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Leishmaniosi

La Leishmaniosi è una parassitosi, un'antropo-zoonosi pressoché cosmopolita che


presenta un ampio spettro di sindromi, sia localizzate sia sistemiche, causate da
protozoi del genere Leishmania.
Serbatoi dei parassiti sono varie specie di mammiferi infettati cronicamente
(leishmaniosi animale).
I vettori sono ditteri ematofagi di generi diversi.

L'uomo è ospite definitivo accidentale e, in alcuni casi, è anche serbatoio.

Le diverse forme di leishmaniosi sono:

 La leishmaniosi viscerale ("Kala-azar" o "febbre nera")


 La leishmaniosi cutanea "del Vecchio Mondo"
 La leishmaniosi cutanea "del Nuovo Mondo" e mucocutanea
Eziologia
Protozoo emoflagellato del genere Leishmania, parassita intracellulare
obbligato dei macrofagi e delle cellule dendritiche.

Sono state identificate almeno 30 specie. In Italia: L. infantum

Ogni specie è suddivisa in diversi zimodemi (MON1,MON2,etc.) in base


alla diversa mobilità elettroforetica degli isoenzimi, con diversa
patogenicità (zimodemi viscerotropi - dermotropi)
Nel suo ciclo vitale si presenta sotto due forme:

AMASTIGOTE
nel SRE degli animali vertebrati e dell’uomo

PROMASTIGOTE
nel tubo digerente dei vettori e nei terreni di coltura
Forma flagellata,
allungata, moltiplicazione
PROMASTIGOTE per scissione binaria

Flagello

Kinetoplasto (DNA extranucleare)

Forma priva di flagello,


AMASTIGOTE arrotondata o ovalare, nucleo
sferico eccentrico e kinetoplasto
bastoncellare adiacente al nucleo
Serbatoio

Diversi ospiti vertebrati domestici o selvatici (cane, volpe,


roditori…)

Nel cane:
- Malattia grave (spesso mortale)

- Leishmanie presenti nel sangue e a livello cutaneo (dermatite


furfuracea)
- Frequenti ricadute

- Per diversi mesi è fonte di contagio per l’insetto vettore


Vettore

Insetti del genere Phlebotomus

Il pappatacio (Phlebotomus papatasi Scopoli, 1786) detto anche


flebotomo è un insetto, molto diffuso nell'area mediterranea. In Italia i
flebotomi sono distribuiti su tutto il territorio nazionale sotto i 1200 m
di altitudine. Attivi soprattutto di notte, si allontanano pochissimo dai
luoghi di riproduzione
È simile ad una zanzara di piccole dimensioni (Dimensioni: 2-3 mm)
La sua puntura può veicolare un virus, appartenente alla famiglia
Bunyaviridae che causa nell'uomo una malattia chiamata "febbre da
flebotomi", "febbre da pappataci", "dengue mediterranea" o "dengue
adriatica", malattia non grave i cui sintomi sono: cefalea, brividi,
dolore retrorbitale, mialgie, astenia e dolori all'addome.
Ciclo biologico
Le femmine ematofaghe si infettano con gli amastigoti
presenti nel sangue o derma degli animali infetti
Leishmaniosi viscerale
Leishmaniosi cutanea
Nell’intestino si
trasformano in
Nell’uomo,ospite promastigoti
occasionale, si
ritrasformano in
amastigoti

Durante la puntura del


nuovo ospite vertebrato
vengono rigurgitati
attraverso la proboscide
Leishmaniosi viscerale
5 grandi focolai:

 LV del Mediterraneo
 LV americana
 LV cinese
 LV africana
 LV indiana
Leishmaniosi Viscerale del Mediterraneo
Malattia sostenuta da
L. infantum, zimodema viscerotropo MON 1

Serbatoio
cani, volpi

Vettore
Phlebotomus perniciosus,
Ph. Major, Ph. Ariasi
(trasmissione dell’infezione tra maggio e settembre)

 La Leishmania si localizza nel SRE (fegato,milza,midollo osseo)


 è molto raro il riscontro nel sangue periferico
 Il flebotomo non può acquisire l’infezione dall’uomo ammalato, che
non è fonte di infezione
Sintomatologia

Periodo di incubazione: 2-8 mesi


Insorgenza graduale dei sintomi o esordio acuto
Febbre
curva febbrile
Pallore 41

40
Facile affaticabilità 39

Tensione addominale 38

37

Tosse secca 36

35
Subittero o ittero franco
Leishmaniosi cutanea
L’unica forma presente in Italia è la leishmaniosi cutanea varietà secca,
del "Vecchio Mondo " o “Bottone d’oriente”
Eziologia
L. infantum, zimodemi dermotropi MON 24, MON 29, MON 33

Serbatoio
cani, volpi

Vettore
Phlebotomus perniciosus,
Ph. Major, Ph. Ariasi

Periodo di incubazione: mesi


Nella zona di inoculazione: piccola maculo-papula che
molto lentamente si estende nel sottocutaneo con
infiltrato di linfociti, plasmacellule e istiociti

Granuloma

Ulcerazione all’esterno

Crosta grigio-rossastra

- Zone scoperte (le leishmanie rimangono


nella zona d’inoculo)
- Evoluzione molto lenta
- Assenza di dolore
- Assenza di reazione linfonodale
Terapia
Gli antimoniali pentavalenti della N-metilglucamina sono meno tossici degli
antimoniali trivalenti impiegati in passato, e sono i farmaci di scelta impiegati nel
trattamento delle leishmaniosi:
Stibogluconato di sodio (Pentostam) impiegato nei Paesi di scuola inglese,
Meglumina antimoniato (Glucantim) impiegato nei Paesi di scuola francese.

La dose per le forme viscerali e per le muco-cutanee è di 20 mg/kg/die di antimoniato per


almeno 28 giorni, per 21 giorni per le forme cutanee.
Nelle forme viscerali si può essere costretti a prolungare il trattamento fino a 40 giorni.
Effetti collaterali degli antimoniali pentavalenti devono essere attesi fino a 28 giorni
dall'inizio della terapia, ma insorgono solitamente nella seconda o nella terza settimana di
terapia: aumento delle lipasi e amilasi nel siero (sofferenza pancreatica), mialgie e
artralgie, sintomi gastro-enterici, cefalea, aumento delle transaminasi nel siero (sofferenza
epatica), pancitopenia (sofferenza midollare), neuropatia periferica reversibile. Possono
aversi alterazioni eletrocardiografiche come l'allungamento del tratto QT che può dare
aritmie cardiache fatali. Gli effetti collaterali nei bimbi sono meglio tollerati.
Ceppi resistenti in India e Kenia, sono stati trattati con:
pentamidina isetionato
stilbamidina isetionato
Stibogluconato di sodio
(Pentostam)
impiegato nei Paesi
di scuola inglese
La preparazione
clinica contiene
30% di antimonio
Uso parenterale endovena o
pentavalente
intramuscolare in soluzione
acquosa
(dolore nella sede di iniezione)

Effetto antiprotozoario: interferenza con i meccanismi bioenergetici (inibizione glicolisi e


ossidazione acidi grassi, riduzione produzione ATP).
Assorbimento rapido, escreto nelle urine entro 24 h.
Tossicità: generalmente ben tollerato, sintomi gastrointestinali, dolori muscolari, rigidità
delle articolazioni, modificazioni elettrocardiografiche (reversibili), aritmie
aumento transaminasi (reversibili) . Rari: shock e morte improvvisa

Farmaco di 1a scelta nelle leismaniosi


Leismaniosi cutanea: 20 mg/kg/die x 20 gg
Leismaniosi mucocutanea e sistemica: 20 mg/kg/die x 30 gg
somministrazione a giorni alterni se si presentano reazioni sfavorevoli
(soprattutto in pazienti debilitati)
Meglumina antimoniato
(Glucantime)

Impiegato nei Paesi di scuola


francese

Leishmaniosi viscerale (Kala-azar) e cutanea.

Sia negli adulti che nei bambini (di peso superiore ai 10 kg): 100 mg/0,3 ml della
soluzione/kg/die per via i.m. profonda.

Si consiglia un ciclo di trattamento di 12-15 giorni, che può essere ripetuto come terapia di
consolidamento, dopo un periodo di riposo di 15 giorni. Nel trattamento della Leishmaniosi
cutanea si è fatto anche ricorso ogni 3-4 giorni all’infiltrazione locale di Glucantim,
praticando una o più infiltrazioni per seduta nell’area del tessuto granulomatoso.
Stilbamidina isetionato

Stilbene-4,4'-dicarbonamidina.

Usato nel trattamento di leishmaniasi (kala azar) in infezioni dovute


a Blastomyces dermatitidis e in actinomicosi; usato anche nel
mieloma multiplo per ridurre il dolore osseo.
Amfotericina B

L'Amfotericina B è un farmaco antifungino che si è rivelato efficace nelle forme viscerali


resistenti agli antimoniali. FUNGIZONE (amfotericina B) deve essere somministrato
mediante fleboclisi lenta entro un periodo di tempo compreso approssimativamente fra
le 2 e le 6 ore (in base alla dose somministrata), con le abituali precauzioni osservate per
la terapia endovenosa. La concentrazione consigliata per la fleboclisi è di 0,1 mg/ml (1
mg/10 ml). Poiché la tolleranza all'amfotericina B varia da individuo a individuo, il
dosaggio va stabilito in base alla necessità del singolo paziente in genere la terapia
prevede 1 mg/kg/die per 20 giorni. Gli effetti collaterali immediati del trattamento
consistono in comparsa di febbre (spesso è necessaria la premedicazione con
indometacina), mialgie e brividi, ipopotassemia, aritmie fatali. Più tardivamente possono
comparire segni di insufficienza renale.
Nuove formulazioni lipidiche

Despite the broad spectrum activity of amphotericin B, the clinical utility of this polyene drug is limited by poor patient
tolerance and serious toxic effects, such as nephrotoxocity. Consequently, over the past 15 or so years, efforts to improve the
therapeutic index of amphotericin B have been ongoing and have focused primarily on the development of delivery systems
which limit exposure of the polyene drug to host cells while achieving therapeutic levels of the drug at the site of the fungal
infection. To date, three products have emerged from the various delivery systems under investigation. Lipid formulations of
amphotericin B were developed to improve the amphipathic nature of amphotericin B and facilitate drug insertion within the
fungal cytoplasmic membrane while reducing uptake in human cells, thereby limiting toxicity. ABLC is composed of
amphotericin B complexed with dymyristoyl phosphatidylcholine and dimyristoyl phosphatidylglycerol. The configuration of
this complex is ribbon-like. Its trade name is AbelcetT.
ABCD is composed of amphotericin B complexed with cholesteryl sulfate. It is a disk-like structure. Its trade name is
Amphotec™. Amphocil is an IV form.L-AMB is composed of amphotericin B complexed with hydrogenated soy
phosphatidylcholine, distearoylphosphatidylglycerol, and cholesterol. Unlike the other lipid formulations of amphotericin B, it
is a true liposome composed of unilamellar lipid vesicles. Its trade name is Ambisome™.
Concentrations of amphotericin B in plasma after a 2-h infusion of 2 mg of liposomal
amphotericin B/kg (closed circles) or 0.6 mg of amphotericin B deoxycholate/kg
(open circles) in healthy subjects. Values are means ± standard deviations.
Le nuove formulazioni lipidiche (per es. amfotericina B a complessi lipidici - Abelcet,
amfotericina B liposomale - AmBisome) sono preferibili perché meno nefrotossiche.
L'amBisome negli immunocompetenti si somministra alla dose di 3 mg/kg/die e.v. per
5 giorni e poi ancora 3 mg/kg al 14º e al 21º giorno. Nei pazienti immunodepressi si
impiega la dose di 4 mg/kg/die e.v. per 5 giorni e poi ancora 4 mg/kg al 10o, 17o, 24o,
31o, e 38º giorno.
Miltefosina
(Impavido®)

Miltefosina è un analogo della fosfocolina che interferisce con la


sintesi delle membrane. Il trattamento durerebbe 4-6 settimane
ed è promettente come farmaco da somministrare per os in
pazienti ambulatoriali.

2,5 mg/kg/die per 28 giorni per via orale


Utilizzato anche in oncologia nel trattamento topico di infiltrazioni cutanee
maligne da carcinoma mammario (diffusione superficiale e/o piccole
metastasi nodulari entro o all'esterno dell'area interessata dall'intervento
primario) nei casi nei quali l'intervento chirurgico, la radioterapia,
l'ormonoterapia o la chemioterapia non sono risultate efficaci sulle lesioni
cutanee o non diano adito a speranze di successo o se questi trattamenti sono
controindicati.