Lanemia nellanziano

Universit degli Studi di Brescia

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Finito di stampare nel mese di luglio 2007
edizione fuori commercio
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Segreteria di Redazione:
Dott. ssa Stefania Cossi
U. O. Geriatria
Spedali Civili - Brescia
tel. 030.2528478 fax: 030.2528476
stefaniacossi@libero .it
I Quaderni della Geriatria sono una iniziativa di
Fondazione Richiedei di Gussago e
I quaderni
della geriatria
Lanemia
nellanziano
Prof. Domenico Russo, Dott.ssa Carla Fil
5
PRESENTAZIONE
I perch di una iniziativa
Geriatria ..geriatria La Geriatria ha bisogno di tutto.
ma cos questa geriatria? Di tutto e di pi. In prima istanza:
di Medicina Interna, matura e integrata.
un (giovane) internista un (meno giovane) internista
Il problema, per chi invecchia, non solo
di invecchiare come vuole
ma anche di come vuole invecchiare
*
Alla base di tutto c la conoscenza: come invecchia luomo.
I come (processi cellulari e molecolari) e i perch (processi biochimici e ambientali). Linvecchiamento della popolazione
(a livello mondiale, dal marzo 1995 le persone con pi di 60 anni sono pi numerose di quelle con meno di 20 anni) uno
dei cambiament i p i rivoluzionari tra quelli c he, sul finire del XX secolo, hanno modificato la vita
delluomo.Linvecchiamento (un aspetto intrinseco alla vita) un mistero. Di pari passo allapprofondimento della cono-
scenza delle sue cause ( laccumulo di mutazioni genetiche i danni causati dai radicali liberi il logoramento e lusura
lindebolimento delle difese dellorganismo le modificazioni ormonali e neuroendocrine i rischi ambientali) la ricerca
biomedica fa progredire la nostra capacit di intervenire nei suoi processi. E questo (la comprensione dei vari aspetti della
biologia dellinvecchiamento) potrebbe (dovrebbe) aiutare ad affrontare il difficile compito sociale di trovare un equilibrio
tra necessit dei vecchi ed esigenze dei giovani. Perch, con il passare degli anni, le prospettive di vivere fino a tarda et
dipenderanno sempre di meno dalla biologia e sempre di pi dai fattori sociali ed economici.
Geriatria: esibisce una grande ansia nella ricerca di una sua propria identit. alla ricerca di tutto, per inseguire lobietti-
vo della identit.
Basta che si guardi indietro per trovarla: basta che si ricordi da dove venuta.
Ha bisogno di tutto, ma (soprattutto) di Medicina Interna.
Questa iniziativa vuole essere in prima istanza il nostro piccolo contributo a realizzare nella comunit in cui viviamo e
operiamo una speranza: che il valore della vita umana continui ad aumentare con lavanzare dellet.
Per non avviarci a diventare secondo R.Kane una sanit (una societ) che misura il costo di tutto e il valore di niente.
Il nostro lavoro ha due obiettivi concreti:
lanziano: estrarre tutte le informazioni per fotografare come invecchia (il come / il perch lo lasciamo a chi sta sopra
di noi) convinti come siamo che questo possa essere clinicamente utile ad affrontare i suoi problemi.
il medico di base. Con questa iniziativa intendiamo guardare fuori: al medico di base appunto.
Vorremmo che attraverso queste pagine gli arrivasse la nostra simpatia: per il (difficile) lavoro che compie.
E in un modo vogliamo dimostrargliela: raccontandogli quello che sappiamo, quello che (crediamo) di aver imparato. Senza
nulla sottrargli: quello che ut ile e quello che bello (perch il bello serve). Sar Lui a decidere cosa prendere e cosa,
invece, lasciare.
E sar questo il nostro modo di dimostrargli considerazione e rispetto.
Utilizzeremo, per catturare il suo interesse, tutte le armi che abbiamo a disposizione (se poi succeder che qualcuno si
innamori, beh saremo contenti).
Il nostro sapere (ovviamente) limitato: e ha confini netti.
Se altri vorranno proporsi in questa iniziativa, saranno i benvenuti.
Vittorio Grassi VV
per il Comitato di Redazione
Bibliografia consultata:
1. R.E. Ricklefs, C.E. Finch, Linvecchiamento. Una storia naturale. Zanichelli (Bologna), 1998
2. C. Vergani, La nuova longevit.Mon dadori, 1997
3. G. Crepaldi (a cura di), Linvecchiamento. Le Scienze. Quaderni n 79, 1994
* A. Spagnoli, ...e divent sempre pi vecc hio, Bollati Boringhieri (Torino), 1995
7
9
AUTORI:
Prof. Domenico Russo
Dott.ssa Carla Fil
COLLABORATORI:
Dott. Cesare Bergonzi
Dott. Michele Malagola
Dott.ssa Cristina Skert
Dott. Aldo Maria Roccaro
Dott.ssa Annalisa Peli
Dott. Enrico Capuzzi
Cattedra di Ematologia e Scuola di Specializzazione in Ematologia
Universit degli Studi di Brescia
Unit di Trapianto di Midollo Osseo per Adulti
Spedali Civili di Brescia
PREFAZIONE
11
Ci tenevamo molto a realizzare un numero
dei ' Quaderni' come questo consci
dell'importanza di una condizione clinica quale
l'anemia in et geriatrica.
Il prof. Russo (e i suoi Collaboratori) hanno
risposto a questa nostra esigenza come meglio
non si poteva.
Si dice: per aver risposte bisogna fare
domande.
Meglio: per aver risposte giuste bisogna far
domande giuste.
' esattamente quello che ha fatto il Prof.
Russo.
Aging e sistema emopoietico.
Nelle ultime due decadi l'aging dell'uomo,
nella sua storia un evento assolutamente recente,
stato molto studiato. Numerose e importanti
informazioni si sono ottenute relativamente agli
Apparati cardiovascolare, respiratorio, renale
oltre, ovviamente, al sistema nervoso centrale.
Ma il midollo, organo 'muto e nascosto' (e pur
tuttavia produttore del sangue 'sorgente di
giovinezza' Spivak, 2005) come invecchia?
Conservare una normale funzione delle
cellule staminali emopoietiche essenziale: per
la coagulazione, per il trasporto dell'O , per la
2
capacit di difesa contro le infezioni.
Nell'organismo dell'uomo tutto invecchia :
non sfuggono a questo destino le cellule
progenitrici del sangue che con la senescenza
possono andare incontro ad un declino delle loro
capacit funzionali; il che comporta una ridotta
attivit proliferativa.
Come per tutto il resto, anche la senescenza
del midollo ha una componente regolatoria
genetica: in pazienti con sindrome da
insufficienza midollare sono state individuate
mutazioni nel complesso genetico delle
telomerasi. Il progressivo 'accumulo di danno' a
livello del DNA e lo stress ossidativo
completano il quadro.
Insomma: c' chiara evidenza che le cellule
staminali eritropoietiche sono soggette ad una
sorta di 'esaurimento' quantitativo e qualitativo.
Studi recenti, tuttavia, hanno potuto
documentare che l'et non va considerata
necessariamente un ostacolo per la raccolta di
materiale staminale: il trapianto di cellule
staminali autologhe ha dimostrato comparabili
tempi di comparsa di neutrofili e piastrine in
pazienti giovani e anziani.
un dato consolidato inoltre che l'Aging si
associa ad una dis-regolazione delle citochine
pro-infiammatorie (IL-6 in primis); il che ha un
impatto negativo sull' eritropoiesi con
l'inibizione, in particolare, dell'eritropoietina.
L'importanza di un midollo efficiente ovvia.
Tra i molti motivi di interesse, uno
particolarmente attuale: destinato ad
aumentare il numero di pazienti anziani che
verranno sottoposti a chemio e/o radioterapia.
Nei pazienti anziani queste modalit
terapeutiche comportano un elevato rischio di
mielosoppressione. Una miglior comprensione
dei meccanismi biologici responsabili della
ridotta tolleranza alla chemioterapia in pazienti
anziani consentir di migliorare le strategie
terapeutiche in questi pazienti.
Rilevanza clinica dell'anemia.
Globuli rossi? 'N pochi n troppi' potrebbe
essere il commento ad un importante lavoro
recentemente (2007) comparso su JAMA. Gli
Autori hanno valutato la prevalenza (pre-
operatoria) di anemia (Htc < 39%) e di
poliglobulia (Htc < 54%) in oltre 310000
pazienti anziani (> 65 anni) che nel periodo
1997-2004 si sono sottoposti ad un intervento
chirurgico maggiore (non cardiaco) in 1\32
centri medici degli Stati Uniti: allo scopo di
valutare gli esiti post-operatori (mortalit ed
eventi cardiaci) a distanza di 30 giorni.
I tassi di mortalit e di eventi cardiaci sono
risultati aumentati in modo uniforme con le
deviazioni dalla norma (sia in positivo che in
12
negativo) dell'Hct. Al di fuori del range di
normalit (39-51%) ogni punto in meno (o in
pi) dell'Hct ha comportato un aumento dell'1,6
% della mortalit post-operatoria a 30 giorni.
Ad analoghi risultati e conclusioni sono
giunti, relativamente alla anemia, altri studi che
hanno valutato le ospedalizzazioni e la mortalit.
L'anemia in et geriatrica sempre stata
un'area con un ben definito interesse clinico. E a
fronte di un sempre pi progressivo aumento di
pazienti anziani destinata ad esserlo sempre di
pi. Pur con ovvia variabilit si stima che il 25%
degli ottuagenari <sani> e circa il 50% degli
anziani con malattie croniche abbiano valori di
emoglobina che soddisfano la diagnosi di
anemia.
Nello scompenso cardiaco, una delle pi
frequenti e clinicamente rilevanti patologie
croniche dell'anziano, l'anemia stata molto
studiata nell'ultimo decennio. Giustamente:
- perch frequente (10-20% dei casi: in
met dei quali pu essere considerata
'anemia da malattia cronica');
- per il contributo importante allo sviluppo
di sintomi debilitanti e alla stessa
mortalit in questa condizione.
La compromissione della funzione renale e
l'aumento delle citochine pro-infiammatorie
(infiammazione sistemica cronica 'low-grade')
forniscono un contributo importante allo
sviluppa di anemia in questi pazienti, oltre,
ovviamente, alla carenza marziale.
Nel numero di ottobre (2005) di 'Archives of
Internal Medicine' (una prestigiosa rivista di
Medicina Generale negli Stati Uniti) compaiono
4 importanti lavori di interesse clinico
sull'anemia: 3 relativi al suo impatto sulla
popolazione anziana, 1 relativo al suo impatto
sulla QoL (qualit della vita).
Nell'editoriale di presentazione viene
spiegato che questo fatto non deve sorprendere:
anzi, viene giudicato tempestivo e appropriato
alla realt. Dei 35 milioni di statunitensi over 65
(12 milioni nel nostro Paese) il 10% circa sono
anemici. Poich la prevalenza di anemia
aumenta con l'et, una sostanziale (prevedibile)
espansione del segmento pi anziano della
popolazione far si che questa condizione avr
precise implicazioni per la Medicina preventiva.
I molti studi sull'anemia in et geriatrica
hanno conseguito un risultato a carattere
generale: un radicale cambiamento nel modo di
vedere (giudicare) questa condizione.
Fino ad un recente passato l'anemia veniva
giudicata semplicemente un 'marker di malattia'.
Oggi le viene attribuitala dignit di 'mediatore' di
morbilit malattia-correlata, deterioramento
della qualit della vita, di aumentata mortalit.
Nel gi citato editoriale (Anemia in the
elderly) l'Autore si chiede: Time for new blood in
old vessels?
E la risposta decisamente si nel senso che
l'anemia, nell'anziano, va trattata: con efficacia e
convinzione.
Al Prof. Domenico Russo (e ai suoi Collabo-
ratori) i nostri pi convinti ringraziamenti: per
essersi posti le domande giuste e averci fornito le
giuste risposte.
Cosa che possono fare solo gli esperti veri.
Siamo molto onorati di ospitarli.
Stefania Cossi Vittorio Grassi
13
BIBLIOGRAFIA CONSULTATA
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Friedman PD Preoperative hematocrit levels andpost-operatives outcomes in older patients undergoing non
cardiac surgery. JAMA 2007; 297: 2481-2488.
14
Accettando di scrivere questa monografia il
pensiero iniziale era stato quello di redigere un
articolo scientifico seguendo una metodologia
classica espositiva basata sulla revisione della
letteratura, sull'analisi delle cause di insorgenza
dell'anemia nell'anziano, sulle metodologie
diagnostiche e sulle terapie che oggi possono
essere impiegate per affrontare questa
problematica.
Tuttavia, nel momento stesso in cui ci siamo
trovati, io e i miei collaboratori, ad iniziare la
stesura del manoscritto abbiamo deciso di
affrontare questo tema L'anemia nel paziente
anziano provando a rispondere alle domande
che noi ci eravamo posti e che forse altri ci
avrebbero posto in una tavola rotonda.
PERCH PROPORRE UN TEMA COME
L'ANEMIA NELL'ANZIANO?
La risposta pi ovvia che gli anziani,
intendendo per questi gli ultrasessantacinquen-
ni, sono tanti, il 25% circa della popolazione
italiana, e che la scienza, pur non salvandoci
dalla malattia, ha allungato la vita sempre di
pi. Dal 1950 gli europei hanno guadagnato 11
anni, gli americani 8,6, i giapponesi addirittura
17,6. Significa quindi che in Occidente le donne
vivranno in media sino a 86 anni e gli uomini
toccheranno gli ottantadue. Insomma un sacco
di tempo. Lungi dal sentirsi in colpa per questo
gli anziani non solo vogliono vivere pi a lungo
ma vogliono anche vivere bene o comunque
meglio.
Cicerone nel suo De Senectute diceva
Nessuno tanto vecchio, che non pensi di
vivere ancora un anno. Se a ci aggiungiamo
che nell'attuale societ occidentale vi una
concezione produttivistica della vita umana si
capisce che la vecchiaia non pi deposito di
sapere, ma ritardo, inadeguatezza, ansia per le
novit che non si riescono a controllare, impos-
sibilit di seguire cicli culturali e tecnologici,
quest'ultimi sicuramente pi rapidi dei primi.
Limitando le potenzialit fisiche e cogniti-
ve e quindi riducendo la capacit di performan-
ce di una persona, tanto pi se anziana, si
capisce perch l'anemia si presenta oggi sempre
pi come fattore invalidante. Appare quindi
anacronistica l'idea o la consuetudine a pensare
che un livello di emoglobina pi basso del
normale sia sufficiente o possa bastare a chi
vecchio, andato in pensione o magari
afflitto da altre patologie.
MA VERO CHE GLI ANZIANI HANNO
LIVELLI DI EMOGLOBINA MEDIAMENTE
PI BASSI DEI GIOVANI?
La risposta no.
Si pu tranquillamente affermare che il
sistema emopoietico delle persone anziane
sane, non sottoposte quindi a fattori di stress
come la perdita di sangue o la comparsa di
infezioni, assomiglia strettamente a quello dei
giovani.
Sebbene dall'et embrionale a quella adulta
anziana si verifichino cambiamenti dinamici di
localizzazione anatomica delle cellule
emopoietiche, con spostamento soprattutto
verso lo scheletro assiale, il numero dei
progenitori emopoietici non si modifica.
(1)
Queste osservazioni riguardo all'integrit dello
stato basale (steady-state) dell'emopoiesi
dell'anziano trova conferma nell'osservazione
Lanemia nellanziano
15
che i valori dei principali parametri
dell'emocromo (ematocrito, emoglobina,
leucociti, piastrine) sono pressocch
equivalenti a quelli dell'adulto giovane.
L'interpretazione dei dati dell'emocromo
non necessita pertanto di aggiustamenti
correlati all'et.
(1)
In ogni caso se le potenzialit basali
dell'emopoiesi vengono conservate durante il
fisiologico processo di invecchiamento, le
capacit di recupero e autorinnovamento delle
cellule staminali dopo uno stress ematologico
vanno incontro ad un graduale declino.
(2,3)
Conseguentemente, l'insorgenza di uno stress
emopoi et i co pu smascherare di fet t i
emopoietici correlati all'et e questi stessi
vengono definiti latent age-associated
defect. Questa incapacit di ripristinare
(3)
adeguatamente il turn over delle cellule del
sangue si associa ad un incremento
significativo dell'incidenza di anemia negli
anziani, soprattutto in quelli ospedalizzati o che
presentano patologie concomitanti.
COME FUNZIONA L'ERITRONE
PER PRODURRE GLOBULI ROSSI
E SINTETIZZARE L'EMOGLOBINA?
L'unit anatomo-funzionale dell'eritropoiesi
definita con il termine di eritrone: questo
comprende l'intera popolazione cellulare che va
dalle cellule staminali orientate in senso
eritroide fino agli eritrociti circolanti.
L'eritropoiesi avviene nel midollo osseo
Figura 1_ Regolazione dell'eritropoiesi
SCF
Flt3-L
IL- 6, 11, 12
GM-CSF
G-CSF
IL-3- IL-9
EPO
Emoglobinosintesi
BFU-E
BFU-E
CFU-E
TGF-
IFN-
TNF-
FP-4
MIP-1
-
+
16
attraverso il processo di differenziazione della
cellula staminale pluripotente nei progenitori
commissionati eritroidi (BFU-E e CFU-E), dai
quali originano i precursori morfologicamente
riconoscibili (proeritroblasto, eritroblasto
basofilo, policromatofilo, ortocromatico) e
infine i reticolociti e le emazie mature.
(4)
La crescita e differenziazione dei progenito-
ri emopoietici dipende dall'azione combinata di
fattori di regolazione positiva (EPO, SCF, G-
CSF, GM-CSF, IL-6, IL11, IL-12, IL-3, IL-9) e
negativa (TNF-, INF-, TGF-, FP-4, MIP-1)
prodotti principalmente dalle cellule accessorie
mieloidi e dalla componente stromale del
midollo osseo. (Figura 1)
(4)
Le BFU-E sono i primi progenitori sensibili
all'azione dell'eritropoietina (EPO), la cui
azione peraltro si esplica soprattutto a livello
delle CFU-E e continua fino allo stadio di
reticolocito. L'EPO una glicoproteina secreta
a livello renale dalle cellule del tubulo prossi-
male o da cellule endoteliali degli spazi intersti-
ziali peritubulari. Queste cellule sarebbero
(5)
dotate di una molecola proteica recante un
gruppo eminico che funziona come sensore
della quantit di ossigeno. L'EPO viene quindi
secreta in rapporto al grado di ipossia tissutale
renale e, legandosi a un recettore presente sulle
cellule eritroidi, determina una risposta che
consiste in un incremento della divisione
cellulare, della sintesi di emoglobina e di altre
proteine di membrana tra cui i recettori della
transferrina.
(6,7)
Il fine del processo di maturazione eritroide
quello di formare una cellula in grado di
mantenere in sospensione concentrazioni
elevate di emoglobina in uno stato funzional-
mente attivo e di adattarsi alle situazioni di
stress meccanico e chimico incontrate nel
microcircolo periferico.
L'emoglobina (Hb), pigmento contenuto nei
globuli rossi che conferisce al sangue il caratte-
ristico colore rosso, una proteina tetramerica
in grado di legare l'ossigeno e cederlo ai tessuti
Figura 2_Struttura della molecola di emoglobina
17
in condizioni fisiologiche con un meccanismo
che risente della tensione di ossigeno. L'Hb
costituita da due coppie di catene polipeptidi-
che (globine) uguali fra loro; a ciascuno di
queste catene attaccato un gruppo chimico,
denominato eme, composto da un anello
tetrapirrolico (protoporfirina IX) e da atomi di
ferro in forma di ioni bivalenti. L'eme situato
in una sorta di nicchia (tasca dell'eme) che si
viene a formare in ciascuna catena globinica.
(4,5)
L'emoglobina sintetizzata da cellule precurso-
ri dei globuli rossi, in particolare la sintesi delle
catene globiniche avviene all'interno dei
ribosomi, la sintesi dell'eme nei mitocondri.
(Figura 2)
L' emoglobina svolge nell' organismo
funzioni vitali, la pi importante delle quali
consiste nel trasporto dell'ossigeno dai polmoni
ai tessuti periferici, dove l'ossigeno viene
trasferito all'interno delle cellule per essere
utilizzato nei processi metabolici (respirazione
cellulare). Di conseguenza ogni condizione che
determini una riduzione della quantit di
emoglobina presente nel sangue (anemia) si
accompagna ad una riduzione della quota di
ossigeno trasportata e quindi disponibile per i
tessuti periferici. In un soggetto adulto vengono
prodotti giornalmente circa 7g di emoglobina, e
altrettanti ne vengono distrutti. L'emoglobina
viene distaccata dai globuli rossi e scissa nei
suoi costituenti fondamentali: globina, eme,
ferro. In particolare la degradazione dell'eme
porta alla formazione di bilirubina, metaboliz-
zata a livello epatico e poi escreta nella bile.
(8)
COME INVECCHIA L'ERITROPOIESI?
I meccanismi patogenetici che contribuisco-
no alla riduzione della riserva emopoietica
nella persona anziana non sono ancora comple-
tamente noti ma includono: a) il decremento del
pool di cellule staminali, b) la disregolazione di
citochine e fattori di crescita, c) l'inadeguata
produzione di eritropoietina.
I meccanismi patogenetici che contribuisco-
no alla riduzione della riserva emopoietica
nella persona anziana non sono ancora comple-
tamente noti ma includono: a) il decremento del
pool di cellule staminali, b) la disregolazione di
citochine e fattori di crescita, c) l'inadeguata
produzione di eritropoietina.
a) Cellule staminali e senescenza.
Le cellule staminali emopoietiche si
caratterizzano per la capacit di bilanciare la
propriet di autorinnovamento (self-renewal)
con quella differenziativa in tutte le linee
cellulari del sangue, per l' intera vita
dell'individuo, dalla fase embrionale a quella
adulta. Numerosi studi hanno focalizzato
l'attenzione sui cambiamenti della cellula
staminale indotti dall' invecchiamento
dell'individuo, valutandone in particolare gli
effetti sull'abilit di ricostituzione ematologica
dopo una dose letale di irradiazione corporea
totale e sulla potenzialit replicativa e di self-
renewal. I risultati ottenuti da modelli
(9,10)
sperimentali murini mostrano come il pool di
cel l ul e st ami nal i mi dol l ari aument a
significativamente con l'invecchiamento (fino a
cinque volte) ma l'efficienza di queste cellule
nei processi di homing e attecchimento in
riceventi irradiati notevolmente ridotta
rispetto al soggetto giovane. L'osservazione che
cellule staminali prelevate da donatori anziani
cessino di svilupparsi in riceventi irradiati
letalmente dopo un basso numero di
gener azi oni conf er ma l ' esaur i ment o
progressivo della loro capacit replicativa e di
autorinnovamento durante l'invecchiamento.
(11)
Cambiamenti del microambiente midollare,
soprattutto delle cellule stromali e del pattern
citochinico prodotto da esse, sembrano
18
b) Disregolazione citochinica
Con il termine frailty (fragilit,
debolezza) viene etichettata una condizione
tipica della persona anziana caratterizzata da
calo ponderale, riduzione della densit ossea,
riduzione della massa corporea, decremento dei
livelli sierici di albumina, aumento dei
mediatori solubili infiammatori e anemia da
lieve a moderata. In particolare la produzione
d i s r e g o l a t a d i a l c u n e c i t o c h i n e
proinfiammatorie, come l'IL-1, l'IL-6, il TNF-
, durante il processo fisiologico di
invecchiamento contribuisce in modo
determinante allo sviluppo di questo quadro
clinico. Questi fattori solubili normalmente
(15)
danno avvio e modulano la risposta
infiammatoria della fase-acuta durante una
infezione, un trauma, uno stress, agendo in
modo integrato; stato osservato che
l'invecchiamento comporta la progressiva
perdita dei meccanismi di controllo di tali
mediatori e che proprio la loro disregolazione
contribuisce ai cambiamenti fenotipici correlati
all'et. Inoltre elevati livelli di ciascuna di
queste citochine sono documentabili in molte
pat ol ogi e del l ' anzi ano come l ' art ri t e
reumatoide, l'aterosclerosi, il diabete e i
tumori. (Figura 3)
(16)
contribuire, insieme ad ogni forma di stress
emopoietico (come l'attecchimento in un
ricevente letalmente irradiato), al processo di
senescenza replicativa delle cellule
staminali.
(12,13)
Le cellule staminali, in generale, si trovano
in uno stato di quiescenza, permanendo
principalmente nelle fasi G0/G1 del ciclo
cellulare; questo status sembrerebbe
garantire una protezione dall'eventuale
esaurimento del pool staminale e preservare tali
cellule da eventi mutageni. Alcuni ricercatori
hanno dimostrato come le cellule staminali
emopoietiche midollari di topi anziani si
trovino al contrario in ciclo cellulare, nelle fasi
S/G2/M, a prescindere da stimoli esterni.
Questo fenomeno, verosimilmente attribuibile
all'alterato network di citochine midollari che
i nduce una ar bi t r ar i a si t uazi one di
mobilizzazione, comporta un maggiore turn
over cellulare, un aumento della fragilit del
DNA ed una riduzione dei suoi meccanismi di
riparo con conseguente predisposizione a
sviluppare neoplasie.
(14)
I meccanismi biologici implicati nel
processo di invecchiamento delle cellule
staminali emopoietiche costituisce tutt'oggi un
campo molto importante dell'attivit di ricerca.






Invecchiamento

Patologie Infiammatorie

Neoplasie


Farmaci (es.FANS)

Corticosteroidi

Ormoni sessuali




CITOCHINE

PROINFIAMMATORIE

(IL-1, IL-6, TNF-)

Processi catabolici CACHESSIA, SARCOPENIA

Attivit osteoclastica OSTEOPOROSI

Inibizione EPO ANEMIA







Stimolazione plasmacellule ? AUMENTO -
GLOBULINE

Proteine infiammatorie ? MAL.ALZHEIMER

Danno endoteliale? ATEROSCLEROSI

Figura 3_ Citochine pro-infiammatorie e frailty nell'anziano
19
L'alterata regolazione delle citochine pro-
infiammatorie ha degli importanti effetti
sull'eritropoiesi: inibizione della sintesi di
eritropoietina, rallentamento maturativo delle
CFU-E midollari (unit formanti colonie
eritrocitarie) e interferenza con il metabolismo
del ferro. Le principali modificazioni del
pattern citochinico riguardano una riduzione
dei livelli di IL-2 e GM-CSF e soprattutto un
incremento della produzione di IL-6.
(15)
L'IL-6 possiede un ruolo centrale nei
meccanismi di regolazione della flogosi e di
altre funzioni metaboliche o ormonali come
l'osteoclastogenesi, la spermatogenesi, la
st i mol azi one del l a vascol ari zzazi one
endometriale durante il ciclo mestruale, la
differenziazione delle cellule neuronali ed
implicata nella patogenesi di molte malattie
croniche correlate all'et come l'osteoporosi, la
malattia di Alzheimer, l'aterosclerosi e le
neoplasie. In risposta a stimoli infiammatori il
TNF- e l'IL-1 inducono la produzione di IL-6
che costituisce un elemento cruciale della
risposta infiammatoria, stimolando la
produzione di proteine della fase acuta come la
PCR, il fibrinogeno, i fattori del complemento e
l'1-antitripsina. Inoltre l'IL-6 ha degli effetti
sulla risposta immunitaria innata ed acquisita in
quanto induce la proliferazione e maturazione
di cellule B attivate, coinvolta nella
proliferazione di linfociti T timici e periferici,
attiva le cellule natural killer. Sebbene sia
accettato che in condizioni fisiologiche
l'espressione di IL-6 sia un processo finemente
controllato, non sono chiari i meccanismi che
ne stanno alla base; verosimilmente molti sono i
geni e i fattori, anche ormonali (estrogeni,
androgeni, glucocorticoidi), coinvolti in tale
regolazione. Si ipotizza infatti che l'aumentata
produzione di IL-6 con l'invecchiamento possa,
in parte, essere attribuita ad alterazioni
ormonali tipiche della menopausa ed
andropausa.
Nei soggetti giovani sani l'espressione di
IL-6 molto bassa e pertanto i livelli sierici di
tale citochina sono pressocch indeterminabili
in condizioni normali mentre aumentano in
seguito ad un processo infiammatorio, trauma,
stress. Numerosi studi hanno inoltre dimostrato
un incremento di IL-6 in soggetti sani dopo la
menopausa o andropausa, sottolineando una
significativa correlazione tra i livelli plasmatici
di tale citochina e il fisiologico processo di
invecchiamento. L'incremento di IL-6,
evidenziabile in una popolazione con et > 70
anni, si associa ad un progressivo declino fisico
e funzionale, a una riduzione dei valori di
emoglobina ed ematocrito, configurando il
quadro tipico della frailty dell'anziano.
(17)
Alcuni ricercatori ritengono che il deficit
latente dell'emopoiesi, caratterizzato da una
inadeguata produzione di cellule mature del
sangue durante una situazione di maggiore
fabbisogno, possa anche essere correlato ad una
difettiva produzione di fattori di crescita
emopoietici nell' et anziana. Studi
( 18)
clonogenici e di coltura cellulare, eseguiti su
cellule emopoietiche ottenute da animali da
esperimento e da campioni umani di soggetti
anziani, hanno dimostrato una alterata
produzione ed un diminuito rilascio del fattore
di crescita stimolante le colonie granulo-
monocitarie (GM-CSF), ipotizzando che tale
deficit influisca sulla capacit di rigenerazione
emopoietica durante il fisiologico processo di
invecchiamento.
(18)
c) Inadeguata produzione eritropoietina.
L'eritropoietina, l'ormone glicoproteico
prodotto e secreto dal rene in risposta all'ipossia
tissutale, stimola l'eritropoiesi promuovendo
principalmente la vitalit e differenziazione
delle CFU-E; in risposta all'anemia i soggetti
20
le patologie metaboliche o vascolari
(es.diabete mellito, ipertensione arteriosa),
tipiche dell'anziano, che accentuano il danno
tubulare renale, riducendo ulteriormente la
produzione di eritropoietina;
l'incapacit, in assenza di danno renale,
di sostenere una aumentata produzione di
eritropoietina, necessaria a mantenere
concentrazioni adeguate di emoglobina.
(20)
QUANDO PARLIAMO DI ANEMIA
NELL'ANZIANO E COME POSSIAMO
VALUTARLA?
Con il termine di anemia si intende una
riduzione della quantit totale di emoglobina
circolante nel sangue periferico e all'interno
degli eritrociti.
(4)
Fa c e ndo r i f e r i me nt o a i c r i t e r i
dell'Organizzazione Mondiale della Sanit
(World Health Organization, WHO), si
definisce anemia un livello di emoglobina (Hb)
inferiore a 13 g/dl nell'uomo e inferiore a 12
g/dl nella donna. Questi valori derivano dalla
(21)
media dei livelli di Hb determinati nei soggetti
sani e sono supportati da consolidate basi
fisiologiche. I livelli endogeni di eritropoietina
aumentano infatti quando l'Hb scende al di sotto
di 12 g/dl, confermando che l'ossigenazione
tissutale ottimale al di sopra di questi livelli e
che miglioramenti nella qualit di vita possono
essere raggiunti quando il valore di Hb sale da
11 a 12 g/dl. Il quesito se la definizione WHO di
anemia sia applicabile anche ad una
popolazione geriatrica o sia necessario adottare
nuovi criteri per questa categoria di pazienti
ancora oggetto di discussione.
Uno studio condotto su una popolazione di
donne sane, di et compresa fra i 70 e gli 80
anni, residenti in case di riposo, ha messo in
evidenza come il livello di Hb di 12 g/dl
costituisca un valore limite subottimale per la
giovani sani incrementano significativamente i
livelli di eritropoietina. Sebbene sia noto che un
deficit della risposta eritropoietinica sia
implicato nella patogenesi dell'anemia,
qualunque ne sia la causa, poco ancora si sa
riguardo i fisiologici cambiamenti dei livelli
sierici di tale fattore di crescita eritrocitario
durante l'invecchiamento, in particolare non
chiaro se la riduzione della risposta
eritropoietinica sia essa stessa una caratteristica
correlata alla senescenza o si associ alla
presenza di comorbidit nella popolazione
anziana. L'interpretazione dei dati ottenuti da
(19)
studi eseguiti sul modello murino e anche
sull'uomo hanno permesso di formulare due
conclusioni:
1) con l'aumentare dell'et, nelle persone
che non sviluppano anemia, la produzione di
elevati livelli di eritropoietina necessaria per
mantenere una concentrazione normale di
emogl obi na. Ver osi mi l ment e quest o
meccanismo conseguenza di una fisiologica
r esi st enza o di mi nui t a r esponsi vi t
all'eritropoietina da parte dei progenitori
er i t r oi di , che s i s vi l uppa dur ant e
l'invecchiamento;
2) nelle persone che sviluppano anemia
alcuni processi interferiscono con la
produzione e secrezione di eritropoietina
necessaria a mantenere un normale livello di
emoglobina. I principali meccanismi implicati
nell'inadeguata risposta eritropoietinica
all'anemia nella persona anziana sono:
la disregolazione citochinica che
contribuisce alla ridotta produzione di
eritropoietina e alla sua minore responsivit sui
precursori midollari;
la disfunzione interstiziale renale,
spesso occulta, senza un significativo
cambiamento del filtrato glomerulare;
il deficit progressivo della funzione
escretoria renale;
21
definizione di anemia nella donna anziana;
l'analisi dei dati ottenuti dall'esecuzione di tests
motori ha infatti evidenziato come le
prestazioni migliori venissero ottenute da
donne con valori di Hb compresi tra 13 e 14
g/dl, suggerendo pertanto l'opportunit di un
innalzamento del cut-off attualmente
utilizzato.
(22,23,24)
Nel paziente anziano la presenza di altre
comorbidit, la diminuita percezione dei
sintomi, l'accettazione di una limitazione
funzionale secondaria all'et e l'errata
assunzione generale che l'anemia sia una diretta
e naturale conseguenza dell'invecchiamento,
comportano spesso una trascuratezza nella
valutazione di questa condizione clinica.
Poich l'anemia molto comune nella
popolazione anziana e se non diagnosticata pu
causare seri problemi clinici per i pazienti e
incrementare i costi della sanit pubblica, uno
screening generale degli individui anziani per
questa patologia dovrebbe essere seriamente
considerato. La valutazione dell'anemia
nell'anziano simile a quella del giovane e
particolare attenzione deve essere indirizzata
ad alcune condizioni quali la carenza marziale,
che potrebbe rappresentare il primo segnale di
un pr ocesso neopl ast i co del t r at t o
gastroenterico, il deficit di eritropoietina,
correlato ad un quadro di insufficienza renale, il
deficit di vitamina B12, spesso indicatore di
una s i t uazi one di mal nut r i zi one o
malassorbimento ed infine la mielodisplasia. E'
i mport ant e sot t ol i neare come spesso
nell'anziano coesistono diverse forme di
anemia e ci pu rendere la presentazione
clinica-laboratoristica abbastanza inusuale; per
esempio la combinazione di una anemia
sideropenica, tipicamente microcitica, e di una
anemia da carenza di cobalamina, tipicamente
macrocitica, pu risultare in un quadro di
anemia normocitica oppure una anemia
secondaria ad una perdita di sangue cronica pu
presentarsi in modo molto severo a causa della
coesistenza di un deficit di eritropoietina.
I primi tests di laboratorio da eseguire nella
valutazione di una paziente anziano anemico
devono includere:
emocromo completo + formula
leucocitaria;
striscio di sangue periferico;
conta reticolocitaria.
La conta reticolocitaria in grado di
discriminare una anemia ipoproliferativa, nella
quale il numero di reticolociti basso, da una
anemia secondaria ad una emolisi o emorragia,
nelle quali vi un aumento assoluto dei
reticolociti, espressione del meccanismo di
compenso midollare. Un indice reticolocitario
alto ( 2) indica pertanto una perdita acuta di
sangue o una emolisi mentre un indice
reticolocitario basso (< 2) deve far sospettare
una insufficienza midollare, una carenza
marziale o di vitamina B12 e/o folati, una
ridotta stimolazione midollare da inadeguata
produzione di eritropoietina: per differenziare
queste forme necessario prendere in
considerazione altri indici eritrocitari
dell'emocromo, in particolare il volume
corpuscolare medio (MCV).
3
Se l'MCV risulta > 100 m (>80 fl) ci
troviamo di fronte ad una anemia macrocitica
ed in questo caso raccomandabile dosare i
livelli di cobalamina e folati (ed eventualmente
di omocisteina e acido metilmalonico) per
escludere una anemia secondaria alla carenza di
tali sostanze. Se i livelli di queste vitamine
dovessero risultare adeguati la presenza di
emazie macrocitiche dovrebbe indirizzare
l'attenzione e le indagini verso la presenza di
una mielodisplasia midollare.
22
3
Se l'MCV <100 m (< 80 fl),
configurando il quadro di una anemia
microcitica, imprescindibile la determinazione
del bilancio marziale che se risultasse in
negativo dovrebbe comportare il proseguimento
di ulteriori indagini per escludere una perdita di
sangue cronica dal tratto gastroenterico. Un
dosaggio di ferritina sierica < 15 ng/mL
rappresenta un indice quasi certo di carenza di
ferro; in ogni caso in molti pazienti con
concomitante infezione, neoplasia o processo
infiammatorio il valore di ferritina pu salire
anche a valori superiori a 200 ng/mL, seppur in
presenza di sideropenia.
Una diagnosi di anemia da malattia cronica,
in genere normocitica talora microcitica, si
caratterizza per una discrepanza tra il valore
basso della saturazione della transferrina (<
20%) e il valore alto della ferritina sierica (>
100 ng/mL).
La det ermi nazi one dei l i vel l i di
eritropoietina deve essere effettuata in tutti i
casi di patologia renale con clearance della
creatinina < 50 ml/min ma anche indicata in
tutte le anemie iporigenerative proprio per la
risposta eritropoietinica inadeguata che
frequentemente si osserva nei pazienti anziani.
Infine l'esecuzione dell'aspirato midollare
(e/o biospia ossea) deve essere riservata a tutti i
casi di pancitopenia, di sospetta mieloftisi, di
neoplasia o quando le cause di anemia
rimangono ancora ignote dopo gli studi non
invasivi. La valutazione midollare, quando
eseguita, si deve accompagnare all'indagine
citogenetica per porre eventualmente diagnosi
di mielodisplasia. (Figura 4)
(25)
QUAL L' IMPATTO CLINICO
DELL'ANEMIA NELLA PERSONA ANZIANA?
E' molto difficile separare le dirette conseguenze
cliniche dell'anemia dalle altre comorbidit
frequentemente osservate negli anziani; in ogni
caso, a prescindere dalla causa sottostante,
l'anemia costituisce un fattore di rischio
indipendente di mortalit e di svariate
complicazioni cliniche.
Associazione tra anemia e mortalit'
Alcuni trials clinici hanno evidenziato
come la presenza di anemia nella popolazione
anziana incrementa significativamente il
rischio di mortalit. Un ampio studio
(26)
olandese ha valutato e registrato, per un periodo
di 10 anni, i livelli di emoglobina di 755 pazienti
di et = 85 anni, viventi in comunit. L'analisi
dei dati ha mostrato la presenza di anemia
(secondo i criteri WHO) nel 28% degli uomini e
nel 17% delle donne con un aumento
significativo del rischio di mortalit (2,29%
negli uomini e 1,6% nelle donne) nei pazienti
con anemia rispetto alla controparte sana.
(27)
Risultati analoghi erano sono stati riportati in
un precedente studio americano, dove emergeva
che la sopravvivenza dei pazienti anziani (=65
anni) con anemia era significativamente ridotta
rispetto a quella attesa nella popolazione bianca
statunitense, una volta confrontata per fasce di
et e sesso. Nella popolazione anziana
(28)
l'anemia oltre ad aumentare il rischio di mortalit
si associa anche ad un incrementato rischio di
complicanze che richiedono l'ospedalizzazione
dei pazienti.
(29)
Complicazioni cardiovascolari
In presenza di malattia cardiaca ed in
particolare di coronaropatia l' anemia,
determinando un peggioramento dell'angina,
23
Anemia documentata: Hb< 12 g/dl (uomo); Hb< 13 g/dl (donna)
Anamnesi;esame obiettivo; segni di insufficienza renale o epatica;
sanguinamenti dal tratto gastroenterico o genitourinario
Trattare la causa
sottostante
Emocromo; conta reticolocitaria; striscio periferico
Striscio periferico diagnostico;
perseguire la causa
Conta reticolocitaria normale o ridotta :
inadeguata risposta
Conta reticolocitaria aumentata:
adeguata risposta, sospettare una perdita di sangue o emolisi
Indici eritrocitari
MCV > 80 fl MCV < 80 fl
Considerare alcolismo, ipotiroidismo
epatopatia
Considerare patologia renale
Dosare i livelli di vitamina B12 e folati
Valutare il bilancio marziale:ferritina,TIBC
Saturazione transferrina
Vit B12 bassa
Vitamina B12 e folati normali
Folati bassi Sideremia<60g/dl
TIBC<250g/dl
Saturazione<20%
Ferritina>100ng/mL
Sideremia=60g/dl
TIBC 250-400g/dl
Saturazione>20%
Ferritina15-100ng/mL
Sideremia<60g/dl
TIBC >400g/dl
Saturazione<16%
Ferritina< 15ng/mL

Anemia da malattia cronica
Sospettare deficit marziale
Valutare B12 e folatise non eseguiti;
Se normali trattare il deficit marziale
Considerare aspirato midollare
se non risposta alla terapia marziale
Anemia sideropenica
Trattare con solfato ferroso
325 mg/die
Dosare acido
metilmalonico
e omocisteina
normale
MMA
elevato
Omocisteina
elevata
Deficit folati Deficit B12
Valutare bilancio marziale
se non eseguito;se normale
Anemia da causa non nota
Considerare
biopsia ossea
Somministrare
Acido folico5 mg/die
Trattare
con Vit.B12
1000-2000
g/die
Controllare conta reticolocitaria dopo 1-2 settimane di trattamento

Figura_4 Algoritmo per la valutazione dell'anemia nel paziente anziano
24
cardiaca promuovendo la fibrosi, la morte delle
cellule miocardiche, l'ipertrofia ventricolare
sinistra e la dilatazione. In assenza di
(31)
disordini cardiaci sottostanti una anemia severa
(Hb < 8 g/dl) pu causare una insufficienza
cardiaca congestizia.
In presenza infine di malattia renale cronica
in stadio avanzato l'aumento della gettata
cardiaca, quale meccanismo compensatorio
dell'anemia, conduce ad un graduale ma
progressivo ispessimento della parete
ventricolare; in questi pazienti ogni riduzione di
emoglobina di 1g/dl si associa ad un incremento
del 6% del rischio di ipertrofia ventricolare
sinistra. Una regressione, anche parziale, di
(32)
questi cambiamenti morfologici del miocardio
dopo correzione dell'anemia con eritropoietina
stata dimostrata nei pazienti affetti da malattia
renale cronica.
(33)
Se l'anemia ha un ruolo indipendente nella
genesi dell'ipertrofia ventricolare sinistra e
nella conseguente cardiopatia, interventi
precoci mirati alla sua correzione potrebbero
essere importanti nella prevenzione e nel
contribuisce all'aumento dell'incidenza di altre
complicazioni cardiovascolari le quali
rappresentano gli effetti dei meccanismi
emodinamici compensatori innescati dalla
stessa anemia.
Processi di adattamento fisiologico
all'anemia, finalizzati a mantenere una
adeguata distribuzione di ossigeno ai tessuti,
includono non solo cambiamenti emodinamici
(aumento del precarico, vasodilatazione
periferica, effetto inotropo e cronotropo
positivo, ma anche del microcircolo (riduzione
della viscosit ematica, maggiore estrazione di
ossigeno dai tessuti per spostamento della curva
di dissociazione Hb-0 , reclutamento e
2
formazione di nuovi vasi collaterali) e sono
principalmente mediati dall'attivazione dei
sistemi simpatico e renina-angiotensina-
aldosterone. (Figura 5)
(30)
L'et, le comorbidit e le patologie cardiache
possono limitare la fisiologica risposta
all'anemia; inoltre l'attivazione dei sistemi
simpatico e renina-angiotensina-aldosterone
esercitano un effetto negativo sulla funzione

Figura_5 Rappresentazione dei meccanismi di compenso cardiovascolare dell'anemia
ANEMIA
Diminuzione eritrociti Diminuzione emoglobina
Diminuzione viscosit
Incremento ritorno venoso
Diminuzione resistenze periferiche
Diminuzione distribuzione di ossigeno
Aumentata attivit simpatica
Incremento frequenza cardiaca Incremento tono venoso
25
trattamento di malattie cardiovascolari e renali
croniche.
Complicazioni neurologiche
Cefalea, perdita di concentrazione,
depressione rappresentano i sintomi neurologici
pi comunemente riscontrabili negli anziani con
anemia. Nonostante la limitatezza dei dati
riguardo gli effetti specifici neurologici
dell'anemia, alcuni studi condotti in pazienti
nefropatici hanno mostrato come la presenza di
anemia contribuisca al deficit delle funzioni
cognitive e che i pazienti affetti da insufficienza
renale cronica spesso presentano confusione
mentale, difficolt di concentrazione, riduzione
dei riflessi, perdita della memoria. L'anemia
(34)
pu danneggiare le funzioni cerebrali o in modo
diretto (riducendo la distribuzione di ossigeno al
tessuto cerebrale con alterazione di importanti
processi metabolici), o in modo indiretto
(aumentando il flusso ematico cerebrale con
conseguente aumentato trasporto di tossine
uremiche al cervello). Una anemia acuta
(35)
isovolemica comporta un subdolo rallentamento
della capacit di elaborazione mentale e della
memoria; inoltre riduce il livello di energia totale
dell'individuo.
(36)
L'anemia sembra costituire inoltre un
fattore di rischio per l'insorgenza della malattia
di Al z he i me r e di a l t r e ma l a t t i e
neurodegenerative, che colpiscono una larga
fascia della popolazione anziana, costituendo
un serio problema di salute pubblica. Lo studio
greco di Argyriadou sottolinea la
( 3 7 )
correlazione tra anemia, in particolare da
carenza di cobalamina, e deficit cognitivo;
molti per sono i quesiti riguardo i meccanismi
di insorgenza della demenza e se una terapia
suppletiva con la vitamina possa evitare o
almeno rallentare la sua comparsa.
(38)
Effetti sul benessere fisico e sulla qualit di
vita: lafatigue
E' ampiamente documentato in letteratura
che, indipendentemente dalla causa, una
anemia non trattata si associa ad astenia,
declino funzionale, aumentato rischio di
cadute, incremento della fatigue e
conseguente riduzione della qualit di vita.
(39)
Una serie di studi hanno recentemente
analizzato il rapporto tra anemia e declino
funzionale. Chaves et al., in un gruppo di donne
anziane arruolate nel Women's Health and
Aging Studies I e II (WHAS I,II), hanno
studiato la relazione tra concentrazione di
emoglobina, difficolt motorie e funzione
fisica. Nelle pazienti arruolate oltre a valutare
(40)
la capacit di svolgere alcune attivit fisiche
quali percorrere un quarto di miglio o salire 10
gradini, sono state effettuate prove di
equilibrio, prove di velocit di marcia, prove di
abilit nell'alzarsi dalla sedia. I risultati hanno
mostrato una significativa relazione tra Hb e
performance fisica anche nei soggetti in cui la
concentrazione di emoglobina era entro il range
di normalit definito dall'OMS (12-16 g/dl di
Hb); in base proprio ai dati ottenuti stata
sollevata la questione riguardo il livello di Hb di
12 g/dl che potrebbe essere un valore cutt-off
subottimale per definire l'anemia nelle donne
anziane, almeno nell'ottica della funzionalit
fisica. In un altro studio prospettico di coorte
durato 4 anni condotto su una popolazione di
1146 anziani di 71 anni ed oltre (sia uomini che
donne) facenti parte dell' Established
Populations for Epidemiologic Study of the
elderly (EPESE), Pennix et al. hanno studiato la
possibilit che l'anemia potesse essere un
fattore di rischio di declino funzionale e
disabilit. Nei soggetti arruolati sono state
(41)
indagate la capacit nelle attivit della vita
quotidiana, l'equilibrio, le prove di velocit di
26
marcia, le prove di abilit nell'alzarsi dalla
sedia, le prove di forza muscolare. I pazienti
con anemia hanno mostrato, al termine dei 4
anni dello studio, un declino funzionale
significativamente superiore ai pazienti non
anemici, avendo ottenuto dei punteggi
costantemente pi bassi alle prove funzionali ed
una forza muscolare significativamente
ridotta.
(41)
Le donne anemiche (Hb < 12 g/dl) hanno
mostrato i punteggi funzionali peggiori, seguite
dalle donne con anemia borderline (Hb tra 12-
13 g/dl). Entrambi i sottogruppi hanno mostrato
un significativo declino funzionale rispetto a
quello delle donne con emoglobina compresa
tra 13 e 15 g/dl e un quadro simile si osservato
per gli uomini.
In uno studio pi recente sempre Pennix e i
suoi collaboratori hanno esaminato la possibile
associazione tra anemia, disabilit, performance
fisica, forza muscolare ed esistenza di uno stato
flogistico latente. Sono stati studiati 1156
(42)
soggetti anziani ultrasessantacinquenni arruolati
nello studio in Chianti condotto in Italia, nella
regione Toscana; la disabilit stata indagata
tramite la valutazione della capacit nelle attivit
della vita quotidiana, la performance fisica
tramite test del cammino per 4 m, prove di
equilibrio e la prova dell'alzarsi dalla sedia; la
forza muscolare stata valutata tramite test al
dinamometro di estensione del ginocchio e di
chiusura della mano, sono stati inoltre dosati i
livelli sierici di IL-6, TNF-, PCR.
L'elaborazione dei dati ottenuti ha confermato
ancora una volta che i soggetti anemici
present avano un grado di di sabi l i t
significativamente superiore ai non anemici, con
peggiore performance fisica e ridotta forza
muscolare; inoltre i livelli dei markers di
infiammazione studiati sono risultati
strettamente correlati al rischio di disabilit e le
persone con anemia avevano livelli di IL-6,
TNF-, PCR significativamente pi elevati dei
controlli. E' probabile quindi che la fatigue e la
ridotta ossigenazione muscolare, correlate
all'anemia, possano indebolire la forza
muscolare, compromettendo in tal modo la
performance fisica del paziente.
La presenza di anemia stata inoltre
associata significativamente al rischio di
cadute; quest'ultime rappresentano la maggiore
causa di mortalit e morbilit nella popolazione
anziana. La debolezza, la ridotta forza
muscolare, l'instabilit nei movimenti, la
vertigine, sono tutti fattori che rendono pi
suscettibili alle cadute le persone anziane
anemiche.
(43)
Con il termine di fatigue viene definito
uno stato di stanchezza, tensione nervosa,
debolezza, associato ad una sensazione di
esaurimento. La fatigue, espressione di un
meccanismo di risposta allo stress fisico o
psicologico, costituisce pertanto una reazione
difensiva contro l'avvio di attivit che
potrebbero esaurire le riserve funzionali
dell'individuo. Anche la fatigue si correla
strettamente con l'anemia, di cui pu
rappresentare un sintomo di esordio. In pazienti
neoplastici con et superiore ai 60 anni stata
evidenziata una correlazione negativa tra livelli
di emoglobina e severit della fatigue; in questo
contesto il 66% dei pazienti con Hb < 12 g/dl e il
34% di quelli con Hb = 12 g/dl hanno lamentato
una interferenza con le normali attivit
quotidiane.
(44)
L'anemia nel paziente anziano neoplastico
I tumori rappresentano le malattie pi
comuni nella popolazione generale e la loro
prevalenza incrementa con l'aumentare dell'et.
Oltre il 50% di tutti i nuovi casi di neoplasia
sono diagnosticati in soggetti con et = 65 anni e
circa il 60% di tutte le morti per tumore si
27
verifica in questa fascia della popolazione.
L'anemia rappresenta un problema frequente
nella popolazione anziana neoplastica,
costituendo un importante fattore prognostico
di sopravvivenza per molti tipi di tumore. Molti
studi clinici retrospettivi hanno evidenziato
come l'anemia non solo rappresenti un fattore
prognostico negativo ma, in determinate
situazioni, un parametro predittivo negativo di
risposta al trattamento, sia nei tumori solidi che
ematologici. I dati di laboratorio mostrano
(45)
che l'ipossia cellulare, secondaria all'anemia, si
associa ad una maggiore instabilit genetica
delle cellule cancerose, ad una aumentata
resistenza alla radio-chemioterapia, ad un
incremento del potenziale metastatico, a una
ridotta apoptosi; in modelli animali l'aumento
dei livelli di emoglobina nelle cellule tumorali
ipossiche incrementa la sensibilit cellulare
agli agenti chemioterapici. Dati preclinici e
(46)
cl i ni ci suggeri scono pert ant o che i l
mantenimento o il ripristino di normali livelli di
emoglobina nei pazienti neoplastici possa
influenzare l'outcome clinico, la risposta al
trattamento e la sopravvivenza.
(47)
La qualit di vita rappresenta l'obiettivo
principale del trattamento nei pazienti anziani
con cancro, soprattutto in quelli sottoposti a
terapie palliative e pertanto prioritario
comprendere quali siano i fattori che la
influenzano; il livello di emoglobina e quindi la
correzione dell'anemia correlano positivamente
con la qualit di vita in questa categoria di
pazienti.
(48)
COS' CHE INFLUENZA LA PREVALENZA
DELL'ANEMIA NEL SOGGETTO ANZIANO?
I fattori che influenzano la prevalenza
dell'anemia nella popolazione anziana,
determinandone l'estrema eterogeneit, sono i
seguenti: l'et, il sesso, il gruppo etnico, lo stato di
salute e le condizioni di vita. I dati epidemiologici
americani elaborati dal Third National Health
and Nutrition Examination Survey (NHANES
III) sono stati ottenuti grazie alla
( 49)
partecipazione con interviste, visite cliniche,
analisi di laboratorio, di circa 4000 persone
anziane residenti presso la propria abitazione. In
questa popolazione la prevalenza di anemia viene
stimata al 10%, con un raddoppiamento di questa
percentuale per ogni decade dopo i 65 anni di et,
evidenziando come circa il 25% degli ottuagenari
sono anemici.
Mentre negli adulti giovani l'anemia pi
comune nelle donne (fenomeno principalmente
dovuto alla maggiore prevalenza di anemie da
carenza marziale nelle donne in et fertile) negli
adul t i anzi ani pi frequent ement e
riscontrabile negli uomini. Considerando la
fascia di et dai 75 agli 84 anni la prevalenza
dell'anemia di circa il 15,7 % negli uomini e
del 10,3 % nelle donne. (Figura 6)
(50,51)
Il NHANES III ha inoltre evidenziato una
differenza significativa della prevalenza
dell'anemia nella popolazione anziana, fra i
diversi gruppi etnici (es: 27,8% nei neri non
ispanici rispetto al 9% nei bianchi non ispanici).
6
1,5
4,4
7,8
15,7
26,1
8,7
12,2
6,8
8,5
10,3
20,1
0
5
10
15
20
25
30
0-16 17-49 50-64 65-74 75-84 > 85
Et (anni)
%
a
n
e
m
i
a
(
c
r
i
t
e
r
i
W
H
O
)
maschi
femmine


Figura 6_ Prevalenza dell'anemia nella popolazione anziana residente
presso la propria abitazione, stratificata per et e sesso
28
(Figura 7)
Questi dati fanno emergere una importante
questione riguardo l'adeguatezza della
definizione WHO di anemia e la sua appropriata
applicabilit per tutte le razze. Per esempio alcuni
autori hanno proposto di fissare per la
popolazione nera dei valori-limite di Hb di 1 o 2
g/dl al di sotto dei livelli utilizzati per la
popolazione bianca, sottolineando proprio le
differenze biologiche tra i due gruppi razziali.
(52)
La conferma che la prevalenza dell'anemia
sia influenzata dallo stato di salute e dalle
condizioni di vita della persona anziana si
evince dall'osservazione che il suo riscontro
particolarmente frequente negli anziani
ospedalizzati o residenti in case di cura o istituti
geriatrici. I risultati ottenuti da una recente
analisi effettuata su un campione di 900 anziani
di et mediana di 82 anni, ricoverati in case di
cura, hanno evidenziato un tasso di anemia pari
al 48%, valore significativamente pi alto
rispetto a quello determinabile in una
popolazione della stessa et residente presso la
propria abitazione. (Tabelle 1 e 2)
(53)
9,2
27,5
11,5
29,4
11,8
8,7
28,6
9,8
7,8
10,2
9
27,8
10,4
14,8
10,6
0
5
10
15
20
25
30
35
non ispanici bianchi non ispanici neri messicani altro popolazione totale >
65 anni
%
p
e
r
s
o
n
e
c
o
n
a
n
e
m
i
a
maschi
femmine
totale

Figura 7_ Prevalenza anemia in una popolazione > 65 anni,
stratificata per gruppo etnico e sesso

PAZIENTI OSPEDALIZZATI

RESIDENTI IN CASE DI CURE O ISTITUTI GERIATRICI



PAZIENTI ESTERNI IN ACCESSO A VISITE PRIVATE

RESIDENTI A CASA


++


A


N


E


M


I


A


+/-

Tabella 1_ Prevalenza dell' anemia nelle varie sottopopolazioni di soggetti anziani
29
QUALI SONO LE PRINCIPALI CAUSE
DI ANEMIA NELL'ANZIANO?
Le cause dell'anemia nelle persone anziane,
riportate in un recente studio del NHANES III,
possono essere raggruppate in tre grandi
gruppi: 1)anemia da carenza nutrizionale; 2)
anemia da infiammazione cronica; 3) anemia da
causa ignota. (Tabella 3)
La determinazione eziologica dell'anemia
nella popolazione anziana pu risultare
difficoltosa, con necessit di approfondimenti
diagnostici (es. aspirato midollare), per la
presenza di comorbidit richiedenti spesso
l'assunzione di svariati farmaci. In ogni caso, e
pi spesso che nei giovani, l' anemia
dell' anziano spesso multifattoriale;
malnutrizione, sanguinamenti con conseguente

PREVALENZA ANEMIA (%)


VARIABILI

UOMINI

DONNE

Valore albumina

< 3,5 g/dl

> 3,5 g/dl



61,5

13,9


48,8

11,2

Valore cr eatinina

> 1,5 mg/dl

< 1,5 mg/dl



27,3

12


29,9

11

Razza

nera

bianca



36,4

14,3


30,3

11,6

Istituzionalizzazione

si

no



26,4

14,5


19,8

12

Precedenti
ospedalizzazioni

si

no




21

13,5



19,4

11,1

Tabella 2_ Variabili che influenzano la prevalenza dell'anemia nella popolazione anziana

EZIOLOGIA

% ANEMIA
1.CARENZA NUTRIZIONALE: 34%
Folati e/o B12 14%
Ferro con o senza folati/B12 20%
2.MALATTIA CRONICA 32%
Malattia cronica renale 8%
Malattia cronica 20%
Malattia cronica renale + malattia cronica 4%
3.IDIOPATICA (da causa ignota) 34%
Sindrome mielodisplastica 9%

30
Tabella 4_Deficit di cobalamina nella popolazione anziana: definizione


oppure


Livelli di cobalamina sierica < 150 pmol/l

- e livelli di omocisteina sierica > 13 mol/L

-

o livelli di acido metilmalonico > 0,4 mol/L (in assenza di
insufficienza renale o deficit di vitamina B6 e folati)

ivelli di cobalamina sierica < 150 pmol/L in due separati rilievi

L
spesso non viene riconosciuto o indagato per le
manifestazioni cliniche piuttosto sfumate di
presentazione. La potenziale seriet delle
complicanze legate alla sua riduzione (in
par t i col ar e quel l e neur ol ogi che ed
ematologiche) rende per imprescindibile il
dosaggio di questo fattore nella persona anziana.
Studi epidemiologici hanno mostrato una
prevalenza del deficit di cobalamina pari al 12%
nella popolazione anziana residente in comunit
mentre questa percentuale si alza fino al 30-40%
nei pazienti anziani ospedalizzati o con
comorbidit associate.
Definizione
Il deficit di cobalamina si stabilisce in base alla
determinazione dei valori sierici di cobalamina e
di due suoi metaboliti, l'omocisteina e l'acido
metilmalonico. Livelli elevati di omocisteina
(iperomocisteinemia) possono anche essere
causati da un deficit di folati e vitamina B6 e
quindi prima di porre diagnosi di anemia da
carenza di vitamina B12 necessario dosare
questi due fattori. I valori cutoff dei livelli di
cobalamina sierica sono stati ottenuti
confrontando pazienti con complicanze note con
pazienti senza complicazioni, nelle varie fasce di
et. La definizione attualmente pi utilizzata di
deficit di cobalamina per i soggetti anziani
riportata nella Tabella 4.
(56,57)
Cobalamina: metabolismo e funzione
Il metabolismo della cobalamina
complesso e richiede molti passaggi ognuno dei
quali, se alterato, pu condurre ad una situazione
di carenza di tale vitamina (Figura 8).
L'organismo umano non in grado di
deficit marziale, patologie croniche, infezioni,
neoplasie, possono coesistere rendendo in tal
modo pi difficile il percorso diagnostico.
(54
1. ANEMIA DA CARENZA
NUTRIZIONALE
La valutazione dello stato nutrizionale del
paziente riveste un ruolo importante nella
definizione della causa di anemia dell'anziano e
troppo spesso il riconoscimento di una
situazione di malnutrizione viene sottostimato.
Lo stato nutrizionale di una persona viene
definito sulla base della determinazione di
alcuni parametri laboratoristici quali: albumina
sierica, transferrina, ferritina, percentuale
saturazione della transferrina, colesterolo,
colinesterasi, vitamina B12, acido folico, zinco,
conta assoluta dei linfociti.
In situazioni di comorbidit alcuni di questi
tests di laboratorio possono essere interpretati
non adeguatamente, come ad esempio il valore
della ferritina sierica in caso si concomitante
patologia infiammatoria. La malnutrizione, pi
spesso presente negli anziani ospedalizzati, pu
riflettere una situazione di solitudine,
depressione, inadeguata dentizione, perdita
dell'appettito e pu essere secondaria a malattie
sistemiche o deficit cognitivi. Una maggiore
attenzione allo stato nutrizionale del paziente
ed eventualmente agli interventi da applicare
per migliorarlo, dovrebbe essere rivolta gi dal
primo approccio all'anziano anemico.
(55)
DEFICIT DI VITAMINA B12
Il deficit di vitamina B12 o cobalamina si
verifica frequentemente nei soggetti anziani ma
31
1) La cobalamina (Cbl) introdotta con il cibo animale entra
nello stomaco legata a proteine (P) specifiche. 2) La pepsina e
l'acido cloridrico dello stomaco distaccano la proteina P e
rilasciano la cobalamina libera. La maggior parte della
cobalamina libera si lega alla proteina R che rilasciata dalle
cellule parietali dello stomaco e dalle ghiandole salivari. Il
fattore intrinseco (FI) anch'esso secreto nello stomaco ma il
suo legame con la cobalamina debole in presenza del fattore
salivare e gastrico R. 3) Nel duodeno gli enzimi pancreatici
degradano la proteina R favorendo il rilascio della
cobalamina. 4) La cobalamina lega il FI ed il complesso Cbl-
FI prosegue lungo il tenue fino all'ileo distale dove, sui
microvilli della mucosa ileale, sono localizzati i recettori del
FI. 5) Il legame con il recettore comporta l'endocitosi del
complesso con rilascio endocellulare della cobalamina e
riciclaggio del recettore. 6) La cobalamina si lega quindi a
proteine di trasporto specifiche note come transcobalamina I,
II e III (TCI, TCII, TCIII). La TCII, sebbene sia la meno
rappresentata tra le transcobalamine (10%), la pi
importante perch in grado di trasportare la cobalamina in
tutte le cellule dell'organismo. 6) La cobalamina attraverso il
sistema portale entra in circolo e trasportata in tutte le cellue.
7) All'interno di ogni cellule il complesso Cbl-TCII viene
endocitato e la Cbl viene liberata e convertita nelle due forme
coenzimatiche, metilcobalamina e adenosilcobalamina.
Figura_8 Fasi del metabolismo cobalamina

BOCCA R ghiandole salivari
Cbl

(1)

P

ESOFAGO

Cbl-P


STOMACO IF

P Cbl

R (2)


DUODENO Cbl-R

pancreas

(3)

R CbL IF

ILEO
CbL-IF recettore FI

( microvilli mucosa)

(4)(5)

SISTEMA PORTALE


Cbl-TCI, Cbl-TCII, Cbl-TCIII (6)

INTERNO CELLULE

adenosilcobalamina Cbl metilcobalamina


Membrana plasmatica
Cbl III
Recettore TCII
TCII
Cobalamina
Cbl III
lisosoma
Cbl III
Degradazione TC II
TCII TCII
Cbl II
Cbl I
Cbl I
Cbl II
Cbl III
reduttasi
Mitocondrio
reduttasi
Metilmalonil CoA Succinil CoA
AdoCbl
reduttasi
Metionina
Omocisteina
H4PteGlu
MeCbl
5-CH3H4PteGlu
Citoplasma
Metionina Sintetasi
La Cobalamina (Cbl), legata alla proteina di trasporto transcobalamina II (TCII), entra nella cellula attraverso un
meccanismo di endocitosi mediato dal recettore della transcobalamina II. Gli enzimi lisosomiali degradano la TCII,
liberando in tal modo la cobalamina. La Cobalamina III (Cbl III) rappresenta la forma pi ossidata di cobalamina, e la
cobalamina II (Cbl II) e la cobalamina I (Cbl I) costituiscono le forme ridotte. Nel mitocondrio la cobalamina
convertita in Adenosilcobalamina (AdoCbl), un enzima coinvolto nella conversione del metilmalonil-CoA (MM-CoA)
in succinil-CoA. Nel citoplasma la cobalamina funziona come un coenzima nelle reazioni catalizzate dalla metionina
sintetasi. (PteGlu=acido folico, MeCbl=metilcobalamina.
Figura 9.A_ Uptake cellulare della cobalamina e sua processazione
32
Figura 9. B_ Vie enzimatiche intracellulari che richiedono la cobalamina
Acido folico
Tetraidrofolato
5-Metil -tetraidrofolato
5,10 -Metilentetraidrofolato
NADPH
+
H
+
NADP
+
COBALAMINA I
Membrana plasmatica
Metionina
Omocisteina
Cistationina
Cisteina
Vitamina B6

Cause di deficit di vitamina B 12
Nella popolazione anziana il deficit di
cobalamina principalmente causato dal
malassorbimento della vitamina legata al cibo
(food-cobal ami n mal absorpt i on) e
dall'anemia perniciosa; i deficit alimentari
(dieta vegetariana), il malassorbimento
intestinale e le deficienze congenite di enzimi
coinvolti nel metabolismo della vitamina sono
sicuramente pi rari (Figura 10).
(59)
Food-cobalamin malabsorption(FCM)
La sindrome da malassorbimento del
complesso cibo-cobalamina (food-cobalamin
20%
5%
70%
4% 1%
Anemia perniciosa
Deficit alimentare
"Food-cobalamin
malabsorption"
Malassorbimento
intestinale
Deficienze congenite
enzimatiche
malabsorption), descritta per la prima volta nel
1995, caratterizzata dall'incapacit di
rilasciare la cobalamina legata alle proteine
animali del cibo (proteina P) o alle proteine di
trasporto intestinali (proteina R), soprattutto in
presenza di ipocloridria, con assorbimento
inalterato della cobalamina libera. Come molti
studi hanno mostrato, questa sindrome viene
definita sulla base di un documentato deficit di
cobalamina in presenza di un sufficiente
introito della vitamina con il cibo, di un test di
Schilling negativo (quest' ultimo, poco
utilizzato nella pratica clinica, viene
usualmente modificato nella sua applicazione)
e di fattori clinici predisponenti. (Tabella 5).
33

Figura_10 Cause di carenza di cobalamina nella popolazione anziana
CRITERI PER LA DEFINIZIONE FCM

Cobalamina sierica < 150 pmol/L
Test Shilling standard negativo (usando cianocobalamina libera marcata con
cobalto -58) o Test di Shilling modificato alterato (usando cobalamina rad ioattiva
legata alle proteine del cibo, es.uova, pesce)
Non deficit alimentare (introito con la dieta > 2g al giorno)
Non presenza di anticorpi anti-fattore intrinseco
CONDIZIONI CLINICHE ASSOCIATE

1. Patologie gastriche: gastrite atrofica, gastrite croni ca Helicobacter Pylori positiva,
gastrectomia parziale, bypass gastrico (negli obesi)
2. Insufficienza pancreatica esocrina
3. Iperproliferazione batterica, gastrica o intestinale, causata da: acloridria, infezione
HIV, sprue tropicale
4. Utilizzo prolungato di far maci: antiacidi (inibitori di pompa protonica o
antagonisti dei recettori H2) o biguanidi
5. Alcolismo
6. Idiopatica (correlata allet)
Tabella_5 Criteri di definizione della food-cobalamin malabsorption
La fisiopatologia della FCM determina una
deplezione molto lenta di cobalamina rispetto
ad altri stati morbosi dove vi una distruzione
del fattore intrinseco; questo verosimilmente
giustifica le manifestazioni cliniche ed
ematologiche pi lievi rispetto all'anemia
perniciosa.
(59,60)
Anemia perniciosa
L' anemi a perni ci osa una mal at t i a
autoimmune caratterizzata dalla distruzione
della mucosa gastrica (soprattutto a livello del
fondo) mediata da un processo citotossico
cellulo-mediato. Le secrezioni gastriche sono
meno acide, anche in presenza di valori di
gastrina aumentati, e contengono ridotti livelli
di fattore intrinseco. Nel plasma e nelle
secrezioni gastriche possibile identificare la
presenza di due tipi di autoanticorpi: quelli anti-
FI (specificit del 98% ma sensibilit del 50%)
e quelli anti-cellule parietali della mucosa
gastrica (sensibilit alta, > 90% ma specificit <
50%). Una moderata ipergastrinemia, dovuta
all'iperplasia delle cellule antrali G secondarie
all'ipocloridria, spesso associata all'anemia
perniciosa.
(61)
Deficit alimentare
La carenza alimentare di cobalamina molto
rara negl i i ndi vi dui sani dei paesi
industrializzati, compresa la popolazione
anziana (prevalenza < 5%). Pu riscontrarsi in
pazienti con una dieta rigidamente vegetariana
o in pazienti malnutriti, ospedalizzati o
ricoverati in istituti geriatrici. In ogni caso,
anche se presente, il deficit alimentare di
cobalamina non diventa sintomatico fino al
completo esaurimento delle riserve epatiche.
(62)
Malassorbimento
La gastrectomia totale o la resezione chirurgica
della porzione terminale dell'ileo potrebbero
cost i t ui r e del l e cause f r equent i di
malassorbimento di cobalamina nella persona
anziana ma sono diventate pi rare (< 5%)
principalmente per il decremento della
frequenza degli interventi chirurgici. La
gastrectomia totale comporta l'eliminazione
dell'unica sorgente di fattore intrinseco e
dell'acidit gastrica.
Altre cause di malassorbimento di cobalamina
includono patologie intestinali che comportano
un danno a livello della mucosa della porzione
la depressione, anche se non ne chiara la
correlazione. Spesso negli anziani il deficit di
B12 pu manifestrasi solo con complicazioni
neurologiche, in assenza di anemia, che possono
rimanere indeterminabili per molti anni
diventando irreversibili (e peggiorare con il
supplemento di acido folico!!!).
(58)
Processo diagnostico
Il processo di agnost i co ri vol t o al l a
determinazione del deficit di vitamina B12 si
avvale essenzialmente di approcci non invasivi;
solo occasionalmente, in presenza di valori di
cobalamina sierica equivoci e dopo aver eseguito
il dosaggio dell'omocisteina sierica e dell'acido
metilmalonico, l'esecuzione dell'aspirato
midollare risulta importante per formulare la
diagnosi corretta. In tutte le persone con et
superiore a 65 anni che sono malnutrite, o
ricoverate in ospedale o in insituti di cura o che
presentino delle manifestazioni neurologiche od
ematologiche tipiche da carenza di B12,
imprescindibile la misurazione del livello sierico
di cobalamina.(Figura 11).
(58)
terminale del tenue, sede elettiva di
assorbimento della vitamina B12, come la
malattia di Chron, la tubercolosi, alcuni
linfomi, l'amiloidosi, la malattia di Whipple, la
sclerodermia, la celiachia.
(63)
- Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni cliniche principali correlate al
deficit di vitamina B12 sono elencate nella
Tabella 6. Esse variano da forme lievi e comuni,
come la macrocitosi e la neuropatia sensoriale, a
forme pi severe che includono l'anemia
emolitica e la degenerazione assonale. Le
manifestazioni cliniche tipiche sono la glossite
di Hunter, che causa una atrofia delle papille
linguali, e la sindrome neuroanemica.
Quest'ultima si caratterizza per la presenza di
anemia megaloblastica e progressiva sclerosi del
midollo spinale, che pu causare deficit sensitivi
e motori piramidali. Le conseguenze
neurologiche da deficit di cobalamina sembrano
essere pi frequenti nei pazienti che gi
presentano malattie neurologiche come la
demenza, la malattia di Alzheimer, il Parkinson,
SISTEMA

MANIFESTAZIONI

FREQUENZA


ematologiche

Macrocitosi;ipersegmentazione
neutrofili; indice reticolocitario
basso; magaloblastosi midollare

frequenti


Isolata trombocitopenia e
neutropenia; pancitopenia

rara


Anemia emolitica; microangiopatia

molto rara

neuropsichiatriche

Sclerosi combinata midollo spinale classica
Polineurapatia (in particolare
sensitiva); atassia; fenomeno
Babinskis

frequente

Sindrome cerebellare

rara


Alterazioni cognitive, depressione,
Parkinson

in corso di studio

digestive

Glossite Hunter; ittero; incremento
bilirubina (da eritropoiesi inefficace)

classica


Ulcere muco-cutanee ricorrenti

rara


34
Tabella_6 Manifestazioni cliniche principali da deficit di cobalamina
35
Deficit cobalamina: screening
tutti i pazienti anziani malnutriti
tutti i pazienti ricoverati in ospedale o case di cura
tutti i pazienti con manifestazioni neurologiche od emetologichetipiche da carenza di B12
Non altre indagini
NO
SI
Confermare la diagnosi di deficit cobalamina:
Dosaggio sierico cobalamina( omocisteina)
Cobalamina< 150pmol/L
Cobalamina> 150pmol/L
Non altre indagini
Presente un deficit alimentare?
NO SI
Trattamento E presente malassorbimento?
NO
Anemia perniciosa?
Determinazione anticorpi anti -FI
NO SI

Shilling test
Confermare diagnosi di
food-cobalamin malabsorption :
Test Shilling modificato
pos
neg
Trattamento
Trattamento
Sorveglianza
endoscopica
Possibili cause di malassorbimento :
Patologia porzione terminale intestino tenue
(malattia di Chron, Linfoma, Tubercolosi, Sclerodermia,
Amiloidosi , Celiachia, malattia Whipple)
Gastrectomia o resezione intestinale
Farmaci
Pancreatitecronica o pancreatectomia
SI
Trattamento

Figura_11 Algoritmo diagnostico per determinare il deficit di cobalamina
36
Via di somministrazione

Trattamento iniziale Mantenimento

Parenterale*


1000 g/die per 1 settimana

poi 1000 g/settimana per 1 mese

1000 g/mes e fino alla correzione
della causa del deficit; per tutta la
vita in caso di anemia perniciosa


Orale ^


1000 g/die per 1 mese

125-500 g/die in caso di deficit
alimentare o food-cobalamin
malabsorption;

1000 g/die in caso di anemia
perniciosa


Tabella 7_ Approcci terapeutici al deficit di cobalamina
Approccio terapeutico
Il trattamento classico del deficit di cobalamina
la somministrazione parenterale (usualmente
attraverso l'iniezione intramuscolare della
vitamina nella forma di cianocobalamina) o
orale.(Tabella 7) Di solito la crisi reticolocitaria
inizia dopo cinque giorni dall'inizio del
trattamento con un picco alla settima
giornata.
(58,64)
DEFICIT DI FOLATI
La forma metabolicamente attiva dell'acido
folico rappresentata dall'acido tetraidrofolico
che interviene in molteplici reazioni di
trasferimento di unit monocarboniose,
partecipando pertanto alla sintesi delle basi
puriniche. L'uomo non in grado di sintetizzare
i folati e dipende quindi dall'apporto
alimentare. Cibi ricchi di folati sono tutti i
vegetali, il fegato, la carne; occorre tuttavia
notare che la vitamina non legata a proteine
presenti nei vegetali viene distrutta dalla
cottura. Il fabbisogno giornaliero si aggira
intorno ai 100 mg mentre le riserve corporee
normalmente ammontano a 5-10 mg e vengono
consumate in caso di mancato assorbimento in
pochi mesi . L' assorbi ment o avvi ene
prevalentemente a livello del digiuno e dell'ileo
prossimale dove i folati poliglutammati
contenuti nei cibi vengono scissi nelle nelle
forme di monoglutammato.
Nella popolazione anziana il deficit di acido
folico si realizza principalmente in seguito a
*a prescindere dalla causa del deficit di cobalamina
^ nei casi di: carenza alimentare, food-cobalamin malabsorption, anemia perniciosa
carenze nutrizionali, malassorbimento e
riduzione delle scorte epatiche (legata
all'alcolismo e alla conseguente epatopatia
cronica). Spesso la carenza di folati si associa al
deficit di altre vitamine emoattive come la
vitamina B12, la riboflavina e la piridossina. Il
quadro clinico ed ematologico quello di
un'anemia megaloblastica, in genere meno
spiccata rispetto all'anemia perniciosa. Sono
presenti le turbe legate ai fenomeni di
disepitelizzazione del cavo orale, mentre
mancano le alterazioni neurologiche a meno
che non sia associato un deficit di B12.
Alcuni studi hanno messo in correlazione i
bassi livelli di acido folico, e il conseguente
incremento dell'omocisteina plasmatica, con un
declino progressivo delle funzioni cognitive
nella persona anziana. Sappiamo che il ruolo
(65)
dei folati nel metabolismo dell'omocisteina
risulta essere fondamentale; l'acido folico
richiesto per la conversione biochimica
dell'omocisteina in metionina (Figura 9B) e
l'aumento della concentrazione plasmatica di
omocisteina il primo segnale di carenza di
folati. E' stato ipotizzato che proprio
l'iperomocisteinemia, secondaria al deficit di
acido folico, possa determinare nelle persone
anziane delle alterazioni cerebrali con
aumentato rischio di sviluppare turbe della
sfera cognitiva, demenza e malattia di
Alzheimer; altri tesi sostengono che il deficit di
folati potrebbe indurre un danno cerebrale
indipendentemente dai livelli di omocisteina
37
plasmatica, attraverso meccanismi che
interferirebbero con la sintesi di importanti
neurotrasmettitori come la dopamina, la
serotonina, la noradrenalina. Ques'ultima
ipotesi giustificherebbe l'associazione tra bassi
livelli di acido folico e depressione, evidenziata
da alcuni autori soprattutto nelle donne. La
(66)
combinazione deficit di folati e deficit
cognitivo strettamente legata all'ambiente
familiare e sociale in cui vive il paziente
anziano.
Se l'invecchiamento costituisce di per s un
fattore di rischio per lo sviluppo di una carenza
di folati, la malnutrizione e la demenza
rappresentano due processi paralleli che si
aggravano l'uno con l'altro: gli anziani dementi
perdono progressivamente l'attenzione sui
propri bisogni primari, come l'alimentazione, e
lo stato nutrizionale inadeguato contribuisce al
peggi or ament o del l a demenza. La
somministrazione orale di acido folinico (5
mg/die per os fino a 10-15 mg/die in caso di
mal assor bi ment o) ed event ual ment e
l'integrazione della dieta con cibi ricchi di tale
sostanza dovrebbero essere attentamente
(67)
considerati nei soggetti anziani, soprattutto in
quelli inseriti in un contesto socio-economico
scadente.
DEFICIT MARZIALE
L'anemia da carenza marziale rappresenta la
seconda causa pi comune di anemia nella
popolazione anziana dopo quella da malattia
cronica. Usualmente si verifica in seguito ad
una perdita cronica di sangue dal tratto
gastroenterico secondaria alla presenza di
angiodisplasia, ulcera gastro-duodenale,
tumore del colon, diverticoli o all'assunzione
prolungata di farmaci anti-infiammatori non
steroidei (FANS). In alcuni casi l'inadeguato
apporto di ferro con la dieta (in soggetti
rigorosamente vegetariani o in casi di
malnutrizione) o il malassorbimento possono
contribuire all'insorgenza dell'anemia. Il deficit
i sol at o di assorbi ment o del ferro
estremamente raro; pazienti gastroresecati o
con estese resezioni digiunoileali possono
sviluppare uno stato carenziale come
conseguenza della riduzione della superficie
intestinale utile all'assorbimento del metallo.
Stati di ipocloridria possono ridurre la capacit
di assorbimento del ferro presente nei cibi come
altre condizioni, quali ptosi e ipotonia gastrica,
che alterano il chimismo gastrico.
La causa di gran lunga pi frequente di
carenza marziale nell'anziano rappresentata
comunque dalle perdite croniche che devono
essere attentamente indagate. La diagnosi di
anemia sideropenica dell'anziano deve pertanto
comportare una valutazione completa del tratto
gastroenterico come possibile fonte di
sanguinamento. Nel 20-40% dei pazienti la
perdita si localizza a livello del tratto superiore
ed secondaria alla presenza di ulcera peptica,
gastrite, ernia iatale, esofagite o carcinoma
gastrico. Il sanguinamento dal colon si verifica
nel 15-30% dei casi e frequentemente causato
da neoplasie del colon, polipi o angiodisplasia.
La fonte del sanguinamento pu rimanere
sconosciuta nel 10-40% dei casi.
(53,68)
La diagnosi si fonda sulle caratteristiche
cliniche corredate di alcune ricerche
fondamentali di laboratorio che rivestono una
notevole importanza nell'esatta determinazione
dello stato delle riserve di ferro dell'organismo e
del grado di alterazione dell'emopoiesi che ne
consegue. Il dosaggio della sideremia, della
transferrinemia, della capacit totale legante il
ferro (TIBC), della ferritinemia, il calcolo della
saturazione percentuale della transferrina,
unitamente all'analisi dell'emocromo e dei
principali indici eritrocitari, consentono di
riconoscere diverse fasi sequenziali nello
sviluppo dello stato di sideropenia che termina
nel quadro conclamato di anemia da carenza
marziale.(Tabella 8)
38


La determinazione del livello di ferritina
sierica (Tabella 9) il parametro pi efficace per
formulare la diagnosi di anemia sideropenica. Il
valore di ferritina sierica < 12 ng/ml
considerato diagnostico per carenza marziale
certa; un valore > 100 ng/ml ci permette
usualmente di escludere un deficit di ferro;
valori compresi tra 13 e 99 ng/ml rappresenta un
range di incerto significato in termini di riserve
marziali.
(54)
Recentemente il dosaggio del recettore sierico
della transferrina (sTfr) stato proposto come
sensi bi l e e al t er nat i vo f at t or e per
l' inquadramento del bilancio marziale
nell'anziano. Il sTfr iperespresso sulla
FERRITINA SIERICA
(g/L)
SENSIBILITA
(%)
SPECIFICITA
(%)
< 200 94 71
< 45 85 92
< 12 59 99

Tabella_9 Sensibilit e specificit del valore di ferritina sierica nella determinazione dell'anemia ferro carenziale
membrana cellulare dei proeritroblasti quando la
quantit di ferro che raggiunge la superficie delle
cellule diminuita (stato di carenza marziale) e
successivamente, dopo aver subito un processo
di proteolisi, viene rilasciato e liberato in circolo.
L'ammontare di sTfr inversamente
pr opor zi onal e al l e r i ser ve di f er r o
dell'organismo, pertanto elevati livelli (range
normale: 2,6-9,9 mg/L) sono predittivi di
carenza marziale. Il dosaggio di sTfr sierico
sembra rivestire un ruolo importante per la
diagnosi differenziale tra anemia sideropenica e
anemia da malattia cronica, proprio perch non si
modi f i ca i n pr esenza di uno st at o
infiammatorio.(Tabella 10)

Tabella_10 Test di laboratorio per la diagnosi differenziale tra anemia sideropenica e anemia da malattia cronica (ACD)

TESTS LABORATORIO

ANEMIA DA
MALATTIA CRONICA
(ACD)

ANEMIA
SIDEROPENICA
ACD
+
SIDEROPENIA

Sideremia

Capacit totale legante ferro
(TIBC)


normale o

% saturaz.transferrina

normale o

ferritina

normale o

recettori solubili transferrina

normali

diminuita; aumentata










NORMALE
(soggetto maschile)
CARENZA
MARZIALE

ANEMIA
SIDEROPENICA

Hb (g/dl)

15

normale

10

Hct (%)

40

normale

30

Eritrociti (milioni/l)

4,5

normale

4,2

Morfologia eritrociti

normale

normale

microcitosi

MCV (fl)

90

80-90

70

Sideremia (mg/dl)

80-150

ridotta

< 40

Transferrina totale (g/dl)

250-350

aumentata

400

Saturaz.transferrian (%)

20-50

ridotta

< 10%

Ferritinemia (ng/ml)

30-200

12-30

< 12

Ferro nei depositi

+

-

-

Tabella_8 Esempio delle principali caratteristiche ematologiche e biochimiche dello stato ferro-carenziale dell'organismo.
<
39
In particolare il livello sierico dei recettori
della transferrina espresso come rapporto tra
sTfr e log.della ferritina sierica (noto come
indice sTfr) costituisce il parametro pi
predittivo nella determinazione delle riserve di
ferro dell'organismo, spesso consentendo di
eliminare l'esecuzione dell'aspirato midollare,
manovra invasiva soprattutto per un soggetto
anziano. La maggiore limitazione al dosaggio
del sTfr l'attuale non routinaria e standardizzata
sua applicazione in tutti i laboratori.
(69,70)
Una diagnosi corretta di anemia sideropenica
deve comunque sempre tener conto dell'origine
della carenza marziale.Vanno sempre ricercati e
possibilmente corretti i disordini alimentari e
fondamentale risulta la ricerca del sangue
occulto nelle feci che va ripetuta nell'arco di
diversi giorni in quanto il sanguinamento pu
risultare intermittente. In caso di positivit si
dovr procedere accertando la fonte del
sanguinamento attraverso indagini strumentali
(endoscopia). Nella popolazione anziana la
(71,72)
di agnos i di f f er enzi al e vi ene pos t a
principalmente con l'anemia delle malattie
croniche e l'anemia da nefropatia.(Tabella 11)
Oltre ai comuni sintomi dell'anemia i pazienti
possono presentare dei segni clinici tipici della
carenza marziale quali perdita e fragilit dei
capel l i , fragi l i t , assot t i gl i ament o e
desquamazione delle unghie (coilonichia),
atrofia delle papille, lingua liscia e arrossata,
stomatite angolare, disfagia, sindrome di
Plummer Winson (caratterizzata dalla triade
glossite, disfagia, anemia sideropenica).
Una volta identificata e trattata la causa
dell'anemia sideropenica, pu essere iniziata
una terapia marziale reintegrativa che in prima
linea viene somministrata per via orale. Un
incremento di 1 g/dl di emoglobina pu
verificarsi due o tre settimane dopo l'inizio della
terapia (crisi reticolocitaria in 5-7^ giornata); in
ogni caso necessario un periodo di tempo di
almeno 4 mesi dopo la normalizzazione dei
livelli di emoglobina per ripristinare i depositi
di ferro dell'organismo. I prodotti pi efficaci
sono i sali ferrosi semplici, al dosaggio di 100-
200 mg/die (con un assorbimento medio pari al
10%). Esistono differenti preparazioni di ferro
formulazione orale: il ferro solfato a un
dosaggio di 300 mg contiene 60 mg di ferro
elementare mentre 325 mg di ferro gluconato
contengono 36 mg di ferro elementare.(Tabella
12) L'assorbimento del ferro elementare a
livello intestinale influenzato dalla dieta e
precisamente favorito da un ambiente acido; i
cibi ricchi di tannati (es.the) o fitati (es.cereali)
o i farmaci che innalzano il pH gastrico ne
riducono pertanto l'assorbimento e dovrebbero
essere evitati. Le indicazioni per la
somministrazione endovenosa del ferro
includono: sanguinamenti persistenti di entit
tale da non poter essere compensati con la
terapia orale, malassorbimento intestinale,
intolleranza alla terapia orale. Le trasfusioni di
sangue vanno riservate ai pazienti con una
anemia severa o sintomatica.
(73)
TEST

DEFICIT DI FERRO FLOGOSI NEFROPATIA
Anemia

Lieve/grave

Lieve

Lieve/grave

MCV (fl)

70-90

80-90

90

Morfologia

Microcitica

Normocitica

Normocitica

Sideremia (g/dl)

< 30

< 50

Normale

TIBC (g/dl)

> 360

< 300

Normale

% saturazione transferrina

< 10

10-20

Normale

Ferritina (ng/ml)

< 12

30-600

115-150

Depositi ferro

0

2-4+

1-4+


Tabella_11 Diagnosi differenziale anemie ipoproliferative
40
PREPARAZIONE

DOSAGGIO DISPONIBILE

CONTENUTO DI Fe++


Formulazione orale/cps

Ferroso fumarato

300 mg

99 mg

Ferroso gluconato

300 mg

35 mg

Ferroso solfato
300 -325 mg

60 - 65 mg

Ferroso solfato a rilascio prolungato 160 mg 65 mg
Complesso ferro-polisaccaride 150 mg 150 mg
Formulazione orale/sospensione
1.

Ferroso fumarato

60 mg/ml

20 mg/ml

2.

Ferroso solfato

75 mg/ml -30 mg/ml

15 mg/ml -6 mg/ml

Formulazione intravenosa/intramuscolo

Ferro destrano

--

50 mg/ml

Ferro sucrosio

--

20 mg/ml

Koda-kimble MA, Young LY, Kradjan WA. Guglielmo BJ. Applied Therapeutics: the clinical use of drug. New York: Lippencott Williams &
Wilkins, 2001. Canadian Pharmacists Association. Compendium of Pharmaceuticals and Specialties.

Ottawa,ON: Canadian Pharmacists Association,
2003.

Tabella_12 Preparazioni farmaceutiche di ferro comunemente utilizzate in terapia
2. ANEMIA DA MALATTIA CRONICA
L' a n e mi a d a ma l a t t i a c r o n i c a
(ACD,anemia of chronic disease), talvolta
definita come anemia da disordine cronico o
anemia da infiammazione, rappresenta la causa
pi comune di anemia nella popolazione
anziana. Si associa a tutta una serie di condizioni
cliniche quali: infezioni acute, infezioni
cr oni che ( es. t uber col osi ) , di sor di ni
infiammatori cronici (es.artrite reumatoide,
osteoartrite) e neoplasie. La severit dell'anemia
correla con la gravit della patologia sottostante
ma generalmente lieve, con un livello di
emoglobina che raramente scende al di sotto di
10 g/dl. Di solito l'anemia normocromica,
normocitica, con una bassa conta reticolocitaria
tipica di una anemia ipoproliferativa. Un
importante aspetto dell'ACD l'incapacit del
paziente di mobilizzare e utilizzare il ferro
adeguatamente; i pazienti infatti presentano una
bassa sideremia, un valore basso o normale di
TIBC, un valore normale o alto di ferritina e
basse o normali concentrazioni di sTfr (Tabella
10). L'esatto meccanismo patogenetico non
ancora noto, ma due gruppi di anemie da
malattia cronica possono essere distinti: l'ACD
rheumatoid arthritis type, che normalmente
causata da una diretta inibizione della
maturazione nelle fasi avanzate dell'eritropoiesi
ed sensibile alla terapia con eritropoietina
esogena, e l'ACD cancer type che usualmente
coinvolge i precursori eritroidi pi primitivi,
risultando meno responsiva a dosi standard di
eritropoietina (ma sensibile a dosi pi
elevate) .
(51,74)
Il fatto che gli anziani siano maggiormente
suscettibili a sviluppare una anemia secondaria
ad una malattia cronica verosimilmente anche
da correlarsi alla loro ridotta riserva
emopoietica. Sappiamo che l'invecchiamento
compor t a una i nadeguat a r i s pos t a
all'eritropoietina e un aumentato rilascio di
citochine pro-infiammatorie come l'IL-1, IL-6
(75)
e il TNF- che contribuiscono a inibire la
risposta eritropoietinica (prf.4).
Un fattore di recente identificazione, i cui
livelli sierici aumentano nei soggetti affetti da
ACD, con un ruolo emergente nella regolazione
del metabolismo del ferro e mediatore
dell'infiammazione, l'epcidina ; tale proteina,
(76)
prodotta dal fegato in seguito alla stimolazione
dell'IL-6, sarebbe responsabile sia della ridotta
mobilizzazione del ferro dal sistema reticolo-
endoteliale sia del suo ridotto assorbimento a
livello intestinale.(Tabella 13)
41
Si ipotizza che sia proprio l'epcidina l'agente
responsabile dell'iposideremia di questi pazienti
che spesso necessitano di una integrazione
marziale per rendere pi efficace la terapia con
eritropoietina. Dobbiamo inoltre sottolineare
come un peggioramento della funzione renale,
con decremento del filtrato glomerulare, tipico
della senescenza, contribuisca a rendere la
produzione di eritropoietina deficitaria. Se
l'anemia rende gli anziani pi suscettibili alle
malattie anche vero che quest'ultime
peggiorano ulteriormente l'anemia; pertanto
correggere l'anemia significa rompere questo
circolo vizioso, che si autosostiene, al fine di
prevenire o ritardare le manifestazioni cliniche
correlate all'invecchiamento. (Figura 8)
La terapia con eritropoietina esogena, nelle
sue varie formulazioni, in grado di superare in
modo parziale o completo l'inibizione
citochinica sull'eritropoiesi e pertanto stata
approvata per il trattamento sia dell'anemia
rheumatoid arthritis type sia dell'anemia cancer
type.(Tabella 14)
(77
Meccanismi

Conseguenze cliniche misurabili

1) eritropoiesi inefficace lieve



2) risposta eritroide inadeguata
a. aumento TNF-, IL-1, interferone
b. risposta eritropoietinica subottimale

conta reticolocitaria < 2%; livelli elevati citokine
livelli eritropoietina poco aumentati
3) mobilizzazione del ferro anormale (ruolo epcidina)
a. ritenzione ferro nei macrofagi, aumentata sintesi ferritina

b. diminuita disponibilit del ferro per trasporto

c. decremento transferrina


aumento ferritina; aumento depositi midollari Fe

diminuita sideremia

diminuita TIBC


Tabella_13 Meccanismi patogenetici dell'anemia da malattia cronica e conseguenze cliniche
Malattia
Citochine
Anemia
Aumentata suscettibilit
alla malattia
Dipendenza funzionale
Declino fisico

Figura_8 Modello teorico di correlazione tra anemia e manifestazioni cliniche legate all'invecchiamento
42
2.1 ANEMIA DA MALATTIA RENALE
CRONICA
Le malattie renali croniche (CKD, chronic
kidney disease), in drammatico incremento in
questi ultimi anni parallelamente all'aumento
della durata media della vita nella popolazione
generale, rappresentano una importante causa
di anemia negli anziani. Il progressivo
peggioramento della funzione renale ha
principalmente un impatto sulla produzione di
eritropoietina (EPO) a livello renale. I risultati
dello studio inChianti correlano infatti
(78)
significativamente l'invecchiamento con la
riduzione della funzionalit renale, la riduzione
della produzione di EPO e lo sviluppo di
anemia. Nella pratica clinica quotidiana il
riconoscimento di malattie renali spesso
tardivo anche perch non sempre a un valore di
creatinina sierica normale corrisponde una
funzionalit renale indenne. La misurazione del
filtrato glomerulare (GFR) rappresenta il
parametro laboratoristico principale per la
valutazione della funzionalit renale: una
chiara correlazione lineare esiste tra tra bassi
livelli di GFR e alta prevalenza di anemia.
(78)
Molti pazienti con CKD presentano una
manifesta o occulta patologia cardiaca;
similmente il 30-40% dei pazienti con
insufficienza cardiaca congestizia (CHF,
congestive heart failure) sono affetti anche da
una malattia renale. L'ipertrofia del ventricolo
sinistro (LVH, left-ventricular hypertrophy),
indice di iniziale scompenso cardiaco,
prevalente nei pazienti con malattia renale a
qualsiasi stadio. In un'analisi multicentrica
condotta da Levin e i suoi collaboratori ,
(79)
emerso come la prevalenza di LVH in pazienti
con CKD correli proprio con il decremento
della funzione renale; anche nei pazienti con
clearance della creatinina moderatamente
ridotta, compresa tra 50-75 mL/min, la
prevalenza di LVH era del 30% mentre in quelli
che iniziavano la dialisi saliva circa al 70%.
(Figura 9).

Anemia da malattia cronica

associata a deficit marziale reale


Trattamento patologia sottostante SI SI
Trasfusioni
(se anemia severa e/o sintomatica)
SI SI
Terapia marziale

NO

SI

Eritropoietina

SI

SI, nei pazienti che non rispondono

alla terapia marziale


Tabella_14 Terapia dell'anemia da disordine cronico
0
10
20
30
40
50
60
70
80
50-75 25-50 < 25 inizio dialisi
clearance creatinina (ml/min)
p
r
e
v
a
l
e
n
z
a
(
%
)
p
a
z
i
e
n
t
i
c
o
n
L
V
H

Figura_9 Correlazione tra ipertrofia ventricolare sinistra e insufficienza renale
Anemia da malattia cronica
43
Molti pazienti con CHF e CKD sono anche
anemici; si instaura pertanto un circolo vizioso in
cui l' anemia aggrava ulteriormente la
cardiopatia, e l'insufficienza renale e cardiaca
peggiorano a loro volta l'anemia. Silverberg e i
suoi collaboratori hanno descritto l'importanza
di correggere l'anemia nel trattamento dei
pazienti con CHF e CKD, definendo la triade
clinica anemia, insufficienza renale cronica,
insuffienza cardiaca come sindrome da
anemia cardio-renale. In questa sindrome le
(80)
tre condizioni interagiscono in un circuito che si
automantiene, diventando progressivamente pi
severo.
I meccanismi che determinano la comparsa
dell'anemia nel paziente con insufficienza
cardiaca congestizia includono:
Ridotta produzione di EPO causata
dalla CKD
Proteinuria con conseguente perdita di
EPO e transferrina nelle urine
Far maci ACE- i ni bi t or i che
( 8 1 )
interferiscono con la produzione di
EPO renale e con la sua attivit di
stimolazione midollare;
Attivit citochinica aumentata
Emodiluizione
I pazienti con CKD condividono con la
popolazione generale diversi fattori di rischio
per lo sviluppo di una malattia cardiaca: et,
ipertensione, diabete, fumo, ipercolesterolemia.
Attualmente tra i fattori di rischio non
tradizionali viene considerata anche l'anemia.
Poich l'anemia da malattia renale cronica
causata principalmente da una inadeguata
produzione di EPO, la somministrazione di
eritropoietina ricombinante esogena (alfa, beta)
e la darbopoietina sono indicate nel trattamento
di questo tipo di anemia.
(82)
3. ANEMIA IDIOPATICA: le Mielodisplasie
Circa in un terzo dei pazienti anziani la causa
dell'anemia risulta essere ignota (Tabella 3).
Molte teorie hanno cercato di spiegare l'elevata
incidenza nella popolazione anziana della
unexplained anemia (UA); alcune hanno
focalizzato l'attenzione sulla riduzione delle
cellule staminali midollari con l'invecchiamento,
sulla diminuita produzione e sensibilit ai fattori
di crescita emopoietici (inclusa l'EPO), sulle
alterazioni del microambiente midollare, altre
riconducono l'UA a una malattia renale cronica
non riconosciuta, a una mielodisplasia non
diagnosticata o ad una patologia infiammatoria
cronica all'esordio. In questi pazienti il bilancio
marziale risulta essere nella norma mentre
presente una inadeguata risposta all'EPO
endogena, simile a quella che si osserva nelle
ACD. E' possibile che la senescenza comporti un
incremento dei livelli di citochine pro-
infiammatorie, in particolare l'IL-6, e che queste
determinino una minore risposta dei precursori
emopoietici ai fattori di crescita, inclusa l'EPO.
(prf 4). Molti studi hanno messo in correlazione i
livelli di emoglobina con quelli di eritropoietina,
confrontandoli tra la popolazione giovane e
quella anziana; a prescindere dalla non
omogeneit di tutti i dati ottenuti, risultato
unanime il consenso sull'esistenza di una
anemia da invecchiamento, entit nosografia
ben distinta dall'anemia da malattia cronica.
(51,83)
Nell'ambito delle anemie classificate come da
causa ignota trovano una collocazione precisa
e definita le sindromi mielodisplastiche la cui
insorgenza predilige proprio la popolazione
anziana.
Le sindromi mielodisplastiche (SMD) sono
malattie clonali della cellula staminale e
colpiscono maggiormente i soggetti anziani (et
mediana alla diagnosi 60-75 anni). Si tratta di
malattie ematologiche che hanno una variabile
44
tendenza ad evolvere verso una leucemia acuta
secondaria, il cui carattere principale data dalla
mielopoiesi inefficace, ovvero un disordine
maturativo-differenziativo del midollo osseo
che, nonostante una cellularit midollare
normale o aumentata incapace di produrre
globuli rossi e/o globuli bianchi e/o piastrine in
modo quantitativamente e qualitativamente
normale, con conseguente citopenia periferica
uni o multilineare.
L'incidenza varia da 2,1 a 12,6 casi per
100000 abitanti per anno ma, oltre i 70 anni,
l'incidenza si avvicina a 50 casi per 100000/anno
ed appare in aumento in rapporto al generale
invecchiamento della popolazione e ad
un'aumentata attenzione diagnostica.
La patogenesi delle mielodisplasie avviene
probabilmente attraverso un processo multistep
in cui si combinano alterazioni del
microambiente midollare (modificazione della
risposta infiammatoria pro-apoptotica mediata
da citochine; ridotta efficienza dei meccanismi
immunologici di controllo) con alterazioni
genetiche (anomalie citogenetiche e molecolari)
ed epigenetiche (ipermetilazione di geni
regolatori il ciclo cellulare con conseguente
soppressione trascrizionale e silenziamento
genico).(Figura 11)
Il decorso clinico delle SMD molto
eterogeneo; pu verificarsi a distanza variabile di
tempo (mesi o anni) un progressivo
peggioramento della citopenia periferica, con
incremento del rischio infettivo ed emorragico, e
nel 30-40% dei pazienti vi una evoluzione
verso una forma secondaria di Leucemia Acuta,
usualmente resistente alla chemioterapia
convenzionale.
(84)
Una diagnosi precisa (Tabella 15) e
soprattutto l'identificazione di fattori prognostici
all'esordio in grado di predire il decorso
naturale della malattia ed determinante nella
definizione della strategia terapeutica. L'
International Prognostic Scoring System
(IPSS) proposto nel 1997 il sistema di
(85)
staging prognostico pi utilizzato ed esso si basa
essenzialmente su tre parametri: la percentuale di
DISORDINI DISORDINI
CELLULA CELLULA
STAMINALE STAMINALE
Apoptosi Apoptosi
Disfunzione Disfunzione
sistema sistema
immune immune
Modificazioni Modificazioni
Epigenetiche Epigenetiche
Fattori Fattori
angiogenetici angiogenetici
stromali stromali
Mutazioni Mutazioni
DNA DNA
Tossicit Tossicit
ambientale ambientale
diretta diretta
CELLULA STAMINALE CELLULA STAMINALE
MICROAMBIENTE MIDOLLARE MICROAMBIENTE MIDOLLARE

Figura_11 Fisiopatologia delle Sindromi Mielodisplastiche
45
blasti midollari, il grado di citopenia periferica e
le alterazioni del cariotipo. In base al punteggio
raggiunto si distinguono quattro categorie di
rischio:
1. Low (score = 0)
2. Intermediate-1 (score 0.5-1)
3. Intermediate-2 (score 1.5-2)
4. High (score = 2.5)
La sopravvivenza mediana dei quattro
gruppi rispettivamente di 5.7, 3.5, 1.2 e 0.4
anni.
L' IPSS pu essere applicato con successo
nella definizione di rischio clinico di tutti i
pazienti di nuova diagnosi costituendo il
cardine delle linee guida per il trattamento
delle SMD.
Per le categorie ad alto rischio (IPSS:
Intermediate-2 e High) generalmente si
utilizzano terapie intensive simili a quelle
utilizzate nelle leucemie acute e, nei pazienti
eleggibili, pu essere impiegato il trapianto
allogenico di cellule staminali. I pazienti delle
categorie a basso rischio (IPSS: Low e
Intermediate-1), in mancanza di una terapia
specifica di consolidata efficacia, vengono
seguiti con terapie di supporto (trasfusioni di
emazie concentrate e piastrine, fattori di
crescita granulocitari, eritropoietina) che, pur
migliorando in parte la qualit di vita, sono
gravate spesso da disagi per il paziente
(frequente ospedalizzazione o necessit di
a s s i s t e n z a me d i c o - i n f e r mi e r i s t i c a
domiciliare, carico di farmaci da assumere,
limitazione autonomia personale) e/o da
complicanze di danno d'organo legate al
sovraccarico marziale ma soprattutto non sono
in grado di modificare il decorso naturale della
malattia. A tutt'oggi per questa popolazione di
pazienti l'unica alternativa alla terapia di
support o dat a dal l a possi bi l i t di
sperimentare nuovi farmaci nell'intento di
migliorare la citopenia, ridurre il fabbisogno
trasfusionale e rallentare l'evoluzione a
leucemia acuta. In questi ultimi anni, grazie ai
progressi nella diagnostica e nella conoscenza
della biologia delle SMD, nuovi farmaci con
diversi bersagli molecolari, sono entrati in
scena nella pratica clinica, in fase pi o meno
avanzata di sperimentazione, con gradi di
efficacia e tollerabilit diversificati.
(86)
ESAMI

ANOMALIE


Emocromo

Citopenia (uni o trilineare)

Striscio sangue periferico

Displasia uni o trilineare

Aspirato midollare

Frequentemente ipercellulare, con displasia
dellemopoiesi uni o trilineare

Biopsia ossea

Valutazione ALIP (abnormal localization of immature
precursors)

Cariotipo
40-70% dei pazienti presenta anomalie citogenetiche al
momento diagnosi
Immunofenotipo

Da eseguire quando morfologia e citogetica risultano non
informative

(Indagini Molecolari)

Attualmente non praticate routinariamente

Prospettiva per il futuro


Tabella_15 Parametri diagnostici delle Sindromi Mielodisplastiche
46
L'ANEMIA DELL'ANZIANO E LA SPESA
SANITARIA
La continua crescita della popolazione anziana
comporta un inevitabile incremento della
pr eval enza del l ' anemi a e del l e sue
complicazioni.
Il declino funzionale, la fragilit, l'immobilit,
nonch l e pr obl emat i che pi ser i e
cardiovascolari e neurologiche, oltre a
compromettere l'indipendenza e la qualit di
vita degli anziani hanno importanti risvolti
socio-economici ed effetti incisivi sulla spesa
pubblica sanitaria. Le spese conseguenti
all'anemia possono essere distinte in dirette,
indirette e intangibili. Le prime includono i
costi di farmaci e servizi per la patologia e le
sue complicanze, compresi i tempi di degenza
in ospedale o in altre strutture sanitarie o di
riabilitazione; le seconde comprendono le
spese di trasporto per raggiungere la sede della
struttura medicalizzata e i giorni di lavoro
persi dai pazienti e loro accompagnatori;
infine le spese intangibili sono quelle legate
alla riduzione delle attivit della vita
quotidiana, al minor tempo da trascorrere in
famiglia, alla ridotta capacit di contribuire
alle necessit familiari. Un potenziale modello
di associazione tra anemia e morbidit nel
soggetto anziano quello rappresentato nella
figura 13; l'anemia pu innescare un circolo
vizioso di eventi che non solo influiscono
negativamente sulla distribuzione di ossigeno
ai tessuti, ma anche danneggiano le funzioni,
sia fisiche che mentali, di molti sistemi.
L' anemia causa una ridotta tolleranza
all'esercizio fisico con conseguente relativa
immobilit, perdita di massa muscolare,
aumentato rischio di cadute, diminuita
capacit cardiovascolare, che ulteriormente
contribuiscono a peggiorare la tolleranza
all'esercizio fisico. Si crea pertanto una spirale
di sintomi caratterizzati da fragilit,
depressione, dipendenza che richiedono una
assistenza ai pazienti sempre pi continuativa
e quindi costosa. Soprattutto le cadute
rappresentano una delle cause principali di
morbidit delle persone anziane, con
implicazioni considerevoli sulla spesa
sanitaria pubblica per la necessit di tempi di
ricovero prolungati.
(87)
MA ALLORA L'ANZIANO ANEMICO VA
INDAGATO E CURATO?
Assolutamente si!
Abbiamo sottolineato come l'anemia sia un
problema comune negli anziani e si associ ad
aumentata morbilit e mortalit; considerando
la continua crescita della popolazione con et
= 65 anni giustificato aspettarsi anche un
incremento della prevalenza dell'anemia e
delle sue complicazioni cliniche. Abbiamo
evidenziato come l'invecchiamento di per s
non causa l'anemia che pertanto deve essere
attentamente indagata perch potrebbe
rappresentare il segno di una patologia
sottostante, anche severa. Non dobbiamo per
dimenticare che la senescenza pu predisporre
gli individui a sviluppare anemia in
determinate condizioni di stress a causa di
una ridotta riserva emopoietica, di un
diminuito assorbimento di nutrienti essenziali
(cobalamina), di un deficit della funzione
renale con conseguente diminuzione della
secrezione di eritropoietina. Inoltre la
popolazione anziana presenta elevate
concentrazioni di citochine infiammatorie che
contribuiscono all'inibizione dell'eritropoiesi
e della risposta ai fattori di crescita. Dagli studi
che abbiamo citato emerge che l'anemia,
indipendentemente dalla sua causa, associata
a maggiore disabilit, dipendenza funzionale,
peggiore performance fisica, ridotta forza
muscolare, capacit cognitiva e deficit
47
cardiovascolari. Pertanto estremamente
importante che il medico e/o il geriatra ponga
gr ande at t enzi one al l a di agnos t i ca
differenziale ed al trattamento delle anemie,
soprattutto per la potenziale reversibilit della
condizione anemica e dalla possibilit di
ottenere, dopo la sua correzione, un
miglioramento della capacit funzionale e
del l a qual i t di vi t a del s ogget t o
anziano.che non tanto vecchio da non
pensare di vivere ancora un anno.e
probabilmente molti di pi!
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