Organo Ufficiale di

Italian Federation of Cardiology Società Italiana di Chirurgia Cardiaca

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Estratto da
G Ital Cardiol 2021;22(12):1024-1033 Editor
www.giornaledicardiologia.it Giuseppe Di Pasquale
Mensile - Poste Italiane SpA - Sped.Abb.Post.DL 353/03 (conv.L.46/04) art.1 comma 1, DCB Roma - ISSN 1827 - 6806

Position paper ANMCO:

Appropriatezza prescrittiva
degli anticoagulanti orali diretti
nella prevenzione dell’ictus
e dell’embolia sistemica nei pazienti
adulti affetti da fibrillazione atriale
non valvolare
David Mocini, Stefania Angela Di Fusco, Leonardo De Luca,
Pasquale Caldarola, Manlio Cipriani, Marco Corda,
Andrea Di Lenarda, Alfredo De Nardo, Giuseppina Maura Francese,
Cosimo Napoletano, Alessandro Navazio, Carmine Riccio,
Loris Roncon, Emanuele Tizzani, Stefano Urbinati,
Serafina Valente, Michele Massimo Gulizia, Domenico Gabrielli,
Fabrizio Oliva, Furio Colivicchi
 position paper

Position paper ANMCO: Appropriatezza prescrittiva

degli anticoagulanti orali diretti nella prevenzione
dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti
affetti da fibrillazione atriale non valvolare
David Mocini1, Stefania Angela Di Fusco1, Leonardo De Luca2, Pasquale Caldarola3,
Manlio Cipriani4, Marco Corda5, Andrea Di Lenarda6, Alfredo De Nardo7, Giuseppina Maura Francese8,
Cosimo Napoletano9, Alessandro Navazio10, Carmine Riccio11, Loris Roncon12, Emanuele Tizzani13,
Stefano Urbinati14, Serafina Valente15, Michele Massimo Gulizia8,16, Domenico Gabrielli2,
Fabrizio Oliva17, Furio Colivicchi1
U.O.C. Cardiologia Clinica e Riabilitativa, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri - ASL Roma 1, Roma
1

U.O.C. Cardiologia, Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini, Roma
2
3
U.O. Cardiologia-UTIC, Ospedale San Paolo, Bari
4
Cardiologia 2-Insufficienza Cardiaca e Trapianti, Dipartimento Cardiotoracovascolare “A. De Gasperis”,
ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano
5
S.C. Cardiologia, Azienda Ospedaliera G. Brotzu, Cagliari
6
S.C. Cardiovascolare e Medicina dello Sport, Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina-ASUGI, Trieste
7
U.O. Cardiologia-UTIC, Ospedale Civile “G. Jazzolino”, Vibo Valentia
8
U.O.C. Cardiologia, Ospedale Garibaldi-Nesima, Azienda di Rilievo Nazionale e Alta Specializzazione “Garibaldi”, Catania
9
U.O.C. Cardiologia-UTIC-Emodinamica, Presidio Ospedaliero “G. Mazzini”, Teramo
10
S.O.C. Cardiologia Ospedaliera, Presidio Ospedaliero Arcispedale Santa Maria Nuova,
Azienda USL di Reggio Emilia - IRCCS, Reggio Emilia
11
U.O.S.D. Follow-up del Paziente Post-Acuto, Dipartimento Cardio-Vascolare, AORN Sant’Anna e San Sebastiano, Caserta
12
U.O.C. Cardiologia, Ospedale Santa Maria della Misericordia, Rovigo
13
Dipartimento di Cardiologia, Ospedale degli Infermi, Rivoli (TO)
14
U.O.C. Cardiologia, Ospedale Bellaria, AUSL di Bologna, Bologna
15
Dipartimento Cardio-Toracico, A.O.U. Senese, Ospedale Santa Maria alle Scotte, Siena
16
Fondazione per il Tuo cuore - Heart Care Foundation, Firenze
17
Unità di Cure Intensive Cardiologiche, Cardiologia 1-Emodinamica, Dipartimento Cardiotoracovascolare “A. De Gasperis”,
ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano

The prescription appropriateness of direct oral anticoagulants (DOACs [dabigatran, rivaroxaban, apixaban,
and edoxaban]) is carefully regulated, taking into account the criteria established in phase III trials and
listed in the summary of the product characteristics of the four DOACs. In clinical practice, prescriptions
are not always in compliance with established indications. In particular, the use of doses lower than
those recommended in drug data sheets is relatively frequent. Literature data show that the inappropriate
prescription of DOAC doses causes drug underexposure and an up to three-fold increase in the risk of
stroke/transient ischemic attack, systemic thromboembolism, and hospitalizations. Possible causes of the
deviation between the dose that should be prescribed and that actually employed may include erroneous
prescriptions, an overstated bleeding risk perception, and the presence of frail patients, who were not
included in pivotal trials. For these reasons, we summarize DOAC indications and contraindications and
suggest the appropriate use of DOACs in common clinical scenarios, in accordance with what internation-
al guidelines and national and international health regulatory agencies recommend.
Key words. Apixaban; Atrial fibrillation; Dabigatran; Direct oral anticoagulants; DOACs; Edoxaban;
NOACs; Rivaroxaban.

G Ital Cardiol 2021;22(12):1024-1033

© 2021 Il Pensiero Scientifico Editore

Ricevuto 22.10.2021; accettato 25.10.2021.
Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.
Per la corrispondenza:
Dr. David Mocini U.O.C. Cardiologia Clinica e Riabilitativa, Presidio Ospedaliero San Filippo Neri - ASL Roma 1,
Via Martinotti 20, 00135 Roma
e-mail: david.mocini@gmail.com

1024 G ITAL CARDIOL | VOL 22 | DICEMBRE 2021


INTRODUZIONE
Il termine “appropriatezza” compare con notevole frequenza
negli atti ufficiali delle pubbliche amministrazioni del nostro
Paese in riferimento all’erogazione di interventi sanitari. No-
nostante le numerose citazioni non sembra, tuttavia, esistere
una definizione puntuale e condivisa di questo particolare
concetto. In effetti, anche l’Organizzazione Mondiale della
Sanità ha difficoltà a definire in modo univoco l’appropria-
tezza, limitandosi a sostenere che “un determinato intervento
sanitario viene indicato come appropriato se il beneficio atte-
so in termini di salute è superiore ai possibili effetti negativi
previsti, con un margine sufficiente a giustificarne la scelta”1.
Per quanto riguarda i farmaci, il termine appropriatezza
viene generalmente associato alla prescrizione e si riferisce ad
“un corretto utilizzo” del medicinale2. In generale, l’appro-
priatezza delle prescrizioni terapeutiche presuppone l’effica-
cia del farmaco, precedentemente dimostrata in idonee spe-
rimentazioni cliniche. Inoltre, il medicinale dovrebbe essere
impiegato in condizioni analoghe a quelle studiate nel corso
delle sperimentazioni cliniche che ne hanno verificato l’effica-
cia. Nella pratica clinica, tuttavia, risulta spesso difficile che si
presentino condizioni del tutto identiche a quelle delle speri-
mentazioni cliniche, nelle quali i pazienti sono selezionati e
non presentano patologie concomitanti di rilievo. Questo tipo
di approccio inoltre, interamente incentrato sul farmaco, non
considera il paziente, le sue attitudini nei confronti dei tratta-
menti farmacologici, come pure le sue autonome decisioni3.
Il concetto di appropriatezza prescrittiva appare quindi
articolato e sfuggente, con ampi margini di interpretazione,
tanto per i clinici che per gli enti di controllo regionali e na-
zionali.
Volendo operare una sintesi, gli elementi che influenzano
l’appropriatezza d’uso di un farmaco sono potenzialmente
identificabili come di seguito riportato:
• Fattori relativi al paziente
1. Valutazione del bisogno terapeutico specifico del pa-
ziente in rapporto alla diagnosi clinica.
2. Valutazione dell’intensità e della durata del trattamen-
to in rapporto al profilo clinico complessivo del pazien-
te (gravità della patologia e comorbilità).
3. Valutazione delle preferenze e delle scelte individuali
del paziente.
• Fattori relativi al farmaco
1. Selezione del principio attivo di maggiore efficacia e di
maggiore sicurezza.
2. Valutazione dei potenziali rischi del trattamento in rap-
porto ai benefici attesi.
3. Valutazione dei costi del trattamento in rapporto ai be-
nefici attesi.
4. Verifica dell’effettiva aderenza e persistenza del tratta-
mento.
A conferma di questo indirizzo generale, le considerazioni
sopra riportate trovano spazio anche nel Codice di Deonto-
logia Medica che regola i comportamenti professionali della
classe medica in Italia4. L’articolo 6 del codice prevede infat-
ti che “Il medico fonda l’esercizio delle proprie competenze
tecnico-professionali sui principi di efficacia e di appropria-
tezza, aggiornandoli alle conoscenze scientifiche disponibili
e mediante una costante verifica e revisione dei propri atti”,
mentre l’articolo 13 sottolinea come “La prescrizione deve
fondarsi sulle evidenze scientifiche disponibili, sull’uso otti-
Appropriatezza prescrittiva dei DOAC
male delle risorse e sul rispetto dei principi di efficacia clinica,
di sicurezza e di appropriatezza”.
Nell’insieme, in un contesto sanitario come quello del no-
stro Paese, l’autonomia di prescrizione terapeutica del me-
dico dovrebbe sempre coniugare la piena salvaguardia delle
esigenze cliniche del paziente (favorevole rapporto rischio/
beneficio) con la corretta allocazione delle risorse disponibili
(favorevole rapporto costo/beneficio). In definitiva, le diverse
autorità sanitarie pubbliche regionali sono concordi nel sotto-
lineare come il principio basilare dell’appropriatezza prescrit-
tiva debba essere il seguente: “a parità di efficacia documen-
tata e di applicabilità al singolo paziente di farmaci diversi,
deve essere preferito quello di minor costo”. Questo principio
deve trovare concordi i professionisti che operano nel Servizio
Sanitario Nazionale (SSN) al fine di salvaguardare le risorse
pubbliche, garantire equità di intervento e sostenere l’intro-
duzione di terapie innovative.
L’utilizzo non appropriato di “bassi” dosaggi di antico-
agulanti orali diretti (DOAC) nella prevenzione del trombo-
embolismo nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
(FANV), verosimilmente finalizzato al contenimento di un po-
tenziale rischio di sanguinamento, è un evento relativamente
frequente nella pratica clinica quotidiana5-11, stimabile in una
percentuale compresa tra il 10% e il 57%5-7 delle prescrizioni.
A tale inappropriata prescrizione può tuttavia conseguire un
aumento del rischio di ictus, embolizzazione sistemica, ospe-
dalizzazione e talora anche morte, senza una proporzionale
riduzione del rischio emorragico12. Questo specifico problema
è alimentato dalla comune percezione del medico che il san-
guinamento rappresenti un evento iatrogeno, direttamente
collegabile alla terapia da lui prescritta. La tromboembolia sa-
rebbe invece parte della storia naturale della malattia e non
direttamente riconducibile all’operato del medico. La mancata
riduzione del dosaggio, che appare tuttavia un’evenienza più
rara, potrebbe, al contrario, indurre una sovraesposizione al
farmaco e un inaccettabile aumento del rischio emorragico13.
Lo scopo di questo documento è definire i confini dell’ap-
propriatezza prescrittiva per i DOAC, ripercorrendo le indica-
zioni, i dosaggi corretti, le principali controindicazioni e alcuni
scenari comuni nella pratica clinica.
Le principali fonti per la definizione dei criteri di appro-
priatezza prescrittiva, qui intesa come formale e sostanziale
correttezza di impiego clinico, sono rappresentate dai docu-
menti ufficiali depositati presso gli enti regolatori nazionali ed
internazionali, European Medicines Agency (EMA) e Agenzia
Italiana del Farmaco (AIFA) per l’autorizzazione all’immissione
in commercio dei DOAC. Questi documenti vengono integra-
ti, ma non sostituiti, dalle principali linee guida di riferimen-
to per la gestione della FANV, ad esempio Società Europea
di Cardiologia (ESC) e National Institute for Health and Care
Excellence (NICE). Per le norme di legge vigenti nel nostro
Paese, infatti, il medico, nel prescrivere un farmaco, deve at-
tenersi alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità
di somministrazione previste dall’autorizzazione all’immissio-
ne in commercio, in quanto tali modalità sono state valutate
nella fase di sperimentazione clinica del medicinale. L’articolo
3 comma 1 del D.L. 23/1998, convertito nella legge 94/1998,
recita infatti: “il medico, nel prescrivere una specialità medi-
cinale o altro medicinale prodotto industrialmente, si attiene
alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di sommi-
nistrazione previste dall’autorizzazione all’immissione in com-
mercio rilasciata dal Ministero della Sanità”.
G ITAL CARDIOL | VOL 22 | DICEMBRE 2021 1025
 D Mocini et al
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
L’indicazione clinica all’utilizzo dei DOAC, dabigatran, riva-
roxaban, apixaban, edoxaban, riportata nel riassunto delle
caratteristiche del prodotto (RCP) per la prevenzione dell’ictus
e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV è
per tutti la seguente14-17:
• Presenza di FANV con uno o più fattori di rischio, quali:
1. Precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA),
2. Età ≥75 anni,
3. Ipertensione arteriosa sistemica,
4. Diabete mellito,
5. Insufficienza cardiaca sintomatica con classe funzionale
della New York Heart Association (NYHA) ≥II.
Per FANV si intende una fibrillazione atriale in assenza di
protesi valvolare cardiaca meccanica, stenosi mitralica di gra-
do moderato o severo18,19.
Piccole e non rilevanti differenze sono presenti nei quat-
tro RCP, come ad esempio la mancata indicazione della classe
funzionale NYHA per rivaroxaban ed edoxaban. Nelle linee
guida pubblicate dal NICE20, le condizioni previste per dabi-
gatran sono lievemente diverse rispetto agli altri tre DOAC ed
in particolare sono:
– precedente ictus, TIA o embolismo sistemico;
– frazione di eiezione <40%;
– insufficienza cardiaca sintomatica in classe funzionale
NYHA ≥II;
– età >75 anni;
– età ≥65 anni con una delle seguenti condizioni: diabete
mellito, ipertensione arteriosa o malattia arteriosa coro-
narica.
Queste indicazioni derivano dai criteri di arruolamento uti-
lizzati nei trial randomizzati e controllati di fase III21-24 e dall’u-
tilizzo negli stessi dello score CHADS25. Poiché nella pratica
clinica lo score CHA2DS2-VASc26 ha sostituito il CHADS18-20,
l’indicazione attuale contenuta nelle linee guida ESC18 è la
seguente:
• Presenza di FANV in pazienti di genere maschile con
CHA2DS2-VASc ≥2 e in pazienti di genere femminile con
CHA2DS2-VASc ≥3 (indicazione di classe I con livello di evi-
denza A).
I pazienti di genere maschile con CHA2DS2-VASc =1 e ge-
nere femminile con CHA2DS2-VASc =2, possono essere candi-
dati al trattamento anticoagulante tenendo conto delle loro
specifiche condizioni cliniche e delle loro preferenze una volta
informati circa il rischio e beneficio connesso al trattamento
(indicazione di classe IIa)18.
I pazienti di genere maschile con CHA2DS2-VASc =0 e di
genere femminile con CHA2DS2-VASc =1 non hanno indica-
zione a trattamento anticoagulante18,19.
Le linee guida NICE20 presentano qualche piccola diffe-
renza rispetto alle linee guida proposte dall’ESC18 e possono
essere sintetizzate in questo modo:
• Offrire un trattamento con DOAC a tutti i pazienti con
CHA2DS2-VASc ≥2 tenendo conto del rischio emorragico.
• Considerare un trattamento con DOAC nei pazienti di ge-
nere maschile con CHA2DS2-VASc =1.
• Non offrire un trattamento con DOAC nei pazienti di ge-
nere maschile con CHA2DS2-VASc =0 e di genere femmi-
nile con CHA2DS2-VASc =1.
1026 G ITAL CARDIOL | VOL 22 | DICEMBRE 2021
CONTROINDICAZIONI
Identificare con chiarezza le controindicazioni all’utilizzo dei DOAC
è un percorso complesso che mal si presta alla sintesi. Nei quattro
RCP14–17, infatti, vengono utilizzati termini differenti per definire se
l’utilizzo è lecito o meno, riferendosi alle stesse condizioni cliniche
e in presenza di dati di letteratura sostanzialmente simili.
Se prendiamo come esempio l’uso dei DOAC in gravidan-
za, possiamo vedere che nonostante in tutti gli studi si sia
evitato di arruolare pazienti in gravidanza o si siano richiesti
efficaci trattamenti anticoncezionali alle donne in età ferti-
le27-30, sebbene il numero di donne che ha sperimentato una
gravidanza in trattamento con qualsiasi DOAC sia molto limi-
tato e i dati disponibili siano solo osservazionali31, nei quattro
RCP non si trova una indicazione uniforme ma piuttosto che:
• rivaroxaban ed edoxaban sono controindicati15,17;
• di apixaban è “preferibile evitare l’uso”16;
• dabigatran “non deve essere utilizzato se non quando
chiaramente necessario”14.
Nonostante tali differenti indicazioni contenute nei quat-
tro RCP riteniamo, coerentemente con le linee guida ESC per
la diagnosi e IL trattamento della fibrillazione atriale18, le linee
guida per il trattamento delle malattie cardiovascolari in gravi-
danza31 e la guida pratica all’uso dei DOAC19, che tali farmaci
siano da considerare tutti controindicati in gravidanza.
Con tale premessa esemplificativa che vuole mostrare la
difficoltà nel generare una tabella riassuntiva, abbiamo raccol-
to in Tabella 1 le controindicazioni condivise da tutti e quattro
i DOAC, insieme ad altre situazioni particolarmente rilevanti
nella pratica clinica, come ad esempio la trombocitopenia e la
sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Per ulteriori dettagli so-
prattutto legati alle interazioni farmacologiche, si raccomanda
di fare riferimento ai quattro specifici RCP14–17, alle linee guida
europee18,20 o, in mancanza di indicazioni specifiche nei prece-
denti documenti, alla guida pratica all’uso dei DOAC pubblica-
ta dalla European Heart Rhythm Association (EHRA)19.
DABIGATRAN
Forme farmaceutiche
Dabigatran è disponibile in capsule da 150 mg, 110 mg e 75
mg. Solo le capsule da 150 e 110 mg trovano indicazione
nella profilassi dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti
adulti con FANV14.
Posologia
La dose raccomandata è di 300 mg/die con due somministra-
zioni da 150 mg ciascuna a distanza di 12 h (bid)14.
Criteri appropriati per l’uso della bassa dose
Nel RCP viene raccomandata una dose di 220 mg/die, suddivi-
sa in due somministrazioni da 110 mg a distanza di 12 h l’una
dall’altra in caso di concomitante trattamento con verapamil
o in pazienti di età ≥80 anni14. Sempre nel RCP, si consiglia di
prendere in considerazione una riduzione del dosaggio a 220
mg/die in caso di14:
1. Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni.
2. Pazienti con compromissione renale moderata (clearance
della creatinina [ClCr] 30-50 ml/min).
3. Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo.
4. Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento.

In questi quattro casi l’utilizzo del dosaggio giornaliero di
300 mg o di 220 mg può essere deciso dal clinico sulla base
della valutazione del rapporto tra rischio tromboembolico e ri-
schio emorragico14. Il calcolo della ClCr deve essere effettuato
utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (CG).
Per quanto riguarda il problema della definizione dell’au-
mentato rischio di sanguinamento, nel RCP14 sono riportate
4 categorie che contengono la maggioranza delle condizio-
ni identificabili come essere in grado di aumentare il rischio
emorragico:
1. Età.
2. Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran.
3. Interazioni farmacologiche.
4. Patologie congenite o acquisite, procedure mediche e chi-
rurgiche con rischio emorragico.
Le linee guida ESC per la diagnosi e il trattamento della
fibrillazione atriale18 includono anche la presenza di un più
generico “aumento del rischio emorragico” tra le indicazioni
all’uso della dose più bassa. Allo scopo di meglio gestire il
rischio emorragico, le linee guida ESC consigliano poi, oltre
all’individuazione dei fattori di rischio non modificabili e mo-
dificabili, l’uso dello score HAS-BLED18,32 mentre le linee guida
NICE consigliano lo score ORBIT20,33.
Dabigatran è l’unico dei quattro DOAC attualmente in
commercio in cui la scelta tra i due dosaggi disponibili può
essere determinata dal medico sulla base del proprio giudizio
clinico. Il medico prescrittore può infatti valutare se lo speci-
fico paziente trae maggior beneficio da un dosaggio di 150
mg bid privilegiando la prevenzione della tromboembolia o
al contrario, da un dosaggio di 110 mg bid per privilegiare la
riduzione del rischio emorragico. Le due scelte sono entrambe
possibili e legittime sulla base del RCP, dei criteri sopra elenca-
ti o anche solo sulla base del giudizio del clinico prescrittore.
Lo studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term An-
ticoagulation Therapy)21,27 era disegnato per avere tre gruppi
di pazienti distinti: il primo gruppo a cui veniva somministrato
dabigatran 150 mg bid, il secondo gruppo a cui era sommi-
nistrato dabigatran 110 mg bid e il terzo gruppo a cui era
somministrato warfarin. Entrambi i gruppi di trattamento con
dabigatran si sono dimostrati non inferiori al warfarin. Il grup-
po 150 mg presentava una pari sicurezza e una migliore ef-
ficacia mentre il gruppo 110 mg presentava, sempre rispetto
al warfarin, una pari efficacia e un minor rischio emorragico.
Per tale motivo la scelta tra le due dosi può essere fatta dal
clinico sulla base dei fattori espressi sopra, o anche sulla base
delle proprie esperienze personali. Al contrario, negli studi di
fase III condotti per la valutazione di rivaroxaban22,28 e apixa-
ban23,29 il dosaggio ridotto di rispettivamente 15 mg/die e 2.5
mg bid era vincolato alla presenza di precise caratteristiche
cliniche, demografiche e/o di laboratorio. Nel caso di edoxa-
ban, sebbene nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective An-
ticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibril-
lation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48)24,30 fossero
previsti tre gruppi di trattamento con rispettivamente warfa-
rin, edoxaban 60/30 mg/die, edoxaban 30/15 mg/die, solo i
primi due gruppi hanno portato ad una commercializzazione,
per cui come per gli altri inibitori del fattore Xa ci troviamo
nella condizione di decidere quale sia il dosaggio appropriato
per il paziente sulla base di precisi criteri clinici17,24,30.
Questo aspetto pone di fatto un preciso vincolo alla pre-
scrizione del dosaggio ridotto.
Appropriatezza prescrittiva dei DOAC
Per tale motivo occorre distinguere tra:
a) Dosaggio più basso o inferiore come nel caso di dabiga-
tran 110 mg, il cui utilizzo può essere una scelta medica
oltre che una raccomandazione in specifici contesti.
b) Dosaggio ridotto, 15 mg/die per rivaroxaban, 2.5 mg bid
per apixaban e 30 mg/die per edoxaban (15 mg/die nel
solo caso del passaggio da edoxaban ad antagonisti del-
la vitamina K [AVK]) che costituiscono invece un obbli-
go prescrittivo vincolato da precise condizioni oggettive.
L’utilizzo del dosaggio ridotto in assenza delle condizioni
definite nei trial clinici randomizzati, dettagliatamente ri-
portate nei diversi RCP14-19 e ben definite anche nei docu-
menti delle Società Scientifiche18-20, potrebbe portare alla
sottoesposizione al farmaco, a un ridotto effetto anticoa-
gulante e all’aumento del rischio trombotico.
Controindicazioni all’uso di dabigatran
Oltre a quanto riportato in Tabella 1 occorre ricordare la presen-
za di controindicazione all’uso in caso di trattamento concomi-
tante con i seguenti forti inibitori della glicoproteina P (P-gp):
ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dro-
nedarone e l’associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir.
Sospensione prima di interventi chirurgici
La sospensione di dabigatran prima di un intervento chirurgi-
co allo scopo di eliminare l’effetto, deve essere protratta per
un periodo di tempo variabile in funzione di due fattori:
– il rischio emorragico dell’intervento/procedura a cui il pa-
ziente è candidato;
– la funzione renale del paziente.
In funzione di tali fattori per un intervento chirurgico/
procedura a basso rischio emorragico, in paziente con fun-
zione renale normale l’intervallo di sospensione del farmaco
può essere di 24 h mentre per un intervento ad alto rischio
emorragico in paziente con ClCr compresa tra 50 e 30 ml/min
sono necessari 4 giorni di sospensione14,19. In caso di interven-
ti urgenti e inderogabili è possibile utilizzare un antidoto rapi-
do ed efficace (idarucizumab)34 che determina il venir meno
dell’effetto anticoagulante in circa 5 min.
Categorie particolari di pazienti
Anziani
Vedi criteri per l’uso del dosaggio più basso.
Compromissione della funzione renale
Vedi criteri per la riduzione della dose e Tabella 1.
Compromissione della funzione epatica
Vedi controindicazioni. I valori di enzimi epatici superiori al
doppio del limite superiore di riferimento (ULN) sono da con-
siderare una controindicazione all’uso del farmaco soprattut-
to perché i pazienti con tali caratteristiche sono stati esclusi
dagli studi randomizzati e controllati14,27.
RIVAROXABAN
Forme farmaceutiche
Rivaroxaban è registrato presso l’EMA in numerose formu-
lazioni. Di tutte quelle disponibili, solo le compresse da 20
mg e in casi particolari le compresse da 10 e 15 mg trovano
G ITAL CARDIOL | VOL 22 | DICEMBRE 2021 1027
 D Mocini et al

Tabella 1. Principali controindicazioni/non raccomandazioni all’uso degli anticoagulanti orali diretti condivise da tutti i prodotti.

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Fibrillazione atriale “valvolare”*

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti - Gravidanza e allattamento - Sindrome antifosfolipidica -
Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante fatta eccezione per specifiche circostanze -
Sanguinamento attivo clinicamente significativo. Piastrinopenia <20 000/μl

Clearance della creatinina

Clearance della creatinina <15 ml/min
<30 ml/min

Lesioni o condizioni considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale
in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale,
recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette,
malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali

Malattia epatica severa o che sia associata a coagulopatia a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante

*Fibrillazione atriale in presenza di protesi valvolari cardiache meccaniche e/o stenosi mitralica reumatica moderata o severa, come da defini-
zione della Società Europea di Cardiologia18.
Per ulteriori dettagli si raccomanda di fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle Caratteristiche dei Prodotti14-17.

indicazione nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia siste-
mica nei pazienti adulti affetti da FANV con uno o più fattori
di rischio15.
Posologia
La dose raccomandata è di 20 mg in un’unica somministrazio-
ne in concomitanza con un pasto15.
Criteri appropriati per l’uso della dose ridotta
L’utilizzo di 15 mg in sostituzione di 20 mg/die nel contesto
della prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazien-
ti con FANV è considerato appropriato solo in due condizioni:
1. Pazienti con insufficienza renale di grado moderato/severo
(ClCr da 49 a 15 ml/min calcolata con la formula di CG).
In effetti, lo studio registrativo di fase III non prevedeva
l’impiego di rivaroxaban in caso di ClCr <30 ml/min22,28.
La possibilità di utilizzare rivaroxaban anche in pazienti
con ClCr compresa tra 15 e 30 ml/min deriva dal recepi-
mento nel RCP di studi di farmacocinetica15.
2. Pazienti con FANV sottoposti a procedura coronarica per-
cutanea (PCI), nei quali si prevede un trattamento in asso-
ciazione ad antiaggreganti, in genere clopidogrel. In que-
sto caso le evidenze scientifiche provengono dallo studio
PIONEER AF-PCI (Open-Label, Randomized, Controlled,
Multicenter Study Exploring Two Treatment Strategies of
Rivaroxaban and a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antago-
nist Treatment Strategy in Subjects with Atrial Fibrillation
who Undergo Percutaneous Coronary Intervention)35 che
ha mostrato un vantaggio in termini di sicurezza di riva-
roxaban 15 mg (o 10 mg/die per pazienti con compromis-
sione renale moderata [ClCr 30-49 ml/min]) in aggiunta
ad un inibitore di P2Y12 per un massimo di 12 mesi. I ri-
sultati sono significativi per quanto riguarda la riduzione
degli eventi emorragici anche quando viene utilizzato riva-
roxaban 2.5 mg insieme a una doppia antiaggregazione,
ma lo studio non ha le dimensioni per dimostrare un’effi-
cacia uguale o addirittura superiore di queste innovative
terapie rispetto alla tradizionale strategia terapeutica con
anticoagulante e doppia antiaggregazione piastrinica. La
guida pratica sull’uso dei DOAC dell’EHRA concorda con
queste indicazioni19. In difformità dai contenuti del RCP e
dalla guida EHRA, le linee guida ESC suggeriscono invece
l’uso della dose piena (20 mg/die) di rivaroxaban nei pa-
zienti con FANV sottoposti a PCI, suggerendo la riduzione
della dose a 15 mg/die in pazienti con score HAS-BLED
≥3 (raccomandazione di classe IIa)18. Le stesse linee guida
non chiariscono tuttavia quale dovrebbe essere l’atteggia-
mento in caso di riduzione della funzionalità renale. Come
detto, infatti, in questo caso il RCP e la guida pratica EHRA
indicano la dose di 10 mg/die.
Controindicazioni all’uso di rivaroxaban
Vedi Tabella 1.
Sospensione prima di interventi chirurgici
Prima di un intervento chirurgico o una procedura invasiva,
rivaroxaban deve essere sospeso, qualora sia possibile e sulla
base del giudizio del medico, almeno 24 h prima15. La guida
pratica sull’uso dei DOAC dell’EHRA19 propone un approccio
basato sul tipo di farmaco, il rischio emorragico della proce-
dura/intervento e la funzione renale. Per rivaroxaban come
per gli altri due inibitori del fattore Xa gli interventi con ri-
schio di sanguinamento minore possono essere eseguiti senza
interrompere la terapia, preferibilmente nel momento in cui
le concentrazioni plasmatiche sono più basse (valle). Per pro-
cedure/interventi a rischio emorragico basso si propone una
interruzione di 24 h per tutti i valori di ClCr ≥30 ml/min e di
36 h per i pazienti con ClCr compresa tra 29 e 15 ml/min19.
Per gli interventi ad alto rischio emorragico si propongono
48 h di wash-out a prescindere dalla funzione renale19. In caso

1028 G ITAL CARDIOL | VOL 22 | DICEMBRE 2021


di interventi chirurgici indifferibili o più in generale di sangui-
namenti che minacciano la sopravvivenza è disponibile an-
dexanet alfa, un farmaco con funzioni di antidoto registrato
per rivaroxaban e apixaban36.
Categorie particolari di pazienti
Anziani
L’età non è considerata una variabile indipendente e pertanto
non influenza il dosaggio in maniera diretta. In maniera indi-
retta naturalmente incide sulla determinazione del dosaggio
essendo un parametro incluso nella formula di CG.
Compromissione della funzione epatica
Nei pazienti con lieve compromissione della funzione epati-
ca (classificati come Child-Pugh A) sono state osservate solo
modeste differenze della farmacocinetica rispetto al gruppo
di controllo e pertanto non sono presenti controindicazioni
all’uso o necessità di riduzione del dosaggio. Rivaroxaban è
controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a
coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante, com-
presi i pazienti con cirrosi epatica in classe Child-Pugh B e C15.
Compromissione della funzione renale
Nei soggetti con compromissione renale moderata (ClCr 30-
49 ml/min) e grave (ClCr 15-29 ml/min) il dosaggio consiglia-
to è 15 mg/die in un’unica somministrazione15. In caso di mo-
derata compromissione della funzione renale, se è presente
l’uso di farmaci che aumentano la concentrazione plasmatica
di rivaroxaban o nella compromissione grave, occorre par-
ticolare attenzione. Il RCP non precisa in cosa consista tale
attenzione che potremmo sintetizzare in un controllo clinico
o laboratoristico (esame emocromocitometrico) più frequente
o, eventualmente, nel dosaggio plasmatico della concentra-
zione di picco e di valle del farmaco.
APIXABAN
Forme farmaceutiche
Apixaban è disponibile in compresse da 5 mg e 2.5 mg16.
Posologia
La dose raccomandata nella FANV è di 5 mg bid16.
Criteri appropriati per l’uso della dose ridotta
Il dosaggio di apixaban deve essere ridotto a 2.5 mg bid nei
seguenti casi:
1. Velocità di filtrazione glomerulare compresa tra 15 e 29
ml/min. Nel trial registrativo erano esclusi pazienti con ClCr
<25 ml/min, pertanto l’indicazione all’impiego fino ad una
ClCr di 15 ml/min emerge da studi di farmacocietica16.
2. Presenza di due tra i seguenti tre criteri:
– età ≥80 anni;
– peso ≤60 kg;
– creatinina >1.5 mg/dl (133 μmol/l).
Dosaggi ridotti in assenza dei criteri sopra riportati sono
da considerare inappropriati.
Controindicazioni all’uso di apixaban
Vedi Tabella 1.
Appropriatezza prescrittiva dei DOAC
Sospensione prima di interventi chirurgici
Il RCP definisce che apixaban deve essere interrotto alme-
no 48 h prima di un intervento/procedura invasiva a rischio
di sanguinamento moderato-alto16. Ventiquattro ore di so-
spensione sono richieste prima di un intervento/procedura
invasiva a rischio basso o anche minimo di sanguinamento16.
Quest’ultima definizione non coincide con quanto espresso
nella guida pratica all’uso degli anticoagulanti non AVK che,
analogamente a rivaroxaban ed edoxaban, suggerisce di non
sospendere il farmaco nel caso la procedura sia a rischio mini-
mo di sanguinamento19. Andexanet alfa può essere utilizzato
come antidoto se necessario36.
Categorie particolari di pazienti
Anziani
Vedi criteri di riduzione della dose.
Compromissione renale
Vedi criteri di riduzione della dose. Contrariamente agli
altri studi registrativi, lo studio ARISTOTLE (Apixaban for
Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in
Atrial Fibrillation)23,29 non prevedeva il calcolo della ClCr ma
stabiliva un cut-off di creatinina plasmatica pari a 1.5 mg/dl
per la riduzione del dosaggio come specificato in preceden-
za. La ClCr era comunque un criterio di esclusione quando
<25 ml/min analogamente ad un valore plasmatico di crea-
tinina >2.5 mg/dl29.
Compromissione epatica
Vedi controindicazioni. I test laboratoristici di funzionalità
epatica sono considerati propedeutici prima della prescrizio-
ne di apixaban. Il farmaco non è raccomandato nella com-
promissione epatica severa e deve essere usato con caute-
la in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata
(Child-Pugh A o B)16. I pazienti con enzimi epatici elevati (ala-
nina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi) >2 x ULN
o bilirubina totale ≥1.5 x ULN sono stati esclusi dallo studio
ARISTOTLE16,23,29.
EDOXABAN
Forme farmaceutiche
Edoxaban è disponibile in compresse da 15 mg, 30 mg e 60
mg. La compressa da 15 mg trova indicazione, nel contesto
della FANV, solo nella transizione da edoxaban ad AVK prima
che quest’ultimo farmaco riesca a indurre un international
normalized ratio (INR) ≥217.
Posologia
La dose raccomandata nella FANV è di 60 mg/die17.
Criteri appropriati per l’uso della dose ridotta
Il dosaggio di edoxaban deve essere ridotto a 30 mg in un’u-
nica somministrazione giornaliera in presenza di uno dei se-
guenti tre casi17:
1. Compromissione renale moderata o severa (ClCr 15-50
ml/min, calcolata con la formula di CG). Come per riva-
roxaban, nel trial registrativo di riferimento erano esclu-
si pazienti con ClCr <30 ml/min, pertanto l’indicazione
all’impiego fino ad una ClCr di 15 ml/min emerge da studi
di farmacocinetica17.
G ITAL CARDIOL | VOL 22 | DICEMBRE 2021 1029
 D Mocini et al
2. Basso peso corporeo ≤60 kg.
3. Co-somministrazione degli inibitori della P-gp, come ad
esempio ciclosporina, dronedarone, eritromicina o keto-
conazolo.
Controindicazioni all’uso di edoxaban
Vedi Tabella 1. Nel RCP è riportata inoltre come controindi-
cazione la presenza di ipertensione severa non controllata17.
Categorie particolari di pazienti
Compromissione renale
Come per altri DOAC, il metodo utilizzato per stimare la fun-
zione renale (ClCr in ml/min) durante lo sviluppo clinico di
edoxaban è stato il metodo di CG. Come detto, in caso di
ClCr compresa tra 51 e 80 ml/min, la dose raccomandata è 60
mg/die. In caso di ClCr compresa tra 15 e 50 ml/min, la dose
raccomandata è 30 mg/die.
Compromissione epatica
Edoxaban è controindicato in pazienti con patologie epatiche
associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente
significativo. In generale, nei pazienti con compromissione
epatica severa, l’uso di edoxaban non è raccomandato. Se
la compromissione è lieve o moderata il farmaco deve essere
utilizzato con cautela, aumentando la sorveglianza clinica e la
frequenza dei controlli di laboratorio.
ALTRI ELEMENTI CONDIZIONANTI
L’APPROPRIATEZZA
Durata del trattamento
I RCP dei quattro DOAC non indicano una durata precisa per
il trattamento anticoagulante ma riportano che “la terapia
deve essere continuata a lungo”14-17. Alcuni contesti specifi-
ci come ad esempio il periodo post-cardioversione elettrica,
sono molto articolati e sono esaminati nelle linee guida euro-
pee18, o nella guida pratica all’uso dei DOAC19.
Etnia e genere
Non necessaria modifica della dose per nessuno dei quattro
DOAC.
Categorie di peso
• Dabigatran: non necessario aggiustamento della dose ma
si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con
peso corporeo <50 kg14.
• Rivaroxaban: non necessario aggiustamento della dose15.
• Apixaban: utilizzare la dose ridotta (2.5 mg bid) in caso di
peso ≤60 kg, se associato ad almeno un altro criterio tra
età ≥80 anni o creatinina ≥1.5 mg/dl16.
• Edoxaban: utilizzare la dose ridotta (30 mg/die) in caso di
peso <60 kg17.
Non vi sono, invece, specifiche indicazioni per i pazien-
ti con eccesso ponderale. Teoricamente, i pazienti con peso
>60 kg dovrebbero essere trattati tutti con la stessa dose di
DOAC qualunque sia il loro indice di massa corporea o il loro
peso14–17. Questa indicazione ha generato un acceso dibat-
tito. È stato infatti sottolineato che l’incremento del volume
di distribuzione e le variazioni di assorbimento, presenti nei
pazienti con obesità grave, possono favorire un’esposizione
1030 G ITAL CARDIOL | VOL 22 | DICEMBRE 2021
sub-ottimale al farmaco e un ridotto effetto anticoagulante.
Poiché non esistono studi randomizzati controllati che con-
frontino specifiche popolazioni di pazienti con obesità esposti
a DOAC o ad AVK, si è costretti a valutare il problema sulla
base di studi di farmacocinetica, dati estratti post-hoc dagli
studi randomizzati, studi osservazionali prospettici o studi re-
trospettivi, con esito incerto. Per una analisi più approfondita
dell’argomento si rimanda ad altro position paper ANMCO37.
Gravidanza e allattamento
Dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban sono con-
troindicati o non consigliati in gravidanza. Le linee guida
ESC18,31 e la guida pratica all’uso dei DOAC19 ritengono con-
troindicati tali farmaci in gravidanza.
L’allattamento al seno è controindicato durante l’assun-
zione dei DOAC in quanto tutti i farmaci sono escreti nel latte
materno o non vi è certezza che non lo siano14-17. Pertanto,
in tale condizione o si sospende l’allattamento o si sospende
il DOAC.
Trombocitopenia
La trombocitopenia è riportata come un effetto collaterale
raro con l’uso di dabigatran14, non comune con l’uso di riva-
roxaban15, apixaban16 ed edoxaban17.
Se precede l’uso del DOAC, costituisce un fattore di ri-
schio emorragico. I pazienti con valori di piastrine <100 000/μl
richiedono una valutazione multidisciplinare perché tale valo-
re costituisce un fattore di rischio emorragico che impone la
ricerca di cause reversibili.
In assenza di dati provenienti da studi randomizzati e
controllati per valori di piastrine <100 000/μl occorre valutare
ogni paziente individualmente all’interno di un team di esper-
ti19. I valori di piastrine <20 000/μl costituiscono una controin-
dicazione all’utilizzo dei DOAC19. Valori compresi tra 100 000
e 20 000/μl richiedono un grado di sorveglianza progressiva-
mente crescente19.
Passaggio da antagonista della vitamina K
ad anticoagulante orale diretto
È raccomandato di iniziare dabigatran, rivaroxaban, apixaban
o edoxaban quando il valore di INR è rispettivamente <214,
≤315, <216 o <2.517. Per uniformare il comportamento, nella
guida pratica all’uso dei DOAC l’EHRA ha proposto di iniziare
immediatamente ogni farmaco quando il valore di INR è ≤2,
immediatamente o il giorno dopo se è compreso tra 2 e 2.5,
e di rivalutarlo entro 1-3 giorni se è compreso tra 2.5 e 319.
Passaggio da anticoagulante orale diretto
ad antagonista della vitamina K
Quando si ha intenzione di sospendere uno dei quattro DOAC
e iniziare il trattamento con un AVK, stante la lentezza di
quest’ultima categoria di farmaci nel generare l’effetto anti-
coagulante desiderato, è necessario un periodo di sovrapposi-
zione tra i due. La sospensione del DOAC dovrà avvenire solo
dopo aver raggiunto un valore di INR ≥214-17.
Poiché tutti e quattro i farmaci sono in grado di modifi-
care il valore di INR è necessario eseguire il prelievo ematico
per il controllo dell’INR subito prima della somministrazione
del DOAC così da limitare al massimo l’interferenza. In ogni
caso occorre interpretare i valori di INR con cautela. Nel caso di
edoxaban durante il periodo di somministrazione contempora-
nea con AVK il DOAC deve essere usato al dosaggio dimezzato.

Si somministreranno pertanto 30 mg se il paziente aveva indi-
cazione a 60 mg e 15 mg se aveva indicazione a 30 mg. Que-
sta evenienza è l’unica situazione in cui edoxaban può essere
prescritto “on-label” a 15 mg17,19 nel contesto specifico della
prevenzione della trombosi e dell’embolia sistemica nella FANV.
Dosaggio plasmatico del farmaco
Eseguire il dosaggio plasmatico del farmaco potrebbe sem-
brare una soluzione semplice in casi specifici in cui si abbia il
sospetto che sia presente una sottoesposizione o una sovra­
esposizione al farmaco. Tuttavia, occorre notare che, ad oggi,
non vi sono dati in merito all’eventuale beneficio, in termini
di efficacia e sicurezza, di un eventuale aggiustamento della
dose sulla base delle concentrazioni plasmatiche in caso di
valori diversi da quelli attesi. Per questo motivo ed in conside-
razione anche della non completa conoscenza dei valori ideali
di valle e picco, l’utilizzo sistematico del dosaggio plasmatico
dei DOAC non è consigliato dalle linee guida né dalle guide
pratiche delle società europee pertinenti18,19.
Pazienti sottoposti a cardioversione elettrica
o farmacologica
Coloro che assumono dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed
edoxaban possono continuare ad assumerli se devono essere
sottoposti a cardioversione elettrica14-17. Prima della cardio-
versione dovrebbe essere espressamente richiesta al paziente
la conferma che questi abbia effettivamente assunto il DOAC
come prescritto. Se il paziente non è in trattamento anticoa-
gulante è possibile iniziare uno dei quattro DOAC e program-
mare la cardioversione elettiva dopo 3 settimane di regolare
assunzione14-17.
Se si intende utilizzare il percorso accelerato, previa ese-
cuzione di un ecocardiogramma transesofageo, è possibi-
le iniziare uno dei tre inibitori del fattore Xa15-17, sempre a
patto che vengano rispettate le dosi e i tempi di seguito ri-
portati, derivati da studi specificamente condotti con i DOAC
nell’ambito della cardioversione: EMANATE (Eliquis evaluated
in acute cardioversion coMpared to usuAl treatmeNts for An-
Ticoagulation in subjects with NVAF) per apixaban38, X-VeRT
(eXplore the efficacy and safety of once-daily oral riVaroxaban
for the prevention of caRdiovascular events in patients with
nonvalvular aTrial fibrillation scheduled for cardioversion) per
rivaroxaban39 e ENSURE-AF (EdoxabaN vs. warfarin in subjectS
UndeRgoing cardiovErsion of Atrial Fibrillation) per edoxa-
ban40. Non è invece contemplato il nuovo inizio dell’assun-
zione di dabigatran nei programmi di cardioversione elettrica
o farmacologica precoce in quanto non è mai stato condotto
uno studio specifico che abbia esplorato la sicurezza di tale
approccio. Se si vuole utilizzare questo farmaco occorre at-
tendere 3 settimane per effettuare la cardioversione elettrica
o farmacologica in elezione14.
Apixaban
Somministrare come prima dose 10 mg (5 mg se esistono i
criteri per l’utilizzo del dosaggio ridotto) con successiva som-
ministrazione come definito dalla posologia pertinente a quel
paziente (5 mg bid o 2.5 mg bid). La cardioversione può es-
sere eseguita tra 2 e 12 h dalla dose di carico. Qualora non
si ritenga prudente la somministrazione della dose di carico,
occorre attendere il tempo necessario per somministrare 5
dosi (2.5 giorni) utilizzando la posologia sulla base delle carat-
teristiche del paziente.
Appropriatezza prescrittiva dei DOAC
Rivaroxaban
Viene somministrato alla dose prevista sulla base delle carat-
teristiche del paziente ed è possibile eseguire la cardioversio-
ne dopo 4 h dalla prima somministrazione. Bisogna ricordare
che il farmaco è meglio assorbito con il cibo e che pertanto la
tempistica di un eventuale ecocardiogramma transesofageo
dovrà tenere in considerazione l’assunzione di cibo associata
alla somministrazione del farmaco.
Edoxaban
Viene somministrato alla dose prevista sulla base delle carat-
teristiche del paziente ed è possibile eseguire la cardioversio-
ne dopo 2 h dalla somministrazione.
I tre studi utilizzati per verificare l’efficacia e la sicurezza
nel contesto di una cardioversione elettrica eseguita con una
tempistica inferiore alle 3 settimane dall’inizio della terapia
anticoagulante38–40 sono sostanzialmente studi esplorativi fo-
calizzati sulla sicurezza in quanto per testare la non inferiorità
sarebbe stato necessario un numero particolarmente elevato
di pazienti.
CONCLUSIONI
La scelta del DOAC appropriato e della dose corretta per un
determinato paziente è un processo complesso, non sempre
riducibile alla semplice conoscenza di quanto previsto dal
RCP, da quanto indicato dalle linee guida ESC18 o NICE20, o da
quanto riportato dalla guida pratica EHRA per l’uso di tali far-
maci19. In generale, tuttavia, nella maggior parte dei casi, l’i-
dentificazione del dosaggio appropriato per il singolo pazien-
te risulta relativamente semplice. Tale dosaggio deve essere
accuratamente rispettato perché solo così si offre al paziente
la migliore efficacia e la maggiore sicurezza. Si deve poi rileva-
re che per tre dei DOAC (rivaroxaban, apixaban ed edoxaban)
la scelta della dose “ridotta” è strettamente legata a criteri
precisamente definiti (funzionalità renale, peso corporeo, età,
terapia medica concomitante), che impongono al medico pre-
scrittore un vincolo di fatto ineludibile. Per dabigatran, invece,
come già detto, il medico prescrittore ha maggiore libertà di
giudizio e la scelta della dose può essere personalizzata in
ragione di una valutazione clinica del singolo caso. In pratica,
la “bassa dose” esiste solo per uno dei DOAC, dabigatran, e
può essere prescritta per scelta consapevole del medico, sulla
base di un articolato giudizio clinico. Nei fatti, in questo caso,
“decide il medico”. Per gli altri DOAC, rivaroxaban, apixa-
ban ed edoxaban, esistono “dosaggi ridotti”, che possono
essere prescritti solo nel rispetto di precisi criteri predefiniti.
Nei fatti, pertanto, per la dose ridotta “decide il profilo del
paziente”. Ogni prescrizione che non rispetti tali criteri risulta
“off-label”, ossia non conforme a quanto previsto dal RCP, in
violazione dalla normativa di legge attualmente vigente41,42.
Qualora il medico decida di procedere ad una prescrizione
“off-label” potrà farlo, ma dovrà attenersi a precise regole,
assumendo la responsabilità diretta di tale decisione. In par-
ticolare, il medico dovrà acquisire il consenso informato del
paziente, spiegare il razionale della terapia, definire il rischio
di possibili eventi avversi e presentare quali dati di efficacia
siano effettivamente disponibili nell’uso “off-label” del far-
maco che si intende somministrare41,42.
Nella pratica clinica quotidiana, i confini dell’appropriatez-
za per i farmaci anticoagulanti non sono sempre facilmente
G ITAL CARDIOL | VOL 22 | DICEMBRE 2021 1031
 D Mocini et al

determinabili7. Occorre un’attenta valutazione da parte del
medico prescrittore, che consideri tutte le variabili cliniche del
singolo paziente e identifichi correttamente il rischio emorra-
gico specifico. Questa valutazione dovrà ripetersi nel tempo,
con la consapevolezza che le caratteristiche cliniche e il profilo
di rischio possono cambiare in modo significativo18-20,32,33,43.
RIASSUNTO
L’appropriatezza prescrittiva degli anticoagulanti orali diretti
(DOAC) dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban nella
fibrillazione atriale non valvolare è regolamentata sulla base dei
criteri definiti nei trial registrativi di fase III, puntualmente ripresi,
con precise disposizioni, nei rispettivi riassunti delle caratteristiche
del prodotto (RCP). Nella pratica clinica non è tuttavia infrequen-
te imbattersi in prescrizioni non conformi alle indicazioni previste;
soprattutto non è raro l’impiego di dosaggi ridotti rispetto alle
indicazioni dei RCP. I dati della letteratura indicano che l’inap-
propriata prescrizione di dosaggi ridotti, comunque determinata,
è causa di sottoesposizione al farmaco anticoagulante e di un
aumento fino a 3 volte del rischio di ictus/attacco ischemico tran-
sitorio, embolizzazione sistemica e ospedalizzazione. È verosimile
che le cause dello scostamento tra quanto dovrebbe essere teo-
ricamente prescritto e quanto avviene nel mondo reale siano da
ricercare in un insieme di motivi. In particolare, hanno un ruolo
centrale l’esagerata percezione del rischio emorragico e la pre-
senza nella pratica clinica di pazienti complessi e fragili, non rap-
presentati nei trial registrativi. Per i motivi sopra esposti si è voluto
riassumere le indicazioni e le controindicazioni alla prescrizione
dei DOAC, suggerendo il comportamento appropriato da tenere
in alcuni scenari clinici comuni, in accordo con quanto riportato
nei documenti degli enti regolatori nazionali ed internazionali e
nelle linee guida di riferimento.
Parole chiave. Anticoagulanti orali diretti; Apixaban; Dabigatran;
DOAC; Edoxaban; Fibrillazione atriale; NOAC; Rivaroxaban.
APPENDICE
Faculty ANMCO di approvazione
Antonio Francesco Amico, Michela Barisone, Claudio Bilato,
Irma Bisceglia, Edoardo Bonsante, Raimondo Calvanese, Roberto
Caporale, Giancarlo Casolo, Mario Chiatto, Giuseppe Di Tano,
Doriana Frongillo, Giovanna Geraci, Rossella Gilardi, Edoardo
Gronda, Daniele Grosseto, Gabriele Guardigli, Massimo Iacoviello,
Fabiana Lucà, Antonia Mannarini, Marco Marini, Antonella
Maurizia Moreo, Adriano Murrone, Federico Nardi, Giuseppe
Pajes, Daniela Pavan, Claudio Picariello, Serena Rakar, Roberta
Rossini, Marino Scherillo, Gerolamo Sibilio, Stefano Strano,
Giovanni Tarsi, Paolo Trambaiolo, Tullio Usmiani, Annalisa Viele,
Massimo Zecchin, Filippo Zilio, Giuseppe Zuccalà.

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