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TOPICS in PNEUMOLOGY
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Con co giuntivi
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Tematiche Specialistiche di Aggiornamento

Editor
Francesco Blasi

Con il Patrocinio di
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MEDICO
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CONTRIBUTI
INDICE DIGITALI

Presentazione video a cura del Prof. Francesco Blasi 5

1. L’ASMA BRONCHIALE 7
Nunzio Crimi
2. ASMA GRAVE 16
Giovanni Paoletti, G. Walter Canonica

3. BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA 22


Girolamo Pelaia, Corrado Pelaia

4. MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI 28


Luca Richeldi, Pier-Valerio Mari, Lucia Maria Porro

5. LE NEOPLASIE POLMONARI 35
Andrea Bianco, Nicolina De Rosa, Andrea Micillo, Mariano Mollica

6. LA SINDROME DELLE APNEE OSTRUTTIVE 45


Donato Lacedonia, Pasquale Tondo

7. IL TRAPIANTO DI POLMONE:
INDICAZIONI E FOLLOW-UP 56
Paolo Solidoro, Carlo Albera

8. ENFISEMA POLMONARE 67
Pierachille Santus

9. TUBERCOLOSI POLMONARE
E MICOBATTERIOSI NON TUBERCOLARI 72
Matteo Saporiti, Luigi Ruffo Codecasa, Maurizio Ferrarese,
Paola Francesca Castellotti

10. UPDATE IN AMBITO DI IPERTENSIONE POLMONARE 81


Fabiano Di Marco, Luca Novelli, Federico Raimondi, Rocco Rinaldo

11. BRONCHIETTASIE 90
Andrea Gramegna

12. LA FIBROSI CISTICA DELL’ADULTO 96


Marcello Di Paolo, Paolo Palange

13. PNEUMOLOGIA INTERVENTISTICA 107


Michela Bezzi, Mauro Novali, Federico Quadri, Valentina Luzzi, Fausto Leoncini,
Fabio Spreafico, Lara Bertolovic, Silvia Uccelli

14. ADERENZA E COMPLIANCE 122


Nicola Scichilone, Laura Basile, Salvatore Battaglia, Alida Benfante,
Rosa Messina, Riccardo Messina

15. VENTILAZIONE MECCANICA DOMICILIARE 127


Stefano Nava, Irene Prediletto

16. ECOGRAFIA POLMONARE 133


Gino Soldati
PRESENTAZIONE VIDEO

Cari colleghi,
vi presento una nuova iniziativa editoriale di aggiornamento sulle malattie respiratorie per
lo specialista pneumologo.
L’idea è stata di concentrare in un agile volume le conoscenze più aggiornate che possa
essere un vademecum utile per una rapida ma profonda conoscenza delle principali
problematiche respiratorie.
Come vedrete abbiamo cercato di privilegiare una iconografia che aiuti nella lettura
e nell’apprendimento delle importanti novità che gli autori, scelti tra i migliori esperti
italiani, hanno riportato nei diversi capitoli.
Alcuni capitoli sono anche accompagnati da materiali multimediali che spero apprezzerete
e che abbiamo disegnato come esemplificazione delle metodologie di interventistica, di
ventilazione non invasiva e ecografia toracica.
Vi segnalo poi la ricca iconografia allegata al capitolo sulle interstiziopatie che sono
certo aiuterà alla migliore comprensione della diagnostica clinico radiologica di questa
importante sezione delle malattie respiratorie.

Buona lettura !

Prof. Francesco Blasi

TOPICS IN PNEUMOLOGY - Tematiche specialistiche di aggiornamento

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1. L’ASMA BRONCHIALE
Nunzio Crimi
Direttore U.O.C. di Pneumologia, Policlinico Vittorio Emanuele, Università di Catania

L’asma bronchiale è una malattia cronica gravità dell’asma. Il ruolo dei miceti presenti
delle vie aeree caratterizzata da ostruzione negli ambienti confinati è stato notevolmente
bronchiale, solitamente reversibile rivalutato. L’esposizione precoce agli allergeni
spontaneamente o in seguito alla terapia; si non sembra essere il principale rischio per
associa ad un’ampia variabilità nel tempo della sviluppo di asma allergico, rispetto alla durata
funzione polmonare, di solito concordante con dell’esposizione ed ai fattori adiuvanti.
l’andamento dei sintomi; provoca un accelerato Il fumo rappresenta un rilevante fattore di
declino della funzionalità respiratoria che rischio per lo sviluppo di asma bronchiale,
può evolvere, in alcuni casi, in un’ostruzione soprattutto nel sesso femminile. È interessante
irreversibile delle vie aeree. Nella patogenesi notare tuttavia come la prevalenza di fumatori
di queste alterazioni partecipano numerosi nei soggetti asmatici sia sovrapponibile a quella
meccanismi, in particolare infiltrazione di della popolazione generale. È stata osservata
cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e una correlazione dose - risposta tra effetti
rimodellamento strutturale delle vie aeree. dell’esposizione a fumo e rischio di nuovi casi
Clinicamente, si manifesta con dispnea, respiro di asma. Un’alterata infiammazione delle vie
sibilante, tosse, senso di costrizione toracica, aeree e una scarsa sensibilità ai corticosteroidi
la cui intensità varia in rapporto all’entità portano ad uno scarso controllo della malattia
dell’ostruzione bronchiale e al grado della sua asmatica nei fumatori.
percezione da parte del paziente. Nell’ultimo decennio numerosi studi
Tra i fattori di rischio per la comparsa di epidemiologici hanno focalizzato l’attenzione
asma si distinguono quelli individuali, che sul particolato urbano, in particolare quello
predispongono l’individuo all’asma, e fattori da gas di scarico diesel, osservando come
ambientali, che influenzano la possibilità di una esposizione a breve termine a particolato
sviluppare asma nei soggetti predisposti. Molti possa causare una esacerbazione di asma e di
di questi ultimi sono anche fattori scatenanti broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO),
delle crisi asmatiche e delle riacutizzazioni e oltre ad un incremento del rischio di mortalità
possono essere responsabili della persistenza e morbilità per patologie cardio-respiratorie.
dei sintomi. L’ambiente lavorativo risulta essere un
potenziale fattore di rischio per asma sia
nell’insorgenza sia nella sua esacerbazione.
FATTORI INDIVIDUALI Tradizionalmente l’asma professionale viene
Una base genetica dell’asma è dimostrata suddiviso in base agli agenti causali, in composti
da vari studi, anche se i geni coinvolti sono ad alto peso molecolare (farine, enzimi, latice,
molteplici, collegati ai diversi meccanismi alimenti, derivati di animali, ecc.) e a basso peso
patologici coinvolti nell’origine della malattia. molecolare (isocianati, metalli, vari composti
Il fattore individuale predisponente più chimici, ecc).
frequente è sicuramente l’atopia, intesa Le infezioni respiratorie, i farmaci,
come capacità geneticamente determinata l’alimentazione, le variazioni climatiche e della
di sviluppare reazioni immunitarie allergiche temperatura sono altri possibili fattori implicati
IgE- mediate. La presenza di iperreattività nell’aumento della frequenza di patologie
bronchiale è risultata essere un altro fattore di respiratorie.
rischio di accelerato declino del FEV1 e dello La rinite costituisce un fattore di rischio per la
sviluppo di asma, a prescindere dalla presenza comparsa ed il controllo dell’asma e si riscontra
di atopia. nel 70-80% dei pazienti con asma, e in una
percentuale di pazienti con rinite allergica
è già presente una iperreattività bronchiale
FATTORI AMBIENTALI non sintomatica. Entrambe le patologie
Gli allergeni domestici, presenti negli ambienti sono sostenute da un comune processo
confinati (acari, peli e forfore di animali) e infiammatorio delle vie aeree, ed esistono
quelli degli ambienti esterni agiscono con diversi meccanismi che legano la patologia
meccanismo di sensibilizzazione IgE-mediato. delle vie aeree superiori alle inferiori. Vi è
La polisensibilizzazione aumenta il rischio e la infatti un complesso sistema di interazione

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tra alte e basse vie aeree. La stimolazione della malattia. Lo sviluppo di entrambe le
allergenica, infatti, determina un richiamo di componenti Th2 e Th17 dell’immunità acquisita
eosinofili periferici tanto verso le alte quanto è notevolmente facilitato da un deficit della
verso le basse vie aeree. funzione immunomodulatrice dei linfociti T
Nell’asma grave, la rinosinusite cronica, con regolatori (Treg) (Figura 1).
o senza poliposi nasale, è spesso un fattore In base all’importante ruolo patogenetico
aggravante l’asma e pertanto una valutazione svolto dai linfociti Th2 nei fenotipi allergici,
specialistica rinologica è consigliata in tutti i l’asma eosinofilo è considerato “tipo 2”, mentre
pazienti con asma grave. l’asma neutrofilo viene considerato “tipo non
2”.
FISIOPATOLOGIA DELL’ASMA Rimodellamento strutturale delle vie aeree
Gli aspetti patogenetici ed anatomo-patologici Le modificazioni interessano tutti gli
relativi all’asma bronchiale sono caratterizzati strati delle vie aeree prossimali e distali.
soprattutto da due fenomeni coesistenti Tale rimodellamento tessutale si verifica
a livello delle grandi e piccole vie aeree, sia nell’asma di natura allergica che nelle
rappresentati dall’infiammazione cronica e dal forme non allergiche. Nel loro insieme, i
rimodellamento strutturale. rimaneggiamenti cito-architettonici riguardano
Analizzando i campioni anatomo-patologici le cellule epiteliali, endoteliali e mesenchimali
prelevati dalla mucosa bronchiale di (fibroblasti, miofibroblasti, fibrocellule
individui affetti da asma, può essere muscolari lisce).
riscontrata un’infiltrazione di cellule attivate, L’epitelio bronchiale ciliato subisce un danno
comprendente principalmente eosinofili, di entità variabile, che può essere attribuito
mastociti e linfociti CD4+/Th2. a varie cause, come l’azione citotossica di
È necessario operare una distinzione sostanze lesive (proteina basica maggiore,
qualora la flogosi sia sostenuta o meno da proteina cationica eosinofila) rilasciate
mediatori liberati dai linfociti Th2. Infatti, principalmente dagli eosinofili. A livello
l’asma bronchiale allergico, specialmente epiteliale le “goblet cells” muco-secernenti
nelle forme lievi e moderate, si caratterizza risultano aumentate di numero, in seguito agli
per un’infiltrazione eosinofila bronchiale effetti di citochine e fattori di crescita come
prevalentemente mediata dalla risposta la IL-13 e l’“epidermal growth factor” (EGF).
immuno-flogistica Th2-dipendente, mentre Inoltre, un ruolo rilevante nel rimodellamento
una concomitante attivazione dei linfociti Th2 viene svolto dal “transforming growth factor
e Th17 verosimilmente caratterizza il fenotipo Beta” (TGF-β), prodotto dagli eosinofili, dalle
infiammatorio misto eosinofilo-neutrofilo, cellule epiteliali bronchiali danneggiate e dalle
frequentemente associato alle forme più gravi cellule mesenchimali attivate. A livello delle vie

19AK0608 – Figure ar�colo prof. CRIMI


• L’importanza delle pathway molecolari per il tra�amento di feno�pi specifici FIGURA 1.

Allergens
Allergeni Pollution, Microbes Meccanismi fisiologici e
Inquinamento, microbi
Epitelio delle vie immunologici dell’asma.
aeree Goblet cells

IL -33 IL-17R
Coa�vatori IL -25 Macrofagi
IL -33
TSLP
Cellule dendritiche IL -25
TSLP Cellule NKT IL-17A
IL -33
Mast- PGD2 CXCL8
Basofilo cellule GM -CSF
Cellule T Naïve
Cellule
Th17
IL -13 IL -13

IgE
ILC2 Th1
IL -9 T H2 ILC3

IL -4,IL -13
IL -5
IL -5

IL -13 Neutrofili
IL -13
Eosinofili

B cellule Cellule muscolari lisce

Asma Atopico
Asma Atopico Asma eosinofilo
Asma non-atopico
eosinofilo non -atopico Asma neutrofilico

Ig = immunoglobuline; IL = interleukina; NKT cells = cellule T natural killer


TSLP = linfopoietina stromale timica

Brusselle G, et al. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11: S322-S328.


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aeree, le principali caratteristiche anatomo- di atopia e la familiarità. I sintomi non sono
patologiche dell’asma sono rappresentate da: esclusivi dell’asma, essendo comuni anche
desquamazione dell’epitelio; iperplasia delle ad altre malattie respiratorie. Tuttavia la
ghiandole mucose e delle cellule mucipare loro contemporanea presenza, la loro ampia
caliciformi; tappi di muco endobronchiali; variabilità nel tempo (con possibilità anche
ispessimento della membrana basale reticolare; di periodi più o meno lunghi di remissione
edema della mucosa e della sottomucosa con spontanea o dovuta alla terapia) e la loro
infiltrazione di eosinofili, linfociti T CD4+, comparsa in relazione a fattori scatenanti ben
mastociti e neutrofili; ipertrofia ed iperplasia definiti rendono la probabilità diagnostica di
della muscolatura liscia, vasodilatazione asma molto elevata.
e neoangiogenesi, dovuta al “vascular La registrazione dei sintomi è fondamentale
endothelial growth factor” (VEGF), prodotto sia non solo per la diagnosi di asma ma anche
dall’endotelio che dalle cellule infiammatorie per valutare il controllo clinico della malattia.
coinvolte nell’asma. L’ACT (Asthma Control Test) è il più semplice dei
questionari testati.
DIAGNOSI
La limitazione al flusso aereo
La diagnosi di asma si basa sull’insieme di
Tra i vari metodi disponibili per la misura
caratteristiche cliniche (sintomi, esame
della limitazione al flusso, i più diffusi sono
obiettivo) e sulla dimostrazione di limitazione al
flusso aereo che risulta ampiamente variabile la spirometria e la misura del picco di flusso
nel tempo (Figura 2). espiratorio. La dimostrazione di iperreattività
bronchiale non specifica è un utile mezzo per
aumentare il sospetto diagnostico di asma in
I Sintomi soggetti osservati in fase intercritica, ma da
I sintomi sui quali si fonda il sospetto clinico sola non permette di porre con certezza la
di asma sono la dispnea accessionale e/o diagnosi di asma (Figura 2).
variabile, il respiro sibilante, il senso di La spirometria è un esame fondamentale per
costrizione toracica, spesso associati a valutare la presenza e l’entità della limitazione
tosse, in relazione a fattori scatenanti noti. al flusso aereo e della sua reversibilità ed è un
Importanti fattori di rischio sono la presenza buon predittore della prognosi e in particolare

FIGURA 2.

Algoritmo per la
Sintomi: tosse, sibili,
diagnosi di asma. Sospetto clinico
dispnea, intolleranza
allo sforzo di asma

Spirometria

Test di No Sindrome
broncostimolazione ostruttiva?

Diagnosi No Test di
alternative Iperreattività reversibilità
all’asma bronchiale?

Trattamento
Ostruzione
Sì reversibile? No ex adiuvantibus
4-6 settimane
Sì No
Diagnosi
di asma
Diagnosi
alternative all’asma

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della remissione della malattia anche a di un quadro spirometrico caratteristico
distanza di anni. Si diagnostica l’ostruzione e una valutazione Otorinolaringoiatrica
sulla base del rapporto fra FEV1 e capacità consentiranno di evidenziare il tratto
vitale forzata (FEV1/FVC); esso deve essere interessato dall’ostruzione. Altra condizione
inferiore a 0,75-0,80 negli adulti e 0,90 nei che produce un quadro spirometrico di tipo
bambini. La spirometria consente anche di ostruttivo con la presenza di tosse e dispnea
valutare la reversibilità dell’ostruzione delle è la BPCO tipica in pazienti fumatori, attuali o
vie aeree. Il test di reversibilità si esegue pregressi.
mediante somministrazione di salbutamolo La distinzione fra asma e BPCO in soggetti con
per via inalatoria in 4 dosi successive da 100 aspetti clinici e funzionali particolari (come
mcg, ripetendo la spirometria dopo 15 minuti. l’asma con ostruzione non completamente
La risposta al broncodilatatore si considera reversibile, l’asma nei fumatori, l’asma con
positiva quando si osserva un incremento del frequenti riacutizzazioni) può richiedere
FEV1 e/o della FVC di almeno 12% e di almeno ulteriori indagini funzionali e radiologiche. In
200 ml rispetto al relativo valore basale. particolare il test della diffusione polmonare
Nei pazienti con sintomi suggestivi di asma, (DLCO) può aiutare a distinguere il soggetto
ma con spirometria normale, la diagnosi di con asma da quello con enfisema, come pure
asma può essere formulata in base al test di l’imaging toracico può confermare la presenza
provocazione bronchiale aspecifico verso di enfisema o di bronchiectasie.
stimoli diretti (ad es. metacolina o istamina)
o indiretti (ad es. mannitolo, esercizio fisico, L’identificazione dei fattori di rischio e delle
aria fredda, AMP). Questo test esprime la comorbidità
sensibilità delle vie aeree a fattori in grado Fondamentale nel processo diagnostico
di scatenare sintomi e bronco-costrizione. dell’asma è identificare i fattori di rischio
Il risultato del test si esprime come la che favoriscono l’insorgenza della malattia
concentrazione (o dose) di agonista che in pazienti con sintomi suggestivi, quali la
causa una data riduzione del FEV1 (in genere dimostrazione dello stato atopico, l’intolleranza
del 20%; 10% per il test da sforzo). Il test più ad acido acetilsalicilico, l’esposizione
comunemente utilizzato per lo studio della professionale a sensibilizzanti o irritanti,
reattività bronchiale è il test di provocazione assunzione di farmaci o allergeni alimentari.
bronchiale con metacolina, per la scarsità di L’atopia si diagnostica mediante valutazione
effetti collaterali e la buona riproducibilità. Un allergologica con skin prick test come
test negativo è utile per escludere la diagnosi indagine di primo livello, utilizzando estratti
di asma in soggetti con spirometria normale e allergenici standardizzati. Il dosaggio delle
sintomi simili all’asma. Un test positivo è tanto IgE totali sieriche e delle IgE specifiche viene
più utile per confermare la diagnosi di asma utilizzato per meglio tipizzare il paziente e
quanto maggiore è la probabilità clinica (sulla per programmare terapie biologiche (ad es.
base dei sintomi e dei fattori di rischio). Spesso Omalizumab) nel caso di asma severo. La
nei bambini e nei giovani adulti con sospetto valutazione di eventuale patologia delle vie
di asma indotta da esercizio fisico, il test da aeree superiori (rinite allergica, rinosinusite
forzo è raccomandato, in quanto può essere cronica con o senza polipi nasali) è sempre
l’unico modo di documentare la comparsa di opportuna perchè da una parte rappresenta
broncospasmo. un noto fattore di rischio per la comparsa
dell’asma e dall’altra può essere elemento di
aggravamento dell’asma, richiedendo quindi
DIAGNOSI DIFFERENZIALE interventi terapeutici aggiuntivi Oltre alla
La raccolta anamnestica di sintomi simil- valutazione endoscopica rinologica, la TC
asmatici e la dimostrazione di un’ostruzione del maxillo-facciale può essere necessaria
alla spirometria talora presente in altre per confermare il sospetto di rinosinusite.
pneumopatie rende necessario effettuare una Infine, recentemente l’esame citologico del
diagnosi differenziale. secreto nasale si è affermato come test utile
Condizioni che causano sintomi simil-asmatici per differenziare i vari modelli infiammatori
sono costituiti dalla disfunzione delle corde delle vie aeree superiori, che trovano diversa
vocali. Lo stridore inspiratorio prodotto da associazione con l’asma.
ostruzione delle vie aeree extratoraciche, come
quello da disfunzione delle corde vocali (VCD)
è generalmente ben distinguibile. La VCD può LE COMORBIDITÀ NELL’ASMA
causare anche sibili espiratori che possono Numerose sono le potenziali comorbidità, cioè
anche trasmettersi ai campi polmonari inferiori quelle condizioni patologiche che possono
e simulare l’asma. In tal caso la presenza coesistere con l’asma, contribuire alla sua

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gravità e renderne difficoltoso il controllo e di un riflesso vagale a partire dall’esofago
che possono condurre a un aumentato rischio distale, causerebbero broncocostrizione
di riacutizzazioni, un maggior ricorso ai farmaci determinando sintomi respiratori e
sintomatici, un globale peggioramento della predisponendo all’insorgenza di asma.
qualità di vita (Figura 3). L’impatto di fattori psicosociali sull’asma, e
viceversa, è riportato da tempo. Tali elementi
possono influenzare la percezione di malattia
Rinite e l’aderenza al trattamento ma anche
Asma, rinite allergica e rinosinusite possono determinare variazioni oggettive dei parametri
essere considerati secondo alcuni modelli immunologici e funzionali dell’asma. Inoltre la
espressioni di un medesimo substrato presenza di condizioni quali l’iperventilazione
fisiopatologico. La rinosinusite cronica, in espone le vie aeree al contatto con aria fredda
assenza di rinite allergica sembra associarsi e secca stimolando recettori irritativi.
a una forma di asma a insorgenza tardiva.
Nei pazienti con poliposi associata, è stato
osservato un deficit di T-reg favorente una
FENOTIPI DELL’ASMA
flogosi cronica prevalentemente caratterizzata È possibile distinguere numerosi fenotipi
da pattern eosinofilico di tipo Th2. I pazienti asmatici, talvolta variamente embricati tra loro.
con rinite allergica a carattere persistente In particolar modo sono classificabili:
hanno un maggior rischio di sviluppare asma. • In base all’eziologia o meno allergica
L’obesità avrebbe un ruolo nel determinare • In base alle comorbidità: Asma e rinite, asma
uno stato di flogosi sistemico. Nelle e reflusso gastroesofageo
donne, si associa allo sviluppo di un pattern • In base ai fattori scatenanti: Asma da sforzo,
infiammatorio neutrofilico, di aumentati asma da acido acetilsalicilico
livelli sierici di leptina e diminuiti livelli di • In base alla gravità: Asma di difficile
adiponectina, connessi con una peggiore controllo
funzionalità polmonare, invece negli uomini i • In base al tipo di infiammazione bronchiale:
dati suggeriscono un’associazione tra obesità, Asma eosinofilico, neutrofilo, misto,
insulino-resistenza e infiammazione bronchiale paucigranulocitico.
eosinofila. A fronte di differenti fenotipi è possibile
Il reflusso gastroesofageo: le secrezioni distinguere due diversi “endotipi” (che
gastriche, per microaspirazione o come trigger individuano le basi biomolecolari associate a

FIGURA 3.

Le comorbidità
Rinite:
dell’asma. Fattori Allergica/
psicosociali Non-allergica
Polipoide Rinosinusite
cronica
Disfunzioni del respiro
Disfunzioni delle corde vocali Tabagismo
Nicotino-dipendenza

Malattia da reflusso
gastroesofageo
(MRGE) BPCO

Asma
Obesità
Infezioni
respiratorie
Disturbi
del sonno

Altre condizioni:
Disturbi
Dermatite atopica
ormonali
Aspergillosi broncopolmonare
allergica (ABPA) Bronchiettasie
Adattata da Boulet, ERJ 2009

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specifici fenotipi clinici): il modello T2 e il tipo un pattern prevalentemente neutrofilo o
non T2. contenere scarsa quantità di cellule (pauci-
Nel tipo T2 il meccanismo biomolecolare è granulocitico) ed inoltre, risponde assai meno
sostenuto dalla cascata infiammatoria che efficacemente all’utilizzo dei corticosteroidi.
vede l’attivazione IgE-dipendente dei linfociti – Asma associato ad obesità: alcuni pazienti
Th2 oppure non-IgE-dipendente con elevata obesi in età non giovanile presentano sintomi
espressione di citochine specifiche, come la tipicamente respiratori con scarso infiltrato
IL-4, IL-13, IL-5 e GM-CSF, con conseguente infiammatorio eosinofilo nelle vie aeree e
reclutamento, proliferazione ed attivazione assenza di altri sintomi riferibili ad allergia.
degli eosinofili (Figura 1). – Asma da fumo: il fumo svolge un effetto
Nel tipo non T2 i meccanismi dell’immunità complesso sulla genesi dell’asma, associandosi
innata/acquisita hanno un ruolo preminente, e a deterioramento della funzione respiratoria
che si concretizza nell’attivazione di mediatori con neutrofilia delle vie aeree e resistenza al
e di popolazioni cellulari differenti e meno trattamento con corticosteroidi. Non è noto
responsive ai corticosteroidi inalatori come i se si tratti di un fenotipo di asma neutrofila o
Th17. un endotipo indipendente con meccanismi bio-
I fenotipi T2 sono rappresentati da varie forme molecolari a sè stanti.
di asma:
– Asma allergico: è il fenotipo più diffuso e
conosciuto, spesso ad esordio giovanile (la IL CONTROLLO DELL’ASMA
cosiddetta “early onset asthma”) associato Nel controllo dell’asma gli obiettivi da
a storia clinica di allergia (eczema, rinite raggiungere sono “raggiungere e mantenere il
allergica, allergia a cibo o farmaci). A livello controllo attuale” e prevenire e minimizzare il
della cellularità delle vie aeree si osserva un rischio futuro. Somministrando il questionario
infiltrato prevalentemente eosinofilo. Questo ACT, che indaga sulla sintomatologia durante le
fenotipo di asma risponde assai efficacemente ultime settimane, considerando il valore di 25
alla terapia con corticosteroidi inalatori e come indice di asma ben controllato, qualora
sistemici. Una quota minore di questi pazienti il valore sia compreso tra 20-24 la malattia
potrebbe sviluppare una forma di asma grave sarà considerata parzialmente controllata, se
Th2 dipendente. il punteggio é inferiore a 20 si parlerà di asma
– Asma ad insorgenza tardiva: alcuni pazienti, non controllato.
in particolare di sesso femminile, presentano Tra i componenti del rischio futuro, le
sintomi asmatici per la prima volta in età adulta, riacutizzazioni rivestono particolare importanza
non presentano altri sintomi allergici, scarsa in quanto si associano a: elevato rischio
risposta ai corticosteroidi. Persiste tuttavia di accesso al Pronto Soccorso, ricovero
eosinofilia nell’espettorato, associato a poliposi ospedaliero e morte; ridotta qualità della
nasale. vita; rapido declino nel tempo della funzione
– Asma indotta da esercizio fisico: l’aumentata respiratoria. Il controllo dei sintomi è utile a
ventilazione indotta dall’esercizio fisico provoca definire la gravità dell’asma, che è valutata
un’aumentata osmolarità del fluido che riveste retrospettivamente in base al trattamento
le vie aeree. Questo fenomeno può favorire la richiesto per controllare i sintomi e le
de- granulazione dei mastociti ed il rilascio di riacutizzazioni.
mediatori quali i leucotrieni D4 che inducono
broncocostrizione. In alcuni atleti il ripetersi LA TERAPIA
frequentemente di questi episodi può indurre
Indipendentemente dal livello di terapia da cui
un danno dell’epitelio bronchiale che può
si decide di iniziare il trattamento (dipendente
favorire lo sviluppo, nel corso di alcuni anni, di
dal livello di gravità dell’asma al momento della
iperreattività bronchiale e successivamente di
prima osservazione), il paziente va rivalutato
asma persistente.
periodicamente, con l’obiettivo di:
– Asma associato ad intolleranza all’acido
acetilsalicilico: questo fenotipo è associato a) valutare se il controllo dei sintomi è stato
ad una intolleranza agli inibitori della ciclo- raggiunto o no;
ossigenasi 1 ed un aumentato rilascio dei b) se il paziente è stato aderente al piano di
cistenil-leucotrieni. trattamento e se usa correttamente gli
I fenotipi con scarsa espressione T2 sono inalatori suggeriti;
rappresentati da: c) se le eventuali comorbidità sono state
– Asma non allergico: si tratta di una forma appropriatamente identificate e trattate;
di asma ad insorgenza non giovanile, non d) se rimangono indicatori di rischio futuro che
associata ad atopia. Il profilo di cellularità di possono suggerire una possibile prognosi
infiammazione delle vie aeree può presentare non favorevole.

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Si distinguono farmaci per il controllo dell’asma lo step di trattamento da cui iniziare verrà
e farmaci per il sollievo dei sintomi e il deciso in base alla gravità della riacutizzazione
trattamento delle riacutizzazioni. e dalla frequenza di sintomi. Infatti, si inizierà
In gruppi selezionati di pazienti si può infine con farmaci step 1-2 per sintomi occasionali
considerare l’uso di farmaci biologici quali o frequenti, step 3 per sintomi giornalieri,
Anti-IgE (omalizumab), Anti-IL-5 (mepolizumab) step 4-5 per gravi riacutizzazioni. Nel caso
Anti-IL-5R (benralizumab), Anti IL-4/13 dello step 5 si adotterà una combinazione
(dupilumab). Nel controllo a lungo termine ICS/LABA ad alte dosi in aggiunta a un altro
dell’asma si utilizza un approccio progressivo a farmaco per il controllo (ad es. tiotropio), oltre
gradini o “step”, scegliendo le opzioni migliori a tipizzare l’asma in previsione dell’aggiunta
all’interno del livello o “grado” di terapia
di un farmaco biologico. Una volta raggiunto
prescelto sulla base della gravità o del livello di
il controllo dei sintomi per diversi mesi, si
controllo. Il concetto è quello di un progressivo
potrà valutare se mantenere la terapia attuale,
incremento del livello di terapia dallo “step 1”
allo “step 5”, con la possibilità di scegliere ad specie se è insorta un’ostruzione bronchiale
FIGURA 4.  ogni livello tra l’opzione principale (quella che non reversibile o vi è un elevato rischio di
negli studi clinici controllati ha mostrato la riacutizzazione oppure uno “step down”. In caso
La strategia di
maggiore efficacia comparativa) e le opzioni di scarso controllo dei sintomi e di persistenza
trattamento GINA
(Global Initiative for secondarie o alternative. Inoltre al paziente di riacutizzazioni si valuta lo step up, dopo
Asthma) per l’asma deve essere raccomandato l’uso del farmaco aver verificato l’aderenza al trattamento e
negli adulti e negli d’emergenza (salbutamolo ad es.) e il controllo il corretto uso degli inalatori, e dopo che le
adolescenti. Box 7A di di tutti quei fattori scatenanti o aggravanti le eventuali comorbidità siano state trattate
GINA Pocket Guide
Updated 2020, con riacutizzazioni. Una volta effettuata la diagnosi, (Figura 4).
modifiche grafiche.

Adulti e adolescenti ≥12 anni Conferma della diagnosi se necessario


Controllo dei sintomi e dei fattori di rischio
GESTIONE PERSONALIZZATA DELL’ASMA A modificabili (inclusa la funzionalità polmonare)
PO ST
Valutare, aggiustare il trattamento,
R IS VA Comorbidità
rivalutare la risposta A
Tecnica inalatoria e aderenza
L

LU
RE

TA

Obiettivi e preferenze del paziente


R I V A L U TA

RE

Sintomi Trattamento dei fattori


Riacutizzazioni di rischio modificabili e comorbidità
E ffetti collaterali Strategie non farmacologiche
Funzionalità polmonare Farmaci per asma (aggiustare diminuendo
O
AG

Soddisfazione del paziente o incrementando)


NT

IU E Educazione e trasmissione
G

ST M
ARE TA
IL T R A T di competenze
OPZIONI DI TRATTAMENTO PER L’ASMA STEP
Incrementare o ridurre il trattamento
secondo le necessità individuali dei pazienti STEP 5
FARMACO DI CONTROLLO
4 ICS ad alta
dose/LABA
DI PRIMA SCELTA
STEP STEP STEP Fare
Per prevenire
le riacutizzazioni
1 2 3 riferimento alla
valutazione
e per il controllo ICS ad alta fenotipica ± terapia
dei sintomi dose/LABA aggiuntiva,ad es.
ICS giornaliero a bassa dose ICS a bassa tiotropio, anti-IgE,
al bisogno* o al bisogno* dose/LABA anti-IL5/5R
anti-IL4R

Assunzione di Antagonista del recettore dei leucotrieni (LTRA) ICS a dose media, ICS a dose alta, Aggiungere
ICS a bassa giornaliero o assunzione di ICS a bassa dose o aggiungere OCS a basse dosi,
dose ogni volta ICS a bassa tiotropio ma valutare gli effetti
ogni volta che si assume SABA† dose + LTRA#
che si assume o LTRA# collaterali
Altre opzioni
SABA †
di controllo

FARMACO AL BISOGNO ICS a bassa dose/formoterolo al bisogno per i pazienti ai quali


ICS a bassa dose/formoterolo al bisogno*
DI PRIMA SCELTA sia stata prescritta una terapia di mantenimento e al bisogno‡

Altre opzioni β2 -agonisti a breve durata d’azione (SABA) al bisogno


di farmaco al bisogno
* Dati solo con budesonide-formoterolo (bud/form). † ICS e SABA in inalatore singolo o separati. ‡ ICS a bassa dose/formoterolo al bisogno solo
per i pazienti ai quali è prescritta la terapia con bud-formo o BDP-form per la terapia di mantenimento e al bisogno. BDP: Beclometasone dipropionato.
#
Considerare l'aggiunta della SLIT HDM per pazienti sensibilizzati con rinite allergica e FEV1 >70% del predetto
HDM: acari della polvere; ICS: corticosteroidi inalatori; LABA: β2-agonista a lunga durata d'azione; LTRA: antagonista del recettore dei leucotrieni; OCS: corticosteroidi orali;
SABA: β2-agonista a breve durata d'azione; SLIT: immunoterapia sublinguale. Per i bambini fra 6 e 11 anni vedere il BOX 8A.
Per maggiori dettagli sulle raccomandazioni terapeutiche, sulle evidenze a supporto e sui consigli clinici circa l’implementazione nelle diverse popolazioni, consultare il report completo
GINA 2020 (www.ginasthma.org).
Per ulteriori dettagli sulle terapie aggiuntive dello Step 5, consultare la Guida Pocket GINA 2019 sull’Asma grave e difficile da trattare e verificare i criteri di eleggibilità con i payer locali.

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Riacutizzazione asmatica terapia si valuterà la necessità di un ricovero
Le riacutizzazioni di asma consistono in un in ambiente specialistico o eventualmente in
marcato, spesso progressivo, deterioramento UTI. Grave riacutizzazione è sinonimo di asma
dei sintomi di asma e dell’ostruzione bronchiale, scarsamente controllato, pertanto una volta
che compaiono nello spazio di ore o giorni, risolta la fase acuta si dovranno considerare le
che possono durare fino a settimane, e che cause scatenanti la riacutizzazione stessa.
in genere richiedono un cambiamento della
terapia corrente. Alla base di tali episodi hanno ASMA GRAVE
un ruolo centrale le infezioni respiratorie, sia
Si definisce affetto da asma grave il paziente
virali (Rhinovirus), sia dovute a germi atipici che pur mantenendo terapia massimale (step 5)
(Mycoplasma) e l’esposizione a specifici necessita di assumere OCS per almeno 6 mesi
allergeni. o comunque non controlla la propria malattia.
È necessario classificare la gravità della (Figure 5 e 6)
riacutizzazione in lievi, moderate e gravi. Tali pazienti spesso necessitano di valutazione
Queste ultime richiedono un ricovero per iniziare terapie con farmaci biologici.
ospedaliero e la necessità di praticare non Nei soggetti con asma allergico, l’opzione
solo steroidi per via sistemica ma anche terapeutica presente da più tempo è
altri broncodilatatori (ad es. teofillina) e l’anticorpo monoclonale anti-IgE omalizumab.
ossigenoterapia. In base alla risposta alla Sono stati approvati altri farmaci diretti contro

FIGURA 5.
Identificare e gestire l’asma
L’asma controllato e le
varie forme dell’asma,
difficile da trattare e
sottotrattato.

Asma controllato
Asma Asma • Terapia ben gestita
sottotrattato difficile da • Ottimizzare la terapia e le tecniche
trattare di inalazione
Asma • Gestione delle comorbidità
grave • Piano di trattamento personalizzato

FIGURA 6.
Definizione di asma severo: ERS/ATS
Definizione di asma
Task Force severo.

Asma non controllato


(almeno 1 dei seguenti)
Trattamento secondo • Frequenti riacutizzazioni gravi:
Linee guida GINA almeno 2 cicli di corticosteroidi orali/anno
step 4-5 durante • Esacerbazioni gravi con eventuale
l’anno precedente ospedalizzazione e/o ICU e/o NIV
• Limitazione al flusso aereo con FEV1
Oppure <80% pred.
• ACT<20
Corticosteroidi orali
per un periodo Oppure
>6 mesi/anno
Asma controllato
• Peggiora alla riduzione delle alte dosi di
ICS o OCS

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l’IL-5 come il mepolizumab o come i recettori asmatico, tenendo conto di marcatori
anti-IL-5 quali ad esempio il benralizumab. diagnostici (ricerca di allergene perenne,
Il razionale su cui si basano questi farmaci ricerca di eosinofili nel sangue periferico e
biologici è la tipizzazione del fenotipo nell’espettorato).

Bibliografia
Chung KF et al. International ERS/ATS guidelines on and Children Older than 5 years). A pocket guide
definition, evaluation and treatment of severe for health Professionals, Updated 2020.
Asthma. Eur Respir J 2014; 43:343-373. Katz LE. Blood Eosinophil Count Is a Useful Biomarker
Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma - present in to Identify Patients with Severe Eosinophilic
most, absent in many. Nat Rev Immunol Jan 2015; Asthma. Ann Am Thorac Soc May 2014; 11(4):
15:57-65. 531–536.
Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy Pavord ID et al. After asthma: redefining airways
for Asthma Management and Prevention, Updated diseases. Lancet 2018; 391: 350-400.
2020 (Available at www.ginasthma.org). Wenzel S. Asthma phenotypes: the evolution from
Global Initiative for Asthma (GINA). Pocket Guide for clinical to molecular approaches. Nat Med May
Asthma Management and Prevention (for Adult 2012; 18(5):716-725.

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2. ASMA GRAVE
Giovanni Paoletti
Medico Specialista in Allergologia ed Immunologia clinica, Assistente presso il Centro di
Medicina Personalizzata: Asma e Allergologia, Humanitas
G. Walter Canonica
Professor of Respiratory Medicine Humanitas University Head Personalized Medicine Asthma
& Allergy Clinic Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, Milan

INTRODUZIONE Per poter parlare di asma grave, bisogna


L’asma bronchiale è una malattia cronica introdurre altre due definizioni, che non
delle vie aeree caratterizzata da ostruzione devono essere confuse con lo stadio di severità
bronchiale più o meno accessionale, dell’asma, ma ve ne fanno parte: l’asma non
solitamente reversibile spontaneamente o in controllato e l’asma difficile da trattare.
seguito alla terapia. L’asma risulta essere una L’asma non controllato comprende uno o
delle patologie più diffuse al mondo, e si stima entrambi i seguenti fattori:
che attualmente circa 300 milioni di pazienti ne • Scarso controllo dei sintomi caratterizzato
siano affetti. Nell’Unione Europea la prevalenza da una loro frequente presentazione,
varia dal 3% al 9% a seconda dello Stato preso dall’uso dei farmaci al bisogno, una vita
in esame. Solo un 5% di queste percentuali di limitata per colpa dell’asma e risvegli
asmatici sono affetti da asma grave, eppure notturni per i sintomi asmatici.
questa limitata percentuale di pazienti assorbe • Esacerbazioni frequenti, nel numero di
quasi il 60% delle risorse impiegate per il due o più per anno, che abbiano richiesto
trattamento dell’asma. l’uso di OCS oppure gravi esacerbazioni,
I pazienti affetti da asma grave soffrono nel numero di una o più per anno, che
di importanti sintomi respiratori e non è per la loro gestione abbia richiesto
infrequente che abbiano effetti collaterali dai l’ospedalizzazione del paziente.
farmaci utilizzati. La loro qualità di vita è spesso
inficiata dalle frequenti mancanze di fiato, dai L’asma difficile da trattare è l’asma che
quadri dispnoici, costrizione al petto e tosse risulta essere non controllato nonostante
che impattano sulla loro qualità del sonno l’uso di farmaci riportati nella fase 4 o 5 del
e sull’attività fisica e psichica. L’asma grave documento di indirizzo diagnostico terapeutico
spesso interferisce con la vita familiare, sociale del “Global Initiative for Asthma” (GINA) [ad es.
e lavorativa, limitando le scelte di carriera corticosteroidi inalatori (ICS) a dose media/
e nuocendo alla salute emotiva e mentale alta più un secondo farmaco controller; oppure
di questi pazienti, che spesso si sentono soli l’uso di OCS come terapia di mantenimento)],
e incompresi, “diversi” dagli altri pazienti o che richiede l’uso di tali terapie massimali
asmatici. per mantenere un buon controllo dei sintomi
Gli effetti collaterali dei corticosteroidi per via e ridurre il rischio di esacerbazioni. In questi
orale (OCS), farmaci pilastro per il trattamento casi risulta fondamentale capire se l’asma sia
dell’asma grave fino a meno di un decennio fa, difficile da trattare per fattori modificabili da
sono frequenti e importanti per la salute del parte del paziente come la tecnica inalatoria
paziente. Tra i più comuni, in particolare nel errata, scarsa aderenza al piano terapeutico
paziente che li ha assunti per lunghi periodi, si redatto dallo specialista, esposizione a fattori
possono riscontrare quadri di obesità, diabete, professionali o voluttuari come il fumo,
osteoporosi, cataratta bilaterale, ipertensione, comorbidità patologiche non ben controllate
soppressione surrenalica, depressione e ansia, clinicamente ed ancora risulta necessario
disturbi del sonno ed aumento del rischio di valutare se si è di fronte ad una diagnosi di
infezioni, fratture e tromboembolia. asma errata.
Da tali premesse è intuitivo capire che l’asma Quando si parla di asma grave, ci si pone di
grave richiede una gestione attenta da parte fronte a un paziente con un’asma difficile da
del clinico, finalizzata a migliorare la qualità di trattare, nonostante una piena aderenza alla
vita del paziente e a ridurre le spese dirette terapia ottimizzata e massimizzata secondo il
e indirette secondarie a uno scarso controllo documento GINA, con un controllo ottimale
della patologia. dei fattori contributivi allo scarso controllo,

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che sono stati precedentemente descritti, o quadro di asma inveterata con rimodellamento
che peggiora quando il trattamento ad alte dosi delle pareti delle vie aeree, oppure la diagnosi
viene diminuito. di asma non era corretta.
Quindi è necessaria un’attenta e scrupolosa In queste circostanze la valutazione della
anamnesi nel paziente a cui si sta per documentazione di salute pregressa in
attribuire la diagnosi di asma grave, perché se possesso del paziente, con una rivalutazione
correggendo i fattori modificabili si ha un forte anamnestica, può essere di aiuto al clinico.
miglioramento, il trattamento di quel paziente Confermata la diagnosi bisogna considerare
sarà completamente differente. in maniera sistematica i fattori che possono
contribuire allo scarso controllo dei sintomi
o alla comparsa di esacerbazioni che possono
APPROCCIO AL PAZIENTE CON essere trattate.
SOSPETTO DI ASMA GRAVE Tra i più importanti abbiamo:
Il primo passo da fare è essere sicuri che il • La tecnica inalatoria non corretta, uno
nostro paziente sia realmente un soggetto dei più comuni errori riscontrabili, che
asmatico. può essere studiata semplicemente
I pazienti possono esser stati etichettati chiedendo al nostro paziente di mostrarci
come asmatici esclusivamente sulla base della come utilizza il dispositivo per inalazione
clinica, senza aver eseguito i test di funzionalità del farmaco. Se il dispositivo non viene
respiratoria, necessari per porre la diagnosi. utilizzato correttamente, sarà utile istruire
Vengono poi trattati con farmaci non adatti nuovamente il paziente sul suo utilizzo
alla loro patologia, che non sono stati in attraverso video o simulazioni da parte del
grado di controllare i sintomi, quindi portati personale clinico con dispositivi placebo,
ad assumere farmaci antiasmatici a terapia interrogando il paziente sul corretto uso ad
massimale, con il dubbio finale che il paziente ogni successiva visita.
possa essere un asmatico grave. Infatti, diverse • Un altro frequente fattore di non controllo
sono le patologie con sintomi comuni all’asma. è l’adesione non ottimale al piano
Ad esempio, la dispnea si può riscontrare terapeutico prescritto: in questi casi non
in pazienti affetti da broncopneumopatia risulta utile un approccio paternalistico, ma
cronica ostruttiva (BPCO), obesità o malattie invece lo è quello di tipo maggiormente
cardiache; ancora, la tosse la ritroveremo empatico. Chiedere al paziente quante volte
in quadri di disfunzione delle corde vocali, alla settimana non ha utilizzato l’inalatore,
nello scolo retro-nasale, nella malattia da quali siano a parer suo i motivi dello scarso
reflusso gastroesofageo (MRGE), in quadri di utilizzo dei farmaci, se per dimenticanza o
bronchiectasie e in pazienti che usano ACE- per fattori di altra natura, come ad esempio
inibitori; infine, i sibili si hanno anche in pazienti la percezione di reale necessità del loro uso
affetti da BPCO, tracheobronchomalacia e o i possibili effetti collaterali.
disfunzioni delle corde vocali. Spiegare al paziente i benefici e i rischi dei
Eseguendo la spirometria semplice si potrà farmaci e cercare di renderlo partecipe
valutare la presenza di ostruzione delle delle scelte terapeutiche, come nella scelta
vie aeree ed eseguendo poi un test di del dispositivo più congeniale per lui, sia
broncodilatazione si potranno avere prove per funzionamento e sia per emivita del
oggettive dell’ostruzione variabile dopo l’uso farmaco, può renderlo maggiormente
del farmaco. “compliante”.
Se la spirometria basale è invece normale, Inoltre, se si è di fronte a pazienti con una
bisognerà considerare i tempi di un lunga storia di esacerbazioni, può risultare
corretto washout dai farmaci antiasmatici, utile per ridurne il numero, adottare dei
potenzialmente in uso al domicilio dal paziente farmaci a base di ICS-formoterolo che
e, se non rispettati, ripetere il test. Se questa si possano utilizzare, come introdotto
ipotesi non sussiste, sarà utile eseguire un test nel documento GINA 2019, sia per il
di provocazione bronchiale per confermare o mantenimento che come terapia al bisogno.
meno la diagnosi. Infine, se il clinico ha a disposizione il
Infine nel caso in cui la spirometria basale numero di confezioni di farmaci antiasmatici
mostrasse un quadro ostruttivo, ma il test prescritti in un dato arco temporale,
di reversibilità dovesse risultare negativo può avere un’approssimazione oggettiva
(senza un aumento del valore del Volume del fatto che il paziente stia o meno
Espiratorio Massimo nel I Secondo (FEV1) consumando i farmaci come da indicazione.
rispetto alla spirometria basale, sia in termini • Come introdotto nel precedente paragrafo,
di valore assoluto di almeno 200 ml, sia come è fondamentale un’attenta valutazione
percentuale del 12%) si può essere di fronte a un anamnestica delle comorbidità che possono

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essere i triggers per le riacutizzazioni e aumentare la probabilità di comparsa di
dell’asma. Bisogna quindi ricercare quadri patologie sistemiche. I pazienti possono
concomitanti di ansia e depressione, manifestare effetti collaterali locali quali
obesità, rinosinusite cronica con e senza disfonia o comparsa del mughetto orale,
poliposi, disfunzione delle corde vocali, soprattutto se la tecnica nell’utilizzo
MRGE, BPCO, apnea ostruttiva del sonno, dell’inalatore non risulta essere corretta.
bronchiectasie, patologie cardiache e Nel paziente affetto da patologie croniche
alterazioni conformazionali del torace. è necessario definire le tempistiche di
Sarà utile studiarle e trattare singolarmente rivalutazione da parte dello specialista, questo
queste patologie con un approccio di vale ancor di più per il paziente affetto da
tipo multidisciplinare, al fine di eliminare un’asma inquadrata come grave.
i fattori modificabili attraverso sia A seconda del controllo dell’asma il clinico
supporti psicologici ed educazionali che dovrà programmare una visita di rivalutazione
farmacologici o di tipo chirurgico. per capire se c’è stata una risposta positiva
• Ricercare abitudini voluttuarie e altri verso gli interventi di modificazione dei fattori
fattori scatenanti che possono aumentare correlati allo scarso controllo o all’aumento
il rischio di esacerbazioni, come ad esempio della terapia per quel paziente.
l’abitudine al fumo, esposizione ambientale A tale scopo si inizierà con la valutazione
al tabacco, altre esposizioni ambientali al del controllo dei sintomi. Utile strumento
domicilio o sul luogo di lavoro, compresi nella pratica clinica risulta l’uso del Test per
gli allergeni nel soggetto affetto da asma il controllo dell’asma (ACT), basato su cinque
allergica, l’inquinamento atmosferico domande che indagano sulla frequenza di
interno alle abitazioni ed esterno, inalazione presentazione dei sintomi, l’uso di farmaci
di muffe e di sostanze chimiche nocive, ed al bisogno, i risvegli notturni a causa dei
infine riacutizzazioni legate all’uso di farmaci sintomi asmatici e la limitazione nelle attività
come beta-bloccanti o antinfiammatori quotidiane. Il test deve essere eseguito tramite
non steroidei (FANS). In questi casi, sarà auto-somministrazione da parte del paziente,
utile indirizzare il paziente anche attraverso che con la successiva rivalutazione del clinico
percorsi guidati dai centri antifumo a permette di avere rapidamente una stima sul
smettere di fumare, stimolare l’esercizio controllo. Inoltre, sarà utile indagare se vi sono
fisico e una dieta sana finalizzati alla state esacerbazioni dalla visita precedente, e
perdita di peso, sensibilizzare i pazienti alla come sono state gestite dal paziente.
vaccinazione contro l’influenza, favorire Ricordarsi di chiedere se il farmaco prescritto
l’esecuzione di esercizi di respirazione, ha mediato effetti collaterali e se il paziente
prevenire l’esposizione ambientale alle si trova bene nel suo utilizzo. Valutare
sostanze irritanti e, se siamo di fronte a un nuovamente la tecnica nell’uso dell’inalatore
paziente allergico, consigliare strategie per e la sua aderenza. Chiedere infine il grado
evitare la fonte a cui è allergico. complessivo di soddisfazione del paziente
• Bisogna richiedere quanto spesso e se si e le sue preoccupazioni. Utile anche una
utilizzano in maniera eccessiva i farmaci valutazione della patologia attraverso test
broncodilatatori a breve durata di azione di funzionalità polmonare. Se il paziente ha
(SABA). Il loro uso eccessivo può provocare un’asma incontrollato, nonostante la terapia
una minore attivazione del recettore beta- ottimizzata si potrà confermare la diagnosi di
adrenergico con la consensuale mancata asma grave.
risposta al farmaco, ed un suo ancor Diversamente se l’asma è ben controllato, si
maggior utilizzo. dovrà prendere in considerazione la possibilità
Se il paziente necessita di più di tre di diminuire i farmaci di fondo da lui assunti
dispositivi contenenti SABA all’anno (con secondo indicazioni GINA.
una media di 1,5 inalazioni al giorno, o più) Se diminuendo i farmaci antiasmatici dalle alte
avremo un associato aumento del rischio dosi di ICS o OCS si ha una riacutizzazione
che il paziente si debba recare in visita al dell’asma, questo confermerà la diagnosi di
pronto soccorso o essere ospedalizzato per asma grave e sarà necessario ripristinare la
l’asma; inoltre, tanto aumenterà l’uso del dose precedente per riacquistare un buon
SABA tanto più avremo un rischio di morte controllo.
associato allo scarso controllo dell’asma.
• Infine, bisogna valutare gli effetti collaterali
FENOTIPI, ENDOTIPI E “TREATABLE
dei farmaci antiasmatici che possono
indurre il paziente alla loro sospensione. TRAITS” DELL’ASMA GRAVE
Gli effetti sistemici degli OCS e degli ICS Al fine di trattare in maniera personalizzata e
a dose elevata a lungo termine possono “sartoriale” il paziente affetto da asma grave
contribuire a una cattiva qualità della vita nell’ultimo decennio si è data sempre più

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rilevanza a specifici fenotipi dell’asma, definibili oggettiva, i test dovrebbero essere effettuati
sulla base di fattori clinici, funzionali e biologici prima di iniziare il ciclo con OCS o comunque
e sulla loro caratterizzazione in endotipi che con la dose più bassa possibile di tale classe
individuano i meccanismi biomolecolari a loro di farmaci. Potrebbe risultare utile in un
sottostanti. Macroscopicamente si possono caso dubbio provare a ripetere l’emocromo
distinguere i fenotipi: ad alta espressione e il FeNO, quando vi è un peggioramento
Th2, dove abbiamo un’alta attività della dei sintomi e comunque fare almeno 3
cascata infiammatoria con un’attivazione determinazioni nel tempo, prima di escludere
IgE- dipendente o IgE-indipendente delle un fenotipo ad alta espressione Th2.
cellule Th2, con iniziale espressione di Ulteriori test possono essere eseguiti a fini
citochine specifiche e conseguente attivazione di fenotipizzare l’asma, caratterizzare alcune
principalmente degli eosinofili; a bassa comorbidità meno comuni o valutare eventuali
espressione Th2 dove sono i meccanismi diagnosi differenziali che possono contribuire
dell’immunità innata ed acquisita che attivano alla comparsa dei sintomi. I vari test dovranno
mediatori differenti con l’espressione essere richiesti a seconda del sospetto clinico;
principalmente dei neutrofili, meno responsivi qui di seguito ne vengono riportati alcuni:
all’azione degli steroidi. Un nuovo approccio
• Esami ematici: un emocromo con formula,
più pragmatico è quello dei “Treatable Traits”
la proteina C reattiva, IgG totali, IgA totali,
(in italiano tradotto con il cacofonico “tratti
IgM totali, IgE totali, le precipitine funginee
trattabili”). I treatable traits possono essere
tra cui Aspergillus, l’alfa-1 antitripsina.
considerati come i targets terapeutici
• La ricerca di un’asma allergico attraverso la
identificati tramite specifici biomarkers per i
positività concordante con l’anamnesi dei
singoli fenotipi e/o endotipi. Per questo motivo,
prick test o delle IgE specifiche sieriche.
sta diventando sempre più centrale la necessità
• Valutazioni strumentali di tipo funzionale
di trovare biomarcatori affidabili, in grado di
o morfologico del torace come diffusione
identificare quelli che sono i “tratti trattabili” e
alveolo-capillare del monossido di
“non trattabili” ed ottenere cosi una gestione
carbonio, una radiografia o una tomografia
individualizzata della patologia.
computerizzata ad alta risoluzione del
L’infiammazione ad alta espressione Th2
torace e la broncoscopia.
è stata diagnosticata in circa il 50% delle
• Altri test da valutare nel contesto clinico
persone affetta da asma grave. Caratterizzata
patologico del paziente come la ricerca di
dalla presenza di citochine circolanti come
autoanticorpi, una laringoscopia, una TC del
IL-4, IL-5 e IL-13, spesso prodotte dal sistema
maxillo-facciale o test per la valutazione di
immunitario adattivo sul riconoscimento anche
un possibile causa cardiologica come il BNP
degli allergeni. Può essere attivata da virus,
o un ecocardiogramma.
batteri e irritanti che stimolano il sistema
immunitario innato attraverso la produzione di • Ricercare possibili infezioni parassitarie che
IL-33, IL-25 e la linfopoietina stromale timica possono essere la causa della eosinofilia
(TSLP) da cellule epiteliali. ematica.
Spesso in queste forme avremo un incremento
degli eosinofili ematici e della frazione TRATTAMENTO DELL’ASMA GRAVE
dell’ossido nitrico esalato (FeNO), a differenza Il trattamento dell’asma grave risulta articolato
delle forme infiammatorie a bassa espressione e non deve essere finalizzato al solo approccio
Th2. L’infiammazione ad alta espressione Th2 farmacologico. L’approccio multidisciplinare è
nell’asma classificato come lieve o moderato necessario al fine di valutare complessivamente
migliora rapidamente quando l’ICS viene il paziente e riuscire a trattare le comorbidità.
assunto regolarmente e correttamente. In caso Tali comorbidità, come abbiamo visto, non sono
di asma grave, invece può essere relativamente solo di tipo organico ma anche psicologico.
refrattario anche ad alte dosi di ICS. Il sospetto Infatti, comunemente l’assistito sviluppa quadri
per tali forme deve nascere se durante di ansia e depressione, che possono richiedere
l’assunzione di ICS ad alte dosi o di OCS assunti un aiuto, attraverso percorsi psicologici/
giornalmente il paziente presenta uno o più psichiatrici, finalizzato ad affrontare il peso
dei seguenti quadri: eosinofilia di almeno 150/ emotivo, sociale, di adattamento e gestione
μl, FeNO di almeno 20 ppb, la presenza di della patologia.
eosinofili nell’espettorato di almeno il 2%, Per quanto riguarda l’approccio farmacologico
un’asma con caratteristiche clinicamente di si è avuto un cambiamento epocale con
tipo allergico. l’avvento dei farmaci biologici per l’asma.
Tali biomarcatori posso risultare ridotti Prima di iniziare un trattamento con tali
dall’assunzione degli OCS. Per tale ragione, farmaci, una volta definita la diagnosi di asma
al fine di poter ottenere una valutazione grave, se il clinico riesce a identificare uno

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specifico fenotipo clinico, in cui è disponibile obiettivo deve essere quello di ridurre fino ad
un trattamento aggiuntivo, quest’ultimo deve eliminare la terapia con OCS utilizzati come
essere preso in considerazione. Ad esempio farmaci di fondo, per poi cercare di ridurre
in un’asma indotto dall’acido acetilsalicilico gradualmente la posologia dei farmaci inalatori
(AIA) può essere considerata l’aggiunta del e le molecole in uso. Se si ha un dubbio sulla
leucotriene o intraprendere una terapia risposta, risulta utile considerare un’estensione
desensibilizzante verso tale farmaco, per del trattamento a 6 o 12 mesi. Se non vi è
l’aspergillosi broncopolmonare allergica risposta, risulta invece utile interrompere il
(ABPA) si deve prendere in considerazione trattamento con quel farmaco biologico e
il trattamento con OCS più un agente considerare eventualmente l’utilizzo di un’altra
antimicotico, nel caso di una rinosinusite terapia mirata, se il paziente ne ha i criteri
cronica con o senza poliposi nasale bisogna di ammissibilità. L’utilizzo di questi farmaci
prendere in considerazione un trattamento deve essere demandato a medici esperti nel
a base di corticosteroidi intranasali o un loro uso, con un approccio costante di tipo
approccio chirurgico. Un altro approccio semi- multidisciplinare e frequenti rivalutazioni della
invasivo è la termoplastica bronchiale. Tale condizione patologica dell’assistito.
procedura, con prove di efficacia e sicurezza Attualmente non esistono farmaci biologici
a lungo termine limitate, ha come scopo per trattare l’asma grave con bassa espressione
quello di ridurre la massa del muscolo liscio Th2. Le strategie adottabili per il trattamento
delle vie aeree, che subisce tipicamente un dell’asma grave tramite farmaci biologici sono
aumento nei pazienti affetti da asma grave. di tre tipi: farmaci anti-IgE, anti-IL-5 e anti-
Conseguentemente si intende ottenere una recettore IL-5, ed infine anti-recettore IL-4.
diminuzione della frequenza e della gravità dei
sintomi dell’asma. Gli OCS, pur essendo dei Farmaci anti-IgE
farmaci utili nel controllo dell’asma grave, se La molecola di questa classe, approvata
prescritti per periodi medio-lunghi, anche a per il trattamento dell’asma grave, è
dosi non elevate, possono portare ad effetti l’Omalizumab, prescrivibile dai 6 anni di età.
avversi consistenti. Viene somministrata attraverso siringhe
Quindi, ad oggi, la scelta terapeutica più preriempite per via sottocutanea ogni 2/4
indicata per un’asma grave ad elevata settimane, con posologie basate sul peso del
espressione Th2 è l’utilizzo dei farmaci biologici. paziente e sul valore di IgE totali sieriche.
Tale farmaco ha un alto profilo di sicurezza e
recentemente ne è stato approvato l’uso anche
FARMACI BIOLOGICI nelle pazienti gravide. La somministrazione,
I farmaci biologici per il trattamento dell’asma dopo un adeguato periodo di formazione del
grave sono farmaci costosi, ma che possono, paziente, può essere eseguita autonomamente
se utilizzati con rigore prescrittivo, migliorare a domicilio. Il farmaco si lega alla parte
il controllo dell’asma e la qualità di vita dei Fc delle IgE libere, impedendo così il loro
pazienti con un risparmio indiretto complessivo legame ai recettori FcεR1. Questo comporta
maggiore rispetto all’utilizzo di altre strategie una riduzione delle IgE circolanti e una
terapeutiche. Il loro vantaggio è legato alle downregulation recettoriale.
scarse reazioni avverse, ormai documentate, Per poter prescrivere l’Omalizumab in Italia
nel breve-medio periodo di trattamento, l’ente regolatore richiede che il paziente abbia:
da ricondurre al loro meccanismo d’azione. una diagnosi di asma allergico persistente
Sono farmaci che devono essere utilizzati in grave da oltre 12 mesi, non controllato dalle
aggiunta alla terapia di fondo del paziente e massime dosi tollerate di glucocorticoidi per via
che attualmente devono essere continuati inalatoria e β2-agonisti a lunga durata d’azione;
cronicamente per il mantenimento del l’evidenza di positività per un allergene perenne
controllo. Non esistono criteri ben definiti per alla malattia valutata attraverso l’esecuzione
decretare la buona risposta a tali trattamenti, di prick test o attraverso la ricerca di IgE
si consiglia pertanto di valutare la loro risposta specifiche sieriche con IgE totali sieriche ≥76
nel paziente dopo 3/4 mesi di trattamento, e UI/ml (adolescenti e adulti) oppure ≥200 UI/
ogni 3/6 mesi. Il clinico può considerare diversi ml (bambini); funzionalità respiratoria con
fattori di buona risposta, da comparare prima evidenza di FEV1 <80%; scarso controllo della
di iniziare il trattamento biologico: il numero malattia asmatica in terapia antiasmatica al
di esacerbazioni, il controllo dei sintomi, il momento della prescrizione. I fattori predittivi
miglioramento della funzionalità polmonare, di buona risposta al farmaco non sono legati
eventuali effetti collaterali, riduzione della al livello basale delle IgE. Sembra esserci una
terapia di fondo e soddisfazione del paziente. maggiore diminuzione delle esacerbazioni se gli
Se si ha una buona risposta clinica, il primo eosinofili ematici sono uguali o superiori a 260/

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20
μl, se il FeNO è uguale o superiore a 20 ppb, se ricevuto terapia continuativa con steroidi per
la diagnosi di asma ha avuto esordio dall’infanzia via orale, in aggiunta alla terapia inalatoria
e se si ha una storia clinica con sintomi indotti massimale, per almeno 6 mesi nell’ultimo anno.
dall’esposizione ad allergeni. Esistono anche per questa classe di farmaci
dei fattori predittivi di buon controllo della
Farmaci anti-IL-5 o anti-recettore IL-5 patologia, quali l’avere avuto prima di iniziare
In questa classe farmacologica abbiamo diverse il trattamento una eosinofilia elevata, un alto
molecole in commercio: dall’età di 6 anni sono numero di esacerbazioni nell’anno precedente,
prescrivibili in Italia il Mepolizumab (rivolto asma con esordio in età adulta, la presenza della
contro IL-5), alla dose di 40 mg per i bambini poliposi nasale e l’utilizzo di OCS come farmaci
di età compresa tra i 6 e 11 anni, attualmente di fondo.
senza rimborsabilità da piano terapeutico, e dai
12 anni in su alla dose di 100 mg, prescrivibile Farmaci rivolti verso il
attraverso piano terapeutico, da ricostituire recettore dell’IL-4
a partire da polvere per soluzione iniettabile L’unico farmaco ad avere attualmente
e somministrabile per via sottocutanea indicazione in questa classe è il Dupilumab: un
ogni 4 settimane; dai 18 anni di età in Italia anticorpo monoclonale interamente umano
è prescrivibile tramite piano terapeutico rivolto contro il recettore alfa dell’interleuchina
Benralizumab (rivolto verso la sub-unità alfa IL-4 approvato per pazienti adulti e adolescenti
del recettore per IL-5), alla dose di 30 mg (di età pari o superiore ai 12 anni). Per i pazienti
in siringhe precostituite da somministrare affetti da asma grave in trattamento con
nella fase di induzione ogni 4 settimane per 3 corticosteroidi orali o per gli asmatici gravi con
dosi, successivamente da ridurre nella fase di comorbidità di dermatite atopica da moderata
mantenimento ad una somministrazione ogni a grave, la dose iniziale sarà di 600 mg (due
8 settimane. Nel caso del Benralizumab la somministrazioni sottocutanee da 300 mg),
somministrazione, dopo un adeguato periodo seguita da somministrazioni a settimane alterne
di formazione del paziente, può essere eseguita di 300 mg; per tutte le altre condizioni di asma
autonomamente al domicilio; infine dall’età di grave si consiglia una dose iniziale di 400 mg
18 anni ha indicazione per l’asma grave anche il (due iniezioni da 200 mg), seguita da 200 mg
Reslizumab (rivolto contro IL-5), alla dose di somministrati a settimane alterne. Il paziente
3 mg/kg del paziente per infusione endovenosa ha la possibilità di auto-somministrarsi da solo
ogni 4 settimane. Quindi il Mepolizumab e il farmaco oppure, se l’operatore sanitario lo
il Reslizumab si legano alle IL-5 circolanti, ritiene appropriato, Dupilumab può essere
mentre il Benralizumab si lega alla sub-unità somministrato da chi lo assiste. Il farmaco
alfa del recettore per IL-5 con conseguente si lega al recettore alfa dell’IL-4 inibendo la
apoptosi degli eosinofili. In Italia il trattamento trasmissione del segnale di IL-4/IL-13. I fattori
con Benralizumab a carico del SSN è limitato predittivi di buona risposta al farmaco sono
ai pazienti adulti con asma grave eosinofilico eosinofilia ematica elevata e un valore di FeNO
refrattario, che hanno un valore di eosinofili elevato.
≥300/mmc in assenza di trattamento steroideo
sistemico e che abbiano avuto nei 12 mesi Bibliografia
precedenti almeno due esacerbazioni d’asma,
Agenzia italiana del farmaco (https://www.aifa.gov.it).
nonostante la massima terapia inalatoria Chung KF et al. International ERS/ATS guidelines on
(step 4-5 del documento GINA), trattate con definition, evaluation and treatment of severe
steroide sistemico o che abbiano necessitato di asthma. Eur Respir J. 2014 Feb;43(2):343-73. doi:
ricovero ospedaliero nell’ultimo anno, oppure 10.1183/09031936.00202013. Epub 2013 Dec 12.
European Medicines Agency ( https://www.ema.
che abbiano ricevuto una terapia continuativa europa.eu/en).
con steroidi per via orale, in aggiunta alla Ferrando M. et al. Personalizing The Approach To
massima terapia inalatoria. Infine, in Italia il Asthma Treatment, Expert Review of Precision
trattamento con Mepolizumab a carico del Medicine and Drug Development.
Global Initiative for Asthma. Global Strategy for
SSN è limitato ai pazienti che abbiano avuto Asthma Management and Prevention, 2019.
un valore di eosinofili ≥ 300/mmc nei 12 Available from: www.ginasthma.org.
mesi precedenti, con un valore di eosinofili Global Initiative for Asthma. Diagnosis And
al momento della prescrizione >150/mmc in Management Of Difficult-To-Treat And Severe
Asthma, 2019. Available from: www.ginasthma.org.
assenza di trattamento steroideo sistemico, Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al. Management
oltre che due esacerbazioni di asma nonostante of Severe Asthma: a European Respiratory
la terapia massimale inalatoria (trattate con Society/American Thoracic Society Guideline.
Eur Respir J 2019; in press (https://doi.
steroide sistemico o che hanno richiesto org/10.1183/13993003.00588-2019).
ricovero) nei 12 mesi precedenti e/o abbiano

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3. BRONCOPNEUMOPATIA
CRONICA OSTRUTTIVA
Girolamo Pelaia, Corrado Pelaia
Malattie dell’Apparato Respiratorio, Università degli Studi Magna Graecia di Catanzaro

DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA da quello normale (MM) per l’insufficiente


La broncopneumopatia cronica ostruttiva secrezione epatica di AAT, responsabile di bassi
(BPCO) è una malattia respiratoria livelli plasmatici dell’enzima, che determinano
caratterizzata dalla persistenza e scarsa una notevole vulnerabilità delle strutture
reversibilità della limitazione al flusso aereo, alveolari all’attacco distruttivo operato dalle
conseguente ad una patologica risposta proteasi rilasciate dalle cellule infiammatorie.
infiammatoria delle vie aeree e del parenchima Un certo grado di rischio è anche espresso dai
polmonare all’inalazione del fumo di sigaretta soggetti portatori del genotipo eterozigote
e/o di altri inquinanti atmosferici. La BPCO MZ.
è molto diffusa, in quanto interessa il 10% Più frequentemente l’enfisema polmonare
delle persone con età superiore a 45 anni, ed risulta essere secondario alle alterazioni
attualmente rappresenta la quarta causa di infiammatorie che caratterizzano la
morte nel mondo. I pazienti affetti da BPCO bronchite cronica e la malattia delle piccole
spesso presentano altre malattie croniche vie aeree. Per quanto riguarda gli endotipi
concomitanti (comorbidità), comprendenti flogistici della BPCO, prevalente è il pattern
soprattutto affezioni cardiovascolari, ma anche infiammatorio delineato dall’infiltrazione di
malattie endocrino-metaboliche (diabete neutrofili e macrofagi (Figura 1). Ciò consegue
mellito, dislipidemie), neoplasie, osteoporosi all’implementazione di risposte immunitarie
e depressione. Queste comorbidità causano innate ed adattative, che causano l’accumulo
il decesso dei soggetti con BPCO più nelle vie aeree e nel parenchima polmonare
frequentemente rispetto all’insufficienza di linfociti CD8+ citotossici (Tc1), linfociti T
respiratoria. helper CD4+, ed anche cellule linfoidi innate
appartenenti ai gruppi 1 (ILC1) e 3 (ILC3). In
particolare, nel contesto dello stress ossidativo
PATOGENESI indotto dal fumo di sigaretta ed associato
La BPCO origina da articolate interazioni tra all’infiammazione, i neutrofili vengono reclutati
fattori genetici predisponenti ed agenti nocivi ed attivati principalmente dalle citochine
ambientali, quali soprattutto fumo di sigaretta, rilasciate dalle cellule Th17 e ILC3 (IL-17A ed F),
combustione delle biomasse (legna, carbone) ed in misura minore da IFN-γ e TNF-α prodotti
ed altri inquinanti atmosferici. In particolare, dalle cellule Th1 e ILC1. Successivamente
la BPCO è una sindrome eterogenea, che si intervengono i linfociti CD8+, che a livello
manifesta sotto forma di varie espressioni delle piccole vie aeree concorrono con i
fenotipiche, comprendenti la bronchite cronica linfociti B e con le cellule dendritiche alla
ostruttiva, la malattia delle piccole vie aeree formazione di aggregati follicolari linfatici.
con fibrosi peribronchiolare e l’enfisema Questi ultimi potrebbero essere implicati
polmonare, caratterizzato da iperdistensione nell’attivazione di reazioni autoimmunitarie
aerea e distruzione dei setti alveolari. orientate contro auto-antigeni derivanti
I vari fenotipi della BPCO derivano da dalla carbonilazione di proteine polmonari,
complessi meccanismi biopatogenetici, operata dallo stress carbonilico conseguente
comunemente denominati endotipi. Ad allo stress ossidativo. Per effetto dei suddetti
esempio, un raro endotipo della BPCO è meccanismi, la flogosi neutrofilo-macrofagica
il deficit congenito dell’antiproteasi alfa- si associa al rilascio di elastasi ed a fenomeni
1 antitripsina (AAT), che causa l’enfisema autoimmuni, con conseguenti danni strutturali
polmonare primitivo. Questo deficit consegue delle piccole vie aeree e delle unità alveolari.
ad alterazioni autosomiche recessive, Lo squilibrio elastasi/antielastasi potrebbe
nell’ambito delle quali il genotipo omozigote anche contribuire, mediante la degradazione
patologico più frequente (ZZ) differisce proteolitica dell’elastina polmonare, alla

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FIGURA 1.
Inquinanti
Infiammazione Fumo di sigaretta ambientali Microbi
neutrofila nella
BPCO. Il fumo di
sigaretta, gli inquinanti
atmosferici ed i
microrganismi batterici Danno epiteliale Epitelio delle vie aeree
e virali danneggiano Macrofago Cellula dendritica
l’epitelio delle vie IL-17A/F
aeree, inducendo così
il rilascio di citochine T naïve
(IL-1β, IL-17, TNF-α)
e chemochine (IL-8)
da parte delle cellule
immuno-flogistiche
ILC3 IL-17A/F
(linfociti T, “ innate IL-1b, IL-8, TNF-a
lymphoid cells”,
macrofagi) responsabili
del reclutamento e
dell’attivazione dei CD8/Tc1
neutrofili.

Neutrofili Th17

Cellule muscolari lisce

patogenesi delle reazioni autoimmunitarie. In da citochine innate definite allarmine,


particolare, l’ossidazione della AAT inattiva comprendenti IL-25, IL-33 e la linfopoietina
questa antiproteasi, compromettendo le stromale timica (TSLP), secrete dall’epitelio
sue capacità di contrastare efficacemente le bronchiale ed alveolare in seguito al danno
elastasi rilasciate da neutrofili e macrofagi. epiteliale provocato dal fumo di sigaretta, dagli
Pertanto, i frammenti di elastina derivanti da inquinanti atmosferici e dagli agenti infettivi.
una eccessiva elastolisi polmonare potrebbero Nella BPCO, le alterazioni broncopolmonari
acquisire connotati autoantigenici in grado di flogistiche e strutturali nel corso del tempo
indurre reazioni autoimmuni. La perpetuazione subiscono una notevole accentuazione
e l’amplificazione di questi eventi patogenetici a causa dei processi di invecchiamento
spiega la persistenza e la progressione (“inflammaging”). Infatti, la BPCO può
dell’infiammazione e del danno strutturale essere considerata una malattia associata
broncopolmonare, nonostante l’eventuale all’accelerazione della senescenza
cessazione dell’abitudine tabagica. polmonare. In tale contesto sono implicati
Sebbene nella BPCO il feno-endotipo più numerosi meccanismi cellulari e molecolari,
frequente sia quello neutrofilo, circa il 10- comprendenti l’accorciamento dei telomeri
40% dei pazienti affetti da questa malattia cromosomici, la disfunzione mitocondriale,
possono presentare relativi incrementi dei l’esaurimento delle cellule staminali, le
livelli numerici di eosinofili nell’espettorato alterazioni epigenetiche, le anomalie dei profili
e nel sangue periferico. Tale infiammazione di espressione dei microRNA, l’immuno-
eosinofila è correlata ad un profilo flogistico senescenza e la carenza di proteine anti-
di tipo 2 (“T2-high”), sostenuto dall’attività invecchiamento come le sirtuine. Molti di
dei linfociti Th2 e delle cellule linfoidi innate questi meccanismi sono innescati dallo stress
appartenenti al gruppo 2 (ILC2). Entrambi ossidativo.
questi elementi cellulari producono notevoli L’entità dell’infiammazione broncopolmonare
quantità di IL-5, la principale citochina si intensifica ulteriormente durante le
responsabile di maturazione, sopravvivenza, riacutizzazioni della BPCO. Queste ultime
attivazione e reclutamento degli eosinofili. sono spesso causate da infezioni batteriche
Infatti, elevati livelli di IL-5 possono essere o virali. I batteri maggiormente coinvolti
riscontrati nell’espettorato di pazienti affetti da sono Haemophilus influenzae, Streptococcus
BPCO eosinofila. Inoltre, nei polmoni di questi pneumoniae e Moraxella catarrhalis, che
soggetti sono state rilevate alte concentrazioni frequentemente evocano un’amplificazione
di cellule Th2 e ILC2. Tali cellule sono attivate della flogosi neutrofila. I virus invece

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accentuano prevalentemente l’infiammazione Inoltre, la distruzione dei setti interalveolari
eosinofila. Tuttavia, poiché molti pazienti che caratterizza l’enfisema comporta anche
con BPCO sono particolarmente suscettibili l’amputazione del letto capillare polmonare,
alle sovrapposizioni batteriche conseguenti con conseguente riduzione della superficie di
alle infezioni virali, spesso nel corso delle scambio e della diffusione alveolo-capillare.
riacutizzazioni si verificano rilevanti infiltrazioni Nella BPCO, pertanto, all’ipoventilazione
cellulari flogistiche miste, costituite da alveolare secondaria alla limitazione del
entrambi neutrofili ed eosinofili. flusso aereo si aggiungono le disomogeneità
del rapporto ventilazione/perfusione e le
alterazioni della diffusione alveolo-capillare.
FISIOPATOLOGIA Nel loro insieme, questi fattori fisiopatologici
Dal punto di vista fisiopatologico, nella possono concorrere a determinare rilevanti
BPCO la genesi della limitazione del flusso anomalie degli scambi gassosi, inizialmente
aereo è multifattoriale, in quanto dipende caratterizzate soltanto da ipossiemia, che
sia dai fenomeni infiammatori che da quelli successivamente può associarsi anche ad
strutturali, oltretutto tra loro strettamente ipercapnia. Infine, nelle fasi più avanzate
correlati. Poiché il flusso aereo è espressione della malattia l’ipercapnia può ulteriormente
del rapporto tra pressione e resistenze al flusso aggravarsi a causa del deficit della pompa
stesso, una sua riduzione può essere causata muscolare toracica, causato dal progressivo
da una diminuzione della pressione del ritorno incremento del lavoro ventilatorio e dal
elastico polmonare, secondaria all’irreversibile conseguente affaticamento e depauperamento
distruzione della matrice elastica dell’interstizio nutrizionale della muscolatura respiratoria.
alveolare. Alternativamente, la limitazione
del flusso aereo può essere prevalentemente
determinata dall’incremento delle resistenze, SINTOMATOLOGIA
conseguente a fattori potenzialmente Il principale sintomo della BPCO è la dispnea
reversibili quali la flogosi delle vie aeree, progressivamente ingravescente, che
la broncocostrizione e l’ipersecrezione inizialmente insorge in seguito a sforzi di
di muco. Tuttavia, possono coesistere variabile entità, e successivamente si manifesta
fenomeni sostanzialmente irreversibili, come anche a riposo. I vari livelli di gravità della
l’ispessimento dell’epitelio bronchiale causato dispnea possono essere valutati mediante il
dalla metaplasia squamosa, l’ipertrofia della questionario modificato del “Medical Research
muscolatura liscia bronchiolare e la fibrosi Council” (mMRC), che individua cinque
peribronchiolare. In ogni caso, le piccole vie gradi di severità del sintomo. La dispnea può
aeree rappresentano il principale distretto associarsi, soprattutto nei pazienti connotati
respiratorio dove originano e si sviluppano da espressioni fenotipiche prevalentemente
le alterazioni ostruttive responsabili della bronchitiche, a tosse con emissione di
riduzione del flusso. espettorato. Questo sintomo caratterizza
La limitazione del flusso espiratorio clinicamente la definizione di bronchite
compromette lo svuotamento dell’aria cronica, che consiste nella presenza di tosse
intrapolmonare, e ciò comporta un ed espettorazione, datanti da almeno due
intrappolamento aereo a livello alveolare (“air anni consecutivi e persistenti per almeno tre
trapping”) e la conseguente iperinsufflazione mesi all’anno. Associata alla dispnea è anche
polmonare. Questo fattore fisiopatologico la ridotta tolleranza all’esercizio fisico, che
costituisce la principale causa dei sintomi comporta il cosiddetto decondizionamento,
della BPCO, quali dispnea e ridotta tolleranza consistente nella tendenza dei pazienti con
all’esercizio fisico. Infatti, l’iperinsufflazione BPCO a diminuire progressivamente la
costringe i pazienti affetti da BPCO a loro attività fisica, a causa della spiacevole
respirare ad elevati volumi polmonari, cioè sensazione soggettiva derivante dalla difficoltà
in condizioni svantaggiose dal punto di vista respiratoria percepita durante lo sforzo.
della meccanica ventilatoria. Ciò determina Inoltre, i pazienti affetti da BPCO manifestano
un incremento del lavoro respiratorio, il variabili gradi di compromissione dello stato
conseguente aumento del consumo di ossigeno globale di salute e della qualità di vita, valutabili
e la sensazione di difficoltà respiratoria. In mediante il cosiddetto CAT (“COPD assessment
alcuni pazienti si possono verificare fenomeni test”) ed il più complesso SGRQ (“St. George
di vasocostrizione ipossica e rimodellamento Respiratory Questionnaire”). In particolare, il
vascolare, responsabili di una lieve o moderata CAT include otto quesiti, ciascuno dei quali
ipertensione del circolo polmonare, che può propone una gamma di risposte graduate con
evolvere verso il sovraccarico e lo scompenso un punteggio progressivo compreso tra 0 e
del cuore destro (cuore polmonare cronico). 5; di conseguenza, la gravità della malattia

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è espressa da un punteggio totale che può una ridotta espansibilità dei due emitoraci,
variare da 0 a 40. eventualmente associata all’utilizzazione dei
La sintomatologia della BPCO si accentua muscoli ausiliari della respirazione, ad una
ulteriormente durante le fasi di riacutizzazione diffusa diminuzione del murmure vescicolare,
della malattia, caratterizzate da un ed al prolungamento della fase espiratoria,
aggravamento della dispnea, eventualmente possibilmente caratterizzata dalla presenza di
associato al peggioramento della tosse e ronchi, fischi e sibili.
dell’espettorazione (incremento quantitativo La limitazione del flusso aereo,
del catarro e/o variazione qualitativa definita spesso scarsamente reversibile dopo
da aumento della purulenza e/o della viscosità). test farmacodinamico inalatorio di
Rispetto alle fasi di relativa stabilità clinica broncodilatazione, deve essere dimostrata
della BPCO, le esacerbazioni della malattia dall’analisi spirometrica della funzione
si configurano come modificazioni della respiratoria. Inoltre, in aggiunta alla
sintomatologia abituale, che richiedono quindi determinazione dei parametri di ostruzione
significativi incrementi della terapia quotidiana. bronchiale, quali la riduzione del VEMS
Le riacutizzazioni, unitamente ai sintomi (volume espiratorio massimo al primo
respiratori, acquisiscono una fondamentale secondo della capacità vitale) o FEV1 (“forced
importanza per la classificazione di gravità respiratory volume in one second”) e del
della BPCO, basata sui criteri proposti rapporto FEV1/capacità vitale lenta (VC) o
dall’ultimo aggiornamento del documento forzata (FVC), è anche molto importante
GOLD (“Global Initiative for Obstructive Lung effettuare una valutazione pletismografica.
Disease”). In particolare, questa stratificazione Quest’ultima consente di misurare gli
di severità della malattia è ispirata a concetti indici di iperinsufflazione polmonare, quali
essenzialmente clinici, che delineano quattro l’incremento del volume residuo (RV) e della
quadranti. Al quadrante A appartengono i capacità polmonare totale (TLC), associato alla
pazienti caratterizzati da lievi sintomi (mMRC: speculare diminuzione della VC e della capacità
0-1; CAT <10) e basso rischio di riacutizzazioni. inspiratoria (IC).
Il quadrante B comprende i soggetti che In base ai criteri funzionali utilizzati per
manifestano gravi sintomi (mMRC: ≥2; la stratificazione di gravità della BPCO, il
CAT ≥10), associati ad un basso rischio di documento GOLD suggerisce la seguente
riacutizzazioni. Gli individui raggruppati nel suddivisione in quattro stadi, tutti caratterizzati
quadrante C sono poco sintomatici (mMRC: da un rapporto FEV1/FVC <0,7: stadio I (BPCO
0-1; CAT <10), ma presentano un elevato rischio lieve: FEV1 ≥80% dei valori teorici predetti),
di riacutizzazioni (≥2 all’anno). Tale tendenza stadio II (BPCO moderata: 50% ≤FEV1 <80%
a manifestare frequenti esacerbazioni della dei valori teorici predetti), stadio III (BPCO
BPCO (≥2 all’anno) è espressa pure dai pazienti grave: 30% ≤FEV1 <50% dei valori teorici
appartenenti al quadrante D, che però si predetti) e stadio IV (BPCO molto grave: FEV1
caratterizzano anche per una notevole intensità <30% dei valori teorici predetti).
della sintomatologia (mMRC: ≥2; CAT ≥10). La valutazione della funzione ventilatoria
deve essere integrata dalla misurazione della
DLCO (“diffusion capacity of the lungs for
DIAGNOSI carbon monoxide”), indicativa della diffusione
La diagnosi di BPCO dovrebbe essere alveolo-capillare. È pure necessario misurare
sospettata, soprattutto in caso di anamnesi la saturazione ossiemoglobinica e, in caso di
positiva per fattori di rischio (esposizione grave deficit ventilatorio ostruttivo, si deve
a fumo di sigaretta e/o ad inquinanti anche eseguire una emogasanalisi arteriosa,
atmosferici), ogniqualvolta un individuo finalizzata allo studio degli scambi gassosi ed
adulto o anziano riferisca una sintomatologia all’individuazione di un’eventuale insufficienza
respiratoria caratterizzata da dispnea respiratoria ipossiemica o ipossiemica-
cronica, eventualmente associata a tosse ipercapnica. La tolleranza all’esercizio fisico
produttiva. Mediante l’indagine anamnestica può essere valutata effettuando un test del
è anche importante acquisire informazioni cammino di 6 minuti, al fine di evidenziare uno
sulla possibile coesistenza di altre patologie stato di insufficienza respiratoria latente, che si
respiratorie croniche (bronchiectasie, asma, manifesta soltanto durante lo sforzo.
fibrosi cistica) e/o comorbidità sistemiche Oltre alle prove di funzionalità respiratoria,
(cardiovascolari, endocrino-metaboliche, altre fondamentali indagini strumentali,
neoplastiche, neuro-psichiatriche). finalizzate soprattutto alla caratterizzazione
L’obiettività toracica può essere negativa fenotipica dei pazienti con BPCO, riguardano
durante le fasi iniziali della BPCO, mentre negli gli approfondimenti radiologici. La radiografia
stadi avanzati della malattia si può evidenziare standard del torace può rilevare la presenza di

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segni di iperdistensione aerea (appiattimento ciclasi, responsabile della sintesi del secondo
degli emidiaframmi, orizzontalizzazione messaggero intracellulare 3’-5’ AMP ciclico.
delle coste, aumento dello spazio chiaro Quest’ultimo attiva la protein-chinasi AMP
retrosternale e retrocardiaco), eventualmente ciclico-dipendente PKA (“protein kinase
associati ad una rarefazione della trama A”), che fosforila vari substrati cellulari
vascolare secondaria alla distruzione dei setti implicati nell’induzione del rilasciamento della
interalveolari. In base ai risultati degli esami muscolatura liscia bronchiale. I LABA utilizzabili
clinico-funzionali, soprattutto se si sospetta nella pratica clinica sono formoterolo,
un’espressione fenotipica prevalentemente salmeterolo, indacaterolo, olodaterolo e
enfisematosa, è opportuno eseguire una vilanterolo.
tomografia computerizzata (TC) del torace Analogamente agli altri antimuscarinici
ad alta risoluzione (HRCT). Tale metodica inalatori, anche i LAMA agiscono bloccando i
può evidenziare la presenza di aree più o recettori muscarinici dell’acetilcolina presenti
meno estese di rarefazione parenchimale, nelle vie aeree. In particolare, i moderni
eventualmente associate all’esistenza di vere LAMA sono caratterizzati da una cinetica
e proprie bolle enfisematose. La localizzazione di antagonismo recettoriale relativamente
radiologica delle aree di enfisema può selettiva, in quanto occupano per lungo
essere di tipo centrolobulare o panlobulare. tempo i recettori M3 responsabili della
L’enfisema centrolobulare è verosimilmente broncocostrizione e dell’ipersecrezione
conseguente al rimodellamento strutturale di muco, mentre si distaccano molto più
ed alla distruzione delle piccole vie aeree, rapidamente dai recettori M2, prevalentemente
causati dalla persistenza dei processi localizzati in sede pre-giunzionale, sulle
infiammatori. L’enfisema panlobulare è invece terminazioni delle fibre vagali parasimpatiche
spesso associato al deficit di AAT ed allo colinergiche post-gangliari, dove la loro
squilibrio proteasi/antiproteasi. Anche le attivazione inibisce il rilascio di acetilcolina. I
vie aeree sono valutabili mediante HRCT. In LAMA attualmente disponibili sono aclidinio,
particolare, possono essere presenti fenomeni umeclidinio, tiotropio e glicopirronio.
di ispessimento delle pareti bronchiali e I LABA ed i LAMA possono essere utilizzati
bronchiolari, che provocano un restringimento singolarmente, soprattutto nelle forme più
del lume delle vie aeree. Si può anche notare la lievi della BPCO, mentre nei casi di malattia
scomparsa delle piccole vie aeree, conseguente moderata, grave e molto grave frequente è
alla distruzione dei bronchioli preterminali e l’impiego delle combinazioni precostituite
terminali, che può precedere lo sviluppo delle LABA-LAMA (formoterolo-aclidinio,
lesioni enfisematose. indacaterolo-glicopirronio, olodaterolo-
tiotropio, vilanterolo-umeclidinio).
Tali associazioni farmacologiche consentono
TERAPIA di implementare la duplice broncodilatazione,
I principali scopi del trattamento della basata sul reciproco potenziamento dei
BPCO comprendono l’attenuazione dei differenti meccanismi d’azione rispettivamente
sintomi respiratori e la prevenzione delle attivati dai LABA e dai LAMA, con conseguente
riacutizzazioni. Al fine di perseguire questi ottimizzazione della terapia broncodilatatrice.
obiettivi terapeutici, i farmaci più importanti Inoltre, le combinazioni LABA-LAMA
sono rappresentati dai broncodilatatori permettono di estendere a tutto l’albero
inalatori, che includono gli anticolinergici/ respiratorio gli effetti della broncodilatazione,
antimuscarinici e gli agonisti b2-adrenergici. in quanto i recettori muscarinici bloccati
Sebbene questi composti possano essere dai LAMA sono maggiormente concentrati
impiegati al bisogno nelle loro formulazioni a livello delle vie aeree prossimali di grosso
a breve durata d’azione (“short-acting”), calibro, mentre la densità dei recettori b2-
quali i b2-agonisti salbutamolo e terbutalina adrenergici aumenta progressivamente
e gli anticolinergici ipratropio ed oxitropio, procedendo distalmente verso le vie aeree
molto più utilizzate sono le terapie regolari periferiche di piccolo calibro. Il sinergismo
continuative con i farmaci a lunga durata farmacologico derivante dalle interazioni
d’azione LABA (“long-acting b2 -adrenergic LABA-LAMA è responsabile di una più efficace
agonists”) e LAMA (“long-acting muscarinic azione terapeutica rispetto all’utilizzo di un solo
antagonists”). farmaco “long-acting”. Ciò si traduce in una più
Come tutti i b2-stimolanti, anche i LABA efficiente broncodilatazione, associata ad una
esplicano i loro effetti broncodilatatori più potente desufflazione polmonare. Pertanto,
attraverso l’attivazione dei recettori b2- rispetto alla monoterapia attuata con un solo
adrenergici, accoppiati mediante la proteina LABA o LAMA, la duplice broncodilatazione è
Gs (G stimolatrice) all’enzima adenilato più efficace per quanto riguarda l’attenuazione

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della dispnea, l’aumento della tolleranza trattamento della BPCO possono essere
all’esercizio fisico, la prevenzione delle impiegati anche farmaci somministrabili
riacutizzazioni ed il miglioramento della qualità per via orale, quali mucolitici/antiossidanti
di vita e dello stato globale di salute. (N-acetilcisteina, carbocisteina, erdosteina) ed
Altre combinazioni precostituite di farmaci un inibitore selettivo della fosfodiesterasi-4
inalatori comprendono le associazioni (roflumilast). L’utilizzo di roflumilast è
tra corticosteroidi e LABA (budesonide- indicato in pazienti caratterizzati da un profilo
formoterolo, fluticasone propionato- fenotipico prevalentemente bronchitico,
salmeterolo, beclometasone dipropionato- associato alla tendenza a manifestare
formoterolo, fluticasone furoato-vilanterolo). ricorrenti riacutizzazioni. Il trattamento delle
Questi trattamenti combinati si sono rivelati riacutizzazioni si fonda sull’incremento della
più efficaci della monoterapia con il solo LABA terapia broncodilatatrice, eventualmente
nel prevenire le esacerbazioni della BPCO. integrata da brevi cicli corticosteroidei
Recentemente, nel trattamento della BPCO sistemici, e dall’eventuale aggiunta di antibiotici
è stata introdotta anche la triplice terapia in caso di sospetta eziopatogenesi batterica.
inalatoria combinata, comprendente le Oltre ai trattamenti farmacologici, nella
associazioni corticosteroide-LABA-LAMA gestione della BPCO sono anche molto
(fluticasone furoato-vilanterolo-umeclidinio; importanti le strategie terapeutiche non
beclometasone dipropionato-formoterolo- farmacologiche, come l’ossigenoterapia a lungo
glicopirronio). Quest’ultima modalità termine in caso di ipossiemia, la ventilazione
terapeutica è consigliabile per i pazienti che polmonare meccanica non invasiva quando
presentano frequenti riacutizzazioni, associate è presente un’insufficienza respiratoria
o meno ad eosinofilia ematica e/o ad eventuali ipossiemica-ipercapnica, la riabilitazione
caratteristiche funzionali respiratorie simili respiratoria e le vaccinazioni anti-influenzale
a quelle riscontrabili nell’asma (parziale ed anti-pneumococcica. Per quanto concerne
reversibilità dell’ostruzione bronchiale). la prevenzione della BPCO, fondamentale è la
In aggiunta alle terapie inalatorie, nel disassuefazione dal fumo di sigaretta.

Bibliografia
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4. MALATTIE INTERSTIZIALI
POLMONARI
Luca Richeldi, Pier-Valerio Mari, Lucia Maria Porro
Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Roma, IT

Le malattie interstiziali polmonari (conosciute di sigaretta, il reflusso gastroesofageo,


con la sigla di ILD- Interstitial Lung Disease) l’esposizione a polveri (quali legno, ottone,
sono un gruppo eterogeneo di patologie a piombo) e la predisposizione familiare, infatti
coinvolgimento polmonare con quadro clinico, si stima che il 10% delle IPF siano familiari. La
funzionale e radiologico similare ma con patogenesi della malattia non è chiara, ma si
terapia e prognosi differenti. ipotizza che alla base ci sia un danno continuo
Le ILD rappresentano il 15% delle patologie all’epitelio delle vie respiratorie (ad es. da
polmonari e hanno eziologie differenti: alcune fumo o da RGE), con una riparazione aberrante
sono idiopatiche, altre sono secondarie a a carico dei fibroblasti e conseguente
vari fattori di esposizione (antigeni, fumo di produzione di citochine come il TGF-β e
sigaretta) o a malattie reumatologiche. deposito di fibre collagene nell’interstizio fino
La classificazione delle ILD è la seguente: alla fibrosi.
- Malattie interstiziali polmonari Clinicamente il paziente presenta tosse secca
idiopatiche e stizzosa (spesso la tosse è il primo sintomo)
- Malattie interstiziali polmonari associate e la dispnea da sforzo, con progressione della
a connettivopatie (conosciute come sintomatologia nell’arco di alcuni mesi. Proprio
CTD-ILD) per questa sintomatologia vaga, la diagnosi
- Malattie interstiziali polmonari può essere ritardata fino a 2 anni dall’inizio
secondarie a esposizione a sostanze dei sintomi. All’esame obiettivo è presente
organiche o inorganiche clubbing ungueale (segno di ipo-ossigenazione
- Sarcoidosi polmonare periferica cronica) e all’auscultazione del
- Polmoniti eosinofile. torace sono tipici i crepitii bibasali “a velcro”
tipicamente teleinsipiratori.
Alle prove di funzionalità respiratoria (PFR)
MALATTIE INTERSTIZIALI si ha un pattern restrittivo con riduzione del
POLMONARI IDIOPATICHE transfer della CO. Queste ultime sono molto
Queste ILD sono definite idiopatiche perché utili per monitorare nel tempo la progressione
hanno causa, al momento, ignota. Tutti i tipi si della malattia dal punto di vista funzionale.
presentano con una sintomatologia comune di Il gold standard per la diagnosi è la TC torace
tosse stizzosa e dispnea, associato a clubbing ad alta risoluzione (HRCT) (Figura 1), che
ungueale. mostra un quadro definito “usual interstitial
pneumonia” (UIP), fatto di:
Le Malattie Interstiziali Idiopatiche sono
numerose, pertanto nel prossimo paragrafo - Honeycombing, cioè il polmone a favo
verranno trattate le forme principali e più d’api, con cisti
frequenti: - Bronchiectasie e bronchiolectasie da
trazione
• Fibrosi polmonare idiopatica (IPF)
- Riduzione dei volumi polmonari.
• Polmonite interstiziale non specifica
(NSIP) Le alterazioni descritte sono localizzate
• Polmonite organizzativa criptogenica prevalentemente in sede subpleurica,
(COP) bilateralmente e con predominanza alle basi.
• Polmonite interstiziale acuta (AIP) Nel caso in cui il pattern radiologico non
sia dirimente, si deve ricorrere alla biopsia
polmonare chirurgica.
Fibrosi polmonare idiopatica (IPF) Per la diagnosi di IPF le Linee guida ATS/ERS
L’IPF è la più frequente tra quelle idiopatiche, richiedono un criterio maggiore e uno tra 2
con una incidenza di 3-10 soggetti su 100.000. criteri minori.
I fattori di rischio accertati sono il fumo Il criterio maggiore è: l’esclusione di cause note

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FIGURA 1.

Fibrosi Polmonare
Idiopatica (IPF). La
TC torace ad alta
risoluzione (HRCT)
mostra quadro di fibrosi
polmonare di tipo
“UIP: Usual Interstitial
Pneumonia” in Fibrosi
Polmonare Idiopatica
(IPF) con marcata
riduzione di entrambi
i volumi polmonari,
diffuso ispessimento
dei setti inter-lobulari
con periferiche
bronchiectasie/
bronchiolectasie da
trazione in presenza di
honeycombing (polmone
a favo d’api). La presenza di interstiziopatia (farmaci, connettivopatia, La prognosi è più favorevole della UIP con
di honeycombing esposizione professionale). I criteri minori sopravvivenza a 5 anni dell’80%.
permette di classificare sono: presenza di pattern UIP alla HRCT –
tale pattern radiologico
combinazione tra quadro HRCT e biopsia
come “definite UIP”.
polmonare chirurgica.
Polmonite organizzativa
La terapia farmacologica della IPF è finalizzata criptogenica (COP)
al rallentamento della perdita di funzionalità La polmonite organizzativa (detta OP) è una
respiratoria e consta di 2 farmaci: malattia polmonare infiammatoria che si
manifesta come risposta a cause sconosciute
- Nintedanib (inibitore delle tirosinchinasi) (in questo caso è definita criptogenica e
- Pirfenidone (inibitore di TGF-β). prende il nome di COP) o secondaria a farmaci,
La sopravvivenza media a 3 anni è del 50%. infezioni, radioterapia o neoplasia.
Ha una incidenza di 1-2 casi ogni 100.000
abitanti ed è più frequente tra i 50 e 60 anni.
Polmonite interstiziale Si Ipotizza che alla causa dell’infiammazione ci
non specifica (NSIP) sia un trigger iniziale che danneggia l’epitelio
La NSIP è seconda per frequenza nel respiratorio generando una eccessiva risposta
gruppo delle interstiziopatie idiopatiche, riparativa da parte dei fibroblasti, i quali si
ha una prevalenza di 1-9/100.000 persone differenziano in miofibroblasti e si organizzano
interessando prevalentemente non fumatori secondo anelli concentrici frammisti a tessuto
tra la quinta e la sesta decade. connettivo lasso all’interno dei bronchioli
L’NSIP è sia una entità clinica che un pattern terminali determinando cosi una bronchiolite
anatomo-radiologico spesso associato a obliterante.
connettivopatia, per questo motivo è bene La comparsa dei sintomi è di solito subacuta,
investigare la presenza di autoanticorpi (ad con febbre, tosse, malessere, anoressia e
es. ANA, Anti scl-70, Anti-SSA/SS, Anti-RNP, perdita di peso. La dispnea, di solito lieve, può
Fattore reumatoide) per una corretta diagnosi essere grave in alcuni casi acuti e a rischio per
differenziale. la vita.
La clinica è caratterizzata da dispnea che Spesso si associa una leucocitosi e un rialzo
progredisce nel corso di settimane (esordio della proteina C reattiva. Le PFR mostrano un
subacuto) o mesi (esordio cronico) con tosse pattern restrittivo e talvolta una riduzione della
secca, astenia e talvolta calo ponderale e lieve DLCO.
iperpiressia. Alla HRCT si evidenziano:
All’auscultazione sono presenti crepitii a - Opacità monolaterali o bilaterali con
velcro bilaterali, alle PFR si evidenzia pattern tendenza alla migrazione nel tempo
restrittivo con riduzione della DLCO. - Consolidamento con un’area centrale di
L’esame gold standard è la HRCT con quadro vetro smerigliato (questo è noto come
NSIP caratterizzato da: “segno dell’atollo”).
- Opacità a vetro smerigliato (ground Per la diagnosi di certezza ci si basa su una
glass) biopsia transbronchiale.
- Risparmio subpleurico La diagnosi differenziale deve includere le
- Linfoadenomegalia. forme secondarie, la polmonite infettiva ed

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il linfoma polmonare. La terapia della COP è precoce riduzione della DLCO.
steroidea con dosaggio medio-alto e scalaggio Nel sospetto di sarcoidosi ci si può aiutare con
lento a 6 mesi. La recidiva di malattia si verifica l’analisi dei seguenti biomarcatori, che possono
nel 50% dei casi. risultare elevati:
• Enzima di conversione dell’angiotensina
Polmonite interstiziale acuta (AIP) (ACE): ha elevata sensibilità ma bassa
La polmonite interstiziale acuta è una specificità per la sarcoidosi
interstiziopatia ad esordio rapido e prognosi • Velocità di eritrosedimentazione (VES):
infausta che colpisce soggetti senza fattori è un marker d’infiammazione aspecifico
di rischio. Si manifesta con un quadro clinico che si eleva nella sarcoidosi
acuto molto simile all’ARDS, con comparsa • Calcemia, calciuria, eosinofilia: possono
improvvisa di febbre, tosse e dispnea, che nella elevarsi in caso di malattia attiva.
maggior parte dei pazienti peggiora nella sua La diagnosi di sarcoidosi richiede tre elementi:
gravità in una o due settimane, giungendo a - Manifestazioni cliniche e radiologiche
insufficienza ventilatoria. compatibili di sarcoidosi
Istologicamente si caratterizza per un danno - Esclusione di cause note
alveolare diffuso mentre la HRCT mostra - Diagnosi istologica di granuloma non
opacità a vetro smerigliato diffuse e bilaterali necrotizzante.
frammiste a consolidazioni nel contesto di una
Radiologicamente, il primo esame da eseguire
distorsione fibrotica.
è l’RX torace in cui (dal 25% al 65% dei casi)
La diagnosi di certezza di AIP prevede:
si ha linfoadenomegalia ilare bilaterale e
- Presenza di un quadro clinico-radiologico mediastinica. Inoltre, è stata definita una
simile all’ARDS stadiazione radiologica della sarcoidosi detta
- Esclusione di cause note di ARDS “classificazione di Scadding”:
- Presenza di un danno alveolare diffuso
- Stadio 0: normale
(DAD) al campione istologico.
- Stadio I: adenopatie ilari e mediastiniche
Il trattamento è di supporto ventilatorio, la - Stadio II: adenopatie ilari e mediastiniche
prognosi è infausta con una mortalità intra- + infiltrati polmonari
ospedaliera del 50%. - Stadio III: infiltrati polmonari
- Stadio IV: fibrosi polmonare (maggiore
SARCOIDOSI POLMONARE nei lobi superiori).
La sarcoidosi è una malattia multisistemica
Alla HRCT si possono visualizzare:
dall’eziologia sconosciuta, caratterizzata
dalla formazione di granulomi epitelioidi non - Noduli polmonari che sono a margini
necrotizzanti che coinvolgono multipli organi netti, a distribuzione perilinfatica,
con distribuzione perilinfatica. maggiormente nei campi medio-
Si sviluppa generalmente tra i 20 e i 40 anni, superiori
con una predilezione per il sesso femminile, - Adenomegalie ilo-mediastiniche.
con maggiore incidenza nelle popolazioni Importante è il BAL che mostra una linfocitosi
Scandinave e Afroamericane. (fino al 50%) con rapporto CD4/CD8 >3,5,
Nonostante sia in grado di aggredire qualsiasi quest’ultimo ha alta specificità ma scarsa
organo, ha una predilezione per il polmone sensibilità. Il trattamento del paziente in
(90%), seguito da sistema linfonodale (15%), fase attiva viene valutato da caso a caso ed è
cute (15%), occhio (12%), fegato (12%), milza effettuato con corticosteroidi per via orale,
(7%), SNC (5%) e cuore. iniziando con un dosaggio di 0,5-1 mg/kg/
Clinicamente può essere silente (fino al 50% die con scalaggio lento a 6 mesi-1 anno. Nel
dei casi) o può manifestarsi con dispnea e tosse caso di refrattarietà si possono utilizzare gli
secca accompagnati da calo ponderale, astenia immunosoppressori, come metotrexato e
e talvolta iperpiressia. azatioprina.
Può inoltre presentarsi con delle sindromi ad
insorgenza acuta quali:
- Sindrome di Lofgren: linfoadenopatia
MALATTIE INTERSTIZIALI
ilare, artralgia, eritema nodoso, febbre POLMONARI ASSOCIATE A
- Sindrome di Heerfordt: parotite, uveite, CONNETTIVOPATIE (CTD-ILD)
febbre.
L’esame obiettivo toracico solitamente è Diverse malattie reumatologiche hanno un
normale, alle PFR si può avere un quadro di coinvolgimento polmonare, che nella maggior
normalità o un quadro restrittivo con una parte dei casi si estrinseca sotto forma di

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interstiziopatia polmonare, manifestandosi 4. Sindrome di Sjogren: nel 20% dei pazienti
con specifici pattern radiologici. Quello di si ha un coinvolgimento interstiziale con
più frequente riscontro è l’NSIP (Non Specific prevalenza di pattern NSIP.
Interstitial Pneumonia), seguito dal pattern UIP 5. Polimiosite e dermatomiosite: il
(Usual Interstitial Pneumonia) e OP (Organizing coinvolgimento interstiziale polmonare
Pneumonia). è la manifestazione extra-muscolare più
L’esordio clinico è insidioso, inizialmente frequente arrivando ad interessare fino
con astenia e ridotta resistenza all’esercizio al 75% dei pazienti affetti, si manifesta
fisico, sintomi aspecifici di malattia sistemica con tosse secca, dispnea e astenia, con
che determinano un ritardo nella diagnosi di pattern tipici di OP (Figura 4) e NSIP.
coinvolgimento polmonare.
La HRCT è il gold standard per la diagnosi e la
valutazione della progressione di malattia, che MALATTIE INTERSTIZIALI
può essere seguita funzionalmente con le PFR POLMONARI SECONDARIE
e DLCO. A ESPOSIZIONE A SOSTANZE
Le malattie reumatologiche con prevalente ORGANICHE O INORGANICHE
coinvolgimento interstiziale polmonare sono:
Le pneumopatie infiltrative diffuse secondarie
1. Artrite reumatoide (AR):
ad esposizione sono reazioni polmonari ad
il coinvolgimento polmonare nell’AR
agenti inalanti irritanti. Questi agenti hanno
riguarda fino al 67% dei pazienti affetti,
con quadri radiologici di UIP (Figura 2) e diametro inferiore a 5 µ, sfuggendo cosi ai
NSIP (Figura 3). meccanismi di clearance muco-ciliare.
2. Sclerodermia: quasi la totalità dei In base alla sostanza e al tipo di esposizione,
pazienti con sclerodermia manifestano il meccanismo fisiopatologico sarà
coinvolgimento polmonare con pattern differente, determinando così i diversi tipi di
più frequente di tipo NSIP. interstiziopatie:
3. Lupus eritematoso sistemico (LES): la - Polmoniti da ipersensibilità
manifestazione polmonare più comune è (conseguente a esposizione prolungata
la pleurite con versamento pleurico, più ad antigene)
raro il coinvolgimento dell’interstizio con - Pneumoconiosi (conseguente a
FIGURA 2. pattern NSIP. inalazione di polveri).
Artrite Reumatoide in
Interstiziopatia (RA-
ILD). La TC torace ad
alta risoluzione (HRCT)
mostra quadro di fibrosi
polmonare di tipo
“UIP: Usuale Interstitial
Pneumonia” in paziente
con artrite reumatoide
con netta riduzione
di entrambi i volumi
polmonari, diffuso
ispessimento irregolare
dei setti inter-intra
lobulari, bronchiectasie/
bronchiolectasie da
trazione in presenza
di honeycombing
(polmone a favo d’api)
alle basi polmonari.
In tale contesto,
multiple e bilaterali
aree di aumentata
densità del parenchima
polmonare con presenza
di vetro smerigliato
e consolidazioni
con bronchi pervi
nel contesto con
distribuzione
prevalentemente
peribroncovasale nei
lobi superiori e nel
segmento apicale del
lobo inferiore di destra
(LID).

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Polmonite da ipersensibilità (HP) FIGURA 3.
La polmonite da ipersensibilità è una
Dermatomiosite
sindrome provocata dalla sensibilizzazione (DM) in NSIP. La
e ipersensibilità ad antigeni ambientali, TC torace ad alta
frequentemente occupazionali. A causarla sono risoluzione (HRCT)
osserva parcellari aree
oltre 300 antigeni diversi (provenienti dagli di consolidazione
ambienti più disparati, dal chicco di caffè, agli parenchimale a
escrementi dei piccioni, alla condensa delle bronchi pervi in
sede subpleurica e
acque piovane). confluenti. Coesistono
Esistono forme acute, subacute e dei micronoduli
croniche, sono tutte caratterizzate da una centrolobulari nel
segmento apicale,
infiammazione interstiziale anche se le risposte ispessimento dei setti
immunopatologiche alla base di questa malattia interlobulari con
prevedono sia reazioni immunomediate che da aree ad aumentata
densità come per vetro
ipersensibilità ritardata.
smerigliato in pattern
Clinicamente la forma acuta, risultante da una radiologico “NSIP”.
esposizione intensa ad un agente scatenante,
si manifesta con febbre con brivido e
dispnea progressiva insorta dopo poche ore
dall’esposizione.
Al contrario, la forma subacuta si manifesta
dopo una esposizione prolungata e a bassa
intensità all’antigene ed è caratterizzata da
una progressione lenta ed insidiosa di tosse,
dispnea, astenia e perdita di peso.
La diagnosi si basa su un’attenta raccolta
anamnestica in grado di identificare
l’esposizione, la clinica e la HRCT.
Il pattern TC cambia a seconda della forma di
presentazione:
- nella forma acuta si hanno micronoduli
centrolobulari con opacità a vetro
smerigliato, bilaterali e simmetriche,
localizzate principalmente nei lobi medi e
superiori;
- nella forma cronica prevale la fibrosi
FIGURA 4.
subpleurica e peribroncovascolare con
reticolazioni e bronchiectasie da trazione Dermatomiosite
(simil UIP). (DM) in OP. La
TC torace ad alta
Alla luce del meccanismo fisiopatologico, risoluzione (HRCT)
osserva multiple
trova importanza l’esecuzione del BAL, che aree di aumentata
mostrerà, nella forma sub-acuta e cronica, una densità compatibili
predominanza della componente linfocitaria con vetro smerigliato
cui si associano
superiore al 50% con aumento dei CD8+. ispessimenti dei setti
Il trattamento si basa sull’utilizzo di cortisonici inter-lobulari e bronchi
come prednisone a dosaggio di 0,5-1 mg/kg/ ectasici periferici con
sovrapposto aspetto
die per 1-2 settimane nella forma acuta e 4-8
di consolidazioni
settimane nella forma sub-acuta e cronica, con maggiormente ai lobi
uno scalaggio lento e dose di mantenimento di inferiori. Le alterazioni
circa 10 mg/die, in ogni caso la prosecuzione descritte mostrano
una distribuzione
della terapia dipende da caso a caso ed è prevalentemente
secondaria alla risposta clinica e radiologica del subpleurica e, in
paziente. modo minore,
peribroncovascolare,
Nelle forme croniche più severe si possono compatibili con
aggiungere farmaci immunosoppressori; chi una polmonite
non risponde è candidabile al trapianto di organizzativa OP in
dermatomiosite.
polmone.

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Pneumoconiosi si caratterizza per inspessimento pleurico,
Le pneumoconiosi sono delle malattie fibrosi postero-basale bilaterale e nel contesto
polmonari che insorgono a seguito bronchiectasie da trazione.
dell’inalazione prolungata di polveri organiche L’esposizione all’asbesto predispone anche al
e inorganiche sul posto di lavoro. Si dividono in rischio di sviluppare il mesotelioma.
2 tipi:
- fibrosanti: come la silicosi e l’asbestosi; POLMONITI EOSINOFILE
- non fibrosanti: come l’antracosi. Le polmoniti eosinofile sono un gruppo di
condizioni cliniche accomunate dalla presenza
Silicosi di infiltrati polmonari eosinofili (alveolari e/o
È determinata dall’inalazione di polvere interstiziali). L’eosinofilia polmonare può essere
contenente biossido di silicio, del diametro indagata attraverso esame citologico condotto
di 0,5-5 µ. Sono esposti alle polveri di silicio sul liquido di lavaggio bronco-alveolare che
i lavoratori delle industrie di ceramica, di mostra una componente eosinofilica >25%
granito, i sabbiatori, i cementificatori. (non necessariamente associata a eosinofilia
Esistono 2 forme, la semplice e la complicata. periferica).
La forma cronica semplice è la più frequente, L’eziologia delle polmoniti eosinofile è
si sviluppa dai 10 ai 40 anni dall’inizio prevalentemente idiopatica e comprende varie
dall’esposizione e si manifesta con tosse e forme tra cui: la polmonite eosinofila semplice,
dispnea da sforzo. la acuta, la cronica, la sindrome ipereosinofilica.
Radiologicamente si caratterizza per la La fisiopatogenesi è legata al reclutamento
presenza di noduli solidi fino a 10 mm con e successiva attivazione degli eosinofili che
distribuzione perilinfatica nei campi superiori rilasciano citochine proinfiammatorie, creando
e posteriori del polmone, che confluiscono a un danno polmonare.
formare placche subpleuriche, con associata
linfoadenomegalia ilare e mediastinica
con calcificazioni “a guscio d’uovo”. Polmonite eosinofila semplice
Istologicamente i noduli sono formati da un Detta anche sindrome di Loeffler, si
accumulo intra-alveolare di detriti lipoproteici caratterizza per la presenza di:
concentrici, con intorno una zona periferica
dove si localizzano i linfociti con deposizione di - Ipereosinofilia periferica
strati di collagene. - Infiltrati polmonari interstiziali
La silicosi complicata è la confluenza di noduli e/o alveolari transitori e migranti
di silicosi semplice, assumendo diametro >1 cm. principalmente in sede periferica dei lobi
superiori
Asbestosi - Clinica respiratoria sfumata.
L’asbestosi è determinata dall’inalazione di Tali infiltrati tendono all’autorisoluzione
fibre di asbesto. Le fibre di asbesto localizzate nell’arco di 4-6 settimane.
a livello dei bronchioli respiratori vengono
fagocitate dai macrofagi carichi di emosiderina
e ricoperte di materiale proteico frammisto Polmonite eosinofila cronica
a ferro, dando vita ai corpi ferruginosi. I La polmonite eosinofila cronica si sviluppa
macrofagi alveolari nel tentativo di fagocitare con maggiore prevalenza in soggetti affetti da
fibre inalate rilasciano citochine e fattori di asma, rinite allergica e dermatite atopica, di
crescita che stimolano l’infiammazione, il sesso femminile, tra i 30 e i 50 anni.
danno ossidativo, la deposizione di collagene e Clinicamente si presenta con sintomi
infine la fibrosi. aspecifici di tosse secca, dispnea, febbricola,
L’asbestosi è inizialmente asintomatica ma intolleranza allo sforzo e talvolta calo
può provocare dispnea progressiva, tosse ponderale. All’imaging toracico si evidenziano
non produttiva e astenia, clubbing ungueale consolidazioni bilaterali omogenee,
e all’auscultazione del torace crepitii principalmente nei campi medi e superiori. Il
teleinspiratori bilaterali. Radiologicamente trattamento si basa su cortisonici sistemici.

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34
5. LE NEOPLASIE POLMONARI
Andrea Bianco
Professore Ordinario di Malattie dell’Apparato Respiratorio
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali
Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli” Napoli, Italia
Con la collaborazione di
Nicolina De Rosa, Andrea Micillo, Mariano Mollica

INTRODUZIONE vantaggio, per cui a dispetto della capacità


Il cancro del polmone è stabilmente dei recettori delle cellule T di identificare ed
riconosciuto, nel mondo, quale principale causa eradicare le cellule tumorali, le neoplasie in
di morte nel contesto delle neoplasie. Il fumo genere ed i tumori del polmone in particolare
di sigarette è il principale fattore di rischio sono capaci di esprimere molecole in grado
del cancro del polmone. Le percentuali di di interferire con i Checkpoints e quindi di
sopravvivenza a 5 anni si sono mantenute entro disturbare i meccanismi di ricognizione del
un range tra il 12% e il 15% fino alla fine degli sistema immune inducendo fenomeni di
anni ‘90 e solo recentemente si è osservato resistenza.
un trend di crescita che approccia il 20%. I L’era della Precision Medicine, iniziata con
programmi di screening, a partire dai risultati l’introduzione della Target Therapy e degli
dello studio NLST, hanno ricevuto nuovo Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs), vede
impulso e sono attesi vantaggi in termini di l’apertura di nuovi scenari con l’introduzione
diagnosi precoce. di CAR-T therapy e cellule staminali. Tali
Ad integrazione della definizione dello stadio evoluzioni produrranno cambiamenti radicali
di malattia e della caratterizzazione istologica, nella gestione del cancro del polmone che,
alcune evoluzioni tecnologiche in ambito anche alla luce dell’innovazione nelle tecniche
molecolare, quali Next Generation Sequencing di procedure diagnostiche e interventistiche
(NGS) e Whole Trascriptome Sequencing (WTS), in ambito pneumologico, impone una radicale
in aggiunta alla possibilità di identificare riorganizzazione delle Chest Unit a vocazione
fattori predittivi di risposta agli Immunecheck oncologica.
point inhibitors (ICIs) quali TMB, PD-L1, TCR
repertoire, rapporto Treg/Tsup, ecc, hanno
Epidemiologia, fattori di
di fatto prodotto un rivoluzionamento nella
gestione del cancro del polmone.
rischio, screening
Quanto alla terapia, la chirurgia locoregionale Nel 2019 in Italia sono stati stimati 42.500
resta la procedura di elezione negli stadi nuovi casi di tumore del polmone (29.500
precoci di malattia in aggiunta a procedure negli uomini e 13.000 nelle donne). Nel 2018
di radioterapia con finalità radicali, indicate sono stati riportati circa 2 milioni di nuovi casi
in casi selezionati. Negli stadi avanzati di in tutto il mondo e circa 1,7 milioni di morti
malattia la terapia per molti anni è stata associate.
limitata alla chemioterapia e alla radioterapia; Il fumo di sigaretta è il responsabile dell’85%
più recentemente la target therapy ha di fatto dei carcinomi polmonari.
aperto le porte all’era della precision medicine. Numerosi altri fattori di rischio sono implicati
Una nuova opzione terapeutica deriva dal quali: agenti occupazionali come gli idrocarburi
concetto che l’immunità adattativa può essere aromatici policiclici, il nichel, l’asbesto, il gas
impiegata con efficacia per il trattamento mostarda, il cromo esavalente, l’arsenico, il
delle neoplasie. Tale approccio di fatto ha la radon e le radiazioni ionizzanti.
potenzialità di rivoluzionare la gestione dei Patologie polmonari croniche quali asbestosi,
pazienti con cancro del polmone. Gli Immune tubercolosi, BPCO e fibrosi polmonare
check point sono molecole che fisiologicamente idiopatica aumentano il rischio.
hanno la funzione di controllare i potenziali I primi programmi di screening con Rx
effetti lesivi dei linfociti T nei confronti del del torace e citologia dell’espettorato
tessuto sano. Le cellule neoplastiche sono hanno di fatto fallito e pertanto non sono
in grado di sfruttare tali pathways a proprio raccomandati. Sulla base dello studio NLST, che

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FIGURA 1.

Carcinoma
squamocellulare.
(A) analisi di
immunoistochimica
positiva per p63.
(B) SqC di tipo
cheratinizzante. (C)
SqC di tipo non-
cheratinizzante.

ha documentato una riduzione del 20% nella 1. AAH (Atypical Adenomatous


mortalità per cancro del polmone utilizzando la Hyperplasia): caratterizzato da invasione
TC del torace a bassa dose, si registra un nuovo stromale <5 mm con cellule che
impulso ai programmi di screening che vanno rivestono gli alveoli con atipie lievi/
comunque disegnati nell’ambito di studi clinici moderate.
o di progetti dedicati presso istituzioni ad 2. AIS (Adenocarcinoma In Situ): Neoplasie
elevata specializzazione su popolazioni a rischio. non-mucinose/lievemente mucinose
<3 cm con pattern di crescita puramente
lepidico (cellule neoplastiche che
ANATOMIA PATOLOGICA ricoprono le pareti alveolari).
La più recente classificazione WHO anatomo- 3. MIA (Minimally Invasive
patologica delle neoplasie polmonari risale al Adenocarcinoma): lesioni non-mucinose/
2015. lievemente mucinose <3 cm con
Oltre il 95% dei carcinomi polmonari è invasione stromale <5 mm.
rappresentato da quattro principali istotipi:
carcinoma squamoso (CS), adenocarcinoma Carcinoma a grandi cellule
(ADC), carcinoma a grandi cellule (CGC) [che
Questa categoria “contenitore” raccoglie
rientrano nei tumori non a piccole cellule
neoplasie indifferenziate non classificabili
(NSCLC)], e carcinoma a piccole cellule
in altre categorie di carcinoma polmonare
(SCLC), anche detto microcitoma. Attualmente
(Figura 3).
l’ADC è la neoplasia più frequente con circa il
50% dei casi di neoplasie polmonari nei Paesi
Occidentali. Istotipi non a piccole cellule
(NSCLC) meno frequenti
Carcinoma squamoso o squamocellulare Rientrano in questa categoria il carcinoma
pleomorfo, il carcinoma spindle-cell e il carcinoma
Si suddivide in due forme: cheratinizzante e a cellule giganti; di ancor più raro riscontro
non-cheratinizzante. La prima si differenzia sono il carcinosarcoma, il blastoma polmonare, il
dalla seconda per la spiccata presenza dei carcinoma linfoepitelioide e il carcinoma NUT.
segni della cheratinizzazione alla microscopia
ottica (ponti intercellulari di cheratina e perle
cornee) e per la risposta evidente alle indagini Tumori neuroendocrini del polmone
di immunoistochimica (Figura 1). In questa categoria rientrano il carcinoide
tipico (basso grado), il carcinoide atipico (grado
moderato) e forme di alto grado rappresentate
Adenocarcinoma dal carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e
Tale tipologia istologica, sebbene si associ dal microcitoma polmonare (SCLC).
al fumo di sigarette, manifesta tassi di
incidenza più elevati nei non-fumatori e
nel sesso femminile rispetto ad altre forme. Carcinoma neuroendocrino
Le forme invasive di ADC si suddividono in: a grandi cellule (LCNC)
Predominante Lepidico, Acinare, Papillare, È una forma di carcinoma neuroendocrino
Micropapillare e Solido (Figura 2). Nell’ambito ad alto grado con aspetto morfologico tipico
degli ADC è altresì importante distinguere: neuroendocrino.

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FIGURA 2.

Adenocarcinoma.
(A) analisi
immunistochimica
positiva per TTF-1.
(B) Adenocarcinoma
con pattern acinare.
(C) Adenocarcinoma
con pattern solido. (D)
Adenocarcinoma In Situ
(AIS).

FIGURA 3.

Carcinoma a grandi
cellule.

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Carcinoma a piccole cellule PRESENTAZIONE CLINICA
È una neoplasia neuroendocrina poco L’espressione clinica del carcinoma polmonare
differenziata; risulta particolarmente associata può essere stratificata in effetti locali ed effetti TABELLA 1 .
all’esposizione al fumo di sigarette e la crescita sistemici (Tabella 1). Espressioni cliniche del
è tipicamente centrale. Le cellule presentano carcinoma polmonare.
un particolare aspetto granulare dei nuclei
definito a “sale e pepe” e non sono presenti Segni e sintomi alla prima valutazione Frequenza
nucleoli particolarmente evidenti. Le cellule di
Tosse 8-75%
SCLC possono combinarsi a cellule di NSCLC
creando quadri misti (Figura 4, 5 e 6). Calo ponderale 0-68%
Dispnea 3-60%
PROFILO MOLECOLARE Dolore toracico 20-49%
La caratterizzazione molecolare delle
Emottisi 6-35%
cellule neoplastiche è ormai un momento
imprescindibile dell’inquadramento del Dolore osseo 6-25%
paziente con cancro del polmone:
Clubbing 0-20%
• EGFR: Le mutazioni del recettore
Febbre 0-20%
dell’epidermal growth factor
maggiormente rappresentate Debolezza 0-10%
riguardano gli esoni 18, 19, 20 e 21. La Ostruzione della vena cava superiore 0-4%
mutazione T790M è invece uno dei
principali meccanismi di resistenza Disfagia 0-2%
acquisita al trattamento con TKIs. Rantoli e stridor 0-2%
• ALK: Il riarrangiamento dell’oncogene
ALK con EML-4, situato sul braccio
corto del cromosoma 2, determina la Crescita e localizzazione della neoplasia:
formazione di una proteina con attività
Reperti auscultatori di sibili e stridori insieme
tirosin-chinasica coinvolta nei processi di
a tosse sono da attribuire all’“effetto massa”;
sopravvivenza e proliferazione cellulare.
episodi di emottisi/emoftoe sono causati da
• ROS1: Il riarrangiamento del recettore
rottura di capillari anche in rapporto a fenomeni
tirosinchinasico ROS1 è presente in circa
di neoangiogenesi tumorale. Quadri di ostruzione
l’1– 2% degli ADC polmonari; numerosi
partners prendono parte alla fusione completa (atelettasia) sono legati a crescita
con ROS1, tra cui: CD74, SLC34A2, endobronchiale, mentre le polmoniti ostruttive
CCDC6. possono essere espressione di ostruzione 1
Fenomeni di
• BRAF: È una proteina ad attività serin- parziale; l’accrescimento neoplastico, specie interessamento nervoso
possono presentarsi in
troninchinasica a valle della cascata se rapido ed imponente, può determinare prima istanza come
di trasduzione del segnale di Ras. La cavitazioni che possono esitare in cancro ascesso. sindromi irritative e solo
variante mutazionale più frequente è la La localizzazione periferica produce una successivamente come
sindromi da interruzione
V600E. presentazione clinica spesso paucisintomatica. nervosa: ad esempio, nel
• KRAS: È un oncogene appartenente I tumori del solco superiore possono esitare caso della S. di Horner,
la sintomatologia
alla famiglia delle G-proteins associato al nella sindrome di Pancoast1 e determinare irritativa sarà: iperidrosi,
sarcoma del virus Kisten Rous del ratto, coinvolgimento di radici nervose del plesso trazione palpebrale,
le cui mutazioni (codoni 12, 13, 61) sono cervicale e toracico, con interessamento midriasi ed esoftalmo
omolaterali.
riscontrabili nel 25-30% dei NSCLC. soprattutto del territorio di innervazione

FIGURA 4.

Carcinoma a piccole
cellule (SCLC). (A)
Carcinoma a piccole
cellule. (B) Indagine
immunoistochimica
positiva per la
sinaptofisina.

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del nervo ulnare, del tronco simpatico, Le sindromi paraneoplastiche possono
con associata sindrome di Horner (anidrosi condizionare il quadro clinico.
dell’emifaccia omolaterale, ptosi palpebrale con Ipercalcemia: è una delle più comuni
miosi ed enoftalmo omolaterali) ed invasione manifestazioni sistemico-metaboliche.
con erosione delle prime coste. Sindrome da inappropriata secrezione di ADH
La sindrome della vena cava superiore si (SIADH): a causa di questa secrezione ectopica
caratterizza per fenomeni compressivi o di ADH il paziente si presenterà tipicamente in
di infiltrazione diretta della vena cava e stato euvolemico o talvolta ipervolemico, con
clinicamente si manifesta con cianosi, edema del iponatremia (<136 mEq/L) ed ipo-osmolarità
volto (o edema a mantellina), turgore giugulare (<275 mOsm/L).
non modificato dagli atti del respiro, reticoli Secrezione ectopica di ACTH: la malattia di
venosi collaterali superficiali e cefalea. Cushing paraneoplastica, frequente nei tumori
Il coinvolgimento di alcune strutture toraciche, neuroendocrini, può manifestarsi con striae
come pleura parietale, pericardio, coste e parete rubrae, gibbo di bufalo, facies lunaris.
toracica, può essere alla base dello sviluppo di Sindromi paraneoplastiche neurologiche:
dolore toracico, dispnea, senso di costrizione. tra le più comuni di questa categoria ricordiamo
Effetti sistemici: affaticamento, debolezza, la sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton,
perdita di peso, febbre sono espressione del la degenerazione cerebellare paraneoplastica,
coinvolgimento sistemico della neoplasia. l’encefalomielite paraneoplastica e infine
Le localizzazioni metastatiche più comuni
la neuropatia senso-motoria.
sono rappresentate da: tessuto osseo, fegato,
surrene, linfonodi addominali, SNC e cute;
le metastasi ossee possono coinvolgere
STADIAZIONE E DIAGNOSI
potenzialmente qualsiasi sede, ma sono di più Le procedure diagnostiche hanno l’obiettivo
frequente riscontro a carico di coste e vertebre di definire: caratteristica cito-istologica e
e risultano di tipo osteolitico prevalentemente molecolare del tumore; profilo immunologico;
nei NSCLC, mentre di tipo osteoaddensante estensione della malattia; funzione cardio-
prevalentemente nei SCLC. polmonare. Centrale nell’inquadramento
Le metastasi cerebrali, più frequenti nei SCLC, del paziente è la definizione dello stadio
si presentano, quando sintomatiche, con di malattia. Il sistema TNM fornisce una
disturbi neurologici focali, segni e sintomi da descrizione standardizzata della malattia, detta
aumento della pressione endocranica (cefalea, l’approccio terapeutico da seguire, predice
papilledema, vomito incoercibile), alterazioni la sopravvivenza e consente di comparare i
della personalità. risultati facilitando la ricerca (Tabella 2).

TABELLA 2. TNM VIII Edizione (Classificazione clinica)


Sistema TNM. T – tumore primitivo
T Tumore primitivo
Il tumore primitivo non può essere definito, oppure ne è provata l’esistenza per la presenza di
TX cellule tumorali nell’escreato o nel liquido di lavaggio bronchiale, ma non è visualizzato con le
tecniche per immagini o con la broncoscopia
T0 Assenza di evidenza del tumore primitivo
Tis Carcinoma in situ
Tumore di 3 cm o meno nella sua dimensione massima, circondato da polmone o da pleura
T1 viscerale, e alla broncoscopia non si rilevano segni di invasione più prossimale del bronco lobare
(bronco principale non interessato da malattia)
T1a(mi) Adenocarcinoma minimamente invasivo
T1a Tumore non superiore a 1 cm nella dimensione maggiore
T1b Tumore superiore a 1 cm ma non superiore a 2 cm nella dimensione maggiore
T1c Tumore superiore a 2 cm ma non superiore a 3 cm nella dimensione maggiore
T2 Tumore superiore a 3 centimetri ma non superiore a 5 cm, o tumore con una qualunque delle
seguenti caratteristiche:
• Interessamento del bronco principale indipendentemente dalla distanza dalla carena ma senza
coinvolgimento della carena
• Invasione della pleura viscerale
• Associazione ad atelettasia o polmonite ostruttiva che si estende alla regione ilare, che
coinvolge in parte o tutto il polmone

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TNM VIII Edizione (Classificazione clinica)
T – tumore primitivo
T2a Tumore superiore a 3 cm ma non superiore a 4 cm nel diametro maggiore
T2b Tumore superiore a 4 cm ma non superiore a 5 cm nel diametro maggiore
T3 Tumore superiore a 5 cm ma non superiore a 7 cm nel diametro maggiore o associato a nodulo(i)
neoplastici separati nello stesso lobo del tumore primitivo o che invade direttamente una delle
seguenti strutture: parete toracica (inclusa la pleura parietale ed i tumori del solco superiore),
nervo frenico, pericardio parietale

T4 Tumore superiore a 7 cm nel diametro maggiore o associato a nodulo(i) separato(i) in un lobo


ipsilaterale, ma differente rispetto al lobo del tumore primitivo o che invade direttamente una delle
seguenti strutture: diaframma, mediastino, cuore, grandi vasi,
trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago, corpo vertebrale, carena

TNM VIII Edizione (Classificazione clinica)


N – linfonodi loco-regionali

NX I linfonodi regionali non possono essere valutati

N0 Assenza di metastasi nei linfonodi regionali


Metastasi nei linfonodi peribronchiali e/o ilari ipsilaterali e intrapolmonari, incluso il coinvolgimento
N1
per estensione diretta
N2 Metastasi nei linfonodi mediastinici e/o sottocarenali ipsilaterali
Metastasi nei linfonodi mediastinici controlaterali, ilari controlaterali, scaleni ipsi- o contro-laterali,
N3
sovraclaveari
M – metastasi a distanza
M0 Assenza di metastasi a distanza
M1a Noduli tumorali in un lobo controlaterale rispetto al tumore primitivo; tumore con noduli pleurici o
versamento neoplastico pleurico o pericardico
M1b Singola metastasi extratoracica
M1c Multiple metastasi extratoraciche in uno o più organi

Raggruppamento in stadi VIII Edizione


Stadio T N M
Stadio IA1 T1a(mi) N0 M0
T1a N0 M0
Stadio IA2 T1b N0 M0
Stadio IA3 T1c N0 M0
Stadio IB
Stadio IIA T2b N0 M0
Stadio IIB T1a, b, c N1 M0
T2a, b N1 M0
T2b N1 M0
T3 N0 M0
Stadio IIIA T1a, b, c N2 M0
T2a, b N2 M0
T3 N1 M0
T4 N1 M0
Stadio IIIB T1a, b, c N3 M0
T2a, b N3 M0
T3 N2 M0
T4 N2 M0
Stadio IIIC T3 N3 M0
T4 N3 M0
Stadio IVA Qualunque T Qualunque N M1a
Qualunque T Qualunque N M1b
Stadio IVB Qualunque T Qualunque N M1c

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FIGURA 5.

SCLC. Immagini TC
acquisite prima (A) e
dopo (B) trattamento
chemioterapico.

FIGURA 6.

Immagini TC
di un carcinoma
sarcomatoide (A) e di un
adenocarcinoma (B).

Tipizzazione assenza, confermata istologicamente, di residui


I parametri che guidano nella scelta della neoplastici sui margini di resezione. Nuove
procedura invasiva più appropriata per ottenere tipologie di terapia, che includono farmaci
il campione bioptico da analizzare sono: a bersaglio molecolare e immunoterapia
hanno dimostrato, in popolazioni selezionate,
- Crescita della neoplasia: centrale o sostanziali vantaggi in termini di sopravvivenza.
periferica. Quanto all’approccio decisionale nel
- Pattern di crescita: endobronchiale o management terapeutico dei pazienti con
peribronchiale. NSCLC, è possibile identificare quattro gruppi
- Metastasi: linfonodali o a distanza. di pazienti sulla base di caratteristiche clinico/
La caratterizzazione delle lesioni si avvale di: bio-molecolari:

- Fibrobroncoscopia • Malattia allo stadio I e II


- EBUS (endobronchial ultrasound) • Malattia allo stadio III – resecabile e non
- EUS (endoscopic ultrasound) resecabile
- TBNA (trans-bronchial needle • Malattia allo stadio IV – oncogene
aspiration) addicted e non oncogene addicted.
- EBUS-TBNA • Livelli di Espressione (TPS Tumor
- Mediastinoscopia Proportion Score) di PD-L1.
- Videotoracoscopia (VATS) Per le forme occulte di NSCLC l’opzione
terapeutica standard è rappresentata dalla
chirurgia.
STRATEGIE TERAPEUTICHE La chirurgia o in alternativa la terapia
L’efficacia delle terapie standard degli endobronchiale rappresenta lo standard
NSCLC, quali chemioterapia (CT), chirurgia anche per lo stadio 0. In questi casi andrebbe
e radioterapia (RT), resta modesta fatta preferita la segmentectomia o resezione wedge
eccezione per le forme localizzate. La chirurgia per preservare al massimo il tessuto normale
è la procedura a maggiore potenziale curativo polmonare. I pazienti con lesioni centrali
ed è indicata quando ci sono le condizioni possono essere candidati a trattamenti curativi
per garantire un’exeresi radicale, intesa come endobronchiali mediante Terapia Fotodinamica,

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Elettrocauterizzazione, Crioterapia, e Laser ND agenti di terza generazione).
YAG. - CT-RT con dose escalation della quantità
La terapia di elezione degli stadi IA e IB è di radiazione erogata.
rappresentata dalla chirurgia o dalla RT per - RT come monotrattamento.
i pazienti non suscettibili di trattamento - Utilizzo di terapia sistemica addizionale
chirurgico per compromissione funzionale prima o dopo RT-CT combinata.
o gravi comorbidità; CT e RT adiuvante non
Il trattamento di prima linea dello Stadio IV
sembrano migliorare il decorso della malattia e
prevede l’impiego di CT a base di platino per i
allo stato attuale non sono raccomandate.
pazienti con buon performance status (ECOG:
Negli stadi IIA e IIB la terapia di elezione resta
0-1) e con co-morbidità assenti o clinicamente
la chirurgia in combinazione con CT adiuvante
controllate.
o neo-adiuvante. Anche la CT preoperatoria ha
La seconda linea di trattamento prevede
mostrato benefici quanto a sopravvivenza. La
l’impiego di monoterapia con docetaxel o
sequenza ottimale tra chirurgia e CT nonché
docetaxel in associazione a nintedanib.
i benefici e i rischi della RT postoperatoria
restano oggetto di dibattito.
Lo stadio IIIA identifica un gruppo eterogeneo Malattia Oncogene Addicted
di pazienti il cui trattamento va stratificato sulla EGFR: Gli inibitori tirosinchinasici (TKIs) di
base delle seguenti caratteristiche: EGFR rappresentano il trattamento di I linea
Stadio IIIA N2 Resecato/Resecabile nei pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato
Tumore del Solco Superiore (T3, N0 o N1, M0) in presenza di mutazioni attivanti. Tra queste le
Tumore che invade la Parete Toracica (T3, N0 mutazioni a carico di EGFR definite classiche
o N1, M0) sono le delezioni dell’esone 19 e la mutazione
Gli stadi IIIA N2, suscettibili di resezione puntiforme L858R dell’esone 21, che insieme
completa del tumore e dei linfonodi, possono rappresentano circa il 90% dei casi. I TKIs
beneficiare della chirurgia seguita da CT disponibili sono rappresentati da: Gefitinib,
adiuvante postoperatoria. I benefici della CT Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib, Osimertinib.
neoadiuvante pre-chirurgica nello stadio IIIA La durata della risposta libera da malattia con
N2 sono rappresentati dalla riduzione della TKI di prima e seconda generazione è in media
dimensione del tumore che può agevolare 9-13 mesi e nel 60% dei casi la progressione è
la radicalità chirurgica, dalla eradicazione legata alla mutazione T790M nell’esone 20 di
precoce delle micrometastasi e da una migliore EGFR, che può essere trattata con osimertinib,
tollerabilità. farmaco di terza generazione indicato anche in
Gli stadi IIIA N2 inoperabili NSCLC si giovano prima linea indipendentemente dalla presenza
di RT eventualmente associata, in base alla della mutazione T790M.
compliance del paziente, a CT in concomitanza ALK: Il riarrangiamento di ALK si osserva nel
o sequenziale. il 3-7% dei casi. Gli inibitori tirosin-chinasici di
I tumori del solco superiore (T3, N0-1, M0) Il ALK disponibili sono Crizotinib e Alectinib.
trattamento elettivo è rappresentato da CT- ROS1: ROS1 è un recettore tirosino-chinasico
RT neo-adiuvante pre-chirurgica oppure, in che manifesta alcune analogie strutturali con
caso di inoperabilità, la sola RT o una strategia ALK ed è presente in circa 1-2% dei NSCLC;
combinata CT-RT. il crizotinib è il farmaco approvato per il
Per i tumori che invadono la parete toracica trattamento del riarrangiamento di ROS1.
(T3, N0-1, M0) l’approccio terapeutico Inibitori degli Immune Check Points
comprende la chirurgia, variamente combinata Gli Immune Check points fisiologicamente
con RT e/o CT, oppure l’utilizzo della sola RT. hanno la funzione di impedire alle cellule T
Malattia in stadio avanzato: di danneggiare i tessuti sani. I tumori hanno
L’ approccio terapeutico di questo eterogeneo la potenzialità di interferire con gli Immune
gruppo di pazienti va elaborato sulla base di una Check Points alterando le vie di ricognizione
serie di parametri che includono: Performance delle cellule tumorali da parte del sistema
Status; Comorbidità; Età; Istologia: Squamoso immune impedendone la soppressione. Le
vs Non Squamoso; Profilo molecolare per molecole coinvolte nel blocco del sistema
mutazione di geni drivers: Malattia Oncogene immune includono il PD-1 (programmed cell
Addicted e Malattia Non Oncogene Addicted, death protein-1) o il suo ligando (PD-L1) e
valutazione dell’espressione di PD-L1. CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte- associated
Malattia non oncogene addicted antigen-4). Gli Immune Check Points Inhibitors
Il trattamento degli stadi IIIB e IIIC prevede il sono anticorpi che bloccano le vie di immuno-
seguente approccio standard: evasione da parte delle cellule neoplastiche.
- CT sequenziale o concomitante a RT Nel trattamento del cancro del polmone sono
(doppietta di platino in associazione ad disponibili: Nivolumab e Pembrolizumab che

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bloccano il legame di PD-1 nei confronti di early detection in lung cancer. Open Biol. 2017;
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approccio prevede sostanzialmente Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al. Alectinib versus
l’utilizzo di platino/etoposide come crizotinib in patients with ALK-positive non-
trattamento di prima linea. Nei pazienti small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label,
randomised phase 3 trial. Lancet 2017; m390:29-
in progressione di malattia a seguito
39.
di trattamento chemioterapico, è Horn L et al. First-line atezolizumab plus che-
attualmente consigliato l’utilizzo motherapy in extensive-stage small- cell lung
di Topotecan, anche se il livello di Cancer, N Engl J Med 2018; 379:2220-2229.
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44
6. LA SINDROME DELLE APNEE
OSTRUTTIVE
Donato Lacedonia1; Pasquale Tondo2
1
Professore Associato Malattie Apparato Respiratorio, Dipartimento di Scienze Mediche
e Chirurgiche Università di Foggia
2
Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Respiratorio, Università di Foggia

INTRODUZIONE AHI ≥15 erano, rispettivamente, del 15% e 5%


La sindrome delle apnee durante il sonno negli uomini e del 9% e 4% nelle donne. Studi
(OSAS) è una malattia descritta per la prima più recenti suggeriscono un ulteriore aumento
volta nel 1965 come una alterazione patologica della prevalenza, probabilmente legato
caratterizzata da “pause” o interruzioni del all’aumento di soggetti in sovrappeso e obesi, in
normale respiro durante il sonno, che può particolare con un aumento della percentuale
comportare rischi importanti per la salute dei soggetti affetti da OSAS moderato-severa
visibili anche durante la veglia. È un disturbo (AHI ≥15) che varia dal 13% degli uomini al 6%
respiratorio del sonno caratterizzato da episodi delle donne di età compresa tra 30 e 70 anni.
ripetuti di completa o parziale ostruzione delle Dati più recenti sulla prevalenza dell’OSAS
vie aeree superiori (russamento, limitazione giungono dallo studio svizzero HypnoLaus del
del flusso aereo, ipopnee e apnee ostruttive) 2015, con valutazione polisonnografica su un
associate a fasiche cadute dell’ossiemia e ampio campione di soggetti adulti dove il 23,4%
conseguenti desaturazioni dell’emoglobina delle femmine e il 49,7% dei maschi erano
arteriosa. Le ripetute apnee e/o ipopnee affetti dalla patologia, per forme moderato-
determinano uno sforzo respiratorio notturno, severe (≥15 eventi per h).
con possibili modificazioni della frequenza Nonostante il crescente interesse clinico per
cardiaca ed aumento dei valori pressori durante i disturbi del sonno, molti casi di OSAS non
il sonno, possibile compromissione della vengono diagnosticati e i dati attualmente
ossigenazione notturna, e frammentazione del disponibili sulla prevalenza sembrerebbero in
sonno. realtà sottostimare l’entità del fenomeno. In
Esistono solide evidenze che l’OSAS è Italia si stima che ad oggi solamente 460.000
responsabile di: danno cardio-cerebro- pazienti con OSAS moderata-severa siano
vascolare acuto e cronico; mortalità cardio- diagnosticati (4% della prevalenza stimata)
vascolare; rischio di incidenti lavorativi e e appena 230.000 siano trattati (2% della
stradali (per sonnolenza diurna, derivante prevalenza stimata).
dall’alterata architettura del sonno a causa Età. L’OSAS può verificarsi a tutte le età, anche
delle apnee), di 3,5-8 volte più alto rispetto se l’età media alla diagnosi è tra 40 e 50 anni.
ai soggetti sani; impegno di ingenti risorse L’incidenza dell’OSAS sembra aumentare con
sanitarie per trattare le conseguenze dell’OSAS l’età, raggiungendo il picco dopo i 65 anni.
non diagnosticata e non adeguatamente Sesso. Vi è una forte predominanza di OSAS
trattata, connessa con l’insorgenza di patologie negli uomini; il rapporto tra i due sessi è
cerebro-cardio-vascolari croniche. di circa 3:1 rispetto alle donne in età pre-
menopausa. La ragione di questa disparità
non è completamente compresa. Influenze
EPIDEMIOLOGIA ormonali sul controllo della respirazione e
L’OSAS è una malattia estremamente dell’attivazione muscolare delle vie aeree
frequente nella popolazione adulta del mondo superiori durante il sonno oltre che la
Occidentale, con rilevanti conseguenze differente distribuzione del grasso tra i
sanitarie sociali ed economiche. due sessi sembrerebbero spiegare alcune
Nello studio di coorte del Wisconsin del 1993, di queste differenze. Le stesse motivazioni
che coinvolgeva 602 soggetti, russatori, giustificherebbero l’aumento della prevalenza
apparentemente sani, di età compresa tra i di OSAS nelle donne dopo la menopausa.
30 anni e 60 anni, veniva dimostrato che il Razza. Lo Sleep Heart Health Study ha trovato
24% degli uomini ed il 9% delle donne aveva un lieve aumento del rischio di sviluppare
un AHI ≥5, mentre la prevalenza di AHI ≥10 e OSA da moderata a severa nei soggetti Afro-

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45
americani (20%) e negli indiani d’America (23%) critica di occlusione). Infatti è stata osservata
rispetto alla restante popolazione statunitense una riduzione di Pcrit in soggetti con OSA
(17%). Queste differenze tra i gruppi razziali rispetto ai controlli in condizioni di anestesia
possono essere dovuti a variazioni nell’anatomia generale e paralisi muscolare.
cranio-facciale.
Obesità. Il maggior fattore di rischio per OSAS
è l’obesità (nella parte superiore del corpo).
Attività del muscolo dilatatore delle
Il rischio di OSAS aumenta progressivamente vie aeree superiori e reattività riflessa
con l’aumento del BMI e ancora di più con Durante la veglia, i pazienti con OSA sembrano
l’aumento della circonferenza del collo. compensare questa collassabilità attraverso i
Questo è, molto probabilmente, correlato al riflessi protettivi determinati da un aumento
restringimento delle vie aeree superiori a causa di attività dei muscoli dilatatori delle VAS
del grasso in eccesso. per mantenere la pervietà delle vie aeree.
Di conseguenza, il muscolo genioglosso ha
una maggiore attività nei pazienti con OSA
FISIOPATOLOGIA rispetto ai soggetti controllo. Un meccanismo
La fisiopatologia dell’OSAS, per quanto che si ritiene sia importante nella patogenesi
complessa, è sostanzialmente riconducibile dell’OSA è l’interazione tra anatomia faringea
alla rottura dell’equilibrio tra fattori anatomici, e ridotta capacità dei muscoli dilatatori
che impongono un alterato carico meccanico delle VAS a mantenere pervie le vie aeree
e riducono il calibro delle vie aeree superiori durante il sonno. Pertanto, mentre gli individui
(VAS), quali obesità, ipertrofia dei turbinati, sani sperimentano una perdita del tono
megalia dell’ugola, malformazioni e malposizioni muscolare delle vie aeree superiori durante
mandibolari, e fattori funzionali come, ad l’insorgenza del sonno e un certo grado di
esempio: la posizione supina, l’ipotonia instabilità respiratoria, un individuo che ha già
muscolare dei muscoli dilatatori delle alte vie una struttura anatomica compromessa sarà
aeree durante il sonno e la riduzione del drive particolarmente suscettibile allo sviluppo di
respiratorio. OSA. Oltre all’azione del drive respiratorio
centrale, l’azione del genioglosso è modulata
da meccanocettori localizzati (ad es. nelle vie
Anatomia delle vie aeree superiori
aeree superiori) che rispondono alla pressione
Le vie aeree superiori (VAS) sono una struttura faringea negativa. Uno di questi meccanismi
complessa coinvolta nell’esecuzione di diverse è l’attivazione del genioglosso in risposta a
funzioni come la parola, la deglutizione di rapidi cambiamenti di pressione negativa
cibo/liquidi ed il passaggio dell’aria per la intrafaringea, che nei soggetti con OSAS
respirazione. Le VAS sono composte da sembra essere alterata.
numerosi muscoli e tessuti molli, perciò
sono costituite da una struttura collassabile
che si estende dal palato duro fino alla Arousal
laringe. La loro capacità di cambiare forma Gli arousal sono dei microrisvegli, registrati
e momentaneamente chiudersi, essenziale solo a livello elettroencefalografico e spesso
per parlare e deglutire durante la veglia, può non percepiti dal paziente, che tipicamente
favorirne il collasso come durante il sonno. Da un si manifestano al termine di un’ipopnea
punto di vista puramente anatomico, una VAS o un’apnea. Sono stati a lungo ritenuti un
stretta è generalmente più incline al collasso importante meccanismo protettivo per
rispetto ad una più larga. Di conseguenza, la riapertura delle vie aeree, in quanto la
misurando l’area della sezione trasversale maggior parte degli eventi respiratori sono
delle vie aeree superiori mediante tomografia associati al risveglio corticale ed al ripristino
computerizzata e risonanza magnetica durante del tono muscolare con conseguente ripresa
la veglia, possiamo notare come questa sia del regolare calibro della VAS e passaggio del
ridotta nei pazienti con OSA rispetto a soggetti flusso aereo. Tuttavia, recenti studi hanno
sani. Gli studi di imaging durante la veglia, fornito importanti informazioni sul ruolo
tuttavia, sono solo relativamente attendibili, funzionale dell’arousal durante il sonno nei
in quanto l’attività dei muscoli coinvolti soggetti con OSA, scardinando il concetto per
nella dilatazione delle VAS può determinare cui esso è essenziale alla riapertura delle vie
differenze funzionali legate anche a fattori aeree. Infatti, dati sperimentali di induzione
diversi dall’anatomia. Oltre a queste misure dell’arousal hanno mostrato come il flusso
strutturali è necessario determinare anche inspiratorio tende ad incrementare già prima
la pressione alla quale collassano le vie aeree dell’arousal. Combinazioni di stimoli come
superiori durante il sonno (Pcrit, pressione l’anidride carbonica e la pressione negativa

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46
possono attivare i muscoli dilatatori delle Volume polmonare
VAS durante il sonno, ritardando i risvegli, e L’interazione tra pervietà faringea e volume
possono essere utili a ripristinare la pervietà polmonare è ritenuta un importante
faringea. Secondo alcuni studi potrebbe essere contributo alla patogenesi dell’OSA. In effetti,
l’OSAS stessa (a causa della frammentazione la meccanica delle vie aeree superiori può
del sonno, ipossia e ripetuta ostruzione delle essere modulata da cambiamenti nel volume
vie aeree) a determinare un’alterazione della polmonare durante la veglia e il sonno in
soglia di arousal, piuttosto che un’anomalia individui sani. All’interno del range che va dal
intrinseca nella soglia di arousal a determinare volume residuo alla capacità polmonare totale,
l’OSA. Sebbene questi cambiamenti siano utili c’è una dipendenza fra il volume polmonare ed
per ripristinare rapidamente il flusso d’aria e il diametro trasverso delle vie aeree superiori
invertire la desaturazione ossiemoglobinica misurato durante la veglia. Questa dipendenza
e l’ipercapnia, possono anche destabilizzare dal volume polmonare sembra essere più
la respirazione e far permanere la gravità pronunciata nei pazienti con OSA rispetto ai
dell’apnea. Pertanto strategie per prevenire gli soggetti controllo. I cambiamenti del volume
arousal durante il sonno (aumentando la soglia polmonare sono in grado di modulare la
di eccitazione) sono un interessante settore di pervietà delle vie aeree superiori nell’OSA; ad
ricerca nell’ambito di nuove terapie per l’OSAS, esempio, è stato dimostrato, in modelli animali,
utile soprattutto nei pazienti che si svegliano che quando il volume polmonare è ridotto c’è
facilmente durante il sonno (bassa soglia di uno spostamento del diaframma e del torace
eccitazione). verso l’alto. Questo movimento provoca una
perdita di trazione verso il basso sulle VAS,
Stabilità del controllo ventilatorio determinando un maggiore collasso delle
stesse. Dati ottenuti esaminando l’interazione
Una caratteristica tipica dell’OSA è la
tra le vie aeree faringee passive ed il volume
respirazione ciclica, per cui il paziente oscilla tra polmonare privo di fattori neuromuscolari
eventi respiratori ostruttivi (sonno) e arousal nei pazienti con DRS suggeriscono che simili
(veglia). Inoltre, eventi ostruttivi tendono meccanismi possano contribuire alla patogenesi
a verificarsi durante periodi in cui il drive dell’OSA.
respiratorio è basso. Pertanto, la stabilità del Inoltre durante il sonno la resistenza delle
controllo ventilatorio è ritenuta un contributo vie aeree superiori aumenta e questo può
importante nella patogenesi dell’OSA. La determinare una riduzione del volume
stabilità del controllo ventilatorio può essere polmonare e quindi facilitare la collassabilità
descritta usando il concetto ingegneristico delle VAS.
di loop gain. Essenzialmente, il loop gain è un
termine usato per descrivere la stabilità di un
sistema controllato da feedback dei loops. Genetica
Nel contesto del controllo ventilatorio, il loop Gli studi hanno mostrato chiaramente una base
gain si riferisce alla stabilità dell’apparato familiare comune allo sviluppo dell’OSA, sia per
respiratorio e a come il sistema risponde ad i pazienti obesi che per i non obesi con OSA.
un disturbo del respiro (ad es. arousal). In altre L’anatomia (obesità, struttura cranio-facciale)
parole, il loop gain può essere considerato ha chiaramente basi genetiche, ma anche tratti
come propensione per il sistema alla base del come la dimensione delle strutture dei tessuti
controllo ventilatorio a generare fluttuazioni molli e delle vie aeree superiori, le anomalie del
cicliche nell’output ventilatorio (osservate nella controllo ventilatorio e le risposte respiratorie
respirazione periodica). Intrinsecamente un alto alle resistenze durante il sonno potrebbero
loop gain è instabile (vale a dire, un’importante avere una base genetica. In questo settore si
risposta ventilatoria a piccoli stimoli respiratori) attendono quindi importanti sviluppi derivanti
rispetto ad un basso loop gain (ad es. minore dall’uso di nuove tecnologie di analisi genetica e
sensibilità agli stimoli). I pazienti con OSA dall’utilizzo di sistemi computazionali innovativi
hanno effettivamente un elevato loop gain in grado di analizzare una notevole quantità di
e questo può suggerire che l’instabilità dati.
ventilatoria è un meccanismo importante che
contribuisce ai disturbi respiratori del sonno.
D’altro canto, un elevato loop gain può anche DIAGNOSI
aumentare la risposta ventilatoria all’arousal, Una storia medica dettagliata ed esame clinico
inducendo un’iperventilazione tale da portare la sono importanti nella valutazione dei pazienti
PaCO2 al di sotto della soglia di apnea durante il sospettati di avere una OSAS. Tuttavia, le
sonno successivo, e quindi favorendo l’inizio di caratteristiche cliniche da sole non sono
un’apnea centrale. sufficienti per diagnosticare il disturbo con

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47
certezza. Pertanto, la diagnosi di OSAS si basa BMI, possono essere valutate la morfologia
sulla corrispondenza di caratteristiche cliniche e conformazione delle vie aeree superiori. Il
e obiettive risultate da uno studio sul sonno. restringimento delle vie aeree superiori può
Alcune informazioni predittive possono essere essere sostenuto da anomalie della mandibola,
ottenute da questionari autosomministrati cranio facciali o dei tessuti molli. I fattori
(ad esempio il questionario di Berlino o il basati sull’esame fisico come la conformazione
questionario Stop-Bang), che sono utilizzati cranica, il grado faringeo (valutato mediante
in alcuni centri del sonno per semplificare la ispezione visiva di una bocca aperta) e la
valutazione dei pazienti con sospetto di OSAS. presenza di retrognazia sono stati identificati
Tuttavia, ad oggi, non c’è un test abbastanza come utili predittori di OSAS. Un approccio
affidabile per diagnosticare l’OSAS durante il semplice per valutare il restringimento delle
giorno. L’anamnesi medica dovrebbe includere vie aeree superiori è il Mallampati score, che
notizie del/della partner del paziente in quanto secondo alcuni dati determina un aumento di
può fornire importanti informazioni su ciò che oltre sei volte della probabilità di essere affetti
accade durante la notte. da OSAS per ogni punto in più.
La sintomatologia caratteristica di un paziente
con OSAS è data da sintomi notturni e sintomi
Esami strumentali
diurni.
Sintomi notturni. Apnee e roncopatia sono i Il “Gold standard” per la diagnosi di OSAS
sintomi distintivi di OSAS in quanto riflettono il resta la polisonnografia (PSG), un esame
restringimento critico delle vie aeree superiori. multiparametrico, che consente la stadiazione
L’evidenza di choking (risvegli notturni del sonno del paziente e il monitoraggio
con senso di soffocamento) o di respiro simultaneo di parametri prevalentemente
ansimante sembrano anche essere utili per cardio-respiratori. La PSG, dunque, consente
l’identificazione dei pazienti con OSAS. Alcuni di confermare o di escludere con certezza
pazienti riportano anche frequente nicturia la presenza di DRS e quindi anche di OSA.
e sonno agitato, quest’ultimo probabilmente Tuttavia data la sua complessità, i costi elevati
riflette gli effetti degli arousal sul sonno. e per le richieste diventate ormai esorbitanti
Sintomi diurni. I problemi più comuni legati nei pochi laboratori del sonno, si tende spesso
ai pazienti affetti da OSAS sono l’eccessiva a ricorrere ad esami validati più semplificati,
sonnolenza diurna (EDS) ed una tendenza come il monitoraggio cardiorespiratorio (MC-
ad addormentarsi durante il giorno. Questo R) durante il sonno, che però, non permette la
sintomo mostra sostanziale variabilità stadiazione del sonno.
intersoggettiva, che peraltro non sembra La polisonnografia standard, effettuata in
essere correlato alla gravità dell’OSAS. Il laboratorio del sonno, permette la lettura
questionario più utilizzato per valutare la del sonno secondo i criteri standard (EEG;
sonnolenza soggettiva del paziente è l’ESS EOG; EMG sottomentoniero), la stadiazione
(Epworth Sleepiness Scale), che chiede ai del sonno, il riconoscimento degli elementi
pazienti di valutare la propria tendenza ad microstrutturali e degli arousal; l’identificazione
addormentarsi in diverse situazioni. Altri test diretta degli eventi respiratori; il rumore
oggettivi per valutare la sonnolenza includono: respiratorio, il flusso aereo oro-nasale, i
il Multiple Sleep Latency Test, il Maintenance movimenti toraco-addominali, la frequenza
of Wakefulness Test e l’Osler Test. Tali test, cardiaca e l’ECG; la SaO2, la posizione
però, richiedono tempo, sono costosi e, di corporea, e ancora, seppure facoltativi, la
conseguenza, sono usati raramente nella pressione endoesofagea, la pressione arteriosa
pratica clinica quotidiana. Altri sintomi diurni sistemica e i movimenti degli arti attraverso
segnalati dai pazienti con OSAS includono l’EMG dei muscoli tibiali anteriori (Figura 1).
affaticamento, cefalea al risveglio, difficoltà di La PSG resta un esame complesso e
concentrazione, cambiamenti di personalità e dispendioso in termini di risorse strumentali,
depressione. umane e per tempi di attesa, ed il suo utilizzo di
Il secondo step dell’iter diagnostico è dato massa per la diagnosi di OSAS è di fatto stato
dall’indagine clinico-obiettiva. A tal proposito soppiantato dai monitoraggi cardiorespiratori;
numerosi sono, infatti, i fattori di rischio tuttavia essa rimane un esame fondamentale
correlati all’OSAS. ed irrinunciabile in diversi casi: casi clinici
Oltre alle valutazioni antropometriche complessi per la presenza di comorbidità,
relative alla raccolta dei dati sull’eventuale quadri clinici discrepanti tra sintomatologia e
grado di obesità, valutando essenzialmente il dati derivati dal MC-R, casi che restano dubbi

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48
FIGURA 1.

Polisonnografia. Nella
parte superiore sono
presenti le tracce
elettroencefalografiche,
necessarie per la
stadiazione del sonno,
mentre nella parte
inferiore i segnali
relativi agli eventi
respiratori. In questo
caso sono evidenziate
alcune ipopnee con le
rispettive desaturazioni
ed il corrispondente
arousal (linea rossa).

FIGURA 2.

Monitoraggio
cardiorespiratorio.
L’immagine mostra
i segnali minimi
indispensabili per
l’identificazione degli
eventi respiratori. Si
notino le caratteristiche
delle apnee ostruttive
con le relative
desaturazioni.

con sistemi diagnostici semplificati, casi di Qualunque sia lo strumento utilizzato, la diagno-
persistenza della sonnolenza diurna nonostante si dell’OSA è basata sulla documentazione dei
una buona compliance alla terapia. singoli eventi respiratori, sulle caratteristiche e
Il monitoraggio cardiorespiratorio completo sul numero, ottenendo indici sui quali si basa la
(MC-R) non comporta l’utilizzo dei sensori gravità del quadro ostruttivo a carico delle pri-
elettroencefalografici e quindi non permette me vie aeree (Tabella 1).
Questi indici, associati al quadro clinico com-
l’identificazione dei periodi di sonno, né la
prensivo delle eventuali patologie concomitanti,
distinzione fra sonno NREM/REM; i restanti
oltre che la diagnosi orientano anche la scelta
segnali respiratori invece sono solitamente
terapeutica e la successiva valutazione dell’effi-
tutti utilizzati e quindi consente una
cacia del trattamento.
buona identificazione delle apnee/ipopne, L’AHI e/o l’RDI esprimono il numero di eventi
desaturazioni, il russamento ed altri elementi respiratori anomali per ora di sonno (o di
come il monitoraggio della frequenza cardiaca registrazione nel caso di MC-R). Il numero di
o i movimenti delle gambe (Figura 2). eventi respiratori (AHI o RDI) è ancora oggi

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49
AHI Indice di apnea-ipopnea (apnea-ipopnea index) TABELLA 1.
Esprime il numero di apnee + ipopnee per ora di sonno (nel caso di PSG) o di registrazione (MC-
R), in base alla presenza o meno di tracce ipnologiche. È l’indice di riferimento più usato per Principali indici
stabilire la diagnosi e il grado di severità dell’OSAS respiratori di una
polisonnografia.
RDI Indice disturbo respiratorio nel sonno (respiratory disturbance index). È dato dal numero
di apnee + ipopnee + flusso limitazione correlato con arousal (o RERA) per ora di sonno. Di
fatto è un parametro calcolabile solo con polisonnografia completa, spesso viene utilizzato,
impropriamente, come sinonimo dell’AHI.

T90 Tempo di ipossiemia: tempo totale di sonno trascorso con SaO2 = o <90%
Utile per evidenziare una condizione di insufficienza respiratoria notturna solitamente definita
come T90 ≥30% del tempo di registrazione (o di sonno)

ODI Indice di desaturazione (oxygen desaturation index)


Esprime il numero di eventi desaturazione (caduta SaO2 ≥3 o 4%) per ora di registrazione (o di
sonno).

considerato il più importante parametro per un’interfaccia o maschera di ventilazione


la classificazione della severità dell’OSA, (nasale, oronasale, endonasale) e un tubo
solitamente affiancato dai dati relativi ai valori flessibile in grado di connettere la CPAP alla
di saturazione (Tabella 2). maschera di ventilazione.
Per quanto al momento resta l’indice più La titolazione del valore terapeutico di CPAP,
utilizzato, vari studi hanno evidenziato come ovvero la ricerca della pressione terapeutica
ridurre ad un solo parametro una patologia così idonea per il singolo paziente, rappresenta
complessa può rivelarsi una semplificazione la fase più critica, perché oltre la pressione
eccessiva, tant’è che molte volte non si trovano terapeutica va individuata anche l’interfaccia
correlazioni tra questo indice ed altri indicatori
più idonea per il paziente.
di malattia o sistemi di stratificazione del
La titolazione della CPAP può essere ottenuta
rischio cardiovascolare e di mortalità.
con vari sistemi che vanno dal monitoraggio
diretto del paziente nel corso della notte fino
TERAPIA E MANAGEMENT all’utilizzo, anche a domicilio, di AutoCPAP
All’inizio degli anni ‘80, il ricercatore Colin (apparecchiature in grado autonomamente di
Sullivan (University of Sydney) propose un analizzare i flussi respiratori del paziente), ma è
apparecchio che forniva un flusso d’aria ad fondamentale che il valore di pressione stabilito
una certa pressione, trasmessa attraverso sia in grado di eliminare ogni apnea, ipopnea,
un tubo ad una maschera nasale, nasceva desaturazione arteriosa, russamento, RERA
così la pressione positiva continua (CPAP). in ogni stadio del sonno e posizione corporea.
Inizialmente accolta con molto scetticismo Per quanto il valore definitivo di pressione è
dal mondo scientifico, la CPAP è diventata il comunque un compromesso tra la compliance
“gold standard” per il trattamento delle apnee del paziente, il valore assoluto di PAP raggiunto
del sonno. Pur evolvendosi tecnologicamente e i benefici clinici derivati.
ed esteticamente, nel corso degli anni, resta I benefici della CPAP sono molteplici: stabilizza
sostanzialmente, costituita da tre componenti: le alte vie aeree, favorisce gli scambi gassosi
un compressore in grado di generare un migliorando l’ossigenazione ossiemoglobinica,
flusso di aria continuo a pressione positiva, induce un miglioramento della compliance

Classificazione della severità dell’OSAS in base all’Indice Apnea-Ipopnea (AHI) TABELLA 2.

Lieve AHI ≥5 Classificazione


dell’OSAS in funzione
Moderato AHI ≥15 e <30 del numero e severità
degli eventi respiratori.
Grave AHI ≥30
Classificazione delle desaturazioni

Lieve Media dei valori minimi di SaO2 >90%


Moderata Media dei valori minimi di SaO2 <90%, ma >85%
Grave Media dei valori minimi di SaO2 <85%;

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polmonare e della qualità del sonno, con un ampliamento dell’area faringea ed
effetti benefici dal punto vista emodinamico. eliminando e/o riducendo l’ostruzione
Moltissimi studi ne hanno attestato, inoltre, la a livello delle fosse nasali. Attualmente
capacità di indurre una diminuzione di eventi sono a disposizione numerosi
cardiovascolari e metabolici con impatto trattamenti chirurgici, a partire dalla
positivo su ipertensione arteriosa, scompenso uvulo-palato-faringo-plastica (UPPP),
cardiaco, aritmie atriali e ventricolari, uvulo-palato-plastica laser-assistita
aterosclerosi, diabete, insulino-resistenza e (LAUP), riduzione volumetrica della
altre alterazioni del metabolismo lipidico, oltre lingua con radiofrequenze, chirurgia
che un miglioramento della sonnolenza diurna, nasale con la riduzione dei turbinati
dell’attenzione/vigilanza, un miglioramento e con la ricostruzione funzionale del
della funzionalità globale, delle funzioni naso, fino a tecniche più complesse
esecutive e della memoria. come l’avanzamento bimascellare,
Nonostante la CPAP sia un presidio altamente l’osteodistrazione maxillo-mandibolare e
efficiente in termini di risposta terapeutica, l’osteotomia mandibolare.
molti sono i trattamenti alternativi che - Terapia Farmacologica: I farmaci sinora
possono essere utilizzati a seconda del sperimentati agiscono su vari fronti. I più
paziente, della gravità della malattia e promettenti sono quelli che favoriscono
dell’obiettivo che il trattamento vuole il mantenimento della pervietà delle vie
raggiungere. aeree attraverso un’azione diretta sui
I cardini dei trattamenti alternativi sono i muscoli delle VAS (ad es. fitostigmina
seguenti: e mirtazapina) e recentemente
- Rimozione delle condizioni favorenti la combinazione tra atomoxetina
le anomalie funzionali delle vie aeree e oxibutinina. Altri meccanismi
superiori durante il sonno. Tali condizioni interessanti, potrebbero essere quelli
sono rappresentate, in primis, dal alla base della stabilizzazione del drive
calo ponderale. La riduzione del respiratorio e della risposta agli arousal.
peso corporeo è il primo “step”, da I dati disponibili sono ancora pochi per
chiedere al paziente. Di per sé il calo cui ad oggi non esiste alcun trattamento
ponderale è terapeutico e agisce ad farmacologico approvato per la terapia
“effetto domino”, come “adiuvante” dell’OSAS, nonostante molte molecole
alle successive terapie che vengono siano state testate.
prescritte.
- Terapia posizionale. Può essere Follow-up
suggerita per quei casi di OSAS in cui
Il paziente affetto da sindrome delle apnee
gli eventi respiratori si presentano
durante il sonno sottoposto a terapia
solo in posizione supina con l’impiego
ventilatoria domiciliare deve essere inserito
di dissuasori posturali, meccanici o in un programma di follow-up, che prevede
elettronici. un controllo ambulatoriale (valutazione clinica
- Stimolazione elettrica delle vie di efficacia e di aderenza al trattamento
respiratorie. Sperimentalmente è stato notturno CPAP) entro 3 mesi dalla fornitura
dimostrato che la stimolazione elettrica del ventilatore. È stato infatti dimostrato che
del genioglosso provoca una riduzione chi utilizza la CPAP nei primi mesi continuerà
degli eventi apnoici di tipo ostruttivo, ad utilizzarla nel tempo, e viceversa chi
riducendo la resistenza delle VAS. Si non la utilizza in questa fase difficilmente la
tratta, però, di dati incoraggianti che utilizzerà in seguito. Inoltre è bene prevedere
meritano ricerche più approfondite. un’ulteriore valutazione clinica di efficacia
- Oral appliance o dispositivi ortodontici. e aderenza al trattamento notturno CPAP
L’utilizzo delle Oral appliance viene almeno una volta ogni 12-24 mesi. Eventuali
indicato nel semplice russamento, per le ulteriori monitoraggi devono essere realizzati
forme lievi/moderate e in pazienti che in funzione del quadro clinico del paziente.
non tollerano la CPAP. In condizioni standard, il controllo dell’efficacia
- Terapia chirurgica. Ha l’obiettivo di della terapia può essere effettuato con un
rimuovere le alterazioni maxillo-facciali, sistema di monitoraggio cardio-respiratorio.
congenite o acquisite; le alterazioni L’innovazione tecnologica può contribuire a
morfologiche dei tessuti molli delle una riorganizzazione dell’assistenza sanitaria,
alte vie aeree (VAS) e tutte quelle in particolare sostenendo lo spostamento del
condizioni favorenti l’OSAS, realizzando fulcro dell’assistenza sanitaria dall’ospedale

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al territorio, attraverso modelli assistenziali effetti sono più importanti in associazione
innovativi, incentrati sul cittadino e facilitando con altre conseguenze correlate all’apnea,
l’accesso alle prestazioni sul territorio come l’ipossia tissutale e una maggiore attività
nazionale. L’uso della telemedicina, definita simpatica. L’allungamento atriale provoca
come l’uso delle tecnologie dell’informazione anche la secrezione del peptide natriuretico
e della comunicazione per fornire assistenza atriale, causando la nicturia, un sintomo di
sanitaria a distanza, potrebbe risolvere alcuni OSA. L’attività simpatica, infatti, stimola il
dei problemi nella gestione dei pazienti con rene a rilasciare renina, che determina elevati
OSA. livelli circolanti di angiotensina II e aldosterone.
Queste osservazioni suggeriscono fortemente
COMORBIDITÀ che il sistema renina-angiotensina sia coinvolto
nell’ipertensione associata a OSAS. Ulteriori
Attualmente, le comorbidità sono un
evidenze sono riconducibili a studi su roditori
argomento importante nella ricerca clinica
esposti ad ipossia intermittente, dove
sull’ OSA. Diversi studi hanno dimostrato un
l’attivazione simpatica determina ipertensione
aumento di prevalenza delle comorbidità nei
attraverso l’efflusso di catecolamine
pazienti OSA. La distribuzione delle stesse
surrenaliche.
differiva tra uomini e donne, con diabete e
cardiopatia ischemica prevalenti negli uomini
Disturbi metabolici. La relazione tra OSA e
con OSA e ipertensione e depressione diffusi
metabolismo è altamente complessa. Da un
nelle donne con OSA rispetto ai soggetti sani.
lato, l’OSA è spesso associata ad obesità, che
Secondo alcuni studi, le comorbidità gravano
di per sé è caratterizzata da un disturbo del
progressivamente con l’aumentare della gravità
metabolismo e infiammazione del tessuto
OSA.
adiposo. D’altra parte, l’ipossia intermittente
notturna influenza il metabolismo del
Patologie cardiovascolari. Il sonno normale
prevede un periodo di basso stress fisiologico, glucosio e l’OSA potrebbe contribuire in
vantaggioso per il sistema CV. In particolare, modo indipendente alla patogenesi di disturbi
durante il sonno non REM (circa l’80% del metabolici.
tempo di sonno totale), l’attività simpatica
diminuisce e l’attività parasimpatica aumenta, OSA e sindrome metabolica. La sindrome
con abbassamento della pressione sanguigna metabolica (MetS) è altamente prevalente
(BP) e della frequenza cardiaca. Tuttavia, nei pazienti con OSA e, secondo alcuni
i disturbi respiratori del sonno (DRS) autori, l’OSA dovrebbe essere considerata
interrompono la normale architettura del come un’ulteriore manifestazione di MetS.
sonno. Le apnee e le ipopnee sono associate L’OSA può giocare un ruolo nella patogenesi
a 4 conseguenze avverse acute del CV: 1) dell’insulino-resistenza, principale caratteristica
anomalie dei gas nel sangue arterioso, con della sindrome metabolica, attraverso ipossia
ipossiemia intermittente - riossigenazione intermittente e perdita o frammentazione
e fluttuazioni nella PCO2; 2) eccitazioni del sonno. Studi approfonditi si stanno
eccessive; 3) diminuzione parasimpatica e concentrando sui complessi meccanismi
aumento dell’attività simpatica; 4) grandi dell’interazione tra OSA/ipossia intermittente,
oscillazioni della pressione intratoracica disfunzione degli adipociti, e l’attivazione
negativa. infiammatoria nel tessuto adiposo. Anche se il
Le grandi oscillazioni della pressione negativa trattamento dell’OSA con CPAP non modifica
dovute allo sforzo inspiratorio nei confronti il grasso viscerale o le variabili metaboliche
di una via aerea superiore chiusa si riflettono a meno che non si verifichi un concomitante
nella pressione juxta-cardiaca aumentando calo ponderale. Tuttavia, l’uso della CPAP (per
la pressione transmurale di tutte le strutture 8 ore/notte) migliora l’insulino-resistenza,
intratoraciche, inclusi atri, ventricoli, aorta suggerendo che un trattamento notturno
intratoracica e letti vascolari polmonari, con prolungato con CPAP potrebbe essere
effetti avversi su queste strutture. La pressione necessario per modificare il metabolismo del
negativa aumenta il postcarico ventricolare glucosio nell’OSA, probabilmente attraverso
sinistro, aumentando il consumo di ossigeno una riduzione dell’attività simpatica. L’attività
miocardico con variazioni della gittata sistolica. dell’insulina nel corpo carotideo, e un
Gli atri sono, quindi, vulnerabili alla pressione percorso comune che coinvolge sia l’ipossia
negativa circostante, si allungano facilmente, intermittente che il metabolismo, è una
stimolano i meccanorecettori con l’attivazione interessante ipotesi patogenetica che potrebbe
di canali ionici che facilitano lo sviluppo di spiegare gli effetti intrecciati dell’OSA e del
aritmie atriali, in particolare la FA. Questi disturbo metabolico del glucosio.

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OSA e diabete. L’ OSA non trattato nei BPCO spesso mostrano una scarsa qualità
pazienti diabetici è associato ad un aumento del sonno con associata ipoventilazione.
della prevalenza di neuropatia, retinopatia L’uso dell’ossigeno durante il sonno potrebbe
diabetica e nefropatia. Dati sugli effetti della contribuire ad una mancata diagnosi di certezza
CPAP sulle complicanze diabetiche sono riguardo all’OSA. Inoltre, dati insufficienti
scarsi, tuttavia è stato evidenziato un rischio sono disponibili sul ruolo di entrambi, BPCO o
più elevato di eventi avversi nei pazienti OSAS OSA, sia in termini di presentazione clinica sia
diabetici rispetto a quelli non diabetici, e un di risultati della Sindrome Overlap, poiché le
effetto protettivo della CPAP su ricorrenti conseguenze di una grave OSA associata con
eventi cardiovascolari solo in pazienti OSA e BPCO lieve può differire da quella di un’OSA
diabetici che presentano una buona aderenza lieve associata con BPCO grave. Alcuni studi
al trattamento CPAP. In sintesi, l’OSA può mostrano, nei pazienti con tale sindrome,
peggiorare le anomalie metaboliche, e il una PaO2 inferiore ed una PaCO2 superiore
trattamento dell’OSA con sufficiente aderenza rispetto ai pazienti con OSA ed AHI simile,
potrebbe giocare un ruolo protettivo, in associazione con una maggiore pressione
soprattutto quando migliora lo stile di vita con dell’arteria polmonare a riposo e durante
concomitante perdita di peso. esercizio. Studi osservazionali hanno riportato
un aumento della mortalità nei pazienti con
Malattia renale. Le malattie renali e l’OSA Overlap rispetto ai pazienti con OSA ed un
condividono fattori di rischio comuni, come effetto protettivo del trattamento con CPAP.
ipertensione arteriosa, diabete mellito, Questi dati suggeriscono che la fisiopatologia
obesità ed età avanzata. Ognuno di questi dell’OSA e della BPCO possono interagire;
fattori può contribuire all’insorgenza ed alla infatti nella BPCO un basso indice di massa
progressione dell’altro. L’OSA può mettere in corporea (BMI) e l’iperinflazione polmonare
pericolo il rene attraverso diversi meccanismi agiscono come meccanismi di protezione
interagenti, incluso l’ipossiemia intermittente contro l’OSA, mentre l’infiammazione delle
notturna, ricorrenti picchi pressori notturni, vie aeree superiori e quella sistemica nella
iperattività simpatica, iperattivazione del BPCO potenziano gli effetti dannosi dell’OSA.
sistema renina-angiotensina, stress ossidativo È necessaria una migliore caratterizzazione
e infiammazione sistemica, disfunzione fenotipica della Sindrome Overlap per
endoteliale. Una relazione tra ipossiemia ottimizzare le strategie terapeutiche da attuare
notturna e iperattivazione del sistema renale per entrambe le malattie.
renina-angiotensina è stata sperimentalmente
dimostrata. Tre studi di coorte retrospettivi Asma. L’asma e l’OSA sono patologie frequenti
hanno riscontrato una maggiore incidenza di nella popolazione generale e sono spesso
malattie renali croniche negli OSA rispetto ai associate. Gli studi sul sonno hanno confermato
soggetti controllo. Di contro nel lungo termine che l’OSA è più comune nei soggetti asmatici
sulla popolazione dello studio Wisconsin rispetto a quelli controllo, e che l’OSA è
Sleep Cohort non è stata riscontrata alcuna risultata essere associata a una frequenza
differenza di declino dell’e-GFR tra i soggetti più elevata di esacerbazioni dell’asma. L’OSA
che mostrano inizialmente un AHI >15 e lieve-moderata è stata diagnosticata nel 49% di
altri soggetti. Alcuni articoli sugli effetti del pazienti con asma difficile da trattare. Pazienti
trattamento dell’OSA sulla funzione renale con asma grave hanno mostrato un aumento
hanno mostrato effetti positivi dell’utilizzo dell’AHI, scarsa qualità del sonno e sonnolenza
della CPAP. Si tratta per lo più di piccoli studi e diurna. D’altra parte, le vie aeree superiori nei
talvolta con risultati contrastanti. pazienti con OSA e asma sembrano essere
più piccole rispetto ai pazienti con una delle
BPCO. Sia OSA che broncopneumopatia due patologie, suggerendo un ruolo sinergico
cronica ostruttiva (BPCO) sono patologie sull’infiammazione delle vie aeree superiori
comuni e possono verificarsi nello stesso svolto sia dall’OSA che dall’asma.
paziente. La loro associazione è nota come Nell’European Sleep Apnea Database (ESADA),
“Sindrome Overlap”. La prevalenza di tale OSA e asma erano frequenti nelle donne
sindrome è stata riscontrata tra 1,0 e 3,6% obese. Uno studio di comunità a Uppsala
nella popolazione generale, 8-56% nei pazienti ha riportato peggiori qualità del sonno e
con OSA e 3-66% nei pazienti con BPCO. Nei ipossiemia notturna in donne con entrambe
pazienti con OSA, la prevalenza dell’Overlap le patologie (OSA e asma), che avevano un
aumenta con l’età, in accordo con la BPCO BMI più elevato rispetto ai controlli o a donne
che si riscontra maggiormente negli anziani con asma o OSA. Altri studi hanno riportato
rispetto ai soggetti di mezza età. Pazienti con una relazione positiva tra gravità dell’OSA

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e gravità dei sintomi dell’asma, con una Tale effetto potrebbe essere stato mediato
maggiore prevalenza di OSA lieve-moderata dall’attivazione della via di hypoxia inducible
piuttosto che grave in pazienti con asma factor (HIF) 1-alpha. Studi epidemiologici e
oppure nessuna relazione tra asma e gravità clinici hanno esplorato l’associazione tra OSA
OSA. Un’infiammazione neutrofilica piuttosto e cancro nell’uomo. La mortalità causata
che eosinofilica è stata riscontrata nei pazienti da cancro durante il follow-up è maggiore
asmatici con OSA, suggerendo un possibile nei pazienti con OSA rispetto ai controlli di
contributo dell’OSA all’asma neutrofilo. Non è campioni dalla popolazione generale, risultando
ancora chiaro se il trattamento dell’OSA con legata alla gravità dell’OSA e alla durata
la pressione positiva continua delle vie aeree
dell’ipossiemia notturna. Anche le localizzazioni
(CPAP) possa migliorare il controllo dell’asma
tumorali riportano un alto rischio di cancro del
o la funzione polmonare. Alcuni studi hanno
pancreas e melanoma nei pazienti con OSA,
riportato risultati positivi mentre altri studi
risultati negativi. Una recente revisione ha mentre il rischio di carcinoma del colon-retto
sottolineato che i risultati di diversi studi non era relativamente basso rispetto ai soggetti
consentono di documentare un miglioramento non OSA. Pertanto, sebbene la maggior parte
del controllo dell’asma, sebbene il trattamento degli studi indica che l’ipossia intermittente
con CPAP sembri avere un effetto positivo nei nell’OSA può aumentare il rischio di cancro,
pazienti con OSA grave o asma scarsamente mancano prove certe, come confermato da
controllato. risultati di due recenti meta-analisi. Una serie
di studi si sono incentrati sull’associazione di
Depressione. Quello delle apnee ostruttive nel OSA e melanoma maligno cutaneo (CMM),
sonno (OSAS) è un problema serio che affligge però, è da verificare se i dati ottenuti su
un gran numero di persone portando con sé modelli animali (topi) sono applicabili negli
diversi effetti negativi a carico della salute esseri umani. L’aggressività tumorale è
fisica, e non solo. I pazienti affetti da apnee aumentata nei pazienti con associazione di
ostruttive nel sonno, infatti, sono più inclini di CMM e OSA e con molto tempo trascorso
altri alla depressione trovandosi a vivere una a bassi livelli di saturazione di ossigeno (TST
situazione che vede grandemente ridotta la <90%) o elevato oxygen desaturation index
qualità della propria vita. In alcuni studi si è (ODI). In sintesi, l’associazione di OSA e cancro
potuto notare come l’utilizzo della pressione
è biologicamente plausibile, come dimostrato
positiva delle vie aeree (CPAP) sia stato in
dagli studi sperimentali utilizzando un modello
grado non solo di migliorare la qualità del
intermittente di ipossia. Infatti i dati umani
sonno dei pazienti affetti da apnee ostruttive
sull’incidenza di cancro e mortalità nei pazienti
del sonno, ma soprattutto di ridurre in maniera
drastica l’insorgenza di sintomi depressivi nei con OSA confermano i dati sperimentali,
pazienti affetti da OSAS. specialmente in coorti di pazienti con CMM.
Tuttavia, non sono disponibili prove definitive,
Cancro. L’associazione di OSA e cancro è stata e sono necessari studi soprattutto per quanto
esplorata negli ultimi anni. In topi portatori di riguarda il possibile rischio di maggiore
xenotrapianti di melanomi da tessuto umano, incidenza di cancro nei soggetti giovani
l’esposizione intermittente a ipossia genera con OSA oltre che atti a valutare il ruolo
una maggiore progressione tumorale associata potenzialmente protettivo del trattamento con
a metastasi e resistenza al trattamento. CPAP.

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55
7. IL TRAPIANTO DI POLMONE:
INDICAZIONI E FOLLOW-UP
Paolo Solidoro, Carlo Albera
Università di Torino Dipartimento di Scienze Mediche, S.C. Pneumologia U. Dipartimento
Cardiovascolare e Toracico, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio Molinette

INTRODUZIONE c. patologie che interessano il letto


Il trapianto polmonare è una procedura vascolare polmonare, come
terapeutica indicata in tutti i pazienti affetti da l’ipertensione arteriosa polmonare,
patologie polmonari irreversibili e invalidanti quella associata a Sindrome di
in fase terminale, con un’aspettativa di vita Eisenmenger in cardiopatie congenite,
di 12-24 mesi o, comunque, proporzionale al chirurgicamente corrette o non
tempo di attesa medio del Centro di Trapianto corrette, e l’ipertensione polmonare
a cui fanno riferimento. La Tabella 1 presenta secondaria a tromboembolia polmonare.
le indicazioni generali al trapianto di polmone. Alcune indicazioni rimangono controverse, o
Il trapianto è considerato come una delle addirittura inaccettabili per la maggior parte
opzioni terapeutiche disponibili per affrontare dei Centri di Trapianto. Per alcune fibrosi
malattie progressivamente ingravescenti non polmonari legate a connettiviti sistemiche
oncologiche che non rispondono alle terapie (Sclerodermia e Lupus Erythematosus ad
convenzionali ottimizzate. esempio) bisogna attentamente escludere
l’interessamento di altri organi e apparati (reni,
fegato, apparato gastroenterico e cuore).
INDICAZIONI
Le indicazioni al trapianto polmonare si
Le indicazioni al trapianto sono notevolmente ampliate negli ultimi
In relazione al distretto coinvolto le malattie anni: è aumentata l’età del ricevente, fino
con indicazione al trapianto polmonare possono indicativamente ai 60 anni nel trapianto
essere suddivise in tre gruppi: bilaterale, 65 anni nel trapianto singolo, 55 anni
nel combinato (polmoni e cuore o fegato o
a. patologie che interessano le vie aeree,
rene).
quali la broncopneumopatia cronica
ostruttiva (BPCO), l’enfisema da deficit
di alfa-1 antitripsina, le bronchiectasie e La scelta della procedura
la fibrosi cistica; La procedura può essere il trapianto singolo
b. patologie che interessano il o bilaterale a seconda del tipo di patologia;
parenchima polmonare come la fibrosi in generale le patologie con componente
polmonare idiopatica, la sarcoidosi infettiva (bronchiectasie e fibrosi cistica)
(in stadio fibrotico), l’istiocitosi X, la necessitano di un trapianto bilaterale, per
linfangioleiomiomatosi, l’asbestosi e evitare che l’infezione del polmone nativo si
alcune fibrosi polmonari associate a trasmetta all’organo trapiantato. Anche in
connettiviti sistemiche (con indicazione caso di ipertensione polmonare, arteriosa o
controversa); associata a malattie respiratorie si consiglia

• Malattia clinicamente grave con aspettativa di vita non superiore ai 24 mesi TABELLA 1.

• Terapia medica inefficace o non utilizzabile Selezione del ricevente:


indicazioni generali.
• Possibilità di riabilitazione futura
• Stato nutrizionale accettabile (tra l’80 e il 120% del peso corporeo ideale)
• Profilo psicosociale e supporto familiare valido
• Età indicativa <60 anni per trapianto bilaterale e <65 per trapianto singolo

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il trapianto bilaterale, per evitare il rischio di mammario e colorettale) e permangono dubbi
edema da riperfusione che si manifesta nelle sull’indicazione al trapianto in caso di neoplasie
prime fasi post-trapianto, quando tutta la aggressive con prognosi non ben definibile (per
gittata cardiaca viene deviata nel polmone esempio melanoma).
trapiantato in caso di procedura singola; la Le controindicazioni assolute al trapianto di
scelta di un trapianto bilaterale è mandatoria polmone sono riassunte nella Tabella 2.
in caso di patologie ostruttive associate ad
ipertensione polmonare; la procedura singola è
invece proponibile, in caso di estrema carenza Studio e gestione del ricevente
di organi o in caso di urgenza della procedura, Per definire l’eventuale eleggibilità di un
nelle patologie restrittive con ipertensione paziente a trapianto polmonare sono necessari
lieve o moderata, ma con la consapevolezza di pochi esami di primo livello, che devono
un aumento delle complicanze postoperatorie. orientare il medico pneumologo curante ad una
Negli ultimi anni un numero sempre maggiore patologia polmonare terminale meritevole di
di pazienti con una pregressa neoplasia extra- approfondimenti in senso trapiantologico:
toracica giunge all’osservazione dei centri • Prove di funzionalità respiratoria
trapiantologici, sia per malattie polmonari complete
non correlabili alla patologia oncologica o • Emogasanalisi
primitive sia con patologie associate alla • Ecocardiogramma con valutazione della
radio-chemioterapia utilizzate per la neoplasia. PAPs
Gli studi per quanto riguarda il trapianto di • Rx torace e TAC ad alta risoluzione.
polmone sono pochi e quasi tutti riportano
casi aneddotici. Viene consigliato un periodo A questo punto è possibile riferire il paziente ad
di tempo tra il trattamento antineoplastico un centro trapianti per un’ulteriore completa e
e il trapianto di 5 anni in caso di neoplasie definitiva valutazione. Il protocollo è piuttosto
con possibilità di recidive tardive (carcinoma complesso (Tabella 3).

TABELLA 2. • Malattia in fase di riacutizzazione grave o instabile


Selezione del ricevente: • Infezione polmonare o extrapolmonare non controllata o non trattabile farmacologicamente
controindicazioni • Neoplasia
assolute.
• Significativa disfunzione di altri organi vitali (rene, fegato, sistema nervoso centrale, diatesi emorragica)
• Patologia aterosclerotica o coronarica significativa o alterata funzione ventricolare sinistra
• Deformità della gabbia toracica
• BMI >35
• Scarso o nullo potenziale riabilitativo
• Fumo attivo
• Dipendenza da alcool o droga
• Problemi psicosociali gravi o bassa compliance al trattamento medico-chirurgico
• Non aderenza terapeutica

TABELLA 3. • Esami ematologici completi rivolti soprattutto allo studio della funzionalità renale ed epatica
• Valutazione infettivologica: studio sierologico completo epatite, HIV, Herpes (Simplex, Zoster,
Protocollo di
valutazione nel paziente
Citomegalovirus, Epstein Barr Virus), Toxoplasma; studio microbiologico (generico e miceti) su escreato,
candidato al trapianto. lavaggio bronchioloalveolare (BAL), urine
• Esami funzionali respiratori (spirometria completa, con volume residuo e studio della diffusione alveolo-
capillare, emogasanalisi, test da sforzo respiratorio)
• Esami radiologici (TC ad alta risoluzione del torace, scintigrafia polmonare perfusionale e in casi
selezionati ventilatoria)
• Valutazione cardiologica e vascolare completa (ecocardiogramma con valutazione della pressione
arteriosa polmonare, cateterismo cardiaco destro ed eventuale coronarografia in soggetti a rischio e di
regola in soggetti >45 anni, ecodoppler venoso arti inferiori)
• Densitometria ossea e valutazione endocrinometabolica
• Valutazione psicocomportamentale e del supporto famigliare
• Valutazione anestesiologico-rianimatoria
• Eventuale visita dietologica, gastroenterologica, nefrologica in casi particolari

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Il “timing” del trapianto costituisce un in lista.
problema estremamente delicato; le condizioni La Tabella 4 riporta le Linee guida al timing del
di un paziente inserito tardivamente in lista trapianto polmonare per le varie patologie.
attiva, infatti, possono deteriorarsi così Come si può notare, i criteri sono
rapidamente da impedire o rendere oltremodo prevalentemente clinici, emogasanalitici e
rischioso il trapianto stesso. funzionali.
In questi casi è possibile richiedere La gestione del paziente in lista attiva è un
un’urgentizzazione nazionale del paziente con altro momento estremamente importante;
criteri assai rigidi, che sinteticamente fanno prevede frequenti controlli clinico-funzionali
riferimento all’età del paziente (<50 anni) ed ed ematologici, l’ottimizzazione della
all’assenza di patologia settica in presenza terapia farmacologia, il mantenimento
di un supporto degli scambi (Ossigenazione di una stabilità cardiorespiratoria, un
con membrana extracorporea - ECMO - o programma di riabilitazione respiratoria, con
ventilazione meccanica invasiva) in paziente già fisiochinesiterapia e riallenamento allo sforzo,
inserito in lista attiva di trapianto. un’assistenza psicologica continua sia per il
Le patologie ostruttive hanno di solito una paziente sia per il nucleo familiare che per
storia clinica lunga e caratterizzata da episodi l’elemento di supporto (caregiver).
di riacutizzazioni infettive, seguiti spesso da Attualmente la mortalità in lista di attesa
lunghi periodi di stabilità clinica. Patologie nelle casistiche internazionali si aggira attorno
interstiziali o del circolo polmonare hanno al 20%, con punte del 40% per patologie
invece spesso un decorso rapidamente interstiziali del polmone, caratterizzate, come
ingravescente, tale da rendere più difficile una abbiamo detto, da decorso a volte rapidamente
definizione ottimale del tempo di immissione evolutivo.

A) Linee guida al timing del trapianto: BPCO, ENFISEMA E DEFICIT DI ALFA1 ANTITRIPSINA TABELLA 4.
Linee guida per il riferimento a Centro Trapianto Polmonare A/B/C/D/E

• Bode index punteggio 5-6 Linee guida al timing


• Malattia progressiva nonostante la massimizzazione della terapia del trapianto.
• Non candidabilità a riduzione di volume chirurgica o endoscopica
• PaO2 <60 mmHg, PaCO2 >50 mmHg
• FEV1 <25% pred
Linee guida per il trapianto
Pazienti con BODE index >7 o almeno uno dei seguenti:
• Storia di ospedalizzazione associata a ipercapnia acuta (PaCO2 >50 mmHg)
• Pazienti con ipertensione polmonare, cuore polmonare od entrambi nonostante ossigenoterapia
• FEV1 dopo broncodilatatore <20% del previsto e DLCO <20% del previsto o distribuzione omogenea
dell’enfisema (In caso contrario valutare riduzione di volume polmonare)
• 3 o più riacutizzazioni nell’anno precedente
BODE INDEX
VARIABILE PUNTEGGIO
0 1 2 3
BMI <21 >21
FEV1 (% pred.) ≥65 50-64 36-49 <35
MMRC scala Dispnea 0-1 2 3 4
Test cammino 6 minuti ≥350 250-349 150-249 ≤149
TOTALE 1-10
Da Celli, B. R. et al. N Engl J Med 2004;350:1005-1012, modificata
B) Linee guida al timing del trapianto: FIBROSI CISTICA
Linee guida per il riferimento a Centro Trapianto Polmonare
• FEV1<30% del previsto o in rapido declino
• Distanza percorsa al 6MWT <400 m
• Ipertensione polmonare (PAPs >35 mmHg all’ecocardiogramma o PAP media >25 mmHg al cateterismo
destro)
• Riacutizzazioni della patologia polmonare che comportino:
- Ventilazione non invasiva o ricovero in terapia intensiva
- Identificazione di germi multiresistenti
• Peggioramento dello stato nutrizionale
• Pneumotorace
• Emottisi non controllata dall’embolizzazione dell’arteria bronchiale

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B) Linee guida al timing del trapianto: FIBROSI CISTICA

Linee guida per il trapianto

• Insufficienza respiratoria cronica con:


- Ipossiemia <60 mmHg
- Ipercapnia >50 mmHg
- Ventilazione non invasiva a lungo termine
- Ipertensione polmonare
- Frequenti ospedalizzazioni
- Rapido deterioramento funzionale
- Classe funzionale IV World Health Organization

C) Linee guida al timing del trapianto: FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (UIP) E POLMONITE
INTERSTIZIALE NON SPECIFICA (NSIP)

Linee guida per il riferimento a Centro Trapianto Polmonare


• Evidenza istologica e radiologica di UIP indipendentemente dalla capacità vitale
• Evidenza istologica di NSIP fibrotizzante
• FVC <80% pred, DLCO ≤40%
• Dispnea o ogni limitazione riferibile alla patologia polmonare
• Ossigenoterapia anche da esercizio fisico
• Scarsa risposta alla terapia
Linee guida per il trapianto
• Declino di FVC ≥10% in sei mesi
• Declino di DLCO ≥15% in sei mesi
• Desaturazione <88% o distanza percorsa <250 m al test del cammino dei 6 minuti (6MWT) o declino di
50 m al 6MWT in 6 mesi
• Ipertensione polmonare al cateterismo cardiaco destro o all’ecocardiogramma
• Ospedalizzazione per declino funzionale, pneumotorace o riacutizzazione

D) Linee Guida al timing del trapianto: IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE


Linee guida per il riferimento a Centro Trapianto Polmonare
• Classe funzionale III o IV nonostante la terapia medica in corso
• Patologia rapidamente progressiva
• Utilizzo della terapia target per ipertensione arteriosa polmonare
• Malattia veno-occlusiva o emangiomatosi capillare polmonare.
Linee guida per il trapianto
• Persistenza di classe III o IV nonostante la massimizzazione della terapia inclusi i prostanoidi per 3 mesi
• Test del cammino dei 6 minuti basso (<350 m) o in decremento
• Indice cardiaco <2 l/min/ m2
• Pressione atriale destra >15 mmHg
• Emottisi, versamento pleurico o segni di insufficienza ventricolare destra

E) Linee Guida al timing del trapianto: SARCOIDOSI, GRANULOMA EOSINOFILO (ISTIOCITOSI


POLMONARE, CELLULE DI LANGHERANS, LINFANGIOLEIOMIOMATOSI (LAM)

Linee guida per il riferimento a Centro Trapianto Polmonare


• Classe funzionale NYHA III o IV.
Linee guida per il trapianto
Sarcoidosi
• Riduzione della tolleranza allo sforzo ed almeno uno dei seguenti:
• Ipossiemia a riposo
• Ipertensione polmonare
• Incremento della pressione atriale destra (>15 mm Hg).
Istiocitosi e LAM
• Grave riduzione della funzionalità respiratoria e della capacità di esercizio fisico (VO2 max <50% del
previsto).
• Ipossiemia a riposo.
Da International guidelines for the selection of transplant candidates: 2006 update, modificato

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TRATTAMENTO FARMACOLOGICO e transbronchiali vengono eseguite, per
E FOLLOW-UP POST TRAPIANTO diagnosticare un eventuale rigetto acuto
asintomatico, al primo mese e quindi, seppur
Terapia immunosoppressiva con differenti schemi nei vari centri trapianto,
• Induzione: Alcuni centri utilizzano si prosegue con controlli ogni 3-4 mesi nel
terapia immunosoppressiva di induzione primo anno, ogni 6 mesi nel secondo anno ed in
subito dopo il trapianto. Nel tempo seguito con approccio al bisogno.
le opzioni di trattamento hanno
incluso antagonisti del recettore
dell’interleuchina (IL-2), preparati COMPLICANZE
anticorpali antilinfocitari o alemtuzumab
(anti-CD52). RIGETTO
• Mantenimento: Le strategie di
Rigetto iperacuto
immunosoppressione variano tra i
centri di trapianto, ma la maggior parte Risposta immediata dovuta ad anticorpi
utilizza un regime di mantenimento circolanti preformati contro gli antigeni del
a tre farmaci, che comprende un donatore (HLA, ABO e altri antigeni), che
corticosteroide (metilprednisolone legano l’endotelio vascolare e danno inizio alla
perioperatorio seguito da prednisone), risposta immunologica dell’ospite, portando
un antimetabolita [azatioprina o alla formazione di trombi, infiltrati cellulari
micofenolato mofetile (MMF)] e un infiammatori e necrosi fibrinoide dei vasi.
inibitore delle calcineurine [ciclosporina Clinicamente, ciò comporta un fallimento
(CsA) o tacrolimus]. immediato del trapianto, anche se sono stati
riportati casi in cui una gestione efficace
I dosaggi farmacologici sono i seguenti: con immunosoppressione e plasmaferesi ha
prednisone 0,5 mg pro kg pro die per i primi controllato il rigetto. Questa complicanza
tre mesi in patologie non suppurative, poi 0,1- è diventata estremamente rara negli ultimi
0,2 mg pro kg pro die in progressiva ulteriore anni dopo lo sviluppo di metodi di screening
riduzione, azatioprina 1-1,5 mg pro kg pro die, altamente specifici per evitare donatori con
ciclosporina ad un dosaggio tale da mantenere reattività ad anticorpi anti-HLA preformati nei
la ciclosporinemia sierica alla seconda ora dalla potenziali destinatari del trapianto.
somministrazione del farmaco (in quanto il
prelievo a 12 ore dal precedente ha dimostrato
essere poco indicativo dell’AUC dei dosaggi Rigetto anticorpo-mediato (AMR)
ematici nelle successive 12 ore) indicativamente AMR è un processo anticorpo-mediato più
tra 1.000 e 1.200 ng/ml nei primi 6 mesi indolente che si sviluppa nel corso di settimane
quindi 700-900 ng/ml nei successivi 6 mesi o mesi ed è causato da anticorpi circolanti
e, infine, 500-700 ng/ml a lungo termine. di recente sviluppo contro gli antigeni del
In caso di necessità di potenziamento della donatore. Non sono stati definiti criteri
terapia immunosoppressiva (o dall’inizio in diagnostici formali per AMR, ma alcune
alcuni centri) è possibile passare al tacrolimus in evidenze contribuiscono a confermare la
sostituzione della ciclosporina o al micofenolato diagnosi: il riscontro di nuovi anticorpi anti-
in sostituzione della azatioprina, o aggiungere HLA specifici del donatore, infiltrati polmonari
m-tor inibitori (sirolimus o everolimus). ed evidenza di deposizione del complemento
Nel primo periodo si eseguono C4d e campionamenti patologici nelle biopsie
settimanalmente una spirometria ed polmonari transbronchiali. Il trattamento può
un’emogasanalisi arteriosa. Gli esami routinari includere una combinazione di rituximab,
del follow-up prevedono l’esecuzione di test plasmaferesi, immunoglobuline ev e
ematologici per la valutazione della funzionalità bortezomib nei casi più gravi.
epatorenale ed ematopoietica, del dosaggio
di immunosoppressori, dell’Rx torace, della
ricerca dell’antigenemia precoce, della PCR e Rigetto acuto
dell’immunità specifica per il Citomegalovirus Il rigetto acuto è una risposta immunitaria
(CMV) e l’Epstein Barr Virus (EBV), di sierologia cellulo-mediata attivata dal riconoscimento
per virus e Toxoplasma. La TC torace (HRTC), di antigeni del complesso maggiore di
la scintigrafia perfusionale del polmone, istocompatibilità. I reperti istopatologici
l’ecocardiogramma, i test di performance fisica includono infiltrato linfocitario perivascolare
vengono eseguiti ogni sei mesi nei primi due e/o peribronchiolare, con diffusione
anni o, ovviamente, in base a problematiche dell’infiammazione nel tessuto circostante, il
clinico-funzionali. La broncoscopia, il lavaggio che determina il grado di rigetto.
bronchioloalveolare e le biopsie bronchiali Il riscontro di reperti patologici nelle biopsie

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transbronchiali è il gold standard per la diagnosi È tipicamente caratterizzato dal rilievo
di rigetto acuto. Poiché le prime fasi del anatomo-patologico di bronchiolite obliterante
rigetto acuto possono essere asintomatiche, le (BO); più recentemente, è stata definita
broncoscopie di follow-up possono aumentare una forma più aggressiva di rigetto cronico
la probabilità di individuarlo precocemente, e restrittivo (Restrictive Allograft Syndrome, RAS)
sono utilizzate da alcuni centri durante il primo più frequente, ma non peculiare, nei pazienti
anno dopo il trapianto. sottoposti a trapianto per patologia restrittiva.
I criteri per la diagnosi e la classificazione del Il rischio di sviluppare rigetto cronico pare
rigetto acuto definiti dalla International Society essere correlato prevalentemente con il
for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) numero degli episodi di rigetto acuto, con la
sono elencati nella Tabella 5 e sono basati sulla patologia da reflusso gastroesofageo e con le
gravità e sull’interessamento vascolare o delle infezioni gravi (polmoniti) da CMV (Tabella 6).
delle vie aeree alle biopsie transbronchiali. La Il quadro clinico/funzionale è caratterizzato da
maggior parte dei centri tratta i gradi acuti dispnea da sforzo e dal progressivo deteriorarsi
di rigetto A2 e superiori, ma possono essere delle prove funzionali respiratorie (soprattutto
trattati dal grado A1 a seconda dei parametri FEV1). Alla TC possono essere rilevate modeste
clinici come la funzione polmonare o la storia di bronchiectasie, air trapping, rarefazione della
precedenti episodi di rigetto acuto. trama vascolare periferica ed inspessimento
Il trattamento iniziale comprende dell’interstizio. La diagnosi è prevalentemente
corticosteroidi ad alto dosaggio endovenosi basata sulle prove funzionali (in questo caso
(metilprednisolone, 0,5-1 g EV al giorno per 3 la denominazione è sindrome da BO o BOS)
giorni) ed incremento dei corticosteroidi per e sulle biopsie transbronchiali (sensibilità
via orale a partire da 0,5-1 mg/kg/die. Si può comunque non elevata – dal 15 al 59%). La
quindi prevedere una riduzione graduale del CLAD ha un decorso variabile, da lentamente
prednisone orale nelle settimane successive. continuamente progressivo, a lentamente
I casi refrattari di rigetto acuto possono progressivo con fasi di stabilità o, infine,
essere trattati di nuovo con steroidi, con rapidamente progressivo che non risponde in
modificazione dell’immunosoppressione di maniera significativa alla terapia.
mantenimento, con plasmaferesi, o, molto I farmaci immunosoppressori quali tacrolimus,
raramente, con l’irradiazione linfoide totale. micofenolato, sirolimus, everolimus, macrolidi,
in particolare l’azitromicina a dosaggi di 250 mg
a giorni alterni, mostrano discreta efficacia,
Rigetto cronico spesso controllano il deterioramento funzionale
Il rigetto cronico (Chronic Lung Allograft ma raramente lo bloccano definitivamente.
Disfunction o CLAD) costituisce una delle più I pazienti affetti da CLAD hanno, anche
temibili complicanze del trapianto di polmone. in considerazione dell’importante regime
Raggiunge la massima incidenza dopo 20 mesi immunosoppressivo, un’alta incidenza di
dal trapianto ed ha un’alta prevalenza nelle infezioni sia batteriche (Pseudomonas spp.) che
varie casistiche (fino al 75% con una mortalità a micotiche che sono frequentemente la causa di
3 anni dalla diagnosi del 50%). morte.

TABELLA 5. A. Rigetto vascolare acuto (può verificarsi un rigetto vascolare di qualsiasi grado con o senza rigetto
Classificazione e
acuto delle vie aeree)
valutazione del rigetto A0: nessuno
polmonare allograft. A1: minimo
A2: lieve
A3: moderato
A4: grave

B. Bronchiolite linfocitica
B0: nessuno
B1R: lieve
B2R: grave

C. Rigetto cronico delle vie aeree


C1: bronchiolite obliterante

D. Rigetto vascolare cronico


Sclerosi vascolare accelerata
Adattato da Stewart S, Fishbein MC, Snell GI, et al. Revision of the 1996 working formulation for the standardization of nomencla-
ture in the diagnosis of lung rejection. J Heart Lung Transplant. 2007;26:1229-42.

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Meccanismi immuni TABELLA 6.
Rigetto acuto: Il rischio di BO è stato correlato con gradi superiori di rigetto istologico, rigetto Meccanismi del rigetto
persistente o rigetto ricorrente dopo il trattamento; è stato anche notato che i pazienti con cronico.
più di tre episodi di rigetto acuto hanno un maggiore rischio di sviluppare successivamente BO;
qualcuno suggerisce che in alcuni casi un grave rigetto acuto può portare direttamente alla
fibrosi delle vie aeree.
Mancata corrispondenza HLA: I trapianti di polmone non sono HLA-abbinati ai destinatari;
tuttavia, anche se il significato di mancata corrispondenza HLA rimane controverso, lo sviluppo
di anticorpi HLA specifici del donatore dopo il trapianto è fortemente legato a BO.

Meccanismi non immuni


Disfunzione primaria del graft (PGD): PGD è stato identificato come fattore di rischio
indipendente per la BO.
Infezione da CMV: La polmonite da CMV è un fattore di rischio per lo sviluppo di BO; la
profilassi può attenuare questo rischio.
Fattori emodinamici: Il tempo di ischemia fredda del donatore al momento del trapianto (tra
l’approvvigionamento e l’intervento chirurgico) aumenta il rischio di BO; danni da riperfusione,
dopo anastomosi vascolari, possono causare danni ossidativi al tessuto allograft; può
contribuire inoltre la disfunzione della circolazione bronchiale nel polmone trapiantato.

Infezione delle vie respiratorie acquisite in comunità

Malattia da reflusso gastroesofageo

COMPLICANZE DELLE INFEZIONI


SUTURE BRONCHIALI Le infezioni aumentano la morbilità e la
Le complicanze delle suture (deiscenza e/o mortalità nella popolazione trapiantata.
stenosi) sono associate a incremento della La combinazione di immunosoppressione,
morbilità più che della mortalità, costituendo polmone denervato, drenaggio linfatico
un fattore di rischio per i frequenti trattamenti compromesso, clearance mucociliare anomala
endoscopici richiesti, in particolare e riflesso della tosse subottimale aumenta la
per patologie correlate alla frequente suscettibilità all’infezione nei trapiantati di
ospedalizzazione come le infezioni. polmone in modo significativo rispetto ad altri
Le principali situazioni correlate con destinatari di trapianto di organi solidi.
l’insorgenza di complicazioni bronchiali
sono la tecnica chirurgica, la giovane età, Polmonite batterica
l’infezione ed in particolare la patologia fungina Le infezioni batteriche rappresentano >50%
tracheobronchiale. delle morti per trapianto legate a infezione.
Anche le modalità di prelievo chirurgico La maggior parte di queste infezioni si verifica
dell’organo sono correlate al rischio di entro le prime 2 settimane dopo il trapianto,
insorgenza di tali complicanze. ma un’infezione può anche riemergere nel
Onde garantire la massima neovascolarizzazione contesto di una BOS o di una colonizzazione
del bronco (che ovviamente non potrà più cronica delle vie aeree (per esempio nei
fare affidamento sulla circolazione arteriosa pazienti affetti da fibrosi cistica). Gli antibiotici
bronchiale), la sutura viene effettuata a somministrati empiricamente ad ampio spettro
ridosso della prima biforcazione (tra superiore al momento del trapianto aiutano a prevenire
ed intermedio a destra e tra superiore ed la polmonite postoperatoria. Vancomicina e
inferiore a sinistra) per ridurre al massimo il cefepime/ceftazidime o meropenem sono
tratto potenzialmente ischemico. Le stenosi scelte ragionevoli in attesa dei risultati delle
si verificano o a carico della sutura o, per colture.
distorsione del bronco, a valle del lobare più
prossimale (quindi a carico dell’intermedio a Polmonite da Gram-negativi: i Gram-negativi
destra e dell’inferiore a sinistra). sono indubbiamente i più comuni organismi
Spesso deiscenze e, in particolar modo, stenosi, batterici coinvolti. Pseudomonas aeruginosa e le
devono essere trattate con posizionamento specie correlate di germi multiresistenti sono
di endoprotesi bronchiali, procedura resa un notevole problema nei riceventi di trapianto
particolarmente difficile dallo scarso spazio di colonizzati con questi organismi prima del
ancoraggio degli stent bronchiali, dalle infezioni trapianto. In merito alla gestione di queste
bronchiali, dalla frequente coesistenza di infezioni di germi multiresistenti nel periodo
malacia e distorsione dell’anatomia bronchiale. perioperatorio, i diversi centri trapiantologici

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variano la loro modalità di profilassi sulla Le colture rapide (shell vial) del fluido di
base dei dati delle colture e sulle sensibilità lavaggio broncoalveolare (BAL) (o sangue
individuali. I pazienti trapiantati di polmone o urine) possono rapidamente consentire
sono più suscettibili all’infezione da Legionella la diagnosi di un’infezione attiva in 24-48
spp, ma i tassi di infezione sono ampiamente ore tramite anticorpi fluorescenti rivolti
variabili nelle varie casistiche. all’antigene CMV.
Si possono effettuare broncoscopia per la
Polmonite da Gram-positivi: Staphylococcus cultura delle secrezioni delle vie aeree e biopsie
aureus (inclusi ceppi sensibili e resistenti alla polmonari transbronchiali. L’effetto citopatico
meticillina) è la più comune infezione delle virale sulla biopsia transbronchiale è il gold
vie respiratorie. L’infezione si verifica spesso standard per la diagnosi della polmonite da
nell’immediato post-trapianto o nell’ambito CMV. Alcuni centri utilizzano anche colorazioni
perioperatorio e può essere dovuto a infezione immunoistochimiche per facilitare la diagnosi.
preesistente nel donatore. Prevenzione: Il metodo più comune di profilassi
è la terapia antivirale, ovvero valganciclovir o
Polmoniti da altri patogeni: le infezioni da immunoglobuline umane anti-CMV. L’approccio
Listeria e Nocardia sono rare forse perché sono e la durata della terapia profilattica sono
suscettibili a trimetoprim-sulfametoxazolo variabili nei diversi centri.
(TMP-SMX), utilizzati come profilassi per la Terapia: l’aciclovir non ha alcun ruolo nel
polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP). La trattamento del CMV. Valganciclovir per os
tubercolosi è un’infezione non comune nei o ganciclovir EV per 2-3 settimane sono la
destinatari del trapianto polmonare. Tuttavia, il terapia di scelta. L’effetto collaterale principale
trattamento specifico può essere problematico è la leucopenia. Le ricadute sono frequenti
a causa di frequenti interazioni tra questi dopo la terapia e possono essere controllate
antibiotici e i farmaci immunosoppressori. I dalla terapia di mantenimento per 3-6
pazienti da inviare a trapianto devono essere settimane dopo il trattamento. Nei pazienti
preventivamente sottoposti al test di Mantoux che non rispondono alla terapia va considerata
o al quantiferon TB test e ricevere una la resistenza al ganciclovir. Altre terapie
eventuale terapia o profilassi appropriata prima possono includere immunoglobuline anti-CMV,
dell’intervento. foscarnet o cidofovir.
Polmoniti virali
Citomegalovirus (CMV): è la seconda infezione Altri herpes virus: il virus di Epstein-Barr
più frequente nei pazienti con trapianto (EBV) è implicato nello sviluppo della malattia
polmonare. CMV può essere acquisito da linfoproliferativa post-trapianto. L’infezione da
un organo proveniente da un donatore virus della varicella zoster (VZV) si manifesta
sieropositivo, trasfusione di emoprodotti come varicella in caso di esposizione primaria
sieropositivi, o attivazione di malattia latente in o come riattivazione di radicolonevrite
un ricevente sieropositivo. da Herpes Zoster. I pazienti trapiantati
La polmonite è la manifestazione più comune, sieronegativi è opportuno che siano vaccinati
ma i pazienti possono anche presentare colite, contro il VZV prima del trapianto. I pazienti
gastroenterite ed epatite. La polmonite da immunocompromessi con esposizione acuta
CMV può essere confusa con un rigetto acuto, possono ricevere la profilassi immunitaria VZV
ma di solito non si sviluppa fino 21 giorni dopo il o la profilassi con aciclovir.
trapianto.
Il rischio di attivazione è legato allo stato Virus respiratori acquisiti in comunità (CARV):
sierologico del donatore e del destinatario: virus respiratorio sinciziale [RSV], virus
influenzale, virus parainfluenzale, adenovirus,
• Donatore CMV Ig-/ricevente CMV Ig-:
rinovirus e metapneumovirus sono implicati
basso rischio
nello sviluppo di BOS. La Ribavirina può
• Donatore CMV Ig -/ricevente CMV Ig +:
essere utilizzata per il RSV e anche per il
rischio moderato
virus parainfluenzale, anche se le evidenze a
• Donatore CMV Ig +/ricevente CMV Ig +:
supporto di queste terapie sono limitate. Gli
rischio moderato
inibitori della neuraminidasi sono raccomandati
• Donatore CMV Ig +/ricevente CMV Ig-:
per i pazienti immunosoppressi infettati da
rischio elevato
virus influenzali.
I sintomi includono febbre, tosse e dispnea.
Può verificarsi un peggioramento delle prove Infezioni fungine
funzionali e su Rx si possono osservare infiltrati Le infezioni da Candida di particolare rilevanza
peri-ilari, edema interstiziale o versamento nei pazienti con trapianto di polmone includono
pleurico. la tracheobronchite da Candida (abbastanza

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comune), la polmonite da Candida (rara), la atovaquone e pentamidina mensile inalatoria. Il
candidosi orale (in particolare in caso di terapie trattamento per la polmonite da Pneumocystis
con dosi più elevate di steroidi e/o trattamento è TMP-SMX, 15-20 mg di TMP/kg/die PO/
concomitante con antibiotici ad ampio spettro), IV suddivise in 3-4 dosi al giorno. Anche la
infezioni di ferite/cellulite (la TC torace pentamidina EV può essere utilizzata per il
può contribuire a determinare l’entità della trattamento.
malattia) e la malattia diffusa (i pazienti con
cateteri vascolari sono a rischio più elevato).
Le infezioni da Candida erano in passato Neoplasie
associate ad una mortalità elevata, ma ora sono La percentuale di neoplasie correlabili
più facili da controllare grazie allo sviluppo all’immunosoppressione è attorno al 5-7%.
di nuove terapie più efficaci. Le opzioni di Linfomi non Hodgkin (B linfociti) e più
trattamento includono azoli, echinocandine e raramente sarcomi di Kaposi (correlato
amfotericina B liposomiale (per minimizzare all’herpes virus 8 – HHV8 -) hanno una
la tossicità renale). Gli azoli aumentano i livelli maggiore incidenza nei primi dodici mesi dopo
degli inibitori della calcineurina, quindi sono il trapianto, anche se spesso la loro espressione
necessari aggiustamenti della dose. clinica è più tardiva. Questi disordini
La resistenza è un problema crescente, linfoproliferativi sono legati ad infezioni da
in particolare con le specie di Candida Ebstein-Barr virus, che agirebbe come un
non albicans: C. glabrata e C. tropicalis agente oncogenico promuovente lo sviluppo di
(alta concentrazione minima inibitoria cloni linfocitari infetti. Neoplasie della cute o di
[MIC] a fluconazolo), C. krusei (resistente alcune mucose (labbra, vulva) sono invece più
al fluconazolo); C. lusitaniae (resistente frequenti (>50% di tutte le neoplasie) dopo il
all’amfotericina B) e C. guilliermondii (resistente quarto anno dal trapianto.
all’amfotericina B e alla caspofungina).
Decorso post-operatorio
Aspergillus. Specie comuni includono: A.
fumigatus (più comune), A. flavus, A. terreus. Il decorso post-operatorio immediato in terapia
Le manifestazioni della malattia includono intensiva può essere complicato da una serie di
aspergillosi tracheobronchiale (si verifica difficoltà legate alla necessità di ottimizzare la
entro 3 mesi dal trapianto; la colonizzazione ventilazione e la circolazione polmonare.
precoce aumenta il rischio di sviluppare Il polmone trapiantato è soggetto ad episodi
malattie invasive), aspergillosi polmonare (si di edema. Infatti la permeabilità capillare è
sviluppa dopo aspergillosi tracheobronchiale) e aumentata e d’altro canto il drenaggio linfatico
aspergillosi disseminata (può essere devastante, è stato interrotto. Quindi grande attenzione
va identificato il coinvolgimento del sistema va posta alla somministrazione di liquidi e alla
nervoso centrale). valutazione dei parametri emodinamici. La
L’infezione può essere rilevata clinicamente pressione capillare polmonare deve essere
mediante coltura dell’espettorato o del BAL, tenuta bassa mediante adeguata diuresi, utilizzo
ma la polmonite invasiva è confermata solo di vasodilatatori polmonari per via inalatoria
da biopsia (transbronchiale o chirurgica). Il (ossido nitrico) ed amine per via sistemica,
dosaggio del galattomannano su siero può attento supporto protettivo ventilatorio.
aiutare nella diagnosi. La precoce autosufficienza ventilatoria è
Trattamento: la bronchite può essere trattata auspicabile anche per ridurre le infezioni
con itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo associate alla ventilazione meccanica invasiva.
o amfotericina B inalata. La malattia diffusa è di In caso di addensamenti parenchimali utili
solito trattata con l’amfotericina B liposomiale, sono biopsie transbronchiali mirate per la
ma la nefrotossicità è una delle principali fonti diagnosi differenziale tra le varie complicanze
di morbilità, in particolare con gli inibitori postoperatorie.
delle calcineurine. Il voriconazolo pare essere Le complicanze precoci di più frequente
efficace quanto l’amfotericina B nelle malattie riscontro sono schematizzate nella Tabella 7.
invasive. Le echinocandine possono rivelarsi
un’opzione meno tossica. • Emorragie post-operatorie
TABELLA 7.
• Infezioni principalmente batteriche o fungine
Polmonite da Pneumocystis jirovecii (Candida o Aspergillo) Complicanze precoci
L’infezione da P. jirovecii non è comune, a post-trapianto di più
• Insufficienza multiorganica frequente riscontro.
causa della diffusa profilassi con trimetoprin
sulfametossazolo. La profilassi viene realizzata • Rigetto acuto
con una somministrazione tre volte alla
• Complicanze delle anastomosi
settimana. Le alternative includono dapsone,

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64
PROGNOSI terzo, il 75% nel quarto e quinto anno.
Tra i diversi tipi di trapianto di organo solido,
quello polmonare presenta il più alto tasso di CONCLUSIONI
mortalità ospedaliera (5-15%). Esistono però
Il trapianto polmonare è diventato negli anni
delle sensibili differenze all’interno delle diverse
una procedura terapeutica consolidata delle
indicazioni patologiche o delle procedure:
patologie polmonari cosiddette “end stage”.
5-8% per l’enfisema, 10% circa per la fibrosi
Il ruolo del pneumologo curante è centrale nel
cistica, 15% circa per la fibrosi polmonare e
le malattie vascolari. La sopravvivenza ad un contattare ed allertare il centro trapianto a
anno è globalmente del 75%, a 3 anni del 65%, cui riferire il paziente, nel corretto momento
a 5 anni del 45-65%. Il trapianto di polmone seguendo le indicazioni internazionali per
singolo, quando indicato, ha una minore patologia.
mortalità a breve termine ed una maggiore Vantaggi e svantaggi del delicato
mortalità a lungo termine rispetto al bilaterale. equilibrio post-chirurgico tra infezione
È opportuno considerare anche la qualità di ed immunosoppressione devono essere
vita, che nel 80-90% dei pazienti è buona e accuratamente valutati e riferiti ai pazienti allo
consente un pieno reinserimento nella vita scopo di condividere percorsi diagnostico-
di relazione e lavorativa. Il 90% dei pazienti terapeutici standard che però spesso devono
non è più ossigeno-dipendente sin dai primi essere personalizzati, ma che restano faticosi
giorni dopo il trapianto e questo risultato si e costosi, sia in termini economici che psico-
mantiene nel tempo. Poiché la percentuale assistenziali.
delle riospedalizzazioni costituisce un buon Le soddisfazioni della riuscita di un percorso
indicatore della qualità di vita, va rilevato che, che spesso viene considerato miracoloso, ma
tra i pazienti sottoposti a trapianto polmonare, è solo frutto di un meticoloso lavoro di equipe,
quelli che non hanno subito ricoveri (al di fuori sono uno stimolo che deve essere condiviso
dei controlli broncoscopici di follow-up) sono con tutti gli innumerevoli componenti del
il 55% nel primo anno, il 65% nel secondo e nel network.

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8. ENFISEMA POLMONARE
Pierachille Santus
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche “L. Sacco”
UOC Pneumologia, Ospedale Sacco-Polo Universitario, ASST Fatebenefratelli Sacco, Milano

La BPCO è una malattia multifattoriale, la cui chemochine, LTB4, IL-8 e TNFα, che causano
patogenesi deriva da una complessa interazione l’amplificazione dei processi infiammatori.
fra un substrato genetico e numerosi fattori di
rischio ambientali, non ancora completamente Proteasi-antiproteasi
noti. Per questo motivo, solo il 10-15% dei I processi infiammatori portano ad un aumento
soggetti fumatori va incontro all’insorgenza della sintesi e della secrezione di enzimi con
della patologia. funzione proteasica. In particolare, rivestono
I fattori di rischio possono essere distinti in un ruolo cruciale l’elastasi neutrofila, l’elastasi
endogeni, qualora dipendano direttamente macrofagica, le collagenasi, le catepsine
da una predisposizione genetica, ed esogeni, e l’enzima MMP-12, dai quali deriva la
se sono conseguenti ad aspetti connessi allo degradazione dell’elastina e del collagene,
stile di vita, nonché ad eventuale esposizione componenti fondamentali del parenchima
ambientale, soprattutto in ambito lavorativo. polmonare.
Il termine BPCO identifica una patologia L’attività di questi enzimi è fisiologicamente
respiratoria ostruttiva cronica che può controbilanciata da enzimi antiproteasici e da
presentarsi in tre differenti forme cliniche processi riparativi. Nel polmone e nelle vie
rappresentate dall’enfisema panlobulare, aeree dei fumatori l’equilibrio pende invece a
dall’enfisema centrolobulare e dalle forme sfavore delle antiproteasi, sia per l’eccessiva
miste. L’evoluzione patogenetica dell’enfisema esposizione a stimoli proinfiammatori, sia
polmonare è identificato da un preciso per l’alterazione quantitativa e qualitativa
percorso biologico ove lo stato infiammatorio degli enzimi protettivi provocata dallo stress
cronico delle vie aeree, del parenchima ossidativo. In conclusione, quindi, fenomeni
polmonare e dell’apparato circolatorio gioca un di distruzione e riparazione polmonare
ruolo centrale. risulteranno sbilanciati verso la distruzione,
L’infiammazione rappresenta la risposta con progressiva alterazione delle vie aeree,
primaria all’azione di diversi fattori eziologici del parenchima e dei vasi polmonari, fino
che, se protratti nel tempo, generano
all’insorgenza di enfisema.
dei meccanismi di automantenimento e
progressione, rendendo questo fenomeno
irreversibile. L’infiammazione acuta è la risposta
Stress ossidativo
dei tessuti vascolarizzati ad un danno; essa è I processi infiammatori della BPCO sono
finalizzata a proteggerli dal danno stesso e a associati anche ad un aumento dei livelli di
riportare nella normalità la loro funzione. ROS, che superano l’attività antiossidante
tissutale e contribuiscono al danno di
parenchima, vie aeree e vasi polmonari. È
PATOGENESI stato dimostrato che nell’esalato di soggetti
Il fumo in particolare, ma anche l’inquinamento fumatori e di pazienti con BPCO è aumentata
ambientale e occupazionale, le infezioni latenti la concentrazione di perossido di idrogeno
o l’interazione di tutti questi fattori, attraverso (H2O2) e di NO rispetto ai controlli sani, e
i meccanismi descritti in precedenza, che tali valori correlano negativamente con
instaurano una risposta infiammatoria che il declino del FEV1. I ROS possono arrecare
coinvolge principalmente cellule epiteliali, danno a tutte le componenti della cellula:
macrofagi e, successivamente, linfociti T causano perossidazione lipidica, che può
CD8+ e neutrofili. Queste stesse cellule, in mantenersi con processi autocatalitici ed
particolare i neutrofili ed i macrofagi, possono interessare sia la membrana plasmatica, sia le
essere anche attivati direttamente dallo stress membrane degli organuli intracellulari (fra cui i
ossidativo dipendente dal fumo di sigaretta. mitocondri); danneggiano le proteine cellulari,
L’attivazione cellulare si accompagna alla fra cui le antiproteasi, con conseguente perdita
liberazione di mediatori chimici, in particolare della loro funzionalità; possono lesionare il

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DNA, portando all’arresto della replicazione, parenchima: entrambi vanno incontro ad un
all’apoptosi o all’insorgenza di mutazioni rimodellamento e contribuiscono all’ostruzione
potenzialmente coinvolte nella tumorogenesi; al flusso aereo.
infine, favoriscono il sequestro dei neutrofili e Nelle vie aeree di maggiore calibro, la reazione
la persistenza dell’infiammazione a livello delle dell’epitelio bronchiale al danno ossidativo,
vie aeree. chimico e termico si traduce in un’iperplasia
L’aumentato stress ossidativo, infine, epiteliale e, talvolta, in una metaplasia
contribuisce all’infiltrazione delle vie aeree da squamosa: le ghiandole e le cellule mucipare
parte dei neutrofili attivati, sia direttamente, divengono iperplastiche, metaplastiche e
sia inducendo la liberazione di mediatori ipersecernenti; la parete aumenta la sua
chemiotattici da parte dei macrofagi residenti. componente fibrotica, con formazione di zone
tortuose; il muscolo liscio si fa iperplastico
Forze meccaniche a ed ipertrofico, contribuendo all’ostruzione;
L’insieme dei meccanismi sopra descritti le cellule infiammatorie (macrofagi,
determina un continuo processo di danno neutrofili, linfociti T CD8+) si presentano in
e conseguente riparazione tissutale, concentrazione elevata.
con la formazione di un parenchima più Modificazioni analoghe si riscontrano anche
disorganizzato, in cui le proteine strutturali nelle vie aeree più distali (dove le cellule
(fibre elastiche e collagene) presentano mucipare, normalmente assenti, compaiono
alterazioni qualitative e quantitative, tali per fenomeni di metaplasia). In tale sede, la
da alterare il corretto scarico delle forze fibrosi peribronchiale ed il danno parenchimale
trasmesse al parenchima durante gli atti agiscono sinergicamente nell’insorgenza
respiratori. L’effetto finale può essere una dell’ostruzione, con importanti ripercussioni
distruzione permanente della parete alveolare, sull’interdipendenza parenchima-vie aeree.
con formazione di ampi spazi aerei non
funzionanti, diminuzione della superficie Danno parenchimale
di scambio per i gas e iperdistensione del A livello alveolare, l’azione delle forze
polmone. Un altro risultato è la perdita del meccaniche su un parenchima disorganizzato
meccanismo di ritorno elastico, esercitato dal e alterato dai processi infiammatori risulta
parenchima, che impedisce il collasso delle vie determinante nello sviluppo di enfisema, come
aeree durante l’espirazione, con conseguente precedentemente illustrato. Dal punto di vista
ostruzione bronchiale. anatomopatologico, si differenziano quattro
La spiegazione di questi complessi meccanismi tipi di enfisema, centrolobulare, panacinare,
è stata fornita da Suki e collaboratori, che parasettale ed irregolare, i primi due dei quali
hanno dimostrato come, attraverso un sono più frequenti.
modello matematico, sia stato possibile Nell’enfisema centrolobulare, il danno interessa
ricreare le alterazioni anatomopatologiche la parte centrale del lobulo, localizzandosi
dell’enfisema. Tale modello mostra che, agendo inizialmente a livello del bronchiolo terminale e
su un parenchima polmonare danneggiato, la dei bronchioli respiratori, per poi estendersi in
semplice azione meccanica della respirazione periferia. Si presenta soprattutto nelle porzioni
è in grado di produrre un’irreversibile posteriori dei lobi polmonari superiori. Questo
progressione del danno, in assenza di uno è il tipo di enfisema che più frequentemente si
stimolo patogeno protratto. Analogamente, associa al tabagismo.
in vivo il danno strutturale dell’enfisema è L’enfisema panacinare, invece, coinvolge
irreversibile e conduce ad un progressivo bronchiolo terminale e acino, determinando
ed inevitabile declino funzionale, che però un danno diffuso a tutto il lobulo. Questo tipo
può essere rallentato allontanando la noxa è con maggior frequenza associato a deficit di
patogena. α1-antitripsina, ma è spesso riscontrabile anche
nei fumatori.
MORFOLOGIA Le due varianti, riconoscendo cause e
Le alterazioni strutturali che si verificano in patogenesi comuni, frequentemente
corso di enfisema polmonare interessano coesistono all’interno di uno stesso polmone,
fondamentalmente tre distretti anatomici, sebbene una possa prevalere sull’altra,
rappresentati da: vie aeree, distretto vascolare verosimilmente anche per influenza della
e parenchima polmonare. predisposizione genetica.

Danno bronchiale e bronchiolare Danno vascolare polmonare


Nell’enfisema polmonare è presente un danno L’infiammazione tissutale e lo stress ossidativo,
sia a livello della parete delle vie aeree, sia del in aggiunta all’ipossia cronica e progressiva,

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si ripercuotono sui capillari e sulle arteriole polmonare, a causa delle alterazioni
polmonari, contribuendo alle alterazioni anatomiche del parenchima, si registra
strutturali e funzionali del circolo locale. uno spostamento verso sinistra della curva
Il danno estrinseco ai vasi e l’alterata funzione Pressione-Volume, con conseguente aumento
dell’endotelio portano ad importanti del gas intrapolmonare a qualsiasi volume esso
modificazioni anatomopatologiche. La tonaca venga considerato. Il Volume Residuo (Residual
media si presenta ipertrofica e iperplastica, Volume-RV) aumenta perché le vie aeree si
sia per uno stimolo contrattile continuo chiudono ad un volume polmonare più alto,
determinato in particolare dall’ipossia, sia per la Capacità Funzionale Residua (Functional
una metaplasia delle cellule basali endoteliali. Residual Capacity-FRC) subisce un incremento,
La riduzione del calibro vascolare è da riferire poiché il volume polmonare a cui la pressione
in principio ad una vasocostrizione indotta elastica polmonare è uguagliata dalla pressione
dall’ipossia (reversibile alla somministrazione elastica del torace è maggiore; la Capacità
di O2 al 100%), ma, con la progressione Polmonare Totale (Total Lung Capacity-TLC)
della BPCO, diviene costante ed in parte può aumentare poiché i muscoli inspiratori
indipendente dagli stimoli ipossici. possono espandere maggiormente il polmone
meno elastico. Questa iperdistensione
polmonare prende il nome di iperinsufflazione
FISIOPATOLOGIA polmonare statica.
Le alterazioni che conseguono agli insulti alle Le suddette modificazioni funzionali da
vie aeree, al parenchima e ai vasi polmonari un lato tendono a mantenere le vie aeree
non si rendono clinicamente manifeste al maggiormente pervie ed a ridurre le resistenze
momento della loro insorgenza, ma unicamente al flusso aereo (a causa dell’interdipendenza fra
quando sono tali da compromettere la corretta vie aeree e polmone), dall’altro determinano un
fisiologia respiratoria. incremento del lavoro dei muscoli inspiratori e,
La prima alterazione riscontrabile è l’ostruzione accorciandoli, ne condizionano negativamente
bronchiale; in seguito, con l’evoluzione la capacità di generare forza.
del danno, si alterano gli scambi gassosi, la La metodica più comune, adeguata e meno
meccanica ventilatoria e, per ultimo, l’equilibrio invasiva per verificare e studiare le alterazioni
emodinamico. fisiopatologiche tipiche dell’enfisema
La rilevanza che riveste ciascuna di queste polmonare, e sopra descritte, è rappresentata
componenti nella storia clinica di ogni dalla Spirometria globale o Pletismografia
paziente è differente a seconda che prevalga corporea accompagnata dalla Diffusione
la bronchiolite e l’enfisema centrolobulare Polmonare del CO (DLCO). Di seguito vengono
o l’enfisema panlobulare. Dal punto di vista riportate le immagini delle suddette indagini
della meccanica polmonare, nell’enfisema funzionali ventilatorie (Figura 1 e Figura 2).

FIGURA 1.

Pletismografia
corporea: Sindrome
disventilatoria di
tipo ostruttivo di
grado grave. Si
segnala presenza di
iperinsufflazione
polmonare come da air
trapping e consensuale
incremento delle
resistenze polmonari
specifiche.

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69
FIGURA 2.

Test di diffusione
polmonare del
monossido di carbonio
valutato con la
tecnica del singolo
respiro marcatamente
ridotto per una
riduzione del transfer
polmonare in fase
tissutale (situazione
tipica dell’enfisema
panlobulare).

Radiologia vengono utilizzate sono rappresentate dalla


Dal punto di vista morfologico clinico, radiografia standard del torace e dalla TC
sicuramente la radiologia gioca un ruolo torace ad alta risoluzione. La Figura 3 e la
fondamentale nella valutazione dell’enfisema Figura 4 riportano quadri radiologici tipici di
polmonare. Le indagini che più frequentemente soggetti affetti da enfisema polmonare.

FIGURA 3.

Radiografia standard
del torace nelle due
proiezioni caratterizzata
da: - aumento dell’area
retro-sternale; - aumento
del diametro antero-
posteriore; - aumento
della trasparenza dei
campi polmonari;
- appiattimento
degli emidiaframmi;
- verticalizzazione
del cuore; -
orizzontalizzazione degli
archi costali.

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70
FIGURA 4.

Alcuni esempi di
TC torace ad alta
risoluzione tipici di
pazienti affetti da
enfisema panlobulare.

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71
9. TUBERCOLOSI POLMONARE
E MICOBATTERIOSI NON
TUBERCOLARI
Matteo Saporiti1, Luigi Ruffo Codecasa2, Maurizio Ferrarese2, Paola Francesca Castellotti2
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Responsabile SSD Tisiologia Clinica e Preventiva
Centro Regionale di Riferimento per il Controllo della Tubercolosi
Istituto Villa Marelli, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano
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Centro Regionale di Riferimento per il Controllo della Tubercolosi
Istituto Villa Marelli, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano

TUBERCOLOSI POLMONARE: Oltre ai fattori sociali, l’incidenza di tubercolosi


INTRODUZIONE ED può modificarsi anche per la presenza di altre
comorbidità che riducono le difese dell’ospite.
EPIDEMIOLOGIA
Per esempio, nel corso degli anni Ottanta
La tubercolosi (TBC) rappresenta una delle più e degli anni Novanta la malattia ha fatto
antiche patologie note del genere umano, in registrare un allarmante incremento, correlato
grado di raggiungere proporzioni epidemiche al diffondersi dell’infezione da HIV. Infatti il
in Europa ed in Nord America durante il rischio di sviluppo della patologia tubercolare
diciottesimo e diciannovesimo secolo. Ad nei soggetti sieropositivi risulta incrementato
oggi, tuttavia, questa patologia è ancora molto da dodici a venti volte rispetto alla popolazione
lontana dal potersi definire debellata: ogni anno generale,
si registrano infatti circa 10,4 milioni di nuovi Nel corso del 2015, si stimava che circa il 15%
casi al mondo, con tassi di mortalità purtroppo dei pazienti affetti da TBC presentasse una co-
ancora molto elevati: quotidianamente si infezione da HIV (circa 1,2 milioni di soggetti),
stimano all’incirca 4.000 decessi riconducibili mentre in alcune regioni come l’Africa Sub-
alla malattia, motivo per cui gli ultimi dati Sahariana tale percentuale saliva all’incirca al
dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, 70%.
risalenti al 2017, riportavano all’incirca 1,6 Ad oggi la tubercolosi rappresenta ancora la
milioni di decessi all’anno. principale causa di morte a livello planetario
Nel corso dell’ultimo secolo, nel nostro in soggetti malati di AIDS, benché gli sforzi
Paese il miglioramento delle condizioni fatti fino ad ora nella somministrazione di
socioeconomiche ed igieniche associate a terapie antiretrovirali e di terapie preventive
strategie di prevenzione e all’introduzione antitubercolari stia iniziando ad ottenere
di terapie antibiotiche efficaci, hanno risultati statisticamente significativi.
notevolmente modificato la situazione, Infine, la diagnosi tardiva, l’utilizzo
riducendo l’incidenza di tubercolosi a circa 5-6 inappropriato delle terapie, l’assunzione
casi per 100.000 abitanti, con variazioni che intermittente o l’utilizzo di farmaci di bassa
dipendono essenzialmente dalle caratteristiche qualità ha inoltre aumentato il numero di
demografiche delle diverse regioni. A livello ceppi tubercolari resistenti agli antibiotici
globale, tuttavia, la malattia tubercolare più comunemente utilizzati, incrementando
rappresenta ancora un’emergenza sanitaria: ulteriormente la gravità della patologia ed il
Paesi quali India, Indonesia, Cina, Pakistan e tasso di mortalità a livello globale.
Filippine costituiscono il 56% del totale dei
nuovi casi di TBC, mentre Corea del Sud,
Leshoto, Mozambico, Filippine e Sud Africa TUBERCOLOSI POLMONARE:
mostrano i più elevati tassi di incidenza, pari a EZIOPATOGENESI ED EVOLUZIONE
circa 500 nuovi casi per 100.000 abitanti. Per La tubercolosi è una malattia infettiva causata
nulla trascurabile appare, infine, l’incidenza da Mycobacterium tuberculosis, o bacillo di
di malattia nel continente Sudamericano, in Koch, dal nome del Medico tedesco che
particolare in Paesi quali Perù, Ecuador e, in li scoprì per la prima volta nel 1882. Esso
seguito ai recenti problemi politico-economici, appartiene ad un vasto gruppo di bacilli Gram
anche in Venezuela. negativi responsabili di differenti patologie

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nell’uomo, caratterizzati da lenta replicazione manterrà sotto controllo l’infezione, senza
(circa ogni 16-20 ore rispetto ai più comuni sviluppo di malattia. Nel restante 10% dei casi
batteri ambientali, in grado di dividersi in meno si svilupperà tubercolosi attiva, anche a molti
di un’ora). anni di distanza dal momento dell’inalazione del
I micobatteri tubercolari, cioè quelli in bacillo.
grado di scatenare la tubercolosi nell’ospite L’infezione tubercolare ha inizio quando i
animale, sono costituiti dai tre batteri del micobatteri raggiungono gli alveoli polmonari
cosiddetto Mycobacterium tubercolosis complex: dove vengono fagocitati dai macrofagi
Mycobacterium tubercolosis (responsabile alveolari, iniziando a replicarsi al loro interno.
della tubercolosi umana), Mycobacterium Il sito primario di infezione polmonare prende
africanum (correlato alla stessa patologia del il nome di focolaio di Ghon. I batteri vengono
M. tubercolosis, benché leggermente differente inoltre raccolti dalle cellule dendritiche, che
sotto il profilo biochimico ed isolato con non permettono la replicazione, ma possono
maggiore frequenza in Africa) e Mycobacterium veicolare i bacilli nei linfonodi mediastinici. La
bovis (responsabile della tubercolosi bovina, diffusione ad altri organi avviene invece per
una zoonosi trasmissibile all’uomo per via via ematogena, con il possibile coinvolgimento
alimentare). di altri linfonodi, sierose (pleura, pericardio e
Nella maggior parte dei casi, la patologia peritoneo), meningi e sistema nervoso centrale,
si sviluppa a livello polmonare, ma apparato osteo-articolare, reni, surreni, tiroide,
potenzialmente è in grado di interessare pancreas, tratto genito-urinario, intestino, cute
qualunque organo. Il contagio avviene e sistema visivo (uveiti tubercolari).
tramite contatto interumano attraverso le vie Tra i vari comparti del sistema immunitario,
respiratorie e lo sviluppo della malattia dipende oltre a macrofagi e cellule dendritiche, gioca
da numerose condizioni, relative sia all’agente un ruolo fondamentale l’attivazione linfocitaria,
infettante che alle condizioni dell’organismo capace di stimolare l’immunità cellulo-mediata
ospite. Sussiste infatti un rapporto diretto tra attraverso il rilascio di numerosi mediatori, tra
la probabilità di manifestare la forma attiva cui il principale è rappresentato da Interferone
e la carica microbica inalata al momento del Gamma. Quest’ultimo provoca un tentativo
contagio. di distruzione dei batteri fagocitati da parte
Tra i fattori legati all’ospite, di fondamentale dei macrofagi, tuttavia privo di sostanziale
importanza risulta l’integrità delle difese efficacia, poiché Mycobacterium tuberculosis
immunitarie, che possono essere inficiate da appartiene alla famiglia di batteri Catalasi
malnutrizione, abitudini di vita (abuso alcolico, positivi (cioè resistenti agli enzimi litici dei
tossicodipendenza) da patologie concomitanti polimorfonucleati).
ritenute favorenti (diabete mellito, patologie Una più rapida disseminazione di malattia
primitive del sistema immunitario, HIV) o si ha in soggetti che presentino livelli
dall’assunzione di terapie immunosoppressive, particolarmente bassi di linfociti T-CD4,
con particolare riferimento alle nuove terapie come accade in pazienti affetti da sindrome di
biologiche, oggi sempre più diffuse nella cura di immunodeficienza acquisita.
numerose patologie autoimmunitarie. Nella maggior parte dei casi nell’organo
Perché avvenga la trasmissione del bacillo affetto andranno a formarsi aggregati cellulari
occorre un contatto con una persona affetta denominati granulomi, all’interno dei quali solo
da tubercolosi bacillifera, ovverosia da quella una parte dei bacilli potranno essere distrutti,
che viene denominata tubercolosi “aperta”: mentre la quota restante rimarrà in vita in uno
sarà cioè necessaria una comunicazione stato “dormiente”, realizzando il quadro di
diretta tra le regioni polmonari coinvolte e infezione latente.
le vie respiratorie, situazione maggiormente Una caratteristica specifica dei granulomi
frequente nelle forme cavitate. Il rischio di tubercolari è lo sviluppo di necrosi centrale,
contagio sarà ovviamente maggiore tanto dovuta alla morte delle cellule presenti nella
più stretto e prolungato sarà il contatto porzione centrale del granuloma stesso.
fra individui, in particolare in luoghi di L’aspetto caratteristico di tale necrosi,
ridotte dimensioni e scarsamente areati. macroscopicamente simile a formaggio bianco,
Generalmente viene considerato non ha indotto i ricercatori a denominarla necrosi
contagioso un contatto avvenuto all’aperto. caseosa. Soggetti immunodepressi, anziani
I casi di tubercolosi di esclusiva pertinenza e bambini vanno più facilmente incontro a
extra-polmonare sono da ritenersi non diffusione ematogena della malattia realizzando
contagiosi salvo che nelle localizzazioni forme denominate miliari, gravate da tassi di
faringee, che invece sono tra le più contagiose. mortalità pari al 20%, anche in presenza di
Nel 90% dei casi, dopo inalazione del bacillo trattamenti efficaci.
tubercolare, il sistema immunitario dell’ospite Nella maggior parte dei soggetti si assiste ad

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una progressiva deposizione di tessuto fibroso, soggetti affetti da malattia attiva o da infezione
espressione del fenomeno di cicatrizzazione latente.
susseguente alla distruzione tissutale operata
dai bacilli e dalla reazione del sistema
immunitario. Le cavità polmonari potranno Radiografia del torace: questo esame
andare incontro a coartazione o progressiva si presenta ancor oggi di fondamentale
replezione da parte di materiale necrotico importanza al fine di confermare o escludere
caseoso. la presenza di patologia a carico dell’apparato
respiratorio. I reperti caratteristici includono
la presenza di infiltrati nodulari o con
TUBERCOLOSI POLMONARE: caratteristiche “ad albero in fiore” (queste
PRESENTAZIONE CLINICA ultime più facilmente identificabili mediante
I sintomi della tubercolosi possono essere tomografia computerizzata), di addensamenti
distinti in sistemici e d’organo. Appartengono polmonari cavitati, prevalentemente a
al primo gruppo manifestazioni quali febbre carico dei segmenti superiori dei diversi lobi
(generalmente non elevata e a presentazione polmonari, ma più frequentemente riscontrabili
prevalentemente serotina), sudorazione a livello dei lobi superiori bilateralmente. Anche
notturna, inappetenza, pallore cutaneo, astenia, la presenza di strie fibrotiche o calcificazioni
dolore toracico e, nelle fasi più avanzate, a livello pleurico e linfonodale possono essere
significativo calo ponderale. La sintomatologia interpretate come presenza di patologia o esiti
derivante dal coinvolgimento polmonare è pregressi della stessa.
invece rappresentata dalla presenza di tosse Tale esame, essenziale nello screening di massa,
persistente (sospetta se presente da oltre ha lo svantaggio di possedere bassa specificità
2-3 settimane e non responsiva ai comuni e raramente consente di porre diagnosi in
antibatterici), spesso accompagnata da assenza di ulteriori procedure.
manifestazioni emoftoiche. In casi molto rari si
può assistere ad erosione infettiva dell’arteria Esame microscopico diretto: l’osservazione
polmonare con secondaria emottisi massiva diretta mediante microscopio ottico,
(aneurisma di Rasmussen). realizzata per la prima volta da Robert
Occorre ricordare come alcune forme Koch e successivamente sviluppata da Karl
tubercolari possano decorrere in maniera Weigert nel 1875, riconosce come principale
del tutto asintomatica o con scarsissima metodica l’utilizzo della colorazione di Ziehl-
sintomatologia aspecifica, rendendo la malattia Neelsen e sfrutta la capacità dei micobatteri,
ancor più insidiosa a causa di diagnosi tardive. preventivamente colorati con Carbolfucsina o
blu di metilene, di resistere alla decolorazione
dei tessuti praticata mediante acido e alcool (da
TUBERCOLOSI POLMONARE: cui la definizione dei micobatteri quali bacilli
DIAGNOSI alcool-acido resistenti o BAAR).
Uno dei principi fondamentali nella strategia Allo scopo di aumentare la sensibilità
di contrasto alla tubercolosi prevede che i diagnostica dell’esame microscopico, in
percorsi diagnostici non vengano praticati tempi più recenti sono state introdotte
esclusivamente a soggetti sintomatici o con metodiche basate sull’immunofluorescenza in
forte sospetto di malattia, ma anche alle fasce campioni colorati con Auramina: i costi della
di popolazione ritenute particolarmente a procedura sono stati notevolmente ridotti
rischio di contrarre la patologia. In quest’ottica dall’introduzione della luce a LED (light emitting
uno degli strumenti correntemente utilizzati diode), che consente di evitare la frequente
è rappresentato dal Questionario Sindromico, sostituzione della fonte luminosa.
screening utilizzato per escludere i casi I vantaggi dell’esame microscopico sono
di TB attiva o per decidere se proseguire legati alla rapidità dei risultati (circa 24
con test radiologici e microbiologici. Esso ore), alla bassa tecnologia necessaria e alla
ha l’obbiettivo di stabilire un punteggio di possibilità di usare la metodica come test di
probabilità attraverso una serie di domande controllo dell’efficacia terapeutica nonché del
rivolte al paziente: in particolare viene valutata pericolo di contagiosità. I limiti sono invece
come rilevante la provenienza da Paesi ad rappresentati dalla ridotta sensibilità, stimata
alta endemia, il contatto con casi di TB attiva, pari al 50%, dalla difficoltà di raccolta di
la positività del test HIV nonché la presenza campioni significativi in soggetti asintomatici
dei succitati sintomi, caratteristici della o nei bambini e nell’impossibilità di distinguere
malattia. Un punteggio uguale o superiore a il bacillo tubercolare da altre specie di
4 avvierà i pazienti all’esecuzione di ulteriori micobatteri.
approfondimenti volti all’individuazione di Il prelievo di campioni mediante broncoscopia

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o aspirato naso gastrico possono certamente introduzione, il sequenziamento del DNA
condurre ad un incremento dei valori di micobatterico, totale (WGS) o parziale (NGS),
sensibilità dell’esame. rappresenta il nuovo potenziale test “tutto
in uno”, in quanto fornisce informazioni su
Test di amplificazione degli acidi nucleici tipo, “lineaggio” e resistenze ai farmaci,
(NAAT): questa tecnica, basata sulla PCR con significative ricadute cliniche ed
(reazione polimerasica a catena), consente epidemiologiche. Al momento è eseguibile in
di individuare e amplificare residui genici del maniera completa solo su colture positive o
Micobatterio tubercolare, costituiti da DNA campioni positivi all’esame microscopico
e RNA. In particolare, la metodica GENExpert ma sono in corso miglioramenti tecnici e se ne
permette di accorciare i tempi di esecuzione sta valutando un uso più estensivo in alternativa
e di fornire al tempo stesso importanti alle metodiche tradizionali, almeno in quei casi
informazioni circa la presenza di eventuale in cui un primo NGS non mostri resistenze ai
resistenza del ceppo in esame alla Rifampicina. farmaci di prima linea. Il risparmio su queste
Il sistema GENExpert ULTRA, di più recente ultime potrebbe essere sufficiente a cambiare
introduzione, ha incrementato notevolmente radicalmente e a breve la pratica clinica.
la sensibilità del test nei pazienti HIV positivi,
nei bambini e nelle forme extrapolmonari. È in
corso di sviluppo una cartuccia che consenta di TUBERCOLOSI POLMONARE:
rilevare la resistenza a più farmaci (isoniazide, INFEZIONE TUBERCOLARE
fluorochinolonici e iniettabili di seconda linea). LATENTE (LTBI)
I Line Probe Assay sono tecniche genetiche o Questo termine, introdotto per la prima volta
molecolari attualmente in grado di rilevare dal pediatra austriaco Clemens Freiherr von
resistenza a Isoniazide, ai fluorochinolonici e Pirquet nel 1907, indica la presenza del bacillo
agli iniettabili di seconda linea. Il loro utilizzo è tubercolare all’interno dell’organismo in
limitato dagli elevati costi e dalla necessità di forma inattiva. Come già precedentemente
personale altamente qualificato. riportato, benché soltanto il 10% della
Esame colturale e antibiogramma fenotipico: popolazione affetta vada incontro a patologia
è attualmente considerato il Gold Standard conclamata, al fine di contrastare la diffusione
per la diagnosi tubercolare. Consiste nella della malattia tubercolare è di fondamentale
coltivazione in vitro sia su terreni solidi o liquidi. importanza l’individuazione di soggetti a
Il terreno solido più comunemente utilizzato rischio, da sottoporre a terapia preventiva
è quello di Lowenstein-Jensen, costituito da mediante utilizzo di Rifampicina e/o Isoniazide,
uovo, verde malachite e glicerina, mentre atte a ridurre in maniera consistente il rischio
esistono vari sistemi automatizzati con terreni di sviluppo della TBC. I regimi terapeutici
liquidi, che misurano i processi metabolici prevedono la somministrazione di Isoniazide
dei micobatteri mediante marcatori. La per 6/9 mesi, di Rifampicina per 4/6 mesi o dei
rapidità di crescita di unità formanti colonia due farmaci associati per 3/4 mesi.
di Mycobacterium tuberculosis si correla alla La diagnosi di infezione tubercolare latente,
carica batterica. Sulle colture positive poi si possibile da 1 a 8 settimane dopo il contagio,
deve verificare la sensibilità ai diversi antibiotici viene praticata tramite test cutaneo alla
antitubercolari mediante successivi passaggi. Tubercolina, ovvero con inoculazione
Nel complesso, benché di fondamentale sottocutanea di un derivato proteico purificato
importanza, questi esami hanno lo svantaggio di micobatterio tubercolare (PPD). La
di richiedere attrezzature e organizzazione comparsa di un infiltrato superiore a
strutturale costose, e lunghi tempi di 10 mm avrà valore positivo, indicando i
esecuzione dovuti alla lenta crescita dei soggetti vaccinati con bacillo di Calmette
micobatteri venendo considerato negativo in Guerin (pratica tutt’ora in uso in molti
caso di assenza di crescita soltanto dopo 42-60 Paesi ad alta endemia, ma abbandonata in
giorni. Europa a partire dal 1970) e coloro che sono
Metodiche di epidemiologia molecolare: stati effettivamente contagiati dal bacillo
Fingerprinting, Spoligotyping, MIRU VNTR a tubercolare.
12 e poi 24 loci, sono metodiche molecolari Il secondo tipo di test diagnostici per
che sono state utilizzate negli ultimi 25 anni l’identificazione di LTBI è costituito dagli
per identificare principalmente la diffusione InterferonGamma release assays (IGRA) che
epidemica e micro-epidemica dei vari ceppi di comprendono il TSpot TB e il QuantiFERON test,
micobatteri tubercolari, anche per identificare recentemente implementato dall’introduzione
percorsi di diffusione potenzialmente sfuggiti di QuantiFERON TB Gold Plus: tale esame
alle indagini di salute pubblica. consiste nella quantificazione dell’Interferon
Sequenziamento genico. Di recente Gamma su campione ematico, dopo

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stimolazione con specifici antigeni di M. TUBERCOLOSI POLMONARE
tuberculosis (ESAT-6; CFP-10; TB7,7). Questa MULTIRESISTENTE
metodica presenta caratteri di estrema
Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale
specificità, consentendo di discriminare
della Sanità nel 2015 si contavano 480.000
soggetti semplicemente vaccinati o soggetti
casi di tubercolosi resistente, con picchi di
venuti in contatto con micobatteri non
concentrazione in Paesi quali Cina, India e
tubercolari, che risulteranno negativi al test.
Russia.
I soggetti da sottoporre a screening per
La resistenza farmacologica viene definita
l’individuazione di ITL appartengono alle
secondaria o “resistenza acquisita” quando
seguenti categorie: contatti di casi di TB attiva,
derivi da un trattamento inadeguato o
persone provenienti da Paesi ad alta endemia,
mediante farmaci di bassa qualità. La
operatori sanitari, persone affette da severo
“resistenza primaria” avviene invece quando
deficit immunitario o candidati ad esecuzione
un soggetto venga infettato da un ceppo
di terapie immunosoppressive, con particolare
resistente di TB, pur non avendo mai assunto
riferimento alle nuove terapie biologiche.
terapia.
È bene ricordare che lo stato di infezione
Sino ad oggi la patologia veniva definita
latente non comporta alcun rischio di
Multi-Drug-Resistant (MDR TB) in caso
contagiosità né alcuna controindicazione alla
fosse presente una resistenza del bacillo a
vita di comunità.
Rifampicina e Isoniazide. Si parla invece di
Extensively-Drug-Resistant Tubercolosis (XDR-
TUBERCOLOSI POLMONARE: TB) nella situazione in cui al profilo MDR si
PRINCIPI DI TERAPIA associ una resistenza ai fluorochinolonici
(Moxifloxacina, Levofloxacina o Ofloxacina) e
La terapia antitubercolare è regolata da tre
ai farmaci iniettabili di seconda linea.
principi di base fondamentali: i regimi devono
Il trattamento della MDR-TB e della XDR-
sempre contemplare una combinazione di più
TB, intervento sanitario molto complesso,
farmaci dei quali deve essere dimostrata la
si è avvalso pertanto dell’utilizzo di terapie
sensibilità; è necessario che le concentrazioni
combinate a 6 o 7 farmaci, protratto per
ematiche siano costantemente elevate al fine
20- 24 mesi presso centri specializzati.
di eliminare i bacilli, ovvero che l’assunzione
Tra i principali farmaci di seconda linea si
avvenga con regolarità; la somministrazione
possono annoverare Kanamicina, Amikacina,
deve essere protratta per un lungo periodo
Capreomicina, Etionamide, Cicloserina/
di tempo, sufficiente a consentire l’uccisione
Terizidone, Clofazimina, Acido Para-
di tutti i micobatteri. La combinazione
aminosalicilico, Linezolid, Imipenem e diversi
terapeutica comunemente utilizzata nei
fluorochinolonici.
confronti di germi pansensibili prevede
Nel 2012 è stato introdotto l’utilizzo di un
l’utilizzo di quattro farmaci: Rifampicina,
nuovo antibiotico riservato alla terapia di MDR
Isoniazide, Etambutolo e Pirazinamide. Le
ed XDR-TB: la Bedaquilina. Appartenente
prime due molecole possiedono attività
alla famiglia delle diarilchinoline, essa
battericida, sia nei confronti dei batteri
agisce inibendo l’attività della ATP-sintetasi
intracellulari che extracellulari. La Pirazinamide
micobatterica e dimostra una attività
è un batteriostatico in grado di rallentare la
battericida superiore a quella di ogni altro
velocità di crescita del micobatterio all’interno
farmaco anti-tubercolare impiegato in
delle lesioni necrotiche, mentre Etambutolo
ionoterapia nei test in vitro. I primi studi “real
può avere effetto batteriostatico o battericida
life” hanno mostrato una significativa riduzione
a seconda delle concentrazioni impiegate.
della mortalità associati ad un più elevato tasso
Nella maggior parte dei casi i pazienti vengono
di guarigione a 120 settimane. A questo si
sottoposti ad una fase intensiva a quattro
sono aggiunti altri nuovi farmaci, in particolare
farmaci per la durata di 2 mesi, seguita poi
Delamanid e Pretomanid.
da una fase di mantenimento mediante
Recenti revisioni delle Linee guida WHO
Rifampicina e Isoniazide, somministrata per
prevedono dunque l’utilizzo di queste nuove
ulteriori 4 mesi. In casi particolari, come
molecole associate ad alcuni dei farmaci di
ad esempio in presenza di localizzazioni
seconda linea e sono stati testati anche regimi
extrapolmonari, il periodo di mantenimento
“brevi” (Bedaquilina+Pretomanid+Linezolid
può essere protratto da un minimo di 9 ad un
per 6 mesi) che sembrano essere molto
massimo di 14 mesi complessivi.
promettenti.
Come già ricordato, un’assunzione
Ad oggi l’obiettivo della strategia terapeutica
inappropriata per quantità, durata o numero
nei confronti delle infezioni da germi
dei farmaci impiegati espone ad un consistente
multiresistenti rimane la progressiva riduzione
rischio di recidive di malattie, nonché allo
della durata della cura e la copertura della più
sviluppo di resistenze.

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ampia fascia di popolazione possibile a livello appartenenti al gruppo a rapida crescita, cioè
globale. capaci di svilupparsi in un tempo inferiore
ai 7 giorni, ritroviamo M. abscessus, (nei suoi
sottotipi abscessus, massiliense e bolletii), M.
MICOBATTERIOSI NON
chelonae ed M. fortuitum.
TUBERCOLARI: INTRODUZIONE Essi sono responsabili in varia misura di severe
ED EPIDEMIOLOGIA infezioni polmonari, con prognosi variabile e
Con il termine di micobatteri non tubercolari frequente refrattarietà alle terapie.
(NTM), anche noti come micobatteri In più del 95% dei casi l’infezione micobatterica
ambientali, micobatteri atipici o micobatteri si associa a patologie preesistenti.
diversi da quelli responsabili di tubercolosi La presenza di bronchiectasie, associate
(MOTT), si intende un ampio numero di bacilli o meno a fibrosi cistica, sembra svolgere
diffusamente presenti nell’ambiente, alcuni dei un importante ruolo favorente: vie aeree
quali in grado di provocare patologie nell’uomo. costantemente replete di secrezioni, che
Attualmente si conoscono più di 150 specie presentino meccanismi deficitari di rimozione
differenti, la maggior parte delle quali prive di delle stesse, come ad esempio inefficace
patogenicità. Essi si ritrovano principalmente
clearance mucociliare, finiscono per
nel terreno o in acque contaminate, tanto in
rappresentare un ottimo terreno di coltura
natura (terreni acquitrinosi, corsi d’acqua),
per i micobatteri, capaci di diffondersi per via
quanto di origine artificiale (tubature, impianti
linfatica e disseminarsi a livello polmonare, con
di irrigazione, strutture termali ecc.). In
particolare predilezione per il lobo medio e per
determinate condizioni questi microorganismi
possono essere causa di malattia anche di la lingula.
notevole gravità, principalmente a livello Particolarmente vulnerabili all’infezione
respiratorio, più raramente a carico di risultano quindi i pazienti affetti da BPCO,
altri apparati (cute, tessuti molli, apparato fibrosi cistica, deficit di alfa-1 antitripsina e
linfoghiandolare). discinesia ciliare primitiva. Tra le patologie
Al contrario della malattia tubercolare, questa ritenute favorenti vanno ovviamente
patologia appare più frequente nei Paesi annoverate quelle che coinvolgono il
industrializzati, con incidenza variabile da 1 a 1,8 sistema immunitario (linfomi, leucemie, HIV,
casi per 100.000 abitanti. Molti studi sembrano deficit di immunoglobuline ecc.). Anche le
tuttavia suggerire che tali percentuali possano caratteristiche antropometriche sembrano
largamente sottostimare l’entità del problema, svolgere un’influenza importante: spesso
sia a causa di mancate diagnosi, sia per l’assenza infezioni da MAC o M. abscessus si ritrovano
di una inadeguata registrazione dei nuovi casi di in maggior percentuale in individui di sesso
malattia. femminile, di età media o avanzata, con basso
indice di massa corporea.
MICOBATTERIOSI NON Non raramente la patologia si associa alla
presenza di pectum excavatum, anomalie di
TUBERCOLARI: EZIOPATOGENSI
curvatura della colonna vertebrale (scoliosi o
L’infezione da NTM avviene tramite inalazione cifosi), insufficienza valvolare (prolasso della
di particelle aerosolizzate provenienti da valvola mitrale) e a mutazione eterozigote
terreni o acque contaminate. Non è nota la del gene regolatore del trasporto di sodio a
possibilità di contagio interumano.
livello delle membrane cellulari. Un aumento
I micobatteri non tubercolari vengono
dell’incidenza di malattia da NTM si ritrova
usualmente classificati in due gruppi differenti:
nei pazienti affetti da sindrome di Marfan,
a lenta crescita e a rapida crescita.
aracnodattilia e sindrome da iperproduzione di
I primi si sviluppano nell’arco di 10-14 giorni
IgE.
in coltura liquida e in 2-4 settimane su terreni
solidi. Un ulteriore fattore di rischio è rappresentato
A questa categoria appartengono anche i più dall’utilizzo di terapie immunosoppressive, con
comuni responsabili di malattia polmonare, particolare riferimento a pazienti sottoposti a
colpevoli da soli di quasi il 50% di tutte le cura mediante antagonisti del Tumor Necrosis
infezioni, i così detti MAC (Mycobacterium Factor-alfa, spesso utilizzati per contrastare
avium Complex), comprendenti tre diversi l’artrite reumatoide ed altre forme di
sottotipi: M. avium, M. intracellulare e M. connettivopatia.
chimera. Tra gli appartenenti allo stesso gruppo È bene sottolineare come il riscontro di
meritano di essere citati per frequenza di malattia da micobatteri avvenga anche in
riscontro M. kansasii e M. xenopi. pazienti privi di comorbidità o esposizione nota
Tra i micobatteri di più frequente reperimento a noxae patogene.

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MICOBATTERIOSI NON dell’apparato respiratorio sia in assoluto il più
TUBERCOLARI: SINTOMATOLOGIA comune, l’infezione può interessare linfonodi,
tessuto osseo e cute.
E PRESENTAZIONE CLINICA
Tanto la sintomatologia quanto la severità
della stessa possono presentare grandi MICOBATTERIOSI NON
differenze da soggetto a soggetto ed il TUBERCOLARI: METODI
motivo di tale variabilità rimane ad oggi in DIAGNOSTICI E DIAGNOSI
gran parte non completamente chiarito. Le DIFFERENZIALE
manifestazioni cliniche tendono ad essere
La diagnosi di micobatteriosi non tubercolare
aspecifiche, ponendo problematiche di
è basata sull’identificazione di sintomi
diagnosi differenziale con altre patologie che
caratteristici, sugli aspetti radiologici nonché
interessano l’apparato respiratorio.
sulla dettagliata raccolta anamnestica.
I sintomi di presentazione più comuni
Le Linee guida dell’American Thoracic Society
includono tosse produttiva, astenia marcata,
(ATS) e della Infectious Disease Society of
febbricola, dispnea, emoftoe o franca emottisi,
America (IDSA), pubblicate nel 2007, hanno
sudorazione notturna, calo ponderale e
stilato l’elenco dei criteri diagnostici:
inappetenza.
La progressione della malattia, dovuta anche 1. Sintomatologia clinica compatibile con
a ritardo diagnostico o terapie inappropriate, infezione da NTM: tosse; astenia; perdita
può determinare rilevanti alterazioni del di peso; dispnea; emottisi; febbre;
parenchima polmonare fino all’instaurarsi sudorazione notturna.
di sindrome disventilatoria e insufficienza 2. Rilievi radiologici compatibili con
respiratoria cronica. infezione da NTM: bronchiectasie
Dal punto di vista clinico è possibile multifocali; noduli e bronchiectasie
riconoscere in genere due differenti pattern: interessanti contemporaneamente uno
la forma nodulare (o a bronchiectasie nodulari) stesso lobo, più frequentemente lobo
e la forma fibrocavitaria. Nella prima delle medio o lingula; cavitazioni; infiltrati
due modalità di presentazione predominano alveolari (tali alterazioni possono
i danni a carico delle vie aeree, che danno essere ricercate per mezzo di semplice
luogo a dilatazione delle stesse con perdita di radiografia del torace o mediante TC
integrità strutturale e modificazioni a carico torace, possibilmente ad alta risoluzione
della mucosa bronchiale, favorenti la replezione (HRCT).
di secrezioni. 3. Esami microbiologici per la conferma di
A tale forma possono associarsi infiltrati infezione da NTM: positività su almeno
parenchimali, costituiti da essudato, sangue due campioni di escreato; positività di
e materiale proteinaceo. La forma nodulare un singolo campione raccolto mediante
si presenta con maggior frequenza nel ceppo broncoscopia; eventuale esame
Caucasico, con predilezione per il sesso istopatologico positivo per presenza di
femminile. flogosi granulomatosa; positività per
La forma fibrocavitaria è invece caratterizzata presenza di bacilli alcool acido resistenti
dalla presenza di escavazione polmonare o positività dell’esame colturale.
accompagnata da deposizione di tessuto Occorre ricordare come vi siano molte
fibroso, prevalente a livello dei lobi superiori. affezioni a carico dell’apparato respiratorio
Tale forma si associa ad un decorso clinico in grado di provocare segni e sintomi non
generalmente più severo, esitando spesso in difformi da quelli causati dai micobatteri non
ampia distruzione del parenchima polmonare tubercolari. Tra queste vanno certamente
fino allo sviluppo di insufficienza respiratoria menzionate le polmoniti da aspirazione, la
cronica. Si ritrova con maggior frequenza in tubercolosi polmonare, le neoplasie maligne
pazienti con pregressa esposizione a fumo di e diverse forme di infezione opportunistica
tabacco, pazienti affetti da BPCO o portatori di quali le aspergillosi polmonari e altre forme
bronchiectasie. micotiche come la blastomicosi, l’istoplasmosi e
Altre presentazioni meno comuni di patologia la coccidioidomicosi.
da NTM comprendono la presenza di Infine, episodi di bronchiolite attiva, che
micronodulazioni polmonari di tipo miliariforme appaiono con tipico quadro radiologico
o da pattern simile a quello delle polmoniti da denominato ad albero in fiore, possono
ipersensibilità, con presenza di infiammazione coesistere tanto nella patologia micobatterica
interstiziale e aree a vetro smerigliato rilevabili quanto in forme da batteri a rapida crescita,
mediante TC del torace. più frequentemente GRAM-, come ad esempio
Come già ricordato, benché il coinvolgimento Pseudomonas aeruginosa.

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78
Dal punto di vista tecnico, la diagnostica dei gli eventuali segni di progressione di malattia.
micobatteri non tubercolari sfrutta molte Qualora intrapreso, il trattamento va
delle metodiche già descritte nel capitolo generalmente protratto per 18/24 mesi, o
sulla tubercolosi. Va ricordato come un esame per almeno 12 mesi dalla negativizzazione
microscopico positivo per micobatteri con dell’esame colturale e deve essere sempre
un’amplificazione negativa per MT sia di solito gestito da personale specialistico altamente
predittivo di presenza di NTM. I sistemi LiPA qualificato.
permettono non solo questa distinzione ma la Le Linee guida ATS/IDSA illustrano le
possibilità di identificare gli NTM più frequenti. differenti strategie terapeutiche con regimi
Infine, l’utilizzo del sequenziamento genico che differiscono tra loro a seconda che si
(WGS) può dare importanti informazioni tratti di infezioni sostenute da bacilli a lenta
cliniche ed epidemiologiche dato che le o a rapida crescita. Nel primo caso vengono
ricadute della malattia sono frequenti, per comunemente utilizzate molecole quali
fallimento in corso di terapia, vere recidive o Etambutolo, Azitromicina e Rifampicina in
reinfezioni dall’ambiente. associazione, con possibili variazioni a seconda
dei diversi sottotipi. Nel secondo caso, come
ad esempio in infezioni sostenute da M.
MICOBATTERIOSI NON abscessus, si rende necessario un approccio
TUBERCOLARI: PRINCIPI DI TERAPIA maggiormente invasivo, basato su terapie
Il primo compito del clinico a seguito del d’attacco con 5 o 6 farmaci, inizialmente
riscontro di infezione da NTM consiste nella somministrati per via parenterale in regime
decisione di avviare o meno il trattamento. Un di ricovero. Tra le classi farmacologiche
esame colturale positivo per micobatteri atipici maggiormente impiegate ritroviamo
non conduce in modo automatico all’inizio di aminoglicosidi, carbapenemi, macrolidi,
una terapia mirata, ma richiede l’inizio di una fluorochinolonici, ossazolidoni, clofazimina e
serie di valutazioni inerenti ai diversi aspetti del glicilclinici.
paziente, che devono essere ponderati nella Nel 2018 è stato approvato l’utilizzo
loro globalità. di Arikayce (amikacina liposomiale per
I molteplici effetti collaterali dei farmaci sospensione inalatoria), indicata per pazienti
impiegati, la scarsa tolleranza a periodi affetti da patologia polmonare provocata da
prolungati di trattamento nonché i costi Mycobacterium Avium Complex (MAC), non
derivanti dall’utilizzo di polichemioterapie responsivi a terapia tradizionale.
richiedono infatti un’attenta analisi dei Nonostante le non infrequenti recidive di
rapporti tra rischi e benefici. L’età anagrafica, malattia, talora anche a distanza di anni, e la
le condizioni generali, le comorbidità nonché refrattarietà ai farmaci mostrata da alcuni
il grado di patologia e l’incidenza dei sintomi ceppi, il trattamento riveste grande importanza
sulla qualità di vita del paziente, sono i punti di nell’arrestare la progressione del danno
riferimento che lo specialista si trova a dover d’organo e nel mitigare la sintomatologia del
prendere in considerazione prima di scegliere paziente, incidendo in modo significativo sulla
se intraprendere o meno un trattamento sopravvivenza e sulla qualità di vita, ancor più
antibiotico. In alcuni casi può rivelarsi quando affiancato da presidi non farmacologici,
maggiormente indicato mantenere i pazienti quali la fisiokinesiterapia respiratoria, volta
in stretto monitoraggio, tanto clinico quanto al potenziamento della muscolatura e al
radiologico, così da intercettare rapidamente drenaggio delle secrezioni.

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10. UPDATE IN AMBITO DI
IPERTENSIONE POLMONARE
Fabiano Di Marco1,2, Luca Novelli2, Federico Raimondi1,2, Rocco Rinaldo1,3
1
Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia
2
Pneumologia, ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo, Italia
3
Pneumologia, ASST Santi Paolo e Carlo, Milano, Italia

Il riscontro di ipertensione polmonare è Tuttavia, i risultati di recenti analisi basate


frequente in ambito pneumologico, sia su ampi database di soggetti sani, hanno
perché costituisce una complicanza di evidenziato come i valori medi di mPAP
diverse patologie respiratorie croniche, risultano essere di 14,0±3,3 mmHg. Pertanto,
sia perché giungono spesso all’attenzione considerando come limite superiore di norma
dello Pneumologo pazienti in insufficienza il 97,5° percentile, il valore di 20 mmHg
respiratoria cronica che riferiscono dispnea. rappresenta una soglia con un fondamento
L’ipertensione polmonare arteriosa (PAH), scientifico più solido e meno arbitrario del
uno specifico sottogruppo di ipertensione precedente. Inoltre, il razionale di adottare
polmonare (PH), costituisce una diagnosi una soglia più bassa, risiede nel fatto che i
complessa, condizione che giustifica il soggetti con valori di mPAP compresi tra
frequente ritardo diagnostico in questi 21 e 24 mmHg hanno mostrato un maggior
casi. Risulta quindi importante che tutti gli rischio di progressione verso condizioni di PH
Pneumologi, indipendentemente dal fatto di conclamata rispetto ai soggetti con valori di
svolgere la propria attività clinica in un centro mPAP <20 mmHg.
che tratti o meno questa malattia, siano in La sintomatologia dei pazienti affetti da PH
grado di inquadrare i pazienti in modo corretto. è del tutto aspecifica ed eterogenea. Spesso
Le indicazioni più recenti ed autorevoli, alle è presente solo dispnea ingravescente con
quali questo testo si riferisce in buona parte, scarsa tolleranza allo sforzo ed astenia;
sono relative alle Linee guida ESC/ERS del 2015 raramente vengono riferiti anche sincope e/o
ed al sesto simposio mondiale sull’ipertensione dolore toracico. La semeiotica toracica può
polmonare (6th WSPH) che si è svolto a Nizza, essere caratterizzata da soffi cardiaci, ritmi di
Francia, tra Febbraio e Marzo 2018. Gli atti galoppo oppure da rumori respiratori, quali
di questo simposio sono stati oggetto di 13 rantoli crepitanti suggestivi di interstiziopatia
pubblicazioni apparse su un numero dedicato polmonare. Turgore giugulare, epatomegalia,
dell’European Respiratory Journal disponibile edemi, ipoperfusione periferica ed ascite
online dal Dicembre 2018. caratterizzano l’insufficienza cardiaca che
generalmente si associa a forme molto
avanzate di PH. È inoltre necessaria la ricerca
DEFINIZIONE E DIAGNOSI di segni ancillari di patologia immuno-
L’ipertensione polmonare è stata finora reumatologica, quali teleangectasie, puffy
definita come una condizione emodinamica fingers, ulcere digitali e sclerodattilia, che
caratterizzata da una pressione media in arteria possono suggerire una diagnosi di sclerosi
polmonare (mPAP) ≥ 25 mmHg, misurata in sistemica. Il fenomeno di Raynaud è descritto
condizioni di riposo mediante cateterismo in circa il 10% dei pazienti con diagnosi di PAH,
cardiaco destro (RHC). Tale definizione pur senza una sottostante connettivopatia. La
risale al 1973, anno del I° simposio mondiale cianosi o il clubbing digitale è frequentemente
sull’ipertensione polmonare ed è rimasta presente in caso di pneumopatia cronica o
sostanzialmente invariata fino al 6th WSPH. cardiopatia congenita. Più raramente sono
In tale occasione è stata ristabilita la soglia di segnalate angina ed emoftoe, o disfonia e
mPAP definente la PH; attualmente è ridotta paralisi delle corde vocali (sindrome di Ortner)
a valori di 20 mmHg. Importante sottolineare secondari a dilatazione dell’arteria polmonare.
come i valori di mPAP precedenti (25 mmHg) L’algoritmo diagnostico (Figura 1), complesso
fossero stati scelti in modo arbitrario per e strutturato per gradi, richiede un work-
individuare i soggetti affetti da PH senza però up strumentale che comprovi il sospetto di
rischiare di sovradiagnosticare la patologia. PH mediante esami clinici e biochimici di I

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81
FIGURA 1.

Anamnesi, segni e sintomi, test di Algoritmo diagnostico


laboratorio suggestivi per PH semplificato per
la valutazione
dell’ipertensione
polmonare (PH).

1. Valutare la probabilità di PH con ecocardiocolordopplera Alta o


Bassa
intermedia

- Considerare V/Q scan Considerare


per escludere patologia altre cause e/o
2. Escludere cause frequenti di PH (Gruppo 2, 3 e 4) tromboembolica cronica follow-up
(CTEPH)
-Escludere cardiopatie
-Escludere pneumopatie

Inviare il paziente ad un
3. Indagare le altre cause di PH centro esperto in PH dove
eseguire RHC

Vedasi le tabelle 1 e 2.
a

e II livello. Il 6th WSPH ha ribadito il ruolo onde Q). Frequentemente sono presenti
dell’ecocardiocolordoppler, quale esame di una tachicardia sinusale o aritmie atriali
screening con elevata accuratezza diagnostica e ventricolari, rendendo la prognosi
nella sospetta PH che richiede la conferma peggiorativa.
emodinamica mediante RHC. Importante - Radiografia del torace: possibili
è l’anamnesi farmacologica (molecole segni di cardiomegalia e dilatazione
associate allo sviluppo di PH) e l’anamnesi dell’ilo vascolare o segni di rinforzo
patologica remota, poiché plurime patologie broncovasale del tutto aspecifici;
presentano una maggiore prevalenza di PH, - Prove di funzionalità respiratoria: la prima
quali ad esempio la sclerosi sistemica (SSc), anomalia che si manifesta in caso di PH
le anemie emolitiche, pregresse trombosi è la riduzione isolata della diffusione
venose, splenectomia, le infezioni da HIV e le polmonare per il monossido di carbonio
epatopatie con ipertensione portale. Occorre (DLCO) oltre alla eventuale presenza di
sempre considerare i fattori di rischio di disventilazione ostruttiva o restrittiva in
cardiopatia ischemica o pneumopatia cronica caso di coesistente pneumopatia. Una
che potrebbero suggerire forme di PH diverse riduzione della DLCO <45% si associa ad
dal gruppo 1. un peggiore outcome nella PAH.
Le indagini diagnostiche necessarie per - Test da sforzo cardiopolmonare (CPET):
i pazienti con ipertensione polmonare utile per identificare segni che possano
comprendono: confermare il sospetto di ipertensione
polmonare in sede diagnostica, ha
- Esami ematochimici: per escludere una valenza importante anche nella
patologie della crasi ematica, disfunzione stratificazione prognostica della
renale o tiroidea, epatopatie, stati malattia. Le variabili più significative in
procoagulativi, infezioni quali epatiti o tal senso sono il consumo dell’ossigeno
HIV, patologie immuno-reumatologiche. di picco e la pendenza del rapporto
Permettono anche di stratificare la tra l’incremento di ventilazione e
prognosi mediante la determinazione l’eliminazione di CO2, la cosiddetta VE/
dei livelli di peptidi natriuretici (BNP e VCO2 slope (con valori inferiori a 11 ml/
NT-proBNP). min/kg o al 35% del predetto e superiori
- ECG: al fine di individuare sovraccarico a 45 rispettivamente ad indicare un alto
del ventricolo/atrio destro (ad es. rischio di mortalità).
blocco di branca o ipertrofia destra) - Ecografia dell’addome: utile per
e/o la compresenza di patologie del escludere patologie epatiche o segni di
ventricolo sinistro e coronaropatie (esiti ipertensione portale cui si può associare
ischemici, blocco di branca sinistra o una PH. Individua reperti ancillari di

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82
congestione ventricolare destra quali polmonare, quale l’ipoperfusione “a
ascite, dilatazione venosa epatica e mosaico”, la presenza di circoli collaterali
splenica. bronchiali o alterazioni arterovenose
- Ecocardiocolordoppler: consente una compensatorie. Il riscontro di un
stima accurata della pressione arteriosa calibro del tronco comune dell’arteria
polmonare sistolica (sPAP) mediante polmonare >29 mm e maggiore
l’equazione semplificata di Bernoulli del calibro dell’aorta ascendente
con la misura della velocità di rigurgito non aneurismatica, calcificazioni
tricuspidalico (TRV), a cui va aggiunta la endoluminali dei vasi arteriosi polmonari,
pressione atriale destra (RAP), stimata il rapporto tra calibro dell’arteria
dalle caratteristiche ecografiche della polmonare segmentaria e del bronco
vena cava inferiore (sPAP = 4*TRV2 associato >1 come anche il rapporto
+ RAP). Il bubble test con soluzione tra calibro del ventricolo sinistro e
fisiologica dinamizzata è suggerito per destro >1 suggeriscono un sovraccarico
escludere eventuali shunt intra o extra pressorio polmonare. Comune e
cardiaci. L’ecocardiocolordoppler, prognosticamente negativa è l’evidenza
valutando la TRV ed altri segni
di versamento pericardico. Le nuove TC
ecocardiografici (Tabelle 1 e 2)
a doppia energia (DECT) sembrano avere
permette di stratificare i pazienti in alta,
una promettente capacità di fornire
intermedia e bassa probabilità di avere
indicazioni oltre che anatomiche anche
una PH.
di perfusione e pertanto sono tecniche
- TC del torace con mezzo di contrasto
in corso di implementazione.
e studio del parenchima polmonare
- Scintigrafia ventilo-perfusionale (V/Q
con algoritmo ad alta risoluzione:
permette una diagnosi agevole delle scan): è mandatoria nel work-up della
pneumopatie croniche, consente di PH avendo una sensibilità del 90-100%
individuare segni sospetti per malattia ed una specificità del 94-100% nella
venocclusiva polmonare (PVOD) o diagnosi di PH cronica post-embolica
emangiomatosi capillare (PCH), quali (CTEPH). La tomografia computerizzata
edema interstiziale con aree a vetro con V/Q Scan a singola emissione di
smeriglio a carta geografica, micronoduli fotone (SPECT) sembra presentare una
centrolobulari, ispessimento dei setti medesima accuratezza diagnostica
interlobulari, versamento pleurico - Risonanza magnetica cardiaca: utile
e linfoadenomegalie mediastiniche. in casi selezionati per le sospette
L’acquisizione angiografica con mezzo di cardiopatie strutturali, per definire
contrasto iodato è utile per escludere con precisione le frazioni di eiezione
embolia polmonare dei rami lobari e e il grado di shunt, oltre a fornire dati
segmentari e mostrare i segni indiretti sull’anatomia e la funzione residua
della patologia cronica vascolare ventricolare.

TABELLA 1. Ventricoli Arteria polmonare Vena cava inferiore e atrio destro


Diametro ventricolo destro/ Tempo di accelerazione efflusso Diametro vena cava inferiore
Segni ecocardiografici
suggestivi Diametro ventricolo sinistro >1,0 ventricolare destro <105 ms e/o >21 mm con ridotto collasso
dell’ipertensione notch sistolico inspiratorio (<50% in inspirazione
polmonare (PH) da forzata o <20% durante
valutare in aggiunta respirazione normale)
alla velocità di rigurgito Appiattimento del setto Velocità di rigurgito polmonare Area atrio destro >18 cm2
tricuspidalico (TRV). interventricolare protodiastolico >2,2 m/s (telesistolica)
Diametro arteria polmonare >25
mm
N.B.: Segni ecocardiografici in almeno due delle categorie sopradescritte sono suggestivi per PH.

Velocità di rigurgito tricuspidalico Presenza di altri segni


TABELLA 2. Probabilità ecocardiografica di PH
TRV (m/s) ecocardiografici di PH
Probabilità ≤2,8 No Bassa
ecocardiografica di
≤2,8 o non misurabile Sì
ipertensione polmonare Intermedia
2,9 – 3,4 No
(PH) in pazienti
sintomatici con sospetta 2,9 – 3,4 Sì
Alta
PH. >3,4 Non necessari

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83
Il RHC è ancora considerato il test necessario Dalla formula relativa al calcolo della mPAP ap-
per la conferma diagnostica di PH. È in grado pare chiaro come incrementi della mPAP pos-
di fornire importanti informazioni prognostiche sano essere dovuti ad incrementi di PAWP o del
nella PAH. In centri esperti il RHC ha una CO. Valutare le resistenze polmonari, qualora
bassa mortalità e morbidità (0,06% e 1,1%, aumentate (≥3 Unità Wood, WU), permette di
rispettivamente). Si raccomanda di eseguire individuare eventuali alterazioni del circolo pol-
sempre le misurazioni di pressione a livello monare; il 6th WSPH estende questo concetto
dell’arteria polmonare (in espirazione a volume a tutte le forme di ipertensione pre-capillare e
corrente), in fase di incuneamento (wedge) e non più solamente al gruppo 1.
a livello di ventricolo e atrio destro. La misura Alla luce della valutazione della mPAP, delle
della gittata cardiaca (cardiac output, CO) e PVR e della PAWP è possibile quindi individuare
del suo derivato normalizzato per la superficie le seguenti categorie emodinamiche:
corporea (indice cardiaco, CI) sono da eseguirsi
• Ipertensione polmonare pre-capillare:
con metodica della termodiluizione o con il
mPAP >20 mmHg, PAWP ≤15 mmHg,
metodo di Fick in almeno tre determinazioni.
PVR ≥3 WU. (categorie cliniche gruppi 1,
Il metodo di Fick è da preferirsi, seppure
3, 4 e 5).
più complesso, in caso di sospetto shunt.
• Ipertensione polmonare post-capillare
Importante è la misura derivata delle resistenze
isolata (IpcPH): mPAP >20 mmHg;
vascolari polmonari (PVR), quale parametro
PAWP >15 mmHg; PVR <3 WU.
che individua una patologia del letto vascolare
(categorie cliniche gruppi 2 e 5).
polmonare. Il test di vasoreattività è indicato
• Ipertensione polmonare combinata pre
solo nei casi di sospetta PAH idiopatica, nelle
e post-capillare (CpcPH): mPAP >20
forme di PAH associate a farmaci e nelle forme
mmHg; PAWP >15 mmHg; PVR ≥3 WU.
ereditarie. È descritto che nel 12% dei casi vi è
(categorie cliniche gruppi 2 e 5).
una risposta in acuto, ma solo nel 6% di questi
casi persiste una risposta cronica all’assunzione Le categorie cliniche dell’ipertensione
di calcio-antagonisti (CCB). Il test andrebbe polmonare hanno invece lo scopo di
eseguito mediante inalazione di ossido nitrico raggruppare le varie forme di PH sulla base
(NO) 10-20 ppm; epoprostenolo e adenosina di meccanismi fisiopatologici condivisi.
endovenosa sono di seconda scelta. Si definisce Classicamente vengono descritti 5 gruppi:
positivo un test di vasoreattività se si verificano
• Gruppo 1: Ipertensione arteriosa
tutte le seguenti condizioni:
polmonare (PAH). Questo gruppo
- Riduzione della mPAP di almeno 10 comprende patologie con alterazioni
mmHg. primariamente a carico del sistema
- mPAP ≤40 mmHg in valore assoluto; vascolare polmonare. Sono descritte
- Incremento o stabilità del CO. forme idiopatiche, forme ereditabili,
associate a farmaci, correlate a
NUOVA CLASSIFICAZIONE connettivopatie (in primis SSc) o
ipertensione portale, infezione da HIV,
EMODINAMICA E schistosomiasi e difetti cardiaci congeniti
CLASSIFICAZIONE CLINICA persistenti.
Le varie forme di ipertensione polmonare sono • Gruppo 2: Causate da patologia cardiaca
categorizzate sulla base di criteri clinici ed ventricolare sinistra.
emodinamici. In occasione del 6th WSPH, grazie • Gruppo 3: Causate da patologia
alle nuove evidenze scientifiche disponibili, polmonare e/o ipossia.
sono state apportate significative modifiche in • Gruppo 4: Causate da ostruzione del
entrambi i sistemi di categorizzazione. Come sistema arterioso polmonare.
già visto in precedenza, un primo importante • Gruppo 5: Categoria che comprende
aggiornamento riguarda la definizione patologie con interessamento polmonare
emodinamica di ipertensione polmonare, con mediante meccanismi multifattoriali
un abbassamento della soglia di mPAP da 25 o ancora da chiarire, come ad
a 20 mmHg. Un’ulteriore novità riguarda la esempio patologie ematologiche o del
valutazione delle PVR per definire le categorie metabolismo.
emodinamiche di PH.
Il 6th WSPH ha mantenuto i 5 gruppi clinici
Considerando la seguente formula: PVR = (mPAP sopra descritti, apportando però le seguenti
– PAWP) / CO, la valutazione di mPAP risulta modifiche:
essere: mPAP = PAWP + (CO * PVR) Per quanto riguarda il gruppo 1:
PVR: Pulmonary vascular resistance; mPAP: mean Pulmonary
Arterial Pressure; PAWP: pulmonary arterial wedge pressure; - Sono state individuate delle classi di
CO: cardiac output farmaci con “associazione definita”

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e “associazione possibile” nella ipertensione risulta molto grave o comunque
genesi di PAH, sulla base delle superiore a quello atteso. In questo caso la
evidenze scientifiche. Tra i farmaci diagnosi differenziale tra il Gruppo 1 ed il
con associazione definita rientrano Gruppo 3 è complessa e richiede competenze
le amfetamine/metamfetamine e il vaste che permettano di valutare numerose
dasatinib, un farmaco anti-tirosin- informazioni cliniche, funzionali e radiologiche
kinasico utilizzato in campo ematologico. trasversali dal punto di vista culturale. Le
- Viene individuata una specifica categoria patologie respiratorie più frequentemente
di pazienti con importante e persistente associate a PH sono la broncopneumpatia
componente vasocostrittiva, che si cronica ostruttiva (BPCO), le interstiziopatie,
mantiene responsiva nel lungo termine tra queste soprattutto la fibrosi polmonare
alla terapia con CCB. Si tratta di soggetti idiopatica (idiopatic pulmonary fibrosis, IPF),
in cui, a distanza di un anno dall’inizio del l’overlap tra fibrosi polmonare ed enfisema
trattamento con CCB, vi è un beneficio (combined pulmonary fibrosis and emphysema,
in termini emodinamici pari o superiore CPFE), la sarcoidosi, l’istiocitosi a cellule
a quanto ottenuto durante il test di di Langerhans, la LAM ed infine la displasia
vasodilatazione in acuto, ed una dispnea broncopolmonare e la fibrosi cistica. I dati
non superiore alla classe 2 NYHA. di letteratura relativi alla prevalenza di PH in
- La PVOD e la PCH sono state rinominate questi pazienti risultano molto eterogenei, sia
come forme di PAH “con manifesto per la differenza tra le casistiche analizzate (ad
interessamento venulare/capillare”. esempio pazienti ambulatoriali non selezionati
Crescenti evidenze, infatti, confermano vs. pazienti candidati a trapianto) sia per le
che il coinvolgimento dei distretti differenti modalità di identificazione di PH ed
arteriosi-capillari-venulari rappresenta i criteri diagnostici utilizzati. Per la BPCO si
un continuum di patologia. Esistono ad stima che circa l’1-5% dei pazienti possano avere
al RHC una mPAP a riposo >35-40 mmHg. Tra
esempio coinvolgimenti del versante
tutte le patologie citate in precedenza quella
capillare e venulare in gran parte delle
associata ad un maggior rischio di sviluppare
forme di PAH legate a SSc.
PH è certamente la CPFE, con circa il 30-50%
In merito al gruppo 5: dei pazienti affetti.
Come prassi nella pratica clinica la PH deve
- La splenectomia e i disordini della
essere indagata in presenza di dati clinici,
funzionalità tiroidea sono stati rimossi,
funzionali o di imaging (ad es. dilatazione
in quanto risulterebbero essere fattori di
del tronco della polmonare ad una TC del
rischio o comunque condizioni associate
torace) sospetti. Ad oggi non vi sono chiare
ad una PH, ma non il primum movens.
indicazioni relative allo screening mediante
- La linfangioleiomiomatosi (LAM) è stata
ecocardiogramma così come avviene in altre
riclassificata nel gruppo 3, ossia nel
patologie come la SSc. Visti i dati di prevalenza
gruppo delle patologie primariamente
di PH riteniamo che sia mandatorio sottoporre
polmonari, in quanto è emerso che,
ad ecocardiogramma, almeno alla diagnosi,
sia i valori pressori, sia le alterazioni
tutti i pazienti affetti da CPFE. Il RHC va
imaging del torace ed ecocardiografiche riservato ai pazienti con un quadro di PH
deporrebbero per una causa polmonare all’ecocardiogramma nei quali la conferma
alla base del processo patogenetico. della malattia porti ad un cambiamento della
Nei restanti gruppi sono state aggiunte nuove gestione clinica (ad es. inserimento in lista
evidenze che avvalorano il sistema classificativo trapianto, arruolamento in studi clinici o in
in uso. registri di malattia, sospetta patologia del
cuore sinistro con uso di terapia a scopo
compassionevole).
IPERTENSIONE POLMONARE Il 6th WSPH suggerisce di adottare la seguente
ASSOCIATA A PATOLOGIE definizione di ipertensione polmonare Gruppo 3:
RESPIRATORIE ED A IPOSSIA 1. Patologia respiratoria cronica senza
La PH del Gruppo 3 costituisce un’evenienza ipertensione polmonare: mPAP <21
frequente, secondaria solo al Gruppo 2 mmHg, o tra 21 e 24 mmHg ma con PVR
come numerosità di pazienti, ed è a volte <3 WU.
sfidante dal punto di vista clinico. Se, infatti, la 2. Patologia respiratoria cronica con
maggior parte dei pazienti affetti da patologie ipertensione polmonare: mPAP tra 21
respiratorie croniche presenta una PH lieve e 24 mmHg con PVR ≥3 WU, oppure
e del tutto giustificata dal danno anatomico mPAP compresa da 25 e 34 mmHg.
e funzionale, vi sono casi in cui il livello di 3. Patologia respiratoria cronica con

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85
ipertensione polmonare grave: mPAP certa efficacia dei farmaci vasoattivi in
≥35 mmHg o ≥25 mmHg con un CI <2,0 pazienti affetti da LAM, quanto emerso
L/min/m2). non è sufficiente per arrivare ad una
raccomandazione.
In questi pazienti non vi sono dati a supporto
dell’esecuzione di un test di vasoreattività Vista l’alta prevalenza delle patologie
durante il RHC in modo routinario. respiratorie croniche, nella pratica clinica può
Il trattamento delle forme di PH secondarie nascere il sospetto che il paziente sia affetto
a patologie respiratorie croniche si basa sul da PAH (Gruppo 1) con una concomitante
trattamento della patologia di fondo associato patologia respiratoria (Gruppo 3). Arrivare a
all’ossigenoterapia che consente, almeno questa conclusione cambia evidentemente
parzialmente, di contrastare la vasocostrizione la gestione del paziente. In Tabella 3 sono
ipossica. L’utilizzo di farmaci specifici per la riportati i criteri suggeriti a favore del Gruppo
PAH, invece, è stata valutata in questo ambito 1 vs. il Gruppo 3. Questa valutazione viene
in pochi studi con risultati non conclusivi. Di lasciata ai centri di eccellenza sia per la diagnosi
seguito le conclusioni del 6th WSPH: differenziale che, evidentemente, per il
- BPCO: sebbene vi siano dati relativi follow-up soprattutto nel caso in cui vengano
ad un potenziale beneficio dei farmaci introdotti farmaci specifici per l’ipertensione
vasoattivi in pazienti con una mPAP arteriosa polmonare.
≥35 mmHg, nuovi e più ampi studi sono
necessari. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO
- IPF: il riociguat e l’ambrisentan sono
E TERAPIA DELL’IPERTENSIONE
entrambi controindicati; non vi sono
dati a favore degli altri antagonisti ARTERIOSA POLMONARE
dell’endotelina, mentre i dati sui La valutazione della prognosi in pazienti affetti
prostanoidi sono troppo limitati per da PAH risulta fondamentale per modulare
arrivare ad una raccomandazione. la terapia, sia nella prima fase che durante
- CPFE: dati insufficienti per porre una il follow-up del paziente. Attualmente vi
raccomandazione. sono diversi score di riferimento tra i quali
- Sarcoidosi: dati limitati a case series, il REVEAL, il registro svedese, il COMPERA
nessuna raccomandazione. ed il registro francese. Uno degli strumenti
- Altro: pur essendoci esperienze cliniche maggiormente utilizzati, anche per la sua ampia
e case series che suggeriscono una diffusione, è costituito da quanto proposto

Criteri a favore del Gruppo 1 Criteri a favore del Gruppo 3 TABELLA 3.

Gravità della patologia respiratoria Diagnosi differenziale tra


Gruppo 1 e 3 in pazienti
- FEV1>60% (BPCO) - FEV1<60% (BPCO) affetti da patologia
- FVC >70% (IPF) Test di funzione - FVC <70% (IPF) respiratoria cronica ed
- DLCO ridotta rispetto all’atteso relativo respiratoria - DLCO proporzionata alla patologia ipertensione polmonare.
alla patologia di fondo di fondo
Assenza o lieve patologia a livello delle vie Presenza di significativa patologia
aeree e del parenchima Imaging a livello delle vie aeree e del
parenchima
Profilo emodinamico
Ipertensione polmonare moderata-grave Cateterismo cardiaco Ipertensione polmonare lieve-
destro moderata
Test ancillari
Fattori di rischio per
la PAH (Gruppo 1)
Presenti Assenti
Es. HIV,
connettivopatie, ecc
• Riserva ventilatoria conservata • Riserva ventilatoria ridotta
• Polso dell’ossigeno ridotto • Polso dell’ossigeno normale
• Ridotta slope CO/VO2 • Normale slope CO/VO2
Test da sforzo
• Saturazione venosa mista ai limiti • Saturazione venosa mista
cardiopolmonare
inferiori normale
• PaCO2 durante l’esercizio immodificata • PaCO2 durante l’esercizio
o ridotta rispetto al basale aumentata rispetto al basale

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86
Mortalità ad un anno
Rischio basso Rischio intermedio Rischio alto
(<5%) (5-10%) (>10%)
Segni clinici di scompenso Assenti Assenti Presenti
destro
Progressione dei sintomi No Lenta Rapida
Sincope No Occasionalea Ripetuti episodib
Classe funzionale WHO I, II III IV
Distanza al test del cammino >440 m 165-440 m <165 m
Test da sforzo VO2 al picco >15 ml/Kg/min VO2 al picco 11-15 ml/Kg/min VO2 al picco <11 ml/Kg/min
cardiopolmonare (>65%) (35-65%) (<35%)
VE/VCO2 slope <36 VE/VCO2 slope 36-44,9 VE/VCO2 slope >45
Valori plasmatici di NT- BNP<50 ng/L BNP 50-300 ng/L BNP>300 ng/L
proBNP NT-proBNP<300 ng/L NT-proBNP300-1400 ng/L NT-proBNP >1400 ng/L
Imaging (eco o RMN) Area atrio destro <18 Area atrio destro 18-26 cm2, Area atrio destro >26
cm2, assenza versamento assenza o minimo versamento cm2, presenza versamento
pericardico pericardico pericardico
Emodinamica Pressione atrio destro <8 Pressione atrio destro 8-14 Pressione atrio destro >14
mmHg, indice cardiaco ≥2,5 mmHg, indice cardiaco 2,0- mmHg, indice cardiaco <2,0
l/min/m2, saturazione venosa 2,4 l/min/m2, saturazione l/min/m2, saturazione venosa
mista >65% venosa mista 60-65% mista <60%
a
in corso di attività fisica o sincope ortostatica; b durante attività fisica non intensa.

dalle Linee guida ESC/ERS del 2015, riportato mentre l’attivazione del recettore B porta alla
TABELLA 4.
in Tabella 4. Questa tabella, oltre a fornire clearance dell’ET1 e media la vasodiltazione
Valutazione del rischio uno strumento prognostico, dimostra quanto endoteliale ed il rilascio di ossido nitrico e
in pazienti affetti da complesso possa essere il follow-up dei pazienti prostacicline. Il bosentan, un antagonista
ipertensione arteriosa
affetti da ipertensione arteriosa polmonare. recettoriale non selettivo dell’endotelina
polmonare.
Il trattamento dei pazienti affetti da PAH (ERA), è stato il primo farmaco per bocca
si avvale di un trattamento di supporto approvato per la PAH, mentre l’abrisentan
(ossigenoterapia, diuretici, digossina e warfarin, è un inibitore selettivo del recettore A per
quest’ultimo specificamente nei pazienti con l’endotelina. Il macitentan si lega ad entrambi i
patologia idiopatica), dei CCB, limitatamente recettori per l’endotelina ma ha una selettività
ai pazienti con PAH idiopatica, ereditaria od in vitro per il recettore A 100 volte superiore
associata a farmaci con prova di vasoreattività a quello per il recettore B. Le prostacicline,
al cateterismo cardiaco e da uno a tre farmaci infine, sono rilasciate dalle cellule endoteliali e
riconducibili alle seguenti classi: promuovono la vasodilatazione oltre ad avere
a) farmaci attivi sul pathway dell’ossido nitrico, proprietà antitrombotiche ed antiproliferative.
NO (sildenafil, tadalafil e riociguat); Nel nostro Paese l’epoprostenolo, il primo
b) farmaci anti-endotelina (bosentan, farmaco introdotto per il trattamento della
ambrisentan e macitentan); PAH, è disponibile come formulazione
c) prostacicline (epoprostenolo, treprostinil, endovena, il treprostinil come formulazione
iloprost e selexipag). sottocute e l’iloprost come formulazione
Rispetto ai farmaci attivi sul pathway dell’NO inalatoria. Recente l’introduzione del primo
va ricordato che la molecola di riociguat si lega farmaco di questa classe come formulazione
alla guanilato ciclasi solubile (sGC) che porta orale: il selexipag, che è un agonista del
alla produzione di guanosina monofosfato recettore delle prostacicline (IPR). Questo
ciclico (cGMP) cha, a sua volta, promuove recettore è accoppiato ad una proteina-G a
la vasodilatazione arteriolare ed inibisce livello delle cellule muscolari lisce vascolari
la proliferazione cellulare ed il remodeling e delle piastrine. Quando attivato porta alla
vascolare. Il sildenafil ed il tadalafil agiscono produzione di adenosina monofostato ciclico
come inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE5). (cAMP) ed induce vasodilatazione. L’approccio
Il riociguat è approvato non solo per la PAH generale al trattamento dell’ipertensione
ma anche per l’ipertensione polmonare arteriosa polmonare è riportato in Figura 2.
associata a patologia tromboembolica cronica
non operabile (CTEPH). L’endotelina-1 (ET1)
si lega a due recettori (A e B). L’attivazione CONCLUSIONE
del primo porta alla vasocostrizione ed alla Il 6th WSPH ancora una volta pone l’accento su
proliferazione delle cellule muscolari lisce, come l’identificazione della causa sottostante

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FIGURA 2.
1. Test di vasoreattività in acutoa PAH confermata presso centro
Algoritmo di
- Riduzione della mPAP di almeno esperto, paziente NON in trattamento trattamento.
10 mmHg farmacologico precedente
- mPAP ≤40 mmHg in valore
assoluto
- Incremento o stabilità del CO

Negativo Positivo

2. Stratificazione Basso o Iniziare terapia


rischio di mor- Alto
intermedio con CCB
talitàb

Valutare -Terapia combinata che


monoterapia comprenda un analogo
o associazione delle prostacicline evc
orale con 2 -Considerare
classi di farmacic valutazione presso
centro trapianti

3. Follow-up a 3-6 Intermedio o


Basso
mesi oppure alto
paziente già in
trattamento: Se persistenza di
eseguire ulteriore Proseguire con -Triplice terapia
rischio intermedio
stratificazione follow-up sequenzialed
o alto nonostante la
del rischio di -Considerare
triplice terapia medica
mortalitàb valutazione presso
massimalee ed inserire
centro trapianti
in lista per trapianto
polmonare
a
Da eseguire nelle forme di PAH idipatiche, ereditarie o associate a farmaci;
b
Vedasi tabella 4
c
2015 ESC/ERS PH guidelines tabella 19-20
d
2015 ESC/ERS PH guidelines tabella 21
e
Triplice terapia che include un analogo delle prostaglandine sc o ev

il riscontro di ipertensione polmonare sia polmonare potrebbe avere invece effetti


cruciale, in particolare per individuare deleteri. Risvolto fondamentale che emerge
quei pazienti in cui l’origine dell’affezione dal Simposio è la proposta di abbassamento
sia propria dei vasi del distretto arterioso del cut-off di mPAP nella definizione di PH:
polmonare stesso (i pazienti afferenti al questa decisione, basata sull’accettazione di
Gruppo 1, affetti da ipertensione arteriosa dati di letteratura che in modo sistematico
polmonare). Il fatto di rispondere, almeno
hanno definito i valori di normalità, se integrata
parzialmente, a farmaci specifici ha permesso
nelle successive Linee guida imporranno alla
infatti di modificare in parte la storia di una
malattia comunque progressiva e gravata comunità internazionale dell’ipertensione
da una mediana di sopravvivenza di 2,8 polmonare di confrontarsi con indicazioni
anni in assenza di trattamento. È altresì terapeutiche e studi registrativi valutati sul
importante distinguerle da forme secondarie, parametro precedente, imponendo una fase di
caratterizzate da prognosi sicuramente diverse, transizione che si auspica essere il più fluida e
in cui l’introduzione di vasodilatatori del circolo lineare possibile.

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89
11. BRONCHIETTASIE
Andrea Gramegna
Ricercatore Universitario e Specialista in Malattie dell’Apparato Respiratorio
Dipartimento di Fisiopatologia Medica e dei Trapianti, Università degli studi di Milano
UOC Broncopneumologia e Centro Fibrosi Cistica dell’Adulto, Fondazione IRCCS Ca’ Granda
Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

DEFINIZIONE Come riportato dall’analisi, almeno una causa


Le bronchiettasie sono una malattia nota di bronchiettasie è stata riscontrata nel
respiratoria cronica definita dalla dilatazione 55,2% della popolazione totale. Ciò significa
patologica di una porzione dell’albero che circa la metà dei pazienti, anche se
sottoposta a screening eziologico, rimane con
bronchiale in associazione a una sindrome
diagnosi di bronchiettasie idiopatiche. Tra le
clinica caratterizzata da tosse cronica,
eziologie più comuni, gli Autori riportano la
produzione di espettorato e infezioni
causa post-infettiva (fino al 30% dei pazienti),
respiratorie ricorrenti. Altri sintomi possono
le immunodeficienze primitive o acquisite
includere astenia, dispnea, dolore toracico ed
(5%), la BPCO (3,9%), le patologie del tessuto
emottisi.
connettivale (3,8%), la discinesia ciliare
Fino a tempi recenti, nelle letteratura
primitiva (2,5%), l’aspergillosi broncopolmonare
scientifica le bronchiettasie sono state definite
come “bronchiettasie non-correlate a fibrosi allergica (2,6%).
cistica” (non-CF bronchiectasis). Considerati i
limiti di tale definizione al negativo, nel 2015 un LIMITI DELLA DEFINIZIONE
gruppo di Autori anglosassoni ha “reclamato” il DI BRONCHIETTASIE COME
termine di bronchiettasie. MALATTIA RESPIRATORIA
Secondo tale prospettiva, le bronchiettasie
Esistono numerosi fattori, di seguito discussi,
sono a lungo state una malattia scarsamente
che limitano la nostra comprensione dei
considerata (“neglected disease”) sia da
meccanismi di patogenesi delle bronchiettasie
parte dell’ “accademia” sia dall’industria
e l’efficienza dell’indagine eziologica.
farmaceutica. In passato, la similitudine 1) Manca un modello animale che mostri
con la fibrosi cistica ha verosimilmente un chiaro nesso di causa-effetto tra alcune
influito negativamente sullo sviluppo di una alterazioni fisiopatologiche e la genesi delle
linea di ricerca e di sviluppo farmacologico bronchiettasie. Per tale ragione, gli Autori
indipendente per le bronchiettasie. La maggior fanno grande uso di termini poco dirimenti
parte delle terapie proposte si basa sulla come: “associazione con” oppure “correlazione
riproposizione di terapie precedentemente con” per indicare bronchiettasie nel contesto
sviluppate per i pazienti con fibrosi cistica e di malattie sistemiche (ad es. patologie
questo ha in parte condotto ad una serie di autoimmuni) o respiratorie (ad es. BPCO e
studi clinici negativi, senza che si sviluppasse asma bronchiale).
una vera comprensione dei meccanismi 2) L’associazione riportata tra bronchiettasie
patogenetici specifici di questa malattia. e malattie ostruttive come BPCO e
Caratteristica della malattia è l’eterogeneità bronchiettasie rimane grandemente
delle cause di bronchiettasie. Infatti da un inesplorata. Alcuni studi su coorti di pazienti
punto di vista patogenetico, le bronchiettasie BPCO riportano la presenza di bronchiettasie,
sono l’alterazione finale comune a diversi sia come co-morbidità, sia come co-diagnosi
meccanismi patologici. Negli anni recenti associata a BPCO. Per i pazienti con una
molti studi si sono posti lo scopo di riportare doppia diagnosi di BPCO e bronchiettasie
dati a proposito delle più comuni eziologie è stata anche ipotizzata una sindrome da
di bronchiettasie nella popolazione adulta, overlap (BCOS, Bronchiectasis-COPD Overlap
ma hanno dato luogo a risultati parziali. Nel Syndrome). Questa definizione appare limitata
tentativo di colmare tale lacuna, alcuni Autori si dal fatto che differenti pazienti ricevono la
sono recentemente impegnati in una revisione medesima definizione di BCOS: pazienti con
sistematica della letteratura per un totale di 56 bronchiettasie e la presenza di sindrome
studi con l’inclusione di circa 8.500 pazienti. disventilativa ostruttiva irreversibile; pazienti

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90
con precedente diagnosi di BPCO, che bronchiale è stato proposto da Cole verso
sviluppano bronchiettasie; ma anche pazienti la fine degli anni ‘80. L’epitelio bronchiale è
con bronchiettasie e pregressa o attuale storia provvisto di un naturale sistema di autopulizia
di tabagismo, indipendentemente dai dati delle vie respiratorie, che passa sotto il nome
funzionali. di clearance mucociliare. La patogenesi
3) Per alcune condizioni patologiche delle bronchiettasie parte dalla disfunzione di
frequentemente associate a bronchiettasie, tale meccanismo. L’efficacia della clearance
non è chiaro se le bronchiettasie precedano mucociliare dipende dalle proprietà del liquido
oppure seguano. L’infezione da micobatteri di rivestimento delle vie aeree (airway surface
non-tubercolari (NTM) e l’aspergillosi liquid, ASL), che viene continuamente rimosso
broncopolmonare allergica (ABPA) ne dal movimento coordinato delle cilia vibratili
rappresentano un esempio. Alcuni Autori che rivestono la superficie dell’epitelio.
ritengono che le bronchiettasie siano pre- L’alterato funzionamento di questo apparato
esistenti l’infezione da NTM e ne costituiscano promuove il ristagno delle secrezioni a carico
anzi un fattore di rischio; altri invece, come dell’epitelio bronchiale con peggioramento
Fujita, hanno ipotizzato che la distruzione dei meccanismi di difesa locali e, come
di cartilagine bronchiale e muscolo liscio conseguenza, una maggiore suscettibilità alle
mediante la formazione dei granulomi causati infezioni batteriche e alla loro cronicizzazione.
da M.avium complex siano all’origine delle Infatti, la presenza di ristagno di secrezioni
bronchiettasie osservate in questi pazienti. costituisce un ideale pabulum per la crescita di
Sulla scorta di questi dati, non è chiaro se le batteri, che trovano in tale nicchia biologica
bronchiettasie siano la causa o la conseguenza l’habitat ideale per replicarsi e difendersi sia
dell’infezione da NTM. dalle difese sia dalla pressione antibiotica.
4) La definizione di “bronchiettasie post- L’infezione cronica a sua volta contribuisce a
infettive” costituisce la maggior parte delle peggiorare la risposta infiammatoria locale,
cause attribuite di bronchiettasie nelle coorti con amplificazione del danno tissutale e del
pubblicate. Tuttavia questa definizione presenta rimodellamento delle vie respiratorie. Il circolo
importanti limitazioni. Innanzitutto, non esiste vizioso di Cole non viene necessariamente
consenso tra gli Autori in merito al tipo/gravità inteso come un ordinato susseguirsi di eventi
di infezione respiratoria che possa giustificare patologici, ma ciascuna alterazione descritta
la genesi delle bronchiettasie né dell’intervallo interagisce contemporaneamentea a più
di tempo ipotizzabile tra l’infezione e la livelli, amplificando così il potenziale auto-
comparsa delle bronchiettasie. Inoltre, questa peggiorativo della patologia.
eziologia è soggetta al cosiddetto “recall
bias” (bias da rievocazione) ovvero all’errore
sistematico dovuto alla carente accuratezza o EPIDEMIOLOGIA
completezza del ricordo di un evento passato Prevalenza ed incidenza delle bronchiettasie
(pregressa infezione) risalente anche a molti non sono conosciute con precisione. Sebbene
decenni prima. i dati epidemiologici di cui disponiamo siano
5) La comprensione delle differenti eziologie frammentari, possiamo tuttavia affermare
delle bronchiettasie può variare grandemente che le bronchiettasie non sono una patologia
a seconda dell’aera geografica oggetto rara. Casistiche di dati europei descrivono un
dell’indagine. L’eziologia post-infettiva, ad incremento della prevalenza di circa 40% negli
esempio, soprattutto se dovuta a infezione ultimi dieci anni, soprattutto a carico del sesso
tubercolare (bronchiettasie post-TB) varia femminile e dell’età avanzata. Secondo il White
grandemente in considerazione di fattori Book edito dalla European Respiratory Society,
socio-economici e correlati all’organizzazione si stima una prevalenza in incremento da 0,013
del sistema sanitario. Questo aspetto limita casi ogni 100.000 abitanti nel 1954 nel Regno
fortemente i dati epidemiologici come è Unito, fino a 4 casi ogni 100.000 persone nella
stato evidenziato da una recente revisione fascia di età 18-34 anni nel 2002, per salire
sistematica della letteratura pubblicata da Gao ulteriormente a 272 ogni 100.000 negli anziani
e colleghi, che riporta nel caso specifico di >75 anni, nel 2005 in USA.
bronchiettasie post-tubercolari una prevalenza I ricoveri ospedalieri a causa di riacutizzazione
che varia dal 19% al 63% in considerazione della bronchiale e complicanze nel paziente con
provenienza geografica delle coorti. bronchiettasie costituiscono una rilevante
fonte di spesa sanitaria legata alla malattia. La
FISIOPATOLOGIA prevalenza più alta di ospedalizzazioni in base
Il modello fisiopatologico che viene proposto ai dati in nostro possesso spetta agli USA, con
per spiegare la genesi e la progressione 16,5 casi per 100.000 abitanti tra gli anni 1993
delle alterazioni bronchiettasiche a livello e 2006, soprattutto nella popolazione >80

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91
anni di età e nel sesso femminile. In Europa la conserva la sua naturale forma cilindrica; 2)
prevalenza di ospedalizzazioni risulta inferiore e bronchiettasie varicose, con bronchi disegnati
varia da 2 fino a 6 casi per 100.000 abitanti. da contorni irregolari e tortuosi come le varici
Non abbiamo dati di mortalità generalizzabili venose; 3) bronchiettasie cistiche o sacciformi,
per i pazienti affetti da bronchiettasie. La caratterizzate da una più marcata deformazione
prognosi non è chiara, ma è senza dubbio legata bronchiale a ricordare delle sacche (cisti).
alla funzionalità respiratoria e alla presenza
di infezione respiratoria cronica, soprattutto
da Pseudomonas aeruginosa. In uno studio Indagine eziologica
multicentrico prospettico con un follow-up Come già affermato, le bronchiettasie
mediano di 5 anni, la mortalità complessiva rappresentano il risultato finale di
era intorno al 20% della popolazione. L’analisi diversi meccanismi patologici (infezione,
multivariata dimostrava un significativo infiammazione, causa genetica, altre cause). In
incremento di mortalità con l’età (HR 1,045, considerazione del fatto che alcune cause di
p0,004), l’estensione radiologica della malattia bronchiettasie possono avere un’implicazione
in termini di lobi coinvolti (HR 1,53, p0,009) in termini di trattamento o gestione clinica,
e l’associazione con BPCO (HR 2,12, p0,038). entrambe le Linee guida ERS 2017 e BTS 2019
La maggior parte delle morti era imputabile a raccomandano un’accurata indagine eziologica.
causa respiratoria (58%). Dall’analisi delle singole situazioni, esistono
quattro cause principali a sostegno di tale
raccomandazione:
QUADRO CLINICO E DIAGNOSI
Le manifestazioni cliniche cardine che 1. Le bronchiettasie possono essere
suggeriscono la presenza di bronchiettasie la manifestazione polmonare di una
sono la tosse cronica, soprattutto se associata patologia sistemica, meritevole di
ad espettorazione mucopurulenta, e la storia di inquadramento e gestione anche in
frequenti infezioni bronchiali. Il quadro clinico termini extra-respiratori (ad es. fibrosi
di un paziente con bronchiettasie può tuttavia cistica o discinesia ciliare primitiva).
essere molto eterogeneo, comprendendo 2. Le bronchiettasie possono essere
anche astenia, dolore toracico, dispnea ed la manifestazione polmonare di una
emoftoe/emottisi. Il paziente può inoltre malattia a trasmissione ereditaria,
riferire storia di asma/BPCO o esposizione ad che necessita pertanto di counseling
alcuni fattori di rischio per patologia ostruttiva, genetico e di valutazione del rischio di
come il fumo di sigaretta. parenti affetti (ad es. fibrosi cistica o
La TC ad alta definizione del torace (HRTC) deficit di alfa1-antitripsina).
risulta essere l’esame diagnostico più 3. Le complicanze legate al peggioramento
appropriato. del quadro di bronchiettasie possono
I criteri radiologici più comuni sono: 1) essere interrotte o rallentate grazie
incremento dei diametri dei bronchi con al ricorso a trattamenti specifici
alterazione del rapporto broncoarteriale della condizione sottostante (es.
(bronchoarterial ratio >1), ovvero il diametro immunodeficit, deficit di alfa-1
del bronco risulta maggiore del diametro antitripsina o malattia polmonare da
dell’arteria bronchiale che lo accompagna; 2) NTM).
assenza del normale tapering bronchiale con 4. Le bronchiettasie possono essere
evidenza dei bronchi entro 1 cm dalla superficie associate a malattie sistemiche che
pleurica; 3) la presenza di ispessimento delle incidono negativamente sulla prognosi
pareti bronchiali e mucus plugs. del paziente (ad es. bronchiettasie
Altri esami di comune inquadramento dei associate ad artrite reumatoide).
sintomi respiratori risultano poco utili. Il
radiogramma del torace ha bassa sensibilità L’indagine eziologica delle bronchiettasie
e bassa specificità, soprattutto nel caso di costituisce un obiettivo centrale della gestione
bronchiettasie di modesta entità. Le prove clinica del paziente, che al contempo può
di funzionalità ventilatoria appaiono più essere però gravato da indagini costose e di
comunemente ostruite, ma possono risultare difficile reperibilità. Per tale ragione le Linee
normali o ristrette. guida ERS 2017 e BTS 2019 suggeriscono un
Le bronchiettasie visualizzate alla TC non approccio ragionato mediante l’esecuzione
hanno una comune apparenza radiologica ma di uno screening diagnostico e, solo in caso
possono essere descritte mediante differenti di negatività e/o forte sospetto clinico in una
pattern. I più comuni sono: 1) bronchiettasie determinata direzione, si procederà verso test
cilindriche, in cui il bronco è dilatato, ma mirati ad una determinata eziologia.

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92
Gli esami consigliati per l’indagine eziologica >50% degli esami colturali dell’espettorato
di bronchiettasie sono riassunti in Tabella 1. dell’anno precedente.
Accanto agli esami che vengono consigliati P. aeruginosa e H. influenzae sono riconosciuti
a tutti i pazienti, è possibile approfondire come i patogeni più frequentemente
l’indagine su specifico sospetto clinico mediante: isolati nell’espettorato dei pazienti con
bronchiettasie. Altri microrganismi meno
• Dosaggio degli anticorpi anti-tetano,
frequenti includono le Enterobateriaceae (E.
anti-pneumococco, anti-H. influenzae
coli, K. pneumoniae), ma anche A. xylosoxidans,
pre- e post-vaccinazione per la
S. aureus meticillino-sensibile e NTM.
valutazione della risposta anticorpale
Le raccomandazioni internazionali
basale e specifica ad antigeni peptidici e
suggeriscono l’esecuzione dell’esame
polisaccaridici. colturale dell’espettorato ad ogni visita e, al
• Test del sudore con dosaggio del cloro minimo, una volta all’anno. L’esame colturale
dopo stimolazione con pilocarpina e/o dell’espettorato rimane quindi centrale nella
analisi genetica di primo livello ed estesa gestione clinica di questi pazienti sia per la
nel caso di sospetto clinico di fibrosi definizione di infezione respiratoria cronica,
cistica. come abbiamo visto, sia per il riscontro
• Ricerca di fattore reumatoide, anticorpi precoce di una nuova infezione batterica.
anti-nucleo (ANA ed ENA), anticorpi Alcuni batteri, come P. aeruginosa, hanno
anti-citoplasma dei neutrofili (c-ANCA infatti implicazione prognostiche, essendo
e p-ANCA) nel sospetto di patologia stati associati ad un incremento del rischio di
autoimmune. ospedalizzazione e di mortalità in confronto ad
• Dosaggio di alfa-1 antitripsina nel altri patogeni.
sospetto di deficit congenito.
• Valutazione multi-livello (analisi della
struttura ciliare mediante microscopia TRATTAMENTO IN FASE DI STABILITÀ
elettronica, analisi genetica) per I principali obiettivi della gestione cronica
discinesia ciliare primitiva presso Centro dei pazienti con bronchiettasie sono ridurre
di Riferimento. l’impatto dei sintomi respiratori sulla qualità di
vita e prevenire il peggioramento funzionale
e le riacutizzazioni bronchiali allo scopo di
MICROBIOLOGIA incidere positivamente sulla prognosi. I più
La presenza costante di uno o più germi recenti documenti che si propongono di fornire
patogeni all’esame colturale dell’espettorato raccomandazioni sulla gestione clinica in fase
viene definita infezione respiratoria cronica di stabilità sono le Linee guida internazionali
ed è prevalentemente sostenuta da batteri. Il ERS 2017 e britanniche BTS 2019. Tuttavia,
termine di infezione cronica è stato preferito è opportuno anticipare che le evidenze
al termine di colonizzazione per indicarne sull’utilità delle terapie sono ad oggi basate
la natura evolutiva a lungo termine con su studi di bassa qualità e buona parte delle
conseguente progressivo danno polmonare. raccomandazioni sono state desunte dalla
Non esistono criteri universalmente condivisi corrente pratica clinica in contesti simili, come
per definire l’infezione respiratoria cronica la fibrosi cistica dell’adulto e la BPCO.
in questi pazienti, ma la maggiore parte Profilassi vaccinale. Le Linee guida
degli Autori si basa sulla dimostrazione della raccomandano di proporre a tutti i pazienti
presenza di un medesimo patogeno in più del con bronchiettasie il vaccino anti-influenzale

TABELLA 1. A tutti i pazienti

Esami consigliati per ERS 2017 Emocromo con formula


lo screening eziologico IgG, IgA, IgM
delle bronchiettasie.
IgE e IgG anti-Aspergillus fumigatus
Esame colturale dell’espettorato per batteri comuni e NTM

BTS 2019 Emocromo con formula


IgE totali
IgE anti-Aspergillus fumigatus
IgG, IgA, IgM
Esame colturale dell’espettorato per batteri comuni e NTM

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stagionale ed entrambe le vaccinazioni bronchiettasie localizzate con scarso controllo
anti-pneumococco con vaccino 23-valente dei sintomi malgrado una terapia medica
polisaccaridico e coniugato 13-valente ottimizzata.
coniugato.
I famigliari dei soggetti con bronchiettasie e
concomitante deficit immunitario sono invitati
TRATTAMENTO DEL
alla vaccinazione anti-influenzale stagionale per PAZIENTE CON FREQUENTI
ridurre il rischio di trasmissione secondaria. RIACUTIZZAZIONI BRONCHIALI
Tecniche di disostruzione delle vie aeree. La Le riacutizzazioni bronchiali sono eventi cardine
disostruzione delle vie aeree è un trattamento nella storia naturale delle bronchiettasie,
cardine impostato allo scopo di correggere in grado di determinare la progressione del
la disfunzione della clearance mucociliare ed quadro radiologico e giustificano la parte
effettuato mediante tecniche di fisioterapia principale dei costi diretti ed indiretti legati
respiratoria. Tali tecniche possono variare alla malattia. In considerazione dell’incremento
dall’esecuzione di cicli di respirazione a corpo della mortalità e della peggiore qualità di vita
libero e drenaggio posturale fino all’impiego a carico dei pazienti con più episodi acuti, il
di strumenti che causano una pressione numero di riacutizzazioni all’anno è considerato
espiratoria positiva (PEP-bottiglia, PEP- come un outcome fondamentale nella gestione
mask). L’introduzione di farmaci mucoattivi, terapeutica e per la ricerca clinica.
come la soluzione salina ipertonica, può Tuttavia, la definizione di riacutizzazione
talvolta essere utile ad ottimizzare l’efficacia bronchiale è ancora oggetto di dibattito.
Ogni paziente con bronchiettasie dovrebbe Una prima definizione viene dalle Linee
ricevere un addestramento all’esecuzione guida britanniche, che hanno definito la
della disostruzione bronchiale da parte di un riacutizzazione come un peggioramento dei
fisioterapista respiratorio. L’efficacia di queste sintomi respiratori e/o l’esordio di sintomi
tecniche, benché centrale nella gestione clinica sistemici con necessità di antibioticoterapia.
del paziente, è supportata da poche evidenze Nel 2017 un gruppo internazionale di esperti ha
scientifiche. sviluppato mediante metodologia Delphi una
Esercizio fisico. L’esercizio fisico aerobico nuova definizione di riacutizzazione polmonare
regolare si è dimostrato utile sia come intesa come il peggioramento o la comparsa
ottimizzazione della terapia di disostruzione di almeno tre sintomi tra: tosse, quantità e
bronchiale, sia dal punto di vista del qualità dell’espettorato, dispnea ed astenia per
mantenimento della salute generale. Per tale la durata di almeno 48 ore con necessità di
ragione, le Linee guida ERS 2017 raccomandano trattamento.
il ricorso alla riabilitazione respiratoria nel La condivisione di una definizione è ritenuto
paziente con bronchiettasie. dagli esperti un passaggio fondamentale per
Terapia con broncodilatatori e/o uniformare la diagnosi e migliorare la capacità
corticosteroidi inalatori. Le Linee guida non degli stessi pazienti a un riconoscimento
consigliano la prescrizione sistematica di precoce della riacutizzazione.
broncodilatatori inalatori nella popolazione Le Linee guida a nostra disposizione
con bronchiettasie. L’impiego di tali farmaci raccomandano particolare attenzione
dovrebbe essere riservato ai pazienti con nell’identificazione del paziente con frequenti
concomitante asma o BPCO, riferendosi in riacutizzazioni bronchiali (definite da ERS 2017
tal caso alle raccomandazioni già esistenti come ≥3 eventi/anno) allo scopo di istituire
per la specifica patologia. Un trial con trattamenti specifici. Primo intervento è
broncodilatatori inalatori può essere la revisione della gestione delle patologie
considerato come sollievo dei sintomi nei associate e l’ottimizzazione della fisioterapia
pazienti fortemente sintomatici per dispnea. respiratoria. Nel caso in cui il paziente non
Non esistono dati che concludano per l’utilità riduca le riacutizzazioni malgrado una terapia
della somministrazione di corticosteroidi cronica massimale, le Linee guida suggeriscono
inalatori in questa popolazione. due diversi approcci in base alla microbiologia
Riabilitazione respiratoria. Le Linee guida respiratoria del paziente. Se il paziente è
concordano nel consigliare cicli di riabilitazione portatore di infezione respiratoria cronica da
respiratoria ai pazienti con bronchiettasie con parte di P. aeruginosa, strategia di prima scelta
significativo impatto della dispnea sulla qualità sarà il ricorso ad antibiotici inalatori a lungo
di vita [Modified Medical Research Council termine. In considerazione del fatto che al
(MMRC) Dyspnoea Scale ≥1]. momento non esiste una specifica farmacopea
Chirurgia toracica. L’approccio chirurgico di inalatoria con specifica indicazione per questi
resezione polmonare dovrebbe essere preso pazienti, l’uso di antibiotici inalatori consta
in considerazione solo per i pazienti con prevalentemente nell’utilizzo di antibiotici

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sistemici in soluzione (ad es. aminoglicosidi, di macrolidi (azitromicina, eritromicina) a
colistina), che vengono nebulizzati mediante lungo termine. Infatti, in tre studi randomizzati
aerosol. Poiché questo approccio terapeutico controllati verso placebo la terapia cronica
non è esente da eventi avversi a breve e lungo (durata media: 6 mesi) con macrolidi a basso
termine, al momento è praticato solo in Centri dosaggio ha dimostrato efficacia nel ridurre
con esperienza nella cura del paziente con le riacutizzazioni respiratorie e migliorare la
bronchiettasie. Nel caso di fallimento di questa funzionalità respiratoria (FEV1) in coorti di
linea di terapia o per pazienti senza evidenza pazienti con bronchiettasie e riacutizzazioni
di infezione respiratoria da Pseudomonas, le bronchiali ≥2 eventi/anno.
Linee guida consigliano il ricorso all’assunzione

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12. LA FIBROSI CISTICA
DELL’ADULTO
Marcello Di Paolo, Paolo Palange
Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive, “Sapienza” Università di Roma

La fibrosi cistica (FC) è una malattia diffusa della European Respiratory Society (ERS) e
dell’epitelio di trasporto che colpisce la della European Cystic Fibrosis Society (ECFS) ha
secrezione dei liquidi delle ghiandole esocrine e previsto un incremento, nel 2025, del 75% del
l’epitelio di rivestimento del tratto respiratorio, numero di pazienti adulti attualmente presenti
gastrointestinale e riproduttivo, determinando in 16 Paesi Europei, dato che sottolinea la
un’abnorme viscosità delle secrezioni mucose. necessità di implementare i programmi
È la più comune malattia genetica letale, formativi e la diffusione di centri di cura FC
a trasmissione autosomica recessiva, nelle specializzati nella gestione del paziente adulto.
popolazioni caucasiche, con prevalenza
maggiore in Europa settentrionale, Nord
America e Australia. PATOGENESI E FISIOPATOLOGIA
La prevalenza alla nascita varia di Paese in Il difetto primitivo nella FC è rappresentato
Paese e a seconda dell’etnia (≈ 1:3000 nei da un’anomala funzione della proteina
Caucasici). In Italia, i dati dell’ultimo rapporto conosciuta come Regolatore della Conduttanza
del Registro Italiano mostrano una prevalenza, Transmembrana della Fibrosi Cistica (CFTR),
aggiornata al 2016, compresa tra 6,6 e 13,3 il cui gene codificante è collocato sul braccio
pazienti/100.000 residenti, con una notevole lungo del cromosoma 7, banda q31,2.
variazione interregionale (probabilmente Nonostante agisca principalmente da canale
influenzata da un fenomeno di sottonotifica). ionico per Cl- e HCO3-, il CFTR svolge
L’età mediana alla diagnosi (≈ 3 mesi) mostra un numerose altre funzioni regolatrici su altri
trend in continuo calo dall’introduzione del test canali cellulari, tra le quali l’interazione
di screening neonatale (in Italia regolamentato con il canale epiteliale del sodio (ENaC)
dalla Legge n.104/1992). L’età media alla ha probabilmente la maggiore rilevanza
diagnosi è, invece, relativamente elevata fisiopatologica.
(attualmente di circa 6 anni), fenomeno dovuto Da quando il gene CFTR è stato clonato nel
alla presenza di un 19% di casi diagnosticati in 1989, sono state scoperte oltre 2.000 varianti
età adulta. alleliche. La delezione di tre nucleotidi che
Negli ultimi decenni si è assistito ad un codificano per un residuo di fenilalanina
significativo incremento del tasso di in posizione 508 (ΔF508) è la più comune
sopravvivenza dei pazienti affetti da FC, mutazione riscontrata nei pazienti con FC. Essa
secondario ai notevoli progressi compiuti rappresenta, da sola, approssimativamente
nella gestione e cura della malattia e delle sue l’80% degli alleli mutati nelle popolazioni del
principali complicanze. I dati epidemiologici Nord Europa e del Nord America. Va ricordato
riguardanti i principali Paesi industrializzati che circa il 15% delle varianti alleliche note del
confermano un trend in continua ascesa gene CFTR non sembrano essere associate a
dell’aspettativa di vita di questi pazienti. Gli sviluppo di malattia.
ultimi report dei registri di USA, Canada e In base al loro effetto sulla proteina CFTR,
Regno Unito mostrano, inequivocabilmente, le mutazioni del gene CFTR sono state
una sopravvivenza mediana predetta superiore classicamente raggruppate in 5 classi, cui,
a 46 anni (52,3 in Canada) per i pazienti nati nel negli ultimi anni, è stata aggiunta un’ulteriore
2017. classe VI (Figura 1). In generale, le mutazioni
Naturale conseguenza di questo fenomeno di classe I – III sono solite causare forme più
è un rapido e sostanziale incremento del severe di patologia rispetto a quelle di classe
numero dei pazienti adulti, cosicché nei Paesi IV-VI. Ciononostante, probabilmente a causa
con un livello di cura altamente sviluppato, dell’influenza di geni cosiddetti modificatori e
questi costituiscono attualmente oltre il di variabili ambientali, le correlazioni genotipo–
50% dell’intera popolazione affetta da FC. fenotipo sono deboli, in particolare per quanto
Recentemente, una Task Force combinata riguarda le manifestazioni polmonari. Tuttavia,

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FIGURA 1.

Classificazione delle
mutazioni del gene
CFTR. Classe I: CFTR
CFTR
mancata sintesi della
proteina CFTR
(mutazioni non-senso,
frameshift, alterazioni
siti di splicing; es.
G542X); classe II:
CLASSE IV
difetto nel ripiegamento
CLASSE III
e nello smistamento
intracellulare
(mutazioni missenso, CLASSE VI
delezione aminoacidica;
CI-
es. ΔF508); classe III:
regolazione anomala Apparato
del canale (mutazioni di Golgi
missenso, sostituzione
aminoacidica; es.
G551D); classe IV:
anomala conduttanza Proteosoma
del canale (mutazioni
missenso; sostituzione
CLASSE II
aminoacidica; Reticolo
es. R117H); endoplasmatico
classe V: ridotta
sintesi di proteina
normofunzionante CLASSE I CLASSE V
(difetto di splicing,
mutazioni missenso; es. Nucleo
3849+10kbCT); classe
VI: ridotta stabilità di
membrana/accelerato
turnover (mutazioni
missenso, sostituzione
aminoacidica;
c.120del23).

vi è una certa corrispondenza tra la riduzione responsabile di processi di rimodellamento


quantitativa, rispetto alla norma, del CFTR delle vie aeree già dall’epoca prenatale.
funzionante e il rischio di sviluppare un fenotipo La combinazione di processi infiammatori ed
clinico più severo. infettivi cronici porta inesorabilmente allo
I difetti nel trasporto ionico e nell’omeostasi sviluppo di bronchiectasie diffuse, stigmate
elettrolitica sono intimamente correlati al classica della malattia polmonare FC-correlata.
danno d’organo nella FC. Nelle vie aeree, pur
non esistendo un modello patogenetico unico,
la perdita della fisiologica escrezione di ioni Cl– MANIFESTAZIONI CLINICHE
e HCO3– e le interazioni con altri canali cellulari, La FC è una patologia a carattere tipicamente
in primis l’ENaC, sembrerebbero essere sistemico, in cui la malattia polmonare
responsabili di un eccessivo riassorbimento rappresenta, ad oggi, la causa di exitus in oltre il
di ioni Na+, con conseguente disidratazione 60% dei casi.
del liquido periciliare e alterazione della Il fenotipo classico della malattia include
fisiologica clearance muco–ciliare. Ne bronchiectasie diffuse, infezioni polmonari
deriva la formazione di secrezioni bronchiali croniche con frequenti episodi di
altamente viscose e di difficile eliminazione, riacutizzazione, malattia polmonare cronica
con conseguente sviluppo di nicchie ipossiche con progressivo sviluppo di insufficienza
facilmente colonizzabili da numerose specie respiratoria terminale, rinosinusite cronica
batteriche e fungine. In aggiunta, l’anomala con poliposi nasale, insufficienza pancreatica,
regolazione del trasporto di ioni HCO3– altera diabete, malnutrizione severa, alterazioni della
il pH locale inficiando l’efficacia dei mediatori motilità intestinale (fino all’occlusione) e, nei
endogeni dell’immunità innata pH-dipendenti. maschi, infertilità per azoospermia ostruttiva
Inoltre, è stato postulato che una secondaria ad atresia congenita bilaterale dei
disregolazione primitiva della risposta vasi deferenti (CBAVD). Manifestazione sempre
infiammatoria del paziente costituisca una più comune con l’aumentare dell’aspettativa
caratteristica intrinseca della malattia, di vita di questi pazienti è, inoltre, l’epatopatia

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cronica su base cirrotica biliare focale, che terapeutiche. Deve ancora essere chiarita del
rappresenta, dopo le complicanze polmonari tutto la prevalenza effettiva e la significatività
e quelle legate al trapianto di polmone, la clinica di altre specie di comune riscontro, quali
causa di morte più comune nei pazienti con Achromobacter xylosoxidans, Stenotrophomonas
FC. Inoltre, frequente è la concomitanza di maltophilia e Serratia marcescens.
disturbi del tono dell’umore, con quadri di Il progressivo aumento della sopravvivenza
ansia e depressione presenti in una percentuale e il sempre più diffuso utilizzo di terapie
prossima al 30% già in età infantile- antibiotiche ad ampio spettro ha
adolescenziale. inevitabilmente determinato un significativo
Secondo le casistiche di alcuni Paesi europei la aumento dei tassi di infezione da ceppi multi-
diagnosi di FC è posta in età adulta in ≈ 15-20% drug resistant (MDR), con un’incidenza via via
dei casi. In questi soggetti la presentazione maggiore con l’aumentare dell’età dei pazienti.
clinica alla diagnosi è sovente caratterizzata Frequente è il riscontro di ceppi di S. aureus
dalla presenza di uno o più tra gli elementi meticillino-resistente (MRSA), fino al 25-30%
elencati in Tabella 1. dei casi secondo i report nord-americani, e P.
La peculiare epidemiologia delle infezioni delle aeruginosa MDR (15-20% degli isolati).
vie aeree in FC è stata descritta per decenni. Menzione specifica merita l’infezione da
La prevedibile progressione delle colonizzazioni micobatteri non tubercolari (NTM), la quale
è universale, avendo inizio generalmente con è emersa negli ultimi anni come una delle
ceppi non tipizzabili di Haemophilus influenzae più importanti complicanze associate alla
e Staphylococcus aureus e progredendo verso FC, in virtù delle difficoltà diagnostiche,
l’infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa. della complessità dei protocolli terapeutici
Le motivazioni precise alla base di questa disponibili e di preoccupanti evidenze
specifica evoluzione temporale sono ancora scientifiche che ne hanno dimostrato la
poco note. possibilità di trasmissione tra pazienti. Dati
Tra gli adulti, circa il 70% dei pazienti è infetto discordanti tra i vari registri nazionali ed
da P. aeruginosa. La prevalenza complessiva internazionali riportano una prevalenza
di quest’ultimo è andata progressivamente compresa tra l’1 e il 13%; le specie più
riducendosi negli ultimi 20 anni, quale risultato comunemente identificate in Nord America ed
di politiche di eradicazione sempre più diffuse in Europa risultano essere Mycobacterium avium
e l’elaborazione di protocolli antibiotici validati complex e Mycobacterium abscessus complex.
a tal fine. Circa il 3% dei pazienti con FC di Altro microrganismo di frequente riscontro
qualsiasi età (l’8% tra gli adulti) è colonizzato da nei pazienti con FC è Aspergillus fumigatus.
specie batteriche del cosiddetto Burkholderia Raramente responsabile in FC di processi
cepacia complex, di particolare rilevanza clinica infettivi diffusi iperacuti potenzialmente letali,
per le importanti implicazioni prognostiche e A. fumigatus è più comunemente bersaglio

Infezioni ricorrenti delle vie aeree Specialmente se identificati patogeni “suggestivi” quali: S. aureus,
TABELLA 1.
P. aeruginosa, S. maltophilia, A. xylosoxidans, B. cepacia complex
Bronchiectasie diffuse Soprattutto se: a carico dei lobi superiori, in associazione a Manifestazioni cliniche
manifestazioni extra-polmonari, anamnesi familiare per patologie comuni in casi di fibrosi
respiratorie, colonizzazione da microrganismi “suggestivi” (vedi cistica a presentazione
sopra) tardiva.
Asma scarsamente controllato/”atipico” In particolare se associato a tosse cronica produttiva e scarsa
risposta alla terapia medica
Riscontro ricorrente nell’espettorato di In particolare: Mycobacterium abscessus spp. e specie fungine
micobatteri non tubercolari e/o specie non-Aspergillus (ad es. Exophiala dermatitidis, Scedosporium
fungine filamentose apiospermum, Scedosporium prolificans, ecc.)
Poliposi nasale, rinosinusite cronica Escludere altre cause
severa
Infertilità maschile Azoospermia secondaria ad atresia congenita bilaterale dei vasi
deferenti (CBAVD)
Pancreatite acuta (ricorrente) Solitamente riscontrata in pazienti con fenotipo pancreas-
sufficiente
Insufficienza pancreatica esocrina Di raro riscontro nelle presentazioni tardive
Disturbi idro-elettrolitici Disidratazione acuta da colpo di calore, alcalosi metabolica
ipocloremica, sindrome pseudo-Bartter
Epatopatia cronica Steatosi epatica, cirrosi, ipertensione portale non cirrotica,
insufficienza epatica cronica
Screening (asintomatico) Screening esteso a familiari di un paziente con diagnosi
confermata

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di un ampio spettro di possibili reazioni di funzionale, misurazione della differenza di
sensibilizzazione da parte dell’ospite, la cui potenziale elettrico transepiteliale a livello
manifestazione clinica più nota è rappresentata della mucosa nasale (NPD) o della corrente
dall’aspergillosi broncopolmonare allergica intestinale su biopsia rettale (ICM). Va fatto
(ABPA), presente fino al 5-15% dei casi. Va presente che, ai fini diagnostici, per l’analisi
fatta, inoltre, menzione di altre specie di genetica è fondamentale fare riferimento alla
funghi filamentosi (in particolare Exophiala classificazione delle varianti alleliche del CFTR
spp, Scedosporium spp e Rasamsonia spp), la cui adottata nel database CFTR2 (The Clinical and
prevalenza, probabilmente come conseguenza Functional TRanslation of CFTR; https://www.
dei progressi ottenuti nelle tecniche di coltura, cftr2.org/):
è riportata in continuo aumento negli ultimi
anni. La carenza di studi prospettici, tuttavia, • mutazioni causanti FC;
ancora non permette di poterne chiarire in via • mutazioni di significato clinico variabile;
definitiva l’impatto clinico. • mutazioni non caratterizzate/di incerto
significato clinico;
• mutazioni non causanti FC.
DIAGNOSI
La diagnosi di FC si basa sulla combinazione È evidente che il riscontro di due mutazioni
di un quadro clinico compatibile insieme ad causanti FC, in omozigosi o eterozigosi
una conferma, biochimica o genetica, della composta, non sia fondamentale per la
disfunzione della proteina CFTR (Tabella 2). diagnosi definitiva. Tuttavia, quello della
Il test del sudore rappresenta tuttora il gold genotipizzazione è un tentativo che dovrebbe
standard per la diagnosi di FC. Affinché questo essere effettuato in tutti i pazienti per le
sia ritenuto affidabile, va eseguito presso importanti implicazioni terapeutiche (vedi
laboratori accreditati e di affermata esperienza oltre) e prognostiche.
nel campo, secondo metodiche standardizzate Nella pratica clinica, due sono i possibili scenari
e riproducibili descritte nelle raccomandazioni in cui un medico dell’adulto può incontrare un
internazionali disponibili. paziente affetto da FC:
Indipendentemente dall’età del paziente, • transizione da un centro FC pediatrico in
l’interpretazione del test del sudore è la
un paziente con diagnosi già effettuata
seguente:
(vedi oltre);
• <30 mmol/L: negativo; • diagnosi tardiva di FC: nonostante la
• ≥30-59 mmol/L: borderline; diffusione dello screening neonatale,
• ≥60 mmol/L: positivo. in una percentuale non trascurabile di
Un risultato negativo è sufficiente, nella casi la diagnosi viene effettuata in età
gran parte della popolazione, ad escludere adulta. La FC dovrebbe essere tenuta in
l’ipotesi diagnostica di FC. Ciononostante, considerazione in diagnosi differenziale
va ricordato che in circa l’1-2% dei soggetti anche in soggetti adulti provenienti da
affetti da FC il test del sudore può risultare Paesi dove è disponibile lo screening
nella norma. Sovente, in questi casi, si ha a neonatale, in particolare se nati prima
che fare con pazienti con genotipo complesso della diffusione dello stesso. Bambini con
(ad es. mutazione 3849 + 10 kb C –>T o mutazioni a funzione residua possono
varianti patogene della sequenza poli-T). mostrare risultati negativi allo screening.
Un risultato borderline necessiterà, per la Inoltre, il paziente potrebbe provenire
conferma diagnostica, di un esame di secondo da un Paese dove lo screening non viene
livello, quale analisi genetica e/o studio effettuato.

TABELLA 2. Sospetto clinico + Evidenza di disfunzione del CFTR

Criteri diagnostici per la ≥ 1 manifestazioni cliniche Test del sudore positivo (≥60 mmol/l)
fibrosi cistica.
o o
screening neonatale positivo 2 mutazioni del gene CFTR causanti FC (una
da ciascun allele parentale)
o o
anamnesi familiare positiva NPD o ICM (da biopsia rettale ex vivo) anomali
Abbreviazioni. CFTR, regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica; NPD, differenza di potenziale elettrico
transepiteliale a livello della mucosa nasale; ICM, misurazione della corrente intestinale.

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99
GESTIONE E TERAPIA cui il paziente accede tramite programmi di
Alla luce della natura sistemica della malattia, transizione dal centro pediatrico. Il programma
il management ottimale non può prescindere della transizione dovrebbe essere definito in
da un approccio multidisciplinare all’interno di anticipo, con strategie operative ben definite,
strutture interamente dedicate alla gestione in un contesto di massima sensibilità per il
del paziente affetto da FC, in cui diverse paziente e piena cooperazione tra gli operatori
figure professionali, quali pneumologi o sanitari coinvolti. Schemi di transizione ottimali
internisti, fisioterapisti, nutrizionisti, infermieri prevedono la partecipazione a visite congiunte
specializzati, psicologi e assistenti sociali durante l’adolescenza, con la partecipazione di
possano regolarmente rivalutare il paziente entrambi i team di cura.
e garantirne un continuo supporto. A tali Per motivi editoriali, non sarà possibile
figure, costituenti il core team, si associano affrontare nel dettaglio tutti i numerosi
sovente figure di altri rami specialistici (quali principi della gestione del paziente FC, che
gastroenterologia, otorinolaringoiatria, verranno brevemente passati in rassegna nei
chirurgia toracica, ginecologia e ostetricia, prossimi paragrafi. Numerose Linee guida
endocrinologia, radiologia) per la gestione e raccomandazioni di società scientifiche
condivisa di comorbidità e complicanze di internazionali sono state pubblicate in merito
frequente riscontro in FC. alla gestione della malattia cronica, delle
I pazienti richiedono multipli controlli riacutizzazioni e delle principali complicanze
ravvicinati nel corso dell’anno da parte del legate alla FC. Si rimanda, pertanto, il lettore
core team, solitamente a intervalli massimi di alla vasta letteratura scientifica disponibile per
3 mesi, con regolare valutazione di parametri ulteriori approfondimenti in merito.
quali stabilità clinica, stato nutrizionale,
funzione respiratoria, scambio dei gas arteriosi,
parametri ematochimici e microbiologia delle Malattia polmonare
vie aeree. Capisaldi della gestione del paziente affetto
I cambiamenti epidemiologici da FC sono la prevenzione della colonizzazione
precedentemente descritti nella popolazione delle vie aeree da parte di specie a riconosciuta TABELLA 3.
FC determinano un crescente bisogno di patogenicità e l’impiego di terapie antibiotiche Gestione della malattia
centri di cura specifici per il paziente adulto, aggressive (Tabella 3). polmonare FC-
correlata.

Stadio Stato polmonare Obiettivo Gestione

Precoce Pre-infettivo Clearance delle Tecniche di disostruzione bronchiale (fisioterapia e tecniche


(infrequente, ma secrezioni accessorie).
potenzialmente Esercizio fisico.
riscontrabile in Farmaci mucolitici (dornase α, soluzione ipertonica,
pazienti con forme mannitolo).
lievi di FC)
Prevenzione delle Segregazione negli spazi comuni.
infezioni Antibiotico-terapia profilattica (controverso).
Vaccinazione per influenza e anti-pneumococcica.

Ostruzione del flusso Miglioramento dei Non vi sono evidenze a supporto dei LABA, a parte se in
aereo sintomi combinazione con ICS in pazienti con iperreattività delle vie
aeree dimostrata.
SABA solitamente prescritti al bisogno e come pre-
medicazione di farmaci per via inalatoria (mucolitici,
antibiotici).
Isolamento Eradicazione Alte dosi di farmaci mirati. I protocolli di eradicazione
intermittente di possono includere sia antibiotici per via inalatoria e
P. aeruginosa sistemica.
Intermedio Infezione cronica da Soppressione della A seconda del microrganismo: per P. aeruginosa disponibili
patogeni comuni (P. carica batterica diversi antibiotici per via inalatoria (tobramicina, colistina,
aeruginosa, S. aureus) e limitazione aztreonam, levofloxacina).
della risposta Disponibili antibiotici per via inalatoria con diverse
infiammatoria formulazioni (aerosol, polveri).
Soppressione cronica con flucloxacillina per S. aureus
meticillino-sensibile (controversa).

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100
Stadio Stato polmonare Obiettivo Gestione

Trattamento delle Antibiotici per via orale e/o parenterale.


riacutizzazioni Durata standard della terapia: 14 giorni (seppur non basata
sull’evidenza).
Alcuni centri ricorrono a ricoveri in elezione a intervalli
regolari (non evidenze a supporto).
Scelta terapeutica basata sui risultati delle colture.
Non vi è evidenza di benefici derivanti dall’impiego
dell’antibiogramma, in particolare per P. aeruginosa.
Risposta iper- Riduzione Azitromicina a lungo termine (NB: escludere colonizzazione
infiammatoria dell’infiammazione da NTM prima di iniziare).
cronica delle vie aeree Evidenze a favore di ibuprofene ad alte dosi negli adulti.
Non evidenze a supporto dell’uso di routine dei
corticosteroidi (per via inalatoria e/o sistemica).

Aspergillosi Terapia e Terapia steroidea orale (spesso necessari cicli prolungati);


broncopolmonare prevenzione delle considerare l’impiego di boli metilprednisolone.
allergica (ABPA) recidive Comune l’associazione con antifungini (azoli), seppur
evidenze a supporto siano limitate.
Scarse evidenze sull’utilità di omalizumab.
Infezioni da Prevenzione Conferma presso laboratori di riferimento.
microrganismi meno tramite Trattamento individualizzato.
comuni (Burkholderia segregazione Utile valutazione multidisciplinare (antimicrobial stewardship).
cepacia complex, Non disponibili protocolli EBM per guidare tentativi di
Stenotrophomonas Terapia delle eradicazione/terapia cronica soppressiva.
maltophilia, riacutizzazioni e
Achromobacter monitoraggio degli
xylosoxidans) e ceppi outcome a lungo
MDR termine

Colonizzazione da Trattamento se Diagnosi e gestione complicate; utile discussione


NTM soddisfatti i criteri multidisciplinare, soprattutto in caso di M. abscessus
per malattia complex.
polmonare da La terapia richiede solitamente cicli prolungati (>12 mesi) di
NTM (considerare combinazioni di antibiotici (ad es. etambutolo, rifampicina,
le implicazioni macrolidi, chinolonici, tetracicline, amikacina).
per il trapianto
polmonare in caso
di colonizzazione
da M. abscessus
complex)
Infezioni fungine Terapia delle Diagnosi e gestione complicate; scarse evidenze disponibili.
(bronchite da riacutizzazioni e Utile discussione multidisciplinare.
Aspergillus, infezioni monitoraggio degli Considerare l’utilizzo di test di sensibilità per guidare la
di specie non- outcome a lungo terapia.
Aspergillus) termine Indispensabile effettuare routinariamente il dosaggio dei
livelli sierici per gli azoli.
Durata del trattamento non stabilita.
Atelettasia lobare/ Re-insufflazione Fisioterapia intensiva, adiuvata dall’uso in combinazione di
segmentaria (può del segmento/lobo diversi mucolitici.
essere riscontrata in affetto Terapia antibiotica endovenosa.
qualunque stadio) Broncoscopia in fibra ottica: considerare instillazione locale
di dornase α se la gestione convenzionale non dovesse avere
successo.
Avanzato Emottisi massiva Prevenire o Ricovero ospedaliero per terapia antibiotica e anti-
interrompere fibrinolitica (acido tranexamico).
l’emorragia Broncoscopia solitamente non necessaria.
Embolizzazione dell’arteria bronchiale rifornente il
sanguinamento.
Lobectomia quale extrema ratio.
Pneumotorace Controllare il Gestione conservativa in casi meno severi, altrimenti
rifornimento del posizionamento di drenaggio pleurico.
cavo pleurico Chirurgia e pleurodesi precoce in caso di mancata risposta
Evitare perdite dal clinica.
drenaggio

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101
Stadio Stato polmonare Obiettivo Gestione

Insufficienza Gestione della Ottimizzazione del trattamento convenzionale su base


respiratoria terminale malattia polmonare individuale.
terminale Considerare terapia antibiotica per via endovenosa a lungo
termine e/o ricoveri ospedalieri frequenti in elezione.
Ossigeno-terapia a lungo termine.
Considerare ossigeno-terapia ad alti flussi e ventilazione non
invasiva.
Valutare candidabilità al trapianto polmonare il più
precocemente possibile.
Trattamento del Indispensabile rete di supporto per cure palliative.
fine vita
Abbreviazioni. LABA, agonisti β2-adrenergici a lunga durata d’azione; ICS, corticosteroidi inalatori; SABA, agonisti β2-adrenergici
a breve durata d’azione; NTM, micobatteri non tubercolari; ABPA, aspergillosi broncopolmonare allergica.

Il primo aspetto è perseguito primariamente voga nel Regno Unito, sono discordanti e non
mediante segregazione dei pazienti negli permettono di effettuare raccomandazioni in
ambienti comuni (spazi ambulatoriali, reparto, merito.
ecc.) al fine di evitare possibili episodi di cross- Basata su forti motivazioni teoriche e
infection. Dibattuto è l’utilizzo, diffuso in alcuni nonostante la scarsità di robuste evidenze
Paesi (specie in Europa settentrionale), della scientifiche che ne supportino la reale utilità, la
profilassi antibiotica volta, in particolare, alla fisioterapia rimane un pilastro della terapia nel
prevenzione della colonizzazione da S. aureus. paziente affetto da FC.
L’eradicazione di P. aeruginosa, già dal suo Nella storia naturale della malattia, gli episodi
primo riscontro, rappresenta una priorità di riacutizzazione polmonare rappresentano
assoluta. Diversi protocolli sono stati descritti, un elemento cardine per il paziente FC. Questi
basati sull’impiego di antibiotici somministrati sono eventi critici che richiedono interventi
per via sistemica e/o per via inalatoria, con terapeutici aggressivi (ricovero ospedaliero,
un tasso medio di eradicazione pari a circa il terapia antibiotica combinata per via
70-80% dei casi. Sebbene comune nella pratica endovenosa di durata solitamente ≥ 14 giorni) e
clinica, l’eradicazione di altre specie batteriche impattano notevolmente sulla qualità di vita del
non è oggetto di raccomandazioni scientifiche paziente. Di severità variabile, le riacutizzazioni
e la sua utilità è tuttora dibattuta. polmonari possono essere ulteriormente
Nel paziente con infezione cronica delle vie aggravate da complicanze potenzialmente
aeree da P. aeruginosa, la terapia antibiotica letali, quali atelettasie, pneumotorace ed
soppressiva cronica costituisce un elemento emottisi massiva. Riacutizzazioni frequenti
essenziale. L’introduzione di antibiotici per (≥3/anno) sono associate ad una riduzione
della sopravvivenza e ad un accelerato declino
via aerosolica/inalatoria con attività anti–
funzionale. Per tale motivo, la prevenzione
Pseudomonas (quali tobramicina, aztreonam,
delle riacutizzazioni rappresenta uno degli
colistina e, più recentemente, levofloxacina)
outcome più importanti nel management della
ha influito significativamente sulla prognosi
malattia. L’utilizzo di antibiotici per via inalatoria
dei pazienti FC, rallentando il declino della
(vedi sopra), la terapia antinfiammatoria con
funzionalità polmonare e riducendo il tasso di
azitromicina a lungo termine e l’impiego
riacutizzazioni. I benefici attesi dal trattamento
quotidiano di farmaci ad azione mucolitica per
superano di gran lunga il rischio associato allo
via inalatoria (dornase α, soluzione ipertonica
sviluppo di resistenza antibiotica in vitro. Anche
al 7%, mannitolo) sono interventi di dimostrata
in questo caso, non sono disponibili evidenze efficacia nel ridurre il numero di riacutizzazioni.
dirette concordi sulla maggiore efficacia di un
agente rispetto all’altro e la scelta della terapia
è sovente effettuata in base alla tollerabilità, Malattia extra-polmonare
alle tempistiche di somministrazione richieste e Le problematiche principali in quest’area
a fattori “culturali” dei singoli centri di cura. sono rappresentate dalla necessità di
Sebbene, in alcuni casi individuali, i pazienti mantenere uno stato metabolico-nutrizionale
possano trarre beneficio da una terapia ottimale, così come identificare ed agire
antibiotica cronica, per via inalatoria e/o tempestivamente su cause di calo ponderale
orale, diretta contro microrganismi diversi non correlate all’insufficienza pancreatica
da P. aeruginosa, le evidenze scientifiche a (Tabella 4). Uno scarso stato nutrizionale è un
supporto di questa pratica, particolarmente in fattore prognostico negativo di riconosciuta

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102
TABELLA 4. Sistema/Organo Manifestazione Gestione

Gestione delle Pancreas Insufficienza pancreatica esocrina Dieta ipercalorica ad alto contenuto
manifestazioni (malassorbimento, steatorrea, di lipidi.
gastrointestinali malnutrizione) Supplementazione con PERT e
FC-correlate. vitamine liposolubili (A, D, E, K).
L’assorbimento dei lipidi può essere
aiutato da ambienti alcalini (uso di
bloccanti dei recettori H2/inibitori di
pompa protonica)
Supplementi nutrizionali qualora
appropriato.
Nutrizione assistita per vie enterale in
caso di malnutrizione severa.
Pancreatiti (ricorrenti) Come per altre cause di pancreatite
acute (solitamente, ma non acuta.
obbligatoriamente, in pazienti
pancreas-sufficienti)
Esofago/Stomaco Reflusso gastro-esofageo PPI, agenti procinetici.
Rallentato svuotamento gastrico. Considerare chirurgia per casi severi e
refrattari.
Piccolo intestino DIOS Somministrazione per via orale/SNG
di soluzioni saline bilanciate e lassativi
iper-osmolari (per es. gastrografin).
Considerare anche clismi iper-
osmolari.
Laparotomia solo quale extrema ratio
(alto rischio di recidiva per aderenze
intestinali).
Rivalutare la dose e la compliance al
trattamento con PERT.
Morbo celiaco Riportata incidenza aumentata in FC.
Trattamento come per cause primarie.
IBD (in particolare morbo di Crohn) Gestione multidisciplinare per migliori
risultati.
Colon Stipsi Diagnosi differenziale con DIOS.
Lassativi, dieta ad alto contenuto di
fibre vegetali.
Raccomandazioni su adeguato
apporto idrico giornaliero.
Colonopatia fibrosante Rivalutare posologia PERT.
Carcinoma del colon-retto Incidenza aumentata in FC.
Screening (RSCS) ogni 5 anni in
pazienti di età ≥ 40 anni.
Fegato e vie biliari Epatopatica cronica CF-correlata Valutazione annuale (ecografia
(include: steatosi epatica, ipertensione addome, fibroscan, elastosonografia).
portale non cirrotica, cirrosi, cirrosi Controversie sull’uso di UDCA,
focale biliare, insufficienza epatica). Trapianto epatico nei pazienti
candidabili.
Colelitiasi UDCA.
Colangite sclerosante

Abbreviazioni. PPI, inibitori di pompa protonica; DIOS, sindrome da ostruzione intestinale distale; SNG,
sondino naso-gastrico; PERT, terapia sostitutiva con enzimi pancreatici; IBD, malattie infiammatorie in-
testinali croniche; UDCA, acido ursodesossicolico.

importanza e tutti gli sforzi dovrebbero portato, e continuerà in modo progressivo,


essere compiuti al fine di raggiungere un all’aumento della prevalenza di pazienti affetti
target nutrizionale soddisfacente per ogni da epatopatia in stadio terminale, così come
paziente (BMI ≥22 kg/m2 per le donne e di altre comorbidità notevolmente impattanti
≥23 kg/m2 per gli uomini). Il miglioramento sulla qualità di vita e prognosi del paziente
della sopravvivenza della popolazione FC ha (Tabella 5).

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103
Sistema/Organo Manifestazione Gestione TABELLA 5.

Vie aeree superiori Rinosinusite cronica Terapia steroidea topica e antibiotici (scarse evidenze Gestione di altre
(con riacutizzazioni), riguardo durata e protocolli di somministrazione). manifestazioni cliniche
poliposi nasale Lavaggi quotidiani dei seni paranasali. comuni in pazienti
Chirurgia ORL in caso di fallimento (sovente adulti affetti da FC.
necessari multipli re-interventi).

Pancreas endocrino CFRD Raccomandato screening annuale con OGTT.


Terapia insulinica (non “sacrificare” l’introito calorico
per un migliore controllo glicemico).
Potenziali benefici dal trattamento insulinico precoce
anche in pazienti con alterato metabolismo glicemico
(INDET o IGT all’OGTT) e scarso controllo dello stato
nutrizionale e della funzione polmonare.
Monitoraggio regolare delle complicanze
microvascolari (relativamente rare quelle
macrovascolari).

Sistema scheletrico Osteoporosi Monitoraggio regolare dei livelli sierici di vit. D e


e articolazioni densità minerale ossea.
Adeguata supplementazione di calcio e vit. D.
Trattamento con bisfosfonati, anticorpi monoclonali
(denosumab) e PTH ricombinante come per altre
cause.

Artropatia FC- FANS e/o corticosteroidi qualora indicati.


correlata Valutazione multidisciplinare con specialista
reumatologo.

Apparato Infertilità per CBAVD Aspirazione degli spermatozoii e fecondazione in


riproduttivo vitro.
(uomini) Raccomandato counseling genetico prima della
procedura.

Apparato Incontinenza da stress Ginnastica del pavimento pelvico.


riproduttivo
(donne)

Gravidanza (NB: Counseling genetico pre-concepimento fortemente


non un disturbo, raccomandato.
ma può complicare Essenziale stretta collaborazione tra team di cura e
significativamente la ginecologia/ostetricia.
gestione della malattia Terapia di mantenimento individualizzata;
e lo stato funzionale) raccomandata massima compliance per ridurre i
rischi.
Talora necessari ricoveri ospedalieri regolari per
ottimizzazione terapeutica con antibiotici per via
endovenosa.
Attenzioni ancora più particolari se stato funzionale
scarso e presenza di CFRD già prima della gravidanza

Abbreviazioni. ORL, otorinolaringoiatra; CFRD, diabete correlato alla fibrosi cistica; OGTT, test orale di
tolleranza al glucosio; INDET, glicemia indeterminata, ovvero glicemia >200 mg/dL (11,1 mmol/L) a 60’
dal carico orale; IGT, alterata tolleranza glucidica, ovvero glicemia tra 140-200 mg/dL (7,8-11,1 mmol/L)
a 120’ dal carico orale; PTH, ormone paratiroideo; FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei; CBAVD,
atresia congenita bilaterale dei vasi deferenti.

Inoltre, va ricordato che i pazienti affetti da FARMACI MODULATORI DEL CFTR


FC sono a rischio aumentato, rispetto alla Un capitolo a parte merita lo sviluppo,
popolazione generale, di neoplasie maligne del nell’ultimo decennio, di una nuova classe di
tratto gastrointestinale. molecole, definite “modulatori del CFTR”,
È raccomandata, pertanto, l’esecuzione in grado di intervenire sui processi di
regolare dello screening mediante ripiegamento (correttori) e funzionamento
rettosigmoidocolonscopia ogni 5 anni a partire (potenziatori) del canale CFTR mutato,
dall’età di 40 anni. ripristinandone la corretta funzione.

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104
L’indicazione e l’efficacia di tali farmaci dipende trascurata sia nell’ambito della ricerca che nel
dal genotipo CFTR del singolo individuo. contesto della pratica clinica.
Il primo modulatore a essere prodotto è
stato ivacaftor, un potenziatore del CFTR,
specificatamente sviluppato per pazienti con
MALATTIA POLMONARE AVANZATA
almeno un allele G551D. L’utilizzo di ivacaftor E TRAPIANTO POLMONARE
è stato successivamente autorizzato dalla Nonostante i ragguardevoli passi avanti
FDA per un totale di 38 varianti alleliche, nel compiuti nella gestione e terapia della FC, la
complesso relativamente rare, comprendenti patologia in questione rimane, tuttora, una
diverse mutazioni di gating e mutazioni malattia letale ed il trapianto di polmone
cosiddette “a funzione residua”. L’impiego di rappresenta ancora oggi l’unica soluzione per
ivacaftor si è dimostrato efficace nel migliorare quei pazienti affetti da malattia polmonare
significativamente la funzione polmonare, lo end-stage. Tuttavia, bisogna evidenziare come
stato nutrizionale, il tasso di riacutizzazioni ed i la mortalità in lista d’attesa sia, ad oggi, ancora
valori del test del sudore. molto elevata.
Lumacaftor e tezacaftor, due correttori Anche per tale motivo, le ultime
del CFTR, sono stati entrambi studiati ed raccomandazioni pubblicate dalla Cystic Fibrosis
approvati per l’uso in combinazione con Foundation americana suggeriscono di iniziare
ivacaftor in pazienti omozigoti per ΔF508 precocemente le procedure di valutazione ed
e per pazienti eterozigoti composti ΔF508/ invio del paziente presso un Centro Trapianti.
mutazione a funzione residua (solo tezacaftor/ Valori di FEV1 <30% del predetto costituiscono,
ivacaftor). Per entrambi sono stati registrati di per sé, un criterio sufficiente a considerare il
solo modesti effetti sulla funzione polmonare trapianto di polmone. Tuttavia, anche pazienti
e le riacutizzazioni polmonari tra i pazienti con FEV1 compreso tra 30-40% del predetto
omozigoti ΔF508. dovrebbero essere presi in considerazione
in presenza di marcatori prognostici negativi
Infine, recentemente è stato approvato dalla
quali: ridotta tolleranza allo sforzo, ipossiemia,
FDA anche il quarto modulatore del CFTR,
ipercapnia, ipertensione polmonare, scarso
costituito da una triplice combinazione di due
stato nutrizionale (BMI <18 kg/m2), frequenti
correttori ed un potenziatore (elexacaftor/
riacutizzazioni polmonari, emottisi massiva
tezacaftor/ivacaftor), in grado di determinare
(>240 ml) o pneumotorace. Considerazione
un miglioramento del FEV1 >10% rispetto
speciale dovrebbe essere riservata a pazienti
al basale, così come una riduzione di oltre
donne (a causa della nota differenza di
40 mmol/l al test del sudore ed un impatto
sopravvivenza tra uomini e donne in FC) e a
significativo sulla qualità di vita dei pazienti.
pazienti di bassa statura (minore disponibilità di
La triplice combinazione, così come per
organi compatibili). Infine, anche pazienti con
tezacaftor/ivacaftor, è indicata per pazienti un evidente declino accelerato della funzione
omozigoti per ΔF508 o eterozigoti composti polmonare (riduzione del FEV1 >20% rispetto
ΔF508/mutazione a funzione residua. al basale nei 12 mesi precedenti) dovrebbero
Numerosi altri farmaci disegnati per ripristinare essere valutati per il trapianto, anche se
il fisiologico funzionamento del CFTR sono in con una funzione respiratoria parzialmente
via di sviluppo. Ciononostante, i diversi trials conservata (FEV1 fino al 50% del predetto).
clinici effettuati hanno messo in evidenza Tra le controindicazioni al trapianto vanno
una serie di risultati inaspettati e, tuttora, di ricordate: storia clinica di neoplasie maligne
difficile interpretazione: pazienti con medesimo negli ultimi 2 anni, disfunzione d’organo
genotipo possono rispondere in maniera maggiore (ad es. cuore, rene), scarsa aderenza
diversa alla stessa terapia; alcuni effetti alla terapia medica, disturbi psichiatrici non
benefici sembrano essere età-dipendenti; responsivi a trattamento, assenza di supporto
il guadagno in funzionalità polmonare è sociale, tossicodipendenza, ecc. Molti centri,
relativamente modesto rispetto alle variazioni inoltre, non considerano candidabili al trapianto
fisiologiche indotte sul canale CFTR. Non pazienti con infezione delle vie aeree da B.
va, inoltre, dimenticato che tali farmaci sono cepacia complex, in particolare B. cenocepacia,
caratterizzati da costi elevatissimi per il sistema o M. abscessus complex, i quali, come detto in
sanitario e che alcuni di essi presentano effetti precedenza, sono riscontrati in una percentuale
collaterali e interazioni farmacologiche che non trascurabile nella popolazione FC.
possono precluderne l’utilizzo o richiederne la Infine, enormi passi avanti devono ancora
sospensione. Infine, è fondamentale assicurarsi essere fatti nel campo della palliazione per quei
che la terapia di base, che ha modificato in pazienti con malattia terminale per i quali il
maniera così drammatica la prognosi dei trapianto è controindicato, o che non abbiano
pazienti FC negli ultimi 30 anni, non venga volontariamente accettato tale opzione. Tali

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105
pazienti necessitano di una rete integrata di risorse necessarie ad affrontare con dignità e
supporto al fine di poter disporre di tutte le serenità le fasi terminali della propria vita.

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106
13. PNEUMOLOGIA
INTERVENTISTICA
Michela Bezzi1, Mauro Novali1, Federico Quadri1, Valentina Luzzi1, Fausto Leoncini2,
Fabio Spreafico3, Lara Bertolovic3, Silvia Uccelli3
1
Pneumologia a Indirizzo Endoscopico, ASST Spedali Civili di Brescia
2
Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Firenze
3
Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Brescia

INTRODUZIONE della TC e/o PET. Infatti, queste metodiche di


Il termine Pneumologia Interventistica, imaging permettono di ottenere informazioni
mutuato dalla definizione internazionale riguardanti il TNM della lesione, sia per scopi
“Interventional Pulmonology”, accomuna diagnostici che stadiativi, permettendo
tutte le metodiche (non solo endoscopiche) di indirizzare la scelta della metodica di
diagnostiche e terapeutiche che il tumultuoso campionamento più indicata (lesione
progresso tecnologico ha reso disponibili alla parenchimale centrale, lesione parenchimale
pratica medica pneumologica. L’enfatizzazione periferica, lesione endobronchiale, linfonodi
dell’aggettivo “interventistica” per la mediastinici, metastasi a distanza, versamento
Pneumologia sottolinea l’aspetto invasivo, pleurico ecc).
anche se limitatamente traumatico, della La broncoscopia flessibile consente la
disciplina che comprende l’endoscopia visualizzazione delle grandi vie aeree (fino
bronchiale diagnostica e terapeutica con tutte alla quinta/sesta generazione bronchiale)
le metodiche ancillari terapeutiche, come la e permette l’utilizzo di diverse tecniche di
resezione laser e lo stenting, e diagnostiche campionamento come biopsie endobronchiali
quali TBNA, l’ecografia endoscopica (EBUS (EBB), biopsie transbronchiali (TBB) e ago
ed EUS), i diversi sistemi di guida per i prelievi aspirati endo- o transbronchiali. Questo può
transbronchiali e transparietali. avvenire grazie all’inserimento degli strumenti
La recente disponibilità di presidi e/o dispositivi di campionamento all’interno del canale
utilizzabili per via endoscopica (valvole operativo sia di un fibrobroncoscopio che di un
unidirezionali, LVR-coils, colle biologiche, ecc.) videobroncoscopio.
ha aperto nuove prospettive terapeutiche Le Linee guida ACCP 2013 e AIOM 2017
nell’ambito della cura dei pazienti affetti da raccomandano la broncoscopia nell’approccio
enfisema polmonare con grave iperinflazione diagnostico di lesioni centrali sospette per
grazie alla riduzione di volume broncoscopica. tumore polmonare.
Parallelamente la termoplastica bronchiale ha Nelle lesioni centrali visibili endoscopicamente
altresì fornito una valida opzione terapeutica combinare le diverse tecniche permette di
per l’asma grave. ottenere un buon valore diagnostico (dal 69
Naturale è l’associazione della Pneumologia al 91%). Le pinze bioptiche sono lo strumento
Interventistica con la Chirurgia Toracica, di prelievo maggiormente utilizzato, essendo
specialità con la quale si condividono molti in grado di offrire una resa diagnostica
campi di interesse, metodiche e tecnologie. dell’80%, anche se alcuni studi riportano
sensibilità maggiore del 90%. Brushing e
lavaggio bronchiale dimostrano singolarmente
LA BRONCOSCOPIA DIAGNOSTICA sensibilità inferiori e sono da utilizzare solo
Nel tumore del polmone ad integrazione di biopsia ed agoaspirato.
L’agoaspirato transbronchiale può essere
La diagnosi e la stadiazione endoscopica del utilizzato nel campionamento di lesioni
tumore del polmone centrali con una buona resa diagnostica (68-
La broncoscopia è una procedura endoscopica 91%); l’impiego di questo strumento risulta
che gioca un ruolo centrale nella diagnosi del particolarmente utile nei tumori con prevalente
tumore polmonare. sviluppo sottomucoso o peribronchiale
L’indicazione a broncoscopia flessibile (compressioni ab estrinseco), oppure nelle
convenzionale diagnostica deriva lesioni necrotiche in cui l’ago, oltrepassando
principalmente da una corretta valutazione la zona necrotica, può avere più possibilità

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di campionare cellule vitali. Entrambi i tipi di di metastasi linfonodali N2-N3 cioè in pazienti
campionamento sono generalmente sicuri con mediastino normale (secondo TC e PET)
essendo il sanguinamento autolimitante la ma con N1 sospetto e/o tumore centrale
complicanza più frequente, soprattutto nelle e/o tumore >3 cm e/o lesioni parenchimali
lesioni molto vascolarizzate. PET. Lo staging mediastinico viene suggerito
In caso di lesioni centrali non visualizzabili anche in questi casi poiché la probabilità
endoscopicamente ma adiacenti alle maggiori di metastasi linfonodali sembra rimanere
vie aeree e/o all’esofago, EBUS-TBNA e/o moderatamente alta nonostante recenti studi
EUS-FNA garantiscono un ottimo valore siano contraddittori su quest’argomento e
diagnostico permettendo il campionamento sull’accuratezza di EBUS in questi casi.
eco guidato in tempo reale della lesione. Per Quindi, la metodica raccomandata come
di più questa metodica permette di combinare primo step nello staging del mediastino è
l’intento diagnostico ad uno staging sistematico una metodica ecoendoscopica, ed in caso
del mediastino fondamentale nei pazienti di negatività, le Linee guida al momento
potenzialmente operabili. raccomandano il completamento dello staging
Lo staging è uno step cruciale soprattutto con mediastinoscopia se la probabilità di N2/
nei pazienti potenzialmente operabili, in N3 rimane alta. Attualmente si suppone
particolare la valutazione dell’eventuale che omettere la mediastinoscopia dopo un
diffusione metastatica linfonodale mediastinica EBUS negativo non provochi un numero
rappresenta il fulcro dell’iter terapeutico ed considerevole di N2 occulti per tanto sono in
il principale fattore prognostico; pertanto in corso trial per dimostrare l’efficienza di questo
assenza di metastasi a distanza, la stadiazione modus operandi.
del parametro “N” ilo-mediastinico
rappresenta la priorità.
È fondamentale distinguere il coinvolgimento Le lesioni periferiche
metastatico dei linfonodi mediastinici Si parla di lesioni periferiche ogni volta
ipsilaterali o controlaterali alla lesione (N2 o che il nodulo (o la massa) non sia visibile
N3), da quello dei linfonodi ilari omolaterali endoscopicamente e, risalendo alla letteratura
(N1) e dall’assenza di coinvolgimento classica, sia ubicato nei due terzi esterni
linfonodale (N0). Questo tipo di indagine del polmone. L’approccio a tali lesioni è più
risulta essere critica, dal momento che il complesso rispetto a lesioni centrali. Può
coinvolgimento linfonodale maligno N2 ed essere effettuato mediante ago aspirato
N3 indica generalmente una malattia non percutaneo TC (o ECO) guidato con resa
resecabile chirurgicamente (almeno in prima diagnostica molto alta associata tuttavia ad una
battuta per quanto riguarda gli N2). percentuale non indifferente di pneumotorace
L’agoaspirato transbronchiale con guida (15%) oppure per via broncoscopica dove le
ecografica (EBUS-TBNA) ha rivoluzionato la complicanze (emorragia e pneumotorace) sono
pratica clinica permettendo di visualizzare più rare ma la resa diagnostica è influenzata
le stazioni linfonodali peribronchiali ed da vari fattori. Indipendentemente dalla
effettuarne campionamenti ecoguidati in real metodica approcciare lesioni superiori a 2
time. Questo approccio endobronchiale è il cm si associa ad una resa diagnostica stimata
più diffuso anche se, con lo stesso intento dal ACCP al 73% contro un 34% per lesioni
ed in determinate stazioni linfonodali, inferiori a 2 cm. Altro importante elemento
può essere preferita la via transesofagea predittivo è il “bronchus sign” (Figura 1): segno
utilizzando lo stesso broncoscopio (EUS- radiologico caratterizzato dalla presenza alla TC
B-FNA) o ecoendoscopio dedicato (EUS- torace di un bronco che termini direttamente
FNA). Numerose metanalisi su EBUS, EUS e nella lesione. Per quanto riguarda il tipo
combinazione EBUS-EUS hanno descritto una di metodica impiegata è indubbio che la
sensibilità compresa tra 83% e il 94% nello “transbronchial needle aspiration” (TBNA) offra
staging mediastinico del NSCLC. la migliore resa diagnostica poiché in grado di
Le Linee guida internazionali affermano che in campionare, a differenza della pinza bioptica,
caso di sospetto NSCLC e assenza di metastasi anche lesioni peribroncogene attraverso la
a distanza, una tecnica di campionamento parete bronchiale. L’approccio con TBNA
linfonodale ecoendoscopica è raccomandata a lesioni periferiche deve sempre avvalersi
come primo test diagnostico/stadiativo nei di adeguato sistema di guida che consenta
pazienti con un elevato sospetto di metastasi all’operatore di centrare la lesione. Per molti
mediastiniche ovvero in presenza di linfonodi decenni la fluoroscopia ha rappresentato il
N2 e/o N3 TC e/o PET positivi. sistema di guida tradizionale di campionamento
Questo tipo di procedura è raccomandato anche se negli ultimi anni sono stati proposti
inoltre nei pazienti con sospetto intermedio sistemi di imaging alternativi. Il navigatore

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FIGURA 1.

Bronchus sign.

elettromagnetico utilizza un sistema simile al discostano di molto la sensibilità diagnostica


FIGURA 2.
navigatore satellitare per marcare le lesioni attribuita alla broncoscopia con fluoroscopia
Atti del respiro, polmonari e consentire biopsie anche se di (Clinical Practice Guidelines 2013). Le spiegazioni
posizione e consistenza lesioni molto piccole (7-10 mm). L’impiego di non sono semplici: sicuramente la scarsità di
del nodulo non sempre
rendono visibili in
mini sonde ecografiche radiali, invece, utilizza studi con una reale randomizzazione rende
fluoroscopia lesioni un trasduttore rotante sulla parte distale difficile escludere come una buona sensibilità
anche di dimensioni della sonda che produce una immagine a di sistema possa essere legata ad altri fattori
superiori ai due 360° attorno all’asse lungo del broncoscopio favorevoli (in primis dimensioni e bronchus
centimetri. Da qui
è nata la necessità
(Figura 2). Dotate di frequenze di 20 Mhz sign). Si sono inoltre confrontati di frequente
sempre più impellente permettono una penetrazione da 4 a 6 cm con i nuovi sistemi tra loro e raramente si sono
di nuovi sistemi di una risoluzione di 1 mm così da riconoscere la comparati con la fluoroscopia che, di fatto,
guida e “marcatura” parete bronchiale e le strutture circostanti. resta ancora l’unico sistema di prelievo “real
della lesione come il
navigatore magnetico e Nonostante le alte aspettative, diverse time”. Si è visto comunque come integrando
le mini sonde radiali. metanalisi su queste nuove metodiche non tra loro questi sistemi, anche a seconda delle

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abilità ed esperienze dell’operatore, i risultati • Sindrome respiratoria medio-orientale
sono sempre più soddisfacenti. da coronavirus (MERS- CoV) e sindrome
respiratoria acuta grave da coronavirus
(SARS-CoV)
Nelle malattie infettive polmonari • Staphylococcus aureus meticillino-
La broncoscopia flessibile è una procedura che, resistente
nel sospetto di malattia infettiva polmonare, • Agenti di bioterrorismo
permette di ottenere campioni microbiologici • Altri patogeni emergenti.
dirimenti nelle seguenti condizioni:
La broncoscopia flessibile permette inoltre di
• lenta o incompleta risoluzione di escludere la presenza di micobatteri tubercolari
infiltrati interstizio-alveolari polmonari e non o miceti non riscontrati all’esame
nonostante il trattamento medico colturale dell’espettorato.
impostato, per determinare la presenza Per quel che riguarda le infezioni da
di batteri resistenti, infezioni virali o aspergillo, la coltura in combinazione alla
fungine; conferma dell’invasione tissutale da parte
• presenza di infiltrati interstizio-alveolari del microrganismo, o una coltura da un sito
in pazienti immunocompromessi (terapia normalmente sterile, forniscono la prova
steroidea di lunga durata, chemioterapia, definitiva di aspergillosi invasiva. Tuttavia, talora
HIV, pazienti trapiantati), al fine di non è possibile eseguire la biopsia per il rischio
escludere la presenza di infezioni di sanguinamento o di altre complicanze.
opportunistiche (ad es. PCP o infezioni Quindi nei pazienti con fattori di rischio clinici
fungine); e/o radiologici suggestivi per aspergillosi
• tosse inefficace o incapacità di produrre invasiva, la coltura ottenuta dalle secrezioni
espettorazione (ad es. micobatteriosi); respiratorie fornisce una prova sufficiente della
• atelettasia persistente dovuta a malattia invasiva. In aggiunta il galattomannano
ostruzione bronchiale di origine infettiva EIA identifica antigeni fungini dell’aspergillo
(ad es. secrezioni bronchiali abbondanti anche quando il microrganismo non cresce in
e tenaci) con la possibilità peraltro di laboratorio, fornendo un indicatore di patologia
ripristinare la pervietà delle vie aeree. potenzialmente invasiva e aumentando la
I campioni microbiologici possono sensibilità fino al 70%.
essere raccolti tramite lavaggio bronco- In conclusione, la broncoscopia con
alveolare (BAL), brushing, broncoaspirato, broncolavaggio e biopsia transbronchiale
nonché agoaspirazione transbronchiale o permette di fare diagnosi definitiva in quasi
endobronchiale. La biopsia può essere utile nel il 90% dei pazienti con patologia infettiva
sospetto di infezione da funghi o micobatteri. polmonare.
La tecnica utilizzata più frequentemente è il
broncoaspirato, che viene ottenuto instillando Nelle malattie infiammatorie
da 5 a 20 ml di soluzione fisiologica sterile
e interstiziali
in corrispondenza delle lesioni evidenziate
alla radiografia o alla tomografia assiale La Pneumologia Interventistica riveste un
computerizzata del torace, sebbene la ruolo fondamentale nella diagnostica delle
sede preferibile sia rappresentata dal lobo interstiziopatie polmonari, come ad esempio
medio o dalla lingula, per la loro particolare la sarcoidosi, la granulomatosi con poliangioite
propensione a restituire materiale di lavaggio. (precedentemente nota come granulomatosi
Il liquido viene quindi aspirato rapidamente di Wegener), la fibrosi polmonare idiopatica
all’interno di un contenitore sterile. Tali lavaggi o COP (polmonite criptogenetica in
bronchiali, a differenza del BAL, non richiedono organizzazione).
l’incuneamento del broncoscopio e possono Si presuppone innanzitutto che un paziente
essere terapeutici nei pazienti che presentano inviato alla broncoscopia per una sospetta
atelettasia lobare da secrezioni. interstiziopatia polmonare sia già stato
È di primaria importanza identificare alcuni valutato da uno pneumologo, abbia eseguito
microrganismi poiché essi rappresentano esami ematochimici, una TAC torace ad alta
rischi epidemiologici o condizioni gravi che risoluzione ed eventualmente delle prove
necessitano di terapie mirate che differiscono di funzionalità respiratoria: un corretto
dai tradizionali trattamenti empirici. inquadramento è infatti necessario per
Questi includono: queste patologie, in quanto l’accurata raccolta
dell’anamnesi e l’esame obiettivo sono momenti
• Legionella species fondamentali ai fini dello sviluppo di un fondato
• Influenza A e B, inclusa l’influenza aviaria sospetto diagnostico; non a caso è sempre più
A H5N1 e A H7N9 diffuso l’approccio multidisciplinare.

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Di fronte ad un sospetto clinico-radiologico per consentire una diagnosi morfologica,
di patologia interstiziale è utile eseguire una in particolare nelle polmoniti interstiziali
broncoscopia con Lavaggio Bronchiolo- idiopatiche (tra cui la fibrosi polmonare
alveolare (BAL). idiopatica). La criobiopsia viene eseguita
La tecnica consiste nell’instillazione e introducendo, attraverso un fibrobroncoscopio,
successivo recupero attraverso il broncoscopio una sonda che viene sospinta fino al tessuto
di tre siringhe da 50 ml di soluzione fisiologica polmonare periferico, dove viene raffreddata
isotonica sterile a 37 gradi Celsius, con a -89 gradi Celsius per tre-quattro secondi,
lo strumento “incuneato” in un bronco per poi asportare il tessuto così congelato.
segmentario di un lobo interessato dalla Questo metodo ha il vantaggio di fornire
patologia (tipicamente viene preferito il lobo frammenti di tessuto circa tre volte più grandi
medio in quanto più redditizio nella quantità di rispetto a quelli ottenibili con le pinze utilizzate
materiale recuperabile). fino ad oggi, a fronte di minori complicanze,
Sul campione ottenuto e inviato in laboratorio come il sanguinamento o lo pneumotorace.
potranno essere eseguite indagini citologiche, La principale difficoltà alla gestione di una
come la conta cellulare e la tipizzazione procedura simile è certamente l’expertise del
base (ovvero la ricerca di linfociti CD3, personale: è necessario infatti un operatore
CD4, CD8, CD45). Ad esempio, un BAL a esperto sia per quanto riguarda il prelievo, che
prevalenza linfocitaria e con aumento del per l’anatomopatologo dedicato alla lettura e
rapporto CD4/CD8 è fortemente indicativo interpretazione del campione. Per tali motivi
di sarcoidosi, mentre la polmonite eosinofila ad oggi la criobiopsia non è considerata il
si presenta tipicamente con una ricca gold standard per la diagnostica della fibrosi
cellularità eosinofilica. Sul medesimo campione polmonare idiopatica, sebbene possa essere
vengono sempre effettuate anche indagini accettata solo se eseguita in centri altamente
microbiologiche, utili per la diagnostica competenti.
differenziale.
Il BAL può anche avere un ruolo nel
monitoraggio della patologia e nel valutare LA BRONCOSCOPIA TERAPEUTICA
l’efficacia della terapia (ad esempio un
incremento dei neutrofili è stato correlato La disostruzione meccanica
con la gravità di malattia e con una peggiore in broncoscopia rigida nel
prognosi nel caso di polmonite da ipersensibilità tumore del polmone
e della fibrosi polmonare idiopatica, ma anche
con una patologia più aggressiva e meno Metodiche di disostruzione meccanica
responsiva nel caso della sarcoidosi). Tuttavia assistita
allo stato dell’arte quando il quadro clinico- La vocazione terapeutica della Pneumologia
radiologico non siano esaustivi la diagnosi di Interventistica riceve un impulso straordinario
una specifica pneumopatia interstiziale spesso negli anni ’80 con l’introduzione della
necessita di un esame istologico. Nell’ambito tecnologia laser che ha consentito di trattare
dell’endoscopia respiratoria esistono due endoscopicamente, con efficacia e sicurezza,
diverse metodiche di prelievo di tessuto: la lesioni tracheobronchiali ostruenti neoplastiche
biopsia transbronchiale e la criobiopsia. (maligne e benigne) e non (stenosi cicatriziali,
Nelle biopsie transbronchiali le pinze vengono granulomi ecc.), un tempo non curabili in
fatte avanzare attraverso il broncoscopio e assoluto o trattabili solo con metodi impropri
le vie aeree per biopsiare uno o più punti nel ad alto rischio ed elevata mortalità.
parenchima polmonare. Tale procedura può L’esperienza accumulata nel corso degli anni,
essere effettuata senza guida radiografica, l’introduzione di nuove tecnologie (come la
ma si ottengono migliori risultati diagnostici radioterapia endoluminale) e di nuovi presidi
e una minore incidenza di pneumotorace (come le endoprotesi tracheobronchiali)
quando l’esame viene eseguito sotto guida ed il recupero di tecniche già note (come
fluoroscopica. l’elettroterapia e la crioterapia) hanno esteso
Non è da sottovalutare il ruolo enormemente le indicazioni di un trattamento
dell’ecoendoscopia (EBUS) al fine di effettuare di vera e propria “chirurgia” endoscopica laser
prelievi a carico dei linfonodi, qualora essi assistita finalizzata alla ricanalizzazione delle vie
siano coinvolti, come tipicamente accade nella aeree.
sarcoidosi. In questo tipo di terapia che prevede anche
La biopsia polmonare transbronchiale dilatazioni meccaniche con tubi di calibro
con criosonda (criobiopsia) è invece una progressivamente maggiore, il laser ha
metodica più recente, con cui è possibile un ruolo complementare (con funzione di
prelevare campioni di dimensioni sufficienti sicurezza per il controllo delle emorragie)

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111
nella resezione, effettuata soprattutto col sua azione sul punto di impatto. La direzionalità
becco del broncoscopio e con le pinze, mentre permette la trasmissione a lunga distanza
ha un ruolo determinante nel trattamento senza perdita di potenza con possibilità
della parete finalizzato alla radicalità e al anche di focalizzare il raggio, concentrando
prolungamento della palliazione. un’elevatissima quantità di energia in un punto
Altre metodiche endoscopiche come la di impatto estremamente circoscritto.
diatermocoagulazione e la crioterapia, anche L’interazione fra laser e tessuti dipende da molti
se meno diffuse del laser, hanno dimostrato la fattori: la lunghezza d’onda, la potenza, il colore
loro efficacia quando siano utilizzate secondo dei tessuti, la distanza tra raggio e bersaglio.
corretta indicazione, ma fondamentalmente Sino ad oggi la maggior parte delle applicazioni
la broncoscopia terapeutica si basa sull’uso mediche del laser si è basata sul suo effetto
combinato ed integrato delle endoprotesi e termico che comporta, a temperatura
della resezione meccanica laser-assistita. relativamente bassa, necrosi e coartazione
L’elettrocauterizzazione endoscopica è tessutale e, a temperature più elevate,
una metodica che, utilizzando sonde o vaporizzazione.
anse diatermiche, sfrutta l’effetto termico I trattamenti endoscopici si effettuano con
dell’elettricità per trattare ostruzioni tecnica rigida in anestesia generale con
organiche delle vie aeree. Impiegata già dagli monitoraggio continuo del paziente. Ciò
anni ‘30 anche nella patologia neoplastica consente la prevenzione ed il trattamento
tracheo-bronchiale, a causa delle frequenti immediato di ogni incidente che possa
e gravi complicazioni (incendi, perforazioni, verificarsi nel corso della seduta e migliora il
stenosi, emottisi) provocate dalla maggior confort sia del paziente che dell’operatore.
parte dei generatori di corrente venne quasi Le principali indicazioni della disostruzione
completamente abbandonata. meccanica laser assistita sono rappresentate
La coagulazione ad Argon Plasma è un dalla patologia neoplastica.
sistema in grado di ottenere una coagulazione Nel campo dei tumori maligni, che
superficiale omogenea. Associa il gas rappresentano il gruppo più consistente, la
Argon ad un generatore monopolare, la terapia endoscopica non è radicale e deve
corrente elettrica raggiunge i tessuti tramite pertanto rivolgersi a pazienti inoperabili; il
un flusso di gas ionizzato che agisce da controllo della dispnea e del sanguinamento
conduttore. La profondità di penetrazione è rappresentano il migliore risultato che ci si può
approssimativamente di 2/3 mm. attendere da una terapia palliativa.
La crioterapia è un trattamento basato La terapia endoscopica permette una
sull’uso di un’apparecchiatura che, mediante immediata ricanalizzazione delle vie aeree con
il congelamento, determina la distruzione dei un miglioramento della ventilazione e delle
tessuti patologici (con temperature comprese condizioni generali in oltre il 93% dei pazienti,
tra i -15°C e -40°C). Si tratta di una metodica quindi la terapia endoscopica laser assistita
che, con l’affermarsi del laser in pneumologia, occupa un ruolo centrale nel trattamento dei
aveva lamentato un certo declino, ma che ha tumori polmonari centrali ostruenti, eseguita in
poi conosciuto un nuovo sviluppo in relazione prima battuta, anche per consentire al paziente
al miglioramento tecnologico delle sonde che di affrontare i trattamenti successivi chirurgici,
dal 1994 sono utilizzabili anche nei broncoscopi medici o radioterapici, in condizioni cliniche
flessibili. migliori.
Il LASER (Light Amplification by Stimulated Nei tumori a prognosi incerta, come per i
Emission of Radiation) è un raggio luminoso tumori maligni, la terapia endoscopica ha
prodotto con un sistema di emissione finalità sintomatico-palliativa. La radicalità
cosiddetto “stimolato” a differenza delle locale può essere raggiunta per tumori
normali fonti di luce dette spontanee. A con base di impianto limitata e basso grado
seconda della sostanza attiva che viene di malignità. Questo diverso approccio
stimolata (elettricamente od otticamente) terapeutico è ben dimostrato dal gruppo più
varia la lunghezza d’onda della luce emessa. numeroso: i carcinoidi tipici, con estensione
Le caratteristiche fondamentali del raggio esclusivamente endoluminale e con base di
laser sono: la coerenza (le onde luminose sono impianto localizzata .
distribuite in fase nel tempo e nello spazio), I tumori benigni, pur costituendo solo il 9% dei
la direzionalità (le onde sono emesse in modo tumori trattati, rappresentano una eccellente
parallelo) e la monocromaticità (le onde hanno indicazione al trattamento endoscopico
la stessa frequenza e quindi lo stesso colore). laser perché sono quasi sempre a crescita
La coerenza è alla base della potenza del laser, esclusivamente endoluminale e con base di
poiché la sua luce, invece di essere dispersa, è impianto relativamente piccola. Quando la loro
concentrata in modo sinergico, aumentando la base di impianto è indovata in bronchi compresi

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112
nel raggio d’azione del laser si può ottenere delicato apparato di clearance muco-ciliare.
quasi costantemente la radicalità. La protesi ideale dovrebbe possedere tutte
Per la costanza dei risultati, la scarsa queste caratteristiche:
percentuale di complicazioni e la rapidità
• Biocompatibilità
di esecuzione, quello endoscopico è il
• Tollerabilità e facilità di gestione
trattamento d’elezione dei tumori benigni
• Semplicità e sicurezza di posizionamento
endobronchiali.
e di rimozione
• Compatibilità con le particolari
Le protesi endobronchiali caratteristiche anatomiche, meccaniche
Fino a 20 anni fa le possibilità terapeutiche
e fisiologiche dell’albero tracheo-
nelle stenosi organiche delle vie aeree erano
bronchiale
scarse e spesso non soddisfacenti. L’avvento
• Efficacia nel risolvere la stenosi.
del laser in pneumologia interventistica ha
permesso il trattamento di numerose lesioni In realtà è impossibile che una protesi riassuma
ostruttive tracheo-bronchiali. Nella patologia in sé tutte e solo le caratteristiche positive
neoplastica, la laserterapia è decisamente senza averne di negative; va poi considerato
efficace nei casi a sviluppo endoluminale, che alcune caratteristiche non sono positive o
mentre è controindicata nelle compressioni negative in assoluto, ma lo sono in relazione alla
estrinseche; nei casi con infiltrazione singola indicazione se non addirittura al singolo
intramurale e/o con distruzione dello caso.
scheletro cartilagineo il miglioramento è solo Sostanzialmente le protesi sono di tre tipi:
parziale e provvisorio, richiedendo resezioni siliconiche, metalliche e composite.
endoscopiche ravvicinate. Le PROTESI SILICONICHE sono state per
È pertanto evidente che la disponibilità di un prime adottate diffusamente nella pratica
presidio che sostenga le pareti delle vie aeree clinica a partire dalla protesi ideata da
e ne mantenga la pervietà, rappresenta una MONTGOMERY nel 1965 per le stenosi
buona soluzione per ottenere un risultato sottoglottiche. Si tratta di un tubo a T in cui il
clinico immediato e relativamente duraturo in braccio esterno, chiuso da un tappo, attraversa
casi privi di soluzioni alternative. il tracheostoma rimanendovi ancorato
Visti i risultati soddisfacenti ottenuti in e garantendo così la fissità del sistema.
campo neoplastico, le indicazioni sono state La respirazione avviene fisiologicamente
successivamente allargate alla patologia attraverso il laringe.
benigna, ambito più delicato anche per la Nel 1987 JF DUMON realizzò la protesi che
presenza di altre opzioni terapeutiche. porta il suo nome e che segnò l’avvio della
Attualmente il posizionamento di protesi protesizzazione routinaria dell’albero tracheo-
tracheo-bronchiali non è più un intervento bronchiale. Si tratta di un tubo cilindrico in
eccezionale praticato con finalità di salvataggio, silicone con una serie di speroni sulla sua
ma fa ormai parte integrante dell’armamentario superficie esterna con funzione di fissaggio
della terapia endoscopica. alle pareti. Per la maneggevolezza, efficacia
Il tentativo di protesizzare l’albero tracheo- e assenza di gravi complicazioni è stata ormai
bronchiale è iniziato negli anni ‘50, quando utilizzata in migliaia di casi. Noi stessi, che
vari Autori adattarono protesi ideate per altri partecipammo alla messa a punto di tale protesi
organi. Furono impiegati materiali diversi come e fummo coautori della prima presentazione,
teflon, silicone, metallo, gomma, combinazioni dal 1987 al 2002 ne abbiamo utilizzate 982
di questi, ecc., ma nessuna protesi superò la del classico tipo cilindrico. Le caratteristiche
fase sperimentale e l’uso personale per divenire positive di questa protesi sono l’impenetrabilità
di utilizzo generalizzato. al tessuto neoplastico ed alle granulazioni
Il gran numero di protesi che negli ultimi infiammatorie, la possibilità di un preciso
anni sono state messe in commercio ed il posizionamento e di una agevole rimozione
numero ancor maggiore di prototipi presentati anche dopo anni. Gli svantaggi sono l’ingombro
agli operatori più qualificati indicano che la di secrezioni e la minore adattabilità alle
richiesta è forte ma che nessun modello risulta pareti tracheo-bronchiali, inconveniente poco
ancora pienamente soddisfacente, anche in rilevante in bronchi rettilinei, ma anche grave
considerazione di obiettive e peculiari difficoltà in bronchi conici e/o angolati. La migrazione
legate alla complessità del sistema tracheo- è possibile, specie nelle stenosi tracheali
bronchiale. Le vie aeree, infatti, presentano benigne e in particolare nelle localizzazioni
orifizi bronchiali, importanti angolazioni, pericricoidee, dove può arrivare al 20% dei
variazioni di calibro (sia anatomico che casi. Un ulteriore svantaggio è la necessità di
funzionale), limitanti cartilaginee, contiguità impiegare un broncoscopio rigido e specifico.
con altri organi e strutture vascolari e un Le protesi siliconiche a Y permettono di

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113
protesizzare senza soluzione di continuo il da una scarsa efficacia o peggio da intollerabili
tratto distale della trachea ed i due bronchi complicazioni.
principali. La loro fissità è assicurata dalla La protesi di GIANTURCO ha avuto molto
angolazione dei due bracci bronchiali, anche successo, anche perché è collocabile
in assenza di speroni esterni. L’inconveniente facilmente con il fibroscopio. Una volta in
di queste protesi è una certa difficoltà di sede viene rilasciata, passando dalla forma
posizionamento e la loro lunghezza totale che compressa a quella espansa grazie alla sua
rende difficile il transito delle secrezioni. configurazione geometrica. Oltre ad essere
Una particolare protesi a Y è quella di superabile dal tessuto neoplastico attraverso
FREITAG, che per la sua particolare struttura le sue maglie (come tutte le protesi metalliche
è classificabile tra le protesi composite. nude) questa protesi è caratterizzata da
Nella sua porzione tracheale ripete la frequenti complicazioni, rappresentate da
struttura semirigida della trachea, con una granulomi reattivi e rottura delle maglie,
ma, soprattutto nel suo modello classico, da
parete posteriore morbida (a mimare la
catastrofiche perforazioni che ne rendono
pars membranacea) e la rimanente parete
inaccettabile l’uso.
costituita da semianelli metallici annegati
Le protesi di PALMAZ e quelle di STRECKER
nel silicone (a mimare la parete cartilaginea).
sono espansibili con palloncino. Hanno
Nelle intenzioni del suo ideatore tale dimostrato di non essere sufficientemente
protesi dovrebbe facilitare il trasporto delle elastiche, subendo deformazioni e addirittura
secrezioni sotto tosse e supportare nel rotture sotto tosse. Tali complicazioni sono
contempo compressioni anche rilevantissime. possibili soprattutto a livello bronchiale, dove
In realtà talora i risultati non sono in linea la pressione è maggiore e le protesi, una volta
con le premesse e francamente i modesti collassate, non riescono ad autoespandersi. Un
vantaggi non compensano l’estrema altro aspetto negativo è la pressoché costante
difficoltà di posizionamento. Personalmente impossibilità di rimozione, per la tendenza ad
la ritengo indicata solo nei rari casi in cui è una rapida integrazione nelle pareti.
necessario sostenere la trachea per tutta la Le protesi WALLSTENT, come le Gianturco,
sua lunghezza, come nei tumori molto estesi e sono autoespansibili per la loro configurazione
nelle ampie tracheomalacie. geometrica. Pur essendo elastiche hanno
Le PROTESI METALLICHE hanno avuto una notevole forza di espansione, sono
una storia travagliata, caratterizzata dalla lavorate in modo molto accurato e godono di
comparsa e dal tramonto di numerosi modelli. ottima letteratura, specie americana. Sono
Un destino comune ha segnato molte di collocabili con molta precisione usando in
queste protesi: salutate al loro esordio da broncoscopia rigida un sistema dedicato, ma
un coro di entusiastici giudizi, sono state sono anche collocabili con il fibroscopio, cosa
rapidamente abbandonate, battute sul campo che forse spiega il loro successo americano.

VANTAGGI SVANTAGGI
Facilità di posizionamento e
Difficile transito delle secrezioni
rimozione
Impenetrabilità al tessuto Scarsa adattabilità alle pareti dei bronchi
neoplastico ed ai granulomi curvilinei e/o con variazioni di calibro
PROTESI SILICONICHE Costo non elevato Spessore non irrilevante
Minor rischio di
Possibile dislocazione (specie in alcune sedi)
complicazioni importanti
Da collocare con broncoscopio rigido
dedicato

VANTAGGI SVANTAGGI
Adattabilità alle strutture Penetrabilità al tumore e ai granulomi (non
anatomiche ricoperte)
Buon drenaggio delle Difficile o impossibile rimozione (non
secrezioni (non ricoperte) ricoperte)
Spessore ridotto Posizionamento impreciso
PROTESI METALLICHE
Stabilità della posizione
Costo elevato
(non ricoperte)
Persistenza del calibro
anche in angolaz. Possibili rischi importanti
importanti

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Ne esiste una versione nuda ed una versione preferenza per queste protesi concorrono
ricoperta per tutta la sua lunghezza da una poi le altre caratteristiche vantaggiose: il
membrana sintetica, per evitare uno dei costo relativamente non elevato, la facilità di
classici inconvenienti delle protesi metalliche: collocazione, l’amplissima gamma di calibri e
il passaggio di tumore tra le maglie, la lunghezze, la disponibilità di protesi a Y per la
riepitelizzazione eccessiva e le granulazioni che non infrequente e problematica localizzazione
oltre a vanificare il risultato clinico rendono alla biforcazione tracheale e la bassa frequenza
difficile se non impossibile la loro rimozione. e limitata gravità delle complicanze.
L’inconveniente, a nostro giudizio, inaccettabile Le protesi metalliche nude applicate nelle
è che quando sono schiacciate, come avviene compressioni estrinseche con mucosa integra
in piccola misura ad ogni atto respiratorio consentono l’omogenea ripartizione della
e in modo importante sotto tosse, la loro pressione su tutta la superficie protesica, con
lunghezza aumenta determinando attrito e/o conseguente possibilità di seguire variazioni
pressione sull’albero tracheo-bronchiale a di calibro e anche importanti angolazioni,
livello delle estremità protesiche che diventano senza riduzione del lume protesico. Altre
conseguentemente traumatiche. caratteristiche positive, oltre alla sicura fissità,
Le protesi ULTRAFLEX sono le ultime nate sono la minor interferenza con la clearance
tra le metalliche; nella loro progettazione si è muco-ciliare e la collassabilità elastica sotto
cercato di limitare i principali inconvenienti, tosse, che comportano minori problemi di
mantenendo e migliorando le caratteristiche ingombro da secrezioni rispetto alle protesi
positive. siliconiche.
La messa a punto di protesi metalliche
Sono costituite da una lega di nickel e titanio
ricoperte da un sottile strato di materiale
(Nitinol) che ha una forma-memoria legata
plastico, se da un lato risolve il problema del
alla temperatura. Sono formate da un unico
passaggio di tessuto neoplastico attraverso
microfilamento intrecciato in modo da
le maglie, dall’altro ne riduce decisamente la
formare una maglia (simile alla cotta dei soldati
fissità.
medievali) che permette una omogenea
In conclusione, l’utilizzo routinario delle protesi
ripartizione delle pressioni su tutta la
nelle patologie ostruenti tracheo-bronchiali
superficie.
ha arricchito l’armamentario terapeutico della
In fase di schiacciamento non si allungano come
pneumologia interventistica estendendone
le Wallstent, peraltro, a differenza di queste, il campo d’azione. Utilizzate correttamente
non dilatano attivamente la stenosi, se non secondo le loro caratteristiche fisiche e le
in minima misura, ma occupano il diametro indicazioni cliniche, le protesi hanno dimostrato
ottenuto con la preliminare dilatazione di essere estremamente efficaci, migliorando
strumentale. Come per le altre metalliche e/o completando i risultati della laserterapia o
esistono modelli nudi e modelli rivestiti da fornendo l’unica soluzione terapeutica a casi
un sottile strato di tessuto plastico che, a non altrimenti trattabili.
differenza delle Wallstent, copre solo la parte Sono però fondamentali l’esperienza
centrale delle protesi, lasciando scoperti 5-7 dell’operatore e di una équipe esperta
millimetri alle estremità. ed affiatata non solo per l’indicazione al
In pratica le ricoperte mantengono il vantaggio posizionamento o per la tecnica stessa, ma
della elasticità proprio delle metalliche, ma anche nel far fronte alle possibili complicazioni.
finiscono per avere molti degli svantaggi
delle siliconiche: interferenze sulle clearance
mucociliare, possibilità di granulomi alle La terapia broncoscopica delle
estremità, imperfetta fissità. Inoltre, sia nude stenosi tracheo-bronchiali benigne
che ricoperte, sono di costo maggiore e di infiammatorio-cicatriziali
difficile preciso posizionamento. Le stenosi dell’albero tracheobronchiale,
L’utilità delle protesi nella patologia neoplastica indipendentemente dalla loro eziologia sono
è intuibile: mantengono la pervietà tracheo- tanto più sintomatiche quanto più coinvolgono
bronchiale quando questa è compromessa da prossimalmente l’albero respiratorio.
compressioni estrinseche e/o distruzione delle Stenosi della regione sottoglottica o della
pareti con crollo delle stesse e conseguente trachea o dei bronchi principali possono
ostruzione delle vie aeree. rappresentare vere e proprie emergenze
Nei casi di tumore infiltrante le pareti e con che richiedono trattamento immediato. La
crescita endoluminale la caratteristica che più sintomatologia diventa più subdola quando le
di ogni altra è necessaria è la impenetrabilità, stenosi coinvolgono strutture bronchiali più
requisito presente nelle siliconiche lungo periferiche. Stenosi che coinvolgono bronchi
tutta la loro lunghezza. A determinare la segmentari o subsegmentari possono essere

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asintomatiche e talvolta si manifestano solo ripristinare un calibro accettabile. Anche in
all’imaging radiologico come aree di atelettasia questo caso la recidiva può essere ritrattata
o disventilazione. endoscopicamente e se praticabile la resezione
Le cause più frequenti di stenosi sottoglottiche/ anastomosi chirurgica è risolutiva.
tracheale sono gli esiti di intubazione Nei pazienti non candidabili alla chirurgia, in
e/o tracheotomia. Le vasculiti come la entrambe le tipologie di stenosi, quando dopo
granulomatosi con poliangioite (Granulomatosi dilatazione si verifica recidiva di stenosi può
di Wegener) o le policondroiti recidivanti essere indicato il posizionamento di protesi.
sono un’altra possibile causa di stenosi che Le protesi siliconiche autofissanti sono ben
può coinvolgere la regione sottoglottica o tollerate. Vengono posizionate durante
l’albero bronchiale soprattutto in zone in cui si broncoscopia rigida tramite un apposito
anastomizzano diversi microcircoli. sistema di rilascio e si mantengono in sede per
Stenosi cicatriziali possono insorgere su la pressione radiale esercitata dalla protesi
anastomosi bronchiali dopo trapianto o stessa sulle pareti della via aerea anche tramite
interventi “sleeve”. estroflessioni sulla parete esterna della protesi
Anche la radioterapia può determinare stenosi che la ancorano sulla mucosa.
bronchiali cicatriziali. Diverso è il caso delle stenosi post
Indipendentemente dalla genesi della stenosi il tracheotomia in cui la riduzione di calibro
trattamento è pianificato in base alla sede e alle dipende dalla rottura della parte anteriore
caratteristiche della stessa. dell’anello tracheale determinando una
L’ispezione endoscopica con broncoscopia stenosi detta pseudoglottica per il particolare
flessibile permette di localizzare la stenosi e di aspetto endoscopico. In questi casi la soluzione
apprezzarne le caratteristiche. chirurgica è la più efficace dato che la
Le stenosi tracheali si possono classificare in particolare genesi della stenosi rende inefficace
semplici o complesse a seconda dell’aspetto la dilatazione meccanica e controindica molto
endoscopico. Le stenosi semplici o “web like” spesso il posizionamento di protesi per l’elevato
sono circonferenziali, hanno spessore inferiore rischio di dislocazione.
a un centimetro e non coinvolgono le strutture Il trattamento delle stenosi bronchiali segue
cartilaginee; le stenosi complesse si estendono le stesse regole, con broncoscopi di calibro
per oltre un centimetro, con infiammazione progressivo si dilata la stenosi per ripristinare
florida e spesso coinvolgono le strutture un calibro normale. In caso di evidente malacia
cartilaginee. anche qui si possono posizionare protesi
Anche stenosi che coinvolgono i bronchi autofissanti a garantire la pervietà del lume.
possono avere aspetto cicatriziale o a
diaframma o essere più complesse, con flogosi
vivida talvolta associata a diversi gradi di La riduzione di volume polmonare
malacia che possono rendere complesso il broncoscopica (Bronchoscopic
tentativo di ricanalizzazione. Lung Volume Reduction - BLVR)
Il trattamento endoscopico delle stenosi Negli ultimi dieci anni si sono sviluppate
benigne si effettua in broncoscopia rigida con tecniche broncoscopiche per la riduzione
una tecnica chiamata dilatazione meccanica di volume polmonare (Bronchoscopic Lung
laser assistita (DMLA) e può essere associato Volume Reduction, BLVR) quali alternative
al posizionamento di protesi per garantirne la terapeutiche meno invasive alla riduzione
pervietà o prevenire le recidive. chirurgica di volume polmonare. Le tecniche di
Per le stenosi tracheali semplici, con laser a riduzione di volume polmonare broncoscopica
diodi si effettuano da una a tre incisioni radiali sono efficaci e disponibili per un range più
per interrompere la continuità della membrana ampio di pazienti rispetto alle alternative
fibrosa che determina la stenosi e con chirurgiche con mortalità, morbilità e costi
broncoscopi di calibro progressivo si dilata fino inferiori. Ad oggi le tecniche di riduzione di
a raggiungere il calibro naturale della via aerea volume polmonare broncoscopica utilizzano
trattata. Il risultato è immediato. In caso di dispositivi non bloccanti o bloccanti. La scelta
recidiva il trattamento endoscopico può essere delle due tipologie di dispositivi dipende
ripetuto ma le stenosi tracheali recidivanti, dalla presenza o meno dell’integrità delle
soprattutto a genesi cicatriziale post- scissure polmonari mediante valutazione della
intubazione, trovano nella chirurgia di resezione ventilazione collaterale. I metodi per valutare la
anastomosi il trattamento gold standard. presenza di ventilazione collaterale si dividono
Nelle stenosi tracheali complesse può non in metodi invasivi e non invasivi. La metodica
essere necessaria l’incisione laser. La sola invasiva di riferimento è rappresentata dal
dilatazione meccanica con broncoscopi di sistema Chartis, mentre l’analisi del parenchima
calibro progressivamente maggiore può polmonare mediante appropriati softwares

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116
di tomografia computerizzata rappresenta Bronchoscopic Thermal Vapor Ablation
il metodo non invasivo più comunemente - Uptake Medical Corporation, Seattle,
utilizzato per la valutazione dell’integrità WA, USA): metodica che determina
scissurale. Quest’ultimo metodo consente una riduzione di volume dei segmenti
anche di misurare la densità regionale del polmonari trattati attraverso
parenchima polmonare, il volume lobare e l’instillazione di vapore acqueo che,
lo spessore delle vie aeree. I dispositivi non rilasciando calore provoca una reazione
bloccanti (LVR-Coils, ablazione con vapore e infiammatoria locale con conseguente
schiume polimeriche) sono indipendenti dalla retrazione del parenchima.
ventilazione collaterale mentre i dispositivi
Se lo studio delle scissure evidenzierà integrità
bloccanti (Valvole intrabronchiali IBV; Olympus
delle scissure sarà possibile effettuare
Respiratory America, Redmond, WA., USA e
broncoscopia con posizionamento di dispositivi
Valvole endobronchiali, EBV; Zephyr Pulmonx,
bloccanti:
Inc., Palo Alto, CA., USA) sono dipendenti dalla
ventilazione collaterale per cui la scelta del • Le valvole endobronchiali unidirezionali
lobo polmonare da trattare con scissure integre sono infatti dispositivi che bloccano il
risulta essere di fondamentale importanza flusso inspiratorio a livello del lobo da
per la riuscita del trattamento di riduzione di trattare permettendo la fuoriuscita di
volume polmonare broncoscopica. secrezioni ed aria durante l’ espirazione.
Per ottenere i benefici maggiori in termini Due tipi di valvole sono disponibili ed
funzionali e di qualità della vita, tutte le hanno la conformità europea (CE) e
metodiche di trattamento broncoscopico sono: Spiration valvole intrabronchiali
dell’enfisema richiedono una accurata selezione (IBV; Olympus Respiratory America,
dei pazienti. Ad oggi, i criteri per la scelta del Redmond, WA., USA). Zephyr, valvole
trattamento broncoscopico dell’enfisema si endobronchiali (EBV; Pulmonx, Inc., Palo
basano sulla grave compromissione funzionale Alto, CA., USA).
e sulla inefficacia del trattamento medico
massimale. Tuttavia, non è completamente La termoplastica bronchiale nell’asma
noto se esistono fattori predittivi il successo
di un trattamento broncoscopico che possano La gestione del paziente asmatico è finalizzata
ad ottenere e mantenere il controllo della
correlare con l’efficacia a lungo termine e con
malattia, in particolare nei casi di asma
l’insorgenza di complicanze.
grave non controllato che determina una
La preselezione del paziente avviene
compromissione significativa della qualità
ambulatorialmente sulla base delle
della vita e un maggior rischio di riacutizzazioni
caratteristiche cliniche, funzionali e
gravi. Nonostante l’avvento di nuove terapie
radiologiche. Successivamente poi viene
biologiche abbia migliorato la gestione di
effettuata broncoscopia con studio diretto
specifici fenotipi di asma grave, permane una
della misurazione della ventilazione collaterale
quota di malati incapace di ottenere un buon
con metodica Chartis.
controllo dei sintomi anche con l’uso cronico di
Se lo studio non evidenzierà integrità delle
steroide sistemico che, come noto, si associa a
scissure il trattamento endoscopico effettuato
numerosi effetti collaterali.
utilizzerà uno tra i diversi dispositivi non
La termoplastica bronchiale (TB) rappresenta,
bloccanti:
ad oggi, l’unica opzione terapeutica per i
• I LVR-Coils (PneumRx Inc, Mountain pazienti con asma grave refrattario non
View, CA, USA/BTG, Camberley, UK): candidabili a terapia biologica. Essa consiste
spire preformate in nitinolo che possono in un trattamento endoscopico che prevede
ottenere la riduzione di volume del lobo l’applicazione di calore controllato a 65°C sulla
trattato attraverso la compressione mucosa bronchiale delle vie aree prossimali,
del parenchima per mezzo delle spire con lo scopo di denaturare e quindi distruggere
preformate. le fibre muscolari lisce nell’ipotesi di ridurre
• Le schiume polimeriche sintetiche il broncospasmo e avere un miglior controllo
(Aeriseal System; Pulmonx Corporation, dei sintomi. Il trattamento prevede tre sedute
Redwood City, CA, USA): tecnica broncoscopiche con intervallo di tre settimane
endoscopica irreversibile che blocca l’una dall’altra mediante il sistema Alair (Boston
le piccole vie aeree ed i canali Scientific, Marlborough, MA), costituito da
collaterali promuovendo l’atelectasia, 2 elementi: un catetere che viene inserito
il rimodellamento e la formazione di nel canale di lavoro del broncoscopio ed un
cicatrici. generatore di radiofrequenze. La procedura
• L’ablazione con Vapore (BTVA - può essere effettuata in anestesia locale e

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117
sedazione conscia o in anestesia generale. Si • Asma a rischio per la vita.
effettuano in media 40-60 attivazioni per • Infezioni croniche delle alte vie
seduta, per una durata complessiva della respiratorie (sinusopatie).
procedura di circa 45-60 minuti. Nella prima • Enfisema polmonare.
seduta si tratta il bronco lobare inferiore • Terapia con beta-bloccanti,
destro, poi il bronco lobare inferiore sinistro e anticoagulanti, immunosoppressori.
nell’ultima seduta entrambi i bronchi superiori. • Presenza nell’anno precedente di almeno
Il bronco lobare medio non viene trattato in tre ricoveri per asma, tre o più infezioni
ragione della sua conformazione allungata e delle basse vie aeree, quattro o più cicli
ristretta, per il rischio di indurre la sindrome del
di steroide per os per asma.
lobo medio.
• Grave ostruzione bronchiale (FEV1 <50%
Diversi studi hanno dimostrato la fattibilità e la
del predetto post-broncodilatatori in
sicurezza termoplastica bronchiale in pazienti
con differenti livelli di gravità e resistenza alla terapia massimale).
terapia. • Presenza di pacemaker, defibrillatore
Un’attenta valutazione dei pazienti è interno o altri dispositivi elettronici
determinante per identificare i soggetti impiantabili.
candidabili alla termoplastica bronchiale, con i • Malattie o altre condizioni gravi che
seguenti criteri di inclusione: possano clinicamente controindicare la
procedura di endoscopia.
• Asma grave-persistente.
• Steroidi per via inalatoria (ICS) >1000 In conclusione, la termoplastica bronchiale
microgrammi + LABA 100 microgrammi è una terapia emergente nel trattamento
/die. dell’asma grave refrattario che si dimostra
• Almeno 2 sintomi al giorno nelle 4 in grado di migliorare la qualità della vita
settimane precedenti. riducendo il numero delle esacerbazioni.
• FEV1 pre-broncodilatatore ≥ 60% del Data la complessità dell’asma in tutti i suoi
valore teorico. aspetti (clinici, fisiopatologici, operativi), la
• PC20 <8 mg/ml. termoplastica bronchiale andrebbe effettuata
• Età >18 <65 anni. esclusivamente in centri con ampia esperienza
• Sospensione del fumo da 1 anno, <10 py. multidisciplinare (competenze pneumologiche
Sono considerati criteri di esclusione dal cliniche, fisiopatologiche, allergologiche,
trattamento con termoplastica: interventistiche).

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121
14. ADERENZA E COMPLIANCE
Nicola Scichilone, Laura Basile, Salvatore Battaglia, Alida Benfante, Rosa Messina, Riccardo Messina
UOC di Pneumologia, AOUP Policlinico Giaccone di Palermo, Dipartimento PROMISE, Università di Palermo

INTRODUZIONE IL VALORE DELLA TERMINOLOGIA


Il successo di una terapia medica si fonda sulla Le prime osservazioni riguardanti
partecipazione attiva del paziente rispetto l’atteggiamento dei pazienti verso l’assunzione
alle decisioni del medico. Questo assunto è di farmaci fanno riferimento alla cosiddetta
certamente vero per le patologie acute, ma compliance, generalmente definita come il
lo è ancor di più per quelle croniche, in cui grado di coincidenza tra il comportamento del
l’assunzione protratta nel tempo del farmaco paziente e la prescrizione clinica.
può non essere eseguita in maniera corretta In tale prospettiva, i pazienti possono essere più
e continuativa, compromettendo in tal modo o meno “complianti”, ovvero possono seguire
i risultati attesi. L’aderenza del paziente alla in maniera più o meno rigorosa le indicazioni
terapeutiche del medico. In realtà, il termine
terapia prescritta è pertanto un tema fondante
compliance presuppone e lascia intendere una
nella gestione delle patologie croniche: è
relazione unidirezionale che vede il paziente
noto infatti come l’assunzione dei farmaci
quale destinatario e semplice esecutore
da parte dei pazienti affetti da condizioni
della terapia prescritta dal medico. In questo
morbose croniche è spesso ridotta rispetto alle contesto, il paziente non partecipa ad alcuna
prescrizioni effettuate dal medico. Al contrario, decisione clinica e non è nelle condizioni di
è stato dimostrato come un elevato livello condividere o meno le scelte sui farmaci, sui
di aderenza al piano di trattamento si associ device e sugli schemi terapeutici, assumendo un
ad un più efficace controllo della malattia. ruolo prevalentemente passivo, ignaro spesso
Nella BPCO, ad esempio, la scarsa aderenza degli obiettivi e dei potenziali rischi. Negli anni
alla terapia è stata identificata quale fattore si è assistito ad una svolta culturale frutto di
di rischio per lo scarso controllo dei sintomi una riflessione sul ruolo attivo e determinante
respiratori e per la comparsa di riacutizzazioni e del paziente nelle scelte terapeutiche: il
di ospedalizzazioni. termine compliance è stato così sostituito
Che l’aderenza alla terapia sia il principale dal termine aderenza; quest’ultimo stravolge
fattore responsabile del successo terapeutico il rapporto tra medico e paziente, in cui il
è dimostrato in modo inequivocabile da uno paziente non è più semplicemente il fruitore di
studio post-hoc eseguito nel contesto dello una terapia le cui finalità sono a lui sconosciute
studio TORCH su individui con BPCO. Dalla ma, al contrario, partecipa alle scelte, ne
suddivisione dei pazienti arruolati in coloro condivide gli obiettivi ed è consapevole degli
che avevano presentato un livello accettabile eventuali rischi. Si sviluppa in un nuovo scenario
di aderenza alla terapia (>80%) e coloro una sorta di alleanza terapeutica, per la quale
che invece avevano mostrato un livello di appare più opportuno utilizzare il termine
concordanza. È esperienza comune di come
aderenza basso (<80%), a parità di trattamento
esista una distanza talvolta considerevole tra
farmacologico questi ultimi presentavano un
il piano terapeutico impostato dal medico e la
tempo di sopravvivenza inferiore. L’esperienza
percezione del controllo dei sintomi da parte
clinica sul campo dimostra come la mancata
del paziente. In questo contesto, la distanza tra
(o scarsa) aderenza alla terapia inalatoria è piano terapeutico e percezione del controllo
alquanto frequente nei pazienti con asma e esprime il livello di aderenza alla terapia. Altri
BPCO. due concetti che contribuiscono a definire le
Questo aspetto assume maggiore rilevanza dimensioni dell’aderenza al trattamento sono
nelle età avanzate in cui aumenta il numero rappresentati dalla persistenza al trattamento,
delle patologie coesistenti, e diventa più intesa come livello di continuità della terapia
frequente la presenza di deficit cognitivi, e dalla copertura terapeutica, che indica il
sensitivi e motori che possono influire livello di efficienza nel garantire l’effetto.
sfavorevolmente sull’aderenza da parte del Indipendentemente dalla terminologia
paziente al trattamento. utilizzata (Tabella 1), ogni intervento mirato

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122
a promuovere l’uso appropriato dei farmaci il raggiungimento dell’organo bersaglio
prescritti per la gestione di una malattia cronica limitando gli effetti collaterali che possono
deve fondarsi sull’individuazione dei bisogni e accompagnare la via sistemica
delle aspettative del paziente, e dal rispetto (Figura 1). L’efficacia di un farmaco inalatorio
delle sue convinzioni e delle sue capacità. La dipende dalla quantità di farmaco depositato
comprensione e l’accettazione della malattia nei polmoni e dalla sua distribuzione
da parte del paziente dipendono dall’impegno topografica. Questi fattori sono largamente
del medico nello spiegare con parole adeguate influenzati da un lato dall’architettura
la patologia, dal grado di condivisione dell’albero bronchiale e dall’eventuale grado
dell’impegno da parte del paziente, nonché di ostruzione bronchiale, dall’altro dalle
dal livello di educazione terapeutica che caratteristiche dell’aerosol, dalla modalità di
viene fornito al paziente. Da quanto detto, assunzione e dal tipo di erogatore utilizzato.
il raggiungimento degli obiettivi terapeutici Più in dettaglio, la farmacologia polmonare
può essere condizionato dalla motivazione del è complessa e riflette le interazioni tra le
paziente a comprendere la sua patologia, dalla formulazioni e gli erogatori. Da quanto detto,
sua disponibilità a modificare il proprio stile di le caratteristiche dell’aerosol sono responsabili
vita, dall’aderenza agli interventi terapeutici. della quota di farmaco che si distribuisce
È ovvio che la comunicazione tra medico e nel polmone; in particolare, le dimensioni
paziente può essere migliorata da una maggiore delle particelle erogate rendono conto della
disponibilità di tempo, dall’ausilio di materiali omogenea distribuzione e deposizione lungo
educazionali con spiegazioni chiare e alla l’albero bronchiale. Le particelle di diametro
portata di tutti, dalla disponibilità di personale compreso tra 1 e 5 micron presentano
dedicato con l’obiettivo di comunicare le dimensioni ideali per il trasporto e la
efficacemente con il paziente. deposizione bronchiale, mentre quelle di calibro
maggiore impattano lungo le prime diramazioni
bronchiali, e quelle di calibro inferiore al micron
LA TERAPIA INALATORIA QUALE
vengono espulse con la successiva espirazione.
FATTORE DETERMINANTE Ai fini dell’ottimizzazione del trattamento
DELL’ADERENZA farmacologico, la terapia respiratoria si avvale
Uno dei pilastri della terapia delle patologie di specifici dispositivi di somministrazione,
respiratorie croniche è rappresentato il cui utilizzo può essere non semplice o
dall’utilizzo dei farmaci assunti per via inalatoria. intuitivo e richiede comunque una fase di
La via topica infatti consente di ottimizzare apprendimento. La scelta dell’erogatore

TABELLA 1.
COMPLIANCE = comportamento del paziente vs prescrizione
ADERENZA = comportamento del paziente dopo accettazione delle prescrizioni
Descrizione delle
modalità di risposta PERSISTENZA = livello di continuità della terapia
del paziente alla COPERTURA = livello di efficienza nel garantire l’effetto
prescrizione
terapeutica. CONCORDANZA = comportamento del paziente concordato da una relazione medico-paziente ottimale

FIGURA 1.
Somministrazione sistemica Somministrazione locale
Razionale per la terapia
inalatoria.
Alta dose Bassa dose

Organo
target
Organo
target
Sangue Sangue

Effetti
Effetti sistemici
sistemici

Escrezione Escrezione

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123
è cruciale per l’efficacia di un programma verificando de visu e reiterando istruzioni e
terapeutico, e assume pari dignità rispetto verifiche in occasione dei controlli: in soggetti
alla scelta del principio attivo. Fra i diversi tipi in età avanzata, non raramente i deficit
di dispositivi, gli inalatori spray pressurizzati cognitivi, sensitivi e motori impediscono
(pMDI) generano una nube di aerosol che la corretta assunzione della terapia.
viaggia molto velocemente con conseguente Particolarmente importante può risultare la
deposizione di gran parte del farmaco in presenza di depressione, che può incrementare
orofaringe e necessità di coordinazione tra esponenzialmente il rischio di non aderenza
le fasi dell’erogazione e dell’inspirazione. alla terapia prescritta. Non meno importante,
Gli inalatori pMDI possono pertanto in caso di prescrizione di un pMDI ad un
comportare una maggiore frequenza di errori paziente in età avanzata, risulta la valutazione
nell’assunzione, soprattutto in pazienti anziani del possesso da parte del paziente di una
con ridotte capacità motorie e cognitive. Una destrezza della mano adeguata a consentire
opzione per ridurre la necessità di sincronizzare l’azionamento del dispositivo inalatorio. Non
lo spruzzo con l’inalazione è quella di usare va comunque dimenticato che la chiave del
un distanziatore, la cui finalità è di ridurre la successo non risiede soltanto nella tecnologia,
velocità dell’aerosol ed il conseguente impatto per quanto sofisticata, ma deve avvalersi della
sull’orofaringe; contemporaneamente aumenta comunicazione efficace tra medico e paziente.
il tempo per l’evaporazione del propellente. Questa esigenza, tanto ovvia da essere il più
Gli erogatori automatici attivati dal respiro delle volte trascurata, assume un rilievo ancor
(breath-actuated inhalers) rilasciano la dose più centrale quando l’interlocutore del medico
soltanto all’atto dell’inspirazione, risolvendo è una persona anziana, affetta da multiple
così in parte il problema della coordinazione co-patologie, oggetto di plurimi trattamenti
tra attivazione del dispositivo e inalazione. e portatrice di disabilità fisiche o mentali non
Un’altra modalità di assunzione del farmaco sempre di immediata evidenza clinica, ma
è costituita dall’inalatore per polvere secca non per questo meno capaci di interferire
(DPI). Il farmaco può essere in alcuni casi con il corretto svolgimento dei programmi
introdotto nel device sotto forma di capsula, terapeutici previsti dal medico.
la cui perforazione rende disponibile la
polvere, o essere già presente al suo interno
e di volta in volta erogato nelle singole dosi, CAUSE E DESCRITTORI
attraverso il semplice gesto del caricamento DELLA NON ADERENZA
effettuato dal paziente. Un limite dei dispositivi La forma più ovvia di non aderenza è quella
che erogano polveri è rappresentato dalla caratterizzata da un uso costantemente ridotto
richiesta di alti flussi inspiratori, necessari per dei farmaci, sebbene non sia infrequente il
disaggregare le particelle inalate, che possono riscontro di un uso irregolare degli stessi. La
essere difficilmente raggiunti negli stadi gravi mancata aderenza al trattamento può assumere
o in corso di riacutizzazioni. La possibilità caratteristiche diverse: può riguardare solo
di utilizzare sistemi in grado di erogare una una parte del trattamento, in quanto assume
maggiore quota di particelle respirabili ha regolarmente ad esempio la terapia orale ma
consentito di superare i limiti degli erogatori non quella inalatoria; può variare in funzione
in polvere. Allo stesso modo, i progressi delle abitudini e dello stile di vita, ovvero il
tecnologici hanno condotto alla riduzione dei paziente tende ad essere meno aderente alla
passaggi necessari all’attivazione del device, terapia in particolari momenti, ad esempio
consentendo così di facilitarne il corretto nei week-end, durante i viaggi, in vacanza;
utilizzo. può dipendere dalle aspettative e dal vissuto
Da quanto esposto, appare evidente come emotivo del paziente, ad esempio quando
non esistano una modalità di somministrazione questi sospende la terapia per verificare se
o uno schema terapeutico “ideali”, ma è guarito e se le cure sono state efficaci.
ciascun paziente necessiti dell’inalatore in È importante sottolineare come la scarsa
grado di soddisfare le specifiche esigenze. aderenza possa presentarsi non solo in forma di
Le caratteristiche dell’erogatore mirano a sottodosaggio, come comunemente inteso, ma
migliorare l’aderenza alla terapia inalatoria anche in termini di sovradosaggio.
dei pazienti affetti da patologie respiratorie L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha
croniche. Non sorprende il fatto che assai identificato la non aderenza al trattamento
spesso si registrino errori nella tecnica di farmacologico quale aspetto prioritario nella
impiego e che l’incidenza di questi errori sia gestione delle patologie croniche, stabilendo
particolarmente alta nel paziente geriatrico. che gli sforzi atti a migliorare l’aderenza
Un aumento dei tassi di aderenza può essere debbano precedere gli investimenti di
ottenuto istruendo adeguatamente il paziente, risorse sui trattamenti medici disponibili. Le

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124
dimensioni del problema sono infatti rilevanti: depressione, compromettono l’utilizzo corretto
è stato stimato che la non aderenza interessi e regolare dell’inalatore.
circa il 20% dei pazienti che necessitano
di un trattamento a breve termine per un
problema acuto, raggiungendo il 50% circa LA VALUTAZIONE DEL
dei pazienti che soffrono di una patologia LIVELLO DI ADERENZA
cronica sintomatica; tali percentuali sono Idealmente l’aderenza dovrebbe essere
perfino superiori nelle condizioni croniche verificata e misurata nel momento stesso in
asintomatiche. L’importanza della mancata cui il paziente assume un farmaco. Poiché tale
aderenza sul quadro clinico del paziente e possibilità è realisticamente irrealizzabile, si
sull’evoluzione della malattia è ribadita da sono nel tempo esplorate modalità dirette
stime che prevedono che la mancata aderenza o indirette di stima del livello di aderenza al
alla terapia renda conto del 10% dei ricoveri in trattamento. Tra i primi vanno inclusi oltre
ambiente ospedaliero per grave riacutizzazione la citata osservazione diretta del paziente, il
di BPCO. monitoraggio di marker biologici ed il dosaggio
Le ragioni per cui un paziente non è aderente farmacologico nel sangue o nelle urine. I
al trattamento possono essere non- marcatori non dovrebbero essere nocivi,
intenzionali (difficoltà cognitive, emotive, andrebbero aggiunti ai farmaci e dovrebbero
socioeconomiche) o intenzionali (connessa alle essere facilmente identificabili. I farmaci
convinzioni e alle aspettative che il paziente sottoposti a questo tipo di monitoraggio
ha rispetto alla sua malattia). Tra le cause di dovrebbero essere a breve emivita, affinché il
non aderenza volontaria vanno ricordate la dosaggio dei markers ad essi associati non dia
paura di effetti collaterali a breve e a lungo risultati fuorvianti. Tra i metodi indiretti vanno
termine, la mancata conoscenza sulle finalità ricordati il self-reporting, eseguito attraverso
del trattamento, la complessità dei regimi questionari, interviste o diari, che rappresenta
terapeutici, e le difficoltà a conciliare la vita il metodo più semplice e il cosiddetto pill-
quotidiana con l’assunzione del farmaco. count, che consiste nel confrontare il totale
Uno dei principali motivi di non aderenza alla
delle medicine rimanenti nella confezione
terapia nei pazienti con asma è rappresentato
in possesso del paziente con quanto invece
dalla frequenza di somministrazione del
dovrebbe essere presente qualora il paziente
farmaco inalatorio, che si è dimostrata crollare
abbia eseguito correttamente la terapia.
da valori superiori all’80% per l’impiego in
Sia il self-reporting sia il pill-count tendono a
monosomministrazione fino a percentuali
sovrastimare l’aderenza alla terapia prescritta,
inferiori al 40% per 4 somministrazioni
poiché non di rado il paziente non vuol apparire
giornaliere. Valori di aderenza alla terapia
poco collaborante. Una possibilità utilizzata
perfino più sconfortanti sono stati dimostrati
in passato, ormai desueta, consisteva nella
recentemente nei pazienti con BPCO. In questi
valutazione del peso dell’inalatore alla consegna
soggetti entrano in gioco altre condizioni che
riducono la persistenza alla terapia: tra queste, dello stesso al paziente e alla riconsegna al
la contemporanea assunzione di altri farmaci termine del ciclo di trattamento. Qualora
per diverse comorbidità, e i non rari deficit attuata, tale metodica non esime dal rischio di
cognitivi e le alterazioni del tono dell’umore. attivazione dell’inalatore senza che a questa
Il paziente con polipatologie, in virtù degli segue l’effettiva inalazione del farmaco.
accresciuti fabbisogni assistenziali, utilizza un Il monitoraggio elettronico è invece un
numero sempre maggiore di risorse sanitarie mezzo più oggettivo di misurazione. Esso
compresi l’uso di farmaci, i ricorsi al medico di si basa sull’uso di un dispositivo elettronico
medicina generale, le visite ambulatoriali presso che registra la data e l’ora in cui una dose
specialisti, gli accessi al pronto soccorso e i è stata assunta, permettendo di valutare
ricoveri ospedalieri; tra questi, la polifarmacia eventuali fluttuazioni nell’impiego del farmaco.
comporta un elevato rischio di scarsa aderenza Dispositivi di questo genere sono stati
alla terapia respiratoria in virtù del frequente concepiti sia per inalatori di farmaci in polvere
deficit di memoria e attenzione oltre che secca che per inalatori pressurizzati predosati;
del comune disturbo depressivo dell’umore. alcuni di essi sono in grado di rilevare anche
Nella popolazione geriatrica in generale, alcuni comportamenti che influiscono sulla
l’aderenza è inversamente proporzionale corretta assunzione del farmaco, come ad
al numero di farmaci. Da ciò la necessità di esempio l’agitare l’erogatore prima dell’uso.
semplificare la terapia quanto più possibile e Benché l’uso appaia ad oggi limitato dai costi
adottare strategie di promozione e controllo eccessivi, è auspicabile che il loro impiego
dell’aderenza. I deficit cognitivi e le alterazioni possa essere sempre più esteso alle popolazioni
del tono dell’umore, quali ansia e soprattutto affette da patologie respiratorie croniche.

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125
STRATEGIE PER MIGLIORARE 2. Semplificare gli schemi terapeutici: adeguare
L’ADERENZA la terapia alle esigenze del paziente utilizzando
laddove possibile un numero limitato di
Come precedentemente sottolineato,
assunzioni giornaliere. La complessità dei
quello dell’aderenza è un problema che va
regimi terapeutici è uno dei principali ostacoli
affrontato da punti di vista diversi, utilizzando la
all’aderenza al trattamento.
combinazione di più strategie, che coinvolgano
3. Scegliere l’erogatore più semplice e adatto
tutti gli attori del panorama sanitario. È
al paziente: operare delle scelte dettate
ormai superata la visione del paziente come
esclusivamente delle necessità del paziente,
unico responsabile della mancata aderenza;
utilizzando ove possibile dispositivi dal facile
è assodato infatti che i determinanti della
utilizzo.
mancata aderenza al trattamento siano
In conclusione, nonostante sia stata identificata
molteplici, presupponendo in intervento mirato
quale emergenza prioritaria, l’aderenza al
su più fattori. Le strategie per migliorare
trattamento di patologie respiratorie croniche
l’aderenza alla terapia possono essere riassunte
quali asma o BPCO risulta ancora lontana da
in tre aspetti:
valori accettabili. Ciò costituisce una delle
1. migliorare la relazione tra medico e paziente:
sconfitte più brucianti e insieme una delle sfide
ciò si traduce in poche regole semplici da
più coinvolgenti cui la comunità pneumologica
adottare quali la condivisione delle scelte
è chiamata ad agire. I progressi tecnologici in
terapeutiche con il paziente, l’approfondimento
ambito di dispositivi di erogazione del farmaco
sui sintomi e sui rischi connessi al trattamento,
inalatorio da un lato, e la consapevolezza
o al mancato trattamento. La relazione
che l’aderenza al trattamento non è un
tra medico e paziente è implementata
problema esclusivo del paziente dall’altro
dalle informazioni che vengono offerte a
rappresentano le premesse perché le strategie
quest’ultimo, e dalle modalità di comunicazione,
di implementazione dell’aderenza possano
che presuppongono un linguaggio semplice e
risultare vincenti.
chiaro e un atteggiamento cooperativo.

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126
15. VENTILAZIONE MECCANICA
DOMICILIARE
Stefano Nava
Professore Ordinario di Malattie dell’Apparato Respiratorio, Alma Mater Studiorum Universi-
tà di Bologna, Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale (DIMES),
Bologna (IT). Direttore UO Pneumologia e Terapia Intensiva Respiratoria, Policlinico S. Orsola
di Bologna (IT)
Fellow of the European Respiratory Society (FERS)
Irene Prediletto
Ricercatrice Alma Mater Studiorum Università di Bologna, Dipartimento di Medicina Speciali-
stica, Diagnostica e Sperimentale (DIMES), Bologna (IT)

INTRODUZIONE il lavoro che i muscoli respiratori del paziente


La ventilazione meccanica (VM) è una tecnica devono effettuare per sostenere il lavoro
artificiale che permette, attraverso l’uso di uno respiratorio.
strumento (ventilatore meccanico), di integrare Durante una classica ventilazione a pressione
o vicariare l’attività dei muscoli inspiratori positiva intermittente un flusso inspiratorio
nei casi di insufficienza respiratoria. Questa costante di gas fresco è trasmesso alle vie
metodica ha l’obiettivo di ottimizzare i volumi aeree (fase inspiratoria), mentre l’espirazione
polmonari, migliorare gli scambi gassosi e è passiva e guidata dalla pressione di ritorno
ridurre il lavoro respiratorio. elastico del sistema respiratorio costituito
Un ventilatore è una macchina relativamente da un elemento resistivo (le vie aeree, il tubo
semplice, disegnata per trasmettere ed endotracheale o l’interfaccia non invasiva) e
applicare, seguendo uno schema impostato, da una componente elastica (il parenchima
un’energia che serve a compiere un lavoro polmonare e la cassa toracica) disposti in
utile. L’energia viene fornita al ventilatore sotto serie. La pressione, il volume ed il flusso sono
forma di elettricità (= volts x ampere x tempo) linearmente collegati e caratterizzati in questo
o di gas compresso (=pressione x volume) e modello dal grado di resistenza e di compliance
da qui trasmessa per aumentare o rimpiazzare (Figura 1).

FIGURA 1. Flusso
Relazione tra pressione,
volume e flusso. ∆pressione
Resistenza =
∆flusso

Pressione per generare atto respiratorio

Volume
= + Flusso X resistenze
Compliance
Volume

∆pressione
Compliance =
∆flusso

Modificata da Nava S, Fanfulla F. Ventilazione meccanica non invasiva. Come quando e perchè. Ed. Springer-Verlag, Milano
2010; pagg. 258.

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127
L’equazione che caratterizza la relazione da disturbi respiratori nel sonno con lo scopo
fra pressione, flusso e volume è nota come di migliorare la qualità della vita, la riduzione
equazione di moto del sistema respiratorio e dell’ospedalizzazione e la riduzione di morbilità
può essere schematizzata come segue: e mortalità.
In Tabella 1 sono elencate le possibili cause
Volume di insufficienza respiratoria divise su base
Pressione = + Resistenza X Flusso eziopatogenetica.
Compliance
La VM domiciliare può essere effettuata
secondo due modalità:
dove la Pressione è la somma di quella genera-
ta dai muscoli respiratori per espandere la cassa - VM domiciliare di tipo non invasiva, per
toracica ed i polmoni più quella fornita dal venti- mezzo di apposite interfacce interposte
latore. La combinazione di queste due pressioni tra il paziente e il ventilatore meccanico
fornisce il flusso ed il volume al paziente. che, attraverso un circuito, permettono
Pressione, volume e tempo (il Ti o tempo di collegarsi al ventilatore meccanico
inspiratorio può essere considerato simile al che eroga il flusso. I tipi, gli svantaggi e i
flusso inspiratorio) sono pertanto le variabili, vantaggi dei vari tipi di interfaccia sono
mentre compliance e resistenze (se si illustrati in Tabella 2.
assume che siano costanti) sono i parametri, Le principali controindicazioni a questo
il cui effetto combinato costituisce il carico tipo di VM sono rappresentate dalla
contro cui ventilatore e paziente lavorano. presenza di agitazione o mancata
Nell’equazione di moto, ciascuna di queste 3 cooperazione del paziente, necessità di
variabili può essere predeterminata e diventa sedazione del paziente, alterato stato
pertanto automaticamente la variabile di coscienza, bradicardia, instabilità
indipendente, classificando le altre due come emodinamica, aritmie potenzialmente
variabili dipendenti. Questo è analogo al fatali, infarto del miocardio acuto,
funzionamento di un ventilatore. paralisi bulbare, pazienti a rischio di
La VM è usata in ambito domiciliare nei pazienti aspirazione, severa ipossiemia che
affetti da insufficienza respiratoria cronica e/o richiede l’intubazione oro-tracheale.

Cause Sede del difetto Patologie TABELLA 1.

• Disfunzione e\o trauma glomo carotideo Cause ed eziopatogenesi


• Ipossia prolungata
 di insufficienza
• Alcalosi metabolica respiratoria.
• Poliomielite bulbare
Chemorecettori
• Encefalite
Alterazioni dell’impulso periferici e centrali
• Infarto del tronco encefalico, emorragia,
respiratorio Neuroni respiratori del
trauma, demielinizzazione degenerazione
tronco encefalico
del tronco
encefalico
• Farmaci
• Sindrome da ipoventilazione alveolare
primitiva (S. di Ondine)

• Grave trauma cerebrale


• Poliomielite

Midollo spinale e nervi • Malattia del motoneurone
Alterazioni
periferici • Neuropatia periferica
neuromuscolari
Muscoli periferici • Miastenia gravis
• Distrofia muscolare
• Miopatia cronica

• Cifoscoliosi
• Fibrotorace
• Toracoplastica
• Spondilite anchilosante
Gabbia toracica • Obesità
Alterazioni toraciche e\o
Vie aeree e parenchima • Stenosi laringea e tracheale

polmonari
polmonare • Apnea ostruttiva del sonno
• Fibrosi cistica

• Broncopneumopatia cronica ostruttiva
• Asma bronchiale

• Patologie interstiziali
Modificata da Harrison Principi di Medicina Interna XV Edizione Mc Graw Hill 2002.

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128
TABELLA 2. Interfaccia Vantaggi Svantaggi

Tipi, vantaggi e BOCCAGLI Utili in strategia del rotating Vomito e scialorrea


svantaggi dei vari tipi di Perdite
interfacce. Distensione gastrica
Difficoltà a parlare
OLIVE NASALI Utili in strategia del rotating Impossibilità di monitoraggio del volume
Assenza di escoriazioni nasali corrente
Possibilità di parlare Perdite
Irritazione nasale
MASCHERE Possibilità di parlare Perdite se bocca aperta
NASALI Espettorazione possibile Escoriazioni nasali
Limitato pericolo di vomito Necessità di pervietà naso
Minimo rischio di asfissia
MASCHERE ORO- Perdite ridotte Escoriazioni nasali o in zone decubito
NASALI Ideali per paziente poco collaborante maschera
con interfacce nasali o che tiene Difficoltà a tossire e a parlare
bocca aperta
MASCHERE Perdite ridotte Vomito
FACCIALI Claustrophobia
CASCO Minime perdite Possibile rebreathing
Va bene anche se paziente poco Vomito
collaborante Rumorosità
Assenza escoriazioni cutanee Possibili asincronie

- VM domiciliare di tipo invasiva, mediante insufficienze respiratorie croniche secondarie a


tracheostomia: attraverso un foro broncopneumopatia cronico-ostruttiva (BPCO)
di pochi centimetri eseguito sulla di grado severo, la VM domiciliare ha un ruolo
cute all’altezza della trachea (detto fondamentale nel ridurre l’ipercapnia, il carico
tracheostoma) attraverso la quale di lavoro dei muscoli respiratori e nel trattare
viene inserita una cannula (cannula i disturbi del sonno. I pazienti affetti da BPCO
tracheostomica) di materiale plastico presentano spesso anche disturbi respiratori
che permette, attraverso un circuito, nel sonno; le attuali Linee guida dell’European
l’entrata del flusso di aria dal ventilatore Respiratory Society (ERS) e dell’American
ai polmoni e viceversa. La tracheotomia Thoracic Society (ATS) sulla VM non invasiva
riduce lo spazio morto anatomico e raccomandano l’uso della VM domiciliare
migliora quindi lo scambio gassoso nei pazienti BPCO stabili ipercapnici per la
rapidamente, tuttavia non è libera da prevenzione di riacutizzazioni di insufficienza
complicanze e necessità di accettazione respiratoria acuta su cronica ipercapnica
psicologica da parte del paziente e di e suggeriscono, inoltre, l’uso della VM
corretto processo educazionale del domiciliare nei pazienti BPCO con persistente
paziente e dei caregivers per la sua ipercapnia dopo un episodio life-threatening
gestione. di insufficienza respiratoria ipercapnica acuta
che abbia richiesto VM non invasiva. Infine,
è indicato l’uso della VM nei pazienti BPCO
INDICAZIONI ALLA VENTILAZIONE ipercapnici stabili con comorbidità OSAS
MECCANICA DOMICILIARE (apnee ostruttive del sonno). In questi casi la
La VM domiciliare è indicata per contrastare VM non invasiva si è dimostrata efficace nel
la progressione dell’insufficienza respiratoria migliorare la sopravvivenza e ridurre il rischio di
ipossiemico-ipercapnica in pazienti affetti ospedalizzazione.
da patologie ostruttive o di tipo restrittivo; Nei pazienti con sindromi restrittive, il
malattie della gabbia toracica e 
malattie miglioramento dell’ipercapnia e dell’ipossiemia
neuromuscolari progressive e degenerative. ottenuto grazie a VM è usualmente
È inoltre utilizzata per il trattamento dei rapido e consente di evitare il ricorso alla
disturbi respiratori nel sonno quali Sindrome somministrazione di ossigenoterapia a lungo
delle Apnee Ostruttive nel sonno, Sindrome termine in molti casi.
Obesità-Ipoventilazione e nelle Ipoventilazioni Nei disturbi respiratori nel sonno la correzione
di tipo centrale. delle alterazioni degli scambi gassosi attraverso
Nei pazienti affetti da patologie ostruttive, VM può avere varie conseguenze positive
rappresentate per la maggioranza da sul paziente durante la veglia: in primis si

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129
osserva un miglioramento della pressione uno sforzo inspiratorio del paziente non è
parziale arteriosa di ossigeno (PaO2) e della in grado di aumentare il flusso istantaneo
pressione parziale arteriosa di CO2 (PaCO2), e quindi il volume corrente. Per ridurre il
dovuti al miglioramento della chemosensitività rischio barotraumatico in questi casi occorre
recettoriale centrale. Sono, inoltre, impostare un limite massimo di pressione di
documentati effetti benefici sulla riduzione picco, raggiunto il quale la macchina cessa di
del rischio cardiovascolare e della qualità del insufflare i gas con conseguente ciclaggio dalla
sonno. fase inspiratoria a quella espiratoria.
Per quanto riguarda la ventilazione meccanica La ventilazione pressometrica presenta
non invasiva e invasiva nei pazienti affetti da quindi teoricamente un minore rischio
patologie neuromuscolari o da malattie della barotraumatico, una migliore interazione
gabbia toracica, le Linee guida raccomandano macchina-paziente, ma non garantisce
l’inizio della VM domiciliare quando persistono, un predeterminato valore di ventilazione.
dopo adeguata terapia medica, sintomi di Questo è invece fornito dalla ventilazione
ipoventilazione notturna o di insufficienza volumetrica, più barotraumatica e nella quale
respiratoria associati ad ipercapnia o riduzione il timing respiratorio è in buona parte fissato
della capacità vitale a valori inferiori a 15 ml/kg. dall’operatore e non dal paziente.
Fattori importanti da considerare nel processo
decisionale sono la presenza di deterioramento
acuto del deficit ventilatorio cronico, la MODALITÀ DI VM PRESSUMETRICHE
presenza di ipercapnia diurna sintomatica, 1) Ventilazione a pressione
la presenza di ipoventilazione notturna o di supporto (PSV)
frequenti infezioni respiratorie. Pazienti
neuromuscolari con severa ipossiemia o rapido Il Pressure Support o Pressione di Supporto (PS)
peggioramento dei parametri di cui sopra è una metodica di ventilazione in cui ogni atto
devono essere indirizzati verso VM invasiva. respiratorio spontaneo del paziente riceve un
supporto pressorio. La pressione inspiratoria
delle vie aeree è mantenuta costante al livello
TECNICHE DI VENTILAZIONE
stabilito dall’operatore, e poiché il PS è ciclato
MECCANICA a caduta di flusso, il paziente teoricamente
L’insufflazione dei gas da parte del ventilatore in dovrebbe avere il completo controllo del timing
linea molto schematica può avvenire secondo respiratorio e del volume corrente. Sulla base
due modalità principali: del livello di supporto stabilito dall’operatore,
a. pressometrica il paziente può ricevere piena assistenza e
b. volumetrica quindi viene simulata una modalità assisitita-
controllata (A/C) oppure pieno controllo,
Durante a) poiché il ventilatore mantiene quando la PS è sistemata su livelli molto bassi
una pressione motrice costante (variabile (per esempio 5 cm H20).
indipendente) per un tempo inspiratorio il
flusso ed il volume corrente erogati (variabili
dipendenti) non saranno prestabiliti e costanti, 2) Ventilazione a pressione
ma dipenderanno dalle caratteristiche controllata (PCV)
meccaniche del sistema respiratorio Il nome di PCV è fuorviante, in quanto in linea
(compliance e resistenze). Poiché il flusso di principio, la definizione porterebbe a pensare
istantaneo è direttamente proporzionale alla ad una modalità interamente controllata
differenza fra la pressione di insufflazione e la dall’operatore, mentre in realtà, questo
pressione alveolare, uno sforzo del paziente termine viene utilizzato spesso per indicare
determinerà un aumento del flusso stesso e una modalità pressometrica ciclata a tempo
quindi del volume corrente, mentre tosse e nel passaggio inspirazione/espirazione, dove
secrezioni determinano una caduta di flusso e però il paziente è libero di “interagire” con
volume. il ventilatore (può dare inizio cioè con il suo
Nel caso di modalità b) il volume insufflato sforzo ad un atto meccanico).
è predeterminato (variabile indipendente) Pertanto la PCV è una modalità di ventilazione
e pertanto non dipende come nel caso pressometrica che si avvicina, con le debite
a) dalle caratteristiche meccaniche del differenze, alla modalità assistita/controllata
sistema respiratorio. Il volume è erogato volumetrica. Una volta che l’impedenza del
in un tempo fissato (tempo inspiratorio) e sistema è nota, il contributo della macchina alla
determina le caratteristiche e l’ampiezza ventilazione è caratterizzato da 3 parametri
della pressione necessaria per raggiungere che sono ovviamente la pressione applicata,
la prefissata quantità di aria da insufflare; la frequenza respiratoria e il duty-cycle

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130
inspiratorio o Ti/Ttot oppure il valore assoluto intratoracica media spiega le trascurabili
di Ti. La PCV ciclata a tempo rappresenta il riduzioni nella gettata cardiaca.
prototipo di questo modello.
Una volta specificati i parametri, la
pressione media delle vie aeree e quindi MODALITÀ DI VM VOLUMETRICHE
approssimativamente anche la pressione
alveolare non superano un determinato 1) Ventilazione assistita-
valore stabilito, ma come per la PSV il volume controllata (A/C)
corrente, la ventilazione minuto e quella Durante ventilazione volumetrica controllata il
alveolare non possono essere controllate dato respiratore provvede ad un numero impostato
che esse variano in seguito ai cambiamenti della di insufflazioni ad un volume prefissato
meccanica respiratoria. dall’operatore e rimane totalmente insensibile
In altre parole la PCV è simile nel principio di ad ogni sforzo del paziente per cambiare
base alla PSV, caratterizzandosi però nel fatto frequenza. La variabile indipendente è quindi il
che la fase inspiratoria non è più determinata volume corrente settato dall’operatore, mentre
dal paziente (caduta di flusso), ma dal tempo la variabile dipendente è la pressione che si
impostato dall’operatore. raggiunge per erogare tale volume. La modalità
controllata richiede costante monitoraggio,
3) Ventilazione a pressione soprattutto dei gas ematici, per permettere
positiva (CPAP) gli appropriati aggiustamenti in risposta a
cambiamenti delle esigenze respiratorie del
La CPAP non è una modalità ventilatoria paziente.
vera e propria in quanto si avvicina al respiro
spontaneo ed infatti la ventilazione è affidata
completamente al paziente, mentre il 2) Ventilazione mandatoria
respiratore ha il compito di mantenere una intermittente (IMV)
pressione positiva prefissata, quindi superiore La IMV o Intermittent Mandatory Ventilation o
a quella atmosferica, costante per tutto l’atto SIMV (dove S= Synchronized) è una modalità
inspiratorio. Durante CPAP pertanto nessun studiata già negli anni ‘50 che ha avuto
atto respiratorio a pressione positiva viene successo fino all’inizio degli anni 80, quando
erogato dal ventilatore. L’operatore deve è stata pressoché abbandonata nella pratica
semplicemente regolare il livello di pressione clinica in molti Stati europei, pur mantenendo
stabilita e la sensibilità del respiratore che, ancora vasta popolarità in Nord America ed in
come vedremo, varia a seconda dei sistemi altri Paesi extraeuropei. La IMV è una modalità
usati (a flusso continuo o a domanda). La originariamente proposta per il trattamento
CPAP è spesso confusa nel linguaggio comune ventilatorio dei neonati ed impiegata più tardi
con la PEEP. La prima si caratterizza per per lo svezzamento dei pazienti post-chirurgici
l’erogazione da parte della macchina di una e quelli con difficoltà di weaning. Praticamente
pressione positiva continua, mentre la seconda la IMV è un supporto ventilatorio in cui una
rappresenta una sopraelevazione della linea di serie di atti vengono forniti obbligatoriamente
base durante la fase espiratoria da applicarsi con modalità volumetrica o pressometrica dal
durante altre metodiche a pressione positiva, ventilatore, ma tra un atto e l’altro il paziente
come ventilazione volumetrica in A/C o PSV. può respirare spontaneamente.
L’uso più razionale della CPAP è riservato
pertanto a quelle patologie caratterizzate da
insufficienza respiratoria acuta non ipercapnica COMPLICANZE ED EFFETTI DELLA
e perciò di origine parenchimale, come traumi VENTILAZIONE MECCANICA
toracici complicati da fratture costali, ustioni, La VM domiciliare non è scevra da complicanze
edema polmonare acuto lesionale o cardiogeno ed effetti collaterali che possono avere
e nel trattamento di zone polmonari un impatto negativo sulla qualità di vita a
atelettasiche. breve, medio e lungo termine del paziente.
Il meccanismo per cui la CPAP migliora in In particolare, le complicanze possono
queste condizioni lo stato di ossigenazione riguardare le interfacce (malposizionamento
è legato all’effetto che la pressione positiva dell’interfaccia con conseguenti perdite o
avrebbe nel contribuire a tener aperti gli discomfort del paziente oppure formazione
alveoli che altrimenti sarebbero portati al di zone di decubito cutaneo, sinusite/rinite
collabimento. Gli effetti emodinamici di questa o secchezza della mucosa delle alte vie
modalità sarebbero limitati e sicuramente respiratorie); il ventilatore (ipoventilazione
inferiori rispetto alla ventilazione classica o iperventilazione alveolare, formazione di
a pressione o volume; la minor pressione atelectasie, polmonite associata a ventilatore,

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131
barotrauma, danno alveolare diffuso, la fase inspiratoria o quando il paziente non
ipomobilità diaframmatica e atrofia dei respira in sintonia col ventilatore. Può essere
muscoli respiratori); effetti emodinamici (la ovviata in alcuni casi riducendo la pressione
ventilazione a pressione positiva interferisce di insufflazione o usando un sistema di trigger
con il postcarico del ventricolo destro e la sua molto sensibile in modo tale da accorciare
funzione, inoltre riduce il ritorno venoso per il tempo di latenza fra sforzo inspiratorio e
l’aumento della pressione intratoracica. apertura delle valvole. A lungo termine la VM
In aggiunta, la VM può comportare comporta inevitabilmente una disfunzione
ripercussioni sistemiche quali, ad esempio, dei muscoli respiratori rendendo difficile lo
ipomobilità intestinale, gastropatia da stress, svezzamento da VM: solo 48 ore di ventilazione
emorragia gastrointestinale, pneumoperitoneo. controllata possono portare ad una alterazione
La VM non invasiva, inoltre, può associarsi delle caratteristiche contrattili e anatomo-
a distensione gastrica, complicanzaa patologiche del diaframma. Questo effetto è
particolarmente fastidiosa quando impedisce maggiormente presente e rapido nei pazienti
una corretta espansione dell’addome durante ventilati in modalità invasiva e volumetrica.

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132
16. ECOGRAFIA POLMONARE
Gino Soldati
Direttore SS Ecografia Interventistica e d’Urgenza, Ospedale della Valle del Serchio
ASL Nordovest Toscana, Lucca
Fondazione Toscana Gabriele Monasterio, Pisa

INTRODUZIONE meccanismi di riflessione, in particolari


Negli ultimi quindici anni, l’ecografia del torace immagini dinamiche multiplanari e informazioni
ha avuto uno sviluppo intenso in molti campi artefattuali.
della medicina clinica. Analizzando la storia Se si vuole, l’ecografia è molto più assimilabile
dell’ecografia in generale, tuttavia, si nota alla percussione e, come tale, appartiene al
che le applicazioni degli ultrasuoni sul torace clinico nel momento in cui esegue l’esame
sono reali novità solo per ciò che concerne obbiettivo del suo paziente e sviluppa il suo
lo studio del parenchima polmonare ancora ragionamento diagnostico. Un moderno
aerato, mentre è noto che i versamenti pleurici amplificatore di segni o, usando un termine
ed i consolidamenti del polmone che affiorano più corretto, ecografia come “amplificatore
alla pleura hanno ricevuto attenzione da parte epistemico”.
degli specialisti dell’imaging ecografico fin Per sintetizzare:
dagli anni ‘70 del secolo scorso. La vera novità • L’ecografia del torace appartiene
che ha avuto ampio risalto nella letteratura al clinico, nel caso specifico allo
medica, dapprima negli ambienti di Pronto Pneumologo.
Soccorso e intensivistici, poi della medicina • L’ecografia fa parte dell’esame
clinica pediatrica e pneumologica, non senza obbiettivo del paziente e rappresenta un
alcuni aspetti discutibili, è stato il superamento amplificatore di segni.
del concetto che vedeva la presenza di • L’ecografia non compete con le tecniche
aria come un limite per l’esplorazione del radiologiche usuali del torace, ma si
polmone per mezzo degli ultrasuoni. Come integra con esse limitando il ricorso alla
vedremo, il superamento di questo ostacolo, energia radiante, completando la scarsa
che fisicamente è reale, è stato possibile accuratezza diagnostica della radiografia
attribuendo un valore di informazione clinica standard del torace, indicando con
a fenomeni ispettivi (gli artefatti acustici del maggiore efficacia il ricorso alla TC,
polmone), che hanno ben poco di anatomico, snellendo la gestione della patologia,
se non in termini indiretti, che quindi consentendo monitoraggi intensivi ed
indiscutibilmente non appartengono al dominio economici.
dell’imaging come viene comunemente inteso.
Questi concetti vanno chiaramente intesi
se si vuol dare valenza razionale all’impiego L’ECOGRAFIA COME TOMOGRAFIA
dell’ecografia del polmone. MULTIPLANARE E COME STUDIO
Questa premessa fa emergere anche un QUASI-BIDIMENSIONALE
altro principio, che riteniamo essenziale e DEL PIANO PLEURICO
che regola l’applicazione degli ultrasuoni sul
Dal punto di vista fisico il polmone ancora
torace. L’ecografia del torace, e segnatamente
aerato non è esplorabile anatomicamente
quella del polmone, ha poco da condividere
dagli ultrasuoni. Il motivo è che l’ecografia è
con le tecniche radiologiche usuali impiegate
stata sviluppata per l’esplorazione di tessuti
nel torace, quali la radiografia standard e la
e organi, in cui i gradienti di impedenza
Tomografia Computerizzata (TC). Queste ultime
acustica incontrati dal fascio esplorante
sono procedure di imaging che impiegano
sono ristretti a quelli che normalmente si
energie fotoniche per trasmissione, di solito
incontrano tra parenchimi, connettivi, vasi,
generano immagini statiche, sono disponibili,
muscoli, tessuto adiposo, sangue, urina ecc.
anche per Legge, solo a specialisti Radiologi.
L’esplorazione di un polmone normale in
L’ecografia non ha limiti di specialità, utilizza
ecografia comporta l’incidenza dell’ultrasuono
energia non radiante, riproduce immagini o
su una discontinuità acustica estremamente
stati fisici del substrato esplorato attraverso
elevata tra parete toracica e tessuto polmonare

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aerato. L’effetto netto è la riflessione quasi- proliferazione solida raggiunge la pleura, o, con
speculare dell’ultrasuono incidente, in una immagini certamente meno definite, quando
misura che varia rispetto al grado di inflazione l’aria viene esclusa in gran parte dal tessuto in
polmonare, ma che si situa tra il 95 ed il 99%. modo tale che esso raggiunga in superficie una
La propagazione in profondità dell’ultrasuono densità critica perlomeno superiore a 0,7 g/ml,
pleclude quindi una rappresentazione con distribuzione aerea intermittente.
anatomica al di sotto della pleura viscerale Quando il polmone subpleurico è consolidato
(Figura 1). o denso nei termini sopra esposti, l’ecografia
La rappresentazione anatomica in ecografia produce immagini e si comporta come
del polmone si realizza quando il tessuto tomografia multiplanare dinamica (Figura 2).
è consolidato, atelettasico, quando una Tutte le situazioni di iperdensità subpleurica

FIGURA 1.

A sinistra immagine del


piano pleurico ottenuta
con sonda lineare a
10 MHz, proiezione
intercostale. Evidente la
linea di pleura ecogena
e lineare e, al di sotto,
il primo riverbero
artefattuale di questa.
Polmone normale. A
destra, stessa proiezione
ottenuta con sonda
convex 6 MHz, si osserva
minore definizione dei
piani muscolofasciali
parietali e alcuni effetti
di riverbero orizzontale
sottopleurici artefattuali.
Polmone normale.

FIGURA 2.

Scansione coronale
basale dell’emitorace
destro in soggetto
con polmonite del
lobo inferiore e
minimo versamento
pleurico. Gran parte
delle immagini
sono rappresentate
anatomicamente in
quanto la presenza di
aria è minima.

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del polmone, che si collocano tra la densità di essudato, di fibrina, di collagene) capaci di
corticale normale (0,2-0,3 mg/ml) e catturare l’energia acustica e restituirla nel
quella che produce immagini anatomiche, tempo con una dinamica tale che l’ecografo
non restituiscono in ecografia immagini la interpreta, per ogni singolo channel, come
tomografiche di organo, ma immagini immagine elongata verticale.
artefattuali che sono i segni principali della Ciò naturamente contrasta con un polmone
cosiddetta “sindrome interstiziale ecografica” sano in superficie che, come già detto,
e alla cui base stanno componenti artefattuali restituisce l’insonazione con le sue frequenze
verticali più o meno densamente distribuite poco alterate, come riflessione speculare.
lungo la linea di pleura (in genere citate come Le cosiddette Linee A e l’effetto specchio
Linee B) (Figura 3). del normale (Figura 1), altro non sono che
In sintesi: il risultato netto di riverberi e secondarie
• La patologia pleurica che produce riflessioni di un fronte acustico riflesso dal
versamenti o lesioni solide viene piano pleurico, libero poi di interagire con la
rappresentata in ecografia sonda e con tutti i piani impedenti parietali
mediante immagini tomografiche della parete che incontra.
multiplanari dinamiche, che hanno Pertanto, in termini pratici, la presenza della
una ottima accuratezza diagnostica. cosiddetta sindrome interstiziale ecografica
L’interpretazione di queste immagini è informativa dell’esistenza di una superficie
impiega i termini e i modi della polmonare più densa ma non consolidata, in
semeiotica ecografica tradizionale. altri termini di una variazione anormale dei
• Lo stesso può essere affermato per i rapporti tra pieno (interstizio polmonare
consolidamenti polmonari che affiorano superficiale) e vuoto (aria alveolare)
alla pleura, sebbene la commistione (Figura 3). La gravità di questa variazione
residua di aria (come broncogrammi, correla con la densità lineare lungo la pleura
bronchiologrammi e alveologrammi degli artefatti osservabili (più sono, peggio è),
aerei) provochi anche la presenza di la morfologia dei singoli artefatti pare correlare
componenti artefattuali. con le dimensioni e con il contenuto dei singoli
• Il polmone superficiale in un range di channels generatori, la diffusione sui campi
inflazione normale, non patologico, polmonari l’entita spaziale dell’impegno.
ricoperto da una pleura viscerale Da quanto esposto, anche se vi sono
normale agisce come un riflettore documentate suggestive correlazioni tra
acustico quasi-speculare, per cui caratteristiche degli artefatti polmonari e
l’espressione anatomica viene preclusa, istologia superficiale del polmone, e tra tipi
fatta eccezione per lo scorrimento
reciproco dei piani pleurici che risulta
FIGURA 3. evidente e che viene nominato sliding
pleurico.
Artefatti da sindrome
• Il polmone patologico in superficie, che
interstiziale ecografica.
a. Linee B multiple, mostra una densità alterata ma non
vivaci, fortemente consolidativa, esprime la cosiddetta
modulate, a tutto sindrome interstiziale, costituita da
schermo da edema
polmonare acuto
variabili arrangiamenti e morfologie di
cardiogeno. b. campo artefatti verticali, genericamente definiti
artefattuale senza Linee B.
riverberi orizzontali,
con artefatti verticali
poco definiti, corti per LA GENESI DELLA SINDROME
rapida attenuazione,
confluenti, in un INTERSTIZIALE POLMONARE
caso di patologia ECOGRAFICA
interstiziale del
polmone non È oramai sufficientemente appurato che la
cardiogena. presenza di artefatti verticali a partenza dalla
linea pleurica, caratterizzati da variabile
estensione sullo schermo, con maggiore o
minore brillantezza, che mostrano o meno
una struttura interna con bande di differente
tonalità di grigio, indica la presenza lungo la
superficie pleurica di discontinuità acustiche
rappresentate da piccoli (da 150 micron a 2-3
mm) “spazi” (channels) pieni (di acqua, di sangue,

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di artefatti/loro arrangiamento ed entità polmone normale, e gli artefatti verticali del
dell’impegno superficiale del polmone alla polmone patologico in superficie, ma non
TC ad alta risoluzione, l’interpretazione consolidato (in genere le Linee B identificano
dell’informazione ecografica artefattuale la cosiddetta sindrome interstiziale ecografica).
rimane attualmente clinica ed integrata nel In questa sede preferiamo usare il termine
ragionamento diagnostico. “artefatti verticali” alla luce delle evidenti
Quando il polmone superficiale raggiunge difformità della morfologia delle Linee B che ha
una densità critica che prelude all’espressione valenza, in parte, anche diagnostica.
ecografica del consolidamento non è rara Con il termine “lung sliding” si intende il reperto
la comparsa di aree definite “polmone dinamico dell’interfaccia pleurica del polmone
ecograficamente bianco”, in cui l’ecogenicità a parete che è libero da adesioni durante gli
può permettere o meno l’evidenza delle atti respiratori. L’assenza dello sliding con un
componenti verticali, in genere confuse tra pattern subpleurico privo di artefatti verticali
loro. Una certa correlazione è stata notata tra e di noduli o consolidazioni è uno dei segni di
bianco polmonare ecografico e ground glass TC pneumotorace.
(Figura 4). Con “lung pulse” viene descritta una sorta
Per ultimo, poiché la sindrome interstiziale di sliding breve, ritmico, sincrono non con il
ecografica e il polmone bianco sono il risultato respiro, ma con l’attività cardiaca. Esclude
di un incremento preconsolidativo della densità ovviamente lo pnemotorace in quel punto,
superficiale del polmone, questi segni sono ma indica anche una pesantezza o rigidità del
presenti nei casi di forte ipoventilazione di polmone per cui è tipico dei consolidamenti
settori polmonari, anche senza ispessimento e delle atelettasie, nonché della sindrome
primitivo dell’interstizio (sindrome interstiziale interstiziale dell’ARDS.
funzionale). Per “broncogrammi” si intende la percezione
dei bronchi che possono essere aerati (aerei)
se con artefatti interni ecogeni, mobili con
BREVE RASSEGNA DEI TERMINI il respiro (dinamici) o fissi, oppure ripieni di
RELATIVI AI SEGNI ESSENZIALI fluido (broncogrammi fluidi). Ovviamente i
IN ECOGRAFIA POLMONARE broncogrammi sono visibili solo nel contesto
I termini impiegati per definire i reperti in di consolidamenti che agiscano come
ecografia toracica fanno in genere riferimento finestre acustiche. I broncogrammi fluidi
alla Consensus Conference on Lung Ultrasound sono predittivi di ostruzione e generalmente
i cui risultati sono stati pubblicati nel 2012, possono comparire in consolidamenti di natura
non vi è dubbio comunque che a breve sarà atelettasica, ove assumono un atteggiamento
necessario rivedere la terminologia attuale con affastellato non arborescente, indicando
il fine di renderla maggiormente coerente con perdita di volume. In genere i broncogrammi
l’avanzamento delle conoscenze. aerei mantengono un aspetto arboriforme e,
Linee A e Linee B sono reperti artefattuali se dinamici, indicano sicuramente pervietà
ecografici che riguardano rispettivamente bronchiale. I broncogrammi aerei sono tipici
gli effetti di riverbero della linea pleurica del dei consolidamenti flogistici non ostruttivi. Con

FIGURA 4.

Artefatti confluenti
che sfumano in un
settore di polmone
bianco, in particolare
nell’immagine a
sinistra. Reperti
compatibili con forte
deareazione degli spazi
aerei sottopleurici,
e aria contenuta
in piccole aliquote
piuttosto uniformi.
A sinistra paziente
con ARDS, regione
antideclive, a destra
piccola contusione
polmonare.

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il monitoraggio ecografico è possibile definire raccolta appare transonica, viceversa
tutti i passaggi da una situazione bronchiale non l’essudato può mostrarsi sia come liquido
ostruttiva con broncogrammi aerei dinamici transonico, contenente varia corpuscolarità
ad una sindrome ostruttiva, con perdita di oppure strutturato in maniera complessa.
volume, scomparsa dei broncogrammi aerei e Tradizionalmente i vesamenti vengono
FIGURA 5. atelettasia (e viceversa). classificati come: anecogeni, complessi
Vari tipi di versamento
non settati, complessi settati oppure
pleurico. In a piccolo omogeneamente ecogeni. La definizione
versamento con LA PATOLOGIA PLEURICA “complessa” viene utilizzata ogni qual volta
compressione del lobo L’ecografia è molto accurata per definire è visibile del materiale nel contesto del
polmonare inferiore
destro (immagine la patologia della pleura (versamenti, versamento, il versamento è “settato” quando
coronale), il polmone pneumotorace, lesioni solide), e sicuramente sono presenti tralci fibrinosi che suddividono
è quasi privo di aria. molto efficace nel chiarire al letto per mezzo di setti la raccolta. Tipicamente
In b versamento
fibrinoso grande
dell’ammalato i dubbi della radiologia appare come versamento complesso settato
con aspetto deareato tradizionale. Si tratta quasi esclusivamente l’empiema (Figura 5d) e come finemente
del lobo inferiore di ecografia anatomica, quindi facilmente corpuscolare l’emotorace.
che appare anche
morfologicamente
interpretabile attraverso i principi Il polmone normale subisce una compressione
deformato. Polmone dell’ecografia tradizionale. progressiva e armonica a partire dai segmenti
neoplastico incarcerato. Il versamento pleurico (Figura 5) appare come sopradiaframmatici (jellyfish sign), quindi dal
In c versamento raccolta fluida che occupa il cavo disponendosi,
pleurico massivo
lobo inferiore, che correla con la quantità di
libero transonico con se libero, in posizione gravitazionale, liquido accumulato. Nei versamenti massivi
esposizione completa comprimendo in vario grado il parenchima gran parte del polmone può essere compresso
dell’emidiaframma e limitrofo. La consistenza ed il contenuto nel liquido quindi apparire come struttura
dell’ilo omolaterale.
In d versamento del liquido pleurico determinano le sue di tipo parenchimale. Nei casi di polmoni
complesso settato caratteristiche ecografiche. patologici o intrappolati nel versamento,
areolare (empiema). In linea di massima, se trasudatizia, la l’aspetto del polmone compresso dal liquido

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137
può apparire come massa, nodulare o superficie della raccolta aerea pleurica, che
policiclico, non modificabile dalla toracentesi. in posizione supina tendono a disporsi dietro
La valutazione della quantità del versamento le pareti anteriori del torace e in posizione
viene effettuata con metodo “eyeball” parasternale, sebbene ispettivamente
considerando l’altezza raggiunta dal fluido, la ricordino le scansioni su un polmone normale,
compressione del polmone, ma, soprattutto, non rilevano il movimento fisiologico della
considerando l’effetto del liquido pleurico sulla pleura normale (lo sliding). Di contro lo sliding
dinamica respiratoria (Tabella 1). ricompare improvvisamente ai confini della
Il versamento saccato appare come raccolta, raccolta di aria intrapleurica come Lung Point(s),
spesso complex, delimitata, quindi con margini nei punti in cui il polmone viene di nuovo in
più o meno definiti, che impronta il polmone contatto con la parete. La posizione dei Lung
contiguo per cui l’organo in genere assume a Points definiscono il contorno della falda di
quel livello un profilo concavo. pneumotorace e, naturamente, i Lung Point(s)
La diagnostica dello pneumotorace si basa non sono visibili in caso di collasso totale del
sull’evidenza di aria intrapleurica. Questa, polmone all’ilo. La Figura 6 illustra un algoritmo
se libera, acquisisce le posizioni antideclivi per la diagnosi ecografica di pneumotorace,
intrapleuriche e si dispone in genere come la Tabella 2 sintetizza i segni ecografici di
raccolta retroparietale. L’insonazione di una pneumotorace.
raccolta di aria genera immagini di puro
specchio, con multipli riverberi orizzontali e,
a meno della presenza di idropneumotorace ADDENSAMENTI POLMONARI
con formazione di schiuma, assenza competa In ecografia sono valutabili solo addensamenti
di artefatti verticali. Le scansioni dirette alla che hanno un contatto con la parete toracica e

Volume del Descrizione Landmarks Spazi intercostali in cui il


TABELLA 1.
versamento versamento è visibile
1: Minimo Limitato al seno La cupola diaframmatica è Versamento limitato al seno Sistema
costofrenico parzialmente visibile costofrenico semiquantitativo per
la valutazione del
2: Piccolo Compressione parziale del Visualizzazione dell’intero 1 spazio intercostale versamento pleurico.
lobo inferiore emidiaframma
3: Medio Collasso completo del lobo Visualizzazione dell’ilo 3-4 spazi intercostali
inferiore
5: Grande Collasso del lobo inferiore Collasso del lobo inferiore 4 o più spazi intercostali
e parziale compressione del e parziale compressione
lobo superiore del lobo superiore
6: Massivo Polmone interamente Atelettasia dell’intero Esposizione completa dell’ilo
compresso polmone polmonare

FIGURA 6.
Ricerca dello sliding pleurico
Algoritmo per la ricerca
dello pneumotorace in
Sliding assente Sliding presente ecografia.

Ricerca artefatti

PNX anteriore escluso


Assenza artefatti Presenza artefatti Ricerca in aree atipiche (late-
verticali verticali rali, apicali, posteriori), raro

Ricerca dei Lung Points

Lung Points evidenti Lung Points assenti

PNX • La diagnosi di PNX è verosimile, ma ha un grado di incertezza significativo


• Se vi è PNX, può essere un PNX con collasso polmonare massivo
• Se il sospetto PNX è a sinistra, va analizzata la regione cardiaca alla ricerca
della cancellazione dell’immagine cardiaca da artefatti da aria

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138
TABELLA 2. Assenza della percezione del movimento pleurico contro la parete toracica (Assenza dello sliding sign)

Segni ecografici di Assenza di ogni artefatto verticale nella scansione sopra la raccolta area
pneumotorace.
Comparsa ed evidenza ecografica di Lung Points
Minimo slivellamento della “linea pleurica” (step sign) a livello del Lung Point per cui la vera linea pleurica
appare leggermente più profonda
Scomparsa di eventuali consolidamenti prima evidenti (in caso di pneumotorace iatrogeno)
In caso di idropneumotorace, presenza del “curtain sign”, per cui il livello aria/liquido si presenta come il
margine inferiore di un sipario che, scendendo con l’inspirazione, oscura ogni dettaglio sottostante.
Presenza di microbolle aeree nel liquido dell’idropneumotorace

non sono coperti da polmone aerato. 7d). Il consolidamento può essere aerato in
Ciò è importante nelle neoplasie polmonari, modo variabile. Il solo impegno interstiziale,
che sono definite ecograficamente solo se o interstiziale e alveolare ma in cui la maggior
affiorano alla superfice pleurica costale, mentre parte degli alveoli rimangono ventilati,
ha minore rilevanza nel caso delle polmoniti e genera il quadro della polmonite interstiziale,
delle atelettasie (Figura 7). caratterizzato in ecografia da immagini miste
Dal punto di vista classificativo possiamo di polmone bianco e Linee B dense focali.
distinguere: atelettasie in senso stretto (di Se la densità consolidativa è maggiore si
natura ostruttiva), epatizzazioni più o meno apprezza una focalità che aggetta alla pleura,
complete da compressioni ab extrinseco con ecogenicità bassa, al cui interno possono
(in genere da versamento pleurico, paralisi essere visibili bronchi e bronchioli aerati che
diaframmatica, ipertensione addominale), ripetono le suddivisioni bronchiali normali
consolidamenti da sindrome alveolare (broncogrammi aerei) statici o dinamici. La
(fondamentalmente le polmoniti), lesioni solide linea pleurica ecogena può essere interrotta
affioranti alla pleura viscerale (neoplastiche, sulla lesione e lo sliding, nei consolidamenti
granulomatose ecc.). maggiori, tende ad essere sostituito dal lung
Nella polmonite, l’essudato intralveolare pulse. Se l’estensione della polmonite non
provoca consolidamento del parenchima con è lobare, il consolidamento spesso assume
mantenimento del volume polmonare (Figura una forma rotondeggiante o a cuneo i cui

FIGURA 7.

Consolidamenti. a
consolidamento poco
aerato flogistico, l’aria
è rappresentata dagli
artefatti bianchi sul lato
destro della lesione e
in profondità ad essa.
b consolidamento
atelettasico
completamente privo
di aria in posizione
paracardiaca. c
consolidamento
neoplastico di forma
irregolare, l’aria che
compare nella parte
destra dell’immagine
appartiene a polmone
compresso quasi
atelettasico. d tipica
polmonite con aerazione
mantenuta a livello
di bronchi distali e
bronchioli.

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139
confini profondi sono irregolari ed ecogeni. alterata minimamente, tranne che a livello
Contiguamente e per varia estensione, ai dei setti interlobulari aumentati di spessore e,
margini laterali ed in profondità rispetto alla successivamente, attraverso la variazione del
lesione sono osservabili molti artefatti tipo rapporto pieno/vuoto subpleurico per flooding
white lung e Linee B, che esprimono edema e/o folding disomogeneo delle strutture
flogistico perilesionale. alveolari. Il risultato acustico è la creazione di
L’atelettasia lobare conduce ad epatizzazione canali permeabili agli ultrasuoni sulla superficie
e coartazione del lobo. In questo caso, pleurica e la produzione di artefatti verticali
eventuali broncogrammi aerei residui appaiono brillanti (laser like), lunghi sullo schermo,
affastellati. In caso di ostruzione completa, i dapprima separati, quindi densi e senza aree di
bronchi appaiono con pareti spesse e contenuto risparmio, maggiormente rappresentati nelle
ipoanecogeno sotto forma di broncogrammi aree gravitazionali (Figura 8).
fluidi, che si dispongono in atteggiamento La linea pleurica se non già alterata per
parallelo tra loro. Le atelettasie minori sono patologia primitiva polmonare mantiene la sua
spesso visualizzabili in caso di bronchiti e linearità. I consolidamenti sono rari, tranne che
soprattutto bronchioliti. In questi casi è nelle fasi avanzate croniche. Tipica, nelle fasi
piuttosto difficile distinguere reali atelettasie iniziali della congestione, la presenza di artefatti
da focolai flogistici. Spesso la diagnosi deriva con variabile struttura interna a bande con
dalla rapida risoluzione di questi consolidamenti differenti gradi di bianco/nero (modulati). Dal
dopo terapia medica o ventilatoria. L’embolia punto di vista clinico la presenza della sindrome
polmonare può produrre consolidamenti, interstiziale dell’edema cardiogeno in ecografia
frequentemente imputabili a piccole atelettasie mostra una sensibilità elevata tale che la
(1-3 cm di diametro) da perdita di surfattante, sua assenza esclude una genesi congestizia
piuttosto che a infarti. Infine, in presenza di della dispnea. La Tabella 3 sintetizza il ruolo
versamento pleurico, disfunzione o paralisi pratico della presenza di artefatti nell’edema
diaframmatica, ipoventilazione, ipertensione polmonare cardiogeno.
addominale, trauma, le regioni declivi del Nell’ARDS (Figura 9) la sindrome interstiziale
polmone possono subire una compressione con dell’edema non cardiogeno assume alcuni
riduzione dell’aria negli spazi respiratori e quindi
epatizzazione ben visibile in ecografia.
FIGURA 8.
GLI EDEMI POLMONARI Variabili morfologiche
Ai fini di questa discussione distinguiamo: e strutture interne
(modulazioni) di
l’edema cardiogeno (o idrostatico), gli
artefatti vivaci a tutto
edemi non cardiogeni e specificamente schermo (Linee B)
l’ARDS, gli edemi flogistici identificati nell’edema polmonare
molto genericamente nelle polmoniti non cardiogeno. La
concentrazione delle
consolidative o laddove la fase alveolare Linee B lungo la linea
dell’essudazione è quantitativamente al pleurica aumenta
di sotto della soglia del consolidamento. con l’aumentare della
Sono situazioni in cui l’acqua extravasale congestione.
polmonare è focalmente o diffusamente
aumentata. Successivamente, in un altro
paragrafo verranno trattate dal punto di
vista ecografico le interstiziopatie diffuse del
polmone focalizzando la discussione sulle fibrosi
polmonari idiopatiche e secondarie. Tutte
queste situazioni patologiche del polmone
hanno evidenza ecografica attraverso la
comparsa di componenti artefattuali pleuriche,
note da tempo come “sindrome interstiziale” e
caratterizzate da artefatti verticali.
Nell’edema polmonare cardiogeno,
l’incremento dell’acqua extravascolare è
causato da un meccanismo idrostatico e,
speciamente all’esordio e nelle fasi “early”,
la trasudazione interessa il grosso interstizio
centrale con congestione periferica dei setti.
La struttura periferica dell’organo viene

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140
aspetti differenti, illustrati nella Tabella 4. in genere da attribuire alle polmoniti con
Ciò è dovuto al fatto che l’edema dell’ARDS prevalenza interstiziale e le contusioni
riconosce una genesi da permeabilizzazione polmonari non consolidative e senza lesione
disomogenea delle membrane alveolocapillari parenchimale, la focalità della sindrome
con precoce flooding alveolare e progressiva interstiziale indirizza con facilità la diagnosi.
instabilità alveolare a chiazze. Fin dall’inizio
il sovvertimento strutturale periferico è più
marcato rispetto all’edema idrostatico e i LE MALATTIE FIBROSANTI
canali acusticamente permeabili in suerficie DEL POLMONE
sono variabili di dimensione geometria e Le osservazioni finora effettuate su pazienti con
distribuzione. Il tipico gradiente di densità queste patologie riguardano essenzialmente
ventro dorsale dell’ARDS viene osservato la fibrosi polmonare idiopatica e le fibrosi
anche in ecografia, con consolidamenti declivi. secondarie a collagenopatie, in particolare
Per ciò che concerne gli edemi flogistici, la sclerodermia. A fronte di dati ancora

TABELLA 3. Artefatti brillanti, separati tra loro, proiettati a tutto Early pulmonary edema altamente probabile
schermo, spesso con struttura interna a bande,
Tipologia degli artefatti diffusi bilaterali, con partenza puntiforme da linea
nell’edema polmonare pleurica regolare
acuto cardiogeno.
Incremento delle componenti artefattuali con Edema polmonare cardiogeno conclamato
morfologia variabile, comparsa di componenti
artefattuali non modulate, più larghe e anche
confluenti. Distribuzione degli artefatti con
gradiente gravitazionale, senza aree di risparmio,
linea pleurica regolare
Irregolarità della linea pleurica, presenza di artefatti Possibile situazione patologica mista cardiaca e
fini, brillanti, modulati, ma anche di artefatti polmonare
larghi, non modulati, artefatti corti non brillanti o Se clinica compatibile ARDS (vedi dopo)
consolidamenti Situazioni complesse con componenti anche
flogistiche, soprattutto se i segni sono multifocali o
lateralizzati. L’ecocardiografia è fortemente indicata
allo scopo di stimare la funzione sistolica e diastolica
del ventricolo sinistro, e delle pressioni telediastoliche
ventricolari sinistre

FIGURA 9.

Nell’ARDS gli
artefatti appaiono con
variabile spessore e
disomogeneità lungo
la linea pleurica,
spesso confluiscono tra
loro, la linea pleurica
precocemente diviene
irregolare e compaiono
consolidamenti.
L’entità di questi
aspetti segue un
gradiente tipicamente
gravitazionale.
In d immagine
ottenuta con sonda
lineare a 10 MHz
in area polmonare
relativamente
risparmiata.

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• Sindrome interstiziale multifocale, asimmetrica, a chiazze
TABELLA 4.
• Presenza di aree di risparmio, con pattern polmonare relativamente normale
Caratteristiche
• Evidenza di aree caratterizzate da polmone bianco o da Linee B fittamente coalescenti
ecografiche polmonari
• Presenza di consolidamenti gravitazionali nell’ARDS.
• Stiff lung con incremento del lung pulse
• Linea pleurica disomogeneamente irregolare

incompleti, riteniamo che le indicazioni per l’aspetto meno brillante, per la maggiore
pratiche all’esplorazione ecografica del torace attenuazione in profondità e per l’assenza di
in soggetti con dispnea da possibile malattia struttura interna dei singoli artefatti (artefatti
fibrosante del polmone (Tabella 5) possano non modulati) (Figura 10). Un parametro
rappresentare un campo di studio importante importante è rappresentato dalla distribuzione
per lo Pneumologo. sui campi polmonari degli artefatti che è
concordante con la prevalenza basale di queste
I segni che fanno pensare all’esistenza di questo patologie, e ciò risulta particolarmente in caso
tipo di interstiziopatie sono le irregolarità del del pattern tipo UIP. In generale nella fibrosi
profilo pleurico (costanti nelle regioni basali idiopatica gli ispessimenti reticolari sono
non interessate da honeycombing della fibrosi indicati dalle componenti artefattuali verticali
idiopatica), la presenza di artefatti verticali, che dense, mentre l’honeycombing superficiale
si distinguono da quelli dell’edema cardiogeno può tendere ad attenuare focalmente la

• Screening su popolazione a rischio o sospetta a fronte di Rx dubbie o negative TABELLA 5.


• Indicazione ad approfondimento TC
• Riconoscimento di complicanze (versamento pleurico, pneumotorace) Potenziali indicazioni
all’esplorazione
• Diffusione topografica della patologia nel monitoraggio
ecografica del torace in
• Individuazione delle aree più alterate (con più componenti artefattuali interstiziali), in modo da indirizzare soggetti con dispnea
una eventuale biopsia da possibile malattia
• Valutazione dell’efficacia della terapia (regressione della sindrome interstiziale) fibrosante del polmone.
• Riconoscimento dello sviluppo di un danno alveolare diffuso (cioè clinicamente un’esacerbazione
acuta) in una forma di malattia fibrosante, considerando che patologie come la UIP (Fibrosi Interstiziale
Idiopatica) e la NSIP (primaria o secondaria) possono mostrare delle evoluzioni acute tipo AIP

FIGURA 10.

Interstiziopatie
polmonari fibrosanti.
a,b fibrosi polmonare
idiopatica, c
interstiziopatia in
sclerodermia, d silicosi
polmonare. È evidente
l’interessamento
pleurico con irregolarità
della linea di pleura,
l’attenuazione in
profondità degli artefatti
verticali che appaiono
destrutturati, poco
brillanti, spesso confusi
tra loro. L’assenza di
artefatti orizzontali a
meno che esistano in
quel punto cisti aeree
grandi. In d è evidente
la nodularità della linea
pleurica.

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sindome interstiziale ecografica rendendola una guida sicura per la riuscita delle procedure
disomogenea. Nelle forme patologiche (toracentesi, drenaggio pleurico con catetere di
caraterizzate da ground glass (NSIP, Acute piccolo calibro, aspirazione dello pneumotorace
Interstitial Pneumonia, esacerbazioni o toracostomia con PigTail) e per ridurre le
alveolitiche), possono comparire regioni di possibili complicanze dell’accesso “blind”. Con
polmone bianco. l’impiego dell’ecografia l’accesso toracoscopico
può essere effettuato direttamente laddove
L’ECOGRAFIA COME GUIDA DELLE si rende evidente lo sliding pleurico, senza
PROCEDURE INTERVENTISTICHE induzione preliminare di pneumotorace. Infine
Ricordiamo questo importante ruolo le biopsie, sia polmonari che pleuriche, possono
dell’ecografia accennando brevemente ad essere effettuate con guida ecografica quando
alcune sue applicazioni. Per ciò che concerne la lesione è visibile sulle scansioni, evitando
l’interventistica pleurica l’ecografia rappresenta l’impiego maggiormente indaginoso della TC.

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