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Agenti Alchilanti

Gli agenti alchilanti sono una classe di composti chimicamente diversi e fra
queste la mecloretamina, mostarda azotata, è il composto più vecchio.
Tutti i composti di questa classe sono considerati agenti alchilanti classici in
quanto reagiscono con il DNA mediante meccanismo eterolitico
La tiotepa, il busulfan, le nitrosouree si comportano da sostanze alchilanti
nonostante abbiano struttura diversa dalle mostarde
Tutti questi agenti agiscono alchilando il DNA, in genere una guanina ma
possono alchilare anche altre basi
Nel caso di agenti alchilanti bifunzionali possono essere alchilati dallo stesso
composto due siti del DNA con formazione di legami intra- o inter-
filamento che impediscono la loro separazione
Gli agenti alchilanti sembrano agire meglio sulle fasi G1 o S
Le cellule in rapida evoluzione non hanno il tempo di riparare il danno al
contrario di quelle in G0
N
Meccanismo d’azione degli agenti alchilanti
Il cloruro non è un buon gruppo
uscente ma viene attivato dalla
formazione di uno ione aziridinio.

X-linking with
second guanine

+
H abnormal base pair
H with thymine

depurination
ring cleavage
Depurination (DNA fragmentation triggered by guanine alkylation)
Bifunctional Covalently Bonded Cross-Links

Antitumor
Alkylating
Agent
Crosslink

Teicher, in Cancer: Principles and Practice of Oncology DeVita Jr., et al. Vol. 1, 5th ed. (1997)
Azotipriti o Mostarde Azotate
La Mecloretamina deriva dall'iprite, un gas impiegato per la prima volta nella guerra
chimica, nella località di Ipres in Francia, nel corso della prima guerra mondiale.
L'iprite fu sintetizzata nel 1854 proprio per usi di tipo bellico.
La mecloretamina è un analogo a base di azoto del gas mostarda (a base di zolfo), ed è
stato ottenuto nel corso delle ricerche sulla guerra chimica. Alcune sperimentazioni
cliniche segrete iniziarono nel dicembre 1942 per valutare l'efficacia dell'agente
contro la malattia di Hodgkin e molti altri linfomi e leucemie che colpiscono l'uomo.
A causa delle restrizioni imposte dal segreto di stato in tempo di guerra, i risultati di
questi studi furono resi pubblici solo a partire dal 1946. A partire dal 1948 in
letteratura medica apparvero i risultati delle prime esperienze cliniche con queste
sostanze.

iprite
Mecloretamina
(HN2)

La mecloretamina nota anche come chlormethinum, embiquine, embikhin (эмбихин) e


mustina è una mostarda azotata venduta, tra gli altri, con il marchio Mustargen.
Il composto è uno delle cosiddette mostarde azotate o azotipriti, agenti chemioterapici
citotossici) che derivano dall'iprite dopo modificazione molecolare (sostituzione dello
zolfo con l'azoto). Il suo effetto terapeutico nella linfogranulomatosi, nella leucemia
cronica, nei reticolosarcoma fu inizialmente stabilito da autori americani.
Chiamata anche con l'acronimo HN2, è stata usata sotto forma di sale cloridrato insieme
alla 6-mercaptopurina come antineoplastico, in particolare nel morbo di Hodgkin
diffuso.
La mecloretamina è stata impiegata prima di tutto nella guerra chimica (nome in codice
HN2) come gas mostarda azotata, essendo un potente vescicante, cioè un composto in
grado di formare acidi che danneggiano la pelle ed l'apparato respiratorio,
determinando ustioni e gravi problemi respiratori. A seguito della scoperta degli effetti
prodotti dall'iprite sul corpo umano è stato impiegato come agente alchilante (farmaco
antineoplastico) di cui può essere considerato il progenitore.
Inattivazione metabolica della mecloretamina

Mecloretamina

Il nitromin è stato studiato per ovviare all’elevato potere vescicante


che, per la sua elevata reattività chimica, la mecloretamina
manifesta in sede di applicazione endovenosa. Il nitromin,
inizialmente inattivo perché non può generare uno ione aziridinio,
verrebbe trasformato per riduzione in vivo nella mostarda originaria,
il vero agente alchilante. Gli scienziati austriaci hanno dimostrato
che con l'uso sistematico della nitromina dopo la rimozione
chirurgica del cancro del polmone, la percentuale di recidive
diminuisce.
Mostarde azotate aromatiche
Melfalan
Nel trattamento di:
• mieloma multiplo
• carcinoma ovarico avanzato
• neuroblastoma avanzato
nell’infanzia

Il melfalan (Alkeran) o L-Sarkolysin, fa parte delle mostarde azotate aromatiche,


composti provvisti di minore reattività chimica e quindi meno tossici, al punto da poter
essere usati per via orale. Sintetizzato con l’idea di ottenere un analogo di un
aminoacido naturale (L-fenilalanina) che possedesse una maggiore selettività di azione
nei confronti delle cellule neoplastiche, il melfalan trova applicazione per via orale come
farmaco di elezione nel trattamento del mieloma multiplo. E’ anche utilizzato con
eccellenti risultati nel trattamento post-chirurgico del cancro della mammella. Con la
denominazione melfalan si indica l’enantiomero levogiro sintetizzato in Inghilterra,
mentre l’altro isomero ottico od il corrispondente racemo, studiati in Russia, sono
indicati col nome di sarcolisina.
Clorambucile

Indicato nel trattamento di:


- Morbo di Hodgkin
- Alcune forme di linfomi non-Hodgkin
- Leucemia linfoide cronica (LLC)
- Macroglobulinemia di Waldenström
- Adenocarcinomi ovarici avanzati
Il LEUKERAN ha inoltre un significativo effetto
terapeutico in un certo numero di pazienti con
neoplasie mammarie.

Fra gli effetti collaterali più frequenti si riscontrano immunodepressione, anemia,


amenorrea, nausea, diarrea, alopecia, vomito, ittero, cistite, neuropatia periferica, atassia,
sindrome di Stevens-Johnson.
Oxazafosforine

Ciclofosfamide

È un profarmaco inattivo fino alla conversione da parte di un'ossidasi epatica P450


dipendente in 4-idrossiciclofosfamide (metabolita attivo). Questo composto può
essere ulteriormente trasformato in 4-chetociclofosfamide, principale metabolita
inattivo. La 4-idrossiciclofosfamide è inoltre in equilibrio con un altro composto,
ugualmente attivo, chiamato aldofosfamide, catabolizzata in carbossifosfamide
(inattiva) attraverso l'aldeide ossidasi mitocondriale. L'aldofosfamide viene dunque
trasportata dal torrente ematico nei tessuti sani e neoplastici dove, per scissione non
enzimatica, si trasforma in acroleina e fosforamide mostarda, due agenti citotossici.
Attivazione metabolica
La ciclofosfamide è l'agente alchilante più diffusamente utilizzato.
Benché possieda attività antineoplastica, trova il suo maggiore impiego
nelle malattie autoimmuni come potentissimo farmaco
immunosoppressore.
Viene infatti utilizzato per:

• Lupus eritematoso sistemico


• Sclerosi multipla
• Aplasia pura della serie eritroide
• Anemia emolitica autoimmune
• Granulomatosi di Wegener
• Poliarterite nodosa
Ifosfamide

Holoxan si usa per il trattamento di molte neoplasie, quali il carcinoma bronchiale,


ovarico, mammario e pancreatico, i tumori testicolari, i sarcomi delle parti molli,
l’ipernefroma e i linfomi maligni. Può essere utilizzato ad alte dosi per il trattamento
preparatorio al trapianto di cellule staminali emopoietiche (le cellule progenitrici che
generano le cellule del sangue).
Attivazione metabolica
Mesna
(2-mercaptoetansolfonato sodico)

Prevenzione della tossicità a carico del tratto urinario, compresi cistite emorragica, micro e
macroematuria in pazienti trattati con ifosfamide e ciclofosfamide a dosi considerate
urotossiche.
Dopo terapia ad alte dosi (più di 2 g per via endovenosa), l'agente adiuvante Mesna
(Uromitexan™) viene regolarmente somministrato per neutralizzare gli effetti dell'acroleina.
Il mesna agisce come un nucleofilo suicida, reagendo con l'acroleina attraverso un‘addizione
di Michael per formare un addotto biologicamente inattivo idrosolubile che viene eliminato
in modo sicuro nelle urine. Mesna viene anche somministrato prima e dopo la terapia orale
con ciclofosfamide.
Estramustina fosfato sodico

L'estramustina (Emcyt, Estracit) è un agente chemioterapico usato per trattamento del


cancro alla prostata. Si tratta di un derivato estrogenico (simil estradiolo) legato ad una
frazione carbammato estere di una mostarda azotata, cosa che lo rende un agente
alchilante antineoplastico simile alla mecloretamina, con specificità estrogeno-indotta.

L'estramustina, la cui sintesi chimica è del 1997, è stato commercializzato dalla


Farmitalia-Carlo Erba prima, diventando poi un farmaco di Pharmacia ed oggi di Pfizer.

Esso è indicato nel trattamento palliativo del cancro della prostata metastatizzato.
Aziridine
Tiotepa

N,N'N''-trietilenetiofosforamide (Tio-TEPA ) è un composto organofosforico analogo


del N,N',N''- trietilenefosforamide (TEPA). È un derivato dell'aziridina e del Tiofosforil
cloruro. Il tiotepa si usa per il trattamento di diverse neoplasie, in particolare
dell’adenocarcinoma della mammella e dell'ovaio ed anche del carcinoma della
vescica.

Nel 2007 è stato designato


farmaco orfano per il
trattamento di condizionamento
prima del Trapianto di cellule
staminali ematopoietiche.
Metansolfonati
Busulfano

Nel trattamento della


leucemia granulocitica
cronica.

Nel trattamento preparatorio al trapianto di cellule staminali, per neutralizzare le cellule


anomale e le cellule progenitrici emopoietiche presenti nel paziente (mieloablazione) che
verranno sostituite con le cellule staminali del donatore. Il trattamento con ciclofosfamide
o melfalan è poi utilizzato per sopprimere il sistema immunitario, responsabile di un
eventuale rigetto del trapianto.

L'effetto collaterale più comune del busulfan è l'insorgenza di mielosoppressione e


conseguente alterazione dei conteggi delle cellule del sangue.
Meccanismo d’azione del Busulfan

( )2

Lo studio dei metaboliti del busulfan suggerisce che è anche in grado di alchilare i residui di
cisteina.
Treosulfano

Meno tossico del Busulfan, utilizzato per via e.v. nel cancro dell’ovaio. E’ un profarmaco
In vivo si trasforma in diepossibutano che è la vera specie reattiva.

Conversion of treosulfan into the DNA-reactive L-Diepoxybutane


NitrosoAlchilUree
Carmustina (BCNU)

Viene usato nella terapia di numerosi tipi di tumore cerebrale (glioma, glioblastoma
multiforme, medulloblastoma, astrocitoma), nel mieloma multiplo e nei linfomi di
Hodgkin e non-Hodgkin.

Il BCNU è instabile in soluzione acquosa e nei liquidi corporei. Dopo infusione


endovenosa, il farmaco ha un'emivita di 15-90 minuti e penetra rapidamente attraverso la
barriera emato-encefalica raggiungendo nel liquor una concentrazione pari al 15-30% dei
valori plasmatici corrispondenti.

La somministrazione va effettuata per via endovenosa nell'arco di una-due ore e non va


ripetuta di solito prima di 6 settimane, a causa degli effetti tossici tardivi che presenta,
soprattutto a livello del midollo osseo.
SOMMINISTRAZIONE LOCALE DI BCNU

L’uso di GLIADEL Impianto è indicato nei pazienti con recente diagnosi di glioma ad
alto grado di malignità in aggiunta all’intervento chirurgico e alla radioterapia.

L’uso di GLIADEL Impianto è indicato come aggiunta all’intervento chirurgico nei


pazienti affetti da glioblastoma multiforme con recidive comprovate mediante esami
istologici, per i quali è indicata la resezione chirurgica.
Lomustina

La lomustina è molto lipofila e per questa ragione viene usata principalmente per
tumori cerebrali. Somministrata per os le indicazioni sono:

Tumori del cervello


Cancro della mammella
Malattia di Hodgkin
Cancro del pancreas
Cancro polmonare
Melanoma
Mielama multiplo
Cancro ovarico
Fotemustina

La Fotemustina appartiene alla famiglia delle nitrosouree, utilizza il trasporto attivo


degli aminoacidi per attraversare la membrana cellulare. Come tutte le nitrosouree, è
caratterizzata da spiccata lipofilia, che favorisce il passaggio della barriera emato-
encefalica. Alla dose convenzionale di 100 mg/m2, l’emivita è di 34 minuti, non
influenzata dalla funzionalità renale. Il farmaco, sviluppato in Francia a fine anni ’80,
non è approvato né dall’FDA né dall’EMA, pur essendo registrato per il trattamento
del melanoma metastatico in diversi Paesi europei, fra cui l’Italia.
Streptozocina

La streptozocina (Zanosar®) viene usata per il trattamento di carcinoma metastatico


delle cellule degli isolotti del pancreas.
La streptozocina viene generalmente somministrata sia come iniezioni, che mediante
flebo.
La streptozocina sembra inibire la sintesi del DNA e quindi impedire il normale
processo di divisione cellulare, sebbene l'esatto meccanismo di azione attraverso il
quale induce la morte della cellula non è ancora del tutto noto.

The drug was discovered in the late 1950s in a strain of the soil microbe Streptomyces achromogenes by Upjohn
(now part of Pfizer) in Kalamazoo, Michigan. The soil sample in which the microbe turned up had been taken
from Blue Rapids, Kansas, which can therefore be considered the birthplace of streptozotocin.
Mitomicina C

• Cancro gastrico
• Cancro anale e del colon
• Cancro della mammella
• Cancro delle cellule
non piccole del polmone
• Cancro della testa e del collo
• Papillomi della vescica
• Cancro del pancreas
• Cancro della cervice uterina

E’ un antibiotico prodotto dallo Streptomyces caespitosus. La lettera che segue il nome


serve a distinguerla dalle mitomicine A e B, le quali solo in particolari condizioni possono
essere prodotte dallo S. caespitosus. Il farmaco trova impiego come antibiotico
antineoplastico. La mitomicina è dotata di attività batteriostatica su batteri Gram + e
Gram -, sulle rickettsie e su alcune specie di virus. Tuttavia in clinica è impiegata come
agente alchilante che inibisce la divisione delle cellule tumorali, legandone il DNA e
provocandone la frammentazione.

La mitomicina C viene somministrata per via intravenosa.


Agenti proalchilanti

Derivati Idrazinici e Triazenici

Generano CH3. che alchila il DNA


Procarbazina

Natulan è indicato nel trattamento di: malattia di Hodgkin, linfosarcoma,


reticolosarcoma, malattia di Brill-Symmers.
La procarbazina inibisce gli enzimi del metabolismo dell’alcool e da sintomi analoghi
all’antabuse.
Natulan si somministra per via orale, a piccole dosi all'inizio del trattamento, per
raggiungere poi gradualmente la posologia massima di 250 o 300 mg al giorno.
La cura deve essere proseguita fino al conseguimento di una remissione la più completa
possibile, dopo di che si passerà a dosi di mantenimento di 50-150 mg al giorno.
Il trattamento non deve essere sospeso sino a quando la dose totale non abbia
raggiunto almeno i 6 grammi non essendo possibile al di sotto di questa dose
pronunciarsi sul risultato della cura.
La Procarbazina si autoossida con formazione di H2O2 L’azoderivato che si forma si
decompone dando un derivato della benzaldeide e metilidrazina. L’ossidazione della
metilidrazina dà metildiazene e quindi radicale metile che metila la guanina in C-8.
Dacarbazina

Deticene viene
somministrato per infusione
in vena nel trattamento di:

- melanoma maligno
- linfoma di Hodgkin
- sarcomi dei tessuti molli

La Dacarbazina (5-(3,3-Dimetil-1-triazeno)-imidazolo-4-carbossamide) è stato il primo


farmaco approvato per il trattamento del melanoma e per 30 anni il chemioterapico di
riferimento standard, pur non essendo mai stato documentato un aumento di
sopravvivenza rispetto a terapie di supporto o a placebo o ad altri trattamenti.
E’ un alchilante che agisce metilando gli acidi nucleici, in particolare DNA, causando rotture
dell’elica che portano all’inibizione della sintesi sia di DNA sia di RNA. Inoltre, interagisce
con gruppi sulfidrilici, inibendo la sintesi proteica e non è fase specifico. Viene attivato dai
microsomi epatici in Mitozolomide attraverso la via del citocromo P450, supera in modesta
quantità (nel 15% dei casi) la barriera emato-cerebrale.
diazometano
Temozolomide

E’ un profarmaco che viene convertito per via enzimatica in metil-triazenil-imidazol-


carbossammide (MTIC) che alchila il DNA, analogamente alla dacarbazina (DTIC).
Viene somministrata per os nei tumori del cervello perché facilmente assorbito.
Reazioni avverse gastronitestinali.
Targeting the ATR-CHK1 Axis in Cancer Therapy

O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)


is an enzyme that removes alkyl groups at the O6-
position of guanine in DNA. MGMT expression is
reduced or absent in many tumor types derived from
a diverse range of tissues, most notably in glioma.
Low MGMT expression confers significant sensitivity
to DNA alkylating agents such as temozolomide
(TMZ), providing a natural therapeutic index over
normal tissue.
TMZ, unlike other alkylators, activated the Ataxia
Telangiectasia and Rad3-related (ATR)-Checkpoint
Kinase 1 (Chk1) axis in a manner that was highly
dependent on MGMT status. TMZ induced growth
delay, DNA double-strand breaks, and G2/M cell
cycle arrest, which led to ATR-dependent
phosphorylation of Chk1; this effect was dependent
on reduced MGMT expression.
The development of increasingly potent and specific
inhibitors of ATR and CHK1 has allowed their role to
be explored extensively in the pre-clinical setting.
Molecular mechanisms underlying cytotoxicity induced by wide spectrum or N3-adenine
selective methylating compounds, as single agents or combined with PARP inhibitors.

Temozolomode (TMZ) generates a variety of DNA adducts such as O6-methylguanine (O6-MeG) which is
repaired by high levels of O6-alkylguanine DNA alkyltransferase (AGT) and N7-methylguanine (N7-MeG)
or N3-methyladenine (N3-MeA) which are both removed by base excision repair (BER). In AGT-deficient
cells, unrepaired O6-MeG triggers apoptosis as long as the Mismatch Repair (MR) system is functional.
Inhibition of PARP avoids recruitments of BER components involved in the repair process of N-
methylpurines; this results in generation of strand breaks and induction of apoptosis.