Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA)

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) conoscuta anche come motor neuron

disease (MND) o Lou Gehrig disease, è una patologia neuro degenerativa
caratterizzata dalla progressiva morte dei motoneuroni (MND).
La SLA è la forma più comune di MND nell’adulto e coinvolge i motoneuroni a
livello della corteccia cerebrale, del midollo allungato e del midollo spinale;
sottogruppi più rari di MND rimangono confinati ai motoneuroni inferiori (LMN)
determinando un’atrofia muscolare progressiva (SMA) oppure ai motoneuroni
superiori (UMN) causando la forma chiamata Sclerosi Laterale Primaria (SLP).
Così definita, la SLA si presenta nella popolazione generale con un’incidenza
stimabile attorno a 0.5-3 casi per 100.000 abitanti e con una prevalenza di 4-6
casi per 100,000 abitanti.
Clinicamente la SLA si presenta con debolezza e atrofia muscolare associate a
spasticità ed altri segni di degenerazione del tratto cortico-spinale.
A causa della sua natura progressiva, il quadro clinico della SLA può essere
inizialmente incompleto ed interessare principalmente gli arti, in modo
asimmetrico; oppure può interessare i muscoli bulbari (addetti alle funzioni di
fonazione, masticazione, deglutizione).

La diagnosi richiede la presenza di alterazioni riferibili ad entrambi i motoneuroni

superiori ed inferiori insieme a segni clinici di progressione della malattia a più
distretti muscolari, in assenza di altre patologie che ne potrebbero spiegare la
presenza
Nella stragrande maggioranza dei casi la SLA si manifesta in forma sporadica
(sALS) senza che se ne conoscano le cause. Solamente nel 5-10% dei casi la
malattia si presenta geneticamente determinata (fALS), trasmettendosi
solitamente come carattere autosomico dominante ad elevata penetranza;
questo significa che di generazione in generazione circa la metà dei componenti
della famiglia sviluppano la malattia ed è quindi palese la trasmissione genetica.
Se nella famiglia non c’è almeno un altro caso di malattia, allora non ha senso
pensare alla forma geneticamente trasmessa.
I meccanismi patogenetici alla base di questa malattia non sono completamente
conosciuti, ma possono essere il risultato di una complessa interazione tra:

• un danno ossidativo
• una stimolazione eccitotossica (glutammato)
• l’aggregazione di proteine specifiche
 DANNO OSSIDATIVO

Il sistema nervoso centrale (SNC) è particolarmente sensibile al danno ossidativo a

causa dei bassi livelli di enzimi antiossidanti presenti, degli alti livelli di substrati
facilmente ossidabili e all’elevata quantità di ROS (specie reattive dell’Ossigeno)
generata durante reazioni neuro-chimiche quali, ad esempio, l’ossidazione della
dopamina (uno dei principali neuro-trasmettitori del cervello).
Inoltre, sia nella sALS che nella fALS vi sono chiare evidenze di un danno
mitocondriale (principale organello delle cellule preposto a smaltire i prodotti del
metabolismo ossidativi) di origine ossidativo che può determinare la morte dei
motoneuroni per apoptosi (la cosiddetta morte programmata delle cellule).
Un ulteriore elemento che avvalora l’ipotesi del danno ossidativo risiede nel
riscontro, nel 20% dei pazienti affetti da fALS, di mutazioni a carico del gene che
codifica per l’enzima SOD1 (Cu/Zn superossido dismutasi).
 STIMOLAZIONE ECCITOTOSSICA

Il glutammato, il maggiore neurotrasmettitore di tipo eccitatorio dei motoneuroni, si è

dimostrato contribuire al danno cellulare tramite un eccesso della sua presenza
(stimolazione eccitotossica).
Una ridotta attività o una diminuzione quantitativa del trasportatore specifico del
glutammato (GLT-1 ) potrebbero compromettere il riassorbimento del glutammato
extracellulare e comportare un danno eccitotossico ai motoneuroni:

- è stato dimostrato che GLT-1 è inattivato dalle reazioni ossidative causate da alcune
SOD1 mutate; sono anche stati riscontrati GLT-1 alterati nella corteccia motoria e nei
tratti laterali del midollo spinale dei pazienti affetti da SLA;
- i sistemi di trasporto del glutammato sono ridotti nell’encefalo e nel midollo spinale di
pazienti affetti da SLA;
- il glutammato è presente in eccesso nel liquido cerebro-spinale (CSF) dei pazienti
affetti da SLA, mentre le sue concentrazioni sono fortemente ridotte, assieme a quelle
dell’aspartato, nelle corna anteriori e nel tratto laterale del midollo spinale.
Quest’ultima caratteristica potrebbe riflettere un’iperattività dei neuroni che rilasciano
eccessive quantità di questi amminoacidi potenzialmente eccitotossici, contribuendo
alla degenerazione dei motoneuroni.
Esistono strette correlazioni tra il potere eccitatorio del glutammato e la sua
capacità di causare effetti tossici sui neuroni e i farmaci che inibiscono il rilascio di
glutammato, o che ne impediscono la sintesi, sono altamente protettivi per i
motoneuroni.
L’unica terapia in grado di modificare significativamente la prognosi è infatti basata
sull’utilizzo del riluzolo, farmaco che inibisce il rilascio presinaptico del
glutammato.

AGGREGAZIONE PROTEICA

L’attivazione eccessiva dei recettori neuronali del glutammato determina la morte

cellulare incrementando il calcio intracellulare; il glutammato potrebbe inoltre
produrre una degenerazione neuronale incrementando l’espressione della
proteina tau, e quindi potenzialmente favorendo l’aggregazione proteica
intracellulare.
Similmente a quanto avviene in altre patologie neurodegenerative, la formazione
di aggregati insolubili della forma mutante della proteina SOD1 può essere un
fenomeno correlato alla morte dei motoneuroni.
Mechanisms causing defective axonal transport of mitochondria in ALS
 Riluzolo

I riluzolo è il solo agente per il trattamento dell'SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica) approvato
dalla Food and Drug Administration (FDA). Ha mostrato benefici ai pazienti con SLA, anche se
con modesto incremento della sopravvivenza. Esso ha anche mostrato un'azione
neuroprotettiva in diversi modelli in vitro e in vivo; si pensa che il riluzolo agisca proteggendo i
neuroni geneticamente predisposti dall'insulto eccitatorio di tipo glutamminergico. Nella SLA
si è anche visto un deficit costitutivo dell'enzima SuperOssidoDismutasi (SOD) su cui potrebbe
anche agire il riluzolo.
Il riluzolo agisce bloccando i canali del sodio voltaggio dipendenti, con diminuzione
conseguente della liberazione presinaptica di glutammato. In particolare agirebbe in colture
di cellule di glioblastoma incrementando la sintesi di N-acetilaspartlglutamato (NAAG) e N-
acetilaspartato (NAA).
Il trattamento con RILUTEK deve essere iniziato da medici specialisti con esperienza nella
cura di malattie del motoneurone. Negli adulti o negli anziani la dose giornaliera
raccomandata è di 100 mg (50 mg ogni 12 ore).
 Edaravone

Edaravone (Nuravon, Radicava, Radicut) is an intravenous medication used to help

with recovery following a stroke and to treat amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
The mechanism by which edaravone might be effective in ALS is unknown.
The drug is known to be an antioxidant, and oxidative stress has been
hypothesized to be part of the process that kills neurons in people with ALS.
Il composto non è stabile in soluzione acquosa e dà origine alla forma anionica che
in presenza di ossigeno forma un radicale e successivamente un trimero.

Per stabilizzare il prodotto si deve:

Altri approcci terapeutici

Il resveratrolo sembra in grado di proteggere i neuroni essendo in grado di stimolare la

produzione di NAD, ed è in grado di superare la barriera ematoencefalica. I filamenti di RNA
possono ostacolare la produzione di proteine nocive nei neuroni e nelle cellule.

I motoneuroni sembrano essere protetti dal fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) e da

proteine quali il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF). È stato visto infatti che
questa malattia si accompagna spesso a carenza di somatotropina e IGF-I e che l'uso di
questo fattore di crescita stimola le connessioni neuronali, inibisce la morte dei neuroni e in
generale da grandi benefici ai malati di malattie neurodegenerative compresa la SLA.
Attualmente il più grande ostacolo terapeutico a questo approccio è il costo di
quest'ormone proteico. Alcuni pazienti che ne hanno tratto giovamento, nonostante non vi
sia nessuna prova scientifica certa dell'efficacia, hanno ottenuto, tramite ricorso giudiziario,
che la ASL fornisca l'ormone gratuitamente. Tra gli effetti collaterali, l'aumento della
possibilità di sviluppo di tumori, possibilità invece negata da molti studi.

Altre possibili cure, in sperimentazione, comprendono la somministrazione di un

chemioterapico, la ciclofosfamide e il G-CSF, il fattore di crescita granulocitario, supportato
dalla reinfusione di cellule staminali emopoietiche autologhe.
 HDAC6 Inhibitors
Axonal transport cargoes, such as ER and mitochondria, anchored to the motor
protein kinesin. The molecular motors kinesin travel along the microtubules with
their bound cargoes in an anterograde direction. HDAC6 is an important regulator of
axonal transport by regulating the acetylation state of α-tubulins which build up
microtubules with β-tubulins. In stabilized microtubules, the minus end facing the soma
and dynamic plus end facing the synaptic terminals. Under cell stress, the motor neuron
start ‘dyingback’ from the distal part of axon caused by insufficient metabolic supply.
HDAC6 inhibition increase the acetylation level of microtubules and increase the
localization of MAMs along microtubules and finally speed up axonal transport of ER
and mitochondria. Pharmacological inhibition and genetic silencing of histone
deacetylase 6 (HDAC6) restored the axonal transport defects. Moreover, the disturbed
association between mitochondria and the endoplasmic reticulum (ER) was also reversed
by inhibition of HDAC6.
 Rocilinostat

Rocilinostat (ACY-1215) is a selective inhibitor of HDAC6 with IC50 of 5 nM.

The motor protein kinesin