MALATTIE GENETICHE O EREDITARIE

Le malattie si possono difinire:

• Genetiche: alterazione stabile del DNA, ereditata o ex novo.
• Ereditarie: ereditata un’alterazione del DNA da parte dei genitori (uno o entrambi).
• Congenite: sono presenti alla nascita, qualunque sia l’origine di tale malattia.

Tre categorie principali:

1) Le MALATTIE MONOGENETICHE sono dovute a mutazioni su un singolo gene:
o ereditate per via mendeliana dette malattie mendeliane:
 Autosomiche recessive;
 Autosomiche dominanti;
 Diaginiche: legata al cromosoma X (X-linked);
 Oloandriche: legate al cromosoma Y (Y-linked).
o un gruppo eterogeneo di patologie presenta modalità di trasmissione atipica, non mendeliana:
 da espansione di triplette;
 da mutazioni del DNA mitocondriale;
 da imprinting genomico;
 mosaicismo.
2) Le MALATTIE CITOGENETICHE o da ANOMALIE CROMOSOMICHE sono quelle associate a modificazioni
numeriche o strutturali dei cromosomi.
3) Le MALATTIE POLIGENICHE o MULTIFATTORIALI sono influenzate sia da fattori genetici che ambientali .

MALATTIE MONOGENETICHE

A) MALATTIE E TRASMISSIONE MENDELIANA

1) PRIMA LEGGE DI MENDEL O DELLA DOMINANZA definisce che nell’incrocio fra due caratteri diversi presenti
nei genitori, uno dei due domina sull’altro nella discendenza della prima generazione: il carattere che
predomina è detto DOMINANTE (A), mentre quello che scompare è detto RECESSIVO (a).
2) SECONDA LEGGE DI MENDEL definisce che nell’incrocio fra due eterozigoti (Aa), si origineranno individui
omozigoti dominanti (AA), individui eterozigoti dominanti (Aa) e omozigoti recessivi (aa).
3) TERZA LEGGE DI MENDEL O DELL’INDIPENDENZA DEI CARATTERI, infine, definisce che quando due individui
differiscono fra loro per più di un carattere, ciascuno di questi si comporta nella trasmissione ereditaria
indipendentemente dagli altri.

Inoltre sono definiti la PENETRANZA (percentuale di casi in cui la presenza del gene riesce a manifestare il carattere e
a determinare la malattia) e l‘ESPRESSIVITA’ (gravità delle manifestazioni della malattia associata alla presenza di un
determinato gene).

1) MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

La malattia si manifesta sia negli OMOZIGOTI DOMINANTI (AA) che negli ETEROZIGOTE (Aa), quindi di solito almeno 1
genitore è affetto dalla malattia. Alcuni pazienti non hanno genitori malati , i fratelli non sono affetti e non corrono
rischi di manifestare la malattia questo è il caso in cui la malattia sia causata da NEOMUTAZIONI.
Possono essere colpiti sia maschi che femmine; e quando un individuo malato si incrocia con uno sano, i figli avranno
il 50% di probabilità di essere malati: eterozigote malato x omozigote sano = 50% figli malati.
In molti casi i sintomi e i segni non sono presenti alla nascita ma compaiono nell’infanzia o (raro, corea di huntington)
in età adulta.

1) (omozigote malato) AA x aa (omozigote sano) F1: tutti gli eterozigoti Aa malati

2) (eterozigote malato) Aa x Aa (eterozigote malato) F1: 25% AA 50% Aa (75% malati) 25% aa
3) (omozigote malato) AA x Aa (eterozigote malato) F1: 50% AA 50% Aa tutti malati
4) (eterozigote malato) Aa x aa (omozigote sano) F1: 50% Aa malati 50% aa sani
Le manifestazioni cliniche possono essere modificate in relazione a DIMINUITA PENETRANZA (in quanto alcuni
individui ereditano il gene mutato ma hanno fenotipo normale) e ESPRESSIVITÀ VARIABILE (i sintomi sono presenti in
tutti gli individui portatori della mutazione, ma con manifestazioni di grado diverso).

MECCANISMI BIOCHIMICI DELLE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI consistono i due tipi di mutazione: uno
consiste in una PERDITA DI FUNZIONE (con riduzione della qualità della proteina o sintesi di una proteina inattiva)
l’altro in ACQUISIZIONE DI FUNZIONE (ovvero in acquisizione di nuove caratteristiche non presenti nella proteina
normale). Intervengono due tipologie di proteine: quelle COINVOLTE NELLA REGOLAZIONE DI VIE METABOLICHE
COMPLESSE (es. recettori per le LDL) e le PROTEINE STRUTTURALI (es. Collagene, componenti del citoscheletro).

Malattie trasmesse con caratteri autosomici dominanti e frequenza A carico:

• del Sistema nervoso [ex. corea di huntington (1:2500],
• dell‘Apparato urinario [rene policistico (1:1250)],
• dell‘ App. Gastrointestinale [poliposi famigliare (1:8000)]
• del Sistema emopoietico [ex. sferocitosi ereditaria (1:5000)]
• dell‘App. Scheletrico [sindrome di marfan (1:20000), sindrome di ehler-danlos]
SINDROME DI EHLER-DANLOS (vedi slide) si presenta come una malattia clinicamente eterogenea con
diverse modalità di trasmissione, caratterizzata da cute estremamente estensibile, fragile e molto sensibile ai
traumi in associazione a gravi complicazioni ad organi interni. SINTESI PROTEICA – PROCOLLAGENE –
TROPOCOLLAGENE - FIBRILLA – FIBRA.
• del Metabolismo [ipercolesterolemia famigliare (1:500]
IPERCOLESTEROLEMIA FAMIGLIARE (vedi slide) = mutazione del gene che codifica per il recettore delle LDL
(lowdensity lipoprotein), coinvolto nel trasporto e nel metabolismo del colesterolo. Le alterazioni causano
perdita del controllo a feedback della biosintesi del colesterolo.
Sequenza:
a. internalizzazione LDL-recettore
b. riciclo in superficie del recettore
c. degradazione enzimatica LDL NEI lisosoma
d. colesterolo libero
= eccesso di colesterolo
 < sintesi dei recettori per LDL (protegge le cellule da un accumulo eccessivo di colesterolo)
 < sintesi del colesterolo
 accumulo colesterolo in eccesso

2) MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

In questo caso i genitori di solito non presentano la malattia, mentre i figli (possono essere colpiti sia maschi che
femmine) possono essere malati con probabilità di 1 su 4 (25%). Se il gene mutato si ritrova con bassa frequenza in
una popolazione, è molto probabile che il malato derivi da matrimoni tra consanguinei o matrimoni contratti in
ambiti di appartenenza a comunità sociali o religiose molto ristrette.

DIFFERENZE tra le malattie recessive da quelle dominanti:

• l’espressione della malatti tende ad essere uniforme
• la penetranza completa è molto comune
• le neo-mutazioni sono possibili, ma non sono rilevabili clinicamente
• le mutazioni riguardano proteine enzimatiche

1) (eterozigote sano) Aa x Aa (eterozigote sano) F1: 25% AA sani 50% Aa portatori 25% aa malato
2) (omozigote sano) AA x aa (omozigote malato) F1: 100% Aa portatori = nessun malato
3) (eterozigote sano) Aa x AA (omozigote sano) F1: 50% AA sani 50% Aa portatori
4) (eterozigote portatore) Aa x aa (omozigote malato) F1: 50% Aa portatori 50% aa malati

Malattie trasmesse con caratteri autosomici recessivi e frequenza a carico:

• Dell‘ App. Endocrino [iperplasia congenita adrenalica]
• Dell‘App. Scheletrico [alcune varianti di sindrome di ehler danlos alcaptonuria]
 • Del Sistema nervoso [atrofia muscolare neurogenica, atassia di friederich, atrofia spino-muscolare]
• Del metabolismo [fibrosi cistica (1:2500), malattia di wilson (1:50000)]
• Del Sistema emopioetico [anemia falciforme (ALTA), talassemie (ALTA)]
ANEMIA = riduzione della capacità di trasporto dell’ossigeno da parte del sangue come conseguenza della
diminuzione dei globuli rossi circolanti
Diversi tipi di anemie:
o perdita di sangue post-traumatica (anemia acuta) o in seguito a lesioni gastrointestinali (anemia
cronica);
o aumentata distruzione (anemie emolitiche): EREDITARIE [alterazioni della membrana degli eritrociti,
deficit enzimatici o difetti della sintesi della Hb] o ACQUISITE [infezioni (malaria) o traumi meccanici
degli eritrociti];
o insufficiente produzione di globuli rossi.
ANEMIA FALCIFORME = produzione di Hb strutturalmente anomala in seguito ad una mutazione puntiforme
che porta alla sostituzione di un aminoacido valina con l’acido glutammico nella catena b della globina: si
parla di HbS. (Aa portatore del tratto falciforme, aa anemia falciforme). = In presenza di bassa tensione di O2
l'eritrocita normale si trasforma in eritrocita falciforme, che in presenza di tensione di O2 normale torna ad
assumenre le caratteristiche fisiologiche. Il fenomeno è reversibile, ma dopo vari cicli di falcizzazione e
ritorno alla forma normale, i globuli rossi sono danneggiati e rimangono IRREVERSILMENTE allo stato di falce.
Nella MILZA il macrofago fagocita l’eritrocita falciforme provocando ANEMIA
TALASSEMIE = Mancanza o diminuzione della sintesi della catena a o b della HbA (a2 b2)
o b TALASSEMIE: mancanza totale (b°- talassemia) o riduzione ( b+ - talassemia) della sintesi di catene
b della globina strutturalmente normali;
o b TALASSEMIA MAJOR: (b °/ b °oppure b+/ b+) omozigoti affetti da anemia grave tipica dei paesi
mediterranei, compresa l’Italia, in cui i bambini affetti muoiono in giovane età.
L'eritrocita normale HbA (a2 b2) a causa della ridotta sintesi di b globina che raccoglie aggregati di a globina.
Nella MILZA il macrofago fagocita l’eritrocita con aggregati provocando ANEMIA

3) MALATTIE DIAGINICHE X linked

Sono malattie dovute a mutazioni di un gene presente sul cromosoma X, con modalità di trasmissione: i malati sono
sempre maschi, mentre le femmine sono solitamente sane o portatrici e quindi quasi sempre asintomatiche. Quindi i
genitori del malato sono sempre portatori della mutazione, come: femmine portatrici o maschi malati.
Nei rari casi in cui si abbia una donna con 2X contenenti tutti e due i geni mutati si parla di FORMA FRUSTA della
malattia.

Malattie diaginiche a carico di:

• Dell‘App. muscolo-scheletrico [distrofia muscolare di Duchenne]
• Del Sangue [emofilia A e B]
EMOFILIA A e B = Forti emorragie irrefrenabili anche per lievi lesioni ed accumulo di sangue nelle cavità
articolari nelle quali l’efficienza del processo coagulativo è compromessa in relazione al deficit di:
o Deficit del fattore VIII = EMOFILIA A;
o Deficit del fattore IX = EMOFILIA B.
• Del Sist. Immunitario [agammaglobulinemia, sindrome di wiskott-aldrich]
• Del Metabolismo [diabete insipido]
• Dell’Occhio [daltonismo]
DALTONISMO = Anomalia della visione cromatica (mancata produzione di fotopigmenti, le OPSINE, presenti
nei coni retinici e sensibili a radiazioni visibili a differente lunghezza d’onda) a causa della quale i pazienti
affetti non sono in grado di riconoscere colori complementari.

4) MALATTIE OLOANDRICHE Y linked

malattie dovute a mutazioni di un gene presente sul cromosoma Y con modalità di trasmissione tale da essere malati
sempre e solo i maschi.

• Zigodatillia (fusione delle parti molli del 2 e del 3 dito del piede)
• Ittiosi grave (cute ipercheratosica che si solleva in rilevatezze)
 • Ipertricosi
• Malattia degli alluci palmati

B - MALATTIE A TRASMISSIONE NON MENDELIANA

1) MUTAZIONI DELLE TRIPLETTE RIPETUTE

SINDROME DELL’ X FRAGILE (vedi slide) Malattia neurologica che costituisce, per incidenza, la seconda causa
genetica di ritardo mentale nella popolazione, dopo la sindrome di Down. Frequenza 1:1500 nei maschi, 1:8000 nelle
femmine; con rischio di avere effetti fenotipici: dipende dalla posizione dell’individuo nell’albero genealogico
Consiste nella mutazione del gene FMR1 (Familial Mental Retardation type 1) sul cromosoma X:
a) individui normali tripletta ripetuta da 6 a 46 volte
b) individui con tripletta ripetuta da 50 a 230 volte = PRE-MUTAZIONI
c) individui con tripletta ripetuta da 230 a 4000 volte = MUTAZIONE COMPLETA

PARADOSSO DI SHERMAN: i fratelli di un maschio affetto hanno un rischio per ritardo mentale pari al 9%; mentre i
nipoti di maschio affetto hanno un rischio che sale al 40%, questo perchè durante l’oogenesi le pre-mutazioni
possono essere convertite in mutazioni complete per amplificazione delle triplette ripetute, ma cio’ non avviene
durante la spermatogenesi. Di conseguenza si verifica: 1. Anticipazione ; 2. le caratteristiche cliniche peggiorano ad
ogni generazione e 3. la mutazione diviene più deleteria.

2) MALATTIE DA MUTAZIONI DI GENI MITOCONDRIALI

Son mutazioni a carico del DNA mitocondriale. Costituiscono un numero limitato di patologie inquanto pochi geni
presenti nel DNA mitocondriale e la trasmissione è non mendeliana infatti il DNA mitocondriale è ereditato
unicamente dalla madre (gli spermatozoi sono privi di mitocondri)
Causano patologie solitamente multi-organo e interessano tessuti organi o apparati che fanno maggior uso della
fosforilazione ossidativa: sistema nervoso centrale, tessuto muscolare scheletrico, miocardio e fegato = NEUROPATIE
e MIOPATIE

NEUROPATIA OTTICA DI LEBER Malattia neurodegenerativa con perdita progressiva e bilaterale della vista; si
manifesta fra i 15 e 35 anni e porta irreversibilmente alla cecità.

3) IMPRINTING GENOMICO

Ogni individuo riceve due copie di ciascun gene delle quali una è di origine materna e l’altra di origine paterna. Per
alcuni geni esistono differenze funzionali tra il gene materno e il gene paterno.

IMPRINTING GENOMICO: processo determinato da condizioni particolari del microambiente tessutale e/o cellulare
che causa l’inibizione:
a) del gene materno a livello dell’ovocita (IMPRINTING MATERNO)
b) del gene paterno nello spermatozoo (IMPRINTING PATERNO)

SINDROME DI PRADER-WILLI delezione sul cromosoma 15 di origine paterna, comporta ritardo mentale, bassa
statura, obesità, ipogonadismo.

SINDROME DI ANGELMAN delezione sul cromosoma 15 di origine materna, comporta ritardo mentale, convulsioni,
riso parossistico (“burattini felici”).

4) MOSAICISMO GONADICO

Consiste in una mutazione nello zigote durante le prime fasi dello sviluppo embrionale, con la presenza nello stesso
individuo di 2 o più linee cellulari originate dallo stesso zigote.
Se la mutazione avviene solo nelle cellule destinate a formare le gonadi = i gameti porteranno la mutazione, mentre
le cellule somatiche dell’individuo saranno normali.
un GENITORE SANO con MOSAICISMO GERMINALE trasmette ai figli la mutazione che porta la malattia attraverso il
gamete mutato e la possibilità di avere più figli malati dipende dalla % di cellule germinali mutate.
 MALATTIE CITOGENETICHE O DA ANOMALIE CROMOSOMICHE:

ANOMALIE NUMERICHE DEGLI AUTOSOMI

MONOSOMIA (2n – 1) grande perdita di materiale genetico non consente la sopravvivenza;

POLISOMIA (2n + 1) la più frequente è la TRISOMIA (=3 coppie cromosomiche di una stessa coppia)

SINDROME DI DOWN - TRISOMIA 21 è la prima causa genetica di ritardo mentale (1:700). l'incidenza dipende
dall’età della madre, sintomatologia caratteristica è:
• ritardo mentale,
• profilo facciale piatto e plica scimmiesca,
• malformazioni cardiache e stenosi intestinale,
• rischio elevato di sviluppare leucemia, Alzheimer, infezioni con deficit risposta immunitaria.
= è dovuta a traslocazione robertsoniana tra cromosoma 21 e cromosoma 14 o 22:
il genitore portatore della traslocazione ha 1:3 di probabilità di avere un figlio con la sindrome.

ANOMALIE NUMERICHE DEGLI ETEROCROMOSOMI

Gli sbilanciamenti dovuti alla perdita o all’acquisizione di un cromosoma sessuale sono tollerati molto meglio di quelli
dovuti ad alterazioni numeriche degli autosomi, esse infatti causano problemi lievi e cronici correlati con lo sviluppo
sessuale e la fertilità. È spesso è difficile fare una diagnosi alla nascita e sia nei maschi sia nelle femmine più alto è il
numero delle X, maggiore è la probabilità che si abbia ritardo mentale.

SINDROME DI TURNER = monosomia parziale o completa del cromosoma X, colpisce le femmine (45X0) e provoca
ipogonadismo in soggetti fenotipicamente femminili (sviluppo minore).

SINDROME DI KLINEFELTER caratterizzata dalla presenzacontemporanea di due o più cromosomi X e di uno o più
cromosomi Y, colpisce i maschi (47 XXY) e provoca ipogonadismo.