamo in presenza di una molecola
particolarmente instabile dal punto di vista energetico:
oltre alle caratteristiche presenti nella molecola del
fosfoenolpiruvato in questo caso sono presenti anche gli
atomi %I A.!!, fortemente elettronegativi che
scompensano l'equilibrio della molecola che ha una
energia libera per la reazione di idrolisi del fosfato di circa 7
<C:cal;mol.
IL METABOLISMO: assumiamo cibi con la dieta per ottenere da essi energia$ ogni
organismo naturalmente cerca di ottimizzare i processi di metabolizzazione delle molecole
limitando il numero di processi e di vie cataboliche per quanto possibile, in particolare
possiamo schematizzare in questo modo:
4
'aturalmente
nella prima
parte ogni via
metabolica
specifica
Dquantomeno a
livello di classe
di compostiE,
esistono vari
tipi di proteasi,
glicosidasi e
lipasi, ma
queste
differiscono
anche per il
diverso
ambiente in cui
operano.
,ervono naturalmente dei sistemi di regolazione per controllare che i processi catabolici
ed anabolici siano eseguiti sulla base delle necessit0 cellulari, in particolare ricordiamo:
&!'"!))! %*))A AUA'IF %I *'.I(I &2IA3*: il nostro organismo regola
varie vie metaboliche semplicemente attraverso meccanismi di creazione e di
distruzione delle molecole interessate.
&!'"!))! %*))A AI3IF *'.I(AI&A: in particolare parliamo di #**%
-A&G per quanto riguarda gli enzimi allosterici, ma anche di modificazioni covalenti
legate a #!,#!"I)A.I!'* e %*#!,#!"I)A.I!'*.
,*+A"A.I!'* %*))* 3I* (*A-!)I&2*: se le reazioni anaboliche e
cataboliche fossero completamente e costantemente reversibili ci sarebbe un
grosso rischio di andare incontro a problemi legati proprio a questa reversibilit0,
quindi per ogni via metabolica %*3! A3*"* A)(*'! U'A "*A.I!'* #"A )*
A'* che sia '!' "*3*",I-I)*. Un esempio tipico quello della G)I&!)I,I
che presenta tre processi diversi e irreversibili rispetto alla G)U&!'*!G*'*,I:
G)U&!,I! G)U&!,I!H+ catalizzata:
G)I&!)I,I da una esochinasi.
5
PROTEINE POLISACCARIDI LIPIDI
amminoacidi glucosio
Glicerolo.
Acidi grassi.
piruvato
Acetil CoA
Krebs
H2O
CO2
NH2
proteasi lipasi glicosidasi
Le vie metaboliche
si incontrano
e vengono unificate
Via comune di
catabolizzazione per
tutte le molecole nutrienti
G)U&!'*!G*'*,I da una glucosioH+ fosfatasi.
#"U!,I!H+ #"U!,I!=,H%+ catalizzata:
G)I&!)I,I da una fosfofruttochinasi.
G)U&!'*!G*'*,I da una fruttosio=,Hdi fosfato fosfatasi.
#!,#!*'!) +I"U3A! +I"U3A! catalizzata da:
G)I&!)I,I dalla piruvico chinasi.
G)U&!'*!G*'*,I da:
piruvico carbossilasi.
(alico deidrogenasi.
+*+ carbossi chinasi.
&!(+A"I(*'A.I!'* delle due vie anabolica e catabolica, nella cellula questo
avviene facilmente tramite l'utilizzo di diversi organuli, per esempio:
&AA-!)I,(! +"!*I&!: lisosomiale.
A'A-!)I,(! +"!*I&!: golgi e reticolo endoplasmatico.
&A"I&A %I *'*"GIA: si tratta di un indice energetico relativo ad una cellula, in
particolare tiene conto dei livelli energetici vincolati a molecole nucoleotidiche: A+,
A%+ e A(+:
&.*.6 IA+J @ C,KIA%+J ; IA+J@IA%+J@IA(+J
)'equazione tiene conto del fatto che l'A%+ porta esattamente la met0 dell'energia
rispetto all'A+, si tratta quindi di un bilancio energetico ponderato$ come emerge
dalla equazione il valore della carica di energia pu> oscillare fra < e C:
< 6 livello di energia massimo, presente unicamente A+.
C 6 livello di energia minimo, presente unicamente A(+.
&hiaramente nessuno di questi due valori raggiungibile in condizioni normali. Il
livello della carica di energia direttamente correlato al livello di attivit0 anabolica e
catabolica, in particolare possiamo schematizzare il tutto in questo modo:
Auesto grafico rappresenta bene come il livello dei due processi anabolico e
catabolico sia rispettivamente direttamente e inversamente proporzionale alla carica
di energia:
pi5 energia ho, pi5 posso anabolizzare molecole.
6
C.E.
velocit
0,8 0 1
anabolismo
catabolismo
(eno energia ho, meno posso anabolizzare molecole.
I meccanismi di reazione anabolici e catabolici sono regolati dalla concentrazione di
A+ che agisce su di essi come effettore allosterico.
I CARBOIDRATI: con carboidrati si intende molecole caratterizzate dalla presenza di
atomi di carbonio, ossigeno e idrogeno organizzati a formare una catena carboniosa
sostituita con ossidrili e un carbonile Daldeide o chetone a seconda del tipo di carboidratoE.
)a struttura dei due zuccheri pi5 semplici la seguente:
A)%!,I: &2*!,I:
'aturalmente queste due serie di composti presentano caratteri diversi$ principalmente:
gli aldosi possono dare fenomeni di ossidazione ad acidi.
Gli aldosi sono caratterizzati, fin dalla gliceraldeide, dalla presenza di un carbonio
chirale Dcosa che per i chetosi si verifica unicamente dai quattro atomi di carbonio in
suE.
Gli zuccheri pi5 complessi, in particolare a cinque o sei atomi di carbonio, sono
caratterizzati dalla capacit0 di dare strutture cicliche:
,"UU"A +)A'A"*:
Il % glucosio, uno dei monomeri pi5 diffusi in natura, tende a ciclizzare dando la seguente
forma strutturale: dal processo di ciclizzazione possono scaturire due strutture differenti e
intercambiabili per la posizione del gruppo ossidrilico a livello del carbonio uno e dette alfa
Dquando l'ossidrile si colloca sotto il piano della molecolaE e beta Dquando l'ossidrile si
colloca sopraE.
)A &I&)I..A.I!'*, processo reversibile, A33I*'* I' AU*,! (!%!:
il gruppo aldeidico o chetonico della molecola glucidica assume una molecola
d'acqua divenendo I%"A!, il gruppo che si
forma, detto G*(%I!)!, caratterizzato
dalla presenza di due gruppi ossidrilici legati
al medesimo atomo di carbonio.
Auesta concentrazione di ossidrili rende la
molecola instabile e particolarmente reattiva,
tende quindi a reagire con l'ossidrile del
carbonio in posizione cinque formando un
legame di natura *(IA&*A)I&A.
+er quanto riguarda la classe isomerica a cui un glucide appartiene fra % e ) questa viene
attribuita valutando la posizione dei sostituenti legati al penultimo carbonio della catena.
7
I (!'!,A&&A"I%I +"I'&I+A)I: in natura si individuano numerosi monosaccaridi ma i
pi5 importanti per presenza a livello metabolico sono:
%I,A&&A"I%I: anche i disaccaridi sono estremamente diffusi in natura, tuttavia in questo
caso ricordiamo:
8
mannosio
galattosio
glucosio
fruttosio
ribulosio
ALDOSI CHETOSI
SACCAROSIO
MALTOSIO
LATTOSIO
A livello strutturale necessario precisare che:
il legame fra due monosaccaridi a formare un disaccaride si definisce ! glicosidico.
,i tratta della formazione di un A&*A)* da un *(IA&*A)* e U' G"U++!
A)&!)I&!.
In teoria sarebbero possibili legami di vario tipo fra ossidrili e gruppo emiacetalico,
tuttavia si formano solo alcuni legami specifici, in particolare:
)*GA(* A)#A < 4 B viene catalizzato abitualmente per tutti i disaccaridi,
questo avviene perchL in questo modo si creano strutture che mantengono una
estremit0 riducente mentre l'altra viene impegnata nel legame ! glicosidico.
)*GA(* A)#A < 4 = che presente nella struttura del saccarosio, si tratta di
un legame particolare che porta alla formazione dell'unico disaccaride privo di
estremit0 riducenti presente nel nostro organismo.
)egami di altro tipo non vengono catalizzati se non in polisaccaridi diversi per
rendere le molecole pi5 riconoscibili o creare diramazioni.
Un altro tipo di legame si trova negli zuccheri vegetali di sostegno come il
&*))!-I!,I!, presenta infatti un legame beta gliosidico che da alla struttura del
disaccaride una resistenza notevole e soprattutto la non digeribilit0 Dnon
possediamo beta glicosidasiE.
+!)I,A&&A"I%I: si tratta di forme polisaccaridiche generate da polimerizzazione di mono
e disaccaridi per formazione di legami ! glicosidici, in particolare:
A(I%!: si tratta del polimero tipicamente sintetizzato dalle piante e presenta una struttura
bipartita in:
A(I)!,I!: si tratta di una struttura lineare di molecole di glucosio legate fra loro
tramite legame glicosidico alfa < 4 B:
si tratta di una struttura non lineare come emerge dall'immagine, caratterizzata anzi
da:
,"UU"A *)I&!I%A)* rigida.
+"*,*'.A %I )*GA(I A% I%"!G*'! sia intramolecolari sia e?tramolecolari.
A(I)!+*&I'A: si tratta di una struttura simile a quella dell'amilosio, presenta
per> una struttura bipartita caratterizzata da:
&!(+!'*'* )I'*A"*: si tratta di una struttura identica a quella
dell'amilosio e quindi avvolta in senso elicoidale.
&!(+!'*'* %I"A(AA: si tratta della componente che origina da
diramazioni della struttura ad essa agganciate tramite legame glicosidico alfa <
4 H$ queste diramazioni hanno una frequenza di circa una ogni 9C unit0
monosaccaridiche.
)a presenza di queste diramazioni va ad influire sul livello di solubilit0 della
molecola: la presenza di diramazioni satura i legami ad idrogeno disponibili a livello
molecolare, l'affinit0 con l'acqua quindi diminuisce.
9
G)I&!G*'!: si tratta di una struttura molto simile a quella dell'amilopectina ma dotata di
diramazioni molto pi5 frequenti, circa ogni K7<C unit0 monomeriche di glucosio, questo
dona alla struttura:
estrema compattezza.
Grande peso molecolare.
-assa solubilit0.
rattandosi della tipica forma di riserva energetica del nostro organismo, nel medesimo
volume occupato da tale molecola risiedono enzimi anabolici e catabolici funzionali
all'utilizzo e alla costruzione del glicogeno stesso, questo aspetto rende la molecola
estremamente dinamica.
&*))U)!,A: si tratta di un polimero di cellobiosio utilizzato dalle piante come forma di
sostegno, si tratta infatti di un polimero estremamente compatto.
%*"I3AI %*I (!'!,A&&A"I%I:
<. .U&&2*"I !,,I%AI: si tratta di zuccheri che hanno subito processi di
ossidazione, si riconoscono tre casi possibili:
<. !,,I%A.I!'* I' &H 6 trasformazione del gruppo alcolico in carbossile, si
tratta di A&I%I U"!'I&I presenti in particolar modo nei glicosamminoglicani.
=. !,,I%A.I!'* I' &< 6 trasformazione del gruppo aldeidico in gruppo
carbossilico, si tratta di A&I%I !'I&I.
9. !,,I%A.I!'* I' &H * &< 6 formazione di due gruppi carbossilici alle due
estremit0 della molecola, in particolare vengono definiti A&I%I ,A&&A"I&I,
=. .U&&2*"I #!,#!"I)AI: la fosforilazione un metodo particolarmente utilizzato
dalla cellula per legare ai monosaccaridi un gruppo ionizzato capace di trattenere la
molecola nella cellula inibendo il suo passaggio tramite la membrana, tipici esempi
di zuccheri fosforilati che partecipano alla glicolisi Dprocesso citosolicoE sono:
<. glucosio H+.
=. #ruttosio H+.
9. #ruttosio <,Hd+.
9. A((I'!.U&&2*"I: si tratta di zuccheri nei quali ad un gruppo alcolico stato
sostituito un gruppo amminico$ teoricamente si pu> amminare qualsiasi gruppo
alcolico, ma generalmente, per ragioni enzimatiche, ad amminare il gruppo
alcolico legato al carbonio=. ,ovente al gruppo amminico viene anche associato un
acile, molto spesso l'acetile, ottenendo cos1 una ulteriore modificazione. (olto
presente in natura il 'acetil=deossi=ammino glucosio o 'acetil glucosammina.
I) &AA-!)I,(! %*G)I .U&&2*"I: gli zuccheri vengono ingeriti a livello orale e
vengono quindi demoliti tramite la digestione fino a forme ossidabili da parte della cellula,
in particolare:
10
"A,+!"! %*I 'U"I*'I '*))* &*))U)*: si tratta di un meccanismo di trasporto
che sfrutta la presenza di numerose proteine carrier e di membrana capaci di portare
glucosio dall'esterno all'interno della cellula, tipologia del trasportatore ed efficienza
variano inevitabilmente da tessuto a tessuto e in base alla concentrazione ematica di
glucosio$ ogni trasportatore ha una sua Gm e una sua capacit0:
)I3*))! *+AI&!: il processo deve essere rapido ad alte concentrazioni e
divenire inattivo in carenza di glucosio nel sangue, in particolare quindi il
trasportatore avr0 una Gm piuttosto elevata.
)I3*))! I,,UA)*: il glucosio deve essere presente costantemente, i
trasportatori in un ambito del genere lavoreranno con Gm decisamente piccole.
,i tratta di meccanismi funzionali a GA"A'I"* )A "AGI!'AA %I,"I-U.I!'*
%*))* *'*"GI* A )I3*))! %I U! )'!"GA'I,(!.
11
Amido e glicogeno
zuccheri digeribili
CAVO ORALE: AMILASI
enzima extracellulare che lavora a pH 6,9
e comincia a degradare i polimeri
rompendo in particolare i legami alfa
1 4 (1 6 si collocano troppo in profondit)
INTESTINO TENUE:
amilasi pancreatica
attacca tutti i legami in due modi diversi:
Estremit ossidabili delle molecole.
Amilasi che attaccano i legami glicosidici.
Glucosio
maltosio
oligosaccaridi
(il risultato dipende dal tempo
di esposizione e
dalla quantit).
DEMOLIZIONE INTESTINALE:
SACCAROSIO saccarasi
LATTOSIO beta galattosidasi.
MALTOSIO maltasi
Forme assimilabili e
ossidabili dalle cellule
MECCANISMI DI PRODUZIONE DI ENERGIA METABOLICA:
LA GLICOLISI: In ogni cellula, aerobia o anaerobia che sia, il primo Do unico per alcuni
organismiE passo per la produzione di energia la G)I&!)I,I, processo capace di
trasformare G)U&!,I! in +I"U3A!, questo composto segue poi diverse vie
metaboliche:
A'A*"!-I!,I: in scarsa presenza di ossigeno o il composto rimane come tale o
viene ridotto ad acido lattico Dquesto avviene nei nostri muscoli in alcuni casiE.
A*"!-I!,I: con formazione di acetil coenzima A che entra nel ciclo di Grebs per
produrre quindi anidride carbonica e acqua.
*A'!)! viene prodotto da alcuni organismi tramite appositi enzimi.
In ogni caso in U* )* &*))U)* )A G)I&!)I,I / U' +"!&*,,!
#!'%A(*'A)*, non si produce in alcun modo energia senza glicolisi Danche il globulo
rosso ne dotatoE.
Auesto processo avviene nel &I!,!), tutti gli enzimi glicolitici lavorano a livello
citosolico.
I #A,*:
anzitutto necessario costringere il glucosio a restare nella cellula impedendo la sua
filtrazione fuori dalla membrana.
FOSFORILAZIONE DEL GLUCOSIO:
,i tratta di una semplice reazione di fosforilazione che coinvolge ovviamente il consumo di
una molecola di A+ che perde il fosfato e diviene A%+, la fosforilazione eseguita da
una *,!&2I'A,I Dchinasi che fosforila uno zucchero esosoE.
Auesta reazione avviene unicamente in presenza di (g@@ e (n@@ che sono ioni che
tipicamente accompagnano l'A+ a livello citosolico associati alle sue cariche negative 6
&!#A!"I.
)a reazione di per se reversibile, ma la situazione di equilibrio tale che la reazione
sbilanciata verso destra, inoltre a livello chimico il prodotto viene continuamente sottratto
per procedere nella via metabolica, di conseguenza la reazione va di fatto a
completamento.
TRASFORMAZIONE DEL GLUCOSIO 6P IN FRUTTOSIO 6P:
)a trasformazione del glucosio in fruttosio richiede la presenza dell'enzima #!,#!
G)U&!,! I,!(*"A,I che opera ben tre azioni:
12
apre la forma ciclica del glucosio sei fosfato.
rasforma il glucosio sei fosfato in fruttosio sei fosfato DI,!(*"A,IE.
&iclizza il fruttosio sei fosfato.
FOSFORILAZIONE DEL FRUTTOSIO:
Anche questa reazione, come la precedente fosforilazione, irreversibile, si generano cos1
molecole di #ruttosio <,H difosfato.
&!',U(! %I U' U)*"I!"* (!)*&!)A %I A+: in questo caso la fosforilazione non
funzionale al solo mantenimento della molecola nella cellula, ma anche a fornire un
+U'! %I "*G!)A.I!'* A))!,*"I&A %*))A 3IA (*A-!)I&A che in questo
modo si autoregola.
II #A,*:
a questo punto necessario rompere la molecola in parti pi5 piccole per avvicinarsi alla
forma di +I"U3A!.
ROTTURA DEL FRUTTOSIO BIFOSFATO:
In questo caso l'enzima che entra in azione la A)%!)A,I Dcos1 chiamata perchL la
reazione inversa una condensazione aldolicaE. questo enzima divide la molecola in due
parti:
13
%II%"!,,IA&*!'* #!,#A!: generato dalla parte superiore della molecola.
G)I&*"A)%*I%* 97#!,#A!: generata invece dalla parte inferiore della molecola
per ossidazione del carbonio B che diviene un carbonio carbonilico.
)a particolarit0 di questo tipo di reazione il fatto che, grazie ad un fenomeno di natura
AU!(*"I&A, fra i due prodotti si instaura un equilibrio che porta ad un rapporto di
questo tipo: MHN diidrossiacetone fosfato contro BN gliceraldeide 9 fosfato.
Il nostro organismo tuttavia utilizza la gliceraldeide tre fosfato, questa viene
immediatamente prelevata per proseguire la via metabolica, in questo modo viene
stimolata la reazione di trasformazione del diidrossiacetone in gliceraldeide, 3*'G!'!
quindi %I #A! con il tempo +"!%!* %U* (!)*&!)* %I G)I&*"A)%*I%* "*
#!,#A!$ inoltre interviene l'enzima "I!,! + I,!(*"A,I che accelera il processo di
raggiungimento dell'equilibrio.
FORMAZIONE DEL 1,3 DIFOSFOGLICERATO TRAMITE OSSIDAZIONE:
In questo caso assistiamo ad un fenomeno di fosforilazione che non necessita di A+ per
funzionare, semplicemente l'energia ,+"IGI!'AA %A) #*'!(*'! %I !,,I%A.I!'*,
grazie al coenzima 'A%@ e in presenza di un fosfato inorganico libero, / ,U##I&I*'* A
GA"A'I"* )A #!,#!"I)A.I!'* dell'ossigeno dell'ossidrile del carbossile del
glicerato. Auesto composto presenta caratteri particolari:
il fosfato legato al gruppo carbossilico legato tramite )*GA(* A'I%"I&!.
)a molecola piccola ma ha una energia di idrolisi tale da rendere +!,,I-I)* )A
#!,#!"I)A.I!'* %*))'A+ 6 fosforilazione a livello del substrato.
,e inoltre si pensa che per ogni molecola di glucosio abbiamo ottenuto due molecole di
gliceraldeide e quindi due molecole di bifosfoglicerato A--IA(! A AU*,! +U'!
"*&U+*"A! )'*'*"GIA ,+*,A I' +"*&*%*'.A per fosforilare fruttosio e glucosio.
14
FORMAZIONE DI ATP.
III #A,*:
TRASFORMAZIONE DEL 3-FOSFOGLICERATO IN 2-FOSFOGLICERATO:
,i ha semplicemente lo spostamento del fosfato in una posizione adiacente per
l'intervento di un enzima apposito detto #!,#!G)I&*"A! (UA,I, questo passaggio
fondamentale per rendere possibile la formazione del piruvato.
DISIDRATAZIONE CON FORMAZIONE DI FOSFOENOLPIRUVATO:
Una *'!)A,I provoca la fuoriuscita di acqua formatasi dal gruppo ossidrilico del carbonio
tre e dall'idrogeno del carbonio due e porta alla formazione del #!,#!*'!)+I"U3A!,
composto caratterizzato dalla presenza di un doppio legame fra i carboni due e tre.
FORMAZIONE DEL PIRUVATO:
anche il #!,#!*'!)+I"U3A! una molecola dotata di grande energia idrolitica per
quanto riguarda il legame fosfoestereo, si tratta di una molecola piccola e dotata di molti
centri elettronici Dpresenza di due atomi di ossigeno del carbossile e di una densit0
elettronica forte sul doppio legameE: A,,I,IA(! %I 'U!3! A% U' #*'!(*'! %I
#!,#!"I)A.I!'* A )I3*))! %*) ,U-,"A!.
15
Il bilancio energetico complessivo della via metabolica il seguente:
"*AG*'* +"!%!! *'*"GIA
glucosio Glucosio H+ 7<A+
#ruttosio H+ #ruttosio <,Hd+ 7<A+
= <,97difosfoglicerato = =,9difosfoglicerato @=A+
= fosfoenolpiruvato = piruvato @=A+
totale @= A+
Il bilancio energetico di questa via metabolica tale da essere sufficiente a garantire la
sopravvivenza per alcune cellule.
)'ossidazione della gliceraldeide 9 fosfato a =,97difosfoglicerato un processo 'A%@
dipendente, come tale necessita di 'A%@ che deve, di conseguenza, essere sempre
disponibile: per impedire che tale sostanza non sia presente, semplicemente la cellula
sfrutta una reazione di questo tipo:
'A%2 @ +I"U3A! 4 DriduzioneE 4 )AA! @ 'A%@
I) &!'"!))! %*))A 3IA (*A-!)I&A: necessario e indispensabile controllare la
via metabolica della glicolisi in pi5 punti, l'attivit0 di questa via %*3* *,,*"*
&!'"!))AA in modo molto preciso dalla cellula per garantire la sua stessa
sussistenza$ i punti di interesse sono segnalati nello schema a fianco.
I tre punti di controllo non sono casuali:
G)U&!,I! 4 G)U&!,I!H+: blocco l'origine della via metabolica.
#"U!,I! H+ 4 #"!,I!<,Hd+: blocco in questo caso il possibile inserimento
diretto di zuccheri diversi dal glucosio.
#!,#!*'!)+I"U3A! 4 +I"U3A!: controllo la fase finale della reazione.
Un metodo particolare di controllo e sicuramente relativo alla reazione di trasformazione
del fruttosioH+ in fruttosio<7H+ Dsecondo bloccoE:
il composto chimico in grado di attivare la reazione che trasformi il fruttosioH+ in
fruttosio<,Hd+ un ulteriore derivato del fruttosio: I) #"U!,I! =,Hd+. Auesto
composto viene ottenuto naturalmente tramite una reazione enzimatica a partire dal
fruttosioH+$ questa reazione naturalmente reversibile:
#"U!,I!7H+ @ A+ #"U!,I!7=,H+ @ A%+
)e due reazioni di fosforilazione e di defosforilazione sono catalizzate da due enzimi
diversi:
#!,#!"I)A.I!'* 6 #!,#!#"U!&2I'A,I = Ddiversa dalla fosfofruttochinasi
<E
%*#!,#!"I)A.I!'* 6 #"U!,I!7=,H -I#!,#AA,I Dche una idrolasiE.
All'operato di questi due enzimi affidata di fatto la regolazione del processo glicolitico di
produzione del fruttosio7<,H difosfato$ la loro attivit0 "*G!)AA "A(I*
#!,#!"I)A.I!'*:
#!,#!"I)A.I!'* 6
attivazione #-+asi Dfruttosio7=,Hd+ bifosfatasiE 4 +"!%U.I!'* di fruttosioH+
16
da fruttosio difosfato, I'I-I.I!'* %*))A 3IA (*A-!)I&A.
%isattivazione +#G= Dfosfofruttochinasi =E 4 '!' +"!%U.I!'* di fruttosio=,H
difosfato, I'I-I.I!'* %*))A 3IA (*A-!)I&A.
%*#!,#!"I)A.I!'* 6
attivazione +#G= 4 +"!%U.I!'* di fruttosio=,H difosfato, AI3A.I!'*
%*))A 3IA (*A-!)I&A.
Disattivazione FBPasi NON PRODUZIONE di fruttosio6P da fruttosio difosfato,
ATTIVAZIONE DELLA VIA METABOLICA.
Auindi il meccanismo di regolazione complessivo opera in questo modo:
)a glicolisi diminuisce per
semplice mancanza di glucosio
nel sangue, la liberazione di
glucosio dal glicogeno rende
disponibile energia per la
sopravvivenza, ma non pu>
alimentare una glicolisi intensa.
In questo caso la
concentrazione elevata di
glucosio stimola la glicolisi sia
tramite un processo di
fosforilazione degli enzimi
addetti alla produzione di
fruttosio =,H+ sia per
incremento della
concentrazione di glucosio che
viene trasformato in fruttosioH+.
/ essenziale la presenza di numerosi punti di controllo per la glicolisi anche perchL
l'ingresso di metaboliti nella via di produzione del piruvato molto variabile: metaboliti
diversi possono inserirsi in punti e momenti diversi nella catena$ tutti i glucidi o quasi tutti
possono entrare nel meccanismo della glicolisi, risulta quindi necessario inserire dei punti
di regolazione distribuiti nel corso della glicolisi stessa.
17
BASSO GLUCOSIO
LIBERAZIONE DEL
GLUCOSIO DAL GLICOGENO
FOSFORILAZIONE DI ENZIMI:
PFK2 inattivato
FBPasi attiva
GLICOLISI BASSA
GLUCAGONE
ALTO GLUCOSIO
DEFOSFORILAZIONE DI ENZIMI:
PFK2 attivato
FBPasi disattivata
GLICOLISI ALTA
ALTA CONCENTRAZIONE DI
FRUTTOSIO 6P
SCHEMA GENERALE DELLA GLICOLISI:
18
Primo punto di
controllo, la
produzione di
glucosio 6P regola
allostericamente la
ESOCHINASI
Anche la
fosfofruttochinasi1
regolata allostericamente
ma dall'ATP.
Ultimo punto di controllo
allosterico, controlla l'ultima
reazione del processo; reagisce
alla presenza di ATP e CoA
glicogeno
lattosio
galattosio glucosio
maltosio
mannosio
saccarosio
fruttosio
Fruttosio 1
Aci!i grassi e
glicerolo
"licerolo #
I',*"I(*'! %I A)"I .U&&2*"I '*))A 3IA G)I&!)II&A: i monosaccaridi che
entrano nel ciclo glicolitico subiscono una serie di trasformazioni per divenire uno degli
intermedi del ciclo stesso$ un esempio tipico sicuramente quello del GA)A!,I! che
entra nella glicolisi direttamente come G)U&!,I! H+$ il processo della trasformazione
procede per stadi:
FOSFORILAZIONE DEL GALATTOSIO: Il galattosio viene fosforilato in posizione uno per
idrolisi di una molecola di ATP, in questo modo garantita la sua permanenza a livello cellulare.
AI3A.I!'* %*) GA)A!,I!: il galattosio deve essere attivato per essere
trasformato in glucosio$ per fare questo necessario legare al galattosio un
nucleotide, U%+: questo rende la molecola molto pi5 reattiva e capace di reazioni
altrimenti impossibili. In generale la forma AI3AA di uno zucchero la sua
forma U"I%I'AA$ la reazione avviene in questo modo:
I' questo modo abbiamo ottenuto la forma attiva del galattosio.
"A,#!"(A.I!'* %*) U"I%I' GA)A!,I! I' G)U&!,I!<+:
si tratta di una reazione mediata da una *+I(*"A,I che trasforma il galattosio
attivato in glucosio$ in particolare la reazione porta alla formazione di un
G)U&!,I! <+, quindi non adatto ad entrare nel processo glicolitico$ il processo di
trasformazione provoca ovviamente l'idrolisi dell'uridina.
"A,#!"(A.I!'* %*) G)U&!,I!<+ in G)U&!,I!H+:
reazione catalizzata da una (UA,I che trasferisce il gruppo fosfato dal carbonio <
al carbonio H.
A questo punto lo zucchero pronto per entrare nella glicolisi$ questo processo cos1
complesso consente un fine controllo dell'accesso del galattosio alla glicolisi$ processi
simili vengono utilizzati per altri monosaccaridi proprio al fine di controllare al meglio il
meccanismo di ingresso alla glicolisi di fonti energetiche alternative al glucosio.
#!"(* A)*"'AI3* %I UI)I..! %I I'*"(*%I %*))A G)I&!)I,I: anche queste
vie sono fondamentali per il controllo del livello di produzione di A+ e piruvato:
G)U&!,I! H+ 4 via dei pentoso fosfato 4 formazione di 'U&)*!I%I.
#"U!,I! H+ 4 amminozuccheri, che poi possono entrare a far parte di
strutture glicoproteiche e glicolipidiche.
%II%"!,,I A&*!'* #!,#A! 4 tramite riduzione 'A%2D2@E dipendente pu>
essere trasformato in glicerolo 9fosfato ed entrare a far parte del meccanismo di
sintesi dei lipidi D uno dei sistemi shuttle di comunicazione citosol7mitocondrioE.
<,9 %I#!,#! G)I&*"A! 4 =,9 difosfo glicerato essenziale per la regolazione
dell'affinit0 della emoglobina per l'ossigeno.
#!,#!*'!) +I"U3A! 4 che pu> entrare nei cicli di produzione di:
A((I'!A&I%I A"!(AI&I.
A,+A"A!.
+I"I(I%I'*.
+I"U3A! 4 alanina, amminoacido essenziale.
UI)I..! *"I"!&IA"I! %*))'<,9 %I#!,#!G)I&*"A!: come gi0 sottolineato il =,9
difosfoglicerato una molecola essenziale nell'eritrocita per la regolazione dell'affinit0
dell'emoglobina con l'ossigeno$ nell'eritrocita quindi l'intermedio suo precursore, l'<,9
19
difosfoglicerato, subisce un destino particolare:
U,&IA %A) &I&)! G)I&!)II&!: una semplice (UA,I trasferisce il fosfato in
posizione <, legato con legame anidrico, in posizione =, in questo modo si ottiene la
molecola di =,9 difosfoglicerato essenziale per il funzionamento della emoglobina.
"*I'G"*,,! '*) &I&)! G)I&!)II&!: il processo di reinserimento prevede
semplicemente la scissione del legame con il fosfato in posizione = e il reintegro
della molecola nella glicolisi in forma di 97fosfoglicerato. A catalizzare questo tipo di
reazione la =,9 %I#!,#!G)I&*"A! #!,#AA,I.
)a presenza di problemi a livello della glicolisi pu> portare a diversi problemi a livello
eritrocitario:
<. -)!&&! A (!'* della reazione di formazione del <,9 difosfoglicerato: non
presente abbastanza difosfoglicerato, la molecola proteica ha una affinit0 eccessiva
con l'ossigeno che non viene pi5 rilasciato a livello tissutale.
=. -)!&&! A 3A))* della reazione di formazione del <,9 difosfoglicerato: in questo
caso si ha una forma di accumulo di intermedi della glicolisi che non vengono
smaltiti e una conseguente sovrapproduzione di =,9 difosfoglicerato che porta ad un
abbassamento della affinit0 dell'emoglobina con l'ossigeno e quindi ad una difficolt0
a legarne le molecole.
I) %*,I'! %*) +I"U3A!:
Il piruvato il prodotto finale della glicolisi, questo pu> subire diversi destini a seconda
della disponibilit0 di ossigeno e della natura dell'organismo stesso:
A'A*"!-I!,I: le possibilit0 sono due in questo caso:
#!"(A.I!'* %I )AA!: reazione che avviene tipicamente in anaerobiosi, in
particolare la reazione la seguente:
si tratta di una semplice reazione di riduzione del carbonile a gruppo alcolico,
questo consente alla cellula di "*&U+*"A"* I) 'A%@ sfruttato della reazione di
ossidazione della gliceraldeide tre fosfato a <,9 difosfoglicerato.
)a lattato deidrogenasi essenziale quindi per il recupero di equivalenti redo? nella
anaerobiosi, ma nel corpo umano la formazione di lattato non pu> essere eterna:
nei muscoli, in caso di stress in condizione di anaerobiosi, la produzione di acido
lattico aumenta considerevolmente, questo si riversa anche fuori dalla cellula in
quanto la sua acidit0 pericolosa per la cellula stessa$ nel momento in cui l'acidit0
aumenta eccessivamente si arriva al blocco dell'attivit0 muscolare.
#!"(A.I!'* %I *A'!)!: si tratta di una reazione che avviene in alcuni
organismi unicellulari$ la reazione in questione piuttosto semplice: per prima cosa
viene decarbossilato il piruvato ad acetaldeide, quindi l'acetaldeide viene "I%!A
ad etanolo$ in questo modo:
20
&!',U(! U' +"!!'* utilizzato per saturare l'uscita di &!=.
"*&U+*"! AG*'* !,,I%A'* tramite la riduzione dell'acetaldeide.
I) %*,I'! A*"!-I&! %*) +I"U3A!: l'obiettivo della cellula quello di trasformare
ogni atomo di carbonio che costituisce la molecola di piruvato in anidride carbonica
Dmassimo livello di ossidazioneE$ il tutto avviene attraverso una serie di reazioni molto
complesse riassumibili in questo modo:
)e reazioni in questione
avvengono principalmente a
livello (I!&!'%"IA)* e
coinvolgono enzimi di varia
natura sia legati alla membrana
interna del mitocondrio sia
presenti a livello del lume
dell'organello.
+er poter entrare di fatto nel
ciclo di produzione dell'energia
necessario per prima cosa
trasformare il +I"U3A! in
acetile per legarlo al
coenzimaA, anche questa
reazione avviene a livello
mitocondriale ed
estremamente importante in
quanto ad A&*I)&oA
vengono ricondotti anche
numerosi altri composti
utilizzabili dalla cellula.
IL PROCESSO DI OTTENIMENTO DELL' ACETIL CoA:
si tratta di un processo molto complesso che coinvolge tre categorie di enzimi diversi e
che capace di trasformare il piruvato in acetile: il complesso enzimatico che catalizza
questo tipo di reazione viene definito +I"U3I&! %*I%"!G*'A,I ed composto di tre
enzimi diversi:
+I"U3A! %*I%"!G*'A,I o *< che utilizza come coenzima la IA(I'A
+I"!#!,#A!.
%II%"!)I+!I) "A',A&*I)A,I o *= che utilizza come coenzima la )I+!I)A((I%*.
%II%"!)I+!I) %*I%"!G*'A,I o *9 che utilizza come coenzima il #A%.
Auesti tre enzimi si organizzano in in sistemi ternari strutturati in modo da rendere pi5
rapido il possibile il processo di trasformazione del piruvato ad acetile$ i siti attivi si
21
PIRUVATO
Acetil CoA
Ciclo di Krebs
CO2
CO2
Catena
respiratoria
H2O
CO2
O2
Piruvato + CoA
AcetilCoA
mitocondrio
CO2
passano il substrato in trasformazione.
A&I%! )I+!I&! o )I+!A! o vitamina ': si tratta di una molecola costituita da due parti:
A"!(AI&A: anello bisostituito con due atomi di zolfo a costituire un ponte solfuro
interno dalla molecola stessa, in particolare nella sua azione coenzimatica questo
verr0 ridotto a due gruppi tiolici.
A)I#AI&A: catena di cinque atomi di carbonio l'ultimo dei quali carbossilico.
Attraverso il gruppo carbossilico la molecola in grado di formare legami di natura
ammidica con residui di )I,I'A presenti a livello dell'enzima divenendo cos1 )I+!A(I%*$
di fatto si comporta come un gruppo prostetico.
)a reazione complessivamente avviene in questo modo:
%*&A"-!,,I)A.I!'* !,,I%AI3A: eliminazione di un carbonio del piruvato per
ottenere una catena pi5 breve, questo si ottiene utilizzando una %*I%"!G*'A,I
che utilizza da IA(I'A +I"!#!,#A! come coenzima, si tratta della piruvato
deidrogenasi.
,i ottiene cos1 una I%"!,,I*I) tiamina pirofosfato che di fatto lega l'acetile
mascherato in un gruppo alcolico$ in questo modo la molecola stata deidrogenata
e allo stesso tempo decarbossilata cos1 da ottenere di fatto l'acetile che serve.
)'ancoraggio alla tiamina pirofosfato come noto molto labile.
"A,#*"I(*'! %*))'A&*I)* ,U))A )I+!A((I%*: in questo caso
semplicemente la molecola di tiamina pirofosfato scorre lungo la struttura proteica
dell'enzima fino ad incontrare la lipoilammide. In pratica la reazione consiste nel
trasferimento dell'acetile dal carbonio dell'anello tiazolinico della tiamina pirofosfato
ad uno dei due atomi di zolfo che costituivano il ponte disolfuro della lipoamide.
)'enizima che catalizza questa operazione la ancora la +I"U3A!
%*I%"!G*'A,I: la formazione del legame di fatto generata dalla prima
deidrogenasi.
"A,#*"I(*'! %*))'A&*I)* A) &!*'.I(A A: si tratta di una reazione
facile da eseguire in quanto le molecole di lipoammide e &oA presentano gruppi
molto simili: si tratta infatti sempre di gruppi tiolici.
,i tratta di un semplice trasferimento di acetile catalizzato dalla %II%"!)I+!I)
"A',A&*I)A,I.
)'unico problema che resta la presenza di una molecola di %II%"!)I+!I)A(I%*
che non in alcun modo utilizzabile per la reazione, devo quindi ossidare i due
gruppi tiolici per ottenere di nuovo acido lipoico:
<. !,,I%A.I!'* %*))A %II%"!)I+!A(I%* che avviene grazie ad una
deidrogenasi #A% dipendente detta %II%"!)I+!I) %*I%"!G*'A,I.
=. Il #A% ottenuto, che essenziale per la ciclicit0 della reazione stessa viene
recuperato grazie ad una altra diidrogenasi ma questa volta 'A%@
dipendente che AGI,&* ,U))A (!)*&!)A %I #A%2= per ossidarla a #A%
accumulando gli equivalenti redo? nella molecola di 'A%2 D@2@E.
22
/ inoltre importante sottolineare che tramite la &A*'A "*,+I"A!"IA, l'ultima fase
della ossidazione aerobica del carbonio, %A U'A (!)*&!)A %I 'A%2 si ottengono tre
molecole di A+.
IL CICLO DI REBS:
si tratta di un ciclo che consente di ottenere tre molecole di 'A%2, una molecola di
#A%2= e una molecola di A+. Auesto complesso di reazioni avviene nel lume del
mitocondrio e sfrutta la presenza di enzimi sia legati alla membrana interna del
mitocondrio sia liberi nel lume.
,I'*,I %*) &I"A!: si tratta della prima reazione che di fatto rende l'acetile
legato al coenzima A capace di entrare nei meccanismi di ossidoriduzione del ciclo
di :rebs:
il tutto con ottenimento ovviamente anche della molecola di &oA7,2$ un protone
viene trasferito dall'acetile per andare a saturare la valenza dell'ossigeno in seguito
alla rottura del doppio legame. )a reazione catalizzata dalla &I"A!
,I'*A,I.
)'!,,A)A&*A! un acido molto particolare in quanto deriva di fatto dalla
carbossilazione dell'acido piruvico, tuttavia, nella stragrande maggioranza dei casi,
23
3I*'* "*&U+*"A! alla fine del ciclo di Grebs.
"A,#*"I(*'! %*))'!,,I%"I)* %A))A +!,I.I!'* 9 A B:
)a reazione catalizzata dalla A&!'IA,I, un complesso enzimatico che
attraverso queste due reazioni riesce a trasferire l'ossidrile sul carbonio quattro
formando )'I,!&I"A!. Il passaggio per il composto chiamato cis7aconitato
obbligatorio, ma il composto estremamente instabile e l'intermedio reagisce con
l'acqua dando isocitrato spontaneamente.
+"I(A !,,I%!"I%U.I!'*: si tratta in questo caso di una reazione di ossidazione
che comporta quindi una decarbossilazione che abbassa il numero di atomi di
carbonio da K a B Disocitrato 4 alfa chetoglutaratoE.
)a reazione avviene quindi in due fasi:
)'I,!&I"A! viene ossidato, l'ossidrile legato al carbonio due della molecola
viene trasformato in carbonile ottenendo in questo modo una molecola di 'A%2
e una di ossalsuccinato, un intermedio della reazione, grazie all'enzima
I,!&I"A! %*I%"!G*'A,I.
)'!,,A),U&&I'A! viene quindi decarbossilato grazie ad una
%*&A"-!,,I)A,I che lo trasforma in alfa chetoglutarato$ la reazione di fatto
spontanea e favorita dalla presenza dell'enzima.
'.-.: il carbonio che viene decarbossilato un carbonio dell'!,,A)A&*A!
iniziale, non dell'acetile che abbiamo inserito nella reazione.
,*&!'%A !,,I%!"I%U.I!'*: che questa volta elimina il carbossile pi5 vicino al
gruppo chetonico:
24
)a reazione di decarbossilazione viene favorita dal legame del succinato, che si
ottiene tramite decarbossilazione dell'alfa chetoglutarato, con il coenzimaA che
diviene quindi succinil&oA. )a reazione di ossidazione provoca l'uscita del carbonio
carbossilico uno e quindi la formazione di un legame tioestereo fra il coenzimaA e il
succinato. Anche in questo caso ottengo una molecola di 'A%2.
I%"!)I,I %*) ,U&&I'I)&oA: si tratta di una reazione estremamente importante:
l'energia di idrolisi del legame fra il succinile e il coenzimaA tale da permettere la
formazione di una molecola di G+ in presenza di G%+ e di fosfato inorganico
Dpresenti a livello mitocondrialeE:
in questo modo si assiste alla formazione di una molecola di G+ equivalente a
livello energetico dell'A+, da questo composto posso ottenere una molecola di
A+ con la reazione:
G+ @ A%+ G%+ @ A+
si tratta di una reazione reversibile ma che viene stimolata, come in ogni caso
simile, dal consumo del prodotto A+. )a reazione di trasferimento del fosfato
catalizzata dall'enzima 'U&)*!,I%*%I#!,#A! &2I'A,I.
%*I%"!G*'A.I!'* %*) ,U&&I'A!: si tratta di una reazione utile per due
motivi: necessaria per il recupero dell'ossalacetato e allo stesso tempo produce
equivalenti redo?:
)a reazione catalizzata dalla ,U&&I'A! %*I%"!G*'A,I che trasforma la
struttura del succinato nel fumarato che presenta una insaturazione. !ttengo inoltre
una molecola di #A%2= che verr0 poi utilizzata nella catena respiratoria per
ottenere = molecole di A+.
I%"AA.I!'* %*) #U(A"A! A (A)A!: si tratta di una reazione di
25
idratazione che va ad attaccare l'insaturazione della molecola:
,i ottiene cos1 un idrossi diacido carbossilico che pu> subire un ulteriore processo
di ossidazione:
%*I%"!G*'A.I!'* %*) (A)A! A !,,A)A&*A!:
Interviene quindi ancora una deidrogenasi, la (A)I&! %*I%"!G*'A,I che:
"*&U+*"A )A (!)*&!)A %I !,,A)A&*A! essenziale per
l'ingresso della molecola nel processo del ciclo di Grebs.
!I*'* una molecola di 'A%2 utile per ottenere A+ grazie alla
catena respiratoria.
-I)A'&I! &!(+)*,,I3! %*))* "*A.I!'I:
"*A.I!'* +"!%!I energeticamente utili
#ormazione di acetil&oA < 'A%2
&iclo di Grebs 9 'A%2
< A+
< #A%2=
I) &I&)! %I G"*-, ! %*))'A&I%! &I"I&! ancora qualcosa di intermedio, non lo
stadio finale del processo di ossidazione degli zuccheri, serve principalmente a
"A,#*"I"* *AUI3A)*'I "*%!O %A) G)U&!,I! A 'A%2 * #A%2=, il tutto infatti
riassumibile in questo modo:
Acetil&oA@ 9'A%@ @ #A% @ G%+ @ +i @ =2=!4=&!= @ 9'A%2D2@E @ #A%2= @ G+ @ &oA,2 @=2@
%alle molecole funzionali all'accumulo di equivalenti viene ovviamente poi ricavata energia
con un bilancio di questo tipo:
'A%2 D2@E 4 9A+
#A%2= 4 =A+
/ inoltre importante sottolineare come l''A%2 citosolico non entri nel mitocondrio
direttamente, ma subisca destini diversi:
26
<. 3I*'* ,(A)I! '*) &I!,!) per recuperare coenzima ossidato per la glicolisi.
=. 3I*'* "A,#*"I! A) (I!&!'%"I! in questi due modi:
<. trasferendo l'equivalente ad una molecola di 'A%@ tramite il sistema shuttle
ossalacetato7aspartato.
=. rasferendo l'equivalente ad una molecola di #A% tramite il sistema shuttle del
glicerolo.
I +U'I %I &!'"!))! %*) &I&)! %I G"*-,: il meccanismo complessivo della
reazione piuttosto complesso e sono quindi necessari per garantire il controllo della via
metabolica numerosi punti di controllo classificabili in:
I'I-I!"I: si tratta di punti attraverso i quali viene inibita la via metabolica, questo avviene
in presenza di eccesso di energia D&.*.PC,QE:
+I"U3A! 4 A&*I) &oA
-loccare la reazione nel suo principio pu> essere fondamentale in caso di
sovraproduzione di energia Dquando la carica energetica della cellula supera lo C.Q
circaE, nella trasformazione del piruvato ad acetato legato al coenzimaA sono
coinvolti numerosi enzimi alcuni dei quali rispondono ad inibizione allosterica di:
Acetil&oA.
'A%2.
A+.
A&*I) &oA @ !,,A)A&*A! 4 &I"A!
In particolare l'enzima &I"A! ,I'*A,I viene inibito da:
A+.
,uccinil &oA.
I,!&I"A! 4 A)#A &2*!G)UA"A!
anche in questo caso la isocitrato deidrogenasi viene inibita da:
'A%2 D2@E.
A+.
A)#A &2*!G)UA"A! 4 ,U&&I'I) &oA
)a alfachetoglutarato deidrogenasi viene inibita da:
,U&&I'I) &oA.
'A%2 D2@E.
A+.
*sistono anche forme di controllo a livello di stimolazione, in particolare ricordiamo:
+I"U3A! 4 A&*I) &oA
la reazione viene stimolata dalla presenza di:
&oA.
'A%@
I,!&I"A! 4 A)#A &2*!G)UA"A!
in questo caso la isocitrato deidrogenasi viene stimolata da:
A%+.
'A%@.
Auesti meccanismi allosterici consentono una regolazione molto fine della attivit0
energetica del ciclo di :rebs, questi meccanismi sono sempre relativi a reazioni molto
27
importanti a livello del ciclo stesso e coinvolgono spesso %*I%"!G*'A,I e fenomeni di
%*&A"-!,,I)A.I!'*, sono inoltre molto spesso irreversibili.
Altra possibile forma di controllo della attivit0 del ciclo di :rebs sicuramente l'utilizzo di
forme intermedie del ciclo per alimentare altre vie metaboliche:
I' *'"AA: possono entrare nel ciclo di :rebs numerosissimi composti diversi, in
particolare gli amminoacidi possono essere deaminati e quindi entrare nel ciclo di
:rebs in punti diversi a seconda della loro composizione chimica.
I' U,&IA: numerosi metaboliti possono uscire dal ciclo per partecipare ad altre
vie metaboliche.
Alcuni esempi si possono trovare in questo schema:
28
Altra importante forma di controllo sono le "*A.I!'I %I "I*(+I(*'! !
A'A+)*"!I&2*, si tratta di reazioni che si occupano sostanzialmente di sintetizzare
componenti che possono non essere presenti in quantit0 sufficiente:
+I"U3A! @ &!= @ A+ @ 2=! 4 !,,A)A&*A! @ A%+ @ +i @ =2@
Auesta reazione fondamentale in quanto in caso di mancanza di uno dei primi e
fondamentali metaboliti del ciclo di :rebs ne consente la sintesi con consumo di una unica
molecola di A+.
#!,#!*'!)+I"U3A! @ 2&!97 4 !,,A)A&*A! @ +i
Anche questa reazione fondamentale per compensare la mancanza di ossalacetato.
+I"U3A! @ 2&!97 @ 'A%+2 D2@E 4 (A)A! @ 'A%+@ @ 2=!
Auest'ultima reazione un esempio di -I!,I'*,I "I%UI3A che attraverso la
riduzione consente la costruzione di un composto essenziale per il metabolismo del ciclo
di :rebs D'A%+2 viene prevalentemente utilizzato dalla cellula per reazioni anaboliche
mentre 'A%2 viene utilizzato prevalentemente per reazioni di altra natura come accumulo
di equivalenti redo?E.
LA CATENA RESPIRATORIA:
+!*'.IA)* %I "I%U.I!'*: fino ad ora abbiamo accumulato nelle reazioni cataboliche
una discreta quantit0 di equivalenti redo? in forma di 'A%2 e #A%2=$ possibile a questo
punto utilizzare questa energia sfruttando il potenziale di riduzione dei composti in cui
accumulata: ogni reazione di ossidoriduzione caratterizzata dalla presenza di due coppie
redo?, ciascuna composta di una donatore e di un accettore di elettroni$ in generale
possiamo dire che I) +!*'.IA)* ,A'%A"% %I "I%U.I!'* misurato praticamente in
un circuito ed espresso in volt, / U'A (I,U"A %I AUA'! U'A ,+*&I* &2I(I&A
A--IA *'%*'.A A "I%U",I$ consegue quindi che esponendo, per esempio, il 'A%2
ad un composto con potenziale redo? maggiore, otterr> la sua ossidazione a 'A%@ D'.-.:
le condizioni alle quali vengono valutati i potenziali di riduzione in biochimica sono: =KR&,
p2 8, gas in pressione di una atmosfera e reagenti presenti in concentrazione uno
molareE.
+osso quindi ossidare nuovamente le specie chimiche accumulatrici semplicemente
esponendole ad agenti ossidanti. +ossiamo prendere in considerazione due metodi:
*,+!,I.I!'* %I"*A A% !,,IG*'!: una reazione di questo tipo
provocherebbe una notevole liberazione di energia libera, in particolare dalla
equazione
GR 6 7n#*R
possiamo ricavare il valore di energia libera che verrebbe liberata:
le due semireazioni:
S != @ =2@ @=e7 4 2=! con una *R6@C,Q=
'A%@ @ 2@ @ =e7 4 'A%2 con una *R67C,9=
)a reazione complessiva:
S!= @ 2@ @ 'A%2 4 2=! @ 'A%@ con una * complessiva di C,Q= 7D7C,9=E6<,<B
con una G complessiva di 7K9 Gcal;mol
)a reazione quindi ovviamente altamente spontanea, ma la liberazione di energia
decisamente "!++! *)*3AA e "!++! "A+I%A.
29
)A &A*'A "*,+I"A!"IA: il nostro corpo, per rendere tale quantit0 di energia
utilizzabile dalla cellula, deve liberarla gradualmente e tramite una serie di processi
di passaggio di equivalenti fra diverse specie chimiche.
)a catena respiratoria quindi un processo schematizzabile in questo modo:
Il principio applicato in questa catena di reazioni chimiche naturalmente quello di
,#"UA"* A) (A,,I(! )'*'*"GIA A&&U(U)AA I' #!"(A %I
*AUI3A)*'I "*%!O +*" "*'%*")A UI)I..A-I)* %A))A &*))U)A.
)e componenti essenziali per portare a termine questo processo sono:
!,,IG*'!.
#(': senza la flavina mononucleotide non sarebbe possibile il trasferimento
di equivalenti redo? dal 'A%2 al resto della catena respiratoria.
U-I&2I'!'*: o A<C essenziale come accumulatore di equivalenti redo?:
30
NADH
UBICHINONE
CITOCROMO B
CITOCROMO C1-C
CITOCROMO A-A3
2H+ + O2 H2O
NADH deidrogenasi
Citocromo ossidasi
ADP + Pi
ATP
FADH2
ADP + Pi
ATP
ADP + Pi
ATP
La prima reazione sfrutta una
deidrogenasi che trasferisce gli
equivalenti redox dal NADH a
FMNH2 ottenendo energia
sufficiente alla sintesi di una
molecola di ATP; Il FADH2 si
inserisce a livello della catena dopo
questa reazione, per similarit con la
FMN infatti pu reagire con
l'ubichinone venendo ossidato.
La serie di reazioni prosegue
attraverso riduzioni di citocromi
diversi a partire dall'ubichinone; man
mano che procedono le
ossidoriduzioni procede anche la
formazione di energia.
Naturalmente nel corso delle
reazioni vengono recuperate tutte le
componenti coenzimatiche
riossidate.
La tappa finale prevede la riduzione
dell'ossigeno ad acqua con
ottenimento nuovamente di una
quantit di energia sufficiente a
sintetizzare una terza molecola di
ATP.
succinico deidrogenasi
Citocromo C reduttasi
dove nella specie umana la catena composta di <C unit0 isopreniche concatenate una
all'altra e polimerizzate fra loro a costituire un complesso di circa KC atomi di carbonio. )a
presenza di questa catena fondamentale per l'ancoraggio dell'ubichinone alla membrana
interna del mitocondrio. )'ubichinone pu> essere definito il &!))*!"* %I
*AUI3A)*'I "*%!O (I!&!'%"IA)I.
)'intero complesso della catena respiratoria I%"!#!-I&! (A ,U,&*I-I)* A)
&!'A! &!' &!(+!,I I%"!#I)I&I ,!)! I' A)&U'I +U'I$ tutto il sistema della
catena respiratoria pu> essere inoltre classificato in quattro grandi complessi:
I 'A%2 D2@E 4 &oA 6 'A%2D2@E deidrogenasi.
II ,uccinato 4 &oA 6 succinato deidrogenasi.
III &oA 4 citocromo & 6 citocromo & riduttasi.
I3 citocromo & #e@@ 4 != 6 citocromo ossidasi.
I &I!&"!(I: i citocromo coinvolti nel meccanismo della catena respiratoria sono
cromoproteine dotate di un *(* molto simile a livello strutturale a quello presente su
emoglobina e mioglobina ma che da questo differisce per alcuni motivi:
<. I ,!,IU*'I dell'anello tetrapirrolico sono diversi sia da quelli dell'emoglobina
sia fra citocromi stessi.
=. I) #*""! non isolato in una tasca idrofobica, anzi esposto di modo da poter
essere facilmente !,,I%A! o "I%!! a seconda delle necessit0.
9. Il gruppo eme legato alla proteina non tramite legami dativi del ferro centrale ma
attraverso strutture costituite di residui di cisteina legati a gruppi funzionali dell'eme
stesso.
B. Alcune proteine presentano un gruppo eme caratterizzato dalla presenza di un
atomo di rame invece che da un atomo di ferro, questo consente di ottenere una
gamma pi5 vasta di potenziali di riduzione.
+ossiamo dividere i processi redo? della catena respiratoria in due grandi parti: una prima
parte, possiamo dire dall'ingresso del 'A%2 fino alla riduzione dell'ubichinone a
ubichinolo, e una seconda parte caratterizzata dalla ossidoriduzione dei diversi citocromi
fino all'ossigeno$ queste due parti presentano due differenze fondamentali:
nella prima parte la catena procede tramite passaggi di due elettroni per volta, a
livello del citocromo & il passaggio di elettroni risulta invece unitario. 'onostante
questa differenza quantitativa a livello del &I!&"!(! &, che possiamo
considerare l'anello di giunzione fra i due diversi momenti del ciclo, presente un
complesso enzimatico ciclico che consente il mantenimento di un flusso di elettroni
&!,A'* e G"A%UA)*.
'ella seconda parte del ciclo inoltre il flusso di protoni non bilanciato come nella
prima parte.
In generale possiamo notare che mentre il flusso di elettroni procede costantemente, il
flusso di protoni non procede in maniera altrettanto regolare:
alcuni protoni restano nella matrice del mitocondrio e sono essenziali per la
riduzione dell'ossigeno.
'umerosi protoni escono dalla matrice e si riversano nello spazio intermembrana,
questo avviene grazie ai complessi enzimatici I, III, I3 che hanno la capacit0 di
31
pompare protoni fuori dalla membrana.
Il flusso di protoni verso l'esterno della matrice comincia quindi gi0 grazie al primo dei
quattro complessi coinvolti.
I' &!'&!(IA'.A A) +A,,AGGI! %I *)*"!'I '*))A &A*'A "*,+I"A!"IA
3I*'* A &"*A",I U' #)U,,! AI3! %I +"!!'I %A))'I'*"'! 3*",!
)'*,*"'! %*) )U(* %*) (I!&!'%"I! G*'*"A! %A))'*'*"GIA !*'UA
%A) #)U,,! %I *)*"!'I ,*,,!.
Auesto passaggio di protoni naturalmente genera un gradiente di concentrazione che a
sua volta genera quella che viene chiamata una +I)A A &!'&*'"A.I!'* Ddove cio
la differenza di potenziale generata non dal diverso potenziale di riduzione delle coppie,
ma dalla diversa concentrazione di una singola coppia ai due elettrodiE.
)'utilit0 di questo meccanismo stato poco chiaro fino a quando alcuni dati sperimentali
hanno portato alla formulazione di teorie oggi ritenute valide, in particolare la *!"IA
&2*(I!,(!I&A %I (I&2*)) ricavata dalle seguenti osservazioni sperimentali:
'!' *,I,!'! A )I3*))! %*))A #!,#!"I)A.I!'* !,,I%AI3A complessi
A% A)A *'*"GIA, non viene quindi sfruttato per la formazione di A+ il
meccanismo di fosforilazione a livello del substrato.
%A''*GGIA'%! )A (*(-"A'A (I!&!'%"IA)*, in particolare rendendola
permeabile a protoni o ossidrili o ioni come potassio e sodio, e stimolando
contemporaneamente il ciclo di :rebs si assiste ad un fenomeno di questo tipo:
ho il flusso di elettroni che porta alla formazione di acqua.
'on ho produzione di A+.
I'"!%U.I!'* %I AG*'I %I,A&&!++IA'I come il dinitrofenolo o il &&&+
Dm7clorocarbonilcianuro fenilidrazaneE, consente il passaggio di elettroni ma ancora
una volta blocca il meccanismo di formazione dell'A+. I disaccoppianti artificiali
sono acidi deboli con carattere idrofobico, riescono a penetrare la membrana del
mitocondrio e, visto il p2 alto in esso presente, a dissociare annullando il gradiente
ionico generato dalle pompe.
I'"!%U.I!'* %I I!'!#!"I: composti che incrementano la permeabilit0 della
membrana, ottengo ancora il medesimo effetto, non c' sintesi di A+.
)A *!"IA che fu formulata basandosi su una osservazione di questo tipo la seguente:
<. gli elettroni scorrono lungo la catena respiratoria generando energia che viene
sfruttata per trasportare protoni dalla matrice mitocondriale alla zona
intermembrana, in questo modo abbiamo:
<. abbassamento interno del p2.
=. Innalzamento esterno del p2.
=. ,i forma un gradiente elettrochimico dovuto alla differenza di concentrazione fra
interno ed esterno grazie a:
<. potenziale di membrana mitocondriale.
=. Gradiente protonico.
9. I protoni, se la membrana mitocondriale integra, non possono fluire nella matrice
se non tramite un carrier:
I) #)U,,! !"%I'A! %I +"!!'I A))'I'*"'! %*))A (A"I&*
32
(I!&!'%"IA)* / "*,+!',A-I)* %*))A #!"(A.I!'* %*))'A+.
A livello della membrana mitocondriale interna sono presenti varie proteine coinvolte sia
nel ciclo di :rebs sia nella catena respiratoria, fra queste presente in grande quantit0
anche la proteina responsabile della #!"(A.I!'* %*))'A+ : la #< #o A+asi o
A+sintetasi:
)a proteina costituita di numerose subunit0 ed divisibile
in due parti fondamentalmente:
<. #o costituita di <C7<B proteine, la parte che si
colloca immersa nella membrana ed costituita di tre
parti fondamentalmente:
<. c una struttura anulare immersa nella membrana.
=. a che una struttura a morsetto che prende
rapporto con la parte c.
9. = catene b che prendono invece rapporto con la
subunit0 a e con alcune delle componenti
proteiche di #<.
=. #< la componente che si sviluppa a livello della
matrice mitocondriale ed costituita di numerose
subunit0:
<. tre subunit0 alfa e tre subunit0 beta vanno a
costituire la struttura proteica che di fatto catalizza
la formazione di A+, sono disposte alternate una
all'altra in senso circolare.
=. %elta che media il rapporto fra le due subunit0 b e il complesso alfa7beta.
9. *psilon che stabilizza il rapporto fra la parte #o e la parte #<.
B. Gamma che si insinua centralmente alla struttura cilindrica costituita dalle
subunit0 alfa e beta.
&omplessivamente quindi possiamo dire che le componenti a, b, delta, alfa e beta
costituiscono un gruppo solidale, mentre le parti c, gamma e epsilon un altro.
&omplessivamente la proteina #<#o A+ sintetasi ,+!,A +"!!'I %A))'*,*"'!
A))'I'*"'! %*))A (A"I&* e &AA)I..A )A ,I'*,I %*))'A+ tramite un
movimento di rotazione per fasi:
anzitutto avviene il legame della proteina con le componenti necessarie alla sintesi,
giungono quindi in prossimit0 del complesso:
A%+ e fosfato inorganico.
+rotoni.
'aturalmente alle sue estremit0 opposte della proteina.
,egue il legame delle due componenti con la proteina:
A%+ e fosfato si legano ad una parte del complesso alfa beta e si insinuano a
livello di un sito attivo aperto Dve ne sono tre in tuttoE.
I protoni giungono a livello della subunit0 c nella sua estremit0 posta fra le due
membrane, qui trovano dei residui di G)UA((A! a cui si legano.
Auesti legami cambiano la conformazione proteica delle componenti.
33
"!A.I!'*: i protoni generano un mutamento ionico a livello della subunit0 c che
comincia un movimento rotazionale che inevitabilmente coinvolge le subunit0
epsilon e gamma, quest'ultima ruotando forza alla rotazione anche le subunit0 alfa
e beta, il sito catalitico occupato in precedenza si chiude adattandosi al substrato.
I protoni vengono rilasciati all'interno della membrana interna mitocondriale e verranno
riutilizzati per i cicli successivi, il movimento rotazionale &!'I'UA con il medesimo
meccanismo andando a modificare ciclicamente la conformazione dei siti attivi presenti a
livello delle subunit0 alfa e beta:
)a rotazione avviene di <=CR in <=CR portando alla formazione di una molecola di A+ e
al suo rilascio ogni 9 movimenti rotazionali singoli.
Il sito attivo liberato viene immediatamente saturato dall'ingresso di nuovo materiale.
Invertendo il processo rotazionale ottengo la %I,"U.I!'* %I A+, per questo la
proteina presenta un nome duplice.
&ome sottolineato l'energia del processo ricavata sostanzialmente dalla catena
respiratoria e quindi dal flusso protonico che genera, complessivamente possiamo
schematizzare il suddetto flusso in questo modo:
34
)a stechiometria precisa di questo tipo di reazione tuttora non nota.
AG*'I %I,A&&!++IA'I: si tratta di agenti capaci di dividere a livello chimico le
reazioni della catena respiratoria e della sintesi di A+, queste possono essere:
agenti chimici nocivi come i gi0 citati &&&+ e =,B dinitrofenolo
Agenti naturalmente presenti a livello di alcuni tessuti del nostro corpo come la
*"(!G*'I'A presente a livello del tessuto adiposo bruno: questa proteina
impedisce la formazione di A+ isolando i due processi e provocando quindi una
conseguente liberazione di energia in forma *"(I&A Dprotezione dal freddoE.
)'energia in questione viene prelevata da fonti lipidiche che entrano a far parte dei
cicli redo?. Anche la tiro?ina, ormone secreto dalla tiroide, nell'ipertiroidismo pu>
causare disaccoppiamento dei due processi.
TRASFERIMENTO DI E!UIVALENTI DAL CITOSOL AL MITOCONDRIO:
Il passaggio di molecole dall'esterno al lume del mitocondrio un processo complesso che
richiede la presenza di numerosi tipi di trasportatori, la parte principale del problema il
passaggio attraverso la membrana interna che, per ragioni di natura strutturale Dlimitare il
passaggio di protoniE, difficilmente penetrabile sia a composti in entrata sia a composti in
uscita.
Un grosso problema sicuramente il trasporto di A+ dall'interno all'esterno della struttura
mitocondriale, questo viene infatti utilizzato all'esterno: per risolvere il problema il
mitocondrio dotato a livello di membrana di una proteina simporto che esporta A+ e
importa A%+ Dimporto materiale da lavorare ed esporto materiale lavoratoE.
35
-0,4
-0,2
0
+0,2
+0,4
+0,6
+0,8
NADH FMN
Q10
CITOCROMO
B
CITOCROMO C1 CITOCROMO C
CITOCROMO A
OSSIGENO
2e-
2e-
ATP
ATP
ATP
0
10
20
30
40
50
Le fasi in cui viene sviluppata energia
sufficiente alla produzione di una molecola di
ATP sono tre in tutta la catena respiratoria.
Queste tre fasi sono ovviamente le pi sensibili al
trattamento con agenti chimici, in particolare:
ROTENONE blocco del passaggio FMN Q10.
ANTIMICINA A blocco del passaggio Cb Cc1.
CIANURO blocco del passaggio Ca ossigeno.
potenziale
Energia liberata
Altre forme di trasporto verso l'interno della struttura mitocondriale sono:
&A""I*" +i fosfato inorganico viene importato a livello della struttura mitocondriale
in particolare associato a protoni, si tratta di una molecola infatti che allo stato
dissociato di dimensioni estremamente ridotte e molto carica.
&A""I*" 2@ +"!!'*: la stessa A+ sintasi pu> essere considerata un carrier
di protoni verso l'interno della struttura mitocondriale.
&A""I*" &a@@ I!'* &A)&I!: il mitocondrio sfrutta il gradiente protonico che
viene generato dalla catena respiratoria per importare ione calcio pro gradiente,
questo viene utilizzato:
A,,!&IA! A +"!*I'* &A)&I! %I+*'%*'I.
I' %**"(I'A* #A,I %I +"*+A"A.I!'* A) +"!&*,,! %I
&A)&I#I&A.I!'* nelle quali il calcio si deposita in forma di fosfato di calcio.
&A""I*" +*" A&I%I -I&A"-!,,I)I&I: capace di importare molecole come
malato, succinato, fumarato.
&A""I*" +*" A&I%I "I&A"-!,,I)I&I come il citrato.
&A""I*" +*" I) +I"U3A!: entra nel mitocondrio scambiato con !27 che esce
dal lume.
Auesti sistemi di trasporto coordinano di fatto quanto avviene fuori e quanto avviene
dentro al mitocondrio. Il trasporto del 'A%2D2@E non previsto, il trasporto di equivalenti
redo? dall'esterno all'interno della struttura mitocondriale deve quindi avvenire in modo
diverso, in particolare si riconoscono due metodi:
,I,*(A ,2U)* %*))'!,,A)A&*A!: come sappiamo viene prodotta nella
glicolisi una molecola di 'A%2 D2@E, tale molecola subisce un destino di questo tipo:
)''A%2 viene fatto reagire con una molecola di !,,A)A&*A! che viene da
esso ridotta a (A)A!, intermedio del ciclo di Grebs.
I) (A)A! entra attraverso il sopracitato carrier per acidi bicarbossilici
direttamente nel ciclo di Grebs.
I) (A)A! viene quindi ossidato ad !,,A)A&*A! provocando la riduzione di
una molecola di 'A%@ che pu> essere utilizzata a livello mitocondriale.
In pratica stato trasportato il 'A%2 prodotto a livello citosolico nel mitocondrio.
Auesto sistema di trasporto attivo a livello delle cellule di &U!"* * #*GA!.
+er riesportare il materiale necessario al citosol l'ossalacetato pu> essere aminato ad
aspartato e quindi esportato tramite un apposito carrier.
,I,*(A ,2U)* %*) %II%"!,,IA&*!'* #!,#A!: il concetto il medesimo ma
sfrutta un meccanismo di reazione diverso:
%II%"!,,IA&*!'* #!,#A! prodotto dall'enzima aldolasi viene "I%!! a
G)I&*"!)! 9+.
Il G)I&*"!)! 9+ presente a livello citosolico pu> diffondere nello spazio
intermembrana mitocondriale e quindi nel mitocondrio.
Il G)I&*"!)! incontra la G)I&*"!)! 9+ %*I%"!G*'A,I che lo ossida
producendo #A%2=.
#A%2= entra direttamente a livello della catena respiratoria.
Auesto sistema attivo in altre parti del corpo.
36
)a differenza sostanziale che '*) ,*&!'%! &A,!, passando per il #A%2=, il
meccanismo +"!%U&* U'A (!)*&!)A %I A+ I' (*'!.
-I)A'&I! #I'A)*:
Il maggior numero di ossidazioni avviene in ogni caso a livello del ciclo di Grebs, gli
equivalenti vengono sfruttati immediatamente a livello della catena respiratoria.
A++A &"II&A: la tappa di passaggio fra i meccanismi di trasporto degli elettroni con
capienza di due elettroni e quelli con capienza di un unico elettrone risulta sicuramente
fondamentale per il corretto funzionamento della catena respiratoria. In questi passaggi
possibile che venga perso un elettrone che reagendo con una molecola di ossigeno da
vita ad un "A%I&A)* )I-*"! capace di attaccare ossidando numerosi substrati come:
(*(-"A'*.
+"!*I'*.
A&I%I 'U&)*I&I.
)e forme di difesa contro questo tipo di offesa sono duplici:
37
GLUCOSIO
Krebs
2 PIRUVATO
2 acetil CoA
glicolisi
6 CO2
2 NADH + H+
2 NADH + H+
6 NADH + H+
2 FADH2
*3 ATP
*2 ATP
30ATP
2ATP
4ATP
2GTP
38ATP
<. molecole7schermo capaci di assorbire la forza della ossidazione su sL stesse come
vitamine &, *, ' e il sistema bilirubina7biliverdina.
=. ,istemi enzimatici capaci di eliminare il radicale come:
<. ,U+*"!,,I%! %I,(UA,I che elimina in particolare il radicale superossido.
=. "*A.I!'* %I #*'!' che elimina una molecola di acqua ossigenata.
9. &AA)A,I che catalizza l'eliminazione di due molecole di perossido di idrogeno.
B. +*"!,,I%A,I che catalizzano invece la eliminazione di molecole di perossido
di idrogeno grazie ad uno specifico substrato donatore di equivalenti.
LA VIA DEI PENTOSO FOSFATI:
si tratta di una via metabolica alternativa alla via della glicolisi, si occupa della
formazione di:
'A%+2 molecola essenziale per i meccanismi di -I!,I'*,I "I%UI3A Dlegame
di diversi atomi di carbonio uno all'altroE.
+*'!,I: zuccheri a cinque atomi di carbonio essenziali per la costruzione di
numerose macromolecole.
)e due vie glicolitica e dei pentoso fosfato sono alternative ma allo stesso tempo legate
strettamente una all'altra.
)' 'A%+2 un composto essenziale per esempio nella sintesi dei lipidi, la via metabolica
risulta quindi particolarmente attiva a livello di:
<. A%I+!&II.
=. &*))U)* %*))A G2IA'%!)A (A((A"IA in allattamento la biosintesi
essenziale.
9. *"I"!&II: )''A%+2 uno degli elementi fondamentali per la protezione del
#e=@ da agenti ossidanti.
)a via in questione si svolge sostanzialmente in questo modo:
!,,I%A.I!'* %*) G)U&!,I! H+: la prima tappa della via prevede la
ossidazione del glucosioH+ a Hfosfo gluconato, derivato carbossilato dello
zucchero. )e due reazioni sono consecutive, il H7fosfoglucanolattone di fatto una
forma intermedia della reazione di trasformazione del glucosio H+ a H
fosfogluconato. )a lattonasi, oltre a compiere la idratazione, di fatto apre il
composto ciclico del lattone, ma non fa altro che favorire una reazione gi0
spontanea aumentandone la velocit0.
%*&A"-!,,I)A.I!'* %*) H#!,#!G)U&!'A!:
Anche in questo caso la decarbossilazione concomitante alla formazione di una
molecola di 'A%+2, conseguente cio ad una ulteriore ossidazione della molecola,
abbiamo ottenuto cos1 uno zucchero, il ribulosio, a cinque atomi di carbonio.
I,!(*"I..A.I!'* A "I-!,I!: grazie alla #!,#!+*'!,! I,!(*"A,I il
ribulosio K+ viene trasformato in "I-!,I! K+$ se necessario interviene una
epimerasi capace di trasformare il ribulosio in ?ilulosio Dvia di collegamentoE.
In pratica avvengono due ossidoriduzioni necessarie alla produzione di potere riducente
utilizzabile in forme diverse.
)a via dei pentoso fosfato collegata alla via G)I&!)II&A attraverso una serie di
reazioni reversibili che consentono il trasferimento di energia da un processo all'altro:
38
,I'*,I %I ,*%!*+U)!,I! * G)I&*"A)%*I%* #!,#A!:
In pratica si assiste ad una ricombinazione delle molecole di "I-!,I! e
OI)U)!,I! con formazione di uno zucchero a sette atomi di carbonio e una
gliceraldeide tre fosfato$ tutto questo grazie ad una "A',&2*!)A,I.
#!"(A.I!'* %*) #"U!,I! ,*I #!,#A!: assistiamo ad una ulteriore
ricombinazione delle molecole prima create:
in questo caso interviene l'enzima "A',A)%!)A,I che trasferisce sulla
gliceraldeide una struttura a tre atomi di carbonio formando in questo modo
#"U!,I! ,*I #!,#A! che pu> inserirsi nella glicolisi.
,I'*,I %I %U* U)*"I!"I (!)*&!)* I'*G"A-I)I '*))A G)I&!)I,I: il
ciclo di collegamento sfrutta l'eritrosio fosfato formatosi per generare due ulteriori
molecole integrabili a livello della glicolisi sempre sfruttando un meccanismo di
ricombinazione.
Utilizzo una ulteriore molecola di ?ilulosio alla quale vengono staccati gli ultimi due
atomi di carbonio che vengono saldati alla struttura dell'eritrosio appena formato
generando una molecola di G)I&*"A)%*I%* e una molecola di #"U!,I! ,*I
#!,#A! che vengono entrambi integrati nel ciclo di Grebs.
39
)e possibilit0 sono quindi a questo punto quattro principalmente:
<. necessit0 di 'A%+2 e di "I-!,I! nelle medesime quantit0:
necessitando di entrambi i composti derivati da questa via metabolica
semplicemente questa viene portata a termine a partire da glucosio sei fosfato.
=. '*&*,,IF %I 'A%+2 * A+: tipicamente necessari nel caso in cui la cellula sia
impegnata in meccanismi anabolici importanti come la costruzione di membrane, in
questo caso:
<. )A 3IA %*I +*'!,! #!,#A! viene portata a termine con sintesi di
ribulosio e quindi di ribosio. ,intetizzo cos1 'A%+2.
=. Il ribosio viene incanalato nella via di collegamento con la glicolisi e trasformato
quindi in definitiva in fruttosio e gliceraldeide$ in questo modo, di fatto, il
materiale sintetizzato nella via dei pentoso fosfato viene trasformato in energia
utile. ,intetizzo A+.
9. '*&*,,IF U'I&A(*'* %I 'A%+2: avviene raramente ma possibile che la
cellula abbia necessit0 di produrre unicamente 'A%+2, in questo caso:
<. 3I*'* +*"&!",A )A 3IA %*I +*'!,! #!,#A! con sintesi di 'A%+2.
=. Il ribosio prodotto *'"A '*))A 3IA %I &!))*GA(*'! con la glicolisi e
attraverso di essa viene trasformato in #"U!,I! * G)I&*"A)%*I%*.
9. #"U!,I! * G)I&*"A)%*I%* tramite un meccanismo di
G)U&!'*!G*'*,I vengono trasformati nuovamente in G)U&!,I!.
Il meccanismo risulta quindi complessivamente ciclico, si assiste alla perdita di una
molecola di anidride carbonica ad ogni ciclo percorso, si tratta cio di una
ossidazione graduale e parziale delle strutture glucidiche che non coinvolge nL ciclo
di :rebs nL glicolisi Dnon c' cio produzione di A+E.
B. '*&*,,IF U'I&A(*'* %I "I-!,I! K+: o comunque di zuccheri pentosi, in
questo caso non voglio produrre 'A%+2, la cellula opera in questo modo:
<. A33IA )A G)I&!)I,I e produce sia gliceraldeide tre fosfato che fruttosio sei
fosfato.
=. G)I&*"A)%*I%* 9+ e #"U!,I!H+ vengono incanalati nella via di
collegamento con la via dei pentoso fosfato sintetizzando in questo modo
"I-!,I! K+ senza produrre 'A%+2.
40
Giordano Perin; Biochimica 4: Metabolismo 2: catabolismo lipidi e metabolismo corpi chetonici
CATABOLISMO DEI LIPIDI:
I LIPIDI: nel nostro organismo i lipidi si trovano principalmente in forma di TRIGLICERIDI e
svolgono una funzione di riserva energetica; rispetto al glicogeno, tipico polisaccaride di
riserva, i lipidi presentano due vantaggi fondamentali:
! "#$# IDR#%#&ICI: non portano nella struttura dell'adipocita o in generale della
cellula nella (uale di collocano molecole di ac(ua, mentre il glicogeno ) sempre
idratato!
*! "#$# PI+ E$ERGETICI: gli atomi di car,onio coinvolti nella formazione degli
zucc-eri non sono sempre allo stato pi. ridotto, gli atomi di car,onio c-e
costituiscono gli acidi grassi al contrario sono il pi. ridotti possi,ile!
L'unico inconveniente c-e ne complica di fatto l'utilizzo a livello energetico ) proprio la
natura idrofo,ica: la molecola risulta difficilmente gesti,ile in un am,iente polare come
(uello del citoplasma; in ogni caso il loro apporto energetico contri,uisce circa per il /01
del fa,,isogno giornaliero!
In ogni caso i lipidi devono essere 2""I3IL2TI da parte delle cellula e (uindi solu,ilizzati
nella digestione per una prima degradazione! La digestione dei lipidi si svolge in (uesto
modo:
&#CC2: non su,iscono alcuna trasformazione, gli enzimi idrolitici potre,,ero
attaccare le componenti polari della molecola 4sostanzialmente i legami acido
grasso5glicerolo6, ma il tempo di permanenza ) cos7 ridotto c-e (uesta azione
risulta impossi,ile!
"T#32C#: l'am,iente ) troppo polare, gli accumuli lipidici sono praticamente
inattacca,ili!
I$TE"TI$#: (ui i lipidi su,iscono un processo di "#L8&ILI9929I#$E %#RTE c-e
li rende di fatto assimila,ili dagli epatociti!
Il complesso c-e si occupa della solu,ilizzazione dei lipidi a livello intestinale ) cos7
costituito:
PR#LIP2"I: proenzimi non attivi rilasciati dalle cellule intestinali e attivati una volta
entrati in contatto con gli acidi grassi stessi o poco prima da apposite proteasi!
C#LIP2"I: complesso attivo capace di digerire i lipidi!
"2LI &ILI2RI: sono composti emulsionanti capaci di dividere le grandi masse
lipidic-e in goccioline attacca,ili dagli enzimi LIP#LITICI!
I lipidi vengono (uindi emulsionanti ed attaccati dagli enzimi lipolitici, man mano c-e
procede la degradazione e si li,erano acidi grassi (uesti reagiscono con cationi di "#DI#
E P#T2""I# presenti a livello intestinale formando di fatto "2P#$I C:E
C#$TRI&8I"C#$# 2LL2 RE29I#$E DI E38L"I#$E gi; attuata dagli emulsionanti! In
definitiva (uindi ottengo G#CCE DI 2CIDI GR2""I e 3#$#GLICERIDI!
Il materiale digerito viene 2""#R&IT# 2 LI<ELL# I$TE"TI$2LE, negli epatociti si
formano aggregati molecolari detti C:IL#3ICR#$I c-e vengono riversati nei vasi c-iliferi
4linfa6 c-e riversano il loro contenuto a livello della <E$2 "#TT#CL2<E2RE nel
1
PL2"32!
Giunti nel plasma i c-ilomicroni viaggiano in circolo fino al %EG2T# dove, dopo una
ulteriore ela,orazione, vengono inviati agli 2DIP#CITI 4ciclo completo in circa tre ore6!
I "2LI &ILI2RI: si tratta di agenti emulsionanti c-e funzionano con il medesimo
meccanismo, in particolare sono tutti dotati:
C#3P#$E$TE IDR#%#&IC2: costituita da una parte ciclica organizzata a
costituire il CICL#PE$T2$#PERIDR#%E$2$TRE$E 4precursore degli steroidi6!
C#3P#$E$TE P#L2RE costituita di:
TE"T2 P#L2RE legata alla struttura del ciclopentano!
#""IDRILI distri,uiti su diversi atomi di car,onio c-e compongono il ciclo in
(uestione!
I principali sali ,iliari sono:
2CID# C#LIC#: si tratta di un acido caratterizzato a livello strutturale dalla
presenza di ciclopentanoperidrofenantrene al (uale
) legata una molecola di acido; funzionalmente
parlando ) identico ad un sapone, la sua forma
dissociata si associa a cationi come sodio e
potassio!
T28R#C#L2T#: la struttura ) identica a (uella
dell'acido colico eccezion fatta per la testa polare
c-e ) costituita di un amminoacido particolare, la
T28RI$2, c-e porta un gruppo solforico; il legame
si instaura in ogni caso fra il gruppo car,ossilico
dell'acido colico e il gruppo amminico della taurina!
GLIC#L2T#: in (uesto caso la testa polare )
costituita di una molecola di glicina!
Gli E38L"I#$2$TI sono ricicla,ili in (uanto ovviamente
una volta avviato il processo di solu,ilizzazione gli acidi
grassi saponificati contri,uiscono attivamente al processo,
i sali ,iliari possono (uindi essere riciclati almeno
parzialmente!
Le lipasi coinvolte nei processi di idrolisi dei trigliceridi
sono molto specific-e a livello molecolare, (uesto )
funzionale per esempio ad evitare pro,lemi legati alla
distruzione erronea di strutture come per esempio
mem,rane lipidic-e; per una molecola come un %#"%#LIPIDE 4complesso a livello
strutturale6 esistono numerose lipasi specific-e per legami diversi:
2 = attacca il legame estereo fra il car,onio uno e l'acido grasso corrispondente!
2* = attacca il legame estereo fra il car,onio due e l'acido grasso corrispondente!
C = attacca il legame car,onio tre5fosfato!
D = attacca il legame fosfato5acido grasso!
2
In generale distinguiamo alcune vie di utilizzo e destinazione degli acidi grassi:
3
ACIDI GRASSI
LIPIDI EPATICI
Accumulo adiposo
Membrana cellulare
CIRCOLO
i destini possibili sono due:
1) Associazione a lipoproteine
plasmatiche e quindi accumulo
a livello di tessuto adiposo
2) Associazione ad albumine
Plasmatiche che si aggirano
nei tessuti dove necessarie
ACETIL CoA
ATP
CORPI CHETONICI:
si tratta di accumuli
di chetoacidi che
sostituiranno il
glucosio in caso di
necessit come:
Nel diabete.
Nel digiuno.
KREBS
degradazione
COLESTEROLO
NUMEROSISSIMI USI:
Sali biliari.
Ormoni steroidei.
colecalciferolo
ecc...
8TILI99# DI TRIGLICERIDI C#3E %#R32 DI E$ERGI2:
come gi; sottolineato in precedenza rispetto agli zucc-eri i trigliceridi partono da una
condizione di riduzione maggiore, sono (uindi potenzialmente pi. energetici, tuttavia per
essere utilizza,ili i trigliceridi devono prima essere importati a livello mitocondriale, (uesto
avviene attraverso una serie di reazioni:
IDR#LI"I DI TRIGLICERIDI 2D 2CIDI GR2""I:
si tratta di una semplice reazione di idrolisi catalizzata da una lipasi c-e porta alla
formazione di:
8$2 3#LEC#L2 DI GLICER#L#!
TRE 3#LEC#LE DI 2CIDI GR2""I!
Il glicerolo viene immediatamente integrato a livello della glicolisi in (uesto modo:
Il glicerolo ) una molecola molto simile a molti intermedi della glicolisi, ) (uindi
facilmente integra,ile in essa; la reazione di fosforilazione ) essenziale per il
mantenimento del composto all'interno delle mem,rane cellulari! Il diidrossiacetone
fosfato entra nella glicolisi e viene isomerizzato dalla trioso P isomerasi a
gliceraldeide tre fosfato!
2""#CI29I#$E DEGLI 2CIDI GR2""I 2L C#E$9I32 2:
si tratta di una reazione fondamentale a favorire l'ingresso a livello mitocondriale
dell'acido grasso, avviene in due fasi e ric-iede dispendio energetico:
"I$TE"I DELL'2CIL 2DE$IL2T#:
L'acido grasso viene reso reattivo associando alla sua struttura un nucleotide
monofosfato con dissociazione di un pirofosfato c-e viene degradato poi a livello
citosolico in fosfato inorganico!
"I$TE"I DELL'2CIL C#E$9I32 2:
"fruttando la reattivit; dell'acil adenilato l'acile viene trasferito sul coenzima2
li,erando adenosina monofosfato!
2 (uesto punto -o un composto c-imico diverso dal precedente e capace di
2TTR2<ER"2RE L2 3E3&R2$2 E"TER$2 DEL 3IT#C#$DRI#!
TR2"%ERI3E$T# DELL'2CILE 2LL2 C2R$ITI$2: l'2cil coenzima 2 filtra
attraverso la mem,rana esterna del mitocondrio e giunge in contatto con la
mem,rana interna dello stesso dove si trova il complesso detto C2R$ITI$2
4
2CILTR2"%ER2"I I: la carnitina ) un composto caratterizzato dalla presenza di
numerosi gruppi funzionali e all'arrivo dell'acil Co2 si comporta in (uesto modo:
La carnitina lega (uindi l'acile li,erando il coenzima 2 c-e torna nel citosol dove
potr; essere nuovamente caricato con un acile!
R#T29I#$E DELL2 C2R$ITI$2: la carnitina associata all'acile muta la sua
polarit; e ruota sulla mem,rana interna della struttura del mitocondrio affacciandosi
sul suo lume; il complesso C2R$ITI$2 2CILTR2"%ER2"I I associato all'acile
prende il nome di C2R$ITI$2 2CILTR2"%ER2"I II!
TR2"%ERI3E$T# DELL'2CILE 2L C#E$9I32 2 3IT#C#$DRI2LE: a livello
mitocondriale l'acile trasferito viene ceduto ad un coenzima 2 mitocondriale c-e
viene incanalato nella via cata,olica!
Il meccanismo di trasferimento ) regolato in modo molto semplice ed immediato: per ogni
molecola di carnitina c-e diviene acil carnitina trasferendo all'interno del mitocondrio un
acile, una seconda molecola di carnitina ac(uisisce un acile mitocondriale e lo trasferisce
al citosol!
2cidi grassi a catena corta e media entrano a livello mitocondriale in modo indipendente,
non necessitano del sistema di trasporto mediato da carnitina!
#""ID29I#$E DEGLI 2CIDI GR2""I:
L'acile trasferito all'interno del mitocondrio ) ora pronto per essere ossidato e produrre
energia, il meccanismo di ossidazione procede per distacco di unit; ,icar,oniose c-e
vanno ad associarsi al coenzima 2 entrando direttamente a livello del ciclo di >re,s
5
mitocondriale! 2ltro pro,lema legato al cata,olismo di (uesti acidi grassi ) sicuramente
legato alla loro "C2R"2 RE2TTI<IT? c-e deve in (ualc-e modo essere eliminata
attraverso reazioni meta,olic-e! Il processo si svolge in (uesto modo:
PRI32 #""ID29I#$E DELL'2CILE: ad operare l'ossidazione ) una deidrogenasi
%2D dipendente, la molecola dell'acile viene deidrogenata nei car,oni alfa e ,eta
generando una I$"2T8R29I#$E c-e rende di fatto la molecola 2TT2CC2&ILE!
#G$I 2CILE :2 8$2 "PECI%IC2 DEIDR#GE$2"I!
L'I$"2T8R29I#$E genera un composto c-e per ragioni enzimatic-e ) in
conformazione TR2$"!
IDR2T29I#$E DELL'2CILE insaturo, (uesta avviene ad opera della E$#IL Co2
IDR2T2"I; attraverso una reazione di (uesto tipo inserisco a livello di una catena
poco reattiva un gruppo estremamente reattivo e capace di dare ossidazioni
significative; ) importante sottolineare il fatto c-e il gruppo ossidrilico si lega
"E3PRE 2 LI<ELL# DEL C2R&#$I# &ET2 DELL2 3#LEC#L2!
"EC#$D2 #""ID29I#$E DELL'2CILE: anc-e in (uesto caso si sfrutta una
deidrogenasi $2D@ dipendente ottenendo un gruppo car,onilico essenziale per la
futura associazione di (uesto atomo di car,onio con il coenzima2!
LI"I della molecola di acetil Co2 ora pronta per essere utilizzata a livello
mitocondriale per alimentare IL CICL# DI >RE&"! La reazione ) catalizzata
dall'enzima 2CETIL Co2 2CETIL TR2"%ER2"I o TI#L2"I!
Il meccanismo procede ciclicamente in modo continuo fino a smaltimento totale dell'acido
grasso!
6
L'acetile cos7 prodotto puA di fatto entrare a far parte del ciclo di >re,s come gi; detto,
tuttavia non ) sufficiente a garantire la autosufficienza energetica: ) indispensa,ile per
cominciare il ciclo di >re,s c-e sia presente almeno una molecola di #""2L2CET2T#
c-e puA essere in sua assenza sintetizzata a partire da PIR8<2T# per car,ossilazione o
attraverso altre reazioni anaplerotic-e; I$ #G$I C2"# I$ 2""E$92 C#3PLET2 DI
GL8C#"I# $#$ B P#""I&ILE 2<<I2RE I$ 2LC8$ 3#D# IL CICL# DI >RE&"!
B possi,ile c-e nella serie di processi cata,olici si incontrino degli acidi grassi molto
diversi come:
2CIDI GR2""I I$"2T8RI: il processo di cata,olizzazione procede normalmente
fino a (uando la 2cetilCo25acetil trasferasi o tiolasi incontra l'insaturazione, a
(uesto punto:
se l'insaturazione si colloca in un punto adatto alla reazione cata,olica viene
sfruttato semplicemente!
"e invece l'insaturazione non ) compati,ile intervengono degli enzimi appositi
detti I"#3ER2"I c-e spostano il doppio legame di una posizione avanti o
indietro a seconda delle necessit;!
In ogni caso in presenza di una insaturazione:
C8E"T2 DE<E E""ERE C#$<ERTIT2 D2 CI", come si presenta tipicamente
in natura, a TR2$"!
L'8TILI99# DI 8$2 PREE"I"TE$TE I$"2T8R29I#$E DI3I$8I"CE L2
RE"2 DI * 3#LEC#LE DI 2TP in (uanto non ottengo pi. il %2D:* iniziale!
2CIDI GR2""I 2 $83ER# DI 2T#3I DI C2R&#$I# DI"P2RI: (uesti acidi grassi
vengono cata,olizzati normalmente fino alla parte terminale della molecola c-e
permane in forma di PR#PI#$IL Co2 c-e viene cata,olizzato per altre vie
meta,olic-e! La 2cetilCo25acetil trasferasi non riconosce come su,strato il
PropionilCo2 c-e non viene scisso a formil Co2 e acetil Co2!
&IL2$CI# C#3PLE""I<#: per una molecola di 2CID# P2L3ITIC#, acido grasso a D
atomi di car,onio:
reazione Prodotto 2TP ricavato
2TTI<29I#$E 5* 2TP 42TPE23P @ PPi6
PRI32 #""ID29I#$E F %2D:* FG* = H2TP
"EC#$D2 #""ID29I#$E F$2D: FG/ = *2TP
%#R329I#$E DI 2CETILI I acetilCo2 IG* = JD2TP
T#T2LE *J 2TP
2 parit; di peso capiamo (uanto la resa energetica lipidica sia estremamente pi. elevata
di (uella degli zucc-eri!
La reazione sopra valutata inoltre puA essere scritta in (uesto modo:
P2L3IT#ILCo2 @ */#* @ /Pi @ /2DP E Co25": @ /2TP @ DC#* @ HD:*#
2ltro importantissimo prodotto di (uesto tipo di reazione ) sicuramente l'ac(ua: in caso il
meta,olismo di un organismo si ,asi sui lipidi (uesto provveder; anc-e in parte al
fa,,isogno di ac(ua dell'organismo stesso, in particolare:
7
durante il letargo per alcuni animali!
$el deserto per il cammello!
IL DE"TI$# DEI LIPIDI: i lipidi digeriti ed ela,orati ad acilCo2 giunti a livello cellulare
possono su,ire diversi destini, in particolare:
DI<E$IRE TRIGLICERIDI # %#"%#LIPIDI!
E$TR2RE $EL 3IT#C#$DRI# E "8&IRE 8$ PR#CE""# DI #""ID29I#$E!
Le due vie possono essere aperte o c-iuse a seconda delle necessit; cellulari c-e di fatto
si manifestano a livello di accesso alle strutture mitocondriali: la C2R$ITI$2 2CIL
TR2"%ER2"I ) un carrier di mem,rana fondamentale per il trasporto degli acidi grassi a
livello mitocondriale, (uesto carrier puA essere ini,ito da un segnale di via ,iosintetica c-e
si manifesta tramite la sintesi a livello citosolico a partire da acetilCo2 4c-e viene
trasportato a livello citosolico attraverso vie meta,olic-e diverse6 di 32L#$IL Co2; (uesto
entra a livello della mem,rana esterna del mitocondrio, giunge alla carnitina e ne ,locca la
funzionalit; 4regolazione allosterica6! L2 PRE"E$92 DI 8$2 29I#$E 2$2&#LIC2
4acetilCo2 E malonilCo26 I$I&I"CE IL PR#CEDERE DELL2 #PP#"T2 RE29I#$E
C2T2&#LIC2!
L'acetilCo2 presente a livello cellulare deve essere smaltito o immagazzinato in un modo
o nell'altro, riconosciamo a riguardo due possi,ilit;:
In assenza di ossalacetato ) necessario (uindi 8TILI992RE L'2CETIL Co2 in modo
DI<ER"#; una situazione di (uesto tipo si presenta tipicamente in assenza di fonti
nutritizie glucidic-e c-e costringono l'organismo alla cata,olizzazione delle strutture
lipidic-e; la mancanza di #""2L2CET2T# infatti puA essere dovuta a:
! "C2R"2 2""8$9I#$E DI GL8CIDI a livello di dieta o per digiuno!
*! PR#&LE3I DI $2T8R2 #R3#$2LE come mancanza di I$"8LI$2 tipica del
dia,ete!
In (uesti casi il com,usti,ile viene semplicemente trasformato in C#RPI C:ET#$ICI; lo
sc-ema generale, c-e si estrinseca in una lunga serie di reazioni, ) il seguente:
*2cetilCo2 E acetacetato E D ,etaidrossi ,utirrato
2cetacetato e ,etaidrossi,utirrato possono poi essere utilizzati da cellule non epatic-e per
il ciclo di Kre,s 4tramite riconversione ad acetilCo26!
%#R329I#$E DEI C#RPI C:ET#$ICI:
C#$DE$"29I#$E DI 2CETILCo2:
L'enzima c-e catalizza (uesta reazione ) detto TI#L2"I e porta sostanzialmente ad
un raddoppiamento della catena car,oniosa dell'acetilCo2 originario formando
8
acetilCoA
Ciclo dell'
acido citrico
Corpi chetonici
Bassa disponibilit di
OSSALACETATO
Disponibilit normale di
OSSALACETATO
Bassa disponibilit di
OSSALACETATO
acetacetilCo2; la reazione di condensazione ) possi,ile unicamente GR29IE
2LL'E$ERGI2 "PRIGI#$2T2 D2LL2 IDR#L"I DEL LEG23E TI#E"TERE# fra
uno degli acetili e il corrispondente Co2!
"EC#$D2 C#$DE$"29I#$E:
2ssistiamo ad una seconda condensazione c-e con l'ingresso di una molecola di
ac(ua genera un intermedio a sei atomi di car,onio detto /5idrossi5/5metil5
glutarilCo2; (uesto intermedio viene rapidamente degradato per idrolisi!
LI"I DEL /IDR#""I5/3ETIL5GL8T2RIL Co2:
Per intervento di una ulteriore LI2"I l'intermedio idrossilato viene scinto in
acetilCo2 e acetatcetato; l'acetacetato ) il primo dei tre corpi c-etonici c-e si
formano a livello cellulare!
%#R329I#$E DEI C#RPI C:ET#$ICI: l'acetacetato puA su,ire due diversi
destini:
%#R329I#$E DI D /IDR#""I &8TIRR2T# avviene per idrogenazione
4riduzione6 dell'ossalacetato, tramite una deidrogenasi 4,eta idrossi ,utirrato
deidrogenasi6 $2D@dipendente!
%#R329I#$E DI 2CET#$E avviene per decar,ossilazione dell'acetacetato
per l'operato di un enzima detto 2CET2CET2T# DEC2R&#""IL2"I: l'acetone
) fortemente volatile e si perde a livello atmosferico attraverso la respirazione!
9
I due composti prodotti vengono riversati a livello circolatorio dove possono raggiungere
altre cellule nelle (uali ) possi,ile la loro utilizzazione!
REG#L29I#$E DELL2 PR#D89I#$E: avviene a tre livelli:
! la presenza di acetilCo2 non utilizzato derivato in particolare dalla ,eta ossidazione
degli acidi grassi presenti a livello ematico ed importati dalla cellula!
*! %lusso degli acidi grassi importati verso:
! #""ID29I#$E con ovvio stimolo alla c-etogenesi!
*! "I$TE"I DI LIPIDI con azione ini,itoria rispetto alla c-etogenesi!
/! %lusso di acetilCo2 al ciclo di >re,s e suo consumo c-e -a ovviamente effetto
ini,itorio sulla c-etogenesi!
In caso di PR#D89I#$E ECCE""I<2 DI C#RPI C:ET#$ICI: si va incontro ad 2CID#"I
infatti:
2CET2CET2T# E 2CID# 2CET2CETIC#!
&ET2 IDR#""I &8TIRR2T# E 2CID# &ET2 IDR#""I &8TIRRIC#!
"e presenti in eccesso i corpi c-etonici portano (uindi a:
! PR#&LE3I DI TR2"P#RT# DI #""IGE$#, i protoni infatti interagiscono con la
emoglo,ina limitandone l'affinit; con l'ossigeno!
*! &2""2 <IT2LIT? CELL8L2RE sempre dovuta alla acidit; dell'am,iente
circostante!
In casi estremi come per esempio nel dia,ete mal gestito possono portare a C#32 o stato
PREC#32T#"#; il dia,etico sviene principalmente per:
PRE"E$92 DI TR#PP# 98CC:ER# $EL "2$G8E!
ECCE""# DI C#RPI C:ET#$ICI!
Per entram,i i casi, non essendo in grado di determinare la natura del pro,lema, vengono
somministrati "I2 GL8C#"I# C:E I$"8LI$2: in (uesto modo lo zucc-ero presente a
livello circolatorio o immesso dall'esterno entra nelle cellule 4a,,assamento di glucosio
ematico6 e viene cata,olizzato ad ossalacetato c-e consente un consumo attivo di corpi
c-etonici!
DE"TI$# TI""8T2LE DEI C#RPI C:ET#$ICI: i corpi c-etonici vengono riassor,iti a
livello tissutale dove vengono sfruttati per ottenere energia, vengono cio) riconvertiti in
2CETIL Co2:
10
DIGIUNO
CARENZA DI GLUCOSIO
Incremento beta OX
Diminuzione OSSALACETATO
Produzione di acetilCoA
Blocco del ciclo di Krebs
Produzione di
corpi chetonici
Necessit concomitante di:
Produrre energia tramite beta OX
Liberare CoA per immagazzinarla
e distribuirla
"uccinilCo2 @ acetacetato "uccinato @ acetacetilCo2
la reazione viene catalizzata dalla /c-etoacil Co2 trasferasi c-e sostanzialmente sfrutta
uno degli intermedi della glicolisi per formare una struttura associata a coenzima2!
2cetoacetilCo2 @ Co25": * acetilCo2
La reazione ) catalizzata in (uesto caso da una TI#L2"I; le due molecole di acetilCo2
vengono (uindi indirizzate al ciclo dell'acido citrico!
Cuesto ultimo processo di cata,olizzazione dei corpi c-etonici $#$ P8L 2<<E$IRE 2
LI<ELL# DELLE CELL8LE EP2TIC:E in (uanto (ueste sono PRI<E DEGLI E$9I3I
$ECE""2RI 4/ c-etoacilCo2 trasferasi e tiolasi specifica per l'acetoacilCo26!
La funzione dei corpi c-etonici ) (uindi (uella di portare a livello tissutale energia anc-e in
mancanza di glucosio, in particolare a:
38"C#L# dove perA ) possi,ile la ossidazione diretta di acidi grassi e (uindi
l'utilizzo diretto delle riserve energetic-e!
CER<ELL# dove non ) possi,ile la ,eta ossidazione degli acidi grassi e la
presenza di corpi c-etonici risulta fondamentale!
11
Perin Giordano; biochimica5: metabolismo3: anabolismo dei glucidi
ANABOLISMO DEI GLUCIDI
la gluconeogenesi una reazione di ANABOLIZZAZIONE di strutture glucidiche; per
compiere una reazione di questo tipo la cellula necessita sostanzialmente di
PRE!R"ORI necessari a costruire le molecole in questione e di ENER#IA in $orma di
A%P& In generale ricordiamo che'
LA BIO"IN%E"I (I !NA )OLEOLA NON "E#!E E"A%%A)EN%E IL
PROE""O IN*ER"O A +!ELLO (ELLA "!A "IN%E"I, ma de-e $orzatamente
almeno in alcuni passaggi da esso di$$erire&
ENZI)I (I*ER"I catalizzano le reazioni chia-e delle -ie ANABOLIA E
A%ABOLIA di uno stesso composto&
LA BIO"IN%E"I richiede generalmente due componenti $ondamentali per a--enire'
NA(P.&
A%P&
La gluconeogenesi si occupa di costruire glucosio a partire da precursori a /asso peso
molecolare 0due1tre atomi di car/onio2&
I precursori del glucosio che entrano di $atto in questa -ia ana/olica sono'
3& PIR!*A%O che il precursore d4elezione sul quale con-ergono tutti gli altri
precursori possi/ili&
5& LA%%A%O si tratta del prodotto della cata/olizzazione anaero/ia del glucosio
eseguita a li-ello muscolare, possiamo dire che nel $egato grazie ad una lattico
deidrogenasi speci$ica possi/ile $ormare da esso piru-ato&
6& A))INOAI(I #L!O#ENE%II' entrano nel ciclo di 7re/s in $orma di
amminoacidi deaminati e da questo -engono esportati a li-ello citosolico o-e
possono entrare nel processo di gluconeogenesi 0ciclo #L!O"IO ALANINA2&
L4acetiloA non pu8 entrare a $ar parte del processo di gluconeogenesi, NON P!9
E""ERE %RA":OR)A%O IN PIR!*A%O per il semplice $atto che la PIR!*A%O
(EARBO""ILA"I agisce in modo irre-ersi/ile; quindi'
IN PRE"ENZA (I "OLO AE%ILoA NON ; PO""IBILE A**IARE IL PROE""O (I
#L!ONEO#ENE"I&
Esiste una $orma di collegamento $ra la glicolisi e la lipogenesi, ma non esiste un
collegamento $ra la lipolisi e la gluconeogenesi&
La gluconeogenesi non un processo atti-o in una dieta normale e regolata, non risulta
necessaria&
LA #L!ONEO#ENE"I in poche parole RIPERORRE LA *IA #LIOLI%IA AL
ON%RARIO di-ergendo da essa unicamente a li-ello enzimatico, e in un caso anche
procedurale, per le tre tappe regolatrici $ondamentali della glicolisi stessa'
PIR!*A%O < :O":OENOLPIR!*A%O&
:R!%%O"IO 3,=(P < :R!%%O"IO 3P&
#L!O"IO =P < #L!O"IO&
1
Per quanto concerne i precursori necessari alla $ormazione del glucosio possiamo dire
che'
LA%%A%O < PIR!*A%O questo processo a--iene tramite la lattico deidrogenasi
che consuma NA(>&
A))INOAI(I #L!O#ENE%II' possono entrare in $orma di piru-ato&
#LIEROLO' rica-ato per esempio dagli acidi grassi pu8 essere integrato a li-ello
del diidrossiacetone $os$ato&
La presenza di reazioni catalizzate da enzimi di-ersi rispetto alle reazioni glicolitiche
essenziale per la separazione delle due -ie meta/oliche una dall4altra&
PIR!*A%O < PEP
si tratta di una reazione molto complessa, il $os$oenolpiru-ato in$atti un composto
estremamente importante dal punto di -ista energetico in quanto a li-ello della glicolisi
permette la $ormazione di una molecola di A%P 0$os$orilazione a li-ello del su/strato2, la
cellula de-e quindi, per riempire questo $orte -uoto energetico, $rammentare la reazione di
$os$orilazione in numerose reazioni energeticamente pi? $acili da compiere& La sintesi del
PEP a--iene quindi in due $asi'
:A"E )I%OON(RIALE'
ARBO""ILAZIONE (EL PIR!*A%O ad O""ALAE%A%O'
ad opera della PIR!*A%O ARBO""ILA"I il piru-ato mitocondriale -iene
car/ossilato ad ossalacetato'
O5 > piru-ato > A%P < ossalacetato > A(P > Pi > .>
si ha quindi una spesa iniziale di una molecola di A%P; il pro/lema che la
molecola si tro-a ancora a li-ello mitocondriale&
RI(!ZIONE (ELL4O""ALAE%A%O A )ALA%O'
inter-iene l4enzima del ciclo di 7re/s che di solito catalizza la reazione opposta a
tras$ormare l4ossalacetato in malato, idrossiacido dicar/ossilico; l4enzima la
)ALIO (EI(RO#ENA"I, una deidrogenasi NA(> dipendente&
%RA":ERI)EN%O (EL )ALA%O' il malato -iene tras$erito attra-erso i carrier per
gli acidi /icar/ossilici a li-ello citosolico do-e pu8 entrare nella -ia
gluconeogenetica&
:A"E I%O"OLIA'
O""I(AZIONE (EL )ALA%O A( O""ALAE%A%O'
il malato -iene nuo-amente ossidato ad ossalacetato, immediato precursore del
PEP; in questo modo sostanzialmente ho %RA":ERI%O LA )OLEOLA (I
O""ALAE%A%O )I%OON(RIALE A LI*ELLO I%O"OLIO&
(EARBO""ILAZIONE E :O":ORILAZIONE (ELL4O""ALAE%A%O'
inter-iene la :O":OENOLPIR!*A%O (EARBO""ILA"I .INA"I che tras$orma
l4ossalacetato in $os$oenolpiru-ato con spesa di una molecola di #%P&
La gluconeogenesi procede nelle -arie tappe seguendo di $atto l4andamento in-erso della
glicolisi e s$ruttandone i medesimi enzimi $ino al :R!%%O"IO 3,=(P'
:R!%%O"IO 3,=(P < :R!%%O"IO =P
la reazione in questo caso molto pi? semplice, su$$iciente in$atti l4inter-ento di una
:O":A%A"I, detta 3,=:R!%%O"IO (P :O":A%A"I, che elimina il $os$ato in posizione 3
2
li/erandolo, la reazione inoltre semplice perch@ la delta di energia li/era per la reazione
di idrolisi del legame di 16,A7calBmol&
#L!O"IO =P < #L!O"IO
anche in questo caso la reazione spontanea e -iene catalizzata da una $os$atasi, la
#L!O"IO =P :O":A%A"I, la reazione nel suo complesso presenta una energia li/era si
idrolisi di 15,A7calBmol&
".E)A O)PLE""I*O'
Il li-ello di atti-itC di glicolisi e gluconeogenesi associato a numerosi $attori, tutta-ia in
entram/i i casi la stragrande maggioranza delle
reazioni a--iene a li-ello citosolico, risulta
necessario quindi di-idere le due tipologie di
reazione con metodi di-ersi dalla separazione in
compartimenti'
#LIOLI"I' $unziona unicamente in
presenza di glucosio&
#L!ONEO#ENE"I' dipende dalla
presenza di precursori utilizza/ili&
Oltre a queste due $orme di regolazione di /ase
riconosciamo anche'
A)P AL%O' carica energetica /assa
quindi'
"%I)OLAZIONE #LIOLI"I
soprattutto a li-ello di P:D3&
INIBIZIONE #L!ONEO#ENE"I&
I%RA%O AL%O' so-ralimentazione del
ciclo di 7re/s, quindi'
#LIOLI"I INIBI%A&
#L!ONEO#ENE"I "%I)OLA%A&
Altra possi/ile $orma di regolazione coin-olge
l4ultimo enzima della glicolisi e il primo della
gluconeogenesi'
PIR!*IO .INA"I'
stimolata da $ruttosio3,=(P&
Ini/ita da A%P&
PIR!*A%O ARBO""ILA"I'
stimolata da acetiloA&
Ini/ita da A(P&
Possiamo riassumere dicendo che'
&E& AL%A < #L!ONEO#ENE"I&
&E& BA""A < #LIOLI"I&
Bilancio complessi-o della -ia meta/olica'
5 piru-ato > EA%P > 5#%P > 5NA(. > 5.> > E.5O
3
< glucosio > 5NA(> > EA(P > 5#(P > = Pi
:E#A%O l4organo che regola complessi-amente l4equili/rio glucidico del nostro corpo, in
particolare importante sottolineare che !NIA)EN%E A LI*ELLO EPA%IO ;
PRE"EN%E LA #L!O"IO =P :O":A%A"I che consente la li/erazione del glucosio a
li-ello ematico dopo la sua sintesi&
#LIOLI"I E #L!ONEO#ENE"I IN !NO ":ORZO BRE*E E( IN%EN"O'
4
CONTRAZIONE
MUSCOLARE
glicolisi
ATP + O2 + glucosio
PIRUVATO
LATTATO
sangue
PIRUVATO
ELABORAZIONE
EPATICA
PIRUVATO
gluconeogenesi
GLUCOSIO
GLICOGENO
sangue
CICLO
FASE DI CONTRAZIONE: il
muscolo usa le sue riserve
energetiche per contrarsi, ma vista
la velocit dello sforzo non riesce
ad utilizzare il ciclo di krebs.
A livello cellulare l'enzima
LATTICO DEIDROGENASI non
specializzato nel recupero del
piruvato dal lattato, recupera
unicamente equivalenti redox.
FASE DI RECUPERO: l'acido lattico
riversato in circolo arriva al fegato
dove una LATTICO
DEIDROGENASI specializzata nella
trasformazione del lattato in piruvato
incanala quest'ultimo nella
gluconeogenesi.
Il glucosio recuperato pu subire due
destini: tornare al muscolo in caso di
necessit o essere accumulato in
forma di glicogeno.
Perin Giordano; biochimica6: metabolismo4: metabolismo del glicogeno
METABOLISMO DEL GLICOGENO
GLICOGENO: si tratta di una molecola di riserva fondamentale per il nostro organismo,
un polimero del glucosio caratterizzato dalla presenza di legami O 1! a livello
strutturale si presenta come una catena avvolta su s" stessa con numerose ramificazioni
caratterizzata da due estremit#, una $I%&CEN'E iniziale possiamo dire, e una NON
$I%&CEN'E, terminale( ) livello meta*olico viene mo*ilitato in caso di mancanza di
energia in forma di glucosio( +a due funzioni sostanzialmente:
O,EO-')'IC): mantiene la concentrazione ematica di glucosio a livelli ideali(
ENE$GE'IC): viene consumato immediatamente nel caso in cui vi sia una
ric.iesta rapida di energia e mancanza di glucosio(
LOC)LI//)/IONE: il glicogeno si trova di fatto in tutte le cellule del nostro corpo ma in
particolare a livello ,&-COL)$E ed E0)'ICO:
1( 1EG)'O: svolge una funzione fondamentalmente omeostatica, in caso di calo di
glucosio ematico il fegato capace di ricavarlo dal glicogeno e 2uindi di
trasformarlo in glucosio c.e viene li*erato in circolo(
3( ,&-COLO: viene consumato immediatamente in caso di sforzo muscolare, il
muscolo inoltre non dotato di glucosio40 fosfatasi e non 2uindi in grado di
espellere glucosio dalla cellula(
) livello cellulare si presenta in forma di 0ICCOLI G$)N&LI CI'O-OLICI costituiti di
glucidi e di proteine enzimatic.e 5ma non solo6(
In linea generale possiamo sc.ematizzare i possi*ili utilizzi di glicogeno in 2uesto modo:
%E,OLI/IONE %EL GLICOGENO: si tratta di un processo c.e avviene a livello
1
GLICOGENO n
GLICOGENO n-1
GLUCOSIO 1P
GLUCOSIO 6P glicolisi
Via del
pentoso P
Glucosio
ematico
fegato
Glicogeno fosforilasi
fosfoglucomutasi
Glucosio6 fosfatasi
muscolare ed epatico! le dimensioni della molecola variano sensi*ilmente in relazione allo
stato fisico del corpo e al consumo ric.iesto! generalmente comun2ue a livello epatico e
muscolare troviamo complessi di glicogeno caratterizzati da una massa molecolare
nell7ordine di milioni di &,)( 0ossiamo sc.ematizzare la struttura del glicogeno in 2uesto
modo:
La struttura presenta 2uindi:
8E$%E 9 %I$),)/IONI(
$O--O 9 E-'$E,I': NON
$I%&CEN'E(
La sintesi procede dall7estremit# non
riducente ancora li*era per legame O
glicosidico con l7estremit# riducente
del glucosio c.e viene aggiunto alla
molecola! ogni ramificazione
presenta 2uindi una estremit# non
riducente li*era finale(
%EG$)%)/IONE %ELL) ,OLECOL) %I GLICOGENO:
si tratta di un processo c.e procede per fasi e coinvolge alcuni enzimi fondamentali:
%I-')CCO %I &N) ,OLECOL) %I GL&CO-IO %)LL) E-'$E,I': NON
$I%&CEN'E %ELL) C)'EN) 0$INCI0)LE: si tratta di una reazione c.e avviene
per 1O-1O$OLI-I:
La reazione avviene 2uindi per intervento di una molecola di fosfato c.e favorisce la
reazione di lisi del glucosio dal glicogeno e porta alla formazione di glucosio 1
fosfato! l7enzima c.e si occupa di catalizzare 2uesta reazione la GLICOGENO
1O-1O$IL)-I( La reazione reversi*ile ma viene s*ilanciata grazie al consumo
del glucosio e dal rapporto fosfato;glucosio10 c.e ne scaturisce 59 1<<;16(
INCON'$O %I &N) $),I1IC)/IONE: la glicogeno fosforilasi continua la sua
opera di fosforolisi fino ad arrivare ad una distanza di circa 2uattro unit#
monosaccaridic.e da una ramificazione, giunta a 2uesto punto NON $ICONO-CE
0I= IL -&>-'$)'O! a 2uesto punto interviene un enzima detto %E$),I1IC)N'E
c.e compie due azioni:
GL&C)N '$)N-1E$)-IC): taglia la ramificazione in corrispondenza del
glucosio c.e la genera e lega la catena di tre unit# monosaccaridic.e cos?
ricavata alla catena principale(
)L1) 14 GLICO-I%)-IC): si occupa di rompere il legame alfa 14 c.e
costituiva la *ase della ramificazione gi# tagliata! si tratta in 2uesto caso di una
azione di idrolisi(
-ostanzialmente la fosforilasi taglia la catena principale mentre l7enzima
deramificante si occupa di eliminare i residui pi@ corti e non riconosci*ili delle
ramificazioni(
2
'$)-1O$,)/IONE %EL GL&CO-IO 10 IN GLICO-IO 40:
Interviene a 2uesto punto la 1O-1OGL&CO,&')-I c.e praticamente trasferisce il
glucosio dalla posizione 1 alla posizione 4, il tutto in due fasi:
LEG) &N -ECON%O 1O-1)'O )LL) ,OLECOL) IN 0O-I/IONE 4(
CO,0IE &N) I%$OLI-I %EL 1O-1)'O IN 0O-I/IONE 1(
In 2uesto modo posso demolire
gradualmente tutta la molecola di
glicogeno! se poi il glicogeno demolito si
trova a livello epatico tramite la glucosio
40 fosfatasi possi*ile inviarlo in circolo(
-IN'E-I %EL GLICOGENO: si tratta di un fenomeno c.e si verifica in condizioni opposte
rispetto a 2uello di glicogeno lisi! sono necessarie infatti:
0$E-EN/) %I GL&CO-IO LI>E$O(
0$E-EN/) %I C)$IC) ENE$GE'IC) -&11ICIEN'E,EN'E )L')(
Le fasi di 2uesto tipo di processo sono le seguenti:
-IN'E-I %I GL&CO-IO 40: reazione c.e avviene normalmente a livello cellulare in
conseguenza alla presenza di glucosio per mantenere il glucosio stesso all7interno
della mem*rana:
GL&CO-IO A )'0 GL&CO-IO 40 A )%0
'$)-1O$,)/IONE %EL GL&CO-IO40 IN GL&CO-IO10: si tratta della reazione
inversa a 2uella descritta per la cata*olizzazione del glicogeno! l7enzima c.e
catalizza 2uesta reazione la 1O-1OGL&CO,&')-I:
GL&CO-IO40 GL&CO-IO10
)''I8)/IONE %EL GL&CO-IO: per consentire la sintesi attiva di glicogeno
necessario attivare il monomero affinc." sia predisposto alla reazione di
polimerizzazione! il GL&CO-IO10 deve 2uindi essere associato ad una uridina per
dare &%0 GL&CO-IO, cio la forma attivata del glucosio( Il pirofosfato ottenuto
verr# degradato a livello citosolico dalla pirofosfatasi( %i fatto dei due fosfati c.e
compongono la molecola di &%0 glucosio, solo uno originariamente era parte della
&'0! tuttavia per comodit# si definisce la molecola &%0 glucosio(
Il legame con l7&$I%IN) %I1O-1)'O genera una attivazione molto forte a livello
della molecola glucidica stimolando la reazione di polimerizzazione(
3
transferasi
Alfa 1 6 difosfatasi
)LL&NG),EN'O %ELL) C)'EN) %I GLICOGENO: si assiste alla lisi del legame
fra il glucosio e l7&%0 e la sua associazione alla catena preformata di glicogeno
presente a livello cellulare! l7unico enzima capace di catalizzare in modo esatto
2uesta reazione 5formazione di legame O16 la GLICOGENO -IN')-I:
)ppare evidente a 2uesto punto la necessit# di avere, per poter ampliare le riserve
di glicogeno, una catena preformata di glicogeno stesso( 'uttavia 2uesto non
sempre possi*ile, in casi di digiuno estremo il glicogeno sparisce completamente
dalla cellula e l7unico modo per poter creare glicogeno de novo utilizzare &NO
-'),0O GLICO0$O'EICO dato da una proteina glicosilata con 2uattro unit#
monosaccaridic.e detta proteina primer, si tratta di una famiglia di proteine dette
GLICOGENINE(
C$E)/IONE %ELLE $),I1IC)/IONI: raggiunta una certa lung.ezza a livello della
catena polisaccaridica 5circa 1<B11residui6 necessario inserire delle ramificazioni!
interviene di nuovo una '$)-1E$)-I c.e preleva una catena di 2uattroBsei residui
monosaccaridici e la lega alla catena del glicogeno attraverso legame alfa 14(
1acendo un *ilancio complessivo della energia spesa nell7allungamento unitario della
4
molecola di glicogeno ottengo un risultato di 2uesto tipo:
$E)/IONE >IL)NCIO
Glucosio40 glucosio10 < )'0
Glucosio10 &%0 glucosio B3 )'0
0pi A +3O 30i A1 )'0
&%0 glucosio A glicogeno n glicogeno nA1 A &%0 A1 )'0
&%0 A )'0 &'0 A )%0 B1 )'0
'O')LE B1 )'0
-enza contare perC la prima o**ligatoria fosforilazione del glucosio, ma 2uesta
avverre**e in ogni caso, sia c.e la molecola fosse indirizzata alla glicolisi sia alla
glicogenosintesi(
$EGOL)/IONE %EI %&E 0$OCE--I: come noto un processo ana*olico e uno cata*olico
non possono mai avvenire in contemporanea, di conseguenza necessario c.e gli enzimi
responsa*ili dei due processi non siano mai attivi contemporaneamente( Gli enzimi c.e
principalmente si occupano di 2uesto processo sono:
GLICOGENO 1O-1O$IL)-I
GLICOGENO -IN')-I
entram*i possono essere presenti in due forme diverse:
GLICOGENO 1O-1O$IL)-I:
attiva o ) 1O-1O$IL)')
Inattiva o > NON 1O-1O$IL)')
GLICOGENO -IN')-I:
attiva o ) NON 1O-1O$IL)')
inattiva o > 1O-1O$IL)')
Entram*i gli enzimi sono sensi*ili ai medesimi meccanismi di fosforilazione e
defosforilazione, cio due enzimi si occupano per entram*e le proteine delle medesime
reazioni:
1O-1O 0$O'EIN 1O-1)')-I si occupa di defosforilare le molecole in 2uestione(
0$O'EIN C+IN)-I ) si occupa invece di fosforilare la glicogeno sintasi e di
attivare una fosforilasi c.inasi c.e fosforila la glicogeno fosforilasi 52uindi
indirettamente la glicogeno fosforilasi6(
-ostanzialmente assistiamo ad un fenomeno di )&'O$EGOL)/IONE *asato sulla
attivazione della c.inasi o della fosforilasi:
5
O$,ONI -'I,OL)'O$I %EL C)')>OLI-,O %EL GLICOGENO: sono sostanzialmente
due:
GL&C)GONE: secreto dalla componente endocrina del 0)NC$E)-, agisce a
livello epatico! 2uesto ormone viene secreto in conseguenza ad un a**assamento
della glicemia, in particolare 2uesto raggiunge gli epatociti e stimola la
degradazione del glicogeno c.e viene scinto in glucosio c.e si riversa a livello
ematico! provoca 2uindi:
INN)L/),EN'O %ELL) GLICE,I)(
CON-&,O %I GLICOGENO(
0er 2uanto concerne il *ersaglio di 2uesto ormone 2uello principale sicuramente il
1EG)'O ma anc.e altre cellule possono contri*uire all7innalzamento del glucosio
ematico semplicemente utilizzando il glucosio derivato dal glicogeno senza
prelevarne altro(
)%$EN)LIN): si tratta di un ormone secreto dalla parte midollare della g.iandola
surrenale, agisce sostanzialmente a livello ,&-COL)$E stimolando la
glicogenolisi in risposta ad uno stimolo improvviso proveniente dall7esterno! .a la
funzione di incrementare il glucosio disponi*ile a livello della glicolisi(
Duesti ormoni sono di natura peptidica o amminica, non sono in grado di oltrepassare la
*arriera della mem*rana cellulare, necessitano 2uindi di un messaggero intracellulare: il
c),0 o ),0 ciclico( -i tratta di una molecola nucleotidica caratterizzata dalla presenza di
un legame diestereo intrinseco alla molecola stessa, la sua struttura la seguente:
Il c),0 si forma dall7)'0 per idrolisi di un pirofosfato e successiva formazione di un
legame diestereo interno( L7enzima c.e catalizza 2uesta reazione la )%ENIL)'O
CICL)-I c.e si trova a livello della mem*rana plasmatica e viene attivata proprio
dall7arrivo di determinati ormoni(
6
GLICOGENO SINTASI A
GLICOGENO FOSFORILASI B
GLICOGENO FOSFORILASI A
GLICOGENO SINTASI B
PROTEIN CHINASI A
=
FOSFORILAZIONE
FOSFO PROTEIN FOSFATASI
=
DEFOSFORILAZIONE
ATP
ADP
Pi
il caso della adrenalina sicuramente il pi@ eclatante:
1( )%$EN)LIN) raggiunge la cellula e si lega ad un suo specifico recettore a livello di
mem*rana, 2uesto muta la sua conformazione e )''I8) L) )%ENIL)'O CICL)-I(
3( )%ENIL)'O CICL)-I )''I8)') sintetizza un gran numero di molecole di c),0
c.e si accumula nel citosol(
E( c),0 CI'O-OLICO rende possi*ile la attivazione di determinate proteine
citosolic.e dette 0$O'EIN C+IN)-I in due modi diversi:
1( 0$O8OC) L) LO$O 1O-1O$IL)/IONE(
3( ,O%I1IC) L) LO$O -'$&''&$): numerose c.inasi sono costituite di due
su*unit# nella loro conformazione non attiva, il c),0 si lega alla su*unit#
regolatrice e la separa dalla su*unit# catalitica c.e in 2uesto modo si attiva(
( 0$O'EIN C+IN)-I li*ere ora possono agire a livello di altri enzimi attivandoli o
disattivandoli, in particolare:
1( GLICOGENO 1O-1O$IL)-I viene attivata per fosforilazione, ma interviene in
2uesto caso un ulteriore mediatore, la 1O-1O$IL)-I C+IN)-I, un mediatore
specifico c.e viene attivato dalle c.inasi attivate dal c),0(
3( GLICOGENO -IN')-I viene disattivata per fosforilazione diretta(
In 2uesto modo sostanzialmente %I-)''I8O L) -IN'E-I %I GLICOGENO e
contemporaneamente )''I8O L) %I-'$&/IONE %EL GLICOGENO -'E--O(
&n aspetto rilevante di 2uesto tipo di via meta*olica sicuramente 2uesto: a partire da un
numero di trasmettitori relativamente *asso 5adrenalina viene secreta nell7ordine di nano
moli6 si giunge ad un livello intracellulare di messaggeri e intermedi via via pi@ alto 5ogni
molecola agisce su pi@ di una molecola del livello di trasmissione successivo6(
'erminata la necessit# di ottenere energia l7adrenalina si separa dal suo recettore e la via
meta*olica si spegne gradualmente per degradazione dei vari intermedi(
Nel muscolo anc.e lo ione calcio un attivatore della fosfatasi(
7
Perin Giordano; biochimica7: metabolismo5: anabolismo dei lipidi
SINTESI DEGLI ACIDI GRASSI
La sintesi dei lipidi a scopo accumulativo inevitabilmente preceduta dalla sintesi degli
ACIDI GRASSI, componete fondamentale sia degli sfingolipidi che dei trigliceridi. er poter
compiere una opera!ione di "uesto tipo essen!iale che siano presenti a livello
CI#$S$LIC$, dove di fatto tale sintesi avviene%
un A##I&A#$R' #RAS$R#A#$R' di acili, si tratta di una proteina detta AC
(acil carrier protein).
*n C$+L'SS$ ',-I+A#IC$ composto di numerose subunit. e detto ACID$
GRASS$ SI,#ASI composto di circa /00mila *+A.
R'C*RS$R' DIR'##$ dell1acido grasso, cio l1unit. bicarboniosa AC'#ILCoA.
AG',#' RID*C',#' essen!iale per compiere rea!ioni di ridu!ione del carbonile
a semplice carbonio e idrogeno, in "uesto caso, come per ogni rea!ione di
biosintesi, l1agente sar. l1,AD2.
Attraverso il meccanismo tipicamente citosolico della sintesi degli acidi grassi la cellula
in grado di sinteti!!are sen!a problemi molecole di acidi grassi fino a 34 atomi di carbonio,
oltre "uesta lunghe!!a non possibile arrivare se non coinvolgendo altri sistemi en!imatici
e altri scompartimenti cellulari (reticolo endoplasmatico) ove la sintesi pu5 procedere
anche fino a 6/ atomi di carbonio.
La prima necessit. da colmare sicuramente la presen!a citosolica di AcetilCoA, "uesto
infatti si colloca nel mitocondrio normalmente e viene prodotto dalla cataboli!!a!ione degli
!uccheri. Il processo di esporta!ione delle molecole di acetilCoA viene eseguito dalla
cellula sfruttando un intermedio del ciclo di 7rebs%

1
MITOCONDRIO CITOSOL
acetilCoA
Non ha un sistema di
trasporto all'esterno
ossalacetato
citrato
Sicuramente
presente a livello
mitocondriale
citrato
acetilCoA
ossalacetato
Carrier per gli acidi
tricarbossilici
malato
piruvato piruvato
Anaplerotica
con spesa di
ATP
Riduzione con
malico
deidrogenasi NAD
dipendente
Ossidazione con
decarbossilazione
NADP+
dipendente
NAD+
NADPH
8uindi per ogni molecola di acetilCoA che viene esportata dal mitocondrio%
9$R+IA+$%
una molecola di ,AD2.
C$,S*+IA+$%
due molecole di A#%
nella rea!ione di lisi del citrato a ossalacetato ed acetilCoA che avviene
gra!ie alla presen!a della A# citrato liasi che consuma appunto una
molecola di A#.
,ella rea!ione anaplerotica di trasforma!ione del piruvato ad ossalacetato.
un ,AD2(2:) per la ridu!ione dell1ossalacetato a malato.
8uesto processo avviene principalmente a livello di tessuti adiposo, epatico ed intestinale
nonch; nella la ghiandola mammaria "uando fun!ionante< moltissime sostan!e possono
essere praticamente precursori degli acidi grassi
LA SI,#'SI degli acidi grassi procede per unit. bicarboniose che vengono saldate una
sull1altra a formare catene via via pi= lunghe< il tutto attraverso una serie di fasi diverse%
#RAS9$R+A-I$,' D'LL1AC'#ILCoA I, +AL$,ILCoA%
si tratta di una rea!ione estremamente semplice, una carbossila!ione del metile che
costituisce l1acetile legato al coen!imaA< necessaria la presen!a di bicarbonato
per eseguire la carbossila!ione< l1en!ima che esegue "uesta opera!ione la
AC'#ILCoA CAR>$SSILASI.
8uesta rea!ione regolata allostericamente da alcuni composti%
A##I&A-I$,' viene attivata da indicatori di presen!a di energia o ormoni di
varia natura come%
CI#RA#$.
IS$CI#RA#$.
I,S*LI,A.
I,I>I-I$,' viene inibita da indicatori di avvenuta sintesi degli acidi grassi o
ormoni che indicano necessit. di energia in forma di acetilCoA come%
AL+I#$ILCoA.
GL*CAG$,'.
ADR',ALI,A.
,$RADR',ALI,A.
#RAS9'RI+',#$ D'L +AL$,IL' DAL C$',-I+A A ALLA AC proteina
trasportatrice di acili%
si tratta di una rea!ione molto facile per due motivi%
L1','RGIA LI>'RA DI IDR$LISI del legame coen!imaA?malonil molto
elevata, la spontaneit. della rea!ione contribuisce molto.
S#R*##*RA D'LLA R$#'I,A #RAS$R#A#RIC'% si tratta di una struttura
di @A amminoacidi che presenta ad una delle estremit. una serina alla "uale
2
legata una unit. di 9$S9$A,#$#',A#$, la struttura di legame risulta
praticamente identica "uindi, l1unica differen!a sta nella complessit. della
molecola cui il pantotenato legato, "uesta tale dal garantire la possibilit. di
scivolamento della struttura proteica nel complesso en!imatico facilitando
l1intero processo.
Anche gli AC'#ILI vengono trasferiti dall1acetil CoA alla proteina trasportatrice.
A "uesto punto comincia il vero e proprio ciclo di allungamento della catena dell1acido
grasso, abbiamo infatti ora a livello citosolico presenti sia +AL$,ILCoA sia AC'#ILCoA.
C$,D',SA-I$,' delle due molecole di acetilAC e malonilAC< taglio l1acetile dalla
proteina e lo sposto a livello del malonil che contemporaneamente subisce una rea!ione di
decarbossila!ione< l1energia libera di idrolisi garantisce%
IL #RAS9'RI+',#$.
LA D'CAR>$SSILA-I$,'< il carbossile era stato aggiunto in origine
unicamente per semplificare l1attiva!ione.
L1en!ima che catali!!a "uesta rea!ione la B C2'#$ACIL AC SI,#ASI o (acil
malonil en!ima condensante).
$ttengo acetacetilAC.
RID*-I$,' della molecola di acetoacetilAC ottenuta, devo infatti rendere il sito
maggiormente attaccabile< lo posso fare unicamente tramite meccanismi di
ridu!ione del secondo carbonile a gruppo alcolico secondario. 8uesto avviene
gra!ie ad una ossidasi ,AD2 dipendente.
DISIDRA#A-I$,'% necessario ora eliminare l1atomo di ossigeno dalla molecola,
"uesto avviene per semplice disidrata!ione della molecola che assume "uindi una
insatura!ione.
RID*-I$,'% elimina!ione cio della insatura!ione attraverso una reduttasi ,AD2
dipendente detta ',$IL AC R'D*##ASI.
Le tappe successive alla condensa!ione catali!!ata dalla BC2'#$ACIL AC SI,#ASI
sono essen!ialmente l1inverso delle rea!ioni mitocondriali di cataboli!!a!ione degli acidi
grassi.
C inoltre importante sottolineare il fatto che ad ogni ciclo mutano i composti coinvolti e
muta il loro nome.
*na volta sinteti!!ato il AL+I#$IL AC cio l1acido grasso a 34 atomi di carbonio, tappa
finale della via metabolica, viene rimossa la proteina e l1acido grasso pu5%
3. &',IR' ASS$CIA#$ a GLIC'R$L$ per formare trigliceridi.
6. 'SS'R' #RAS$R#A#$ A LI&'LL$ D'L R'#IC$L$ ',D$LAS+A#IC$ ove
subisce modifica!ioni di altro genere.
9L*SS$ DI R'G$LA-I$,' D'I +A#'RIALI%
3
>ILA,CI$ C$+L'SSI&$ delle rea!ioni%
sintesi del palmitato%
AcetilCoA : @malonilCoA : 3/,AD2(2:) : @2: D palmitato : @C$6 : 3/,AD: ACoA : 426$
sintesi dei @ malonilCoA necessari%
@acetilCoA :@C$6 : @A# D @malonilCoA : @AD : @i : @2:
#otale%
@acetilCoA : @A# : 3/,AD2(2:) D palmitato : 3/,AD: : ACoA : 426$ : @AD : @i
Si tratta di un procedimento molto conveniente, da una molecola di palmitato posso infatti
ricavare 3B0 molecole di A#.
C$,#R$LL$ D'L +'#A>$LIS+$ D'I LIIDI% regola!ione cio delle due vie
metaboliche di costru!ione e distru!ione%
CA#A>$LICA
la via ossidativa dipende dalla disponibilit. di acidi grassi ovviamente, in assen!a di
essi non possibile.
Adrenalina e glucagone incrementano il consumo di acidi grassi nel digiuno, "uesti
due ormoni infatti%
agiscono prima sul glicogeno.
#erminato il glicogeno attivano le lipasi che idroli!!ano i trigliceridi
incrementando la concentra!ione di acidi grassi liberi che stimolano la
cataboli!!a!ione di s; stessi.
L1entrata di acidi grassi a livello mitocondriale che avviene gra!ie alla acilcarnitina
trasferasi viene bloccata dal malonilCoA,indice di presen!a di livelli alti di energia.
A,A>$LICA%
la via di sintesi risulta elevata nel caso in cui%
vi sia alta concentra!ione di glucidi nella cellula e conseguente elevata
produ!ione di CoA mitocondriale.
&i sia una bassa concentra!ione di acidi grassi ini!ialmente, con il tempo la loro
4
PIRUVATO
acetilCoA ossalacetato
CO2
CO2
CITRATO CITRATO
ossalacetato
acetilCoA
malato
piruvato
NAD+
NADPH
ACIDI GRASSI
CO2
concentra!ione aumenta e provoca un fenomeno di inibi!ione allosterica.
CI#RA#$ stimola la acetilCoA carbossilasi che produce il malonilCoA< il citrato
infatti indice di presen!a di energia a livello metabolico e "uindi di disponibilit.
poten!iale e attiva di unit. bicarboniose. Il citrato inoltre viene esportato a livello
citosolico e idroli!!ato ad acetilCoA e citrato gra!ie alla A# citrato liasi.
AL+I#A#$ si tratta di un effettore allosterico con effetto opposto, inibisce infatti
sia la acetilCoA carbossilasi che la traslocasi che la glucosio4 deidrogenasi%
CoA CAR>$SSILASI D inibi!ione della produ!ione di malonilCoA.
#RASL$CASI D inibi!ione della rea!ione di uscita dal mitocondrio
dell1acetilCoA e conseguente interru!ione della correlata produ!ione di ,AD2.
GL*C$SI$4 D'IDR$G',ASI D interru!ione della produ!ione di ,AD2
dalla via del pentoso.
Anche gli ormoni secreti dal pancreas endocrino hanno effetto a "uesto livello%
GL*CAG$,'% ormone iperglicemi!!ante, protein chinasi da esso attivate
fosforilano la acetilCoA carbossilasi che viene bloccata (en!ima anabolico,
bloccato da fosforila!ione).
I,S*LI,A% ormone ipoglicemi!!ante, favorisce l1ingresso a livello cellulare del
glucosio< praticamente ha effetto opposto sulla sintesi degli acidi grassi.
A livello del reticolo endoplasmatico avvengono tipicamente numerose rea!ioni fun!ionali
alla forma!ione di acidi grassi diversi dal palmitato, in esso sono possibili%
*L#'RI$RI ALL*,GA+',#I D'LLA CA#',A.
CR'A-I$,' DI I,SA#*RA-I$,I.
5
STEARICO
ALLUNGAMENTO a C20 OLEICO C18delta9
insaturazioni
LINOLENICO C18delta9, 12
LINOLENICO C18delta6, 9, 12
EICOSATRIEONICO C20delta 8, 11, 14
ARACHIDONICO C20delta 5, 8, 11, 14
allungamento
ACID$ ARAC2ID$,IC$% si tratta di un acido grasso essen!iale per "uanto concerne la
forma!ione di prostaglandine.
I sistemi di modifica sono estremamente malleabili, possono creare acidi grassi molto
diversi fra loro.
SINTESI DEI TRIGLICERIDI: si tratta di una via anabolica che richiede come precursore il
glicerolo e prosegue in una serie di elabora!ioni successive%
ACILA-I$,' D'L GLIC'R$L$B%
il tutto con l1ingresso di due molecole di acilCoA che subiscono un fenomeno di
idrolisi divenendo CoA libero e fornendo sia l1acile che l1energia per legarlo al
glicerolo< l1en!ima che catali!!a "uesta rea!ione la GLIC'R$L$ ACIL
#RAS9'RASI.
D'9$S9$RILA-I$,' D'L 9$S9A#IDA#$% tappa fondamentale per l1ottenimento
del trigliceride< sostan!ialmente attraverso l1ingresso di una molecola di ac"ua
provoco idrolisi del fosfato che viene liberato nel citosol e forma!ione di
diacilglicerolo< l1en!ima che catali!!a "uesta rea!ione la 9$S9A#IDA#$
9$S9A#ASI.
SI,#'SI D'L #RIGLIC'RID'%
si assiste alla ter!a rea!ione di idrolisi di acile dalla molecola di coen!imaA, la
rea!ione fornisce l1energia necessaria per la forma!ione del legame estereo.
L1en!ima che catali!!a la rea!ione in "uestione il CoA?S2 DIGLIC'RID' ACIL
#RAS9'RASI.
LIPIDI DI MEMBRANA% si tratta di lipidi particolari caratteri!!ati dalla presen!a di
legami con strutture fondamentali associate generalmente attraverso legami di natura
esterea, i 9$S9$LIIDI sono classificabili in "ueste due grandi categorie%
9$S9$GLIC'RIDI% si tratta di acidi grassi che presentano un1anima costituita di
glicerolo al "uale sono legati%
6 ACIDI GRASSI a formare di fatto due lunghe code idrofobiche (diacilglicerolo).
3 #'S#A $LAR' costituita da una molecola di fosfato esterificata all1ossidrile
del ter!o carbonio del glicerolo< al fosfato pu5 essere a sua volta esterificato un
composto diverso a formare uno schema generale di "uesto tipo%
dove il gruppo R pu5 essere rappresentato da%
nel momento in cui sia presente unicamente il fosfato la molecola di chiama
9$S9A#IDA#$ (acido fosfatidico), i sostituenti possibili in realt. sono
estremamente numerosi.
6
S9I,G$LIIDI% gli sfingolipidi sono dei lipidi che presentano in sostitu!ione alla
molecola di glicerolo una molecola detta S9I,G$SI,A, si tratta di un
amminoalcool%
l1organi!!a!ione strutturale complessiva delle componenti la seguente%
R% testa polare costituita da una molecola di fosfato esterificata
sull1ossidrile del carbonio terminale della struttura della sfingosina< al
fosfato, come per i fosfolipidi, possono essere esterificate molecole di
vario tipo come "uelle viste precedentemente.
+ARR$,'% coda apolare dell1amminoalcol sfingosina.
&'RD'% acido grasso legato con legame ammidico alla struttura della
7
sfingosina.
A livello strutturale non ci sono grosse differen!e fra le strutture fosfolipidiche.
E importante sottolineare che esistono e sono estremamente diffusi i cosiddetti
GLIC$LIIDI, si tratta di lipidi caratteri!!ati dalla presen!a a livello della testa di
glucidi legati tramite legame etereo.
>I$SI,#'SI D'I LIIDI DI +'+>RA,A% a seconda del tipo di lipide che viene preso in
considera!ione vengono utili!!ate vie di biosintesi differenti, in particolare%
SINTESI DEI FOSFOGLICERIDI% la sintesi dei fosfogliceridi prevede che vi sia almeno la
attiva!ione di una delle due componenti che li costituiscono< in ogni caso la attiva!ione
prevede il legame della componente con un nucleotide, la citosina trifosfato, in particolare
a seconda del fosfolipide di cui necessaria la sintesi possiamo avere%
A##I&A-I$,' D'LLA C$+$,',#' $LAR'% si attiva la componente polare
della molecola, in "uesto caso la '#A,$LA++I,A%
9$S9$RILA-I$,' D'LLA '#A,$LA++I,A% rea!ione che avviene con spesa
di A# e sempre accompagnata a da ione magnesio< si tratta di una rea!ione di
attiva!ione ma non provoca una attiva!ione sufficiente alla forma!ione di fatto
della struttura del fosfolipide.
ASS$CIA-I$,' ALLA CI#$SI,A% si assiste alla forma!ione di un legame
anidrico fra la molecola di citidina e la molecola di etanolammina< il tutto con lisi
di un IR$9$S9A#$ che viene degradato a livello citosolico. Il nome del
composto formatosi sar. comun"ue CI#$SI,A DI9$S9A#$ '#A,$LA++I,A
anche se formalmente i fosfati derivano uno dalla C# e l1altro dalla
etanolammina.
A "uesto punto la molecola attivata ed possibile il trasferimento attivo della
stessa a livello della struttura del diacil glicerolo.
#RAS9'RI+',#$ D'LLA '#A,$LA++I,A S*L DIACILGLIC'R$L$% si
assiste alla forma!ione della fosfatidiletanolammina, il fosfolipide completo, il
tutto avviene gra!ie alla presen!a di un en!ima detto '#A,$LA++I,A
9$S9$#RAS9'RASI.
Di fatto la rea!ione reali!!ata la forma!ione di un legame di natura anidrica che ha
fornito sufficiente energia alla forma!ione di un legame di natura estera altrimenti
difficilmente ottenibile. La rea!ione in "uestione avviene per la forma!ione in particolare di
9$S9A#IDIL'#A,$LA++I,A ' 9$S9A#IDILC$LI,A.
A##I&A-I$,' D'LLA C$+$,',#' A$LAR'% si tratta in "uesto caso della
attiva!ione della componete del diacilglicerolo che sar. proprio per "uesto capace
di formare un legame di natura A,IDRICA con strutture di natura polare. In
particolare il processo avviene in "uesto modo%
sostan!ialmente assistiamo alla associa!ione del fosfatidato (diacilglicerolo
fosforilato) alla citosina trifosfato con idrolisi di un pirofosfato che verr. poi
degradato nella cellula, si forma "uindi l1e"uivalente attivo del diacil glicerolo che
pronto per essere utili!!ato.
la rea!ione di fatto la medesima% forma!ione di un legame anidrico la cui energia
di idrolisi sufficiente a garantire la associa!ione delle molecole fra loro.
8
SINTESI DEGLI SFINGOLIPIDI: la sintesi degli sfingolipidi una rea!ione che avviene
tipicamente in due fasi, una prima nella "uale viene formata di fatto la S9I,G$SI,A, e
una seconda nella "uale vengono ad essa associate le componenti necessarie. Il
precursore pi= immediato della sfingosina il AL+I#A#$ acido grasso a 34 atomi di
carbonio.
La catena di rea!ioni avviene in "uesto modo%
C$,D',SA-I$,' D'L AL+I#A#$ C$, LA S'RI,A%
sostan!ialmente si assiste alla forma!ione di un composto a 34:6 atomi di
carbonio% la serina viene decarbossilata gra!ie alla energia di idrolisi del legame
palmitato?CoA che si scioglie, si liberano "uindi una molecola di CoA e una di C$6<
ora ho raggiunto il numero di atomi di carbonio necessari alla forma!ione
dell1amminoalcool, il composto ottenuto detto deidrosfingosina o tre cheto
diidrosfingosina< la rea!ione catali!!ata dalla deidrosfingosina sintasi.
RID*-I$,' D'LLA D'IDR$S9I,G$SI,A%
la deidrosfingosina presenta un gruppo chetonico che nella molecola di sfingosina
in forma alcolica, devo "uindi ridurre il gruppo chetonico ad alcolico< "uesto avviene
gra!ie ad una idrogenasi ,AD2 dipendente che produce una molecola di ,AD:.
CR'A-I$,' D'LLA I,SA#*RA-I$,'%
si tratta della rea!ione finale dell1intero processo di sintesi, si assiste alla fuoriuscita
di due atomi di idrogeno a creare di fatto la insatura!ione presente sulla molecola
completa. La ra!ione catali!!ata da *,A D'IDR$G',ASI 9AD dipendente che
agisce specificamente fra i carboni cin"ue e sei.
2o a "uesto punto la molecola di sfingosina completa, la prossima fase la costru!ione
del lipide di membrana completo%
9$R+A-I$,' DI L'GA+' A++IDIC$ C$, *, ACID$ GRASS$%
si tratta di una rea!ione che porta alla forma!ione di "uella che viene chiamata
C'RA++ID' o , ACILS9I,G$SI,A (sfingosina:acido grasso)< si forma un
legame ammidico fra la molecola di acido grasso e il gruppo amminico della
sfingosina.
9ormata "uesta struttura di base che di fatto accomuna tutti gli sfingolipidi le strade
percorribili sono numerose, in particolare possiamo assistere alla forma!ione di%
S9I,G$+I'LI,A% si tratta di un lipide tipicamente presente a livello delle guaine
mieliniche, si ottiene con l1aggiunta di una molecola di colina alla struttura della
cerammide.
9
C'R'>R$SIDI% si tratta di molecole che si ottengono per semplice forma!ione di legame
estereo da parte della cerammide con una molecola singola di uno !ucchero attivato
(legato cio ad una molecola nucleotidica come in "uesto caso).
GA,GLI$SIDI% si tratta di molecole che presentano una catena di glucidi a costituire la
testa polare della molecola. 8uesti ultimi spesso sono utili!!ati nella forma!ione di
strutture di membrana fondamentali come per esempio il glicocalice o segnalatori di
membrana (nei globuli rossi e negli spermato!oi per esempio).
,aturalmente la sintesi di "uesti derivati prevede la forma!ione di un legame fosfoestereo
gra!ie ai meccanismi di attiva!ione tipici delle molecole che vengono alla sfingosina
condensate< nel caso della sintesi della sfingomielina le possibilit. sono due%
trasferimento della colina fosfato a partire da una molecola di fosfatidil colina.
Legame diretto della molecola di colina a partire dalla forma attivata di CDcolina.
IL METABOLISMO DEL COLESTEROLO% il colesterolo pu5 avere due origini%
',D$G',A cio di natura biosintetica.
'S$G',A cio assunto attraverso la dieta.
S'D' D'LLA >I$SI,#'SI D'L C$L'S#'R$L$ il 9'GA#$< importante sottolineare
che "uesto processo avviene unicamente nel caso in cui vi sia caren!a effettiva di
colesterolo a livello della dieta< se assumiamo colesterolo assistiamo "uindi ad un
fenomeno di inibi!ione da feed bac7.
Il colesterolo una molecola lipidica non saponificabile, tuttavia viene trasportato a livello
del sangue in forma di esteri%
3. 'S#'RI D'L C$L'S#'R$L$ ingeriti con la DI'#A sono i chilomicroni.
6. 'S#'RI D'L C$L'S#'R$L$ dati da elabora!ione ',D$G',A sono%
3. IDL
6. LDL
B. &LDL
C2IL$+ICR$,I rappresentano la maggior parte del colesterolo presente nell1organismo,
si tratta di >$LL' di lipidi e proteine con le seguenti caratteristiche%
0,F/gGcmB si densit..
Diametro A0?H00nm.
6I della struttura composto di proteine.
Si occupano del trasporto dei lipidi al fegato e al tessuto adiposo.
er elabora!ione di "ueste strutture si ottengono%
&LDL% verJ loK densitJ lipoprotein< vengono ricavate dai chilomicroni e sono
caratteri!!ate da%
R'D$+I,A,-A DI #RIGLIC'RIDI.
R'S',-A DI ,*+'R$S' S'CI' LIIDIC2' ' R$#'IC2'.
IDL% sono una classe intermedia come densit., sono%
pi= ricche in colesterolo.
Caratteri!!ate da percentuale minore di trigliceridi.
LDL% loK densitJ lipoprotein< si tratta del principale trasportatore di colesterolo
ematico, presenta%
DIA+'#R$ circa 66nm.
10
'S$ +$L'C$LAR' circa 6000Ld
2DL% si tratta di molecole ad elevata densit., maggiore di 3gGcmB< il nostro corpo le
raccoglie da membrane in disfacimento.
In seguito al trasporto nel sangue il colesterolo viene portato a livello cellulare gra!ie alla
presen!a di recettori a livello della membrana cellulare che legano parti proteiche presenti
a livello delle strutture delle LDL, in particolare una, >300, fondamentale%
complesso LDL e recettore vengono integrati a livello della cellula.
Il tutto di fonde con i lisosomi e viene degradato da proteasi.
Il colesterolo trova delle esterasi che lo liberano dalla componente proteica
rendendolo utili!!abile a livello cellulare%
SI,#'SI DI +'+>RA,' non solo plasmatiche ma anche di organelli cellulari.
C$+$SI-I$,' che varia da membrana a membrana.
*#ILI--I DI&'RSI come per esempio la forma!ione di sali biliari.
'S#'RI9ICA-I$,' per la conserva!ione a livello cellulare.
*n fenomeno essen!iale per l1organismo sicuramente la regola!ione in feedbac7 del
colesterolo< la sua presen!a ematica provoca%
inibi!ione della sintesi del colesterolo.
Inibi!ione della sintesi del recettore.
La molecola caratteri!!ata dalla presen!a di strutture di natura sia polare che apolare%
anelli e catena carboniosa sono tipicamente apolari e paraffinici.
La presen!a di%
ossidrile.
Doppio legame
costituiscono al componete polare della molecola.
Generalmente essendo una struttura di natura sia apolare che polare nonch; rigida,
presenta a livello della membrana una influen!a particolare, generalmente pi= colesterolo
c1 meno fluida la membrana.
SI,#'SI D'L C$L'S#'R$L$% la sintesi un processo complesso che richiede
numerose tappe intermedie ma non richiede molecole di parten!a complesse% acetilCoA e
acetacetilCoA facilmente ricavabili a livello cellulare%
C$,D',SA-I$,' DI AC'#AC'#ILCoA ' AC'#ILCoA%
le due molecole condensano insieme a formare un intermedio tipico anche della
sintesi dei corpi chetonici, si tratta del BidrossiBmetil glutarilCoA
RID*-I$,' A +'&AL$,A#$ ' IDR$LISI D'L C$',-I+A A%
si tratta di un fenomeno che avviene esclusivamente a livello citosolico, nel
mitocondrio infatti il BmetilBidrossi glutarilCoA viene degradato ad acetilCoA e
ossalacetato. La rea!ione prevede il consumo di una molecola di ,AD2.
11
9$S9$RILA-I$,I A##I&A#I&' D'L +'&AL$,A#$%
sostan!ialmente assistiamo alla forma!ione per graduali fosforila!ioni di una
molecola di mevalonato caricata di tre molecole di fosfato, si tratta di una molecola
'S#R'+A+',#' I,S#A>IL' detta mevalonatoHpirofosfatoBfosfato. A "uesto
punto il mevalonato attivato degrader. spontaneamente.
9$R+A-I$,' S$,#A,'A D'LL1*,I#M IS$R',$ID'%
Il mevalonato spontaneamente degrada a Bisopentenil pirofosfato con uscita di una
molecola di fosfato e di anidride carbonica, il mevalonato infatti per la lisi del legame
con il fosfato decarbossila.
#*##' 8*'S#' R'A-I$,I hanno come *,IC$ 9I,' 8*'LL$ DI 9$R+AR' *,A
S#R*##*RA IS$R',$ID' A##I&A, il Bisopentenil pirofosfato il diretto precursore del
colesterolo. Le rea!ioni successive di
condensa!ione sono molto complesse, ma il tutto
si pu5 riassumere in "ueste tappe%
S8*AL','% si tratta di un polimero non cicli!!ato
di unit. isoprenoidi ottenuto per allungamenti
progressivi della catena, ora possibile procedere
nella cicli!!a!ione vera e propria.
LA,$S#'R$L$% si tratta di uno dei precursori pi=
immediati del colesterolo, a livello chimico si
presenta gi. IDR$SSILA#$ e I,SA#*R$, per la
sintesi del colesterolo sono necessari la
demetila!ione di alcuni punti e lo spostamento
della insatura!ione.
C$L'S#'R$L$ la tappa finale dell1intero
processo di sintesi< dal LA,$S#'R$L$ sono stati
necessari ben 3F passaggi.
Da "uesto processo di sintesi sicuramente il
12
colesterolo il composto pi= comune che si pu5 ricavare, tuttavia possibile generare
numerose altre strutture%
13
COLESTEROLO
Vitamina D
ORMONI
SALI BILIARI
3 isopentenil PP
Vitamine A, E, K e
carotenoidi
Gomme naturali: gomme,
fitolo, poliprenolo
Perin Giordano; biochimica8: omeostasi del calcio
OMEOSTASI DEL CALCIO
L'omeostasi del calcio un processo complesso che coinvolge una serie molto ampia di
ormoni e un composto derivato dalla struttura del colesterolo, la vitamina D.
le modifiche necessarie per l'ottenimento della molecola di vitamina D sono le seguenti:
INSERIEN!" DI #N$ #L!ERI"RE INS$!#R$%I"NE fra i car&oni ' e ( creando
in )uesto modo il delta ' deidro colesterolo.
$*ER!#R$ DELL'$NELL" D che avviene generalmente per &om&ardamento con
raggi ultravioletti +per )uesto l'esposi,ione al sole un fattore che aiuta nella
preven,ione del rachitismo-. otteniamo in )uesto modo la forma,ione di un
composto detto D/ o 0"LE0$L0I1ER"L", si tratta del precursore diretto del
2,34diidrossi colecalciferolo, ma non ancora dotato di attivit5 ormonale. Le sue
concentra,ioni ematiche si aggirano intorno ai nanogrammi per millilitro.
*RI$ IDR"SSIL$%I"NE avviene nel 1E6$!" ad opera della 34idrossilasi,
)uesto en,ima inserisce un ossidrile a livello del car&onio 34 della struttura del
colecalciferolo. 7uesto composto:
N"N 8 S"L#9ILE viene )uindi riversato a livello ematico associato a proteine
che lo legano in forma esterea.
N"N *RESEN!$ $!!I:I!;, deve su&ire ancora delle trasforma,ioni.
SE0"ND$ "SSIDRIL$%I"NE avviene invece a livello REN$LE e interessa una
idrossilasi detta 2 idrossilasi che inserisce un ossidrile a livello del car&onio 2 della
1
struttura molecolare, da )uesta rea,ione nasce il primo derivato $!!I:" DELL$
:I!$IN$ D: l'diidrossi 2, 34 colecalciferolo che nel sangue presente in
concentra,ioni di livello "R"N$LE, intorno ai pg<ml.
Esistono numerosi altri derivati della vitamina D ma l'unico attivo meta&olicamente oltre
all'2,34diidrossi colecalciferolo, il 3=,34 didrossi colecalciferolo presente a livelli di ng<l.
anche il )uesto caso la seconda idrossila,ione avviene a livello renale +3=idrossilasi-.
7#ES!I "R"NI derivati dalla vitamina D sono essen,iali per la regola,ione della
costru,ione dello scheletro attraverso la regola,ione della concentra,ione ematica del
calcio.
In caso di danni a livelli diversi si hanno conseguen,e diverse:
D$NN" $L 1E6$!" > a seconda dei casi, in particolare in presen,a di forme
cancerose o di forme di cirrosi possiamo avere ini&i,ione della produ,ione di 34
idrossi colecalciferolo, con conseguente mancan,a di su&strato per la 2idrossilasi e
avitaminosi da vitamina D, o una sua sovraprodu,ione. in ogni caso i livelli della
componente attiva sono regolati dalla attivit5 della 2idrossilasi renale.
D$NN" $L RENE > si possono verificare fenomeni molto diversi a )uesto livello:
posso avere una sovra o una sotto produ,ione dell'ormone che pu? essere sia
legata a pro&lemi intrinseci al rene stesso, sia a pro&lemi collegati alla presen,a di
danni ad altri organi ghiandolari del nostro corpo. In ogni caso il pro&lema si
ripercuote a livello intestinale dove risulta insufficiente il livello di assor&imento dello
ione calcio.
OMEOSTASI DEL CALCIO: si tratta di un processo che coinvolge principalmente tre
ormoni:
2. *$R$!"R"NE: ormone costituito di circa (@ amminoacidi:
2. SIN!E!I%%$!" in forma di *RE*R" *$R$!"R"NE, necessit5 cio di due
tagli proteolitici per essere attivato, in particolare:
2. RE!I0"L" END"*L$S$!I0" A propre*!B > pre*!B.
3. 6"L6I A pre*!B > *!B attivo.
3. L$ )uantit5 circolante di )uesto ormone inversamente propor,ionale alla
concentra,ione ematica del calcio.
2
/. B$ E11E!!" I*ER0$L0EI%%$N!E, serve a &ilanciare la caduta della
concentra,ione del calcio a livello ematico.
3. !IRE"0$L0I!"NIN$: prodotto dalle cellule ! della tiroide:
2. la sua concentra,ione direttamente propor,ionale alla concentra,ione ematica
del calcio.
3. B$ E11E!!" I*"0$L0EI%%$N!E cio si occupa di a&&assare la
concentra,ione di ione calcio circolante.
/. 2,34 DIIDR"SSI 0"LE0$L0I1ER"L": si occupa a lungo termine +dopo 23C3= ore
di caren,a- di stimolare e preparare l'organismo all'assun,ione di ioni calcio con la
dieta.
/ sono gli ormoni che si occupano principalmente della omeostasi del calcio )uindi.
Il nostro scheletro composto per la stragrande maggioran,a della sua componente
inorganica di IDR"SSI$*$!I!E, si tratta di un composto caratteri,,ato dalla seguente
formula:
0a2@+*"=3C-D+"BC-3
il fosfato di calcio, 0a/*"=, ha un prodotto di solu&ilit5 &assissimo, per )uesto a livello del
citosol degli osteo&lati forma idrossiapatite. a livello ematico, per prevenire una
0$L0I1I0$%I"NE DI11#S$ dovuta all'incontro fosfatoCcalcio, lo ione calcio viene
trasportato in forme diverse:
LE6$!" $ *R"!EINE come l'al&umina.
$SS"0I$!" IN 0"*LESSI.
In )uesto modo lo ione li&ero presente in )uantit5 minime, tali da rendere irrilevante ogni
eventuale calcifica,ione.
$ltro importante fattore da prendere in considera,ione relativamente al livello di calcemia
sicuramente la differen,a di concentra,ione fra il calcio circolante e il calcio intracellulare:
LI:ELL" E$!I0" A m
LI:ELL" IN!R$0ELL#L$RE A
il calcio, )uindi, dovre&&e fluire normalmente dall'esterno all'interno della cellula, )uesto
avviene, ma il gradiente viene mantenuto da una *"*$ $D $!*. tutto )uesto avviene
perchE lo ione calcio un secondo messaggero intracellulare essen,iale, la sua a,ione si
estrinseca attraverso varia,ioni di concentra,ione.
L'E7#ILI9RI" EF!R$0ELL#L$RE DEL 0$L0I" )uindi un processo essen,iale per la
regola,ione della fun,ionalit5 cellulare stessa, non solo dell'apparato locomotore.
3
Ca++ dieta INTESTINO
FECI URINA eliminazione
SANGUE
RENI
SCHELETRO
La causa di alcune forme di osteoporosi da ricercarsi a livello intestinale e pu? essere
legata a cattivo assor&imento del calcio ingerito con la dieta.
E7#ILI9RI" DIN$I0". la gestione dei passaggi e dei flussi da un comparto all'altro
strettamente e finemente regolata principalmente dai tre ormoni sopracitati.
*er )uanto riguarda il livello ematico del calcio possono verificarsi due eventualit5:
I*"0$L0EI$:
la rea,ione dell'organismo in )uesto caso si svolge attraverso due meccanismi diversi ma
fortemente correlati:
2. L$ *$R$!IR"IDE $::ER!E IEDI$!$EN!E IL 0$L" DEL 0$L0I"
E$!I0" attraverso un sistema di recettori sensi&ili alla sua presen,a<assen,a:
2. presen,a di 0aGG normale > recettore normale, legato al calcio e resta tale.
3. *resen,a di 0aGG &assa > recettore li&ero, muta la sua conforma,ione e
agisce a livello intracellulare:
2. $!!I:$%I"NE DELL$ $DENIL$!" 0I0L$SI con conseguente forma,ione
di c$*.
3. $!!I:$%I"NE DI #N$ 0$S0$!$ DI 0BIN$SI che provocano la
fosforila,ione di proteine intracellulari.
/. $!!I:$%I"NE DELL$ SE0RE%I"NE che provoca uscita del paratormone
dalle cellule.
3. $%I"NE DEL *!B: l'ormone agisce a livello renale e scheletrico principalmente:
2. S#L RENE:
2. *R":"0$ 1"S1$!#RI$: si tratta del processo di elimina,ione del fosfato
tramite le urine, un a&&assamento del fosfatemia provoca inevita&ilmente
una diminu,ione della calcifica,ione e un aumento del calcio ematico che
viene invece riassor&ito notevolmente.
3. SIN!ESI DI 2IDR"SSIL$SI: stimola la sintesi dell'en,ima deputato alla
sintesi dell' 2, 34 colecalciferolo che fornisce un aiuto fondamentale a livello
omeostatico.
7uesta a,ione avviene in un secondo momento, anche 3= ore dopo
l'attiva,ione del paratormone.
3. S#LL" S0BELE!R": va ad influire sull'operato delle diverse cellule dell'osso:
2. $!!I:$%I"NE DE6LI "S!E"0L$S!I stimola )uindi la demoli,ione
dell'osso. gli osteoclasti sfruttano per la demoli,ione delle componenti
minerali l'acido lattico che viene prodotto in presen,a di glicolisi. il tessuto
osseo che per primo viene attaccato da )uesto meccanismo sicuramente il
tessuto osseo spugnoso.
3. S!I"L$%I"NE DE6LI "S!E"0I!I di cui ancora non sono note nE la
natura nE la motiva,ione.
/. $%I"NE DELL' 2,34 DIIDR"SSI 0"LE0$L0I1ER"L": come gi5 sottolineato
)uesto ormone si attiva unicamente in presen,a di un calo ematico del calcio
duraturo, anche di 3= ore. l'a,ione dell'2,34 diidrossi colecalciferolo si estrinseca
principalmente a livello intestinale, in particolare:
2. RE0#*ER$ IL 0$L0I" I!"0"NDRI$LE che viene importato in virtH del
4
gradiente di concentra,ione ionico negativo generato dalla catena respiratoria.
3. $ LI:ELL" IN!ES!IN$LE nello specifico le cellule intestinali presentano un
recettore citosolico per l'2,34 diidrossi colecalciferolo, legandosi a )uesto
recettore il composto stimola la produ,ione di proteine capaci di assor&ire il
calcio a livello intestinale, in particolare la 0$L9INDIN$.
/. L'2,34 diidrossi colecalciferolo esegue inoltre a,ioni paragona&ili a )uelle del
*!B a livello osseo e renale, anche se in misura minima.
*er )uanto concerne l'2,34 diidrossicolecalciferolo possi&ile un uso di natura terapeutica
per forme di osteoporosi legate a cattivo assor&imento intestinale del calcio. a livello
clinico la sua somministra,ione pu? aiutare nel controllo di pro&lemi come:
"S!E"DIS!R"1I$ REN$LE > mancan,a di 2idrossilasi a livello renale,
mancan,a )uindi di 2,34 diidrossi colecalciferolo.
I*"*$R"!IR"IDIS" > l'ormone paratiroideo non si attiva, non c' )uindi
risposta ad una mancan,a ematica di calcio.
INS#11I0IEN%E REN$LI 0R"NI0BE > anche in )uesto caso mancan,a di 2,34
diidrossi colecalciferolo.
R$0BI!IS" che pu? presentarsi in due forme:
:I!$IN$ D DI*ENDEN!E > che pu? essere causato da varie motiva,ioni
en,imatiche.
:I!$IN$ D RESIS!EN!E > &locco generico del meta&olismo della vitamina
D non compensa&ile con assun,ione di colecalciferolo.
"S!E"*"R"SI > che pu? instaurarsi in vari casi, si tratta in ogni caso di una
mancan,a di e)uili&rio fra gli scomparti sopra descritti, generalmente si
somministrano tutti e tre gli ormoni *ER I$RE L'E7#ILI9RI" 1ISI"L"6I0"
:EN#!" EN" attraverso una tempistica studiata.
I*ER0$L0EI$:
si tratta di un aumento della concentra,ione di calcio ematico, di )uesta situa,ione
vengono informati:
*$R$!IR"IDI > nelle )uali viene &loccata la produ,ione di *!B e
conseguentemente la produ,ione di 2,34 DIIDR"SSI 0"LE0$L0I1ER"L".
!IR"IDE > che secerne 0$L0I!"NIN$ +o tireocalcitonina- che provoca:
INI9I%I"NE DELL$ DE"LI%I"NE DELLE S!R#!!#RE "SSEE agisce cio
sugli osteoclasti.
DIS$!!I:$%I"NE dei meccanismi di 1"S1$!#RI$ e normale espulsione del
calcio con le urine.
5
1
BIOCHIMICA
NUTRIZIONALE
Giordano Perin; biochimica9: metabolismo degli amminoacidi
METABOLISMO DEGLI AMMINOACIDI
GLI AMMINOACIDI sono una componente essenziale di una dieta equilibrata, la nostra
alimentazione, sia dal punto di vista energetico che anabolico, basata anche sulla
presenza di proteine!
Il "abbisogno giornaliero per un uomo di #grammo di proteine per chilogrammo di massa
corporea al giorno$ il sistema di digestione talmente evoluto e specializzato che meno di
un decimo di quanto viene assunto normalmente da un uomo adulto si trova poi nelle "eci!
L%assunzione delle proteine essenziale per "ornire al nostro organismo i &' amminoacidi,
di questi(
#' sono non essenziali!
#' sono essenziali, cio non sintetizzabili a partire da carbonio e azoto, e devono
essere assunti con la dieta$ derivano sia da alimenti di natura vegetale che da
alimenti di origine animale$ di questi(
) sono essenziali sempre(
"enilalanina!
*ripto"ano!
+alina!
Leucina!
Isoleucina!
*reonina!
Metionina!
Lisina!
& sono essenziali unicamente nell%in"anzia(
arginina!
Istidina!
Li assumiamo in ogni caso tutti con la dieta!
L%utilizzo di queste molecole molto vario, una volta eseguita l%idrolisi del polipeptide,
l%amminoacido viene indirizzato a vie anaboliche o cataboliche a seconda delle necessit,,
possono essere quindi utilizzati sia come -./-*0A*O 1N10G1*ICO che per la
/IO-IN*1-I DI N.O+1 20O*1IN1 per le cellule! A seconda poi della natura della cellula
gli usi possono essere diversi(
cellule perenni 3 utilizzano gli amminoacidi unicamente per creare proteine o per
necessit, energetica!
cellule che si moltiplicano 3 utilizzano gli amminoacidi anche come precursori delle
basi azotate pirimidiniche e puriniche!
Ma in tutte le cellule la necessit, di 2A0*I DI 0ICAM/IO molto "orte, le proteine
possono in"atti nascere in "orme di"ettose o possono subire una modi"icazione chimica
4tipicamente causata da 0ADICALI LI/10I D1LL%O--IG1NO, "enomeno detto -*01--
O--IDA*I+O causa molto importante dell%invecchiamento visibile soprattutto a livello della
1
cute5 che ne preclude la "unzionalit,!
L%utilizzo degli amminoacidi risulta quindi essenziale per(
-IN*1-I DI 20O*1IN1 molto varie 4come O0MONI peptidici per esempio5!
-IN*1-I DI O0MONI derivati da amminoacidi come per esempio(
CA*1COLAMIN1 derivate dalla tirosina!
O0MONI *I0OID1I derivati della tirosina anch%essi!
-IN*1-I DI N1.0O*0A-M1**I*O0I, molecole rilasciate dalla terminazione
presinaptica nella "essura sinaptica e che si legano al terminale postsinaptico
trasmettendo l%impulso nervoso(
-10O*ONINA derivato del tripto"ano!
GA/A derivato dalla decarbossilazione del glutammato!
-IN*1-I DI N.CL1O*IDI, IN 2A0*ICOLA01 210 6.AN*O CONC10N1 L1
/A-I A7O*A*1(
puriniche!
2irimidiniche!
da cui derivano poi i polinucleotidi, operazione che avviene tipicamente in cellule in
divisione che di conseguenza presentano un 8A//I-OGNO 2I9 1L1+A*O!
-IN*1-I DI AL*01 MOL1COL1 COM1 1M1 gruppo prostetico dell%emoglobina
sintetizzata a livello cellulare a partire da amminoacidi, ma anche I-*AMINA
derivato della decarbossilazione della istidina!
DIGESTIONE DELLE PROTEINE(
le proteine vengono digerite a diversi livelli in diversi comparti del nostro sistema
digerente$ l%intero sistema di digestione di queste molecole prevede l%utilizzo di numerosi
enzimi$ questi enzimi possono essere classi"icati in due grandi categorie "unzionali(
1NDO20O*1A-I o 1NDO212*IDA-I che tagliano la molecola proteica all%interno
della molecola stessa!
1-O20O*1A-I o 1-O212*IDA-I che tagliano invece la molecola a partire da una
delle due estremit,!
LIVELLO GASTRICO( nello stomaco comincia la digestione delle proteine(
#! il /OLO, cibo parzialmente digerito a livello del cavo orale, entra nello stomaco con
il suo contenuto proteico!
&! DI-*1N-ION1 dello stomaco che accoglie il bolo!
:! Aumentata concentrazione delle 20O*1IN1!
6uesti "attori stimolano la secrezione della GA-*0INA da parte delle cellule della
ghiandola gastrica4 strutture a dito di guanto sul cui "ondo si collocano cellule
1*10OC0OMA88INI che possono rilasciare ormoni nei capillari della mucosa gastrica5
che si collocano in particolare a livello della parte pilorica dello stomaco stesso $ questo
ormone entra in circolo e agisce su due bersagli speci"ici(
C1LL.L1 2A0I1*ALI D1LLO -*OMACO che secernono ACIDO CLO0ID0ICO
;<Cl=!
C1LL.L1 20INCI2ALI dello stomaco che secernono 212-INOG1NO!
queste componenti, liberate a livello del lume dello stomaco, hanno numerosi e""etti
diversi(
2
;Cl 3 abbassa p; del lume da > a #=&, ACIDI*? estremamente elevata "unzionale a(
DI-IN81**A01 IL /OLO( produce in"atti la morte di microorganismi presenti nel
cibo ingerito, parecchi microbi ingeriti con il cibo sono potenzialmente patogeni, non
devono transitare oltre lo stomaco qui il p; acido li elimina$ la "unzione
/A**10ICIDA della secrezione gastrica stata accettata con tale rigore da
ritenere che la muscosa gastrica "osse sterile, MA NON @ CO-A( l%helicobacter pilori
l%agente che causa l%ulcera gastrica nel B'C dei casi si tratta di un batterio che
riesce a vivere nella mucosa gastrica!
AGI-C1 -.LL1 20O*1IN1 IN -OL.7ION1 COM1 AG1N*1 D1NA*.0AN*1
capace quindi di alterare la struttura delle proteine a livello gastrico rendendo piD
"acile l%aggressione da parte di enzimi proteolitici!
20OM.O+1 INOL*01 LA 20O*1OLI-I D1L 212-INOG1NO operazione
necessaria per la liberazione delle pepsina che la componente attiva dell%enzima!
212-INOG1NO 3 si tratta dello zimogeno della pepsina, viene secreto a livello gastrico
e si attiva a p; & circa, per la sua attivazione quindi essenziale la presenza dell%acido
cloridrico$ l%enzima inoltre capace di A7ION1 A.*OCA*ALI*ICA( una molecola di
pepsina stimola la proteolisi del pepsinogeno vicino! L%azione di proteolisi prevede la lisi di
cinque peptidi dallo zimogeno per raggiungere l%enzima attivo!
212-INA A**I+A una molecola caratterizzata da un peso molecolare di :&E'' .MA
circa e presenta p; ideale, come gi, sottolineato, uguale a &$ si tratta di un enzima
aspeci"ico, tuttavia agisce prevalentemente a livello di amminoacidi aromatici come(
81NILALANINA!
*I0O-INA!
*0I2*O8ANO!
Il taglio proteolitico avviene dal lato della estremit, N terminale, l%amminoacido in de"initiva
appartiene alla "razione C terminale della molecola! 2ossiamo dire che aggredisce legami
peptidici nei quali siano coinvolte estremit, amminiche di amminoacidi aromatici!
LIVELLO INTESTINALE: terminata la digestione a livello gastrico quello che prima veniva
de"inito /OLO,ora detto C;IMIO discende verso la regione intestinale(
IL 2ILO0O 0ILA-CIA il contenuto gastrico che viene "atto avanzare verso il duodeno, a
livello duodenale la stimolazione alla digestione si estrinseca nella secrezione di diversi
composti in diversi compartimenti del nostro organismo(
A LI+1LLO 1MA*ICO(
-1C01*INA ormone peptidico che giunge a livello pancreatico e stimola la
secrezione di Na;CO: che viene rilasciato nel dotto pancreatico e quindi nel
duodeno$ il p; del duodeno si abbassa cosF da *AM2ONA01 6.1LLO C;1
A00I+A DALLO -*OMACO portando il p; a circa E! La secretina stimola inoltre la
secrezione della bile e la secrezione di insulina!
COL1CI-*OC;ININA O CCG che ha come bersaglio(
C1LL.L1 D1L 2ANC01A- che producono gli enzimi proteolitici!
COL1CI-*I dove provoca secrezione /ILIA01 4assunzione di carne o pesce ,
cio di "onti proteiche, accompagnata praticamente sempre da assunzione di
lipidi, risulta essenziale quindi la secrezione biliare5!
3
-timola inoltre la LI2A-I 2ANC01A*ICA!
La CCG presenta inoltre capacit, stimolatorie rispetto al neurone
ANO01--IG1NICO e quindi alla sensazione di saziet,!
A LI+1LLO D1L L.M1(
N1L L.M1 +I1N1 -1C01*A LA 1N*10OC;INA-I o 1N*10O212*IDA-I, si
tratta di un enzima "ondamentale per quanto concerne la attivazione delle proteasi!
Gli enzimi proteolitici 2ANC01A*ICI agiscono di "atto a livello intestinale e sono secreti
dalla componente esocrina del pancreas(
#! *0I2-INOG1NO 3 *0I2-INA, questa conversione avviene attraverso un taglio
proteolitico con conseguente rilascio di peptide, la proteasi che si occupa della
attivazione la 1N*10OC;INA-I o 1N*10O212*IDA-I rilasciata nel lume, come
gi, sottolineato, dal duodeno! Anche la *0I2-INA, come la 212-INA, presenta
attivit, autocatalitica, inoltre presenta una azione di natura catalitica su tutti gli altri
enzimi proteolitici pancreatici(
&! C;IMO*0I2-INOG1NO 3 C;IMO*0I2-INA
:! 20O1LA-*A-I 3 1LA-*A-I!
>! 20OCA0/O--I212*IDA-I A 3 CA0/O--I212*IDA-I A!
H! 20OCA0/O--I212*IDA-I / 3 CA0/O--I212*IDA-I /!
6uesti enzimi generalmente vengono sintetizzati nelle cellule in "orma INA**I+A per
evitare danni a livello cellulare! 6uando avviene una attivazione prematura di questi
enzimi 4in"iammazioni del pancreas per esempio,che determinano un danno cellulare e
possono portare alla "ormazione di una proteasi attiva5 questa agisce sulle cellule vicine
provocando una autocatalisi e conseguente A**I+A7ION1 DI .NA G0AND1 6.AN*I*?
DI 1N7IMI C;1 DIG10I-CONO L1 C1LL.L1$ una ulteriore complicazione puI essere
dovuta al passaggio nel sangue di questi enzimi che puI causare una 1MO00AGIA J
pancreatite "ulminante5! 2er questo la enterochinasi cosF importante$ una volta attivato il
sistema da parte della enterochinasi la digestione procede molto velocemente( liberati gli
enzimi pancreatici questi vengono attivati e comincia il processo! Il pericolo di una
attivazione non corretta di *0I2-INOG1NO in *0I2-INA in particolare cosF pericolosa
che a livello delle cellule pancreatiche esiste una molecola detta INI/I*O01
2ANC01A*ICO D1LLA *0I2-INA, "unzionale alla inibizione della tripsina casomai
dovesse essere attivata a livello cellulare!
Il CI/O di natura proteica costituito principalmente di 1LA-*INA 1 COLLAG1N1!
212*IDA-I -ONO 1N7IMI -21CI8ICI(
C;IMO*0I2-INA, si tratta di una endopeptidasi$ come la pepsina agisce a livello
degli amminoacidi aromatici rompendo il legame posto piD vicino alla estremit,
ammino terminale! 2ossiamo dire che aggredisce legami peptidici nei quali siano
coinvolte estremit, amminiche di amminoacidi aromatici!
*0I2-INA, si tratta di una endopeptidasi, taglia legami nei quali sono coinvolte le
estremit, carbossiliche di residui di lisina e arginina! -i tratta di un enzima che
presenta p; ideale di lavoro intorno a E=)!
1LA-*A-I( si tratta di una endopeptidasi che attacca pre"erenzialmente legami
peptidici che coinvolgono estremit, carbossiliche di amminoacidi apolari non
4
aromatici!
CA0/O--I212*IDA-I sono delle esopeptidasi( idrolizzano amminoacidi a partire
dalle estremit, carbossilica della catena$ esistono due tipi di carbossipeptidasi,
entrambe A**ACCANO LA MOL1COLA A LI+1LLO D1L C *10MINAL1 e
1N*0AM/1 N1C1--I*ANO DI 7n<< per "unzionare, di""eriscono perchK(
A riconosce e aggredisce peptidi che presentano al C terminale un
amminoacido aromatico 4agisce in pratica dopo la chimotripsina5!
/ invece aggredisce peptidi che presentano al C terminale amminoacidi basici
4prosegue il lavoro della tripsina5!
A LI+1LLO IN*1-*INAL1( anche le cellule intestinali addette all%assorbimento presentano
una componente di natura proteolitica, si tratta di enzimi proteolitici IN*0AC1LL.LA0I(
AMMINO212*IDA-I!
DI212*IDA-I!
che terminano il processo di digestione!
AL *10MIN1 D1L 20OC1--O abbiamo degli amminoacidi liberi a livello del lume
intestinale, questi devono essere prelevati sia per la loro utilit, sia per il "atto che la loro
presenza nel lume eserciterebbe una azione osmotica enorme che si estrinsecherebbe in(
#! aumento del diametro intestinale!
&! Contrazione robusta della muscolatura!
:! 8lusso di acqua verso l%interno!
J DIA001A
A--O0/IM1N*O DA 2A0*1 D1LLA C1LL.LA IN*1-*INAL1 4enterocita solo &g di vita5
la cellula presenta microvilli con recettori carrier appositi per endocitosi di AMMINOACIDI,
il processo di assorbimento procede velocemente perchK(
G0ADI1N*1 DI CONC1N*0A7ION1 estremamente "avorevole!
N1C1--I*? 0I20OD.**I+1 della cellula che sono estremamente elevate
4necessit, di amminoacidi per sintetizzare nucleotidi5!
ACCO22IAM1N*O del trasporto dell%amminoacido con lo ione sodio in un
meccanismo di simporto! Il gradiente del sodio elevatissimo per l%operato della
2OM2A Na<G< A*2 asi che idrolizza A*2 per "ar entrare nella cellula potassio e
buttare "uori sodio 4con un consumo del :'C di tutto l%A*2 cellulare5 il sodio ha un
gradiente molto elevato quindi, anche di : ordini di grandezza$ in questo modo
inoltre viene recuperato il Na< secreto dal pancreas come Na;CO:!
I &' AMMINOACIDI -ONO 80A LO0O DI+10-I, ma non abbiamo &' trasportatori
bensF solamente > o H caratterizzati da substrato sovrapponibile! Il meccanismo di
trasporto prevede quindi la presenza di due trasportatori(
.NO IN DOMINO A2ICAL1!
.NO IN DOMINO /A-OLA*10AL1!
2er garantire il passaggio dell%amminoacido dalla super"icie intestinale al connettivo
sottostante!
5
@ importante inoltre sottolineare la presenza sul versante
LA*10AL1 della membrana di *IG;* L.NC*ION che
proteggono le strutture sottostanti dal passaggio di
microorganismi potenzialmente nocivi!
A livello strutturale, quindi, sono necessari per garantire il "lusso
di amminoacidi dall%intestino al sangue piD tipi di trasporto(
M1M/0ANA A2ICAL1 3 trasporto attivo secondario
o simporto che non comporta consumo di A*2
diretto!
M1M/0ANA /A-OLA*10AL1 3 pompa sodio
potassio, trasporto attivo primario che comporta
consumo di A*2 diretto!
UTILIZZO DEGLI AMMINOACIDI(
Gli amminoacidi possono essere utilizzati in numerose vie metaboliche, sia anaboliche che
cataboliche come gi, sottolineato, si tratta in ogni caso di "onti energetiche che vengono
s"ruttate una volta esaurite le riserve di natura glucidica! A seconda della riserva di energia
che di "atto vanno ad implementare gli amminoacidi sono classi"icabili in(
#! GL.COG1N1*ICI( che contribuiscono alla "ormazione di glucosio tramite la
gluconeogenesi!
&! C;1*OG1NICI( che contribuiscono alla "ormazione di corpi chetonici!
CA*A/OLI-MO D1GLI AMMINOACIDI( particolarmente sviluppato in situazioni e persone
per cui la "onte proteica la "onte energetica principale(
1-6.IM1-I per i quali l%unica "onte di glicogeno quello dei muscoli di animali!
.OMO DI N1;AND10*AL che viveva in 1uropa nell%era glaciale mangiava solo
carne!
2er essere s"ruttato come 8ON*1 1N10G1*ICA L%AMMINOACIDO deve essere
tras"ormato in chetoacido per s"ruttare lo scheletro carbonioso di cui dotato nel ciclo di
Mrebs, quindi necessaria la *0A-8O0MA7ION1 DI AMMINOACIDO IN AL8A
C;1*OACIDO! Il processo in questione piuttosto complesso e a complicare il problema
c% anche il "atto che necessario conservare l%azoto degli amminoacidi dato che si tratta
di azoto organicato 4"issato5$ per risolvere questo tipo di problema il nostro corpo s"rutta
una serie di reazioni di varia natura(
*0AN-AMINA7ION1 3 cessione del gruppo amminico ad un composto
4C;1*OACIDO5 che diverr, un amminoacido esso stesso! 6uesto tipo di reazione
particolarmente importante per numerosi aspetti(
Gli amminoacidi risultano in questo modo interconvertibili!
Non viene mai perso il gruppo amminico$ qualora questo dovesse accadere il
gruppo darebbe origine ad AMMONIACA con conseguente +A0IA7ION1 D1L
6
aaNa+
K+
Na+
aa
p; D1L M177O alcalinizzazione 4perdita dell%eq acido base5!
6.1-*A 01A7ION1 INDI0I77A IL CA*A/OLI-MO in"atti(
viene indotta da eccesso proteico della dieta e consente utilizzo delle
proteine unicamente nel caso non siano utili per altre vie di natura anabolica!
Gli enzimi che si occupano di questa reazione lavorano solo a
concentrazione elevata, Mm da # a H' mM, cio divengono e""ettivamente
e""icaci nel momento in cui vi sia un surplus di proteine!
*0AN-AMINA-I O AMMINO*0A-810A-I sono gli enzimi che svolgono questo
tipo di reazione, OGNI AMMINOACIDO +I1N1 D1AMINA*O DA .NA -21CI8ICA
*0AN-AMINA-I, tuttavia due sono le piD importanti e sono(
#! AL* alanina ammino trans"erasi!
&! A-* aspartato ammino tras"erasi!
2rendono il nome dal donatore del gruppo amminico in"atti catalizzano
rispettivamente le reazioni(
ALANINA 3 2I0.+A*O!
A-2A0*A*O 3 O--ALAC1*A*O!
in ogni caso l%ACC1**O01 del gruppo amminico l%al"achetoglutarato che si
tras"orma in glutammato 4AL8A C;1*OGL.*A0A*O 3 GL.*AMMA*O5$ esistono
anche altri accettori di gruppi amminici, in particolare a seconda della situazione
possono essere utilizzati(
2I0.+A*O che viene convertito ad alanina!
O--ALAC1*A*O che viene convertito ad aspartato!
O--IDA7ION1 D1L GL.*AMMA*O o D1AMINA7ION1 O--IDA*I+A( si tratta di
una reazione che avviene tipicamente a livello mitocondriale e consente di
tras"ormare il glutammato prodotto di nuovo in al"a chetoglutarato, in questo modo
viene recuperato il materiale necessario per il ciclo di degradazione degli
amminoacidi! Il "atto che la reazione possa essere sia NAD< che NAD2<
dipendente particolarmente interessante(
tolgo gruppo amminico!
0ecupero un chetoacido .*ILI77A/IL1 N1L CICLO DI G01/-!
Genero equivalenti riducenti che possono IN8L.I01 -.L IL CICLO DI
G01/- in quanto si tratta di composti energetici utili nella catena
respiratoria!
A**0A+10-O 6.1-*1 D.1 A7IONI C%@ .NA 1881**I+A 20OD.7ION1 DI
1N10GIA!
L'AZIONE DELLE TRANSAMINASI dipende da una vitamina, la +I*AMINA /N che da
origine al 2I0IDO--AL8O-8A*O coenzima essenziale per il catabolismo degli
amminoacidi!
IL 2I0IDO--AL 8O-8A*O strutturalmente deriva dalla piridina!
L%azione del coenzima si svolge in questo modo(
gruppo carbonilico in posizione : legato in "orma di /A-1 DI -C;I88 con il
gruppo amminico di una LI-INA, si colloca quindi legata in modo covalente con la
struttura della proteina in "orma di aldimmina o base di schi"" come gi, detto!
7
L%amminoacido giunto nel sito attivo viene bloccato in posizione vicina alla
piridossal"os"ato!
-I 0OM21 IL L1GAM1 "ra il gruppo AMMINICO D1LL%1N7IMA e il
piridossal"os"ato, ad esso si lega quindi l%amminoacido DA D1AMINA01, a questo
punto(
+I1N1 *OL*O L%ID0OG1NO L1GA*O AL CA0/ONIO AL8A dell%amminoacido!
IL G0.22O AMMINICO 01-*A L1GA*O ALLA 2I0IDO--AL1!
La piridossale quindi ospita il gruppo amminico e viene detta 2I0IDO--AMINA!
+iene quindi liberato il C;1*OACIDO 01-ID.O!
La medesima reazione ma in senso opposto avviene a carico
dell%AL8AC;1*OGL.*A0A*O che viene cosF tras"ormato in GL.*AMMA*O!
LA 2I0IDO--AL1 IN 8O0MA DI 2I0IDO--AMINA una "orma intermedia per tenere
legato il gruppo amminico degli amminoacidi prima della de"initiva cessione all%accettore!
AL* 1 A-* sono enzimi 2A0*ICOLA0M1N*1 A//ONDAN*I A LI+1LLO 12A*ICO
questo avviene perchK il "egato tipicamente sede di(
DIG1-*ION1 D1I G0.22I AMMINICI!
20OD.7ION1 D1LL%.01A!
6uesti enzimi possono perI in caso di danno uscire dall%epatocita 4come in caso di epatite
o altri danni come MIC0ODANNI dovuti ad eccesso di assunzione di alcool o da solventi
nocivi5 e riversarsi a livello serico dove si presentano come(
-GO* J -I10ICO glutammato ossalacetato transaminasi!
-G2* J -I10ICO glutammato piruvato transaminasi!
*0AN-AMINA-I M.-COLA0I( nel muscolo la transaminasi piD importante usa come
accettore il 2I0.+A*O che si tras"orma in ALANINA, si tratta in"atti del chetoacido piD
abbondante in quanto generato nei processi di glicolisi! Il processo ciclico di utilizzo degli
amminoacidi con transaminazione a carico del piruvato si puI riassumere nel ciclo
GL.CO-IO=ALANINA(
la necessit, di contrazione stimola la GLICOLI-I con produzione di piruvato!
.na volta consumata la "onte glucidica si attiva un "enomeno di 20O*1OLI-I
M.-COLA01 alla quale consegue l%utilizzo di amminoacidi in particolare quelli
rami"icati come(
+ALINA!
L1.CINA!
I-OL1.CINA!
6uesta produce per varie vie acetilCoA e naturalmente, con i processi di
D1AMINA7ION1, ALANINA!
L%ALANINA prodotta 1-C1 DAL M.-COLO e va nel sangue!
A00I+A AL 81GA*O dove viene tras"ormata in GL.CO-IO e rilasciata
nuovamente a livello ematico!
DAL -ANG.1 passa quindi di nuovo al M.-COLO dove viene utilizzata!
6uesto sistema consente L%.*ILI77O DI 8ON*I 1N10G1*IC;1 1 IL LO0O 01C.210O
-1N7A 20OD.7ION1 DI ACIDO LA**ICO! Il CICLO GL.CO-IO=ALANINA molto
importante nella medicina sportiva proprio perchK consente di produrre energia senza
8
produzione eccessiva di acido lattico!
AMMINOACIDI RAMIFICATI vengono utilizzati principalmente a livello muscolare e
parzialmente a livello renale$ sono(
VALINA
ISOLEUCINA
LEUCINA
sono gli unici tre amminoacidi il cui catabolismo non a""idato al "egato ma al muscolo
4principalmente5 e al rene 4parzialmente5$ il catabolismo procede in questo modo(
*0AN-AMINA7ION1( in tutti e tre i casi vengono creati per transaminazione i
chetoacidi corrispondenti(
+ALINA 3 acido al"a cheto beta metil butirrico
I-OL1.CINA 3 acido al"a cheto gamma metil valerico
L1.CINA 3 acido al"a cheto beta metil valerico
ognuno di questi chetoacidi "a da substrato ad una D1ID0OG1NA-I NAD<
DI21ND1N*1 che provoca ossidazione del chetoacido con
D1CA0/O--ILA7ION1 del gruppo carbossilico di testa e O--IDA7ION1 A
CA0/O--IL1 del gruppo chetonico sottostante, contemporaneamente avviene
l%associazione dell%acile neo"ormato con il coenzimaA$ la reazione , a livello
chimico, identica a quella che avviene a livello mitocondriale nella "ormazione
dell%acetilCoA a partire da piruvato o del succinilCoA da al"a chetoglutarato$ ottengo
quindi, attraverso una serie di reazioni(
+ALINA 3 -.CCINILCoA < CO&$ otteniamo quindi un composto integrabile a
livello del ciclo di Mrebs, si tratta di un amminoacido GL.COG1N1*ICO!
I-OL1.CINA 3 -.CCINILCoA < AC1*ILCoA$ otteniamo quindi due prodotti(
CO02O C;1*ONICO!
COM2ON1N*1 D1L CICLO DI G01/-!
-i tratta quindi di un amminoacido sia C;1*OG1N1*ICO che
GL.COG1N1*ICO, in caso di digiuno risulta essere estremamente
importante$ lo s"ruttamento di questi amminoacidi nel digiuno prolungato
provoca di "atto la riduzione della massa muscolare, questi vengono in"atti
ricavati dalla demolizione delle proteine muscolari!
L1.CINA 3 AC1*OAC1*A*O < AC1*ILCoA! Ci da quindi un corpo chetonico
e una molecola che potenzialmente ci puI dare un corpo chetonico, ma che non
puI entrare direttamente a livello di processi glucogenetici, si tratta quindi di un
amminoacido C;1*OG1N1*ICO!
9
IN 2A0*ICOLA01 6.1-*I 1N7IMI
2O--ONO 1--101 OGG1**O DI
20O/L1MI DI NA*.0A G1N1*ICA, si
accumulano quindi chetoacidi nel sangue che
vengono smaltiti a livello delle urine, le urine
assumono per una serie di conseguenze a
livello molecolare un odore e una consistenza
particolari, la patologia assume il nome di
MALA**IA D1LL%.0INA A -CI0O22O
D%AC10O!
*utti questi amminoacidi sono amminoacidi
essenziali( la reazione di "ormazione dei
chetoacidi risulta di "atto irreversibile$ inoltre
non esistono vie metaboliche capaci di
sintetizzare catene rami"icate come quelle di
questi tre amminoacidi!
IL CICLO DELL'UREA
IL D1-*INO D1LLO ION1 AMMONIO dopo la deaminazione ossidativa del glutammato
quello di essere eliminato come scarto o di essere riciclato in diverse "orme organiche!
L%ammoniaca estremamente tossica( la sua natura di base debole provoca innalzamento
del p; con ovvie conseguenze a livello di tutte le strutture proteiche! Il processo di
smaltimento prevede la tras"ormazione dello ione ammonio in urea che verr, eliminata con
l%urina$ il processo avviene in parte a livello citosolico e in parte a livello mitocondriale
4uomo J organismo .0O*1LICO, altri animali sono in grado di eliminare direttamente lo
ione ammonio e sono detti AMMONIO*1LICI, come per esempio i pesci che hanno la
possibilit, costante di uno scambio diretto con l%acqua$ altri ancora sono capaci di
eliminare l%azoto tramite ACIDO .0ICO e sono detti .0ICO*1LICI, quest%ultimo sistema
conveniente perchK l%acido urico tende a cristallizzare e rende possibile la eliminazione
dello scarto in "orma solida, in questo modo possibile eliminare la massa senza
assunzione di liquidi5 la "inalit, del processo la creazione di un intermedio inerte capace
di contenere l%azoto, eliminabile quindi in un secondo momento!
8A-1 MI*OCOND0IAL1( a livello del mitocondrio troviamo tre precursori "ondamentali(
ION1 AMMONIO derivato dalla deaminazione ossidativa!
ANID0ID1 CA0/ONICA in "orma di acido carbonico prodotto principalmente dal ciclo
di Mrebs!
A*2 generato anch%esso dalla catena respiratoria!
La reazione procede quindi in questo modo(
8O0MA7ION1 D1L CA0/AMMIL8O-8A*O(
catalizzata dalla carbammil"os"ato sintetasi, la reazione provoca idrolisi di due
molecole di A*2 in AD2, si tratta di un composto costituito di ammoniaca, una
10
deaminazione
CHETOACIDO
Decarbossilazione
ossidativa
SucinilCoA
+
CO2
SuccinilCoA
+
acetilCoA
Acetacetato
+
acetilCoA
molecola di anidride carbonica e un "os"ato! La reazione in realt, avviene in due
"asi distinte(
8O0MA7ION1 D1LL%ACIDO CA0/AMMICO(
questa reazione di "atto consuma la prima molecola di A*2 richiesta e porta alla
"ormazione di un composto molto simile all%urea!
8O0MA7ION1 D1L CA0/AMIL 8O-8A*O(
in questo caso si assiste alla "ormazione di un comune legame "os"oestereo "ra
la componente idrossilata dell%acido carbammico e una molecola di "os"ato!
La reazione in questione praticamente irreversibile, l%attivit, dell%enzima dipende
da(
e""ettore allosterico positivo, l%Nacetil glutammato!
Concentrazione di ammoniaca!
Dall%operativit, della GL.*AMMA*O D1ID0OG1NA-I che i "atto libera quanto
la carbamil "os"ato sintasi utilizza 4N;:5!
oltre alla "orma mitocondriale dell%enzima esiste anche una "orma citosolica che
interviene nella medesima reazione ma che si colloca in una via anabolica di
sintesi delle basi azotate pirimidiniche!
8O0MA7ION1 D1LLA O0NI*INA(
l%ornitina un amminoacido con catena laterale basica costituita di tre atomi di
carbonio, si tratta di un al"a amminoacido, ma non viene
utilizzato nella "ormazione di proteine, viene sintetizzato nel
citosol al termine del ciclo dell%urea stesso per idrolisi della
arginina e migra successivamente nel mitocondrio$ come si
puI notare si tratta di un amminoacido a catena laterale
basica!
8O0MA7ION1 DI CI*0.LLINA(
vengono legate insieme una molecola di carbammil"os"ato e una di ornitina, la
reazione viene catalizzata dalla O0NI*INA *0AN-CA0/AMILA-I( assistiamo ad
idrolisi del gruppo "os"ato del carbammil"os"ato che viene montato in "orma di
carbammil sul gruppo amminico della catena laterale della ornitina! A 6.1-*O
2.N*O LA CI*0.LLINA 1-C1 DAL MI*OCOND0IO!
8A-1 CI*O-OLICA(
COND1N-A7ION1 DI CI*0.LLINA 1 A-2A0*A*O(
si assiste alla condensazione "ra una molecola di aspartato citosolico e la citrullina,
questo avviene grazie alla "ormazione di un legame "ra il gruppo carbonilico
terminale della citrullina e i gruppo amminico dell%aspartato, si "orma quindi un
intermedio molto voluminoso detto A0GININ -.CCINA*O! La reazione
catalizzata dalla A0GININ-.CCINA*O -IN*1*A-I e provoca l%idrolisi di una
molecola di A*2 in AM2 con perdita di piro"os"ato!
LI/10A7ION1 D1LL%A0GININA(
reazione catalizzata da una liasi che libera a livello citosolico due molecole(
A0GININA che prosegue il ciclo dell%urea!
8.MA0A*O che viene prelevato dalla "umarasi che lo idrata a malato che sar,
11
poi ridotto ad ossalacetato e integrato nel ciclo di Mrebs mitocondriale!
ID0OLI-I D1LLA A0GININA(
un enzima citosolico detto A0GINA-I provoca un "enomeno di idrolisi per cui
otteniamo(
O0NI*INA!
.01A!
SCHEMA DEL CICLO DELL'UREA
6uesta serie di reazioni essenziale per la "ormazione di una molecola di urea
estremamente importante perchK IN10*1!
6uesto ciclo avviene unicamente a livello 12A*ICO, in nessun caso a livello renale$ nel
caso in cui vi siano danni a livello epatico non viene sintetizzata urea e si veri"ica una
I210AMMONI1MIA!
01GOLA7ION1 D1L CICLO D1LL%.01A( il ciclo dell%urea viene regolato ovviamente(
12
DALLA CONC1N*0A7ION1 DI ION1 AMMONIO!
DALLA CONC1N*0A7ION1 D1L CA0/AMMIL8O-8A*O!
01GOLA*O01 ALLO-*10ICO D1LLA CA0/AMMIL 8O-8A*O -IN*1*A-I, si
tratta di Nacetil glutammato, una molecola ottenuta dalla condensazione di una
molecola di GL.*AMMA*O e di AC1*ILCoA, la reazione stimolata dalla
Nacetilglutammato sintetasi!
1L1+A*A CONC1N*0A7ION1 DI A0GININA che di "atto un indicatore di
presenza di proteine ma principalmente stimola la sintesi di N AC1*IL
GL.*AMMA*O attivando la Nacetil glutammato sintetasi!
.na concentrazione elevata di glutammato provoca, quindi, una duplice in"luenza sul ciclo(
#! -*IMOLA7ION1 D1LLA GL.*AMMA*O D1AMINA-I!
&! -*IMOLA7ION1 ALLA 20OD.7ION1 D1LL%N AC1*IL GL.*AMMA*O!
La penultima reazione del ciclo genera 8.MA0A*O( questo a livello citosolico diviene
substrato della "umarasi 4molto simile a quella mitocondriale5 che provoca la "ormazione di
MALA*O idrossi acido bicarbossilico, questo attraverso i sistemi di trasporto puI entrare
nel mitocondrio con un sistema di antiporto che trasporta all%esterno AL8A
C;1*OGL.*A0A*O utile per le reazioni di transaminazione! Il MALA*O entrato nel
mitocondrio diviene substrato della malato deidrogenasi che lo tras"orma in
O--ALAC1*A*O, chetoacido di partenza del ciclo di Mrebs!
L%O--ALAC1*A*O mitocondriale puI essere transaminato in A-2A0*A*O per
tras"erimento dal glutammato con "ormazione di al"a chetoglutarato$ attraverso un sistema
navetta l%A-2A0*A*O esce dal mitocondrio ed 1N*0A N1L CICLO DI 8O0MA7ION1
D1LL%.01A contribuendo alla "ormazione di A0GININ -.CCINA*O!
I D.1 -I-*1MI D1LLA 20OD.7ION1 D1LL%.01A 1 D1L CICLO DI G01/- sono .NI*I,
in particolare grazie a(
8.MA0A*O prodotto dal ciclo dell%urea!
A-2A0*A*O prodotto nel mitocondrio per amminazione dell%ossalacetato!
-I-*1MI NA+1**A che di "atto sono utili(
AL 2A--AGGIO delle componenti dall%interno all%esterno del mitocondrio!
AL 2A--AGGIO DI 16.I+AL1N*I 0ID.C1N*I!
In questo modo(
#! NON MANCA MAI IL GL.*AMMA*O nel mitocondrio che essenziale per(
#! 20OD.7ION1 DI AL8A C;1*OGL.*A0A*O!
&! D1AMINA7ION1 che produce l%ammoniaca, precursore "ondamentale per il
ciclo dell%urea!
&! NON MANCA MAI 8.MA0A*O CI*O-OLICO per il trasporto degli equivalenti
redoO al mitocondrio!
13
N1LL1 AL*01 C1LL.L1( questo tipo di ciclo realizzabile unicamente a livello del
"egato, nelle cellule degli altri tessuti il catabolismo degli amminoacidi avviene in modo
simile ma non consentito lo smaltimento diretto dell%ammoniaca, abbiamo quindi di "atto
20OD.7ION1 DI 6.1-*O COM2O-*O(
D10I+A*O DAL CA*A/OLI-MO DI AMMINOACIDI!
D10I+A*O DA CA*A/OLI-MO D1LL1 /A-I 2.0INIC;1!
Dobbiamo quindi di "atto O0GANICA01 questo azoto, questo avviene a spese del
GL.*AMMA*O che diviene GL.*AMMINA, si tratta della ammide dell%acido glutamico,
presenta un gruppo amminico legato al carbossile della catena laterale$ la reazione
comporta l%idrolisi di una molecola di A*2!
LA GL.*AMMINA puI ora essere liberata a livello ematico, questo consente il trasporto
della stessa alle regioni(
#! IN*1-*INAL1 e da qui attraverso il sistema circolatorio portale al "egato!
&! 12A*ICA la glutammina viene deaminata a GL.*AMMA*O e lo ione ammonio
entra nel ciclo dell%urea!
:! 01NAL1 che elimina in parte direttamente ammoniaca in "orme di(
#! C;1*OACIDI, gruppi chetonici ma anche altri acidi, A--OCIA*I ALLO ION1
AMMONIO!
&! CLO0.0O DI AMMONIO!
14
MITOCONDRIO CITOSOL
Carbamil fosfato
+
ornitina
citrullina
Citrullina
+
aspartato
Arginin succinato
arginina fumarato
malato malato
Alfa chetoglutarato Alfa chetoglutarato
krebs
urea ornitina
ossalacetato
aspartato
In questo modo l%urina perde i suoi livelli di acidit, dati dal sistema di assorbimento
detto Na<;< eOchanger attivo a livello renale!
GLI AMMINOACIDI 2O--ONO 1--101 D1G0ADA*I a questo punto in .NI*?
MONOCA0/ONIO-1 come(
metile!
Idrossimetile!
Metilene!
Metenile!
8ormile!
le unit, bicarboniose in questione vengono
generalmente vincolate al *1*0AID0O8OLA*O o
*;8, si tratta di un derivato dell%acido 8OLICO( una
molecola costituita di due nuclei aromatici polisostituiti e legati ad una molecola di ACIDO
2A0A/1N7OICO a sua volta esteri"icato con una catena di molecole di glutammato "ra
loto esteri"icate! 6uesto composto estremamente importante come accettore provvisorio
di unit, bicarboniose nel catabolismo degli amminoacidi!
.na tipica reazione alla quale partecipa il tetraidro"olato la tras"ormazione della -10INA
in GLICINA$ si tratta di una delle possibili vie di catabolizzazione della molecola( il gruppo
idrossimetilico viene tras"erito sul tetridro"olato grazie alla perdita di una molecola di acqua
e collaborazione dei due punti attivi della molecola di tetraidro"olato 4l%azoto in posizione
#' e l%azoto in posizione H5 con "ormazione di NH,N#' M1*IL1N *1*0AID0O8OLA*O$ la
reazione catalizzata dalla -10INA ID0O--IM1*IL *0A-810A-I!
A questo punto L%NHN#' M1*IL1N1 *1*0AID0O8OLA*O, 1--1N7IAL1 210 LA
20OD.7ION1 DI /A-I 2I0IMIDINIC;1, viene coinvolto in numerose reazioni reversibili
in diversi modi(
0ID.7ION1 D1L NHN#' M1*IL1N1 *1*0AID0O8OLA*O( viene tras"ormato in
NH M1*IL *1*0AID0O8OLA*O utilizzato per il *0A-810IM1N*O D1L M1*IL1
in reazioni importantissime come la "ormazione della treonina 4donazione del metile
alla omocisteina che diviene metionina5!
O--IDA7ION1 D1L NHN#' M1*IL1N1 *1*0AID0O8OLA*O la razione di
ossidazione provoca l%uscita di un atomo di idrogeno e da NHN#' M1*1NIL
*1*0AID0O8OLA*O caratterizzato dalla presenza di un triplo legame
delocalizzato "ra le posizione H e #' del tetraidro"olato$ il medesimo composto puI
derivare dalla D1AMINA7ION1 D1L NH 8O0MIMMINO tetraidro"olato 4si tratta di
tetraidro"olato con un gruppo imminico legato all%azoto in posizione H, viene
sintetizzato grazie ad una cicloaminasi o puI derivare dal catabolismo dell%istidina5
che viene deaminato producendo NHN#' metenil tetraidro"olato!
20OD.7ION1 D1L 8O0MIL *1*0AID0O8OLA*O( si assiste ad un "enomeno di
idrolisi che taglia il legame in posizioneH e provoca la "ormazione di N#' "ormil
tetraidro"olato precursore delle 2.0IN1$ questo composto 2.P ANC;1
D10I+A01 DAL *0I2*O8ANO! 1sistono in realt, due "orme di "ormil
tetraidro"olato(
NH "ormil tetraidro"olato prodotto spontaneamente da una cicloossigenasi!
15
N#' "ormil tetraidro"olato prodotto invece non spontaneamente da una seconda
ciloossigenasi!
quindi possibile, in presenza di uno di questi cataboliti, ricavare l%NHN#' M1*IL1N1
*1*0AID0O8OLA*O o 8O0MIL *1*0AID0O8OLA*O essenziali per la produzione
rispettivamente di basi 2I0IMIDINIC;1, in particolare la timina, e 2.0INIC;1!
L%N#' metil tetraidro"olato puI derivare anche dalla catabolizzazione della glicina che
viene degradata da uno speci"ico enzima in AMMONIACA, ANID0ID1 CA0/ONICA 1
G0.22O M1*ILICO che viene associato proprio al tetraidro"olato!
METABOLISMO DELLA METIONINA( anche in questo caso risulta essenziale la
presenza del tetraidro"olato sia per quanto concerne la sintesi della metionina, sia per
quanto concerne il suo utilizzo a livello cellulare(
NH M1*IL *1*0AID0O8OLA*O la "orma piD ridotta del tetraidro"olato e viene
utilizzato per la sintesi della metionina( il gruppo metilico viene tras"erito dal NH
metil tetraidro"olato all%omocisteina tras"ormandola in metionina 4aggiunta di un
metile al gruppo tiolico, si "orma un tioetere di "atto5$ la reazione di "ormazione
resa possibile dalla presenza del donatore! @ importante sottolineare il "atto che la
metionina viene sintetizzata a partire dall%omocisteina che di "atto puI derivare
unicamente dalla M1*IONINA -*1--A, l%amminoacido di conseguenza
essenziale!
LA M1*IONINA stessa a questo punto puI "ungere da DONA*O01 DI M1*IL1,
ma sono necessarie alcune reazioni preliminari(
una attivazione a spesa di A*2, questo viene completamente idrolizzato, si
assiste cio a perdita di tutti i gruppi "os"ato ad esso legati mentre l%adenosina
viene legata all%atomo di zol"o che diviene catione zol"o$ il composto viene
de"inito - AD1NO-IL M1*IONINA o -AM!
6uesto composto capace di donare il gruppo metilico legato al tioetere che, in
virtD della sua carica, particolarmente reattivo( si "orma cosF la - AD1NO-IL
16
OMOCI-*1INA o -AO!
Il -AM un donatore estremamente e""icace, possiamo utilizzarlo per(
/IO-IN*1-I D1LL1 CA*1COLAMIN1!
17
Omocisteina
+
N5metil THF
tetraidrofolato
ATP
PPi
Sadenosil
metionina
+
accettore di
metile
Sadenosil
omocisteina
Substrato metilato
idrolisi
AMP
/IO-IN*1-I DI MOL1COL1 IN G1N10AL1!
CO8A**O01 D1LL%1N7IMA COM* catecol O metil trans"erasi, enzima
presente a livello epatico renale e intestinale, sostanzialmente questo enzima si
occupa di tras"erire un gruppo metilico su un composto di natura "enolica con la
"ormazione di un legame etereo sul gruppo alcolico del "enolo stesso, -AM
viene quindi convertito in -AO e rilascia il metile sull%ossidrile$ il -AO non viene
riconvertito in -AM ma subisce una serie di reazioni(
ID0OLI-I D1L -AO vengono liberati OMOCI-*1INA e AD1NO-INA, questi(
OMOCI-*1INA viene riconvertita generalmente in metionina e quindi
coinvolta di nuovo nella "ormazione di - adenosil metionina 4con spesa di
tre molecole di "os"ato5$ tuttavia la omocisteina puI andare incontro ad un
altro destino metabolico( puI in"atti essere tras"ormata in AL8A
C;1*O/.*I00A*O grazie all%operato di un enzima detto
CI-*A*IONINA GAMMA LIA-I!
6ueste reazioni sono particolarmente energetiche e quindi estremamente costose per la
cellula!
METABOLISMO DEL TRIPTOFANO:
Il tripto"ano puI andare incontro a due di""erenti vie cataboliche( la via
piD comune produce acetacetato e acido nicotinico, la seconda invece
serotonina!
*0A-8O0MA7ION1 D1L *0I2*O8ANO IN AC1*AC1*A*O 1 ACIDO
NICO*INICO(
O--IDA7ION1 con ossigeno molecolare, si assiste alla rottura dell%anello
aromatico con "ormazione di N 8O0MIL C;IN.01NINA(
ID0OLI-I D1LLA 8O0MIL C;IN.01NINA, questa idrolizza la molecola in(
8O0MIL1 che si associa a tetraidro"olato "ormando l%NH 8O0MIL
*1*0AID0O8OLA*O utile, previa isomerizzazione a N#' "ormil tetraidro"olato
per "ormare le purine!
C;IN.01NINA che puI essere tras"ormata con una serie di reazioni
metaboliche in ACIDO NICO*INICO che puI essere amminato a nicotinammide
e quindi risultare utile per la "ormazione di coenzimi contenenti
NICO*INAMMID1! Il processo prevede l%incorporazione dell%atomo di azoto in
una molecola aromatica, le altre parti carboniose vengono eliminate! In ogni
caso il livello di sintesi non su""iciente a soddis"are il "abbisogno del nostro
organismo, necessaria la assunzione della nicotinammide come tale!
18
LA 21LLAG0A( la presenza di nicotinammide essenziale per la
protezione dalla pellagra, in assenza di NAD< e NAD2< si assiste a
rallentamento di tutte le vie metaboliche che si si estrinseca in(
D1M1N7A( a lungo termine il cervello
comincia a risentire!
D10MA*I*1 e DIA001A( il
metabolismo essendo rallentato non
riesce a sostituire le cellule dei tessuti a
turnover piD elevato, questo si estrinseca
in una degenerazione delle strutture
della pelle e del epitelio intestinale!
19
FORMIL
CHINURENINA
N5,N10 FORMIL
TETRAIDROFOLATO
CHINURENINA
ACETOACETATO
ACIDO NICOTINICO
ALANINA
SEROTONINA
FORMIL
CHINURENINA
N5,N10 FORMIL
TETRAIDROFOLATO
CHINURENINA
ACETOACETATO
ACIDO NICOTINICO
ALANINA
SEROTONINA
Dal tripto"ano CON+10*I*O IN C;IN.01NINA per serie di diverse di reazioni possiamo
ricavare(
#! ALANINA distacco della testa della molecola$ questo amminoacido puI essere
utilizzato per ottenere piruvato e quindi GL.CO-IO!
&! AC1*AOAC1*ILCoA e quindi AC1*AC1*A*O, il tripto"ano quindi un
amminoacido ANC;1 C;1*OG1N1*ICO!
il *0I2*O8ANO puI anche divenire substrato di decarbossilasi(
#! ID0O--ILA7ION1 del tripto"ano a HO; tripto"ano$ la reazione tetraidrobiopterina
dipendente!
&! D1CA0/O--ILA7ION1 2L2 dipendente con "ormazione di HO; *0I2*OAMMINA
cio la -10O*ONINA, si tratta di un neurotrasmettitore di primaria importanza, la
sua mancanza puI estrinsecarsi in "orme di depressione!
SERINA( si tratta di un amminoacido non essenziale in quanto ottenibile anche dal :
"os"oglicerato!
puI dare numerosi prodotti, in particolare(
GLICINA in una reazione catalizzata dalla idrossimetil tras"erasi!
2I0.+A*O attraverso una serie di reazioni(
DIID0A*A7ION1( vengono eliminati l%ossidrile terminale della molecola e
l%idrogeno del gruppo amminico con "ormazione di ACIDO AMMINO AC0ILICO$
l%enzima che catalizza questa reazione dipende dal piridossal"os"ato ed di "atto
una deidratasi!
*A.*OM10IA D1LL%ACIDO AMMINOAC0ILICO( puI diventare ACIDO
IMMINO 2I0.+ICO che presenta un gruppo imminico!
ID0OLI-I D1L G0.22O IMMINICO che viene "acilmente idrolizzato e sostituito
con un gruppo chetonico, si "orma quindi 2I0.+A*O con uscita di una molecola
di ammoniaca!
La reazione avviene senza utilizzo di transaminasi!
*0AN-AMINA7ION1 -21CI8ICA( ottengo un acido idrossi piruvico che verr,
quindi convertito di nuovo a 2I0.+A*O!
TREONINA( AMMINOACIDO 1--1N7IAL1, abbiamo una reazione simile a quella della
serina(
8O0MA7ION1 DI AL8A C;1*O /.*I00A*O(
DI-ID0A*A7ION1( avviene una reazione di disidratazione ad opera dell%enzima
2L2 deidratasi, si ottiene quindi l%imminoacido corrispondente che anche in
questo caso va incontro ad un "enomeno di tautomeria che "acilita la reazione di
deaminazione!
D1AMINA7ION1 con "ormazione di al"a cheto butirrato!
A questo punto la D1ID0OG1NA-I dei chetoacidi stimola la decarbossilazione con
"ormazione di un legame estereo con il coenzimaA, si "orma quindi 20O2IONIL
CoA$ questo con una serie di reazioni viene tras"ormato in -.CCINIL CoA che
viene integrato a livello del ciclo di Mrebs 4prevede l%intervento della /IO*INA5!
6uest%ultima reazione rende la via metabolica irreversibile( non possibile ottenere
la treonina da glucosio o altre macromolecole!
20
ISTIDINA:
si tratta di un amminoacido insensibile alla transaminazione, subisce una reazione diversa(
LI-I D1LL%AMMONIO( avviene grazie all%enzima speci"ico
I-*IDINA AMMONIO LIA-I, con la lisi del gruppo amminico si
"orma l%.0OCANA*O o acido urocanico!
ID0A*A7ION1 D1LL%ACIDO .0OCANICO( con "ormazione di
ACIDO IMIDA7OLON1 20O2IONA*O, la idratazione provoca la
eliminazione della insaturazione e la "ormazione a livello dell%anello di un gruppo
chetonico!
ID0OLI-I D1LLA AMMID1 IN*0AMOL1COLA01 creatasi con la "ormazione del
carbonile, si "orma quindi una molecola non circolare detta 8O0MIMMINO
GL.*AMMA*O!
LI-I D1L 8O0MIMMINO GL.*AMMA*O( interviene un tetra"olato e otteniamo(
NH 8O0MIMMINO *;8!
GL.*AMMA*O!
Anche la I-*IDINA puI divenire substrato di una decarbossilazione 2L2 dipendente
diventando I-*AMINA tipicamente sintetizzata dagli eosino"ili e dalle mastocellule, si tratta
si un vasodilatatore molto potente che interviene a livello di reazioni allergiche!
FENILALANINA: puI essere convertita a tirosina detta anche paraidrossi "enilalanina per
aggiunta di un gruppo ossidrilico(
8O0MA7ION1 D1LLA *I0O-INA( l%enzima taglia la molecola di ossigeno in due
atomi di ossigeno, di questi(
.NO va a "ormare la molecola di tirosina!
21
Disidrata-
zione
Amminoacido
insaturo
imminoacido
Deamina
zione
spontanea
ALFA CHETO
BUTIRRATO
PIRUVATO
TAUTO
MERIA
IL -1CONDO va a "ormare una molecola di acqua!
@ necessario ora inserire una molecola di idrogeno, questo viene ricavato dalla
*1*0AID0O/IO 2*10INA 4in "orma ridotta5 che viene ossidata a DIID0O/IO
2*10INA! La pterina una componente simile al tetraidro"olato, in particolare i sui
siti redoO attivi sono l%atomo di azoto in posizione H e il gruppo amminico legato al
carbonio &$ il recupero della molecola avviene grazie ad una idrogenasi speci"ica!
D1AMINA7ION1 D1LLA *I0O-INA( avviene per transaminazione a carico di al"a
chetoglutarato, si "orma quindi ACIDO 2A0A ID0O--I 81NIL 2I0.+ICO!
O--IDA7ION1 D1LL% ACIDO 2A0A ID0O--I 81NIL 2I0.+ICO( il composto che
si "orma per ossidazione diretta e conseguente decarbossilazione con ossigeno
molecolare l%ACIDO OMOG1N*I-ICO!
O--IDA7ION1 D1LL%ACIDO OMOG1N*I-ICO( si assiste ad un altra ossidazione
diretta con ossigeno, si "orma il MAL1IL AC1*OAC1*A*O per rottura della
molecola in corrispondenza dei gruppi ossidrilici 4"ormazione di insaturazioni5!
I-OM10I77A7ION1 A 8.MA0IL AC1*OAC1*A*O( il doppio legame "ormatosi "ra
i due atomi di carbonio di quello che in origine era il gruppo amminico passa da
posizione cis a posizione trans!
ID0OLI-I D1L 8.MA0IL AC1*OAC1*A*O, si "ormano(
AC1*AC1*A*O che entra nel ciclo dei corpi chetonici e viene associato a
coenzima A attraverso un tras"erimento del coenzima dal succinilCoA 4con
ottenimento quindi di succinato5!
8.MA0A*O che entra nel ciclo di Mrebs!
DI81**I D1LLA *0A-8O0MA7ION1 D1LLA 81NILALANINA IN *I0O-INA( se il primo
degli enzimi coinvolti, cio la idrossilasi della "enilalanina, non operante la "enilalanina
diviene substrato della transaminazione con "ormazione di 81NIL 2I0.+A*O che non
viene accettato come substrato N1LLA O--IDA7ION1 -.CC1--I+A$ il "enil piruvato si
sposta a livello ematico, attraverso il circolo nelle cellula puI diventare(
ACIDO 81NILAC1*ICO per decarbossilazione!
81NILLA**A*O!
2arte di questi acidi provoca acidosi metabolica e si mani"estano a livello renale nella
22
produzione di urina ricca di "enilpiruvato, tale patologia viene de"inita
81NILC;1*ON.0IA$ le acidosi soprattutto in et, in"antile sono alla base di numerosi
problemi anche di natura mentale!
.n altro importante enzima di controllo sicuramente quello che catalizza l%apertura
dell%anello dell%acido omogentisico$ in caso di inattivit, o scarsa attivit, di questo enzima si
accumula il precursore che viene eliminato con l%urina alla quale da un colore tipicamente
scuro, anche nero$ la patologia viene de"inita ALCA2*ON.0IA! 6uesto composto si
ossida a livello dell%urina dando vita a composti pigmentati, ma si puI anche accumulare
nelle articolazioni che presentano cartilagine nera e possono dare origine ad
in"iammazioni 4artriti5!
6uesta via catabolica avviene in tutti i tessuti e produce substrati energetici, ma la tirosina
puI anche entrare a "ar parte di una via metabolica diversa( la via metabolica di sintesi
delle CA*1COLAMIN1 sintetizzate in particolare a livello della midollare del surrene oltre
che nei neuroni D1L -NC che perI sintetizzano prevalentemente noradrenalina 4la
noradrenalina un neurotrasmettitore5! Non si tratta di una reazione catabolica e in ogni
caso, a livello quantitativo, questa via metabolica puI essere de"inita irrilevante!
ID0O--ILA7ION1 D1LLA *I0O-INA il meccanismo il medesimo della via
catabolica, l%enzima una idrossilasi e ci da DO2A o diidrossi "enilalanina!
D1CA0/O--ILA7ION1 D1L DO2A si tratta di una decarbossilazione semplice con
un enzima piridossal "os"ato dipendente con "ormazione di DO2AMINA$ la
dopamina un neurotrasmettitore che opera a livello della substanzia nigra in
particolare nel controllo dei movimenti "ini involontari$ quest%area del cervello
particolarmente sensibile a cali della produzione di DO2AMINA che provocano IL
MO0/O DI 2A0GIN-ON 4di""icolt, di deambulazione,tremori della mano, mancato
controllo dei muscoli "acciali, ecc!!!*0A**AM1N*O 8A0MACOLOGICO prevede la
somministrazione del DO2A o levodopa, questo precursore riesce a passare la
barriera ematoence"alica e puI essere tras"ormato in dopamina direttamente a
livello cerebrale, si tratta del trattamento piD comune, ma la L1+ODO2A viene
catabolizzata in una via che coinvolge l%enzima COM* 4catecol metil trans"erasi5
con "ormazione di M1*ILDO2A che s"rutta il -AM1 tras"ormandolo in -AO!
L%enzima COM* inducibile!
La dopamina la prima delle CA*1COLAMIN1!
*0A-8O0MA7ION1 D1LLA DO2AMINA IN NO0AD01NALINA con una azione di
idratazione che di "atto coinvolge il primo carbonio della catena laterale$ la reazione
coinvolge una molecola di ossigeno e una molecola di acido ascorbico che viene
deidrogenato ad acido deidrossiascorbico con uscita di una molecola di acqua!
CON+10-ION1 D1LLA NO0AD01NALINA IN AD01NALINA( l%adrenalina un
prodotto di metilazione, l%azione di metilazione da parte del -AM che viene
tras"ormato in -AO si estrinseca nell%aggiunta di un metile a livello del gruppo
amminico terminale!
L1 CA*1COLAMIN1 sono quindi tre(
#! DO2AMINA!
&! NO0AD01NALINA!
23
:! AD01NALINA!
.n di"etto genetico che coinvolge il DO2A anche l%albinismo, questo a livello dei
melanociti segue una via metabolica che comporta la sua tras"ormazione in M1LANINA,
un composto dalle molteplici "unzioni, si tratta di un agente antimutagenico 4M1LANOMA,
si tratta di una "orma tumorale relativa ai melanociti5 ma anche un pigmento della pelle, la
mancanza di M1LANINA provoca l%AL/INI-MO che provoca una assenza di colore di
CA21LLI, 21LI, 2.2ILL1 1CC!!!
24
ANABOLISMO
CATABOLISMO
acetato fumarato
DOPA
AMMINE BIOGENE
decarbossilazione
idrossilazione
idrossilazione
metilazione
DOPAMINA
NORADRENALINA
ADRENALINA
GLUTAMMATO: oltre ad essere un amminoacido "ondamentale per il mantenimento della
omeostasi dell%azoto anche precursore di una ammina
biogena, in particolare grazie ad una reazione di
decarbossilazione che porta alla "ormazione del GA/A o
acido gamma ammino butirrico$ si tratta di un
neurotrasmettitore di primaria importanza! Altra reazione in cui puI essere coinvolto il
GL.*AMMA*O la sua tras"ormazione a GL.*AMMINA generata dalla glutammina
sintetasi, in mancanza di "unzionalit, epatica possiamo avere una iperammoniemia, il
glutammato viene sottratto alla "ormazione di GA/A per essere indirizzato alla "ormazione
di glutammina "unzionale a tamponare iperommoniemia, la conseguente mancanza di
GA/A provoca a livello cerebrale i sintomi della iperammoniemia! Altro possibile sintomo
l%1D1MA C101/0AL1 causato da squilibri di concentrazione!
ARGININA( oltre al coinvolgimento in numerose vie metaboliche di diversa natura
4metabolismo dell%urea, sintesi della creatina "os"ato ecc!!!5 questo amminoacido
precursore di un neurotrasmettitore "ondamentale( l%O--IDO NI*0ICO o O--IDO DI
A7O*O secondo la reazione qui riportata(
L%O--IDO DI A7O*O, oltre ad essere un neurotrasmettitore utilizzatissimo a livello del
nostro sistema nervoso anche un messaggero secondario di numerosi ormoni presenti
nel nostro organismo! Il processo di sintesi catalizzato dall%enzima O--IDO NI*0ICO
-IN*A-I o NO-!
UTILIZZO DEGLI AMMINOACIDI PER LA SINTESI DELL'EME
si tratta di una via metabolica particolarmente complessa che porta alla "ormazione del
gruppo prostetico della emoglobina a partire dalla GLICINA e dal -.CCINIL CoA che
danno D1L*A AMMINOL1+.LONA*O!
) D1L*A AMMINOL1+.LONA*O condensano "ormando 2O08O/ILINOG1NO!
6.A**0O 2O08O/ILINOG1NO condensano "ormando
201.0O2O08I0INOG1NO, si tratta di un precursore che gi, contiene gli anelli
pirrolici completi!
8O0MA7ION1 D1LL%1M1 dopo una serie di reazioni con integrazione "inale di 8e<
<
MALA**I1 2O08I0INIC;1( sono date da mal"unzionamento di enzimi di questa via
metabolica, in particolare possiamo citare l%accumulo del 20O*O2O08I0INOG1NO che
reagendo con "otoni diviene "otoattivo e danneggia i tessuti cutanei dando dermatite! Altra
malattia di questa categoria provoca l%accumulo di un metabolita che oltre a "orme
dermatitiche da vita a "luorescenza dei denti e urine di colore rosso!
25
CA*A/OLI-MO D1LL%1M1( avviene nel momento in cui sia necessario eliminare l%1M1 in
seguito alla morte di eritrociti, la reazione di catabolizzazione del gruppo in questione
avviene in questo modo(
IN*10+1N*O D1LLA 1M1 O--IG1NA-I( si tratta di un enzima che utilizza
l%O--IG1NO, viene ossidato un gruppo metilenico con rottura della molecola che
diviene lineare$ si libera in questo modo MONO--IDO DI CA0/ONIO eliminato con
la ventilazione polmonare e 8100O! Il composto ottenuto la /ILI+10DINA!
0ID.7ION1 D1LLA /ILI+10DINA( avviene grazie all%enzima biliverdina reduttasi,
si assiste quindi alla rottura di doppi legami con "ormazione di /ILI0./INA$ si crea
un carbonio tetraedrico nel mezzo della molecola rendendo possibile la "ormazione
di legami intramolecolari tra gli atomi di azoto, che si collocano al di sotto del piano
della molecola, e i residui di propionato che si collocano superiormente alla
molecola stessa, la molecola 0I-.L*A 6.INDI 0I2I1GA*A 1 IN-OL./IL1, viene
veicolata dalla AL/.MINA 4come gli acidi grassi5 nel circolo sangui"ero!
N1L 81GA*O( dal sangue la bilirubina arriva al "egato dove(
DI+I1N1 -./-*0A*O D1LLA GL.CO0ONIL /ILI0./INA *0AN-810A-I( si
assiste al legame di una molecola di acido glucuronico con la bilirubina, questa
si tras"orma in /ILI0./INA DIGL.C.0ONID1 che, per l%inserimento di una
molecola cosF polare, perde il carattere apolare e insolubile precedentemente
acquisito!
*0A-2O0*O ALL%IN*1-*INO( a livello intestinale "orma il .0O/ILINOG1NO
che puI essere(
0IA--O0/I*O a livello intestinale e quindi attraverso il circolo eliminato con
le urine dopo l%ossidazione a bilirubina!
NON 0IA--O0/I*O e quindi accumulato nella "eci come stercobilina!
MONO--IDO DI CA0/ONIO( un derivato della catabolizzazione dell%1M1, 4ha una
"unzione simile al monossido di azoto5! La eliminazione dell%1M1 un processo
complesso che comporta la perdita di energia in "orma di NAD2; e la perdita di due
molecole di ACIDO GL.C.0ONICO! LA /ILI0./INA un potente antiossidante
endogeno, questa puI essere O--IDA*A a biliverdina per poi essere ridotta
nuovamente, in questo modo si limitano i danni legati alla presenza di radicali liberi
dell%ossigeno 4il sistema cosF e""iciente che gli organismi che lo possiedono risultano
evolutivamente avvantaggiati5!
C01A*INA C;INA-I si tratta di un enzima tipicamente presente a livello muscolare, viene
rilasciato nel sangue in presenza di danno muscolare$ la creatina molto importante per la
"unzionalit, muscolare$ la sua sintesi procede in questo modo(
-IN*1-I DI O0NI*INA 1 G.ANIDOAC1*A*O( si tratta di una reazione di
tras"erimento della parte terminale della catena laterale dalla molecola di arginina
ad una molecola di glicina, si ottengono quindi(
O0NI*INA che altro non che la arginina priva dell%ultimo atomo di carbonio
con relativi gruppi amminici!
G.ANIDOAC1*A*O composto caratterizzato dalla presenza di un gruppo
immidico legato ad un atomo di azoto!
26
8O0MA7ION1 D1LLA C01A*INA( si tratta di una reazione di metilazione che
avviene a spese di una molecola di -AM che diviene -AO con "ormazione di
creatina$ la creatina viene quindi "os"orilata a spese di A*2 ottenendo C01A*INA
8O-8A*O! La C01A*INA una molecola essenziale per il muscolo in quanto puI
essere "acilmente "os"orilata e utilizzata come riserva di gruppi "os"ato, risulta in"atti
capace di dare "enomeni di "os"orilazione a livello del substrato! 0ispetto all%A*2
questa molecola(
@ 2I9 8ACILM1N*1 CON-10+A/IL1!
IL LIMI*1 6.AN*I*A*I+O DI CON-10+A7ION1 @ MOL*O 2I9 1L1+A*O!
Derivato della sua catabolizzazione la creatinina escreta per esempio con il
sudore oltre che con le urine!
-IN*1-I D1L GL.CA*ION1( si tratta di un tripeptide( gamma glutamil cisteil glicina
GL.*AMMA*O 01AGI-C1 CON LA CI-*1INA in particolare attraverso il
carbossile in posizione gamma!
8O0MA7ION1 D1L G-;( la glicina si lega alla cisteina mediante normale legame
peptidico!
6uesto composto presenta un gruppo *IOLICO quindi O--IDA/IL1 e si presenta in due
"orme, G-; 4ridotto5 1 G--G 4ossidato5$ in molti casi per l%azione di agenti ossidanti si
creano dei ponti disol"uro che possono portare alla "ormazione di strutture proteiche
aberranti, GLI 1N7IMI C;1 -I OCC.2ANO D1LLA 0ID.7ION1 DI 6.1-*I 2.N*I
DI-OL8.0O s"ruttano come coenzima il G-; che si ossida a G--G!
L1 2OLIAMMIN1( si tratta di composti caratterizzati dalla presenza di piD gruppi amminici,
derivano "ondamentalmente dalla O0NI*INA e sono 2.*01-CINA, -210MIDINA 1
-210MINA! -i tratta di sostanze ubiquitarie ed essenziali per l%organismo umano! Il
processo di sintesi procede in questo modo(
8O0MA7ION1 D1LLA 2.*01-CINA la putrescina si ottiene per semplice
decarbossilazione della ornitina, questa perde il gruppo carbossilico del gruppo
amminico per l%intervento della O0NI*INA D1CA0/O--ILA-I, enzima dalla emivita
brevissima, 2L2 dipendente!
8O0MA7ION1 D1LLA -210MIDINA( la spermidina viene sintetizzata a partire
dalla putrescina per tras"erimento di un gruppo amminopropile dal -AM
decarbossilato$ il composto che otteniamo il seguente(
N;&=C;&=C;&=C;&=C;&=N;=C;&=C;&=C;&=N;&
8O0MA7ION1 D1LLA -210MINA( si ottiene s"ruttando la medesima reazione di
"ormazione della spermidina cio per tras"erimento di un amminopropile! Il
composto ottenuto il seguente(
N;&=C;&=C;&=C;&=N;=C;&=C;&=C;&=C;&=N;=C;&=C;&=C;&=N;&
questi composti sono essenziali per quanto concerne(
#! -*IMOLO 1 CON*0OLLO D1LLA -IN*1-I DI 0NA 1 DNA!
&! AGG01GA7ION1 2IA-*0INICA!
:! LI2OLI-I!
IL BILANCIO DELL'AZOTO: si tratta di una misurazione quantitativa del rapporto "ra
la quantit, di azoto proteico ingerito con la dieta e la quantit, di azoto escreto in "orma di
27
scarto$ in particolare possiamo dire che(
/ILANCIO A7O*A*O J azoto ingerito Q azoto escreto
In un individuo adulto sano il bilancio dell%azoto praticamente sempre paritario( ad una
data quantit, di azoto ingerita con la dieta consegue una altrettanto elevata eliminazione
di azoto con le urine o le "eci!
/ILANCIO D1LL%A7O*O 2O-I*I+O( meccanismo che si attiva nell%organismo nel
momento in cui la quantit, di azoto ingerita maggiore rispetto alla quantit, di azoto
escreta, si tratta di un meccanismo normalmente attivo nel momento in cui il corpo sia in
una "ase di accrescimento o particolare attivit,(
gravidanza e allattamento!
Attivit, "isica intensa!
0iparazione di lesioni!
Accrescimento che richiede la presenza di azoto per la sintesi di nucleotidi!
*utti quei processi che richiedono azoto organicato!
/ILANCIO D1LL%A7O*O N1GA*I+O( situazione che si realizza nel caso in cui i livelli di
azoto secreti siano maggiori rispetto ai livelli di azoto assunti con la dieta$ questo tipo di
meccanismo si instaura nel momento in cui(
il nostro corpo prelevi amminoacidi a livello muscolare per la sintesi di glicosio
tramite deaminazione, "enomeno che si realizza tipicamente in caso di digiuno!
28
Giordano Perin; Biochimica 10: metabolismo 7: metabolismo delle basi azotate
METABOLISMO DELLE BASI AZOTATE
Le vie metaboliche in questione vengono attivate generalmente nel momento in cui una
cellula necessita di riprodursi, in particolare quindi durante la gravidanza e la crescita ma
anche in numerose altre situazioni; inoltre la via metabolica di sintesi dei nucleotidi una
via metabolica di interesse oncologico in quanto riuscire a bloccare tale via metabolica
significa inibire la riproduzione cellulare.
I nucleotidi sono delle molecole fondamentali per molteplici motivi, in particolare:
sono precursori degli acidi nucleici, come gi sottolineato.
Sono fonte essenziale di energia per la cellula.
Sono cofattori essenziali per numerose reazioni.
Si riconoscono due possibili vie metaboliche per la produzione di nucleotidi:
SI!"SI #" $%$: si tratta di una sintesi completa dell&anello purinico e pirimidinico a
partire da amminoacidi.
%I" #I S'L%'!'((I$: si tratta di vie tramite le quali si riciclano le componenti di cellule
morte in particolare per apoptosi: le componenti recuperate vengono smantellate e
riciclate, la cellula inoltre pu) riciclare i suoi stessi acidi nucleici. *ueste vie metaboliche si
attivano anche nel caso in cui vengano assunte basi azotate con la dieta.
+roblemi nella catabolizzazione di basi azotate si possono estrinsecare nella gotta per
esempio: si tratta di una forma di accumulo di acido urico che influisce sull&omeostasi dei
fluidi corporei.
SINTESI DE NOVO DELLE BASI PURINICHE: per questa via metabolica di sintesi sono
estremamente importanti:
(LI,I'.
'S+'-!'!$.
(L.!'//I'.
0$-/IL !"!-'I#-$0$L'!$.
'I#-I#" ,'-1$I,'.
'ssemblati come da figura a lato.
La sintesi della base azotata comincia comunque a partire dal -I1$SI$ 2+ che di fatto
la base della costruzione del nucleotide 3il ribosio2+ deriva dal glucosio tramite la via dei
pentoso+4:
0$S0$-IL'5I$" #"L -I1$SI$ 2+
fosforilazione eseguita da una apposita chinasi che sfrutta una molecola di '!+ che
viene convertita in '/+ con formazione di 20$S0$-I1$SIL 6 +I-$0$S0'!$
3+-++4; si tratta di un composto estremamente instabile, risulta stabile grazie
all&enzima che ospita la reazione.
0$-/'5I$" #I 0$S0$-I1$SIL'//I' si tratta di una reazione di
transaminazione catalizzata dalla amminotrasferasi che genera:
0$-/'5I$" #I L"('/" (LI,$SI#I,$ con inserimento in posizione 6 di
1
un legame amminico.
I#-$LISI #"L +I-$0$S0'!$ in posizione 6.
,$#"S'5I$" #"LL' (LI,I': una molecola di glicina reagisce con la
fosforibosilammina formando in legame ammidico con il gruppo amminico appena
inserito, si forma in questo modo (LI,I'//I#" -I1$.,L"$!I#"; la reazione
richiede energia e si assiste alla idrolisi di una molecola di '!+ in '#+; l&enzima
che catalizza questo processo la '//I#$0$S0$-I1$SIL !-'S0"-'SI.
0$-/'5I$" #I 0$-/IL(LI,IL '//I#" si assiste ad una reazione di
trasferimento di un gruppo formile dall&67 formil tetraidrofolato che diviene
tetraidrofolato; si forma la 0$-/IL(LI,IL'//I#"; la reazione viene catalizzata
dalla 0$-/IL!-'S0"-'SI.
'//I'5I$" con intervento di nuovo di glutammina che provoca la formazione
di 0$-/IL (LI,IL '//I#I' -I1$.,L"$!I#", con eliminazione di una
molecola di acqua viene eliminato il carbonile formando un legame immidico;
l&enzima che catalizza questa reazione la fosforibosilformilglicinamidina sintasi.
,I,LI55'5I$" #"LL' /$L",$L': si assiste alla formazione del 2'//I$
I/I#'5$L$ -I1$.,L"$!I#" con uscita di una molecola di acqua e idrolisi di
una molecola di '!+; la reazione catalizzata dalla amminoimidazolo sintasi.
,'-1$SSIL'5I$" biotina indipendente, si inserisce un atomo di carbonio
3ricavato da un bicarbonato4 a livello della posizione 8 dell&anello neoformato, in
particolare si forma il 2 '//I$ 8 ,'-1$SSI '//I$I/I#'5$L$
-I1$.,L"$!I#".
'//I'5I$" mediata da ,$#"S'5I$" #"LL&'S+'-!'!$: si assiste a
all&intervento di un enzima che utilizza l&aspartato con conseguente formazione di
una ammide fra il gruppo amminico dell&aspartato e il gruppo carbossilico appena
inserito; si forma S.,,IIL 2 '//I$ 8 ,'-1$SSI'//I#" I/I#'5$L$
-I1$.,L"$!I#". La reazione richiede l&idrolisi di una molecola di '!+ in '#+.
.S,I!' #I 0./'-'!$ dalla molecola: si assiste quindi alla formazione di 2
'//I$ 8 ,'-1$SSI'//I#" I/I#'5$L$ -I1$.,L"$!I#", la reazione
catalizzata dalla adenilato succinasi.
IS"-I/"!$ #I . 0$-/IL" sul gruppo amminico in posizione 9, la reazione
formil tetraidrofolato dipendente.
,:I.S.-' #"LL&'"LL$ che non comporta, in questo caso, una spesa di '!+
con formazione di I$SI' /$$0$S0'!$, si tratta di un nucleotide alternativo,
la base ottenuta si chiama ipo;antina. Si tratta di un intermedio, non si trova a
livello di -' o #'.
#a questa possiamo ottenere attraverso due vie metaboliche distinte:
'/+ adenilato.
(/+ guanilato.
0$-/'5I$" #"LL&'/+:
dobbiamo trasformare l&inosinato in adenilato:
,$#"S'5I$" #I 'S+'-!'!$ con formazione di '#"I S.,,I'!$: si
tratta di una molecola che porta legato a livello del carbonio che portava un gruppo
2
carbonilico una molecola di aspartato il tutto con la spesa di una molecola di (!+
che idrolizza a (/+; la reazione catalizzata dalla adenin succinato sintetasi.
I#-$LISI #"L&'#"I S.,,I'!$ che idrolizza a fumarato e adenosina con
l&ingresso di una molecola di acqua e formazione di '#"IL'!$.
0$-/'5I$" #"L (/+:
dobbiamo trasformare la inosina in guanosina, devo cio ossidare il carbonio in posizione
9 trasformandolo in un carbonile.
$SSI#'5I$": l&enzima sfrutta l&acqua per ossidare la molecola di inosina, in
particolare la ossidazione '#< dipendente e l&enzima si chiama I/+
#"I#-$("'SI, il composto che si forma lo ='!IL'!$ costituito dalla base
azotata ;antina.
!-'S0$-/'5I$" #"LL$ ='!IL'!$ I (.'IL'!$, la reazione procede
quindi con l&inserimento di un gruppo amminico che viene ancora una volta ceduto
dalla glutammina che diviene glutammato 3con impegno di una molecola di acqua4,
la reazione prevede anche l&utilizzo di una molecola di '!+ che viene idrolizzata ad
'/+ e pirofosfat.
-"($L'5I$" #"L +-$,"SS$ #I SI!"SI:
la sintesi di nucleotidi ovviamente subordinata alle necessit riproduttive della cellula, la
via metabolica in ogni caso presenta una regolazione allosterico>enzimatica:
-I1$SI$ 2+ ? +-++ viene inibita da '#+, in caso di carenza di energia la
reazione viene quindi bloccata.
+-++ ? 0$S0$I$SIL '//I' l&enzima ammidofosforibosil transferasi presenta
inibizione allosterica data da '/+, (/+ " I/+ si tratta dei prodotti finali della via
metabolica, sono indici polivalenti: indicano sia la mancanza di energia che la
completata sintesi delle molecole della via metabolica.
I/+ ? formazione delle due basi azotate:
? '#"IS.,I'!$ con idrolisi di una molecola di (!+ ad (/+. La adenin
succinato sintasi inibita da '/+ che il prodotto finale della reazione.
? ='!I' con idrolisi di '!+ a '#+. La reazione viene bloccata da (/+ che
il prodotto finale della reazione.
(razie all&equilibrio fra (!+ ed '!+ i due processi sono fra loro in equilibrio.
SINTESI DE NOVO DELLE BASI PIRIMIDINICHE: si tratta di una via metabolica pi@
breve della precedente e ,:" $ -I,:I"#" L' +-"S"5' #I 0$S0$ -I1$SIL
+I-$0$S0'!$ inizialmente; tale via metabolica si svolge parzialmente a livello citosolico
e parzialmente a livello mitocondriale e richiede la presenza essenzialmente di:
6. carbamil fosfato.
9. 'spartato
come emerge dall&immagine a lato.
La via metabolica di sintesi si svolge in questo modo:
SI!"SI #"L ,'-1'/IL 0$S0'!$: si tratta di un precursore essenziale che
viene in questo caso sintetizzato a livello del citosol 3mentre nel ciclo dell&urea viene
sintetizzato a livello mitocondriale4 da una carbamil fosfato sintasi II o citosolica;
questo enzima, al contrario della sua isoforma mitocondriale, insensibile alla
3
presenza di acetil glutammato 3non infatti legato alla sua funzione4.
0$-/'5I$" #I ,'-1'/IL 'S+'-!'!$: reazione di condensazione fra
carbamil fosfato e aspartato con formazione di carbamil aspartato e uscita di una
molecola di fosfato inorganico.
,I,LI55'5I$" della molecola, con formazione di #II#-$$-$!'!$ ciclo
polisostituito.
(li enzimi che catalizzano queste prime tre reazioni sono:
6. carbamil fosfato sintasi.
9. ,arbamil aspartato transcarbamilasi.
A. #iidroratasi.
ei mammiferi sono contenute in un unico gruppo enzimatico che lavora a livello
citosolico.
$SSI#'5I$" #"L #II#-$$-$!'!$ che viene ossidato da un enzima '#<
dipendente con formazione di orotato; importante sottolineare il fatto che l&enzima
deidrogenasico si colloca sulla membrana interna del mitocondrio ma il suo sito
attivo si affaccia a livello citosolico.
0$-/'5I$" #I $-$!I#IL'!$: associazione dell&orotato con una molecola di
+-++.
#",'-1$SSIL'5I$" #"L $-$!I#IL'!$ con formazione di .-I#IL'!$ o
./+, l&enzima che catalizza questa reazione la $-$!I#I 2+
#",'-1$SSIL'SI
0$-/'5I$" #"LL' .!+: si assiste all&aggiunta di un pirofosfato con conseguente
idrolisi di due molecole di '!+ in '#+.
0$-/'5I$" #"LL' ,I!$SI' !-I0$S0'!$: avviene direttamente senza passare per
l&omologo defosforilato: l&.!+ viene trasformato in ,!+ grazie alla sostituzione di un
carbonile con un gruppo amminico donato da una molecola di (L.!'//I' che diviene
(L.!'//'!$ 3con consumo di una molecola di acqua4.
!'++" #I -"($L'5I$":
'S+'-!'!$ < ,'-1'/IL 0$S0'!$ ? ,'-1'/IL 'S+'-!'!$ questa tappa
catalizzata dall&enzima 'S+'-!I,$ !-'S ,'-1'/IL'SI controllato allostericamente
in senso negativo da ,!+, prodotto finale della reazione, questo non avviene per l&.#+ in
quanto questo viene utilizzato anche per la produzione della d!/+ essenziale per la
formazione del #'. L&enzima inoltre stimolato allostericamente in senso positivo
dall&'!+.
$/+ ? ./+, questa tappa regolata dalla orotidin 2+ decarbossilasi, l&enzima inibito
allostericamente dall&$/+ stesso.
.!+ ? ,!+ la reazione viene inibita allostericamente dal ,!+ stesso.
4
I processi di sintesi dei nucleotidi fino ad ora descritti portano alla formazione di:
.,L"$!I#I +.-II,I in forma di (/+ e '/+, si tratta di due nucleotidi mono fosfato,
necessitano quindi, per divenire attivi, della aggiunta di un pirofosfato, questo avviene
attraverso due vie distinte a seconda del nucleotide:
per la trasformazione dell&'/+ in '!+ le reazioni necessarie sono le seguenti:
'/+ < '!+ ? 9'#+
questa reazione avviene grazie all&enzima '#"IL'!$ ,:I'SI.
'#+ pu) essere fosforilato attraverso due metodi diversi:
0$S0$-IL'5I$" ' LI%"LL$ #"L S.1S!-'!$ 3come per esempio avviene
con la creatina fosfato nel muscolo; la creatina deriva dalla arginina e dalla
glicina con metilazione da parte dell&agente metilante S'/ che diventa S'$4.
0$S0$-IL'5I$" $SSI#'!I%' in particolare associata alla catena
respiratoria.
+er la (/+ necessitiamo invece di '!+ che agisce in una reazione di fosforilazione
diretta:
(/+ < '!+ ? (#+ < '#+
l&enzima che catalizza questa reazione la .,L"$SI#" /$$0$S0'!$
5
,:I'SI che pu) trasferire il fosfato e l&energia di legame dall&'!+ ad un qualsiasi
nucleotide; possiamo quindi schematizzare la reazione complessiva come: /+ <
'!+ >>B #+ < '#+.
#+a < !+d ? !+a < #+d
dove a sta per accettore e d per donatore.
si tratta di una reazione catalizzata dalla .,L"$!I#" #I0$S0'!$ ,:I'SI,
questo enzima, come il precedente, una chinasi ad ampia specificit, in grado
cio di catalizzare tutte le reazioni di questo tipo.
.,L"$!I#I +I-I/I#II,I ? .!+ e ,!+ vengono sintetizzati direttamente nella forma
trifosforilata
questi nucleotidi possono essere utilizzati dalle -' e #' polimerasi per produrre
catene di acidi nucleici.
SI!"SI #"LL&-': la cellula necessita di ribonucleotidi.
SI!"SI #"L #': la cellula necessita di deossiribonucleotidi.
La differenza fra le due molecole minima come noto, tuttavia necessario avere a
disposizione entrambe le molecole e avere quindi la possibilit di interconvertirle di modo
da poter soddisfare tutte le necessit cellulari, in generale vale la reazione:
-I1$.,L"$!I#" difosfato < ->S: :S>- ? #"$SSI-I1$.,L"$!I#"difosfato < ->S>S>- < :9$
questo vale per tutti nucleotidi, l&enzima la #I0$S0$ -I1$.,L"$!I#" -"#.!!'SI e
agisce unicamente su nucleotidi difosfato; in particolare gli equivalenti redo; vengono
sfruttati per far uscire l&ossigeno dal gruppo alcolico e trasformarlo in acqua; in realt la
reazione pi@ complessa:
#+ ? d#+
con uscita di una molecola di acqua, ma la reazione in questo caso ricava gli
equivalenti redo; da due residui tiolici situati sull&enzima difosfonucleotide reduttasi
che formano quindi un ponte solfuro.
->S>S>- ? ->S: < ->S:, necessario, per poter eseguire una seconda volta la
reazione di riduzione recuperare il sito attivo dell&enzima nella sua forma ridotta,
questa reazione pu) essere ottenuta in due modi diversi, in particolare:
sfruttando !I-"#$SSI' e !I-"#$SSI' -"#.!!'SI:
!I$-"#$SSI': si tratta di un enzima che presenta due gruppi tiolici che
vengono convertiti in un ponte solfuro donando in questo modo gli
equivalenti redo; alla difosforibonucleotide reduttasi che torna nella sua
forma ridotta.
!I$-"#$SSI' -"#.!!'SI: interviene un altro enzima questa volta
0'#:9 dipendente: questo trasferisce gli equivalenti redo; dal 0'#:9 alla
!I$-"#$SSI' riducendola.
Interviene infine una 0'# -"#.!!'SI, si tratta di una -"#.!!'SI '#+:
#I+"#"!" che forma di fatto '#+< per recuperare 0'#:9.
Sfruttando (L.!$-#$=I' e (L.!$-"#$=I' -"#.!!'SI:
L' (L.!$-"#$=I' , anche in questo caso, un enzima riducente
caratterizzato dalla presenza di due gruppi tiolici che donando i propri
equivalenti ossidano formando un ponte disolfuro.
6
(L.!$-"#$=I' -"#.!!'SI una ulteriore reduttasi che sfrutta in
questo caso il (L.!'!I$" come donatore di equivalenti redo;: il
glutatione o gamma glutamilcisteilglicina passa dalla sua forma ridotta 3o
(S:4 alla sua forma ossidata 3o (SS(4 provocando conseguentemente la
riduzione dei gruppi tiolici della glutoredo;ina.
Il (L.!'!I$" un composto molto presente a livello cellulare, nella sua
forma ossidata questo composto diviene substrato della (L.!'!I$"
-"#.!!'SI che riduce il glutatione in forma (SS( in glutatione in forma di
(S: a spese di una molecola di '#+:.
#ifetti legati alla produzione di '#+: sono strettamente legati all&accumulo
di (SS( con conseguente indebolimento cellulare legato strettamente al
ruolo di agente antiossidante del glutatione stesso.
La -I1$.,L"$SI#" -"#.!!'SI, l&enzima che trasforma nucleotidi in
deossiribonucleotidi, un enzima estremamente regolato:
d'!+ da regolazione allosterica negativa in quanto indice della presenza del
prodotto finale nel citoplasma.
'!+ da regolazione allosterica positiva in quanto indice di presenza di prodotto
non ancora formato.
C inoltre importante sottolineare il fatto che la presenza in eccesso di un
deossiribonucleotide non inibisce ma stimola l&enzima in modo specifico, viene cio
stimolata la sintesi di deossiribonucleotidi diversi da quello presente in eccesso.
Il controllo di questo enzima deve essere tale da garantire che i prodotti finali siano
sempre in equilibrio estremamente preciso con le necessit cellulari.
S!-"SS $SSI#'!I%$: si tratta del fenomeno che sta alla base del processo di
invecchiamento cellulare, in particolare questo fenomeno pu) manifestarsi a livello
nervoso per esempio come 'L5:"I/"- 366D popolazione mondiale nel 97974, la
conoscenza dei meccanismi di ossidoriduzione estremamente importante per la
prevenzione dello stress ossidativo.
0ormazione della !I/I' !-I0$S0'!$:
La sintesi di questo nucleotide fondamentale per la formazione del #'; per la sua
sintesi il nostro organismo deve sfruttare la presenza di una molecola di d.#+, in
particolare la via metabolica procede in questo modo:
#"0$S0$-IL'5I$" #"LL' d.#+ in d./+, questa reazione, apparentemente
inutilmente dispendiosa, giustificata dal fatto che l&enzima che catalizza la
reazione di formazione della timina non riconosce il nucleotide difosfato, ma
unicamente il nucleotide monfosfato.
/"!IL'5I$" #"LL' d./+: l&enzima la !I/I#IL'!$ SI!'SI che trasforma la
d./+ in d!/+. La metilazione avviene a spese dell&267 metilene tetraidrofolato
3essenziale per la sintesi di questa base pirimidinica4.
Il tetraidrofolato viene trasformato in diidrofolato, non in tetraidrofolato, subisce cio un
processo di ossidazione con perdita di due molecole di idrogeno: una molecola di idrogeno
viene perduta dal tetraidrofolato per formare il gruppo metilico dal gruppo metilenico
trasferito, un altro idrogeno viene poi perduto per consentire la rottura del legame tioetereo
7
con l&enzima che viene idrolizzato.
Il tetraidrofolato viene recuperato poi tramite riduzione '#+: dipendente 3la reazione
la medesima che porta alla formazione del tetraidrofolato dall&acido folico assunto con la
dieta4.
II1I!$-I #"LL' SI!"SI #"LL' !I/I': si tratta di molecole che danno origine
spesso a farmaci essenziali per la cura di numerose patologie oncologiche e non solo, la
inibizione di questo processo di sintesi infatti importante per limitare la produzione
cellulare di #'; gli inibitori del processo di sintesi delle molecole di d!/+ sono
classificabili in due grandi categorie:
II1I!$-I #"LL' #II#-$0$L'!$ -"#.!!'SI sono farmaci molto utilizzati:
/"!$!-"='!$.
'//I$+!"-I'.
!-I/"!$+-I/.
I primi due si legano alla reduttasi umana e mammifera, l&ultimo agisce in particolare
sulla reduttasi batterica, in generale possiamo dire che questi composti reagiscono
con la diidrofolato reduttasi bloccandola; il trimetoprim agisce poi in modo
estremamente efficace: risulta essere 677777 volte pi@ efficace delle altre due
molecole e viene utilizzato come 1'!!"-I$S!'!I,$ che in combinazione con
antibiotici viene utilizzato in numerose terapie antibatteriche.
II1I!$-I #"LL' !I/I#IL'!$ SI!"!'SI:
2 0L.$-$ .-',IL" una base alternativa che presenta al posto del metile un
atomo di fluoro: viene utilizzato come un +-$0'-/',$, non attivo nella
somministrazione, ma nella cellula il 2fluoro uracile diviene substrato di un enzima
che utilizza il +-++ che per idrolisi del pirofosfato forma 0L.$-$.-I#I' che
viene fosforilata a 0L.$-$ .-I#I' !-I0$S0'!$ che con una serie di altre
trasformazioni viene convertita nel composto attivo che il 2fluoro deossi
ribonucleotide, sostanza capace di bloccare la sintesi della timina monofosfato.
.na base esogena pu) quindi essere trasformata attraverso il medesimo processo
direttamente in un nucleotide: si tratta della via di salvataggio delle basi azotate.
VIA DI SALVATAGGIO DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE:
si riconoscono a livello metabolico due possibili vie di recupero per le basi azotate, una, la
prima, valida unicamente per le basi puriniche come adenina guanina e ipo;antina, l&altra,
la seconda, valida per tutte le basi azotate:
-",.+"-$ #I-"!!$ #"LL" 1'SI:
adenina ? '/+ si tratta di una razione catalizzata dalla '#"I'
0$S0$-I1$SIL !-'S0"-'SI che sfruttando una molecola di +-++ con idrolisi di
un pirofosfato porta alla formazione dell&'/+.
(uanina E ipo;antina ? (/+ E I/+ la reazione catalizzata da un unico enzima
detto (.'I'EI+$='!I' 0$S0$-I1$SIL !-'S0"-'SI che sfrutta +-++
con uscita di una molecola di pirofosfato; nel caso in cui questo enzima sia difettoso
abbiamo un surplus della +-++ che viene utilizzato nella sintesi de novo dei
nucleotidi con conseguente:
',,./.L$ #I .,L"$!I#I.
8
",,"SS$ ,'!'1$LI,$ con formazione di ',I#$ .-I,$.
$ .!ILI55$ #"LL" 1'SI '5$!'!" -",.+"-'!" " -",.+"-'1ILI.
*uesto tipo di disfunzione a livello nervoso, dove avviene sintesi de novo in
maniera minima, porta a malattie nervose molto gravi che si manifestano fin dalla
tenera et, in particolare possiamo dire che disfunzioni di questo enzima possono
essere:
+'-5I'LI ed estrinsecarsi in forme di ($!!'.
!$!'L" ed estrinsecarsi in forma di SI#-$/" #I L"S,: F:'.
-",.+"-$ #I .,L"$!I#I I("-I!I ,$ L' #I"!':
gli acidi nucleici assunti con la dieta vengono digeriti in diverse fasi:
6. vengono attaccati da delle nucleasi che provocano idrolisi della catena
polinucloetidica con formazione dei singoli .,L"$!I#I.
9. 'ttacco di nucleotidasi a livello intestinale provoca la idrolisi di una molecola di
pirofosfato con formazione di .,L"$SI#I che possono essere assorbiti a livello
intestinale.
A. ' questo punto le molecole nucleosidiche vengono idrolizzate da nucleosidasi che
portano alla formazione delle 1'SI LI1"-" " -I1$SI$.
CATABOLISMO DELLE BASI AZOTATE: le basi puriniche e pirimidiniche subiscono due
destini catabolici differenti, in particolare:
,'!'1$LIS/$ #"I .,L"$!I#I +.-II,I: nell&uomo il prodotto finale del catabolismo
di questi nucleotidi L&',I#$ .-I,$. La via di catabolizzazione procede in questo modo:
defosforilazione di '/+ e (/+ in adenosina e guanosina: si tratta di una semplice
reazione di defosforilazione delle molecole nucleotidiche funzionale ad ottenere il
solo nucleoside 3base<ribosio4; l&enzima che catalizza tale reazione la 2&
.,L"$!I#'SI, si tratta di un enzima aspecifico.
' questo punto le due vie cataboliche di guanosina e adenosina si dividono, si
riuniranno in seguito:
'#"$SI':
!-'S0$-/'5I$" #"LL' '#"$SI' I I$SI': si tratta di una
semplice reazione di deaminazione catalizzata dalla '#"$SI'
#"'/I'SI e che porta alla formazione della I$SI'.
!-'S0$-/'5I$" #"LL' I$SI' I I+$='!I': si assiste al
distacco del ribosio dalla base; la reazione catalizzata dalla +.-I
.,L"$!I#" 0$S0$-IL'SI, enzima aspecifico, che compie una azione di
0$S0$-$LISI con rottura del legame base>ribosio.
(.'$SI': la guanosina viene semplicemente fosforolisata a guanina e
ribosio fosfato sempre dalla +.-I .,L"$!I#" 0$S0$-IL'SI.
!-'S0$-/'5I$" #I I+$='!I' " (.'$SI' I ='!I': le due vie
vengono a questo punto riunite.
in particolare:
L' -"'5I$" I+$='!I' ? ='!I' la reazione catalizzata dalla
='!I' $SSI#'SI, si tratta di un enzima essenziale per il catabolismo
della base che produce per) con la reazione di ossidazione una molecola di
9
perossido di idrogeno.
L' -"'5I$" (.'I' ? ='!I' invece catalizzata da una semplice
deaminasi.
$SSI#'5I$" #"LL' ='!I' '# ',I#$ .-I,$, in particolare avviene sempre
grazie alla azione catalitica della ='!I' $SSI#'SI.
La ='!I' $SSI#'SI quindi un enzima fondamentale sia nella reazione di
ossidazione della ipo;antina in ;antina sia nella ossidazione della ;antina ad acido urico,
si tratta di un enzima dimerico che agisce in questo modo:
-I/$5I$" #I . "L"!!-$" #'L S.1S!-'!$ con conseguente formazione
di un radicale libero.
IS"-I/"!$ #I . $SSI#-IL" a livello del substrato molecolare 3ossidazione4.
!-'S0"-I/"!$ #"LL&"L"!!-$" su una molecola di ossigeno ,$
0$-/'5I$" #I 'I$" S.+"-$SSI#$.
I!"-%"!$ #"LL' S.+"-$SSI#$ #IS/.!'SI che trasforma l&anione
superossido in acqua ossigenata.
S/'L!I/"!$ #"L +"-$SSI#$ #I I#-$("$ grazie alla catalasi
principalmente.
L&acido urico o .-'!$ nella sua forma anionica presenta una scarsissima solubilit e il
suo accumulo a livello tissutale e a livello renale pu) essere alla base di patologie come
($!!' e ,'L,$LI -"'LI. .na incrementata concentrazione di acido urico pu) essere
dovuta a problemi legati sia alla eccessiva formazione di acido urico stesso sia a problemi
relativi al suo smaltimento. 'lla base di questi problemi possono essere quindi:
6. eccessiva introduzione di sostanze ricche di acidi nucleici, anche se di fatto
difficilmente si tratta della causa primaria di questo tipo di problemi.
9. Iperattivit della ='!I' $SSI#'SI che non viene bloccata a catabolizzazione
avvenuta.
A. #iminuito o annullato effetto di feedbacG da parte di I/+, '/+ " (/+ sulla
ammidofosforibosil trasferasi.
8. #iminuzione della efficienza di '#"I' " (.'I'EI+$='!I'
0$S0$-I1$SIL !-'S0"-'SI 3alla mancanza di recupero delle basi consegue
ovviamente stimolazione alla loro catabolizzazione4.
.n medicinale tipicamente utilizzato per impedire la formazione di questo tipo di fenomeni
l&allopurinolo, si tratta di un alternativo della ipo;antina che quindi diviene substrato della
-I1$.,L"$!I#" 0$S0$-IL'SI con conseguente S"*."S!-$ #"L +-++ 'LL'
SI!"SI #" $%$ #"I .,L"$!I#I +.-II,I e conseguente inibizione del
catabolismo delle basi.
SI#-$/" #I L"S,: F:': si tratta di una sindrome di natura genetica 3=linGed4 che
genera un difetto genetico legato alla guaninaEipo;antina fosforibosil trasferasi con
conseguenti:
sindrome gottosa grave.
-itardo mentale.
'ggressivit patologica.
10
,'!'1$LIS/$ #"I .,L"$!I#I +I-I/I#II,I: si tratta di una via catabolica
decisamente pi@ breve, anzitutto abbiamo una azione preliminare di questo tipo:
2& nucleotidasi produce nucleosidi a partire dai nucleotidi monofosfato.
ucleosidasi produce basi azotate e ribosio fosfato a partire da nucleosidi.
La citosina viene quindi convertita in uracile da una apposita deaminasi.
' questo punto la reazione di catabolizzazione, che porter di fatto alla formazione di
molecole piccole e amminoacidi, procede in questo modo:
-I#.5I$" #"LL' 1'S" '5$!'!': avviene grazie all&enzima #II#-$.-',IL"
#"I#-$("'SI che a seconda della collocazione del processo pu) essere '#<
o '#+< dipendente; l&enzima catalizza sia la diidrogenazione dell&uracile che della
timina trasformandole in anelli diidrogenati e pi@ suscettibili a reazioni di idrolisi.
'+"-!.-' I#-$LI!I,' #"LL' /$L",$L': si assiste alla apertura idrolitica:
#"LL& .-',IL" che da ',I#$ ,'-1'/IL +-$+I$I,$ ? che per
ulteriore idrolisi viene convertito in:
11
'//$I','.
'I#-I#" ,'-1$I,'.
1"!' 'L'I'.
#"LL' !I/I' che da ',I#$ ,'-1'/IL IS$1.!I--I,$ ? che per
ulteriore idrolisi viene ridotto a:
'//$I','.
'I#-I#" ,'-1$I,'.
1"!' '//I$ IS$1.!I--'!$.
C importante sottolineare il fatto che questi cataboliti sono di natura S$L.1IL", per
questo motivo al catabolismo dei nucleotidi pirimidinici non associata nessuna
sindrome simile alla gotta.
12
Giordano Perin; biochimica nutrizionale3: ormoni1: recettori ormonali
ORMONI E RECETTORI
I primi studi relativi alla biosegnalazione vennero eseguiti a livello cellulare batterico, in
particolare si cercava di capire come fosse possibile la percezione cellulare batterica
rispetto all'ambiente circostante: i batteri, infatti, che sono mobili molto spesso, in natura
possono agire allo scopo di raggiungere luoghi pi idonei alla loro sopravvivenza; tutto
questo possibile unicamente ammettendo l'esistenza di sensori che possono individuare
fonti di sostanze nutritive e innescare dei sistemi intracellulari di movimento. AI!"#$
%! &'(A!I)*& +,%'I"-,,%,A'- operi in maniera coordinata e corretta "I .-/&!&
-))-'- .-I )I)0-*I .I "&*%!I"A1I&!- I!0'A"-,,%,A'-. +er quanto riguarda
l'uomo ma anche tutti gli organismi superiori importante sottolineare che:
il numero di:
)-(!A,I
'-A1I&!I ai segnali.
enorme.
Il sistema di 0'A).%1I&!- .-, )-(!A,- risulta essere se non unico molto
simile fra diverse cellule, i segnali cio procedono e si propagano attraverso
meccanismi intracellulari e molecolari simili nei quali le componenti chimiche
reagiscono fra loro dando reazioni diverse; in ogni caso l'interazione che viene a
crearsi :
)+-"II"A.
2asata sulla capacit3 di molecole e macromolecole di riconoscere in modo
specifico il recettore o il messaggero in questione attraverso I!0-'A1I&!I
.I !A0%'A .-2&,-.
4uando si parla di ormoni la )+-"II"I05 elevatissima, il livello di concentrazione
ormonale nel sangue bassissimo, il minimo indispensabile 6l'I!)%,I!A per esempio
viene secreta in quantit3 minime7; la funzionalit3 garantita dal fatto che si instaura una
relazione %,0'A)+-"II"A fra &'*&!- - '-"-00&'- al punto che queste due
componenti risultano in egual modo fondamentali per il corretto funzionamento del sistema
di biosegnalazione.
I RECETTORI ORMONALI:
i recettori ormonali sono generalmente delle glicoproteine dotate di attivit3 catalitica e
caratterizzate da una affinit3 per il loro ormone attivatore estremamente alta, sono sensibili
a concentrazioni ematiche di ormoni anche dell'ordine di 89 alla :; o alla :8<.
I recettori ormonali sono classificabili sulla base della loro collocazione intracellulare in:
'-"-00&'I .I *-*2'A!A: rappresentano la maggior parte dei recettori
ormonali, in generale possiamo dire che presentano due domini differenti:
-=0'A"-,,%,A'-: sito di legame con gli ormoni.
I!0'A"-,,%,A'-: che genera il sistema di trasduzione intracellulare del
segnale.
'-"-00&'I "I0&+,A)*A0I"I.
'-"-00&'I *I0&"&!.'IA,I.
1
'-"-00&'I !%",-A'I.
4uesti ultimi tre necessitano di un ormone di natura steroidea generalmente dotato
di un carrier di membrana per penetrare a livello cellulare ed agire sul loro specifico
recettore; in ogni caso un filtro a livello della membrana presente.
4ualsiasi sia la categoria cui appartiene l'ormone il +'I*& *-))A((-'& chimico, si
occupa di portare uno specifico segnale a livello cellulare; all'interno, in seguito alla
relazione che viene ad instaurarsi con il recettore, si forma il )-"&!.& *-))A((-'&.
+er quanto concerne la natura della azione ormonale necessario sottolineare che per un
ormone o un gruppo di ormoni si possono definire:
AI!I05 fra recettore e ormone, questa pu> essere garantita dalla
"&&+-'A0I/I05 in generale si tratta di una propriet3 che si osserva nella
interazione fra un ligando e una macromolecola 6? cooperativit3 ossigeno:
emoglobina7; per quanto concerne il complesso ormone:recettore la cooperativit3
estremamente utile in quanto garantisce un meccanismo di regolazione della
affinit3:
2A))- "&!"-!0'A1I&!I .I )%2)0'A0&: l'attivit3 della molecola
recettoriale bassa.
)%+-'A0A %!A "-'0A )&(,IA .I "&!"-!0'A1I&!- l'incremento di
operativit3 risulta considerevole.
)i riconoscono quindi due possibilit3 per esempio per l'insulina: se il livello di
secrezione @ )%2,I*I!A,- 6cio al di sotto di una soglia minima7 il meccanismo
non funziona, se invece il livello di secrezione supera la soglia in questione la
risposta cellulare molto forte; il recettore per l'insulina inoltre caratterizzato dalla
capacit3 di dare un fenomeno di cooperativit3 negativa.
A*+,II"A1I&!- .-, )-(!A,-: si tratta del risultato di una serie di rapporti fra
messaggeri e relazioni con substrati cellulari che si scatenano con la attivazione
della via intracellulare metabolica: attraverso questi passaggi possibile passare
dalla presenza di un solo primo messaggero 6ormone7 alla presenza di migliaia di
messaggeri intracellulari.
.-)-!)I2I,I11A1I&!-: si tratta di un meccanismo che porta alla perdita o alla
riduzione della risposta cellulare al primo messaggero 6esempio evidente:
l'interazione dei fotoni con la retina avviene con questo meccanismo, in caso di
passaggio da un ambiente luminoso ad uno privo di luce si assiste a
desensibilizzazione dei recettori7; questo meccanismo pu> essere generato a livello
tissutale per esempio dalla -,I*I!A1I&!- .I '-"-00&'I .I *-*2'A!A & .I
"A''I-' ma anche grazie alla azione di un enzima che elimini il messaggero
ormonale 6catecolo metil transferasi elimina l'azione terapeutica del .&+A
trasformandolo in metil.&+A7.
I!0-('A1I&!-: i vari segnali si integrano per dare una risposta che pu> essere
modulata in modi molto diversi e con maggiore precisione; basta pensare a due
ormoni:
come A.'-!A,I!A e (,%"A(&!-, entrambi hanno una funzione
iperglicemica e si rafforzano reciprocamente nella azione.
2
"ome )&*A0&)0A0I!A e A.'-!A,I!A sono ormoni antagonisti e come tali
si limitano vicendevolmente nella loro azione.
'iconosciamo in generale a livello metabolico un numero limitato di '-"-00&'I .I
*-*2'A!A classificabili in tre grandi superfamiglie:
8. '-"-00&'I .I *-*2'A!A A )-'+-!0I!A o A A )-(*-!0I: sono privi di
azione catalitica diretta e necessitano di un messaggero intracellulare secondario
per agire.
<. '-"-00&'I A )0'%00%'A &,I(&*-'I"A: sono numerosi e nella stragrande
maggioranza dei casi rientrano nella categoria dei recettori nervosi; molti sono stati
citati nel metabolismo degli amminoacidi.
B. '-"-00&'I A. A00I/I05 "A0A,I0I"A & -!1I*A0I"I: si tratta di recettori dotati
di capacit3 enzimatica e che svolgono quindi una azione diretta a livello cellulare.
RECETTORI OLIGOMERICI:
'-"-00&'- .-,,A A"-0I,"&,I!A: si tratta di un canale ionico che viene attivato con
generazione di un flusso di ioni che provoca una variazione del potenziale di membrana
assonico con conseguente trasmissione dello stimolo.
RECETTORI A SERPENTINA:
%n tipico esempio di recettore a serpentina sicuramente quello dei recettori adrenergici:
l'adrenalina presenta cinque tipologie di recettori diversi detti alfa8 e <, beta 8, < e B con
funzionalit3 diversa:
I, '-"-00&'- 2-0A8 .-,,'A.'-!A,I!A molto simile al recettore del
glucagone e di altri ormoni:
8. +'-)-!0A A -,I"#- A,A 0'A!)*-*2'A!A 6come tutti i recettori
appartenenti a questa categoria7.
<. %! .&*I!I& I!0'A"-,,%,A'- consistente.
B. %! '-"-00&'- posto in una depressione della membrana plasmatica fra le
sette eliche strutturali.
C. %! )I0& .I ,-(A*- I!0'A"-,,%,A'- con una ( +'&0-I!.
D. %! )I0& .I &)&'I,A1I&!- posto molto vicino al sito di legame con la (
+'&0-I!.
6in particolare per questo tipo di proteina, ma anche per molti altri, non tutti i
segmenti peptidici sono critici a livello della proteina, sono possibili delle mutazioni
che semplicemente non portano a nessun mutamento della funzionalit3 della
proteina7.
Il sito di legame si colloca in una piega della catena a livello della membrana 6cio
in una cavit3 sulla membrana7; il legame con il recettore:
8. A//I-!- A ,I/-,,& .I *-*2'A!A -)0-'!A.
<. +'&/&"A %!A .-&'*A1I&!- )0'%00%'A,- che si trasmette a tutta
la struttura proteica.
B. ,a deformazione influisce sulla +'&0-I!A ( legata a livello intracellulare
alla struttura proteica, la proteina ( una (0+ 2+ eterotrimerica, presenta
tre subunit3:
8. alfa importante per la relazione con l'enzima e per la risposta alle sue
3
modificazioni, in particolare:
8. la subunit3 che lega il (0+.
<. @ legata alla membrana tramite una molecola di palmitato, pu> quindi
muoversi all'interno del mosaico fluido della membrana stessa.
B. @ capace di interagire con la adenilato ciclasi nelle modalit3
necessarie alla attivazione del cA*+ 6secondo messaggero
dell'ormone7.
<. 2eta.
B. (amma.
l'arrivo dell'ormone provoca il distacco della proteina trimerica in due
parti:
8. 2-0A - (A**A che si liberano a livello citosolico.
<. A,A che provoca idrolisi del (0+ ad essa legato in (.+, si tratta di
una reazione catalizzata, non spontanea.
,A )%2%!I05 A,A *I('A )%,,A *-*2'A!A +,A)*A0I"A essendo
ancorata ad una molecola di palimitato, fino a raggiungere la A.-!I,A0&
"I",A)I, enzima che si occupa della formazione di cA*+, modificandone la
struttura e attivandolo.
C. +roduzione di A*+ ciclico da A0+ 6con idrolisi di una molecola di A0+ in
cA*+ e pirofosfato7 ad opera della neoattivata A.-!I,A0& "I",A)I. )i
forma in questo modo il )-"&!.& *-))A((-'&.
D. A*+ ciclico ha come bersaglio molecolare una proteina cA*+ dipendente,
questa la +'&0-I! "#I!A)I A; l'A*+ ciclico pu> subire, una volta
formatosi due destini diversi:
8. essere idrolizzato ad A*+ dalla &)&.I-)0-'A)I; in questo modo
assistiamo alla graduale cessazione della risposta biologica; esistono
anche inibitori della fosfodiesterasi che bloccano o rallentano la azione
della fosfodiesterasi stessa mantenendo la cellula in uno stato di
stimolazione continuo, in particolare si ricordano:
8. "A-I!A si tratta di metilEantina, prodotto metilato dalla Eantina.
<. 0-I!A.
B. 0-&2'&*I!A 6presente nel cacao7.
)i tratta in realt3 del medesimo composto, il suo effetto quello di
potenziare quello della adrenalina impedendo la degradazione del
cA*+.
<. &pera la sua azione catalitica sulla protein chinasi A estrinsecando la sua
azione biologica.
F. ,A 'I)+&)0A 2I&,&(I"A viene attutata dalla +'&0-I! "#I!A)I A che si
occupa della fosforilazione di proteine; in particolare ovviamente agisce
formando un legame estereo su un residuo di serina; il riconoscimento fra la
proteina chinasi e il suo substrato avviene in conseguenza alla presenza di
una )-4%-!1A "&!)-!)& di circa 89aa fra i quali presente anche la
serina stessa. ,a protein chinasi una 0-0'A*-'& caratterizzato dalla
4
presenza di:
8. .%- )%2%!I05 '-(&,A0I/-.
<. .%- )%2%!I05 "A0A,I0I"#-.
Intervengono quattro molecole di cA*+ che si legano alla molecola in
questione dividendola in quattro monomeri due dei quali attivi, inoltre il cA*+
viene riciclato e riutilizzato, per ogni processo di attivazione ottengo quindi
.%- +'&0-I!- attive. 4uesta risposta biologica mediata dalla +'&0-I!
"#I!A)I A porta alla fosforilazione di:
8. (,I"&(-!& &)&'I,A)I "#I!A)I che va ad attivare la fosforilasi
del glicogeno.
<. (,I"&(-!& )I!0A)I che viene bloccata.
B. +I'%/A0& "#I!A)I - .-I.'&(-!A)I.
C. ,I+A)I &'*&!& )-!)I2I,I che vengono attivate.
D. 0I'&)I!A I.'&))I,A)I che porta alla formazione delle
catecolamine.
F. 2-0A:A'G: si tratta della beta adrenergic receptor Hinase, si tratta di
un'altra chinasi che ha come substrato il recettore beta che viene
fosforilato assumendo una nuova conformazione, in questo modo il
recettore:
8. diviene capace di A))&"IA'- %!A +'&0-I!A .-00A 2-0A
A''-)0I!A: in seguito a questa associazione il recettore viene
internalizzato e va incontro ad endocitosi 2,&""A!.& ,A /IA
*-0A2&,I"A 6l'insulina non trova pi il suo recettore7; il recettore
sar3 riespresso sulla membrana in seguito.
<. .iviene incapace di associazione con la proteina(: il sito di
fosforilazione risulta infatti estremamente vicino al sito di legame
con la proteina ( stessa 6inattivazione della trasmissione
intracellulare7.
5
'-"-00&'- A,A < .-,,'A.'-!A,I!A: si tratta di un altro recettore per la
adrenalina che viene espresso in determinati tessuti: questo recettore lega una
proteina ( la cui azione, che precede la attivazione di mediatori intracellulari come
I+B e ione calcio, presenta dei risultati opposti rispetto al caso precedente. ,a
proteina ( idrolizza nel complesso beta:gamma e nella subunit3 alfa che va ad
I!I2I'- ,A A.-!I,A0& "I",A)I diminuendo quindi la concentrazione di cA*+
intracellulare. Il recettore ormonale alfa< dell'adrenalina presenta un sistema di
messaggeri intracellulari diverso rispetto al recettore adrenergico beta: questo
recettore accoppiato ad una proteina (q che presenta capacit3 di legame con il
6
Beta e
gamma
Sito di
legame
GDP
GTP
Alfa GTP
Alfa GDP
ATP
cAMP
R R
C C
C
C
Fosforilasi
chinasi b
Fosforilasi
chinasi a
glicogeno
Glucosio 1P
Glucosio 6P
Fosfogluco mutasi
Glucosio 6P
fosfatasi
Beta ARK
Beta ARK
P
BETA
ARRESTINA
BETA
ARRESTINA
ENDOCITOSI
SANGUE
ADENILATO
CICLASI
AZIONE
ELIMINAZIONE
(0+: come nei casi precedenti la proteina (q dissocia dal recettore e si associa a
(0+, la subunit3 catalitica si sposta a livello della membrana e va ad interagire con
la +," o fosfolipasi".
,a fosfolipasi " va ad attaccare il &)A0I.I, I!&)I0&,& C,D difosfato: si tratta di
una molecola caratterizzata dalla presenza di:
A"I.& &)A0I.I"&.
I!&)I0&,&: si tratta di un cicloesano caratterizzato dalla presenza di un
gruppo ossidrilico per ogni carbonio, in particolare la struttura la seguente:
questo lipide viene idrolizzato sul legame fra il carbonio B e il fosfato legato
all'inositolo dando I+B cio un inositolo trifosfato e un diacil glicerolo o .A(. 4uindi
le due componenti si organizzano in questo modo:
diacilglicerolo resta sulla membrana.
I+B si libera a livello citosolico, si tratta di un *-))A((-'&
I!0'A"-,,%,A'-.
-ntrambi questi composti contribuiscono alla azione intracellulare dell'ormone:
,'I+B liberato in conseguenza al legame della adrenalina con il suo recettore
alfa<, si sposta a livello del reticolo endoplasmico, si lega al suo recettore
che un canale ionico per il calcio: in conseguenza al legame assistiamo
alla apertura del canale e alla fuoriuscita di calcio dalle riserve
endoplasmatiche.
A livello del reticolo endoplasmatico come sulla membrana sono presenti
delle pompe "aII A0+ asiche mantengono la concentrazione di calcio
citosolico ad un livello ideale che si aggira intorno a 89J:A molare; lo ione
calcio rappresenta di fatto il 0-'1& *-))A((-'& che viene in questo
modo liberato a livello citosolico raggiungendo una concentrazione che si
aggira intorno a 89J:F *.
Il diacil glicerolo presenta, dopo il distacco di I+B, un gruppo ossidrilico a
livello della membrana che associato ad una proteina chinasi detta +G",
questa viene attivata dalle elevate concentrazioni di calcio intracellulare
causate dall'azione dell'I+B sul reticolo endoplasmatico. A dimostrazione
della azione proliferatrice di questa via metabolica la +G" in particolare pu>
essere attivata da un agente canceroso detto -)0-'- .-, &'2&,&:
attivando permanentemente la chinasi +G" provoca la proliferazione
continua della cellula.
Il calcio intracellulare un secondo o terzo messaggero molto comune e presenta
anche altre funzioni come per esempio quelle relative alla "A,*&.%,I!A: la
calmodulina una proteina che legato il calcio muta la sua conformazione in
particolare:
legato lo ione "aII la calmodulina acquisisce la capacit3 di legarsi a delle
protein chinasi formando il complesso calcio:calmodulina o "a*.
Il complesso "a* si lega a delle protein chinasi A00I/A!.&,- nel
complesso "a*:+G.
Il complesso "a*:+G va a fosforilare proteine diverse con effetti molto
7
diversi a seconda del tessuto e della proteina che viene fosforilata
6omogeneizzato il cervello possiamo trovare all'interno dei sinaptosomi dai
complessi calmodulina:calcio:protein chinasi ancora legati7.
Il genoma umano presenta circa B99.999:D99.999 geni codificati, di questi geni
possiamo dire che un buon 89K essenziale per codificare:
canali ionici.
'ecettori ormonali.
+roteine (.
protein chinasi.
4uesto significa che il 89K del genoma di una cellula essenziale per dare
una risposta intracellulare ad un messaggio o una situazione eEtracellulari.
.alla diversa azione dei cinque recettori sopracitati si spiega la diversa funzionalit3
della adrenalina:
'-"-00&'I A,A:
8. A,A 8: un recettore di tipo eccitatorio, definito come postgiunzionale,
presente in prevalenza sulla muscolatura liscia dei piccoli vasi 6resistenze
periferiche7 la sua stimolazione genera contrazione della muscolatura di queste
resistenze generando un aumento della pressione.
<. A,A <: un recettore definito come presinaptico, presente sulle terminazioni
nervose, deputato alla regolazione della secrezione di neurotrasmettitori sia
catecolaminergici che colinergici: la sua attivazione determina una diminuzione
della produzione di noradrenalina 6feedbacH negativo7 e acetilcolina. Inoltre, la
sua attivazione a livello pancreatico diminuisce la secrezione di insulina.
'-"-00&'I 2-0A:
8. 2-0A 8: un recettore di tipo eccitatorio, importantissimo per l'attivit3
cardiovascolare, principalmente presente a livello cardiaco e renale, la sua
stimolazione genera a livello cardiaco un effetto stimolatorio mentre a livello
renale stimola la secrezione di renina.
<. 2-0A <: un recettore di tipo inibitorio, presente a livello della muscolatura
liscia di alcuni apparati: *uscolatura liscia bronchiale, muscolatura liscia
gastrointestinale, inoltre presente sulla muscolatura liscia di coronarie e grandi
vasi che irrorano muscolatura scheletrica. ,'attivazione di questo recettore
genera rilassamento della muscolatura e rilassamento bronchiale e
gastrointestinale e dei grandi vasi periferici.
B. 2-0A B: un recettore di tipo eccitatorio, presente soprattutto a livello del
tessuto adiposo. 4ui attiva le lipasi che liberano acidi grassi dai trigliceridi.
Altro recettore a serpentina, ma non recettore ormonale anche se funziona e presenta
struttura identica, l'&+)I!A che si colloca nelle cellule dei coni 6cones7 e dei bastoncelli
6rods7, cellule fotorecettrici della cornea. ,a retina presenta una struttura istologica molto
complessa, presenta ben 89 strati cellulari e partendo dal centro dell'occhio quello nel
quale si collocano tali recettori il penultimo 6il pi interno cio7.
2A)0&!"-,,I: sono i fotorecettori pi sensibili in assoluto, sono stimolati anche da un
solo fotone 6ma la trasmissione necessita di un valore:soglia minimo7.
8
"&!I: sono meno sensibili ma consentono la visione dei colori.
Il bastoncello presenta una struttura di questo tipo:
)-(*-!0& I!0-'!& che si connette ai neuroni bipolari; si tratta della parte dalla
quale arriva il fotone e nel quale si colloca di fatto il corpo della cellula.
)-(*-!0& -)0-'!&: la parte pi interna a livello della quale si colloca il
recettore &+)I!A, si tratta di un A+&+'&0-I!A e si posiziona in questo modo a
livello della cellula: si riconoscono nel segmento interno circa <999 strutture
vescicolari impilate e generate da intra ed estroflessioni di membrana, per ciascuna
vescicola se ne contano circa 8D.999 6per un totale di B9 milioni di opsine per un
singolo bastoncello7. ,a molecola recettrice legato il gruppo prostetico, l'88 trans
retinale, diviene '&.&+)I!A, la struttura di legame con questo gruppo prostetico
si colloca nella struttura fosfolipidica. )i possono presentare quindi due possibilit3:
"&!.I1I&!- .I 2%I&: il recettore &+)I!A presenta come gruppo prostetico
l'88cis retinale: l'88cis retinale deriva dal carotene, in particolare dal carotene
viene estratto l'880'A!) retinale che viene isomerizzato a 88"I) retinale a
livello delle cellule pigmentate della retina attraverso l'azione di una isomerasi.
4uesto composto raggiunge la opsina e si lega alla catena laterale basica di un
residuo di ,I)I!A formando con essa un legame di tipo I**I!I"&; la opsina
diviene quindi '&.&+)I!A.
)0I*&,A1I&!-: l'88cis retinale un ottimo recettore di fotoni, in particolare:
A''I/& .-, &0&!- sulla rodopsina 88cis retinale.
.-&'*A1I&!- della struttura dell'88cis retinale.
0'A)&'*A1I&!- dell 88cis retinale ad 88 trans retinale 6detto anche
tutto trans retinale7.
,a rodopsina viene ora definita *-0A'&.&+)I!A II.
4%-)0A .-&'*A1I&!- della struttura provoca la attivazione
intramolecolare dello stimolo 6estremamente simile a quella che si attiva con gli
ormoni7 6saranno poi le cellule pigmentate che riporteranno il gruppo prostetico
alla normalit37; importante sottolineare che il processo di recupero del retinale
pu> durare anche qualche minuto 6in caso di carenze alimentari a livello clinico
si manifesta nella -*-'A,&(IA, scarsa visione notturna7. Attivazione procede
in questo modo:
,A '&.&+)I!A lega una molecola detta 0'A).%"I!A o 0 che:
a riposo lega il (.+ ed composta di tre subunit3 alfa beta e gamma.
"on la modificazione della struttura assistiamo a:
.I)0A""& della subunit3 alfa con il (.+, questo distacco muta la
sua affinit3 dal (.+ al (0+ che viene ad essa associato.
+-'*A!-!1A delle altre subunit3 a livello della molecola.
,A +.-, fosfodiesterasi, proteina di membrana estremamente importante,
presenta due subunit3 inibitorie gamma e due subunit3 attive catalitiche alfa
e beta: la subunit3 alfa della proteina trasducina associata a (0+ va a
rompere il legame fra le tre subunit3 proteiche attivando la +.-. ,a +.-
una fosfodiesterasi, questa molecola va ad agire su un trasmettitore interno,
9
il c(*+, I.'&,I11A!.&,& a (*+ intracellulare.
Il (*+ ciclico un composto sempre presente al livello cellulare, infatti
essenziale a mantenere aperto un canale ionico che garantisce, in situazioni
normali, l'ingresso di calcio e sodio nella cellula: sodio e calcio sono sempre
presenti a livello citosolico, in particolare lo dimostra la presenta della
+&*+A )&.I& +&0A))I& A0+asi, e normalmente vanno a costituire un
potenziale di membrana positivo all'esterno e negativo all'interno, il filtraggio
di ioni positivi attraverso questo canale smorza in situazione normale tale
potenziale; quindi ,A .-('A.A1I&!- .I c(*+ - ,A "#I%)%'A .-,
"A!A,- 2,&""A!& 0A,- --00& I!"'-*-!0A!.& I,
+&0-!1IA,-; in conseguenza a questo cambiamento di polarit3 abbiamo la
0'A)*I))I&!- .-,,'I*+%,)& !-'/&)&. 4uindi:
2%I&: non c' stimolazione della rodopsina quindi il livello di c(*+
elevato e il canale aperto, la polarit3 della membrana risulta a livello
normale.
,%"-: il rilascio dei trasmettitori intracellulari elevato, il c(*+ viene
quindi idrolizzato a (*+ provocando la chiusura del canale e la
conseguente depolarizzazione della membrana.
Il neurotrasmettitore utilizzato nella comunicazione dell'impulso visivo il
(,%0A**A0&.
A22A))A*-!0& "I0&)&,I"& .-, "A,"I&: effetto ovviamente dovuto
alla chiusura del canale c(*+ dipendente, il calcio fa si che l'enzima che
sintetizza c(*+ a partire da (0+, che una (%A!I,A0& "I",A)I, sia
I!I2I0&,cio:
A,0A "&!"-!0'A1I&!- di "A,"I& L inibizione della guanilato
ciclasi.
2A))A "&!"-!0'A1I&!- di "A,"I& L stimolazione della guanilato
ciclasi.
@ vero che il c(*+ viene eliminato a livello citosolico per attivazione della
+.-, ma contemporaneamente la sua produzione viene stimolata dalla
attivazione della guanilato ciclasi dovuta ad una parallela diminuzione della
concentrazione dello ione calcio, si tratta di un sistema di controllo
estremamente preciso e che garantisce l'intermittenza dello stimolo.
,A '&.&+)I!A presenta inoltre dei siti serinici a livello citosolico, presenta
quindi degli ossidrili disponibili alla fosforilazione, una volta attivato lo stimolo la
'&.&+)I!A "#I!A)I si occupa della fosforilazione di questi gruppi; la
'&.&+)I!A "#I!A)I risulta inibita dal legame con una proteina detta
'-"&/-'I!A, quest'ultima una proteina "A,"I& .I+-!.-!0- che, in caso
di calo del calcio intracellulare come in questo caso, risulta inattiva provocando
un effetto di questo tipo:
A00I/A1I&!- della rodopsina chinasi che fosforila i siti fosforilabili della
rodopsina.
+&))I2I,I05 di formazione del legame '&.&+)I!A:A''-)0I!A che
10
inibisce la azione della rodopsina impedendo la trasmissione dello stimolo.
!el caso in cui questo avvenga in modo molto consistente abbiamo la sensazione di un
A22A(,I&.
I "&!I presentano un struttura simile, ma utilizzano una rodopsina lievemente riversa: il
'-0I!A,- si associa in modo diverso, in questo modo possibile da parte dei coni
l'assorbimento di fotoni a frequenze diverse, esistono tre tipi di coni con diversa sensibilit3
ai colori:
per il rosso.
+er il blu.
per il giallo.
-sistono delle deformazioni genetiche che impediscono la visione di dati tipi di colore in
particolare 6daltonismo7.
/I0A*I!A A: comprende diverse forme:
8. '-0I!A,- che presenta una aldeide in posizione 8D. questo composto pu>:
8. andare incontro ad ossidazione per divenire A"I.& '-0I!&I"&. 4uesto a sua
volta presenta una funzione ormonale, in particolare:
8. )I ,-(A ad un recettore.
<. A00I/A un messaggero intracellulare.
B. +rovoca )0I*&,A1I&!- A,,A 0'A)"'I1I&!- .-, .!A.
4uesto composto agisce in particolare nei tessuti epiteliali, pu> cio guidare lo
sviluppo di cellule staminali adulte:
8. in presenza di A"I.& '-0I!&I"& viene stimolato lo sviluppo a cellule
mucipare caliciformi.
<. In sua A))-!1A si stimola la specializzazione a cellula squamosa.
Altre due funzioni importanti svolte da questo composto sono:
8. )0I*&,A1I&!- .-,,A +'&.%1I&!- .-I ,I!&"I0I 0.
<. )0I*&,A1I&!- .-,,& )/I,%++& .-,,'&/AI&.
<. Andare incontro a riduzione e divenire '-0I!&,&, forma idrossilata.
11
Il retinolo in particolare viene ricavato per ossidazione diretta con ossigeno del beta
carotene che viene spaccato in due parti 6due molecole di retinolo7.
)i tratta di molecole ,I+&)&,%2I,I, vengono assorbite a livello intestinale come
acidi grassi e quindi conservate dalle "-,,%,- )0-,,A0- .-, -(A0&, si tratta
di cellule a forma di stella presenti nel fegato; l'assorbimento di questo tipo di
vitamina, come di tutte le altre vitamine liposolubili, strettamente vincolato alla
attivit3 dei sistemi di digestione dei lipidi.
RECETTORI CON CAPACIT CATALITICA:
%n tipico esempio di recettore di membrana con capacit3 catalitica I, '-"-00&'- +-'
,'I!)%,I!A: si tratta di un recettore composto di:
due subunit3 alfa eEtracellulari.
.ue subunit3 beta transmembrana.
Al suo arrivo l'insulina si lega alla subunit3 alfa che va ad influire irrimediabilmente sulla
struttura delle subunit3 beta ad essa legate che vengono modificate, a questo punto:
8. una delle due subunit3 defosforila una molecola di A0+ ad A.+ e fosforila l'altra
subunit3 beta che si comporta allo stesso modo: si tratta di un fenomeno di
A%0&0I'&)I!"#I!A)I del recettore, complessivamente le due subunit3
risulteranno ciascuna bifosforilata.
<. Il recettore a questo punto acquista la capacit3 di reagire con la proteina I'):8 o
6insulin receptor substrate 87 che presenta un sito di riconoscimento detto )#<
6src6sarc chinasi7 homologM, si tratta di un sito che riconosce in modo specifico un
legame fra un residuo di tirosina e un fosfato7 apposito per questo tipo di legame e
riconoscimento; tramite questo legame anche I'):8 viene trifosforilata 6sempre su
residui di tirosina7 attivandosi; naturalmente I'):8 presente in tantissime copie
provocano quindi un fenomeno di amplificazione del segnale.
B. a questo punto I'):8 acquisisce la capacit3 di legare una proteina detta (rb<
tramite un sito di legame omologo al precedete e detto quindi nuovamente )#:<,
questa proteina presenta un sito di legame detto )#:B 6che riconosce siti ricchi in
prolina7 per una proteina detta )&).
"ome gi3 sottolineato )#< un dominio conservato a livello delle proteine che si legano a
gruppi tirosin:fosfato mentre )#B ha la caratteristica di legarsi a zone ricche di prolina.
il complesso interattivo pu> essere quindi cosN definito: -0-'&0'I*-'& costituito di:
I'):8.
(rb<.
)&).
4uesto eterotrimero va quindi ad agire su una molecola detta 'A) ancorata alla
membrana tramite un'ancora lipidica 6palmitato per esempio7, 'A) una proteina
omologa ad una proteina (, questa, in conseguenza al legame neoformato, libera il (.+
precedentemente legato e si associa ad una molecola di (0+.
'af8 si lega a questo punto alla proteina 'A):(0+; 'af8 una protein chinasi.
'af 8 6'af o 'A) activated factor 8 fa parte della famiglia *A+GG chinasi7 va a
fosforilare ad attivare un'altra chinasi detta *-G.
*-G 6o mitogen activated -'G chinasi, fa parte della famiglia *A+GG o *A+G
12
chinasi7 va ad attivare una ulteriore chinasi detta -'G che si attiva nella forma
-'G:+.
-'G:+ una eEtracellular activated protein chinasi, 6fa parte di una famiglia detta
*A+ chinasi dove *A+G sta per mitogen activated protein chinasi, si tratta di
proteine chinasi che vengono attivate dall'esterno come stimolatori dell'attivit3
mitotica7.
4uesta chinasi entra a livello del nucleo della cellula e si occupa di %!II"A'-
tramite fosforilazione )' e -lH in un unico complesso detto )'-lH:+.
,'insulina un ormone di crescita, stimola la crescita cellulare; molti altri fattori di crescita
presentano una struttura comune a livello di recettoriale.
--00I )%, *-0A2&,I)*& "-,,%,A'- .-, (,%"&)I&: si tratta dell'effetto
principale di questo ormone, la via in questione si svolge in questo modo:
I'):8 fosforilato si associa ad una chinasi detta +i:BG, si tratta di una chinasi per il
fosfatidil inositolo C,D difosfato o +I+<.
,a chinasi +i:BG fosforila il +I+< di membrana che lo trasforma in +I+B cio B,C,D
fosfatidil inositolo fosfato.
+I+B diviene sito di legame per un altra proteina detta +G2 o protein chinasi 2 che
viene attivata.
+G2 va ad I!A00I/A'- la (,I"&(-!& )I!0-0A)I "#I!A)I.
,'effetto di questa inattivazione pu> essere facilmente descritto in questo modo: la
glicogeno sintasi si trova a livello cellulare normalmente inattiva in quanto fosforilata dalla
glicogeno sintasi chinasi; nel momento in cui la (,I"&(-!& )I!0-0A)I "#I!A)I non
fosforila pi la (,I"&(-!& )I!0A)I, questa si A00I/A )0I*&,A!.& I, +'-,I-/& .I
(,%"&)I& .A, )A!(%-.
13
P
P P
P
IRS-1
SH2
P
P
P
Grb2
S
H
2
S
H
3
SOS
Ras
GTP
GDP
eterotrimero
Raf1
MEK
P
Erk1
P
Erk1
P
Pi3K
PIP
2
PIP
3
PKB
Glicogeno
sintasi
chinasi
Glicogeno
sintasi
chinasi
P
inattiva
Glicogeno
sintasi
MEK
Erk1
SRF
Elk1
SRF
Elk1 P
P
Sintesi di
glicogeno
Attivazione
trascrizione
insulina
Il medesimo meccanismo di attivazione dato da un principio attivo della cannabis il
.-,0A; 0-0'AI.'&"A!!A2I!&,& o 0#"
una volta soddisfatte le necessit3 cellulari +I+B pu> essere ritrasformato in +I+< da un
enzima detto +0-! che va in pratica ad inattivare la via metabolica. In alcune cellule
+0-! inattivato, ne consegue che la +G2 risulta attiva continuamente e l'introito
energetico cellulare risulta di conseguenza sempre elevato a dimostrare che la mutazione
di geni di questo tipo pu> essere estremamente pericolosa.
%na via di biosegnalazione simile viene utilizzata a livello del '-"-00&'- +-' ,A
-'I0'&+&I-0I!A, la via innescata dal recettore procede come segue:
l'eritropoietina, ormone prodotto a livello renale e stimolatorio rispetto alla
produzione di globuli rossi e loro maturazione, giunge a livello del suo recettore che
.I*-'I11A e diviene in grado di ,-(A'- %!A "#I!A)I detta OAG.
,a chinasi OAG fosforila in pi punti il recettore di membrana della eritropoietina.
Il '-"-00&'- diviene ora capace di legare i membri di una famiglia di fattori di
trascrizione detta )0A0s.
)0A0D si lega ai residui fosforilati della molecola del recettore in una sede tale per
cui @ +&))I2I,- ,A )%A &)&'I,A1I&!- .A +A'0- .I OAG.
%na volta fosforilato )0A0D:
forma dei dimeri.
-spone delle sequenze segnale di importazione nel nucleo.
/a a stimolare la trascrizione di geni essenziali alla formazione di A00&'I
I!.I)+-!)A2I,I A,,A *A0%'A1I&!- .-(,I -'I0'&"I0I.
14
Giordano Perin; biochimica nutrizionale4: ormoni2: ormoni addetti alla omeostasi del glucosio
ORMONI ADDETTI ALLA OMEOSTASI DEL GLUCOSIO:
L'omeostasi del glucosio un processo complesso che interessa numerosi ormoni diversi
ma in particolare quattro ormoni essenziali:
1. INSULINA ipoglicemizzante agisce nella normale alimentazione.
!. "LU#A"$N% iperglicemizzante agisce in stato di digiuno.
&. #$'(IS$L$ agisce in situazioni di stress prolungato.
). A*'%NALINA agisce in situazioni si stress improvvise.
INSULINA:
L'INSULINA presenta dei recettori diversi e con diverse +unzioni su cellule come:
epatociti.
,iociti.
Adipociti.
L'insulina viene secreta dalle cellule del pancreas in particolare dalla componente
endocrina- le isole di langherans. questo composto viene conservato in granuli di
secrezione che contengono la pro insulina- si tratta di una +orma di deposito inattivo. in
particolare possiamo dire che il processo di sintesi e di attivazione avviene in questo
modo:
pre pro insulina pro insulina / peptide segnale. si tratta di un peptide di circa !&
amminoacidi. l'operazione peptidasica viene eseguita da un ormone tripsino simile.
pro insulina insulina / peptide # il peptide # presenta diverse dimensioni a
seconda della specie presa in considerazione- nell'uomo assistiamo ad un
accorciamento che porta da un peptide di 01 amminoacidi ad un peptide di 11
amminoacidi 2la secrezione delle due componenti esattamente stechiometrica- ne
consegue che la misurazione della quantit3 di peptide # circolante equivale alla
quantit3 di insulina attiva secreta4.
Nel suo complesso il processo prevede una maturazione a livello dell'apparato del golgi-
dove avviene la rimozione del peptide N terminale- e a livello della vescicola di secrezione
stessa- de+inita vescicola 5eta- a livello della quale avviene la proteolisi del segmento #.
L'insulina si li5era nel sangue in particolare in conseguenza alla assunzione di un pasto
ricco in car5oidrati. alla crescita della glicemia corrisponde un aumento della
concentrazione dell'insulina la cui azione a55assa la glicemia che a sua volta ini5isce la
produzione di insulina.
L% #%LLUL% 6%(A *%L 7AN#'%AS 7'%S%N(AN$ 8UIN*I UN "LU#$#%(($'%
cio un recettore per il livello di glucosio ematico: si tratta di una proteina transmem5rana
la cui attivazione consente:
IN"'%SS$ *%L "LU#$SI$ nella #%LLULA *%L 7AN#'%AS tramite il suo
trasportatore "LU(!. il trasportatore presenta una 9m simile alla concentrazione
ematica di glucosio dopo un pasto- 2cio superiore ai livelli normali4 in particolare
possiamo dire che in questo modo l'ingresso di glucosio nella cellula e la
1
stimolazione sono direttamente proporzionali alla glicemia.
A:I$N% *%LLA ;$S;$"LU#$#<INASI che +os+orila il glucosio a glucosio =7.
A((I>A:I$N% *%LLA "LI#$LISI e quindi 7'$*U:I$N% *I A(7.
A(7 +unziona da regolatore allosterico di un canale ionico in senso negativo- 5locca
cio un canale ionico per il potassio. questo provoca l'aumento della
concentrazione interna di potassio e quindi incremento della concentrazione di ioni
positivi all'interno della mem5rana- assistiamo quindi ad un processo di
*%7$LA'I::A:I$N%.
La *%7$LA'I::A:I$N% attiva un canale transmem5rana che consente l'ingresso
di calcio a livello del citosol.
IN#'%,%N($ *%LLA #$N#%N('A:I$N% *I #AL#I$ 7'$>$#A
S(I,$LA:I$N% ALLA %S$#I($SI della INSULINA 2stesso meccanismo che
consente il +unzionamento di qualsiasi esocitosi ormonale4.
INSULINA LI6%'A: l'insulina incontra i suoi organi 5ersaglio nel circolo ematico- in
particolare pu? dare due tipologie di risposta come visto:
AU,%N($ *%LLA ('AS#'I:I$N% *I *A(I "%NI si tratta di un e++etto pi@ lento-
le ,A7 chinasi richiedono un tempo di attivazione relativamente elevato- inoltre-
una volta attivati i +attori di trascrizione- prima che il loro e++etto divenga e++ettivo
necessario attendere del tempo.
%;;%(($ SULLA ASSUN:I$N% *%L "LU#$SI$ tramite la attivazione della
7'$(%IN #<INASI 6- si tratta di un meccanismo rapido con poche tappe come gi3
visto.
7ossiamo dire che la insulina presenta e++etti diversi a seconda della cellula che va a
colpire- tuttavia i 5ersagli principali della sua azione sono sicuramente
%7A($#I(I che presentano circa 1ABBB recettori.
A*I7$#I(I che presentano circa 1BBBB recettori.
,I$#I(I.
7er quanto concerne questo tipo di recettore- la cui struttura stata descritta in
precedenza- presenta alcuni meccanismi particolarmente importanti:
sensi5ilit3 recettoriale estremamente elevata che si aggira intorno a 1BCD1B.
capacit3 di dare #$$7%'A(I>I(E N%"A(I>A: maggiore il numero di recettori
legati alla insulina- minore sar3 la a++init3 dei recettori per la stessa.
L'e++etto primario indotto da questo tipo di ormone sicuramente l'ipoglicemia- in
particolare possiamo dire che provoca a livello cellulare:
1. aumento della sintesi di glicogeno.
!. Aumento della quantit3 di glucosio utilizzato nella glicolisi.
&. Aumentato uptaFe cellulare di glucosio.
La insulina presenta un e++etto macroscopico di aumento della massa adiposa- muscolare
e ossea: l'incremento della massa ossea correlato in modo molto stretto ad un aumento
della A((I>I(E *%"LI $S(%$6LAS(I- in particolare la +orza determinata dal peso
incrementato e dall'incremento conseguente della massa muscolare si estrinseca a livello
di maggiore tensione tendinea che S(I,$LA L'A,7LIA,%N($ *%LLA ,ASSA $SS%A.
IN"'%SS$ N%LLA #%LLULA *%L "LU#$SI$ *AL SAN"U%: indispensa5ile la
2
presenza di un recettoreDtrasportatore capace di garantire l'ingresso di glucosio nella
cellula- in particolare "LU(): si tratta di un trasportatore che catalizza un trasporto
+acilitato secondo gradiente. il meccanismo che si viene a creare il seguente:
L'insulina si lega al suo recettore di mem5rana.
;os+orilazione del recettore da parte di chinasi citosoliche.
Stimolazione alla +usione di vescicole intracellulari che contengono IL
('AS7$'(A($'% *%L "LU#$SI$ con la mem5rana cui consegue:
IN#'%,%N($ *%LLA SU7%';I#I% *I ,%,6'ANA.
IN#'%,%N($ *%LLA 8UAN(I(E *I ('AS7$'(A($'I *%L "LU#$SI$
presenti a livello della mem5rana stessa.
#$NSU,$ #%LLULA'%: possi5ile a questo punto consumare il glucosio ematico in
due metodi:
1. "LI#$LISI: il conseguente l'incremento di concentrazione di acetil#oA cellulare
pu? portare- in situazioni idonee- alla +ormazione di acidi grassi e quindi di
trigliceridi. la attivazione della glicolisi controllata di +atto dalla ;$S;$;'U(($
#<INASI1 che catalizza la conversione del +ruttosio =7 in +ruttosio 1-=d7: nel +egato
il pi@ potente attivatore di questo enzima il +ruttosio !-=d7. la concentrazione di
questo composto cresce dopo un pasto dando di +atto un segnale di saziet3 alla
cellula. La +ormazione e la distruzione del +ruttosio !-= di+os+ato regolata per
+os+orilazione di due enzimi- una chinasi 27;9! o +os+o+rutto chinasi!4 e una
+os+atasi o 2;67asi o +ruttosio !-=d7 di+os+atasi4. il meccanismo +unziona in questo
modo:
1. ;67asi si occupa della distruzione del +ruttosio !-=d7 e quindi di eliminare la
attivit3 glicolitica- si tratta quindi di un enzima con capacit3 idrolitica e viene
attivato per +os+orilazione.
!. 7;9! si tratta di un enzima che al contrario catalizza la costruzione di +ruttosio
!-=d7 stimolando la glicolisi- viene attivato per de+os+orilazione.
"LI#$LISI signi+ica +ormazione di piruvato e di acetil#oA e quindi attivazione del
ciclo di Fre5s. la velocit3 del ciclo di Fre5s correlata- come noto- alla
concentrazione di NA*/ disponi5ile ad essere ridotto per la +ormazione di
equivalenti utilizza5ili nella catena respiratoria. in mancanza di questi accumulatori
assistiamo a:
1. ('AS;$',A:I$N% *%LL'A#%(IL#oA in #I('A($.
!. %sportazione del citrato.
&. Lisi del citrato ad:
1. Acetil#oA citosolico che si accumula.
!. $ssalacetato.
). ;ormazione di acidi grassi.
1. ;ormazione di acilgliceroli e trigliceridi a livello degli adipociti.
Il sistema shuttle in questione interessa l'attivit3 della A(7 #I('A($ LIASI e di una
decar5ossilasi che produce NA*7<2</4.
8uesto avviene naturalmente in tutte le cellule che presentino una elevata
concentrazione glucidica ed energetica. 2unicamente nel caso in cui ci si trovi in un
3
muscolo in contrazione questo non avviene e il consumo di glucosio immediato4.
Il deposito di glicogeno ,US#$LA'% %* %7A(I#$ limitato irrimedia5ilmente
dalla quantit3 di glicogeno sintetizza5ile complessivamente che un +attore
+ortemente limitante- 2si parla di un 1G nel +egato e di un una percentuale ancora
minore nel muscolo4 2nel caso in cui l'accumulo dovesse essere maggiore avremmo
una %7A($,%"ALIA con ovvie conseguenze vascolari4.
!. "LI#$"%N$SIN(%SI il controllo della sua attivit3 regolato:
1. come gi3 visto dalla 796 tramite azione catalitica innescata dal recettore
dell'insulina.
!. da una +os+o protein +os+atasi o 771 che va ad attivare la glicogeno sintasi
de+os+orilandola. la 771 de+os+orila anche la glicogeno +os+orilasi inattivandola.
questa +os+atasi estremamente importante- viene attivata speci+icamente dalla
insulina grazie ad una protein chinasi insulina dipendente.
"%NI IN*$((I *ALLA INSULINA: possiamo ricordare che +ra i vari geni stimolati ci sono:
1. geni essenziali per la glicogenosintesi.
!. "eni essenziali alla sintesi di proteine +unzionali per la glicolisi 2tra cui
%S$#<INASI e ;$S;$;'U(($#<INASI- 7I'U>A($ #<INASI- 7;9!4
&. via dei pentono 7.
). "eni per la liposintesi.
$',$NI I7%'"LI#%,I#I: l'insulina l'unico ormone ipoglicemico presente a livello
dell'organismo umano mentre di ormoni che agiscono incrementando la glicemia ne
esistono almeno tre:
"LU#A"$N% che si attiva in situazioni di digiuno.
A*'%NALINA che si attiva in conseguenza a situazioni di stress.
#$'(IS$L$ che si attiva invece in situazioni di stress cronico in particolare legato
a trauma e malattia.
'iassumendo possiamo quindi dire che l'insulina presenta e++etti diversi sul nostro
organismo:
a livello del meta5olismo glucidico:
stimola la assunzione cellulare di glucosio- in particolare:
a livello di tessuti ,US#$LA'% e A*I7$S$ attiva un meccanismo di
di++usione +acilitata del glucosio attraverso la mem5rana.
A livello %7A(I#$ incrementa la sintesi di glucochinasi
stimola la sintesi del glicogeno.
Ini5isce la gluconeogenesi.
A livello del meta5olismo lipidico:
stimola la sintesi di acidi grassi.
Stimola la esteri+icazione degli stessi a trigliceridi.
Ini5isce in modo estremamente signi+icativo la lipasi del tessuto adiposo.
Nel suo complesso presenta quindi una +unzione AN(I#<%($SI#A.
A livello della sintesi proteica:
stimola l'incorporazione di amminoacidi nelle proteine.
4
IL CORTISOLO:
Si tratta di un ormone steroideo. "li ormoni steroidei sono $',$NI LI7$;ILI- derivati del
colesterolo in particolare- vengono rilasciati dalla ghiandola surrenale 2il cortisolo in
particolare dalla :$NA #$'(I#AL% nella sua parte +ascicolata- l'adrenalina viene secreta
invece dalla midollare4. L'ormone in questione viaggia nel sangue associato ad una
proteina detta #67 che lo veicola nel circolo sangui+ero. 8uesto ormone presenta dei
recettori speci+ici che si collocano ALL'IN(%'N$ *%LLA #%LLULA e in particolare N%L
NU#L%$. il sistema di trasmissione del segnale procede in questo modo:
#67 arriva sulla mem5rana.
Li5era nel citosol l'ormone.
L'ormone incontra il suo recettore a livello nucleare. 2un sistema simile valido per
ormoni steroidei tiroidei e acido retinoico4.
LA S('U((U'A *%L '%#%(($'% NU#L%A'% presenta:
5
glucosio
glucosio
glucosio6P
ATP
K+
+
+
+
+
Ca++ Ca++
insulina
Insulina libera
P
glucosio
glut4
glucosio
glicolisi
gicogenosintesi
lipogenesi
glut2
CELLULA BETA
CELLULA BERSAGLIO
UN SI($ *I L%"A,% 7%' L'$',$N%.
UN S%"NAL% *I IN*I'I::A,%N($ AL NU#L%$ necessario al
posizionamento dello stesso post sintesi.
UN *$,INI$ *I L%"A,% #$N IL *NA: si tratta di un sito estremamente
conservato e caratterizzato dalla presenza di due strutture secondarie a dito di
zinco 2anse peptidiche sta5ilizzate dalla presenza di un atomo di zinco- in
particolare possiamo riconoscere la presenza di quattro residui di cisteina che
5loccano la struttura4.
Altre varie strutture legate a speci+ica +unzione del e++ettore.
8uando il recettore occupato lega il *NA si avvia il meccanismo di sintesi dell''NA
con conseguente produzione proteica.
GLUCAGONE:
Si tratta di un ormone secreto dalle cellule al+a delle isole di langherans nel pancreas. il
processo relativo al rilascio del glucagone ancora parzialmente oscuro- tuttavia certo il
+atto che N%L ,$,%N($ IN #UI >I%N% A *I,INUI'% LA #$N#%N('A:I$N%
%,A(I#A *I "LU#$SI$ viene S%#'%($ IL "LU#A"$N%.
Il glucagone agisce sostanzialmente su due tipi cellulari:
+egato.
tessuto adiposo.
,uscolo.
A:I$N% %7A(I#A:
il recettore un tipico recettore a A segmenti che utilizza tramite la proteina " il cA,7
come secondo messaggero che va ad attivare la protein chinasi A che con la sua azione
va a +os+orilare gli enzimi necessari ad:
attivare o incrementare la glicogenolisi cio:
A((I>A:I$N% della glicogeno +os+orilasi tramite la glicogeno +os+orilasi chinasi.
INI6I:I$N% delle glicogeno sintasi tramite +os+orilazione.
(utto questo essenziale al mantenimento della omeostasi del glucosio ematico in
particolare in caso di digiuno.
L'e++etto netto incremento N%LLA #%LLULA %7A(I#A *I "LU#$SI$ =7 grazie
alla azione della glicogeno +os+orilasi e della +os+o gluco mutasi 2che tras+orma il
glucosio17 in glucosio=74. A questo punto il glucosio neo+ormato:
7$('%66% %N('A'% N%LLA "LI#$LISI che viene per? generalmente
5loccata in una situazione di digiuno per impedire il consumo di glucosio vista la
scarsa disponi5ilit3 dovuta alla situazione di digiuno stessa. 8uesto avviene
grazie a:
#AL$ *I #$N#%N('A:I$N% *I +ruttosio !-=d7 per ini5izione della
+os+o+ruttochinasi!- questo avviene grazie ad un meccanismo di reazione e
regolazione 2gi3 visto4 grazie alla azione coordinata dei due enzimi
antagonisti:
;'U(($SI$ !-=d7 *I;$S;A(ASI attivata per +os+orilazione.
;$S;$;'U(($#<INASI! inattivata per +os+orilazione.
% la conseguente in+luenza degli stessi sulla concentrazione di +ruttosio
6
!-=d7.
INI6I:I$N% *%LL'%N:I,A 7I'U>A($ #<INASI che una volta +os+orilato
risulta inattivo.
In caso di digiuno pu? divenire su5strato della "LU#$SI$ =7 ;$S;A(ASI che
produce glucosio non +os+orilato che si sposta nel sangue.
Nel caso in cui lo stimolo resti attivo per lungo tempo il glucagone attiva- tramite
il cA,7 e la cascata regolativa- i geni caratterizzati dalla presenza di una
sequenza de+inita #'%6 che provoca stimolazione alla produzione di:
;'U(($SI$ 1-= *I;$S;A(ASI.
7%7 #A'6$SSI #<INASI.
7I'U>A($ #A'6$SSILASI.
%nzimi che catalizzano passaggi chiave della sintesi del glucosio a partire da
piruvato o altri precursori.
L'e++etto principale e pi@ immediato del "LU#A"$N% quello di generare glucosio
ematico tramite i processi sopra citati.
Il glucagone va ad ini5ire la sintesi di acidi grassi- in particolare possiamo dire che ini5isce
la A#%(IL #oA #A'6$SSILASI: si tratta dell'enzima che va a tras+ormare l'acetil #oA in
malonil#oA- che il precursore degli acidi grassi. In conseguenza a questo tipo di
reazione viene A((I>A(A LA #A'NI(INA A#IL ('AS;%'ASI I. questo enzima
essenziale al tras+erimento degli acili nel mitocondrio in quanto propedeutico alla loro 5eta
ossidazione- in questo modo possi5ile cata5olizzare gli acidi grassi producendo
acetil#oA.
A questo punto nell'epatocita si presenta una situazione di questo tipo:
energia presente sia in +orma di NA*<2</4 2derivato da processi mitocondriali e
citosolici4 sia in +orma di A(7 2che nel +egato non viene utilizzato in quanto non
necessita in questa situazione di energia4.
6assa concentrazione di $SSALA#%(A($ rispetto alla quantit3 di energia in +orma
di acetil#oA che viene prodotta.
A questa situazione consegue la +ormazione di #$'7I #<%($NI#I- in+atti i tessuti del
corpo necessitano di energia- ma non essendo disponi5ile glucosio- la presenza di corpi
chetonici risulta +ondamentale. inoltre importante sottolineare il +atto che il +egato
presenta capacit3 di produzione dei corpi chetonici 2tiolasi e 5eta idrossi5utirrato
deidrogenasi4 ma non presenta gli enzimi necessari alla loro cata5olizzazione 2tiolasi per
l'acetacetato e tre chetoacil #oA trans+erasi4- i corpi chetonici vengono quindi
completamente li5erati nel sangue a soddis+are le esigenze dei tessuti 2cervello in
particolare- anche se l'eventualit3 si veri+ica unicamente in caso di digiuni molto prolungati-
dopo due giorni circa4.
A:I$N% SUL (%SSU($ A*I7$S$:
nel tessuto adiposo il glucagone attiva le LI7ASI che consentono la degradazione di
trigliceridi in +orma di acidi grassi li5eri e di glicerolo:
1. questi acidi grassi vengono associati a proteine 2chilomicroni e al5umine4 e quindi
trasportati attraverso il circolo alle cellule che necessitano di energia in +orma di
acidi grassi.
7
!. Il glicerolo nel +egato su5isce un meccanismo di degradazione che tramite
+os+orilazione e successiva ossidazione ne garantisce l'accesso alla glicolisi.
A:I$N% A LI>%LL$ ,US#$LA'%:
Assistiamo alla li5erazione di amminoacidi che vengono deaminati e quindi tras+ormati in
chetoacidi che possono:
%SS%'% *%"'A*A(I tramite meccanismi di $SSI*A:I$N% ,US#$LA'I 2come
il ciclo di Fre5s ma anche altri meccanismi4
%SS%'% IN#ANALA(I N%L #I#L$ "LU#$SI$DALANINA che prevede la sintesi
muscolare di alanina e la sua esportazione epatica con conseguente ingresso della
stessa a livello della gluconeogenesi a +ormare glucosio.
Naturalmente nel muscolo la +onte primaria di amminoacidi rappresentata da
actina e miosina- per questo in caso di digiuni prolungati viene persa massa
muscolare.
7er quanto concerne le transaminasi a livello epatico si ha una regolazione di questo tipo:
digiuno: vista la necessit3 di produrre meta5oliti energetici si assiste ad una
deaminazione amminoacidica molto consistente con eliminazione
conseguentemente consistente di scarti azotati 2deaminazione ossidativa4- si ha
quindi un 5ilancio complessivo dei livelli di azoto negativo.
*opo un pasto: essendo a questo punto possi5ile il processo di amminazione degli
amminoacidi precedentemente cata5olizzati 2almeno quelli non essenziali4 o
comunque l'immagazzinamento degli amminoacidi appena ingeriti- il 5ilancio
dell'azoto risulta positivo.
ADRENALINA:
Si tratta di un ormone stimolatorio per reazioni di stress rapide- in particolare possiamo
dire che agisce a livello:
%7A(I#$: stimola la glicogenolisi e quindi la li5erazione nel sangue di glucosio
essenziale per la muscolatura.
A*I7$S$.
,US#$LA'% in particolare provoca:
incremento del cA,7 li5ero.
"licogenolisi e conseguente incremento del glucosio muscolare cui consegue
aumento del consumo del glucosio stesso: necessaria la produzione di A(7
per garantire la contrazione delle ;I6'% ,US#$LA'I nel modo pi@ rapido
possi5ile- vengono quindi mo5ilitate le +i5re muscolari 6IAN#<% povere in
mioglo5ina e alimentate sostanzialmente tramite "LI#$LISI 2per un
meccanismo gi3 visto di +eed5acF naturalmente il consumo di A(7 per la
contrazione e la conseguente produzione di A,7 sono stimolatori rispetto alla
glicolisi4.
7AN#'%A(I#$:
va a stimolare la secrezione di INSULINA che quindi:
incrementa l'introito del glucosio nelle cellule.
Impedisce l'insorgenza di iperglicemia.
#omplessivamente possiamo quindi schematizzare in questo modo:
8
*I"IUN$ "LI#%,IA 6ASSA glucagone.
ALI,%N(A:I$N% "LI#%,IA AL(A insulina.
#$,7L%SSI>A,%N(% L'%;;%(($ "LU#A"$N%DINSULINA pu? essere riassunto in
questo modo:
9
DIGIUNO ALIMENTAZIONE
INSULINA
GLUCAGONE
EPATOCITI
17000 RECETTORI
MIOCITI
ADIPOCITI
10000 RECETTORI
CALO GLICEMIA
AUMENTO GLICEMIA
Incremento uptake
glucosio
Incremento uptake
glucosio
Incremento uptake
glucosio
Sintesi
glicogeno
Sintesi
glicogeno
Sintesi
acidi grassi
Blocco
gluconeogenesi
Stimolazione
glicolisi
Produzione di
acetil CoA
Formazione di
acidi grassi
Sintesi di
trigliceridi
Attivazione di fattori di
trascrizione mitotici
EPATOCITI MIOCITI ADIPOCITI
Blocco
glicogenosintesi
Blocco
glicolisi
Blocco
sintesi lipidi
Stimolazione
glicogenolisi
Stimolazione
catabolismo
acidi grassi
Incremento
incorporazione
amminoacidi
in proteine
Deaminazione
amminoacidi
Catabolizzazione
proteine
Ciclo
glucosio-alanina
Glucosio
ematico
Produzione
acetilCoA
Corpi chetonici
Stimolazione
lipasi
Produzione
glicerolo
Produzione
acidi grassi
FEGATO
FEGATO
Blocco
lipasi
FEGATO
Effetto epatico
Effetto muscolare
Effetto tess. adiposo
Effetto metabolico
IMPATTO METABOLICO DEL DIABETE:
Il dia5ete una malattia meta5olica che interessa in modo particolare i meccanismi di
omeostasi del "LU#$SI$.
L'acetil#oA presenta un meta5olismo particolare- possiamo dire che questo cata5olita
risulta presente ad elevate concentrazioni in entram5i i casi sia di digiuno sia di
alimentazione corretta- in particolare:
nel *I"IUN$ per e++etto del glucagone viene attivata la lipasi del tessuto adiposo
con conseguente incremento della lipolisi e incremento epatico di acil#oA che viene
ossidato ad acetil#oA nella 5eta ossidazione:
attivazione della acil#oA carnitina trans+erasi- attivata dal calo di concentrazione
di malonil#oA per e++etto della ini5izione della acetil#oA car5ossilasi da parte
del glucagone stesso.
(ras+erimento dell'acil#oA nel mitocondrio.
6eta ossidazione degli acili a acetil#oA.
Nel digiuno l'incremento della concentrazione di acetil#oA epatico indispensa5ile
al mantenimento della omeostasi energetica del corpo con conseguente produzione
di corpi chetonici dovuta al +atto che:
il #oA un enzima limitante nel senso che la sua limitata concentrazione
cellulare impone alla cellula- in situazioni come questa nelle quale necessario
per la produzione di energia tramite la 5eta ossidazione il suo recupero.
7erchH la concentrazione di A#I*$ $SSALA#%(I#$ risulta diminuita a causa
della 5assa concentrazione di glucosio.
Nella ALI,%N(A:I$N%: l'ormone predominante l'insulina e l'incremento di
acetil#oA dovuto:
all'incremento della attivit3 di enzimi come:
+os+o+ruttochinasi 1 e piruvato chinasi.
attivazione insulino dipendente della piruvato deidrogenasi che provoca un
deciso incremento della sintesi di acetil#oA a partire da piruvato.
8U%S($ IN#'%,%N($ 7'$>$#A: aumento della concentrazione di A#I*$
$SSALA#%(I#$ dovuto proprio all'introito di glucosio a livello epatico- si assiste
quindi a produzione di #I('A($ nell'epatocita che non viene per? utilizzato nella
glicolisi per due motivi:
N$N I N%#%SSA'IA %N%'"IA A LI>%LL$ %7A(I#$ o quantomeno non
in queste quantit3.
L'acetil#oA I S(A($ 7'$*$(($ IN UNA 8UAN(I(E e IN UN (%,7$
(ALI *A I,7%*I'N% #$,7L%($ % #$''%(($ #$NSU,$ in tempo
5reve.
IL #I('A($ N%$7'$*$(($ quindi pu? essere tras+erito nel citosol attraverso il
sistema shuttle del citrato che si comporta in questo modo:
uscita del citrato dal mitocondrio attraverso il carrier degli acidi tricar5ossilici.
Azione della A(7D#I('A($ LIASI che- con spesa di A(7 scinde il citrato in:
acetil#oA che viene tras+ormato in malonil#oA dalla acetil#oA car5ossilasi-
enzima particolare che:
10
I S(I,$LA($ *AL #I('A($: si tratta di uno dei pochissimi meccanismi
di +eed5acF positivo 2pi@ esce citrato dal mitocondrio pi@ stimolato il
processo4 il ,AL$NIL #oA prodotto da questo enzima S(I,$LA LA
7'$*U:I$N% *I ('IA#IL "LI#%'$LI e di A#I*I "'ASSI.
I INI6I(A *A "LU#A"$N% che essendo un enzima rilasciato in
situazione di digiuno deve ini5ire i processi di sintesi come questo.
ossalacetato che poi rientra nel mitocondrio attraverso i sistemi shuttle che
coinvolgono una serie di reazioni redoJ.
8uesto sistema essenziale al mantenimento della omeostasi del glucosio che
viene prelevato dal circolo per essere tras+ormato in acetil#oA e quindi in triacil
gliceroli.
N%L *I"IUN$ quindi- vista la mancanza di ossalacetato e la concomitante necessit3 di
produrre energia utile- la chetogenesi l'unica via di uscita possi5ile.
IL *IA6%(%: si tratta di uno stato di iperglicemia- viene de+inito dia5ete 2dia 5aino- passare
attraverso4 in quanto in questa situazione patologica si riscontra +iltraggio di glucosio nelle
urine- in particolare si parla di 7$LIU'IA 2eccessiva eliminazione di liquidi con le urine4 e
"LI#$SU'IA 2eliminazione di glucosio con le urine4.
I vari sintomi sono legati a pro5lematiche legate all'insulina che:
1. 7UK %SS%'% ASS%N(% cio non sintetizzata- e si parla di dia5ete di tipo 1.
!. #<% 7UK %SS%'#I ,A N$N ;UN:I$NA'%- cio non essere recepita a livello
cellulare- e si parla di dia5ete di tipo !.
come conseguenza in ogni caso assistiamo:
ad una I7%'"LI#%,IA a livello ematico.
"LI#$SU'IA: normalmente a livello renale:
il sangue passa attraverso il glomerulo renale dove viene +iltrato e prende
contatto con la preurina dove riversa il suo contenuto- quindi anche il glucosio.
Il "LU#$SI$ viene riassor5ito in seguito grazie ai degli speci+ici trasportatori.
(uttavia questi carrier presentano una capacit3 limite di riassor5imento oltre la
quale la saturazione tale che la quantit3 di glucosio riassor5ito diventa costante e
indipendente dalla concentrazione del glucosio stesso 2saturazione da su5strato4-
questo limite 10BmgLdl- se la concentrazione di glucosio nella preurina sale oltre
questo limite non viene riassor5ito completamente.
Nel caso in cui il glucosio in eccesso resti in circolo SI >%''%66%'$ A #'%A'%
*%"LI S8UILI6'I $S,$(I#I estremamente pericolosi- la eliminazione del
glucosio tramite le urine consente quindi al paziente di sopravvivere nonostante il
di+etto meta5olico.
Un ('AU,A normalmente provoca LI6%'A:I$N% *I #$'(IS$L$ con conseguente
incremento della attivit3 gluconeogenetica che nel dia5etico pu? portare alla creazione di
uno scompenso tale da generare un coma iperglicemico.
Altri due tipici sintomi meta5olici del dia5ete possono essere:
7$LI*I7SIA 2sete4 associata ovviamente alla eccessiva eliminazione di liquidi con
le urine.
AS(%NIA 2de5olezza4 dovuta alla incapacit3 delle cellule di assor5ire il glucosio e
11
ossidarlo- questo provoca ossidazione anzitutto a livello muscolare di amminoacidi
e conseguente diminuzione della massa muscolare e 5ilancio dell'azoto negativo.
8uesto tipo di sintomi tipicamente presente a livello del dia5ete di tipo 1- detto anche
dia5ete magro che emerge in et3 precoce 2il di+etto meta5olico- essendo di natura
autoimmune- emerge su5ito4 e provoca uno scompenso acuto e rapido. A livello
sintomatico nel dia5ete di tipo ! questi sintomi possono non essere presenti al punto che
lo stato patologico pu? non essere avvertito per anni. inoltre questo tipo di dia5ete viene
detto "'ASS$: a55iamo un incremento di massa corporea 2che non comprende in questo
caso la massa muscolare4- in particolare si assiste ad uno spropositato aumento della
massa adiposa. come conseguenza l'insulina prodotta viene a distri5uirsi ad una quantit3
di cellule estremamente elevata- molto pi@ del livello normale con conseguente ovvia
perdita della capacit3 da parte delle cellule 5eta del pancreas di +ar +ronte alle necessit3
dell'organismo 2possiamo dire che da AB a 1)B Fg si ha una quintuplicazione del livello di
cellule e recettori insulino sensi5ili4.
IL *IA6%(% pu? essere considerato come un gruppo di malattie accomunate dalla
presenza di un +enotipo comune detto iperglicemia ma causato da una serie di +attori molto
diversi di natura sia am5ientale che genetica. possiamo de+inire dia5etico:
un paziente che presenti una glicemia 2presa in un qualsiasi momento della
giornata- il valore soglia in+atti cosM elevato che non raggiungi5ile in una persona
normale4 superiore a !BBmgLdl 211-1m,LL4.
#oncentrazione ematica di glucosio a digiuno da 0 ore superiore a 1!=mgLdl
2A-Bm,LL4.
(est di tolleranza al glucosio- si tratta di un test tale per cui sono note le quantit3 di
glucosio assunte dal paziente e il momento della assunzione- il valore soglia di
!BBmgLdl 211-1m,LL4.
7er quanto concerne la sintomatologia clinica riconosciamo:
*IA6%(% (I7$ 1: si tratta del tipo di dia5ete meno presente- in particolare si
estrinseca in una ridotta increzione di insulina e in sintomi come:
7$LIU'IA.
7$LI*I7SIA.
AS(%NIA.
#AL$ 7$N*%'AL%.
S%##<%::A *%LLA #U(%.
SUS#%((I6ILI(E A IN;%:I$NI in particolare dovuta alla elevata
concentrazione ematica si glucosio che il microorganismo invasore pu? s+ruttare
per la sua riproduzione.
,AN#A($ 'ILAS#I$ *%LL'INSULINA- vista la sua via meta5olica di secrezione.
7u? essere dovuta a dis+unzioni legate alla mancanza di vari tipi di enzimi come:
1. "LU#$#<INASI: mal+unzionamento o mancanza di questo enzima provocano
una cascata di eventi che genera:
1. insu++iciente produzione di glucosio=7.
!. #onseguente mancata produzione di A(7.
&. Nessuna attivazione del 5locco del canale per il potassio.
12
). Nessuna variazione di polarizzazione della mem5rana.
1. N%SSUNA S%#'%:I$N% *I INSULINA.
!. AL('I %N:I,I molto diversi possono essere oggetto di di+etti genici che
possono in+iciare il processo di secrezione in punti molto diversi nella via
meta5olica di attivazione alla secrezione.
"eneralmente si tratta comunque di una malattia di natura AU($I,,UN%.
Il pro5lema- in questo caso- si risolve tramite iniezione di insulina esogena.
*IA6%(% (I7$ !: il pi@ presente e comune- in particolare l'incremento ponderale
risulta il sintomo pi@ visi5ile- mentre altri sintomi risultano decisamente attenuati:
insulino resistenza cui conseguono:
'idotto consumo di glucosio.
Aumentata produzione di glucosio attraverso la gluconeogenesi- ma una
volta riversato nel sangue non viene utilizzato.
Nel suo complesso si estrinseca in sintomi identici a quelli tipici del dia5ete di tipo
primo ma decisamente attenuati.
,AN#A(A S%NSI6ILI(E ALL'INSULINA: di++icile comprendere a pieno la natura e le
origini della patologia- questo si rispecchia anche nella enorme lista di risF +actors- in
particolare:
storia +amiliare.
$5esit3 in particolare dall'in+anzia. '%S('I:I$N% #AL$'I#A incrementa il tempo
di vita- sia nell'uomo sia in moltissimi altri eucarioti come vermi- ratti- drosophila
ecc...comporta una diminuzione del consumo di ossigeno e quindi in+eriore
produzione di radicali li5eri.
,ancanza di attivit3 +isica- il consumo del glucosio e del glicogeno non viene
stimolato- moltissimi pro5lemi possono essere risolti da questo punto di vista.
'azza ed etnicit3 legate ad a5itudini genetiche: individui provenienti da diverse
etnie presentano per predisposizione genetica necessit3 pi@ o meno elevate dal
punto di vista energetico.
Impaired;asting"lucose e impaired"lucose(olerance precedentemente
diagnosticate.
Ipertensione.
#olesterolo.
"ravidanza.
7ro5lemi vascolari.
%:I$L$"IA del dia5ete di tipo due: si tratta di una mescolanza di +attori genetici e
am5ientali- per quanto concerne l'e++etto meta5olico in particolare possiamo dire che si
a++iancano una diminuita sintesi di insulina e diminuita sensi5ilit3 alla insulina stessa che
provoca una conseguente IN($LL%'AN:A AL "LU#$SI$. il quadro quello di una
malattia multi+attoriale- in+atti si riconoscono:
1. elevata concordanza nei gemelli omozigoti 20BG4.
!. +amiliarit3.
&. %levata predisposizione in determinati gruppi etnici.
7ossiamo dividere la vita del paziente malato di dia5ete in tre parti che ri+lettono di +atto
13
l'incremento di richiesta e la minor disponi5ilit3 di insulina:
1. parte iniziale in cui sta 5ene- il pro5lema non si presenta in alcun modo:
1. livelli di glucosio normali sia a digiuno che dopo il pasto.
!. Insulina per+ettamente +unzionante.
!. 7redia5ete: si assiste ad un incremento della glicemia dopo il pasto e della glicemia
a digiuno in particolare che varia nel tempo:
1. l'e++etto si riscontra inizialmente a livello della glicemia post pasto e aumenta la
richiesta di insulina che viene prodotta in maggior quantit3. la glicemia a digiuno
resta normale in questo primissimo stadio.
!. $ltre al quadro sopra descritto risulta incrementata anche la glicemia a digiuno.
&. *ia5ete:
1. cresce la glicemia sia a digiuno che dopo il pasto.
!. Si perde la capacit3 delle cellule 5eta del pancreas di soddis+are le necessit3
dell'organismo.
Le cellule 5eta possono incrementare la produzione di insulina per un certo periodo- in
particolare possono aumentare il ritmo di lavoro e la loro capacit3 di sintesi- questo
possi5ile unicamente in un primo momento- ma con il tempo si assiste all'instaurazione di
un +enomeno di questo tipo:
#%LLUL% 6%(A *%L 7AN#'%AS: producono meno insulina.
#%LLUL% AL;A *%L 7AN#'%AS: producono pi@ glucagone.
IN#'%,%N(A($ $U(7U( *I "LU#$SI$ N%L SAN"U% a livello %7A(I#$.
inoltre nei tessuti muscolari e adiposi viene a diminuire il numero di recettori.
INSULIN$ '%SIS(%N:A N ridotta risposta alla azione della insulina.
Nello sviluppo della malattia possiamo dire che:
1. le cellule- in risposta ad una prima stimolazione- crescono:
1. in numero.
!. in massa.
!. %ccessivamente stimolate si L$"$'AN$ e si instaura il sopra descritto +enomeno.
Il tutto descrivi5ile attraverso lo schema sopra riportato.
#$,% #$NS%"U%N:A 7$SSIA,$ *I'% #<% LA SI(UA:I$N% in un primo tempo
tamponata dalla azione della insulina- >I%N% A 7%""I$'A'% N%L ,$,%N($ IN #UI >I
SIA L$"$'A:I$N% *%LL% #%LLUL% 6%(A *%L 7AN#'%AS.
A55iamo quindi un danno #%LLULA'% e ;UN:I$NAL%.
La degenerazione delle cellule 5eta del pancreas tale che un dia5etico a++etto da dia5ete
di tipo secondo presenta circa la met3 delle cellule 5eta di un soggetto sano.
7ossiamo dire che INSULIN$ '%SIS(%N:A e *%"%N%'A:I$N% *%LL% #%LLUL%
6%(A *%L 7AN#'%AS in+luiscono nel tempo in modo diverso nell'instaurarsi del dia5ete
di tipo due:
"lucotossicit3 e lipotossicit3: il dia5ete crea danni anche al sistema vascolare che
possono portare a conseguenze devastanti come:
cecit3.
Insu++icienza renale.
14
insu++icienza vascolare dell'arto in+eriore.
In caso di dia5ete di tipo secondo i valori di glicemia risultano estremamente diversi
rispetto ai normali valori di glucosio ematico. in particolare possiamo dire che:
1. a55iamo valori genericamente estremamente pi@ elevati.
!. 7icchi normali- dovuti alla assunzione di glucidi attraverso la dieta- sono
estremamente s5ilanciati verso l'alto.
&. >ariazioni della glicemia decisamente pi@ marcate.
Inoltre nel soggetto dia5etico si riscontrano nella secrezione insulinica:
ritardo nella secrezione in risposta all'introito di glucosio nel circolo.
*iminuzione della quantit3 secreta.
"LU#$SA,,INA: si pensa sia il mediatore chimico di glucotossicit3 e lipotossicit3.
N%;A LI6%'I: la presenza di acidi grassi li5eri presenta una duplice in+luenza a livello del
dia5ete:
sono ini5itori rispetto all'uptaFe del glucosio da parte delle cellule.
Stimolano l'output di glucosio dal +egato incrementando la glicemia
hanno cio una duplice in+luenza a livello dell'incremento della glicemia.
Altro tipico sintomo di questa patologia l'incremento della massa grassa che va quindi a
peggiorare la situazione proprio per l'accumulo di lipidi e la aumentata concentrazione di
N%;A li5eri. il grasso intraaddominale il pi@ pericoloso- soprattutto nel maschio- in
quanto rappresenta tipicamente *%7$SI(I *I >L*L *A 7A'(% *%L ;%"A($ che sono
particolarmente ricchi in ('I"LI#%'I*I.
Il dia5ete di tipo due e le conseguenze che esso ha a livello meta5olico si estrinsecano
quindi in un livello anomalo estremamente elevato di glicemia- la presenza di glucosio
li5ero va inevita5ilmente ad in+luire su altri meccanismi cellulari:
%;;%(($ *I'%(($ *%LL'I7%'"LI#%,IA:
"LI#$SILA:I$N% *I 7'$(%IN%: eccessi di glucosio ematico vanno ad
intaccare anche la +unzionalit3 delle proteine:
la presenza eccessiva di glucosio stimola la glicosilazione.
7rocessi di glicosilazione incontrollati portano a:
;$',A:I$N% *I 7'$(%IN% "LI#$SILA(% N%LLA #%LLULA con
alterazione delle loro +unzionalit3.
;$',A:I$N% *I 7'$*$((I ;INALI %O('A#%LLULA'I alterati.
Si parla per+ino di %,$"L$6INA "LI#$SILA(A- o #$LLA"%N%
"LI#$SILA($ questo ha delle in+luenze estremamente gravi sia dal punto di
vista meta5olico che dal punto di vista +unzionale 2le conseguenze possono
essere anche molto diverse4.
A##U,UL$ *I S$'6I($L$ % ;'U(($SI$: la presenza di glucosio in
eccesso va ad incrementare la produzione di S$'6I($L$ % ;'U(($SI$ che
possono provocare *ANNI $S,$(I#I #$NSIS(%N(I- soprattutto il sor5itolo- e
danni $SSI*A(I>I #$NSI*%'%>$LI.
A((I>A:I$N% *%LL% 7'$(%IN #<INASI #.
%;;%(($ *%LLA I7%'"LI#%,IA SUI (%SSU(I:
alterazione della +unzione di proteine.
15
Stress ossidativi e osmotici.
'iduzione della velocit3 di alcuni impulsi nervosi.
Incremento della +iltrazione renale.
16
Giordano Perin; biochimica nutrizionale5: ormoni3: ormoni steroidei
ORMONI STEROIDEI:
GLI ORMONI STEROIDEI sono ormoni prodotti :
1. dalla porzione CORTICALE DELLA GHIANDOLA SRRENALE.
!. DALLE GHIANDOLE SESSALI.
deri"ano dal #olesterolo e sono #lassi$i#a%ili #ome:
CORTICOSRRENALICI prodotti dalla re&ione #orti#ale della &'iandola s(rrenale
nelle s(e sezioni &lomer(lare e $as#i#olata.
SESSALI prodotti in"e#e dalla parte reti#olare della #orti#ale del s(rrene e)
sopratt(tto) dalle &'iandole sess(ali.
LA GHIANDOLA SRRENALE nel s(o #omplesso * la sede di sintesi de&li ormoni
steroidei e della #ate#olamine) si tratta della &'iandola #'e si #ollo#a al di sopra del polo
s(periore del rene ed * #ostit(ita da (na parte CORTICALE e (na parte MIDOLLARE.
1. MIDOLLARE: prod(#e le #ate#olamine adrenalina e noradrenalina.
!. CORTICALE: #lassi$i#a%ile in tre parti:
1. GLOMERLARE + aldosterone #'e $a parte de&li ormoni
CORTICOSRRENALICI.
!. ,ASCICOLATA + #ortisolo #'e $a parte de&li ORMONI
CORTICOSRRENALICI
-. RETICOLARE + ORMONI SESSALI) in parti#olare andro&eni. /(esta
%iosintesi a""iene sia a li"ello mas#'ile #'e $emminile. nel mas#'io non *
rile"ante "ista la presenza predominante di testosterone 0prodotto dalle &onadi1)
nella $emmina * pi2 rile"ante per la assenza di altri ormoni di /(esto tipo) a
li"ello di menopa(sa o /(adri patolo&i#i la presenza di tali ormoni p(3 essere
rile"ante nel dare $enomeni di mas#olinizzazione.
TTTI GLI ORMONI STEROIDEI DERI4ANO DAL COLESTEROLO 5ASSANDO 5ER
N INTERMEDIO DETTO 5REGNENOLONE.
GLI ORMONI STEROIDEI CORTICOSURRENALICI relati"amente alla della loro str(tt(ra
e $(nzione sono #lassi$i#a%ili in:
GLCOCORTICOIDI + il #(i prin#ipale esponente * il #ortisolo. sono #os6 de$initi
per#'7 a&is#ono s(lla omeostasi GLICEMICA.
MINERALCORTICOIDI + il #(i prin#ipale esponente * l8aldosterone. sono #os6
de$initi per#'7 a&is#ono s(lla omeostasi dei SALI MINERALI 0o NATRIEMIA #'e dir
si "o&lia1 in parti#olare #lor(ro e sodio.
T(tti) #ome &i9 sottolineato) DERI4ANO DAL COLESTEROLO) /(esto &i(n&e a li"ello
delle #ell(le della s(rrenale #ir#olando asso#iato alle LDL #'e "en&ono internalizzate
&razie alla presenza di (no spe#i$i#o re#ettore per le LDL. il #olesterolo assimilato "iene
/(indi #onser"ato in $orma di ESTERE a li"ello #ell(lare. #omplessi"amente della riser"a
1
a##(m(lata possiamo dire #'e:
:;< deri"a dal san&(e.
!;< deri"a dalla sintesi de no"o "ia a#etilCoA.
Ness(na delle #ell(le #'e prod(#ono /(esti ormoni presenta (n deposito intra#ell(lare di
ormone) la sintesi a""iene (ni#amente in $(nzione della se#rezione immediata) lo
STIMOLO ALLA 5ROD=IONE) e /(indi alla se#rezione) "iene perpet(ato dalla ipo$isi
&razie alla azione dell8ormone ADENOCORTICOTRO5O o ACTH #'e stimola la
prod(zione di CORTISOLO) o dalle #ell(le >(?ta &lomer(lari #'e &razie alla azione della
renina e dell8an&iotensina stimolano la prod(zione di ALDOSTERONE.
@IOSINTESI DEL 5REGNENOLONE:
TRAS,ERIMENTO DEL COLESTEROLO AL MITOCONDRIO a""iene &razie alla
presenza di (na proteina apposita detta STEROID TRANS,ER 5ROTEIN #'e
"iene atti"ata dall8ACTH stesso. /(esto inoltre atti"a la COLESTEROLO ESTERASI
#'e li%era #olesterolo intra#ell(lare.
A=IONE DEL CITOCROMO 5AB; 0SCC side #'ain #la"a&e) #io* rott(ra della
#atena laterale1 #'e le&a il #olesterolo e a&is#e a li"ello del le&ame $ra C!; e C!!.
si tratta di (na ossidasi a $(nzione mista) /(indi:
prele"a ossi&eno mole#olare e lo tras$orma in a#/(a.
Rid(#e (na mole#ola di NAD5H0HC1 a NAD5C.
Complessi"amente inseris#e DE OSSIDRILI A LI4ELLO DELLA CATENA
LATERALE.
A=IONE DELLA COLESTEROLO DESMOLASI SLLA CATENA LATERALE:
an#'e /(esto enzima a&is#e #ons(mando d(e mole#ole di ossi&eno e di
NAD5H0HC1 OSSIDANDO LTERIORMENTE LA CATENA LATERALE
pro"o#andone la rott(ra di modo da $ormare.
NA MOLECOLA DI ALDEIDE ISOCA5RONICA.
NA MOLECOLA DI 5REGNENOLONE.
ATTRA4ERSO DESTE DE REA=IONI 4ENGONO DINDI ELIMINATI @EN E ATOMI
DI CAR@ONIO DALLA CATENA LATERALE $ormando 5REGNENOLONE 0da C!F a
C!11.
Dal 5REGNENOLONE deri"ano per di"erse "ie TTTI GLI ORMONI STEROIDEI.
Enzimi della #lasse 5AB; (tilizzano (na mini #atena di elettroni essenziale per la
atti"azione dell8ossi&eno mole#olare) /(esto #ito#romo) al #ontrario dei s(oi analo&'i della
$ami&lia 5AB;) si #ollo#a nel MITOCONDRIO) (na lo#alizzazione parti#olare.
@IOSINTESI DI CORTISOLO E ALDOSTERONE:
A=IONE DELLA -)A DEIDROGENASI:
l8enzima a&is#e s(ll8ossidrile in posizione -) l8OSSIDA=IONE $orma (n GR55O
CHETONICO e m(ta la posizione della insat(razione dalla posizione BGE alla
posizione AGB) otteniamo #os6 5ROGESTERONE.
OSSIDRILA=IONE DEL 5ROGESTERONE tramite (na 1F idrossilasi #'e &enera
2
1FIDROSSI 5ROGESTERONE pre#(rsore immediato del CORTISOLO.
D(esta serie di prodotti) &razie alla nat(ra di enzima a s(%strato so"rapponi%ile della -)A
deidro&enasi) p(3 essere otten(ta tramite (na "ia alternati"a:
IDROSSILA=IONE DEL 5REGNENOLONE #'e p(3 di"enire s(%strato di n(o"o di
IDROSSILASI A ,N=IONE MISTA) sempre della #lasse pAB;. /(esta inseris#e (n
ossidrile in posizione 1F $ormando 1F IDROSSI 5REGNENOLONE. D(esto
intermedio * (n pre#(rsore de&li ormoni steroidei sess(ali.
Dal 1F idrossi 5EGNENOLONE "iene prodotto il CORTISOLO.
A=IONE DELLA -)A DEIDROGENASI:
l8enzima a&is#e s(ll8ossidrile in posizione -) l8OSSIDA=IONE $orma (n GR55O
CHETONICO otteniamo /(indi) nelle d(e distinte "ie meta%oli#'e) d(e #omposti:
5ROGESTERONE dal 5REGNENOLONE.
1F idrossi 5ROGESTERONE dal 1F idrossi 5REGNENOLONE.
3
Contemporaneamente alla $ormazione del #ar%onile assistiamo alla
isomerizzazione del doppio le&ame #'e prima si #ollo#a"a in posizione BGE e #'e
ora si #ollo#a in posizione AGB.
In o&ni #aso le d(e "ie alternati"a e normale si ri(nis#ono a li"ello della azione della pAB;
!1 e pAB; 11 idrossilasi:
A=IONE DELLA 5AB; !1 IDROSSILASI E 5AB; 11 IDROSSILASI attra"erso la #(i
azione otteniamo d(e idrossilazioni nelle posizioni !1 e 11. i #omposti #'e si
$ormano per le d(e "ie meta%oli#'e sono:
CORTICOSTERONE dal 5ROGESTERONE.
CORTISOLO dal 1F idrossi 5ROGESTERONE. l8ormone * #ompleto a /(esto
p(nto.
A=IONE DI NA LTERIORE IDROSSILASI per #(i otteniamo l8inserimento di (n
&r(ppo ossidrili#o s( C1:.
OSSIDA=IONE DEL GR55O OSSIDRILICO: l8ossidrile in posizione C1: "iene
ossidato ad ALDEIDE $ormando ALDOSTERONE.
DESTA SERIE DI REA=IONI A44IENE NEL RETICOLO ENDO5LASMATICO.
Geni delle #ito#romo 5AB; sono de$initi CI5. /(esta #lasse di proteine #ons(ma sempre
NAD5H e OSSIGENO MOLECOLARE per &enerare $enomeni di idrossilazione.
A=IONE DEGLI ORMONI CORTISOLO E ALDOSTERONE:
mineral #orti#oidi e &l(#o#orti#oidi "en&ono rilas#iati dalla #orte##ia della &'iandola
s(rrenale: entram%i &li ormoni sono insol(%ili in a#/(a) #ir#olano /(indi nel san&(e le&ati
ad (na proteina detta TRANSCORTINA. si $orma /(indi (n #omplesso o""iamente $ra la
trans#ortina e l8ormone. /(esto #omplesso presenta (n RECETTORE A LI4ELLO DELLA
MEM@RANA CELLLARE #'e media il trasporto $a#ilitato dell8ormone a li"ello del
#itoplasma 0si tratta di (n ormone insol(%ile1) DESTI ORMONI) in$atti) SI LEGANO A
RECETTORI INTRACELLLARI) in parti#olare CITO5LASMATICI) #'e presentano (na
str(tt(ra a%%astanza #onser"ata) normalmente l8azione si s"ol&e in /(esto modo:
in (na sit(azione di non stimolazione il RECETTORE * #omplessato a delle HIT
SHOCH 5ROTEIN #'e lo ten&ono $ermo e inatti"o nel #itosol.
Gi(nto l8ormone e $ormato (n primo #omplesso #on il re#ettore) il RECETTORE SI
DISSOCIA DALLA HS5.
il COM5LESSO RECETTORE ORMONE) dopo a"er s(%ito (lteriori modi$i#azioni a
li"ello #on$ormazionale) SI LEGA AD N SO OMOLOGO DIMERI==ANDO.
il dimero "iene e"ent(almente $os$orilato e MIGRA NEL NCLEO.
Nel n(#leo si le&a al DNA s( (na se/(enza CONSENSO detta GRE o
&l(#o#orti#oid response element 0$ami&lia delle HRE1 attra"erso l8(tilizzo di DITA DI
=INCO.
ATTI4A=IONE DEI ,ATTORI DI TRASCRI=IONE e #onse&(ente ATTI4A=IONE
DELLA TRASCRI=IONE #on le&ame della RNA polimerasi alla se/(enza adatta.
D(esta modalit9 di azione * pi(ttosto lenta) t(tta"ia * possi%ile per azione del medesimo
4
ormone) NA 4IA META@OLICA 4ELOCE) an#ora non molto #'iara) #'e #oin"ol&e la
REA=IONE DELLA CELLLA AL LEGAME DEL COM5LESSO CARRIERGORMONE
CON IL SO RECETTORE DI MEM@RANA #'e &eneralmente media il TRAS5ORTO
,ACILITATO dell8ormone nella #ell(la.
A=IONE META@OLICA DEL CORTISOLO: anzit(tto * ne#essario sottolineare il $atto #'e il
#ortisolo * (n ormone 5ERMISSI4O 0#io* la s(a presenza non *) teori#amente
essenziale1) t(tta"ia la s(a presenza * #os6 importante #'e in s(a assenza in #ondizioni
normali sopra&&i(n&e la morte in po#'i &iorni) si tratta di (n ormone iper&li#emi#o) in
parti#olare a&is#e in /(esto modo:
A LI4ELLO E5ATICO determina AMENTO DELLA GLCONEOGENESI
ind(#endo i di"ersi enzimi essenziali per la s(a $ormazione:
in parti#olare la ,OS,OENOL 5IR4ATO CAR@OSSI CHINASI #'e #on"erte
ossala#etato in 5E5.
$r(ttosio 1)Edi $os$ato $os$atasi.
&l(#osio E $os$ato $os$atasi.
In /(esto modo la &l(#oneo&enesi "iene atti"ata.
5
TRANS
CORTINA
Cortisolo
/sterone
TRANS
CORTINA
Cortisolo
/sterone
recettore
HSP
recettore
Cortisolo
/sterone
recettore
Cortisolo
/sterone
dimerizzazione
GRE
RNA
pol
R
N
A
RNA
LIBERO
SINTESI
PROTEICA
AZIONE
RAPIDA
La GLCONEOGENESI * possi%ile) in (na sit(azione di stress prol(n&ato)
(ni#amente a spese di al$a #'etoa#idi deri"ati dalla deaminazione di amminoa#idi
#'e &i(n&ono al $e&ato attra"erso la #ir#olazione san&(i&na.
A LI4ELLO MSCOLARE a(menta la 5ROTEOLISI: il #ortisolo stimola la proteolisi
di proteine mio$i%rillari 0a#tina e miosina1 #on prod(zione di peptidi #'e "en&ono
ri"ersati nel #ir#olo san&(i$ero per essere poi assor%iti a li"ello epati#o 0il medesimo
me##anismo "iene (tilizzato per la distr(zione di proteine mal$ormate1. La
de&radazione delle proteine in /(estione a""iene per @IDITINA=IONE protei#a)
$enomeno estremamente importante: si tratta di (n me##anismo di #ata%olizzazione
ESTREMAMENTE CONSER4ATO #'e (tilizza tre enzimi E1) E! ed E- indotti dal
CORTISOLO. IL CORTISOLO AMENTA LA 4ELOCITI DELLA
@IDITINA=IONE. La mole#ola (%i/(itinata "iene trasportata a li"ello di (na
str(tt(ra so"ramole#olare a %otte #a"a detta 5ROTEOSOMA #aratterizzata dalla
presenza di d(e parti:
R o re&olatri#e #'e le&a le mole#ole @IDITINATE e le ,A 5ASSARE NELLA
STRTTRA.
C o #ataliti#'e #'e DISTRGGONO LE MOLECOLE @IDITINATE) #ias#(na
mole#ola C 5RESENTA NA S5ECI,ICITI 5ROTEOLITICA ELE4ATA.
Al termine del pro#esso otteniamo (na serie di amminoa#idi. Al#(ne s(%(nit9 C del
proteosoma sono stimolate dal #ortisolo.
Il CORTISOLO "iene li%erato sotto e$$etto dell8ACTH) non risponde ad (na ne#essit9
immediata dell8or&anismo #ome in"e#e $anno &l(#a&one e ins(lina. attra"erso la s(a
azione possiamo dire #'e INCREMENTA LA GLICEMIA) in #onse&(enza stimola le #ell(le
%eta del pan#reas nella INCRE=IONE DI INSLINA:
NEL MSCOLO la INSLINA tro"a il RECETTORE GLTA per il GLCOSIO
@LOCCATO DAL CORTISOLO non 'a /(indi e$$etto s(l m(s#olo #'e #ontin(a la
s(a opera di distr(zione protei#a.
A LI4ELLO ADI5OSO si ris#ontrano d(e e$$etti $ondamentalmente:
il #ortisolo ini%is#e la 5E5 CH 05E5 #ar%ossi #'inasi1 #on #onse&(enti:
dimin(zione di 5E5.
Dimin(zione della prod(zione di GLICEROLO -5 nella &l(#oneo&enesi.
IM5OSSI@ILITI DI ESTERI,ICARE GLI ACIDI GRASSI #on #onse&(ente
INCREMENTO DELLA LI5OLISI. 0mor%o di C(s'in& si tratta di (n mor%o
#'e &enera dimin(zione della massa m(s#olare e adiposa in #onse&(enza
alla se#rezione #ontin(a ed esa&erata di #ortisolo1.
L8INSLINA) li%erata in #onse&(enza all8a(mento della &li#emia) STIMOLA LA
LI5OGENESI in parti#olare a li"ello dell8OMENTO in /(anto:
ADI5OCITI del li"ello sotto#(taneo presentano (na sensi%ilit9 in$eriore alla
ins(lina e s(%is#ono l8e$$etto della azione anti lipo&eneti#a del #ortisolo #'e
in"e#e a li"ello epati#o p(3 non essere a""ertita per la presenza di
6
&li#o&eno.
ADI5OCITI a li"ello addominale ri#e"ono (no stimolo alla lipo&enesi.
DINDI a li"ello adiposo il #ortisolo pro"o#a DIMIN=IONE DELLA MASSA
GRASSA SOTTOCTANEA ma parallelo AMENTO DELLA MASSA GRASSA
ADDOMINALE.
ALTRI @ERSAGLI DI DESTO ORMONE SONO:
#er"ello.
Tess(to osseo.
Tess(to #onnetti"o.
Sistema #ardio"as#olare.
Rene: a li"ello del /(ale presenta e$$etto simile all8aldosterone.
Sistema imm(nitario. a&is#e sostanzialmente s(lla ,OS,ATIDIL COLINA)
$os$olipide presente in t(tte le #ell(le) /(esta p(3 essere idrolizzata da (na
$os$olipasi A! #on #onse&(ente li%erazione di ACIDO ARACHIDONICO) a#ido
&rasso a !; atomi di #ar%onio triinsat(ro #'e p(3 di"enire s(%strato di di"ersi
enzimi ossidanti essenziali per la prod(zione di EICOSANOIDI:
CICLOOSSIGENASI o COJ #'e prod(#e:
prosta&landine.
Trom%ossani.
Tipi#amente pro"o#ano "asodilatazione.
LI5OOSSIGENASI o LOJ #'e prod(#e:
le(#otrieni.
C'e stimolano la $a&o#itosi.
IL CORTISOLO a ri&(ardo "a ad INI@IRE:
7
,OS,OLI5ASI A! #'e prod(#e a#ido ara#'idoni#o e /(indi a%%assa in
linea &enerale la prod(zione di tali #omposti.
CICLOOSSIGENASI e /(indi la prod(zione di prosta&landine.
IL CORTISOLO nel san&(e si tro"a in e/(ili%rio #on il s(o prodotto di ossidazione il
CORTISONE) otten(to tramite ossidazione meditata dal NADC per azione di (na
deidro&enasi detta tKpe1. /(esto #omposto presenta l8ossidrile in posizione 11 ossidato a
#ar%onile) * importante sottolineare #'e:
IL CORTISOLO * atti"o.
IL CORTISONE * inatti"o.
IL CORTISONE "iene ritras$ormato in CORTISOLO da (na DEIDROGENASI DETTA
TL5E !. /(esto a""iene per#'7 * ne#essario in al#(ni #asi limitare la #on#entrazione i
#ortisolo nel san&(e in parti#olare per#'7:
la sit(azione di stress non porti ad esa#er%azione di date #ondizioni.
nel #aso in #(i "i sia (na e##essi"a #on#entrazione di CORTISOLO /(esto A
8
CORTISOLO
FEGATO
MUSCOLO
TESSUTO
ADIPOSO
Incremento
gluconeogenesi
Incremento
proteolisi
Liberazione
peptidi
Proteolisi + transaminazione Secrezione di
insulina
INCREMENTO
GLICEMIA
Cortisolo blocca
esposizione GLUT4
Blocco
gluconeogenesi
Stimolazione
lipogenesi
Blocco
esterificazione
INCREMENTO
MASSA GRASSA
addominale
CERVELLO
RENE
IMMUNITARIO
OSSO
CARDIOCIRCOLATORIO
CONNETTIVO
Inibizione
fosfolipasiA2
Inibizione
cicloossigenasi
LI4ELLO RENALE SI LEGA AI RECETTORI DELL8ALDOSTERONE stimolando le
#ell(le responsa%ili dell8a(mento della pressione arteriosa) A@@IAMO DINDI N
E,,ETTO I5ERTENSI4O NOTE4OLE.
A "olte "ista la ele"atissima #on#entrazione di CORTISOLO la "elo#it9 di inatti"azione
dello stesso da parte della deidro&enasi tKpe1) presente a li"ello renale) non *
s($$i#ientemente ele"ata) e si assiste ad (n in#remento in#ontrollato della pressione
arteriosa.
La deidro&enasi tKpe1 * ini%ita da GLICIRI=INA) il prin#ipio atti"o della li/(irizia) /(esta
INI@ENDO LA INATTI4A=IONE DEL CORTISOLO INCREMENTA IL SO E,,ETTO
I5ERTENSI4O.
A li"ello E5ATICO) inoltre) la atti"it9 del CORTISOLO p(3 essere ini%ita per
&l(#(ronazione: si tratta della $ormazione di (n le&ame #o"alente $ra il #ortisolo e l8a#ido
&l(#(roni#o per dare CORTISOLO GLCORONIDE.
CORTISOLO "iene prodotto dalla parte $as#i#olata della #orti#ale del s(rrene) s( stimolo
esterno) sono presenti o""iamente dei re#ettori a li"ello #ell(lare #'e) le&ato il re#ettore)
atti"ano la %iosintesi delle mole#ole ormonali.
Il #ontrollo della 5ROD=IONE E RILASCIO DEL CORTISOLO si #ollo#a nel CER4ELLO
in parti#olare nell8I5OTALAMO nel /(ale si #ollo#ano d(e n(#lei:
sopraotti#o #'e sintetizza OSSITOCINA.
5ara"entri#olare: dal /(ale ori&ina) in (ltima istanza) lo stimolo) i ne(roni /(i
presenti sono sensi%ili al li"ello emati#o di CORTISOLO 0o CORTISOLEMIA1
possiamo dire #'e:
CORTISOLEMIA @ASSA + il rilas#io del trasmettitore a""iene nelle "es#i#ole
del terminale sinapti#o) an#'e se non si tratta di "ero e proprio
ne(rotrasmettitore) /(esto $attore * il CORTICOTRO5IN RELEASING ,ACTOR
o CR, #'e a&is#e in /(esto modo:
4IENE SECRETO NELLA I5O,ISI ANTERIORE o ADENOI5O,ISI) si tratta
della parte anteriore di (na &'iandola endo#rina #'e si #ollo#a a li"ello della
sella t(r#i#a dello s$enoide 0#aratterizzata dalla presenza di (na
#omposizione #ell(lare mista1. l8ipotalamo ri"ersa il s(o #onten(to a li"ello di
(n sistema #apillare portale #'e * in #ontatto #on la eminenza mediana
0parte della adenoipo$isi1.
4A AD AGIRE SLLE CELLLE CORTICOTRO,E: si tratta di /(elle #ell(le
#'e n(trono e atti"ano le #ell(le della #orte##ia s(rrenale) /(i si #ollo#a (n
re#ettore di mem%rana per la CR,.
ATTI4A=IONE DI N SECONDO MESSAGGERO #'e stimola la se#rezione
dell8ormone #'e andr9 ad a&ire poi s(lla #orti#ale del s(rrene detto ACTH.
SECRE=IONE DI ACTH o ORMONE ADENOCORTICOTRO5O.
CORTISOLO ALTO + $eed%a#M ne&ati"o) "iene ini%ita la prod(zione del $attore
di rilas#io per l8ACTH e di #onse&(enza "iene meno lo stimolo alla prod(zione e
9
se#rezione di ACTH stesso.
5ossiamo /(indi dire #'e ALL8A@@ASSAMENTO DELLA CORTISOLEMIA CONSEGE
LA SECRE=IONE DI ACTH) #'e a&is#e s(lle #ell(le della s(rrenale.
ACTH: "iene detto an#'e adeno#orti#otropina) si tratta di (n 5E5TIDE #'e deri"a da (n
5E5TIDE DI MAGGIOR DIMENSIONE detto 5OMC pro opiomelano#ortina. per proteolisi
del 5OMC si otten&ono di"ersi ormoni an#'e se il prodotto di ma&&iore importanza e
/(antit9 * si#(ramente L8ACTH. /(esto $attore "iene de$inito pro opiomelano#ortina
per#'7 :
da 5OMC "en&ono ri#a"ati an#'e opioidi) l8e$$etto della eroina e dell8oppio *
mediato dai re#ettori &i9 presenti per &li oppia#ei endo&eni ri#a"ati dal 5OMC. &li
oppia#ei endo&eni "en&ono rilas#iati in #aso di tra(mi &ra"i per ai(tare a sopportare
il dolore
da 5OMC si ri#a"a an#'e l8ormone melanostimolante.
ACTH:
RAGGINGE LE CELLLE DELLA CORTECCIA DELLA GHIANDOLA
SRRENALE.
SI LEGA AD N RECETTORE S5ECI,ICO a##oppiato ad (na G protein.
5RO4OCA INCREMENTO DI #AM5.
STIMOLA LA ,OS,ORILA=IONE mediata dalla protein #'inasi A di "ari
s(%strati #(i #onse&(e
ATTI4A=IONE DI:
#olesterol esterasi #'e idrolizza &li esteri del #olesterolo in#rementandone la
#on#entrazione intra#ell(lare.
Sistema di trasporto del #olesterolo al mito#ondrio.
Operati"it9 del 5AB;s## #'e stimola la tras$ormazione del #olesterolo in
5REGNENOLONE.
LA MEDESIMA ,ORMA DI CONTROLLO N RELATI4A ANCHE AD ORMONI
SESSALI E ORMONI TIROIDEI.
Nat(ralmente le #ell(le dell8ipotalamo sono strettamente re&olate da altre parti del
#er"ello.
L8E,,ETTO del CORTISOLO * responsa%ile so"ente di aspetti psi#osomati#i le&ati
allo stress #'e emer&ono in parti#olare #on sintomi #ome:
I5ERTENSIONE.
A@@ASSAMENTO DELLE DI,ESE IMMNITARIE.
10
La stimolazione della prod(zione di
CORTISOLO * inoltre sotto stretto
#ontrollo di ne(roni #'e ri#e"ono
stimolo da parte della retina) in$atti IN
RELA=IONE ALLA ORA DEL
GIORNO LA CORTISOLEMIA 4ARIA
SENSI@ILMENTE:
"alore minimo O 1;mM
"alore massimo O A;;mM
possiamo dire #'e in#rementa la mattina per dimin(ire la sera. il li"ello di
#ortisolo * an#'e $ortemente #ontrollato dai ritmi "itali dell8indi"id(o: in
parti#olare in #aso di ritmi "itali di"ersi dal normale #i#lo &iornoGnotte la
#on#entrazione di #ortisolo nella &iornata non risponder9 al &ra$i#o sopra
presentato. In #aso di DE5RESSIONE #i tro"iamo in (na sit(azione di stress
tale per #(i il CORTISOLO non #ala nei momenti di riposo e non #res#e nei
momenti di stress) ma resta sta%ile a li"elli ele"ati.
IL CORTISOLO N L8ORMONE DELLO STRESS 5ROLNGATO) l8e$$etto prin#ipale del
CORTISOLO) nonostante i n(merosi e$$etti deleteri dell8ormone stesso) #ome la
dimin(zione della massa m(s#olare) * di AMENTARE LA GLICEMIA. in #aso di stress
,ISICI inoltre il CALO DELLA IN,IAMMA=IONE stimola la riparazione della str(tt(ra lesa)
(n e##esso in$iammatorio) in$atti) * deleterio alla &(ari&ione) per /(esto "iene se#reto il
#ortisolo. D(indi &li e$$etti #omplessi"i sono di:
AMENTARE LA GLICEMIA.
IM5EDIRE CHE LA A=IONE DEL MSCOLO LA A@@ASSI 0ini%izione del &l(tA1.
STIMOLARE LA RI5ARA=IONE DELLE STRTTRE LESE.
ALDOSTERONE: si tratta di (n me##anismo essenziale di #ontrollo del li"ello di sodio e
#lor(ro emati#i) possiamo dire #'e STIMOLA IL RIASSOR@IMENTO DEGLI IONI SODIO
E 5OTASSIO a li"ello RENALE e #onse&(entemente il RIASSOR@IMENTO DI ACDA
#'e i d(e ioni) $ortemente idratati) manten&ono le&ata) di #onse&(enza assistiamo ad:
(n in#remento della 5RESSIONE ARTERIOSA.
NESSNA 4ARIA=IONE DELLA 5RESSIONE OSMOTICA n7 a li"ello #apillare) n7
arterioso) n7 "enoso.
11
0 8 24
T:h
[C]:nM
Lo ione sodio * il prin#ipale ione e?tra#ell(lare e #on la s(a azione OSMOTICA *
essenziale per il #ontrollo di:
pressione osmoti#a.
4ol(me plasmati#o 0tras(dazione a li"ello dei mi#ro#ir#oli1.
Controllo del li"ello dei li/(idi #orporei in &enerale.
Le (ltime teorie s(&&eris#ono #'e il sistema di #ontrollo del li"ello di $l(idi #orporei si sia
e"ol(to #on lo s"il(ppo delle ne#essit9) in parti#olare:
ANTICHITI: l8introito di sale era %asso e il li"ello di #ontrollo era)
#onse&(entemente) ade&(ato a #onser"arne il pi2 possi%ile.
CON LA CONSER4A=IONE SALINA DEI CI@I si assiste ad (n #onse&(ente
in#remento dell8introito di sale e #onse&(ente adattamento del #orpo a tali
esi&enze.
OGGI CON L8I5ERTENSIONE: l8introito di SODIO de"e essere ten(to sotto
#ontrollo in /(anto il SODIO * la 5RINCI5ALE ,ORMA DI CONTROLLO DELLA
5RESSIONE ARTERIOSA.
Il li"ello del riassor%imento RENALE del SODIO * #ontrollato da al#(ne proteine
essenziali:
EnaC epit'elial NaC #'annel: si tratta di (n #anale di mem%rana IONICO #'e
#onsente l8in&resso di sodio a li"ello #ell(lare.
NHE sodi(m proton e?#'an&er: sistema di trasporto atti"o se#ondario #'e a##oppia
in (n sistema di ANTI5ORTO:
SCITA DI 5ROTONI DALLA CELLLA.
INGRESSO DEL SODIO NELLA CELLLA.
Stimola) /(indi) il riassor%imento del sodio ed * responsa%ile della a#idit9 delle
(rine. a li"ello dello STOMACO il medesimo sistema * responsa%ile del #ontrollo
della ACIDITI GASTRICA.
5OM5A DI INGRESSO: si tratta di n(o"o di (n sistema di trasporto atti"o
se#ondario #'e #on (n me##anismo di SIM5ORTO #onsente l8in&resso nella #ell(la
#ontemporaneamente di:
NO IONE SODIO.
DE IONI CLORRO.
NO IONE 5OTASSIO.
TTTI DESTI SISTEMI DI ASSOR@IMENTO DEL SODIO SONO STIMOLATI) a di"ersi
li"elli nel nostro or&anismo) DALLA A=IONE DELL8ALDOSTERONE.
Il sodio a##(m(lato attra"erso /(esti sistemi nella #ell(la p(3 essere RI4ERSATO A
LI4ELLO EMATICO &razie alla 5OM5A SODIO 5OTASSIO AT5asi #'e * stimolata
dall8ALDOSTERONE 0l8omeostasi del potassio "iene re&olata an#'e dal sistema di
#ontrollo della #on#entrazione di potassio intra#ell(lare1.
CONTROLLO DELLA SECRE=IONE DELL8ALDOSTERONE: an#'e in /(esto #aso la
re&olazione della se#rezione non * a$$idata alla per#ezione diretta della ne#essit9 $isi#a da
12
parte della &'iandola) ma "iene #ontrollata dalla ANGIOTENSINA!: si tratta di (n sistema
di #ontrollo #'e parte dal RENE. a li"ello del GLOMERLO RENALE) l(o&o dal /(ale
ori&ina lo stimolo) si ri#onos#ono:
arteriola A,,ERENTE + a /(esto li"ello sono presenti delle #ell(le
MIOE5ITELIALI) dette an#'e PJTA GLOMERLARI in "irt2 della loro "i#inanza al
&lomer(lo renale) #aratterizzate da:
presenza di $i%re m(s#olari e #onse&(ente #apa#it9 di 5ERCE5IRE LA
5RESSIONE IDROSTATICA DELLA ARTERIOLA #'e #orrisponde) di $atto) alla
pressione arteriosa.
Capa#it9 di se#rezione) in parti#olare:
5ERCE=IONE CALO DI 5RESSIONE: se#rezione di RENINA) si tratta di
(na proteasi #'e a&is#e s(ll8ANGIOTENSINOGENO) si tratta di (na proteina
plasmati#a sintetizzata nel $e&ato) per azione proteoliti#a della renina di"iene
ANGIOTENSINA I) /(esta:
di"iene s(%strato di (na se#onda 5ROTEASI #'e pro"o#a la $ormazione
di ANGIOTENSINA II) la proteasi #'e si o##(pa di /(esta se#onda
reazione * la ACE an&iotensin #on"ertin& enzKme) #'e * %ersa&lio di
n(merosi $arma#i per la ipertensione 0%lo##o della $ormazione di
an&iotensina II1.
ANGIOTENSINA II a&is#e s(lla CORTICALE DEL SRRENE andando a
STIMOLARE L8AMENTO DELLA 5ROD=IONE DI ALDOSTERONE.
LA RENINA 4IENE SECRETA ANCHE in CONSEGEN=A AD N ALTRO
TI5O DI STIMOLA=IONE: si tratta di stimolazione da parte di #ell(le del
T@LO DISTORTO DISTALE DEL RENE dette CELLLE DELLA
MACLA DENSA. /(este #ell(le:
per#epis#ono la di$$erenza di #on#entrazione di sodio $ra arteriola
a$$erente e t(%(lo distorto e #om(ni#ano #on le #ell(le PJTA
GLOMERLARI stimolandole o ini%endole.
5ERCE=IONE DI AMENTO DI 5RESSIONE: ini%izione della prod(zione di
renina.
GLOMERLO.
Arteriola E,,ERENTE.
Attra"erso i /(ali s#orre di $atto l8ormone se#reto
L8ANGIOTENSINA II tro"a il s(o re#ettore S5ECI,ICO a li"ello della str(tt(ra #ell(lare
della #orti#ale del s(rrene: l8AT1 o an&iotensin1) in se&(ito al le&ame $ra ormone e
re#ettore assistiamo ad:
ATTI4A=IONE DELLA 5ROTEINA G le&ata al re#ettore.
INCREMENTO DELLA ,OS,OLI5ASI C e #onse&(ente atti"azione del sistema di
trasmissione interno del se&nale mediato dalla prod(zione di:
I5-.
13
DIACIL GLICEROLO.
C(i #onse&(e:
INCREMENTO DEL CaCC #itosoli#o.
ATTI4A=IONE DELLA 5HC.
STIMOLA=IONE DELLA 5ROD=IONE DI ALDOSTERONE.
L8an&iotensina II inoltre a&is#e an#'e s(lle ARTERIOLE do"e determina
4ASOCOSTRI=IONE.
AGENDO a li"ello della &'iandola s(rrenale e a li"ello delle arteriole AMENTA LA
5RESSIONE ARTERIOSA.
ORMONI COIN4OLTI NELLA REGOLA=IONE DELLA 5RESSIONE ARTERIOSA:
oltre all8aldosterone e alla adrenalina ri#ordiamo d(e $attori essenziali per la re&olazione
della pressione arteriosa:
,ATTORE NATRIRETICO ATRIALE: #'e "iene sintetizzato dall8atrio destro nel
#aso di (n a(mento della pressione arteriosa attra"erso (n me##anismo di /(esto
tipo:
a(mento del "ol(me san&(i&no in arri"o all8atrio destro + in#remento della
dilatazione dell8atrio + rilas#io di AN, O $attore natri(reti#o atriale)
SI TRATTA DELL8ORMONE ANTAGONISTA DELL8ALDOSTERONE.
L8ormone natri(reti#o senoatriale * #aratterizzato dalla #apa#it9 di le&arsi ad (n
re#ettore di mem%rana estremamente sempli#e) (n polipeptide) #'e pro"o#a (na
serie di reazioni intra#ell(lari #'e porta alla IDROLISI del #GM5 in GM5) si tratta di
(n re#ettore ad atti"it9 #ataliti#a) immediata e senza mediazione di Gprotein.
ORMONE ANTIDIRETICO) ADH o 4ASO5RESSINA: ormone prodotto dal n(#leo
para"entri#olare dell8ipotalamo) se#reto dalla ipo$isi posteriore #'e #ontiene i
terminali assoni#i dei d(e n(#lei ipotalami#i 0sopraotti#o e para"entri#olare #'e
prod(#ono rispetti"amente OSSITOCINA e 4ASO5RESSINA1.
L8ADH a&is#e s(lle #ell(le t(%(lari renali attra"erso (n me##anismo &i9 "isto per la
azione di molti altri ormoni:
atti"azione della Gprotein.
Innes#o del sistema I5-Gdia#il&li#erolo.
STIMOLA=IONE ALLA prod(zione di ACDA5ORINA.
L8ACDA5ORINA * la proteina #'e re&ola il passa&&io di a#/(a) e /(indi la
sensi%ilit9 OSMOTICA) nelle #ell(le: /(esta "iene RA5IDAMENTE RECLTATA in
se&(ito a stimolazione da parte dell8ADH a li"ello della MEM@RANA #ell(lare ed *
essenziale per #onsentire il passa&&io di li/(idi dal t(%(lo renale "erso la #ell(la e
/(indi il "aso san&(i$ero.
L8azione di /(esto ormone dimin(zione della se#rezione di li/(idi #on le (rine e (na
#onse&(ente in#rementata #on#entrazione delle stesse.
14
Giordano Perin; biochimica nutrizionale6: ormoni4: ormoni tiroidei
GLI ORMONI TIROIDEI:
gli ormoni tiroidei sono sintetizzati dalla ghiandola tiroide (ghiandola posta nella parte
anteriore del collo) si tratta di ORMONI AMMINOACIDICI che derivano cio da un
amminoacido, in uesto caso DA!!A "IRO#INA$ !a sintesi di tali ormoni avviene a livello
del %O!!ICO!O "IROID&O' si tratta di una struttura di sezione circolare circondata dai
tireociti e cava all(interno, le cellule secernono una serie di molecole proteiche che vanno
a comporre la CO!!OID& composta principalmente di "IR&O)!O*+!INA, si tratta della
proteina precursore degli ormoni tiroidei ed caratterizzata da'
,M --.... (/. volte l(al0umina)$
,articolarmente ricca, ovviamente, in residui di "IRO#INA$
!a %ORMA1ION& D&)!I ORMONI a partire dalla tireoglo0ulina avviene come segue'
IOD+RA1ION&' si inseriscono sulla struttura aromatica della tirosina uno o due ioni
ioduro con consumo di una o due molecole di perossido di idrogeno e produzione di
acua2 complessivamente si assiste alla 3ormazione di'
4,5 DIIODO "IRO#INA o DI", la tirosina ovviamente ancora legata alla
molecola di tireoglo0ulina,
4 MONOIODO "IRO#INA o MI" che in ogni caso resta legata alla molecola di
tireoglo0ulina$
!a reazione in uestione catalizzata dalla CA"A!A#I$
si tratta in ogni caso di un 3enomeno di OR)ANICA1ION& D&!!O IODIO$
!O IODIO arriva alla tiroide attraverso il circolo dal #AN)+& e accede alla struttura
cellulare attraverso un trasportatore speci3ico che s3rutta un sistema di
CO"RA#,OR"O con il #ODIO e viene detto NaIC (Na6 I7 cotransporter2 si tratta di
un trasporto attivo secondario mantenuto in attivit8 dal gradiente generato dalla
pompa sodio potassio A",asi2 il trasporto attivo necessario visto il gradiente dello
iodio' la concentrazione nel tireocita 9. volte uella presente nel sangue)$
MI" e DI" vengono ulteriormente modi3icate tramite COND&N#A1ION&, due
molecole vicine si legano una all(altra con 3ormazione di'
,R&C+R#OR& D&! "4 : in particolare 3ormato da NIC6DIC$
,R&C+R#OR& D&! "; : 3ormato in particolare da DIC6DIC$
#"IMO!O ORMONA!&2 si tratta di uno stimolo che arriva dalla I,O%I#I attraverso
l(ormone "IR&O#"IMO!AN"&, uesto'
!I !&)A A! R&C&""OR&$
#"IMO!A !(INCR&M&N"O DI cAM,$
"+""O <+&#"O #"IMO!A'
endocitosi della colloide$
proteolisi della "IR&O)!O*+!INA$
1
%ORMA1ION& D&I D+& ORMONI "4 & ";$
!a proteolisi della tireoglo0ulina produce uindi di 3atto gli ormoni2 dalla proteolisi della
molecola vengono prodotti'
/$ "4 : "RIIODO"IRODINA$
9$ "; : tetraiodotirodina o "IRO=INA$
Che vengono riversati in circolo$
4$ MI" & DI"' vengono deiodinati da una deiodinasi speci3ica che li0era iodio nella
cellula$
I! DI#"ACCO ,RO"&O!I"ICO delle componenti avviene per gradi grazie alla colloide' la
colloide tiene insieme in un(unica molecola tutti i precursori di modo che uesti NON
&#&RCI"INO +NA ,R&##ION& O#MO"ICA &CC&##I>AM&N"& &!&>A"A come
avverre00e ovviamente in presenza di amminoacidi li0eri$
,RO"&IN& >&""OR&' i due ormoni "4 e "; li0erati nel sangue si associano a delle
proteine speci3iche in particolare'
"*) o t?ro@in 0inding protein$
A!*+MINA$
A1ION& D&!!(ORMON&' veicolato dalla molecola proteica giunge al suo organo
0ersaglio dove trova il suo recettore N+C!&AR& e produce una azione #"IMO!A"ORIA
RI#,&""O A "+""I I )&NI DI ,RO!I%&RA1ION& & CR&#CI"A$ !(ormone tiroideo un
ormone che'
nell(et8 evolutiva essenziale allo #>I!+,,O ,#ICO%I#ICO (in caso di carenze si
assiste all(insorgenza di CR&"INI#MO), in particolare possiamo dire che la sua
3unzione ANA*O!ICA #"IMO!A !A "RA#CRI1ION& ,&R INCR&M&N"O D&!!A
A""I>I"A D&!!A RNA ,O!IM&RA#I DNA DI,&ND&N"&$
In et8 adulta essenziale per le sue azioni CA"A*O!ICB&, in particolare'
A+M&N"O D&! M&"A*O!I#MO *A#A!&$
A+M&N"O D&! CON#+MO DI O##I)&NO$
"&RMO)&N&#I$
Mantiene in ogni caso una 3unzione ana0olica anche in et8 adulta, ma uesta
meno rilevante2 in et8 adulta la stimolazione degli ormoni "IROID&I DI#"RI*+I"A
A "+""O I! COR,O eccetto che'
C&R>&!!O$
MI!1A$
)ONADI$
2
&%%&""O C&!!+!AR& D&! ";'
INCR&M&N"A !A A1ION& D&!!A #ODIO7,O"A##IO A",asi, si tratta del
trasportatore di mem0rana che consente il mantenimento del potenziale di
mem0rana, maggiore il numero delle pompe, maggiore il consumo di A",
maggiore il M&"A*O!I#MO *A#A!&, considerando soprattutto che tale pompa
assor0e il 9.C dell(A", prodotto (mancanza della Na6D6A",asi signi3ica perdita
del potenziale di mem0rana e conseguente morte cellulare)$
#"IMO!A !A )!IC&RO!O 4, D&IDRO)&NA#I che esiste in due iso3orme'
3orma mitocondriale che %AD dipendente$
%orma citosolica che NAD6 dipendente$
#i tratta di uno dei sistemi shuttle che consente il trasporto degli euivalenti
riducenti dal citosol al mitocondrio2 complessivamente uesta azione incrementa'
CON#+MO di meta0oliti$
INCR&M&N"O A!!A )!ICO!I#I che dipende dalla disponi0ilit8 di NAD6
garantita proprio dal passaggio di euivalenti al mitocondrio$
+C, si tratta di uncoupling protein, sono dei DI#ACCO,,IAN"I &NDO)&NI,
molecole che cio vanno a disaccoppiare la associazione dei processi di consumo
di euivalenti riducenti e di produzione di A",, uesto avviene per la azione diretta
delle uncoupling protein stesse che vanno ad eliminare il gradiente protonico
mitocondriale, A <+&#"O CON#&)+& !A ,ROD+1ION& DI CA!OR& <+INDI'
I,&R"IROIDI#MO : il paziente sente caldo$
I,O"IROIDI#MO : il paziente sente 3reddo$
#"IMO!A !A ,ROD+1ION& DI CI"OCROMI che vengono prodotti dal DNA
mitocondriale e garantiscono lo #MA!"IM&N"O D&)!I &<+I>A!&N"I$
Il CA"A*O!I#MO D&! "; avviene nel %&)A"O per )!+C+RONA1ION&2 viene
associato un )!+CO+RONID& all(ossidrile li0ero del secondo anello del "; per azione
della )!+C+RONI! "RA#%&RA#I che ricava il glucuronide dall(+D, glucuronato (stesso
destino del cortisolo a livello epatico)$
CON"RO!!O D&!!A #&CR&1ION& D&)!I ORMONI "IROID&I' anche in uesto caso il
rilascio dell(ormone regolato a distanza dal sistema ipotalamo7ipo3isi tramite il rilascio
rispettivamente di "#B (o tireostimolante), secreto dalle cellule "IR&O"RO%& della ipo3isi,
e "R% (o 3attore di rilascio del "#B)2 il sistema regolato come segue'
CON"RO!!O I,O%I#ARIO A""RA>&R#O INI*I1ION& DA %&&D*ACD' la
,ROD+1ION& I,O%I#ARIA di "#B INI*I"A DA &CC&##I>&
CONC&N"RA1IONI di "4 e ";2 in particolare "4 ini0isce la produzione di "#B$
CON"RO!!O I,O"A!AMICO A""RA>&R#O #"IMO!A1ION& DA %&&D*ACD' in
mancanza di "4 e "; l(ipotalamo viene stimolato a secernere "R% (3attore di
rilascio del "#B) che stimola la produzione di "#B che a sua volta stimola la
produzione di ormoni tiroidei$
IN CA#O DI D&%ICI&N1A CRONICA N&!!A A##+N1ION& DI IODIO assistiamo
3
all(instaurarsi di una 3orma patologica detta I,&R"RO%IA COM,&N#A"ORIA che si
estrinseca nel )O11O, uesto avviene perchE'
le concentrazioni di "4 e "; sono al di sotto della soglia critica$
#i perde il controllo della #"IMO!A1ION& M&DIA"A DA "#B che viene #&CR&"O
CON"IN+A"I>AM&N"& senza nessun controllo$
!a #"IMO!A1ION& CON"IN+A D&!!A "IROID& provoca inevita0ilmente
I,&R"RO%IA vista la IM,O##I*I!I"A DI #ODDI#%AR& !A RICBI&#"A DI
#IN"&#I (assenza di iodio)$
Il "#B un ormone di natura peptidica, in particolare glicoproteica, caratterizzato dalla
presenza di due su0unit8' una su0unit8 al3a, comune a !B ed %#B, ed una su0unit8 0eta
speci3ica$ !a presenza della componente glucidica essenziale al mantenimento della
proteina nella sua 3orma attiva$
A livello tissutale il "; viene spesso convertito a "4 che risulta 3isiologicamente piF attivo
sia livello di azione sia a livello di controllo da 3eed0acG2 l(enzima che si occupa di uesta
reazione una deiodinasi speci3ica che elimina un atomo di iodio a livello dell(anello piF
lontano rispetto al gruppo amminoacidico2 uesto avviene perchE l(isomero della "4 che
presenti un solo iodio a livello del ciclo piF vicino al gruppo amminoacidico risulta inattiva$
4
Giordano Perin: biochimica nutrizionale
REGOLAZIONE DELLA MASSA CORPOREA
La massa corporea un indice dal carattere individuale ma che viene generalizzato
utilizzando un parametro detto BMI, o indice di massa corporea, che corrisponde al
rapporto tra la massa espressa in chilogrammi e l'altezza espressa in metri al quadrato.
BMI = peso Kg/altezza
possiamo dire che ad un BMI ra !" e !# corrisponde un individuo $%&M%'()%.
In soggetti normali a seconda del momento e dell'introito calorico si assiste a variazioni di
tale parametro ritenute normali, del *"+ generalmente, queste variazioni sono dovute
principalmente al variare di-
.pporto calorico.
/onsumo di calorie che dipende, di atto, dal meta0olismo ossidativo.
.d un incremento dell'apporto calorico ovviamente l'equili0rio risulta s0ilanciato verso un
aumento della massa corporea, al contrario ad un consumo eccessivo di calorie
corrisponde una diminuzione della massa corporea.
L('1I$.- si tratta di un ormone essenziale per la regolazione della massa corporea
2leptos = magro3 si tratta di una proteina a 0asso peso molecolare, composta di *45
amminoacidi.
'ossiamo dire che il livello di assunzione 6I /IB% regolato da due sensazioni
neurogene-
7.M(.
).8I(19.
l'introito di ci0o dipende da quanto orti sono le singole sensazioni che sono, come gi:
sottolineato, sotto controllo neuronale in particolare da parte di due gruppi di neuroni detti-
%&())I;($I/% che genera lo stimolo della ame e presenta come
$(<&%1&.)M(11I1%&( il $(<&%'('1I6( = o $'=.
.$%&())I;($I/% che genera la sensazione di saziet:, presenta come
$(<&%1&.)M(11I1%&( L'%&M%$( )1IM%L.$1( I M(L.$%/I1I, in
particolare il tipo ala>M)?, che deriva per proteolisi dalla
'&%%'I%M(L.$%/%&1I$. 2che da origine anche all'./1? e a numerosi
oppiacei endogeni3.
@uesti due gruppi di neuroni si collocano nel $</L(% .&/<.1% in vicinanza
all'ipotalamo, l'attivit: di un neurone, ovviamente, ini0isce l'attivit: dell'altro, i sistemi di
controllo sono quindi integrati, in ogni caso L. .11IAI19 6(I 6<( 1I'I 6I $(<&%$I B
/%$1&%LL.1. 6. .L1&I %&M%$I che )%$% I$/&(1I $(I 1())<1I '(&I7(&I/I e
riescono a raggiungere l'ipotalamo oltrepassando la 0arriera ematoencealica anche se si
tratta di peptidi di dimensioni non trascura0ili 2BBB = 0lood 0rain 0arrier3, questo
enomeno molto particolare anche perchC la 0arriera emato encealica consente il
passaggio a pochissime molecole al punto che risulta diicile trovare dei armaci capaci di
valicarla. Il passaggio avviene per 1&.$)/I1%)I, disunzioni di questa orma di
1
transcitosi sono estremante importanti per la regolazione dello stato nutrizionale.
I 1&.)M(11I1%&I %&M%$.LI sono ovviamente diversi a seconda dello stato
nutrizionale dell'organismo, in particolare-
6I;I<$%- viene li0erato il peptide ;&(LI$. dallo )1%M./%, si tratta di un
potente stimolante che &.;;I<$;( IL $(<&%$( %&())I;($I/% e stimola la
secrezione di $'=. @uesta molecola presenta un livello di concentrazione di tipo
/I&/.6I.$%, aumenta prima dei pasti.
'%)1 '&.$6I.L(- vengono li0erate-
L. /%L(/I)1%/?I$I$. o //K dal 6<%6($%, 2secreta prima dell'insulina3
che-
ini0isce l'azione del neurone oressigenico e quindi il senso di ame.
)timola il neurone anoressigenico e quindi il senso di saziet:.
L'I$)<LI$. dal '.$/&(.) che risulta-
ini0itoria rispetto al neurone %&())I;($I/%.
)timolatoria rispetto al neurone .$%&())I;($I/%.
'==D>D4 secreto dal /%L%$ in seguito alla 6I)1($)I%$( dello stesso-
)1IM%L. IL )($)% 6I ).8I(19- la distensione del colon in generale,
quindi, genera senso di saziet: anche se dovuta a diversi tipi di situazioni
2compreso il semplice goniore3.
L('1I$.- nel caso in cui sia presente una discreta quantit: di tessuto adiposo
assistiamo alla LIB(&.8I%$( 6I L('1I$. 6.L 1())<1% .6I'%)% )1())%
che presenta .8I%$( .$%&())I;($I/..
Lo stimolo della saziet: quindi posto sotto un controllo estremamente preciso, in
particolare possiamo notare che M($1&( )%L% L. ;&(LI$. presenta una .8I%$(
)1IM%L.1%&I. .LL. 7.M( molti enteropeptidi '&()($1.$% .8I%$(
)1IM%L.1%&I. &I)'(11% .LL. ).8I(19.
2
DIGIUNO ALIMENTAZIONE
FAME
SAZIET
ORESSIGENICO
ANORESSIGENICO
STOMACO
grelina
DUODENO
colecistochinina
PANCREAS
insulina
COLON
PYY3-36
TESS. ADIPOSO
leptina
Alfa MSH
NPY
SAZIET
FAME
LEPTINA viene li0erata dagli adipociti, possiamo dire che esiste una /%&&(L.8I%$(
LI$(.&( 1&. L. '&()($8. 6I M.)). .6I'%). ( IL LIA(LL% 6I L('1I$.
'L.)M.1I/.- alla crescita della massa adiposa corrisponde un incremento della azione
della leptina con tutto quello che ne consegue. La secrezione di L('1I$. sotto il
controllo dell'insulina, in particolare possiamo schematizzare l'inluenza reciproca dei due
ormoni in questo modo-
I$/&(M($1% ;LI/(MI. E I$/&(M($1% I$)<LI$(MI. E I$/&(M($1%
L('1I$(MI. E 6IMI$<8I%$( I$)<LI$(MI.
il meccanismo di ini0izione>stimolazione viene detto .))( .6I'%>'.$/&(.1I/% nel
quale la leptina presenta un eetto prettamente '.&./&I$% in quanto-
viene secreta a livello addominale principalmente.
.gisce sul '.$/&(.) in particolare associata al suo recettore sulle cellule 0eta
genera-
I$/&(M($1% 6(LL. .11IAI19 6(L /.$.L( 6(L '%1.))I% .1'
6I'($6($1( ( /%$)(;<($1( M.$1($IM($1% 6(LL. '%L.&I19
6(LL. M(MB&.$. 2normalmente in conseguenza all'ingresso di glucosio nella
cellula tale canale viene chiuso3.
M.$1($IM($1% 6(LL( /%$/($1&.8I%$I I$1&./(LL<L.&I di /.L/I%
2che normalmente entrere00e nella cellula vista le depolarizzazione generata
dalla ini0izione della azione del canale per il potassio3
6IMI$<8I%$( 6(LL. )(/&(8I%$( 6(LL'I$)<LI$..
L('1I$. /I&/%L.$1(- l'eetto ($6%/&I$% della L('1I$. si maniesta in modi e
tessuti diversi-
$(&A%)% agisce su tre distretti distinti-
*3 sul neurone oressigenico 2$'=3 che viene ini0ito.
!3 sul neurone anoressigenico 2.L7.>M)?3 che viene stimolato.
D3 il risultato di questa stimolazione provoca un terzo risultato- la )1IM%L.8I%$( 6I
<$ $(<&%$( .6&($(&;I/% che rilascia $%&.6&($.LI$. e I$/&(M($1.
IL 1%$% 6(L )I)1(M. $(&A%)% )IM'.1I/%, questa raggiunge i recettori
adrenergici B(1.* su-
M<)/%L% E aumento della attivit: motoria in quanto il muscolo risulta, vista la
presenza di energia, preparato alla azione, questo-
incrementa consumo di .1'.
6iminuisce il rapporto .1'/.M'.
7(;.1% E .))I)1I.M% .LL'I$/&(M($1% 6(LL. .11IAI19 6(L 'iDK stesso
messaggero stimolato dalla I$)<LI$., che incrementa in particolare la
;LI/%;($%)I$1()I, 2si tratta di un'altra azione insulin>liFe3.
.6I'( E la presenza della leptina genera-
incremento del c.M'.
attivazione della 'K..
attivazione delle LI'.)I e quindi-
incremento della concentrazione degli acidi grassi.
Incremento della concentrazione di ;LI/(&%L%.
3
I$/&(M($1% 6(LL. )I$1()I 6I </' uncoupling protein 2termogenina3 L. /<I
.8I%$( 6I).//%''I.$1( genera un .<M($1% 6(LL. 1(&M%;($()I.
;?I.$6%L. 1I&%I6(- I$/&(M($1% 6(LL. /%$/($1&.8I%$( 6(;LI %&M%$I
1I&%I6(I stimola inatti tutta la pathGaH 1&7 E 1)? E 1D e 1I E .8I%$( /(LL<L.&(
cui consegue l'attivazione di-
enomeni di cata0olizzazione.
1ermogenesi ancora attraverso la sintesi di </'.
Incremento del consumo di equivalenti citosolici.
Incremento della sintesi di citocromi.
/%M'L())IA.M($1( .<M($1. L. 1&.)/&I8I%$( 6(L ;($( </' in seguito a
molteplici stimolazioni-
*. eetto autocrino della leptina.
!. (etto della noradrenalina.
D. (etto di 1D e 1I.
.ltro eetto generato dalla leptina l'I$/&(M($1% 6(LL. B(1. %))I6.8I%$(- per
incrementare questo enomeno ossidativo necessario I$/&(M($1.&( L. .8I%$(
6(LL. ./IL /.&$I1I$. 1&.)7(&.)I, questa dipende dalla concentrazione di
M.L%$IL /o. che dipende a sua volta dalla attivit: della ./(1IL/o. /.&B%))IL.)I
2che risulta I$.11IA. )( 7%)7%&IL.1.3 che viene 0loccata per osorilazione in due
modi diversi-
*. osorilata dalla '&%1(I$ /?I$.)I . che viene attivata da elevate concentrazioni
di c.M'.
!. .ltra chinasi capace di compiere questa azione a livello muscolare, si tratta della
/?I$.)I .M' 6I'($6($1( che viene .11IA.1. 6.LL'.M'.
@uindi nel muscolo in contrazione in modo consistente si assiste a-
consumo dell'.1' disponi0ile ad .M'.
.ttivazione della chinasi .M' dipendente.
7osorilazione della acetil/o. car0ossilasi.
Ini0izione della produzione di malonil/o..
I$/&(M($1% 6(LL. B(1. %))I6.8I%$(.
Il medesimo meccanismo innescato da-
*. L('1I$..
!. .6I'%$(/1I$. 2adiponectin3.
.ltra importante azione della L('1I$. l'incremento della )($)IBILI19 .LL'I$)<LI$.,
in particolare questo signiica che )%MMI$I)1&.$6% L('1I$. e ;L</%)I% .6 <$
.$IM.L( L'I$)<LI$(MI. /&()/( 6I M($%, il meccanismo di questa aumentata
sensi0ilit: dovuto ad una azione di questo tipo-
L('1I$. arriva al M<)/%L% e si lega ad un recettore con azione
1I&%)I$/?I$.)I/. che attiva un trasmettitore interno stimolato anche dalla
insulina, l'I&)! che attiva la pathGaH di esocitosi del recettore ;L<1I.
Aiene incrementato il ;L<1 I con conseguente incremento della permea0ilit: del
muscolo al ;L</%)I%.
L'(77(11% 6(LL. L('1I$. B @<I$6I )IMIL( . @<(LL% 6(LL. I$)<LI$..
4
in questo modo necessaria M($% I$)<LI$. per ottenere il M(6()IM% (77(11%
I'%;LI/(MI88.$1(.
%B()I19- perchC la massa grassa, vista la presenza di numerosi attori stimolati la
L('1I$., $%$ 6IMI$<I)/(J <n esperimento genetico condotto sui topi per i due geni
o0 2gene necessario per la sintesi della leptina3 d0 2gene necessario per la sintesi del suo
recettore3 mostra che-
topi con genotipo o0/o0 2entram0i gli %B alterati3 E L('1I$% 6I'($6($1I, non
possi0ile la sintesi della leptina in quanto o0 mutato, in particolare questi topi
presentavano-
/%&1I)%L% (L(A.1%.
/&()/I1. '%$6(&.L( .$%&M.L(.
.''(1I1% I$/%$1&%LL.1%.
'()% 1&( A%L1( )<'(&I%&( .LL. $%&M..
5
LEPTINA
CELLULE BETA
PANCREAS
Incremento attivit canale K+ calo [Ca++] calo secrezione insulina
CERVELLO ADIPE
FEGATO
oressigenico
anoressigenico
adrenergico
< NPY
> alfa-MSH
AZIONE MUSCOLARE:
incremento attivit.
AZIONE TERMOGENICA:
incremento termogenesi.
glicogenosintesi
>CAMP >PKA
> ATTIVIT
LIPASI
Incremento
sintesi UCP
TIROIDE
Tramite TRF TSH T3 e T4
AZIONE CATABOLICA:
incremento catabolismo.
AZIONE TERMOGENICA:
incremento termogenesi.
INIBIZIONE
BETA OX
tramite fosforilazione
della acetilCoA carbossilasi
CON PROTEIN
CHINASI A
> ATTIVIT
LIPASI
CON CHINASI
AMP DIPENDENTE
INCREMENTO
SENSIBILIT AD
INSULINA
MUSCOLO: leptina + recettore IRS-2 esocitosi GLUT4
I$)<LI$% &()I)1($8. 2dovuta alla mancata azione supplementare della leptina
alla azione della insulina3.
d0/d0 E enotipo 6. .))($8. 6(L &(/(11%&( si tratta di un 7($%1I'% L('1I$%
&()I)1($1(.
%ggi sappiamo che L. M.;;I%&.$8. 6(I /.)I <M.$I di o0esit: dovuta a pro0lemi
correlati alla sintesi della L('1I$. B 6%A<1. .LL. L('1I$% &()I)1($8., si tratta di
un pro0lema legato .L &(/(11%&( %&M%$.L( non solo un pro0lema di
comportamento.
IL )I)1(M. 6(LL. L('1I$. stato ela0orato nel corso dell'evoluzione per garantire
&()I)1($8. .6 <$ 6I;I<$% . L<$;% 1(&MI$(-
6IMI$<8I%$( M.)). ;&.)). E 6IMI$<8I%$( L('1I$.
cui conseguono ovviamente-
calo della stimolazione del neurone .$%&())I;($I/% e della produzione di
.L7. M)?.
/alo della )(/&(8I%$( 6(LL. $%&.6&($.LI$. cui conseguono-
/.L% 6(LL. .11IAI19 M<)/%L.&(.
/.L% 6(LL. 1(&M%;($()I.
/.L% 6(L /%$)<M% 6I %))I;($%.
/alo della )(/&(8I%$( 6(L 1&7 2attore tireostimolante3 e quindi calo della via di
stimolazione 1I&%I6(. con conseguente ulteriore /.L% 6(LL. 1(&M%;($()I
e del /.1.B%LI)M%.
/alo della )(/&(8I%$( 6(LL( ;%$.6%1&%'I$( e quindi calo della )I$1()I
6(;LI %&M%$I )())<.LI, cui conseguono-
calo della ertilit:.
calo della attivit: sessuale.
&(;I)1&.$6% L. @<.$1I19 6I M.)). ;&.)). 6I)'%$IBIL(, quindi, &(;%L. IL
M(1.B%LI)M% 6I M%6% 6. M.$1($(&( IL LIA(LL% 6(LL. )1()). IL 'IK
/%$1&%LL.1% '%))IBIL(.
ADIPONECTINA- si tratta di un ormone caratterizzato da livelli di produzione
I$A(&).M($1( '&%'%&8I%$.LI .LL. M.)). .6I'%).- minore la massa grassa,
maggiore la secrezione. )i tratta di una proteina plasmatica 2!!Iaa3 estremamente
importante anche perchC a parte delle proteine del complemento, agisce in questo modo-
ormazione del complesso recettore>adiponectina.
Incremento della azione della .M'chinasi che agisce-
$(L M<)/%L%-
incrementando lipolisi.
Incrementando uptaFe di glucosio e glicolisi.
Ini0izione della lipogenesi.
$(L 7(;.1%-
incremento della glicolisi cui consegue, vista la presunta carenza di
ossalacetato I$/&(M($1% 6(LL. '&%6<8I%$( 6I /%&'I /?(1%$I/I
essenziali per L. )%'&.AAIA($8. 6(LL'I$6IAI6<% I$ .))($8. 6I
$<1&I($1I.
6
Ini0izione della gluconeogenesi.
Ini0izione della lipogenesi.
.d un nuovo .//())% .L /IB% consegue un incremento della sintesi della L('1I$. cui
consegue un &I1%&$% .L M(1.B%LI)M% $%&M.L( /%$ /%$)(;<($1(
I$/&(M($1% di-
$%&.6&($.LI$..
1(&M%;($()I con conseguente riprestino della 0uona vascolarizzazione e
isiologia della '(LL( 2essenziale per la guarigione di erite e la protezione dalle
inezioni3.
.$;I%;($()I con conseguente incremento della A.)/%L.&I88.8I%$(.
M(//.$I)M% 6(LL. &I'&%6<8I%$( )())<.L(.
L. L('1I$. B L'%&M%$( 6(L B($())(&(, 6(L L.A%&% M<)/%L.&(, 6(LL.
&I'&%6<8I%$( )())<.L(.
7
Giordano Perin; biochimica12: radicali dell'ossigeno
I RADICALI LIBERI DELL'OSSIGENO
sono specie reattive dell'ossigeno, si tratta cio di specie chimiche che presentano una
struttura e conformazione elettronica tale da poter reagire potenzialmente con qualsiasi
molecola o macromolecola cellulare:
fino ad esaurimento del reagente.
Fino a formazione di un composto stabile.
La loro reattivit inversamente proporzionale all'emivita che esse hanno nella cellula e
proporzionale alla loro energia libera, possiamo quindi schematizzare in questo modo:
1. !"#!$ %&'$(#%%")#: presenta una emivita di microsecondi.
*. '$(#%%")# )" ")(#+$!#: presenta un emivita nell'ordine di minuti.
,. "#!$ #%%")("L"-#: presenta una emivita nell'ordine di nanosecondi.
.ueste specie chimiche estremamente pericolose si formano normalmente nella cellula in
particolare in relazione ad alcune vie metaboliche come:
nei /"0#-#!)(" in particolare in tutti quei processi che coinvolgono il passaggio
di un unico elettrone ma soprattutto nel processo di riduzione del ubichinone in
diidroubichinone ad opera della !)12134 reduttasi:
ridotto
1
O2 + e-
O2- + e- + 2H+
H2O2 +H+ + e-
OH + H2O + H+
H2O
EQUIVALENTI
RIDUCENTI
ENERGIA
LIBERA
radicalico
ossidato
L'ubisemichinone ovviamente reagisce poi con l'ossigeno saturando s5 stesso ma
trasformando l'ossigeno molecolare in !"#!$ %&'$(#%%")#.
!el ($0"-#L# $!)#'L%/0"-#: nel reticolo troviamo un complesso
multienzimatico di citocromi ed enzimi di vario genere funzionali alla ossidrilazione
di molecole substrato ma che in alcuni casi possono divenire fonte di produzione
dei radicali dell'ossigeno, in particolare ricordiamo il -"0#-(#/# '678, la via
redo9 cos: descrivibile:
.uesto tipo di reazione pu; avvenire sia su catene di natura alifatica che aromatica
nel tentativo di renderle aggredibili da enzimi idrolitici e distruggerle o per semplice
necessit biosintetiche, tuttavia, per quanto riguarda composti come il benzene,
altamente tossico, la reazione di ossidrilazione risulta estremamente difficile e
stimola molto la formazione di anione superossido.
!$LL /$/<(! 'L%/0"-: un caso particolare a riguardo concerne
2
Citocromo P450 Fe3+
Citocromo P450 Fe2+
R
R-OH
Alla ossidazione del
citocromo consegue la
idrossilazione di una
molecola substrato con
formazione di acqua a
partire da ossigeno.
O2
H2O
Fe3+-S
Fe2+-S FADH2
FAD
NADPH + H+
NADP+
Con una lunga serie di
ossidazioni e riduzioni si
giunge al recupero della
molecola citocromo in
forma ridotta.
Citocromo P450 Fe3+
Citocromo P450 Fe2+
O2
O2-
Nella riduzione dei vari substrati
possibili, nel momento in cui sia
richiesto il passaggio di un solo
elettrone al substrato si pu
assistere alla formazione di
radicali liberi.
sicuramente la produzione del materiale necessario alla esplosione respiratoria: si
tratta di un fenomeno che avviene tipicamente a livello del sistema immunitario in
particolare come meccanismo di difesa aspecifico che si estrinseca nella
'(#)&="#!$ )" %'$-"$ ($00">$ )$LL'#%%"+$!# -1$ >!!#
-#L'"($ L'+$!0$ $%#+$!# &--")$!)#L#, contribuiscono in maniera
fondamentale a questo processo i granulociti neutrofili. "l processo di formazione
dei radicali liberi dell'ossigeno avviene in modo particolare grazie ad una proteina
transmembrana che:
) &! L0# ossida !)'1313 ad !)'3
)LL'L0(# riduce l'ossigeno ad anione superossido.
" radicali dell'ossigeno sono estremamente pericolosi a livello cellulare in quanto:
1. %#!# "! +()# )" )!!$++"($ +(&''" %&LF")("-" che in particolare
interessano enzimi fondamentali come:
1. F#%F#F(&00#-1"!%" 1.
*. -#/'L$%%# " )$LL -0$! ($%'"(0#(".
"nibendo la produzione di energia cellulare.
*. <L#--!# L '#/' -L-"# fondamentale per il mantenimento della
omeostasi del calcio stesso e il suo ruolo di secondo messaggero.
,. )!!$++"!# +L" -")" !&-L$"-" provocando quindi:
1. )$F#(/="#!" )$LL -0$! )$L )!.
*. /&0="#!".
6. )!!$++"!# %0(&00&($ $?0(-$LL&L(" come:
1. acido @aluronico.
*. -ollagene.
COMPLESSI ENZIMATICI DIFENSIVI:
" meccanismi difensivi messi in atto dal nostro corpo per combattere la formazione e la
propagazione di radicali liberi dell'ossigeno sono numerosi, in particolare ricordiamo alcuni
enzimi e complessi enzimatici fondamentali:
%&'$(#%%")# )"%/&0%": si tratta dell'enzima che elimina l'anione superossido
per azione diretta nella reazione di dismutazione:
la superossido dismutasi elimina quindi sul nascere la
presenza di molecole pericolose come l'anione
superossido trasformandolo in una specie ancora
reattiva ma sicuramente smaltibile in modo piA rapido e
meno pericolosoB le superossido dismutasi sono
/$0L#'(#0$"!$ e si distinguono in:
/"0#-#!)("L" $ <00$("-1$ contenenti magnesio.
-"0#'L%/0"-1$ contenenti rame o zinco.
+raficamente abbassa l'energia della molecola in questo modo:
3
"n ogni caso necessario ora
eliminare il perossido di idrogeno
che, seppur decisamente meno
reattivo dell'anione superossido
permane un composto altamente
pericoloso.
L ($="#!$ )" F$!0#!: si tratta di una reazione particolarmente importante per
lo smaltimento del perossido di idrogeno:
1*#* 3 Fe33 C Fe333 3 #1D 3 #1E
anche in questo caso la cellula sfrutta la presenza di una molecola di ferro ridotto
ossidandolo per rompere la molecola di perossido di idrogeno in radicale ossidrilico
e ione idrossido.
")(#'$(#%%")%": si tratta di molecole che demoliscono l'acqua ossigenata che
si forma per l'azione delle deidrogenasi aerobie, sono fortemente presenti nei
perossisomi, in particolare ricordiamo:
-0L%"B si tratta di una emoproteina caratterizzata dalla presenza di
.&00(# +(&''" $/" #%%")0" Fe,3 o emineB la reazione catalizzata dal
questo enzima :
* 1*#* C *1*# 3 #*
capace quindi di trasformare due
molecole potenzialmente pericolose in
tre molecole utilizzabili dalla cellula.
La -0L%" inoltre in grado di
catalizzare reazioni di eliminazione di
perossido di idrogeno sfruttando
substrati riducenti diversi:
1*#* 3 (E1* C *1*# 3 (
La prima reazione esclusiva della
-0L%" mentre la seconda
condivisa con la categoria di
idrossiperossidasi detta
'$(#%%")%".
4
O2 + e-
O2- + e- + 2H+
H2O2 +H+ + e-
OH + H2O + H+
H2O
EQUIVALENTI
RIDUCENTI
ENERGIA
LIBERA
O2
+ e-
O2-+ e- + 2H+
H2O2 +H+ + e-
OH + H2O+ H+
H2O
EQUIVALENTI
RIDUCENTI
ENERGIA
LIBERA
ltre reazioni catalizzate dalla catalasi ed essenziali per processi biosintetici o
catabolici sono:
"#)"==="#!$ )$" ($%")&" )" 0"(#%"! essenziale per la sintesi di /"0
e )"0.
#%%")="#!$ )$LL'$0!#L# ) L)$")$ -$0"-, essenziale a
livello epatico per lo smaltimento dell'etanolo in eccesso.
'$(#%%")%": si tratta di nuovo di enzimi emoproteici -0L"==!# L
)$/#L"="#!$ )$L '$(#%%")# )" ")(#+$!# / &!"-/$!0$ "!
'($%$!= )" &! )00# %&<%0(0# (")&-$!0$. &n caso
particolarmente importante per quanto concerne le perossidasi sicuramente
quello )$LL +L&00"#!$ '$(#%%")%": si tratta dell'enzima capace di
eliminare una molecola di perossido di idrogeno provocando ossidazione di due
molecole di glutatione a formare un ponte solfuroB il glutatione in forma ridotta
viene poi recuperato dalla +L&00"#!$ ($)&00%":
la +L&00"#!$ '$(#%%")%" un enzima %$L$!"# )"'$!)$!0$, in caso
di mancanza di selenio a livello della dieta si assiste a mancata degradazione, in
particolare a livello degli eritrociti, di perossido di idrogeno. L +L&00"#!$
($)&00%" necessita di !)'1 per funzionare, in particolare il meccanismo di
riduzione del glutatione ossidato viene accoppiato alla >" )$" '$!0#%#
F#%F0# principalmente e anche ad altre vie che producono !)'1.
ttraverso la azione di questi diversi enzimi detti %->$!+$(% questi (#% sono
intercambiabili e, possiamo dire, spostano il radicale in composti diversi, in particolare
riconosciamo una serie di competizioni fra le diverse reazioni sopracitate.
()"-L$ #%%")("L"-#: pu;
provocare danni del )!.
'erossidare acidi grassi e lipidi.
'erossidare proteine: si tratta di formazione di ponti disolfuro.
'$(#%%")="#!$ )$" L"'")":
il lipide di membrana reagisce con un perossido formando un perossilipide.
La formazione del perossido rende il lipide '#L($ e scardina la struttura della
membrana provocando:
"!-($/$!0# della permeabilit.
)$F#(/=#!$ del mosaico.
$siste a livello della /$/<(! la vitamina $ o 0#-#F$(#L#: questa molecola
si carica di un elettrone formando un ")(#'$(#%%")# che esposto sulla
membrana e non piA all'interno, in questo modo elimina il problema.
"!0$(>"$!$ &! %$("$ di $!="/" che elimina il pericolo a livello della
membrana.
5
'$(#%%")="#!$ )$+L" //"!#-")":
tutti gli amminoacidi sono suscettibili a danni ossidativi, alcuni piA alcuni meno, in
particolare alcuni possono essere recuperati, altri risultano irrimediabilmente danneggiati.
.uando una proteina presenta dei danni si assiste alla rottura della molecola con
formazione, quindi, di carbonili liberi, questi possono essere misurati in funzione dell'et e
su tessuti molto diversi anche di organismi diversi: possiamo dire '$( 0&00$ L$ %'$-"$
$ 0&00" 0$%%&0":
per la '("/ /$0F )$LL >"0 i meccanismi di riparazione risultano efficaci.
'er la %$-#!) /$0F )$LL >"0 i sistemi di smaltimento endogeni divengono meno
efficaci.
%"%0$/" !0"#%%")!0" $!)#+$!":
-")# L"'#"-# che sfrutta i suoi gruppi tiolici per smaltire radicali liberi.
-1$L!0" )$L F$((# il ferro essenziale per la reazione di fenton e il suo
sequestro provoca di conseguenza:
%0"/#L="#!$ )$LL$ L0($ ($="#!" )" %/L0"/$!0# del perossido di
idrogeno.
6
L L"/"00 '(#)&="#!$ )" !"#!$ ")(#%%")#.
<"L">$()"!: che come visto pu; essere trasformata in bilirubina che pu;
assorbire un anione superossido per tornare a biliverdina 2,88mgGd4.
bilirubina
biliverdina
>" "!>$(% LL -0<#L"==="#!$ )$LL$ '&("!$ in particolare l'acido
urico pu; essere ritrasformata a 9antina assorbendo una molecola di perossido di
idrogeno, la 9antina a sua volta assorbendo un altro perossido di idrogeno pu;
essere ritrasformata in ipo9antina.
-")# %-#(<"-#: l'acido ascorbico diviene protagonista di un processo
particolare che presenta una valenza duplice:
0(%F#(/="#!$ )$LL'-")# %-#(<"-# ()"-L$ %-#(<0#
questo consente l'eliminazione di un (#%.
"l radicale ascorbato, tuttavia, pu; anche agire sul ferro tripositivo formandolo in
ferro bipositivo per ritornare alla sua conformazione normale ed L"/$!0!)#
quindi L ($="#!$ )" F$!0#! e stimolando quindi la formazione del radicale
ossidrilico. -ome sottolineato in precedenza l'ascorbato pu; essere utilizzato anche
per il recupero della vitamina $ sulla membrana citoplasmatica.
+$!0" $%#+$!" )"F$!%">": polifenoli altamente presenti a livello di frutta, verdura e
vino: si tratta di molecole aromatiche ricche di gruppi ossidrilici dette -0$-#L".
1. "l catecolo pu; donare un protone per annullare il radicale divenendo
%$/"-1"!#!$.
*. "l %$/"-1"!#!$ assorbendo un altro radicale diviene '(-1"!#!$
estremamente stabile.
La particolarit di questo tipo di composti che piA assorbono e
annullano agenti radicalici, piA diventano stabili.
nche i flavonoidi possono essere ossidanti, ma le quantit assorbite sono
tali da rendere questo effetto insignificante.
7
Giordano Perin; Biochimica 13: catabolismo dell'etanolo
CATABOLISMO DELL'ETANOLO
L'ETANOLO un composto che nella storia stato essenziale per il suo alto contenuto
calorico e per la possibilit di ricavalo da scarti alimentari altrimenti inutilizzabili.
Di fatto la rappa viene prodotta in !uesto modo"
si prende uno scarto di frutta non commestibile #per esempio vinaccia$.
Lo si fa fermentare.
%i distilla il ricavato per ottenere alcool.
L'aspetto fondamentale che &L '(ODOTTO (&)A*ATO + ALTA,ENTE ENE(-ET&)O
e nella storia servito soprattutto per !uesto motivo.
)./0).10O.
si tratta di una molecola piccola e relativamente apolare2 !uesta sua natura consente di
fatto 3N A%%O(4&,ENTO T(A,&TE L&4E(A D&553%&ONE e di conseuenza
'(O'O(6&ONALE ALLA 73ANT&T8 &N-E(&TA9 !uesto composto iune in particolare a
livello E'AT&)O dove"
*&ENE T(A%5O(,ATO &N ALDE&DE A)ET&)A DA T(E EN6&,&
5ONDA,ENTAL,ENTE"
AL)OOL DE&D(O-ENA%& che utilizza NAD: per produrre NAD. : .:
formando in !uesto modo A)ETALDE&DE.
)./0).10O. : NAD: ; )./0).O : NAD.#.:$
DE&D(O-ENA%& ,&%TA DETTA ,EO% sistema microsomiale ossidante
l'etanolo ).E"
sfrutta NAD'.#.$: per la riduzione.
'releva ossieno per produrre una molecola di A)73A.
73E%TO T&'O D& (EA6&ONE %T&,OLA &L 53N6&ONA,ENTO DELLA
DE&D(O-ENA%& ,&%TA stessa e la sua %&NTE%& in un meccanismo di
autoinduzione.
)./0).10O. : O1 : NAD'.#.:$ ; )./0).O : 1.1O : NAD':
&l medesimo meccanismo viene utilizzato per la catabolizzazione dei farmaci2 in
particolare la induzione di tale deidroenasi provoca lo %,ALT&,ENTO '&<
*ELO)E DE& '(&N)&'& ATT&*& e conseuentemente 3NA ,&NO(E
E55&)A)&A DEL 5A(,A)O. La deidroenasi in !uestione opera a livello del
(ET&)OLO ENDO'LA%,&)O L&%)&O che2 in presenza di !uantit eccessive di
etanolo2 D&*&ENE &'E(T(O5&)O. %i tratta in oni caso di una deidroenasi a
funzione mista.
)ATALA%&" fra le tante reazioni di eliminazione dell'ac!ua ossienata la catalasi
catalizza una reazione che coinvole l'etanolo"
)./0).10O. : .1O1 ; )./0).O : 1.1O
5O(,A6&ONE D& A)&DO A)ET&)O avviene razie alla azione di una
A)ETALDE&DE DE&D(O-ENA%& NAD: dipendente che aisce in modo"
1
&((E*E(%&4&LE in !uanto la affinit dell'acido acetico per l'enzima
bassissima.
&N '(E%EN6A D& %. liberi a livello del sito attivo #reaenti tiolici venono
utilizzati per eliminare tali siti2 processo essenziale per la =TE(A'&A DEL
D&%-3%TO> in !uanto il mancato smaltimento dell'aldeide acetica provoca un
fastidio estremamente spiacevole$
A)&DO A)ET&)O prodotto in !uesto modo pu? essere utilizzato in particolare per"
formazione di Acetil)oA attraverso &D(OL&%& D& AT' ad A,' E '&(O5O%5ATO per
enerare la interazione del )oA con l'acetile9 73E%TO"
*&ENE 3T&L&66ATO NELLA )ATENA (E%'&(ATO(&A per produrre eneria a
livello epatico2 evento raro in !uanto eccessi a livello della assunzione di etanolo
sono correlati eneralmente ad una assunzione di nutrienti di altra natura.
%T&,OLA LA L&'O-ENE%& in particolare formazione di T(&A)&L-L&)E(OL&2
l'etanolo stimola infatti la produzione di LDL.
'(OD36&ONE D& )O('& ).ETON&)&.
(&*E(%ATO NEL %AN-3E tramite il !uale iune a"
,3%)OLO.
)E(*ELLO.
dove viene trasformato in A)ET&L)oA che viene utilizzato in forme di ossidazione.
E55ETT& ,ETA4OL&)& DELL'ETANOLO A%%3NTO &N 73ANT&T8 E))E%%&*E"
4LO))O DELLA -L3)ONEO-ENE%&" la produzione di NAD.#.:$ dovuta alla
azione delle deidroenasi alcolica e aldeidica provoca"
,AN)AN6A D& NAD: essenziale per la licolisi.
%T&,OLA6&ONE DELLA T(A%5O(,A6&ONE DEL '&(3*ATO &N LATTATO
con conseuenti"
D&,&N36&ONE DELLA )ON)ENT(A6&ONE D& ,ETA4OL&T& E%%EN6&AL&
ALLA )ELL3LA )O,E"
piruvato.
Ossalacetato che"
non viene prodotto a partire dal piruvato #che non c'$.
viene ridotto a malato per ottenere NAD: essenziale per la licolisi.
&N)(E,ENTO DELLA A)&D&T8 dovuto alla presenza di corpi chetonici e di
lattato.
&,'O%%&4&L&T8 D& '(OD3((E -L3)O%&O in !uanto mancano i precursori
fondamentali #ossalacetato e piruvato$.
%T&,OLA6&ONE ALLA L&'O-ENE%&" la mancanza di NAD: stimola anche la
reazione di (&D36&ONE DEL D&&D(O%%& A)ETONE 5O%5ATO A -L&)E(OLO
5O%5ATO cui conseuono"
A%%O)&A6&ONE DEL -L&)E(OLO 5O%5ATO AD A)&L& L&4E(& prodotti a
partire dal acetil)oA prodotto per catabolizzazione dell'etanolo stesso.
&N)(E,ENTO E,AT&)O DELLE *LDL ad alto contenuto di triliceridi.
%TEATO%& E'AT&)A in !uanto !uesti triacilliceroli si A))3,3LANO A
L&*ELLO E'AT&)O provocando E'ATO,E-AL&A dovuta alla presenza di
2
accumuli di occe lipidiche nel citosol deli epatociti9 il fenomeno detto
%TEATO%& E'AT&)A #che pu? dare problemi relativi a diversi aspetti del
metabolismo del feato2 in particolare viene meno in modo molto pericoloso la
produzione di proteine della coaulazione con possibilit di emorraie molto pi@
fre!uenti2 emorraie occulte2 inoltre2 si possono anche verificare a livello epatico
vista la formazione di *A(&)& conseuenti all'indebolimento del vaso e
all'aumento della concentrazione di *LDL$ che pu? sviluppare in )&((O%&
E'AT&)A.
*isto l'apporto nutritivo che enera e la sua funzione rilassante nonchA vasodilatatrice
l'alcool assunto in piccole !uantit positivo per l'oranismo.
3
Giordano Perin; biochimica 14: vitamina K
LA VITAMINA K
VITAMINA K: si tratta di una proteina liposolubile essenziale, in particolare si tratta di una
struttura formata da due anelli, uno benzenico e uno chinonico, che presenta due
sostituenti di cui quello in posizione 1 ariabile e pu! essere:
I"#$%&N$: in tal caso il composto si definisce M&"ANI$N&, si tratta di un
composto sintetico che iene somministrato nelle terapie di supplemento per le
aitaminosi e nella ita immediatamente postnatale' iene definita anche itamina
K()
*+ATT#$ M$,&-$,& "I I.$/#&N&: e in tal caso il composto si definisce
0I,,$-1IN$N&, tipicamente sintetizzato dalle piante e detto itamina K1)
.&I M$,&-$,& "I I.$/#&N&: si parla di M&NA-1INI$N&, prodotto dai batteri
della flora batterica intestinale che di fatto ci prote22ono dall3attacco di altre forme
batteriche) .e in risposta ad una infezione intestinale si assumono de2li antibiotici e
si uccidono i batteri della flora intestinale, si pu! erificare una AVITAMIN$.I da
itamina K) Nella ita immediatamente postnatale la itamina K dee essere
assunta dall3esterno in quanto la flora batterica non sufficientemente siluppata) Il
menachinone iene detto itamina K4)
I lielli di assorbimento di questi fattori sono strettamente le2ati, come per tutte le proteine
liposolubili, alla attiit5 dei sistemi di di2estione lipidica in particolare quelli biliari' una olta
assorbita la itamina iene incolata a chilomicroni e in questa forma accumulata in
circolo) ,e fonti principali da cui possibile ricaare tale itamina:
e2etali a fo2lie erdi, in particolare 2li spinaci a liello e2etale)
0e2ato e uoa a liello animale)
I punti di assorbimento delle dierse forme della itamina sono:
I,&$ per quanto concerne la K1 o fillochinone)
-$,$N per quanto concerne K4 e K( o menachinoni)
,a VITAMINA K 2eneralmente si presenta in forma "I /$,IA,-$$, non di
/$,I-1&T$N&)
Il naftochinone risulta essenziale per la -$A%+,A6I$N& in particolare in questo modo:
/#$T&IN& "&,,A -$A%+,A6I$N& sono caratterizzate dalla presenza di
#&.I"+I "I %,+TAMMAT$ che la VITAMINA K T#A.0$#MA in un processo di
%AMMA -A#7$..I,A6I$N& in %AMMA -A#7$..I %,+TAMMAT$ inserendo
Giordano Perin; biochimica 14: vitamina K
un secondo -A#7$..I,& A ,IV&,,$ "&, -A#7$NI$ T&#MINA,&
posttraduzionalmente)
,A /#$T&INA %AMMA -A#7$..I,ATA diiene un -1&,ANT& "&, -A,-I$: il
calcio bipositio iene intrappolato a liello dei due carbossili che presentano carica
ne2atia, questo consente ,A -$A%+,A6I$N& "&, .AN%+&)
,3enzima che si occupa di tale reazione quindi una -A#7$..I,A.I che utilizza la
itamina K e non la 7I$TINA, in particolare il processo di carbossilazione della molecola
aiene in questo modo:
in2resso di una molecola di ossi2eno che si comporta in questo modo:
+N AT$M$ "I $..I%&N$ forma un &/$..I"$ .+,,3AN&,,$
I"#$-1IN$NI-$ 8e non sulla forma chinonica9, questo atomo di ossi2eno per
interento di una molecola di NA"/181:9 forma una molecola di acqua
consentendo lo smaltimento del .&-$N"$ AT$M$ "I $..I%&N$) Il chinone
iene nuoamente #I"$TT$ alla sua forma idro2enata da una reduttasi
apposita e ricomincia il ciclo)
,3A,T#$ AT$M$ "I $..I%&N$ a ad unirsi alla molecola di ANI"#I"&
-A#7$NI-A formando il -A#7$..I,&)
+scita di una molecola di acqua e del 2amma 2lutammato)
Il medesimo meccanismo di 2amma carbossilazione risulta essenziale per il
funzionamento di una proteina presente a liello osseo: la calbindina che 2razie ai residui
di 2amma 2lutammato diiene un chelante del calcio)
Giordano Perin; biochimica nutrizionale11: impostazione delle diete
IMPOSTAZIONE DELLE DIETE
il problema della IMPOSTAZIONE CORRETTA DELLA DIETA estremamente importante
per quanto i ri!uarda in quanto la disponibilit" di ibo nelle nostre re!ioni ILLIMITATA
io lar!amente superiore alla neessit"# il li$ello di N%TRIZIONE un aspetto molto
importante nella nostra $ita sia in senso positi$o &e ne!ati$o' si parla in(atti di O)ESIT* e
di MALN%TRIZIONE+
O)ESIT* NE,LI %SA# l-inremento della obesit" ne!li stati uniti presenta un trand
ra((i!urabile in questo modo#
./01 2 .3'45
./61 2 .7'45
./81 2 .45
.//1 2 395
3111 2 9.5
possiamo dire &e si re!istrata ne!li ultimi anni una deisa impennata del li$ello di
obesit": l-aspetto importante siuramente il (atto &e questa patolo!ia $a a olpire
persone &e in preeden;a erano SANE aumentando onsidere$olmente le spese
sanitarie e non solo' in partiolare questo trand imputabile#
.+ resita dell-apporto di CI)O sia in senso quantitati$o &e qualitati$o <pi= ra((inato e
quindi meno (ibroso>+
3+ Diminu;ione' DECISI?A' DEL LA?ORO M%SCOLARE do$uta alla presen;a di
sempre ma!!iori automa;ioni sia nella $ita quotidiana sia nel la$oro' in partiolare
possiamo dire &e l-introdu;ione di#
.+ PC <anni 81@/1>
3+ INTERNET <anni /1>
Aanno ontribuito note$olmente all-instaurarsi di tale (enomeno+
Per quanto onerne la DIMIN%ZIONE DEL LA?ORO M%SCOLARE si possono dare
in(orma;ioni relati$amente alla qualit" e quantit" del ibo in!erito neessarie a supplire a
tale diminu;ione# B NECESSARIO CONOSCERE IL CA))ISO,NO CALORICO %TILE A
MANTENERE IL )MI NORMALE <possiamo dire ompreso 31@34>: si indi$iduano in
partiolare delle (ase osD distribuite#
E31 2 sottopeso
31@34 2 normale
34@91 2 so$rappeso
F91 2 obeso
so$rappeso e obesit" ome sottopeso presentano ome onse!uen;e#
1
1960 1970 1980 1990 2000
50%
31%
12,5%
inremento del ris&io di morte RELATI?O' in partiolare#
si stabilise ome ris&io di mortalit" G.H per una persona on )MI normale+
Tale indie di ris&io risulta pi= ele$ato in aso di situa;ioni ome#
sottopeso <inremento ris&io di in(e;ioni in partiolare>+
so$rappeso+
Obesit"# ondi;ione per la quale si arri$a ad un RADDOPPIO DEL RISCAIO
DI MORTALIT*+
Si assiste inoltre all-inremento della morbidit" per ondi;ioni ome#
malattie ardio$asolari e non solo' per le donne in partiolare#
Ipertensione F 7'3 $olte+
In(arto F 9'3 $olte+
anro COLON F 9 $olte+
Diabete di tipo 3 F .9 $olte+
Per tutti questi moti$i neessaria una re!ola;ione preisa delle neessit" alori&e
orrelate o$$iamente alle neessit" e alla atti$it" del proprio or!anismo' si parla di ira#
91 IalJI!Kdie 2 ?ITA SEDENTARIA+
94 IalJI!Kdie 2 LA?ORO M%SCOLARE MODERATO+
71 IalJI!Kdie 2 LA?ORO M%SCOLARE INTENSO+
Complessi$amente per quanto onerne il (abbiso!no metabolio omplessi$o' possiamo
dire &e delle alorie assunte on la dieta#
015 assorbito dal metabolismo basale+
915 onsumato dal la$oro musolare <quando moderato>+
.15 le!ato alle NECESSIT* ENER,ETICAE DI#
di!estione 2 peristalsi per esempio ma an&e sintesi si en;imi+
Assorbimento 2 in partiolare TRASPORTO ATTI?O+
Riassorbimento 2 di nutrienti e omposti+
Dei N%TRIENTI ASS%NTI+
Possiamo distin!uere i maroalimenti tipiamente presenti a li$ello della nostra dieta in
quattro ate!orie aratteri;;ate dalla presen;a di di$erso CONTEN%TO ENER,ETICO
<espresso in IalJ!>#
CAR)OIDRATI 2 7 LalJ!
PROTEINE 2 7 LalJ!
,RASSI 2 / LalJ!
ETANOLO 2 6 LalJ!
quest-ultimo inoltre una (onte nutriti;ia partiolarmente ener!etia' inoltre be$ande
alooli&e le!!ere ome $ino e birra onten!ono#
mironutrienti+
?itamine+
Sali minerali+
Essen;iali per il nostro metabolismo+
in una dieta nella quale neessario ridurre l-apporto alorio $iene per prima osa
eliminato l-ETANOLO proprio in $irt= del suo ele$atissimo ontenuto alorio+
Altro aspetto da tenere presente relati$amente alla imposta;ione di una dieta
2
siuramente lo STATO DI STRESS dell-indi$iduo# risulta neessario tenere onto della
e$entuale SECREZIONE INCREMENTATA DI ADRENALINA e della TERMO,ENESI
ACCENT%ATA ad essa orrelata+
I MACRON%TRIENTI' io ome !i" detto CAR)OIDRATI' PROTEINE E LIPIDI' sono
$ettori di mironutrienti essen;iali per oprire il (abbiso!no nutriti;io: nella imposta;ione di
una dieta equilibrata quindi neessario tener presenti#
apporto CALORICO+
Maronutrienti essen;iali' non sinteti;;abili ome#
.1 AMMINOACIDI+
ALC%NE TIPOLO,IE DI LIPIDI+
Mironutrienti essen;iali ome#
?ITAMINE+
IONI e SALI MINERALI+
Possiamo quindi dire &e in una dieta equilibrata il (abbiso!no alorio de$e essere
operto#
.+ CAR)OIDRATI 2 74@045
3+ PROTEINE 2 .1@945
9+ LIPIDI 2 31@945
I CARBOIDRATI# si tratta sostan;ialmente di semi di piante' in partiolare distin!uiamo (ra
i arboidrati omunemente disponibili sul merato#
CAR)OIDRATI SEMPLICI# mono e di saaridi ome SACCAROSIO+
CAR)OIDRATI COMPLESSI# polisaaridi ome l-AMIDO+
CAR)OIDRATI ,REZZI# io arboidrati omplessi e (ibre+
Muesti arboidrati' una $olta idroli;;ati' produono !luosio essen;iale per il nostro
or!anismo: il omportamento di questi alimenti di((erente a seonda della (orma in ui
$en!ono assunti# i CAR)OIDRATI COMPLESSI e ,REZZI presentano una apait" di
aumento della !liemia MINORE e PIN LENTA' in partiolare#
MONO E DI SACCARIDI# sono metaboli;;ati immediatamente' !iunti a li$ello
intestinale $en!ono assorbiti molto $eloemente pro$oando#
inremento immediato della ,LICEMIA (ino a pi&i molto ele$ati' an&e molto
pi= ele$ati dei arboidrati omplessi+
IPO,LICEMIA POST PRANDIALE do$uta alla IPERINS%LINEMIA CA%SATA
DALL-INCREMENTO DELLA ,LICEMIA+
L-abbassamento' per assorbimento di !luosio' della !liemia aelera la sintesi di
LIPIDI+
Possiamo quindi dire &e CAR)OIDRATI SEMPLICI presentano un ELE?ATO
INDICE ,LICEMICO+
CAR)OIDRATI COMPLESSI# presentano un inremento della !liemia pi= lie$e
&e ra!!iun!e il suo pio in ira 01 minuti' non ausano inoltre' $isto il rilasio
ontrollato a li$ello ematio' una ipo!liemia post prandiale+
Possiamo dire &e I CAR)OIDRATI COMPLESSI presentano un )ASSO INDICE
,LICEMICO
,li alimenti ad ele$ato indie !liemio pro$oano uno STRESS SECRETI?O RISPETTO
3
ALLE CELL%LE )ETA DEL PANCREAS on inremento del ris&io di patolo!ie ad esse
le!ate ome per esempio il diabete di tipo II: per questo moti$o si era di limitare
nell-in(an;ia l-abuso di queste sostan;e osD da e$itare problemi &e si possono
riperuotere nell-et" adulta+
Il li$ello di assun;ione quotidiano di questi omposti do$rebbe essere di .91!Jdie' questi
alimenti sono in(atti essen;iali al mantenimento della omeostasi !liemia' non possiamo
(arne a meno in(atti' nonostante la possibilit" di ria$are !luosio da (onti di natura
proteia' l-apporto !luidio essen;iale per&O#
il atabolismo delle proteine' alternati$o al onsumo di !luidi' produe a;oto
inor!anio &e $iene ESCRETO on le urine e le (ei !enerando un bilanio a;otato
ne!ati$o+
Al alo della onentra;ione di amminoaidi orrisponde CALO DELLA SINTESI
PROTEICA+
M%INDI %N bilanio a;otato NE,ATI?O+
Il atabolismo de!li amminoaidi' inoltre' puP produrre due risultati#
!luosio+
Corpi &etonii on onse!uente aumento della &etonemia+
Inoltre nel omplesso queste (orme protei&e una $olta onsumate risultano essere
estremamente COSTOSE a li$ello di produ;ione+
LE FIBRE# si tratta di omposti non di!eribili &e quindi#
INCREMENTANO IL ?OL%ME DI CI)O ASSOR)ITO+
NON INCREMENTANO IL ?ALORE CALORICO DELLO STESSO+
Inoltre la (ibra essendo idratata lentamente a li$ello intestinale PRO?OCA %NA
DIMIN%ITA ?ELOCIT* DI S?%OTAMENTO DELL-INTESTINO ui onse!uono
nell-ordine#
ri!on(iamento DELL-INTESTINO ui onse!ue#
Stimolo alla sere;ione delle COLECISTOCAININA duodenale+
Stimolo al NE%RONE ANORESSI,ENICO e STIMOLAZIONE DELLA
SENSAZIONE DI SAZIET*+
Stimolo del ri!on(iamento del COLON ui onse!ue#
Stimolo alla SECREZIONE DEL PQQ 9@90+
Stimolo al neurone ANORESSI,ENICO e STIMOLAZIONE DELLA
4
75
150
60min
SENSAZIONE DELLA SAZIET*+
Inoltre a li$ello del COLON la CI)RA presenta un altra (un;ione essen;iale# STIMOLANDO
LA CONCENTRAZIONE DI SALI )ILIARI A LI?ELLO DEL L%ME' &e ?EN,ONO
SECRETI CON LE CECI' !enera#
Elimina;ione dei sali biliari stessi+
Stimolo alla sintesi dei sali biliari in sostitu;ione di quelli sereti+
Consumo del olesterolo ellulare epatio+
Diminu;ione della olesterolemia+
LE PROTEINE# i (ornisono i 31 amminoaidi &e utili;;iamo per la sintesi delle proteine
neessarie al nostro orpo' di questi#
.1 sono non essen;iali+
.1 sono essen;iali' in partiolare#
3 sono essen;iali uniamente nella resita#
ar!inina+
Istidina+
8 sono essen;iali nel orso di tutta la $ita+
Tripto(ano+
Cenilalanina+
Lisina+
Treonina+
?alina+
Leuina+
Isoleuina+
Treonina+
LE PROTEINE possono essere ria$ate da (orme sia ANIMALI &e ?E,ETALI: a seonda
della (onte di ri(erimento possiamo ottenere proteine &e per omposi;ione presentano
una qualit" ma!!iore o in(eriore' tale li$ello di qualit" de(inito numeriamente on un
numero in(eriore o u!uale a .' in partiolare distin!uiamo#
PROTEINE ANIMALI &e si tro$ano prinipalmente#
%O?O R .' si tratta in(atti dell-alimento di ri(erimento per la ate!oria delle proteine
di ori!ine animale+
CARNE E PESCE R 1'84@1'/3
,ELATINA R 1'18
?E,ETALI#
SOIA R .' si tratta in(atti dell-alimento di ri(erimento per la ate!oria delle proteine di
ori!ine $e!etale+
LE,%MI R 1'08 sono#
PO?ERI IN METIONINA+
RICCAI IN LISINA+
PANE INTE,RALE e CEREALI R 1'71 sono#
RICCAI IN METIONINA+
PO?ERI IN LISINA+
<sono io omplementari' l-introito di erali e le!umi a li$ello della medesima dieta
5
estremamente importante>+
l-introito di ereali in o!ni aso non su((iiente a oprire il (abbiso!no di proteio del
nostro or!anismo+
LIPIDI# sono essen;iali per la alimenta;ione e !eneralmente $en!ono assunti in (orma di
TRIACIL,LICEROLI' possiamo distin!uere#
ACIDI ,RASSI SAT%RI# si tro$ano prinipalmente nei prodotti aseari' nella arne
e in aluni oli $e!etali <palma e oo' molto di((usi in sud Ameria>' possiamo dire
&e omplessi$amente#
inrementano il li$ello plasmatio di LDL+
Inrementano il li$ello di COLESTEROLO PLASMATICO+
Inrementando quindi nel omplesso il ris&io di inorrere in ris&i di natura
ardio$asolare+
ACIDI ,RASSI INSAT%RI#
monoinsaturi# possiamo dire &e deri$ano prinipalmente da $e!etali e dal
pese' l-e((etto omplessi$o di questi alimenti di#
diminuire le LDL+
Inrementare le ADL+
Diminuire il li$ello di olesterolo ematio+
Presentano quindi un e((etto deisamente positi$o rispetto a!li aidi !rassi
saturi+
Polinsaturi# il loro e((etto strettamente le!ato alla posi;ione della insatura;ione'
in partiolare $en!ono lassi(iati in base alla distan;a della insatura;ione
rispetto al metile &e &iude la moleola in#
n0 o ome!a0# sono prinipalmente aidi LINOLEICO e LINOLENICO' sono
essen;iali e si tro$ano prinipalmente a li$ello di (rutta sea e oli di $ari
semi: presentano omplessi$amente un e((etto di questo tipo#
diminuisono il li$ello di LDL+
Diminuisono il li$ello di ADL+
Diminuisono il li$ello del COLESTEROLO PLASMATICO+
N9# si tro$ano prinipalmente nelle piante e ne!li oli del pese' in partiolare
MERL%ZZO' ALICI' SALMONE' SARDINE e ARIN,AE: l-e((etto
omplessi$o di questo tipo di alimenti di#
ridu;ione dei triail!lieroli sierii+
Elimina;ione delle aritmie+
Ridu;ione delle trombosi+
Pur presentando un e((etto limitato sui li$elli di LDL e ADL presentano un
e((etto deisi$o sul RISCAIO CARDIO?ASCOLARE omplessi$o+
aidi !rassi insaturi a on(orma;ione trans# possiamo dire &e nonostante la
presen;a di insatura;ioni presentano un e((etto estremamente simile a quello
de!li aidi !rassi SAT%RI' in partiolare#
inrementano il li$ello di LDL+
Inrementano il ris&io di malattie ardio$asolari+
Si (ormano in partiolare in onse!uen;a alla IDRO,ENAZIONE di OLI
6
?E,ETALI+
COLESTEROLO DI ORI,INE ANIMALE presenta di (atto e((etti minimi sul li$ello di
olesterolo ematio+
STEROLI ?E,ETALI+
Numerosi altri omposti in(luen;ano i li$ello di assorbimento de!li aidi !rassi saturi'
insaturi e di olesterolo' in partiolare il onsumo di SOIA ridue del .15 il li$ello di
olesterolo assoiato alle LDL' allo stesso modo un onsumo limitato di alolii le!!eri' in
partiolare il $ino rosso' oltre ad essere utile alla neutrali;;a;ione di radiali liberi'
assoiato alla diminu;ione del ris&io ardio$asolare le!ato alla diminu;ione delle LDL
plasmati&e+
7
Giordano Perin; biochimica nutrizionale12: ormoni6: ormoni sessuali
ORMONI SESSUALI
il CONTROLLO DEL RILASCIO DEGLI ORMONI SESSUALI un meccanismo complesso
che interessa sia l'ini!iuo non maturo sessualmente" sia l'ini!iuo maturo
sessualmente# in particolare noi trattiamo el meccanismo i controllo i tale rilascio per
$uanto concerne l'INDI%IDUO ADULTO&
Gli ormoni sessuali sono'
ANDROGENI' steroii a () atomi i car*onio" in particolare'
ANDROSTENEDIONE&
TESTOSTERONE&
ESTROGENI' steroii aromatici a (+ atomi i car*onio" in particolare'
ESTRONE&
ESTRADIOLO&
,ROGESTERONE steroie a -( atomi i car*onio&
Sono presenti sia nel maschio che nella .emmina ma in $uantit/ !aria*ili in moo
consiere!ole in ra0ione el sesso e el perioo el ciclo mestruale per la onna&
In particolare possiamo ire che il meccanismo interessa un .lusso ormonale i $uesto
tipo'
I,OTALAMO 1 I,O2ISI 1 GONADI 1 TESSUTI ,ERI2ERICI
si passa $uini attra!erso ormoni i natura ,E,TIDICA e ORMONI DI NATURA
STEROIDEA" l'asse i comunica3ione ormonale che si atti!a molto simile a li!ello i
.un3ionamento a $uella e0li ormoni tiroiei&
I,OTALAMO' neuroni speci.ici il cui corpo cellulare collocato a li!ello el
NUCLEO ARCUATO in!iano le loro estro.lessioni !erso la ADENOI,O2ISI
STIMOLANDONE ALCUNE COM,ONENTI TRAMITE IL 2ATTORE DI RILASCIO
DELLE GONADOTRO,INE o GnR4" .attore i natura peptiica&
ADENOI,O2ISI' l'o*ietti!o el GnR4 sono elle cellule ette GONADOTRO,E che
utili33ano un recettore a serpentina che s.rutta come secono messa00ero il
sistema DAG e I,5# una !olta stimolate $ueste cellule secernono'
ORMONE LUTEINI66ANTE o L4
ORMONE 2OLLICOLO STIMOLANTE o 2S4
entram*i 0li ormoni presentano una struttura 0licoproteica composta i ue
su*unit/ al.a e *eta la prima elle $uali comune per entram*i 0li ormoni e per il
TS4&
I DUE ORMONI ese0uono in entram*i i casi ue .un3ioni principalmente'
2A%ORISCONO LA GAMETOGENESI'
TESTICOLO 1 stimolano la prou3ione i sperma nel tu*ulo semini.ero
7o!e a!!iene la matura3ione ello spermato3oo8# a li!ello el tu*ulo
semini.ero si riscontra la presen3a i ue citotipi'
CELLULE DI LEIDIG4' si appo00iano sulla mem*rana *asale el tu*ulo
1
e presentano un recettore per l'ormone L4&
CELLULE DEL SERTOLI' si collocano all'interno ella mem*rana *asale"
in particolare $ueste sono unite .ra loro a ti0ht 9unction a .ormare la
*arriera EMATOTESTICOLARE# presentano il recettore per l'ormone
2S4&
I GAMETI si collocano in sacche a li!ello ella cellula el sertoli a i!ersi
li!elli i matura3ione'
spermato0oni&
Spermatociti primari e seconari&
Spermatii&
Spermato3oi&
Anche in $uesto caso i ue recettori ormonali sono A SER,ENTINA e in
se0uito alla stimola3ione incrementano la prou3ione i cAM, e"
conse0uentemente" la atti!a3ione elle chinasi# in particolare la a3ione si s!ol0e
in $uesto moo'
STIMOLA6IONE DA ,ARTE DI L4 DELLA CELLULA DI LEIDIG4 1 il
colesterolo'
!iene tras.ormato alla ,:;<scc in ,REGNENOLONE&
Il ,REGNENOLONE !iene irossilato alla (= irossilasi in (=
IDROSSI ,REGNENOLONE&
Un altra irossilasi ella .ami0lia ,:;< inter!iene con a3ione
DESMOLASICA e istru00e la catena laterale ella molecola
.ormano un 0ruppo car*onilico# il composto presenta ora () atomi i
car*onio e !iene etto DEIDROE,IANDROSTERONE&
OSSIDA6IONE DELL'OSSIDRILE IN ,OSI6IONE 5 tramite la
5IDROSSI DEOSSIGENASI che presenta anche in $uesto caso una
.un3ione isomeri33ante con spostamento el oppio le0ame alla
posi3ione ;"> alla posi3ione :";# otteniamo cos? L'ANDROSTENE
DIONE&
RIDU6IONE DELL'ANDROSTENE DIONE a TESTOSTERONE in
particolare tramite tras.orma3ione el 0ruppo chetonico in posi3ione
(= a ossirile&
L'ORMONE SECRETO circola nel san0ue %EICOLATO DA ,ROTEINE
come AL@UMINA o SEA 4ORMONE @INDING ,ROTEIN# la prou3ione
in un ini!iuo aulto i circa :B(<m0Cie& In realt/ sia
l'ANDROSTENEDIONE che il TESTOSTERONE sono atti!i a li!ello
2
ormonale&
La CATA@OLI66A6IONE a!!iene nel .e0ato per GLUCURONO E
SOL2O CONIUGA6IONE# il cata*olita principale sicuramente
l'ANDROSTERONE che !iene eliminato con la *ile e con le urine in
particolare nella sua .orma 0lucuronata&
A6IONE DEL TESTOSTERONE SULLA CELLULA DEL SERTOLI'
$uesto ormone incrementa la SINTESI ,ROTEICA" .ra le proteine inotte
si riconoscono'
ANDROGEN @INDING ,ROTEIN o A@," la cellula el SERTOLI
$uini capace i catturare il testosterone al circolo e i trattenerlo&
RECETTORE ,ER L'2S4 che !iene esposto a li!ello ella mem*rana
plasmatica&
Inoltre il testosterone !iene li*erato nel .luio cellulare STIMOLANDO LA
GAMETOGENESI tramite un meccanismo i stimola3ione ella
trascri3ione&
STIMOLA6IONE DA ,ARTE DI 2S4 DELLA CELLULA DEL SERTOLI' la
stimola3ione ormonale a 2S4 etermina'
STIMOLA6IONE ALLA ,RODU6IONE DEL RECETTORE DEL
TESTOSTERONE&
STIMOLA6IONE ALLA ,RODU6IONE DEL RECETTORE ,ER L'2S4
stesso&
,ossiamo ire che l'e..etto i un ormone i stimolare l'e..etto ell'altro&
In 0enerale per la a3ione e0li ormoni sessuali sull'intero or0anismo
maschile si assiste allo S%ILU,,O DEI CARATTERI SESSUALI
SECONDARI in particolare'
s!iluppo muscolare&
Apparato pili.ero&
Epiermie maschile in 0enerale&
Larin0e alla $uale eri!a la !oce maschile alla pu*ert/&
Cer!ello in particolare in.luisce sul comportamento stimolano'
a00ressi!it/&
Competi3ione&
Il testosterone inoltre ha un e..etto ini*itorio
sulla I,O2ISI" ini*eno il rilascio i 2S4 e
L4" e sull'I,OTALAMO" ini*eno il rilascio
el GnR4 e $uini elle
GONADOTRO,INE stesse&
CASTRA6IONE C4IMICA 1 si sce0lie un
ormone capace i'
le0arsi al recettore ipotalamico e ipo.isario ano $uini e..etto
2EED@ACD&
Capace i are e..etti molto in.eriori el testosterone a li!ello
0onaico&
3
NEI TESSUTI inoltre il TESTOSTERONE !iene irossilato a
DIIDROTESTOSTERONE ancora piE potente el testosterone normale"
$uesto'
NON ,UF ESSERE CON%ERTITO IN ESTROGENI&
NON 4A E22ETTO DI 2EED@ACD NEGATI%O SULLA I,O2ISI&
G importante sottolineare per $uanto concerne la re0ola3ione ella secre3ione elle
0onaotropine ipo.isarie e $uini el testosterone che $uesta re0olata a un
meccanismo a intermitten3a i $uesto tipo'
GnR4 !iene secreto in moo ,ULSATILE&
L4 in risposta !iene secreto in moo pulsatile esso stesso&
LA STIMOLA6IONE ALLA ,RODU6IONE DI TESTOSTERONE A LI%ELLO
GONADICO RISULTA HUINDI ,ULSATILE tutta!ia la presen3a ella S4@G 7seI
hormone *inin0 0lo*ulin o S4@,8 consente un rilascio meno pulsatile el
testosterone&
La .re$uen3a ella pulsa3ione risulta essere circa i ue ore& Un altro .attore importante
per $uanto concerne i li!elli i re0ola3ione ormonale coin!ol0e sicuramente l'ini*ina"
secreta a li!ello elle cellule el sertoli che presenta .un3ione ini*itoria rispetto alla
prou3ione i 2S4&
O%AIO 1 prou3ione i cellule uo!o& A li!ello ella 0onae .emminile
a**iamo una cellula uo!o unica che perJ strutturalmente si presenta in moo
molto simile al tu*ulo semini.ero'
CELLULA UO%O CENTRALE che i .atto rappresenta il GAMETE
2EMMINILE&
CIRCONDATA DA'
cellule ella 0ranulosa 1 sensi*ili alla a3ione ell'2S4
Cellule ella teca 1 sensi*ili alla a3ione ell'L4
LA A6IONE ORMONALE SI ESTRINSECA HUINDI IN HUESTO MODO'
L4 1 a0isce sulle cellule elle TECA stimolano la ,RODU6IONE DI
TESTOSTERONE A ,ARTIRE DA COLESTEROLO" o!!iamente
TRAMITE IL ,REGNENOLONE" in particolare'
IDROSSILA6IONE cui conse0ue la .orma3ione el (= irossi
pre0nenolone&
A3ione DESMOLASICA con prou3ione i
DEIDROE,IANDROSTERONE" $uesto puJ passare alle cellule ella
GRANULOSA" in se0uito alla a3ione ella 5":eiro0enasi" in ue
.orme istinte'
ANDROSTENE DIONE che presenta ue 0ruppi car*onilici e puJ
a sua !olta essere tras.ormato in
TESTOSTERONE per riu3ione el car*onile in posi3ione (= a
ossirile&
Entram*i passano alle cellule ella GRANULOSA" non steroio0eniche'
CON%ERSIONE DEI DUE ANDROGENI IN ORMONI 2EMMINILI'
AROMATASI inter!iene su entram*e le molecole# in particolare
4
L'ANELLO A SU@ISCE UNA MODI2ICA6IONE che porta alla
AROMATI66A6IONE DELLA MOLECOLA cui conse0ue la
ELIMINA6IONE DELL'ATOMO DI CAR@ONIO IN ,OSI6IONE () e la
RIDU6IONE DEL CAR@ONILE IN ,OSI6IONE 5 AD OSSIDRILE# a
$ueste moi.ica3ioni conse0uono le tras.orma3ioni'
anrostene ione 1 ESTRONE&
testosterone 1 ESTRADIOLO
7nell'imma0ine8&
2S4 1 stimola3ione alla prou3ione i
ORMONI 2EMMINILI in particolare tramite
STIMOLA6IONE DELLA AROMATASI# stimola
anche l la esposi3ione ei recettori per l'L4
preparano la 0ranulosa alla luteini33a3ione&
,ossiamo ire $uini che i ue ormoni L4 e 2S4 contri*uiscono alla
prou3ione i ESTROGENI a0eno rispetti!amente sulle cellule ella TECA
e ella GRANULOSA&
L4 a0isce anche a li!ello elle cellule ella GRANULOSA o!e stimola la
luteini33a3ione elle cellule stesse e la loro con!ersione a cellule
prouttrici i pro0esterone&
5
CICLICITK DEI LI%ELLI DEGLI ORMONI SESSUALI NEL CICLO
MESTRUALE' si tratta i un meccanismo ciclico che possiamo
schematicamente i!iere in $uattro parti istinte'
2ASE MESTRUALE' alla urata i :B; 0iorni" comincia con il primo 0iorno
i mestrua3ione&
2ASE ,ROLI2ERATI%A O ESTROGENICA' alla urata i circa ) 0iorni"
coincie con la crescita ei .ollicoli o!arici e controllata a li!elli
estro0enici prootti ai .ollicoli stessi su stimola3ione i L4 e 2S4&
O%ULA6IONE' che a!!iene tipicamente appena in se0uito al picco i L4
7-:B5> ore opo8&
2ASE SECRETORIA' o ,ROGESTINICA' ella urata i circa (5 0iorni"
coincie con la .orma3ione" la crescita e la atti!it/ el corpo luteo 0enerata i
.atto alla luteini33a3ione ella 0ranulosa stimolata alla atti!it/ ell'ormone
L4&
,ossiamo ire che i $uattro ormoni principalmente coin!olti nel controllo i
tale ciclo si re0olano in moo molto preciso !icene!olmente in particolare
attra!erso meccanismi i .ee*acL che interessano principalmente I,O2ISI
e I,OTALAMO e" i conse0uen3a" le 0onai& In particolare'
I,OTALAMO' anche in $uesto caso la secre3ione i GnR4 risulta i
natura pulsatile# il GnR4 stesso presenta un e..etto i .ee*acL
e.inito i natura ULTRA@RE%E rispetto alla secre3ione i sM stesso&
I,O2ISI' le cellule 0onaotrope" stimolate come noto a una !ia i
trasmissione el se0nale DAGBI,5 ipenente" secernono L4 e 2S4"
$uesti ue ormoni'
L4 presenta una a3ione stimolante rispetto alla prou3ione i
anro0eni e i alla luteini33a3ione ella 0ranulosa con prou3ione
6
Picco
LH
ovulazione ovulazione
LH
FSH
prog
estr
= causa
proliferativa secretoria
mestruale ischemica
proliferativa secretoria
mestruale ischemica
i pro0esterone& ,resenta un e..etto i .ee*acL ne0ati!o *re!e a
li!ello ella prou3ione i GnR4&
2S4 presenta a3ione stimolante rispetto alla aromatasi" possiamo
ire che esercita un e..etto i .ee*acL ne0ati!o *re!e rispetto alla
prou3ione i GnR4&
A li!ello ella cellula uo!o risulta essen3iale i!iere il ciclo un ue parti'
,RIMA DELLA O%ULA6IONE' la stimola3ione i L4 e 2S4 0enera
rispetti!amente'
stimola3ione rispetto alla prou3ione i ANDROGENI&
Stimola3ione rispetto alla loro con!ersione in ESTROGENI
possiamo ire che 0li estro0eni presenta una a3ione i 2EED@ACD %ARIA@ILE
SULLA SECRE6IONE DELLE GONADOTRO,INE" in.atti'
li!elli ele!ati i estro0eni stimolano la ,RODU6IONE DI GONADOTRO,INE
I,O2ISARIE" meccanismo essen3iale per la O%ULA6IONE' sono $uesti ele!ati
li!elli ini3iali a stimolare l'insor0en3a el picco i L4 e $uini l'o!ula3ione&
Li!elli i estro0eni normali presentano in!ece un e..etto INI@ITORIO RIS,ETTO
ALLA SECRE6IONE DI GnR4 e $uini i L4 e 2S4&
DO,O L'O%ULA6IONE' con lo s!iluppo el corpo luteo" ato alla luteini33a3ione
ella 0ranulosa stimolata alla a3ione ell'L4" si assiste a un incremento ei li!elli
i pro0esterone che presentano un e..etto etto i .ee*acL ne0ati!o lun0o sulla
prou3ione i L4 e 2S4&
E22ETTO @IOLOGICO DEGLI ORMONI 2EMMINILI'
ESTROGENI'
s!iluppo ei caratteri sessuali .emminili&
Crescita ell'utero&
S!iluppo ella 0hianola mammaria&
A3ione i re0ola3ione sul meta*olismo osseo&
,ROGESTERONE'
s!iluppo ella 0hianola mammaria&
Ini*i3ione ella motilit/ uterina&
Tras.orma3ione secretoria ell'enometrio&
L'A6IONE DELLA ,ILLOLA' la pillola ha come a3ione principale $uella i impeire la
o!ula3ione" in particolare $uesta .orma i anticonce3ionale orale contiene'
UN ESTROGENO&
UN ,ROGESTINICO&
,ossiamo ire che la a3ione ei ue ormoni sopracitati si estrinseca in $uesto
moo'
LI%ELLI ELE%ATI DI ESTROGENI E ,ROGESTERONE ini*iscono in linea
0enerale il li!ello i prou3ione ipotalamico e ipo.isario e0li ormoni necessari a
0arantire la .un3ionalit/ el ciclo&
LI%ELLI ELE%ATI DI ,ROGESTERONE ini*iscono la prou3ione in particolare
i L4 impeeno $uini la o!ula3ione" sostan3ialmente comunica all'ipotalamo
con la sua presen3a nella prima parte el ciclo che l'o!ula3ione a!!enuta&
7
LI%ELLI CONTROLLATI DI ESTROGENI impeiscono la matura3ione ella
cellula uo!o in $uanto in $uanto non consentono li!elli i stimola3ione necessari
alla crea3ione el picco i L4 essen3iale alla o!ula3ione&
TRAMITE 2ENOMENI DI 2EED@ACD NEGATI%I INI@ISCONO LA SINTESI DI
ORMONI SESSUALI IN ,ARTICOLARE
LA TEM,ERATURA IDEALE ,ER LA S,ERMATOGENESI piE *assa ella temperatura
corporea i circa 5B: 0rai" si a00ira cio intorno ai 55B5: 0rai centi0rai# una eccessi!a
!icinan3a ell'apparato testicolare alla pel!i pro!oca ine!ita*ilmente un innal3amento ella
temperatura e una iminu3ione ella prou3ione i spermato3oi&
SEDE DI ,RODU6IONE DEGLI ORMONI SESSUALI'
,ROGESTERONE' !iene sinteti33ato a'
CORTICALE DEL SURRENE come precursore i altri ormoni principalmente ma
anche a .ine secretorio&
COR,O LUTEO&
,LACENTA&
ESTROGENI'
ESTRADIOLO in particolare !iene sinteti33ato'
cellule ella 0ranulosa&
Cellule el Sertoli&
ESTRONE'
cellule ella 0ranulosa&
Corticale el surrene&
,lacenta&
ANDROGENI'
TESTOSTERONE' otteni*ile a partire a ,REGNENOLONE o a
,ROGESTERONE" !iene sinteti33ato a li!ello i'
cellule ella teca&
Cellule i leNi0h&
Corticale el surrene&
,lacenta&
8
Giordano Perin; biochimica nutrizionale13: proteine plasmatiche
LE PROTEINE PLASMATICHE
IL PLASMA: il plasma costituisce il 55% in peso di tutto il tessuto del sangue; le sue
componenti sono numerose e varie, in particolare si ricordano:
ACQUA 90%.
ANI!I" CA!#$NICA.
C$%&$N"N'I IN$!(ANIC)":
o*odio.
o&otassio.
oCalcio.
o%agnesio.
o+erro.
o!ame.
oCloro.
oAcido car,onico.
-I&II: sono tutte le componenti tipicamente lipidic.e del corpo umano, in
particolare:
oColesterolo.
o+os/olipidi.
oAcidi grassi.
o'rigliceridi.
o$rmoni steroidei.
0I'A%IN".
*CA!'I: a1oto non proteico espresso in urea, acido urico e creatinina, spesso
vengono smaltiti tramite il sudore.
&!$'"IN": sono una componente consistente, dal 2 al 9 % delle componenti del
plasma; si ricordano in particolare:
N$%" -U$($ I
&!$U3I$N"
+UN3I$N" 0A-$!I
N$!%A-I
A-#U%IN" +egato 'rasporto di meta,oliti
e varie molecole
associate al sangue.
4,565,7
(-$#U-IN" al/a7, di
8uesta categoria /anno
parte:
)-
protrom,ina.
'ranscortina.
Antitripsina.
+egato 'rasportatori ma non
solo
0,0960,49
(-$#U-IN" al/a5, di +egato 'rasportatori 0,5:60,2;
1
parte:
proteine leganti
vitamine liposolu,ili.
Ceruloplasmina.
(-$#U-IN" ,eta, di
parte:
--.
'rans/errina.
+i,rinogeno.
*)#(.
+egato 'rasportatori 0,9967,55
(-$#U-IN" gamma
a loro volta classi/ica,ili in:
IgA
Ig(
Ig%
Ig
Ig"
Cellule
ematic.e del
sistema reticolo
endoteliale.
+un1ione immunitaria 0,:065,0
0,7560,45
0,:067,:0
0,0:60,7:
0,004
C$%&-"%"N'$ +egato A1ione immunitaria.
$!%$NI &!$'"ICI g.iandole %essaggeri.
-e proteine plasmatic.e sono in realt< classi/ica,ili anc.e in numerose altre specie;
altera1ioni delle percentuali di tali proteine pu= essere essen1iale per la diagnosi di date
patologie. -e proteine plasmatic.e presentano un turnover estremamente elevato, in modo
particolare possiamo dire:
A-#U%INA: su,isce un ricam,io di circa il 55% del totale ematico della sua
concentra1ione in un giorno.
+I#!IN$("N$: in 569 ore su,isce un ricam,io totale.
IN %"IA -" &!$'"IN" &-A*%A'IC)" )ANN$ UN 'U!N$0"! I 70 (I$!NI.
&er 8uanto concerne le proteine c.e presentano struttura glicoproteica, cio> la 8uasi
totalit< delle proteine plasmatic.e, la loro emivita > data generalmente dai livelli di acido
sialico presente nella componente glucidica.
A-#U%INA: si tratta sicuramente della proteina plasmatica pi? rappresentativa, da sola
costituisce il 55% di tutte le proteine plasmatic.e, in particolare possiamo dire c.e:
7. &"*$ %$-"C$-A!" di circa 99.000 uma.
5. C$*'I'UI'A A UNA *$-A CA'"NA &$-I&"&'IICA.
4. 7: -"(A%I I*$-+U!$ c.e garantiscono la sta,ilit< dei ripiegamenti strutturali.
;. &resenta due /un1ioni principalmente:
7. '!A*&$!'$: si tratta di un trasportatore aspeci/ico essen1iale per la
mo,ilita1ione sanguigna di:
7. acidi grassi li,eri.
5. #iliru,ina.
2
4. $rmoni tiroidei.
5. $*%$'ICA: da sola contri,uisce a costituire l@:0% della pressione osmotica
plasmatica totale.
3
Il materiale pubblicato posto sotto licenza creative commons
Leggi le note legali.
Trovi una raccolta dei miei appunti e molto altro su
www.sonofgreatmatrix.altervista.org
nella sezione I MIEI A!"TI#.
Tutte le immagini non prodotte da me $e di conseguenza poste sotto la
medesima licenza sopra descritta% sono tratte&
'A (I)IE'IA e sono *uindi poste sotto licenza+ nello specifico le licenze
possono essere&
,reative ,ommons Attribution-./areAli0e 1.2 !nported License.
3"! 4ree 'ocumentation License.
5gni immagine riporta uno specifico lin0 alla pagina di riferimento su
wi0ipedia dove sono indicate le specific/e licenze.
'A !"A 6E,,7IA E'I8I5"E 'EL 39A:;. A"AT5M: del <=<> c/e /a perso
il diritto d;autore+ tali immagini sono completamente opensource e le
trovate *ui .
"onostante le mie attenzioni e le attenzioni delle persone c/e mi aiutano $e
c/e ringrazio% sicuramente possono essere presenti degli errori o delle
imprecisioni c/e vi invito+ se possibile+ a segnalarmi. er *ualsiasi problema+
errori+ consigli+ informazioni mandami una mail a&
figliodibuonamatrix?gmail.com

Biochimica Perin

Caricato da

Informazioni sul documento

Titolo originale

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Biochimica Perin

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

APPUNTI DI BIOCHIMICA E

Potrebbero piacerti anche