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PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO-ASSISTENZIALE (PDTA) PER LA GESTIONE DEL PA-

ZIENTE AFFETTO DA MALATTIA DA ACCUMULO DI ESTERI DEL COLESTEROLO (CESD)


Dr. Tiziano Lucchi. Responsabile Ambulatorio Malattie Metaboliche.

1 INTRODUZIONE.......................................................................................................................................................... 2
1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA ..................................................................................................... 2
1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA .............................................................................................. 2
1.2.1 Diagnosi differenziale ...................................................................................................................................... 2
1.2.2 Complicanze..................................................................................................................................................... 2
1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI ...................................................................................................... 2
1.4 RISULTATO ATTESO .................................................................................................................................................. 3
1.5 BIBLIOGRAFIA........................................................................................................................................................... 3
2 DESCRIZIONE ............................................................................................................................................................ 3
2.1 CRITERI DI INGRESSO ................................................................................................................................................ 3
2.2 DESCRIZIONE DEL PROCESSO – TABELLA/FLOW CHART ............................................................................................. 4
2.3 CRITERI DI DIMISSIONE ............................................................................................................................................. 6
3 MONITORAGGIO........................................................................................................................................................ 6
3.1 MODALITÀ ADOTTATE .............................................................................................................................................. 6

Rev. Data Descrizione modifica Redazione Verifica Approvazione

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ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO – Via Francesco Sforza n. 28 – 20122
MILANO
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1 INTRODUZIONE
1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA
Attualmente presso il Nostro Centro è seguito un paziente affetto da malattia da accumulo di esteri del colesterolo.

1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA


La malattia da accumulo di esteri del colesterolo o CESD (Cholesteryl Ester Storage Disease) è una dislipidemia su
base genetica a trasmissione autosomica recessiva causata dalla ridotta attività della Lipasi Acida Lisosomiale (LAL,
Lysosomal Acid Lipase). La LAL idrolizza gli esteri del colesterolo e i trigliceridi contenuti nelle lipoproteine a livello
del fegato e dei tessuti periferici. Il deficit totale di LAL causa la malattia di Wolman, fatale entro il primo anno di vita.
La CESD si manifesta entro la prima o seconda decade di vita con epatomegalia ed aterosclerosi precoce; in un terzo
dei casi è presente splenomegalia.
Nei soggetti affetti da CESD i livelli sierici di colesterolo totale (col-Tot) e colesterolo LDL (col-LDL) sono aumentati
e talvolta associati ad aumentati livelli di trigliceridi, mentre i livelli di colesterolo HDL (col-HDL) sono diminuiti.

1.2.1 Diagnosi differenziale


La diagnosi differenziale viene posta con:
− altre malattie lisosomiali: malattia di Niemann-Pick tipo B, malattia di Gaucher tipo C, mucopolisaccaridosi, glico-
genosi, gangliosidosi
− iperlipidemia familiare combinata
− deficit familiare di LCAT
− ipoalfalipoproteinemia
− cirrosi biliare primitiva, cirrosi epatica secondaria ad etilismo, farmaci, malattie sistemiche, tumori

1.2.2 Complicanze
L’epatomegalia, principale e talvolta unico segno clinico, può essere presente alla nascita. All'esame autoptico dei
pazienti affetti da malattia di Wolman il fegato appare di colore giallo-arancio, di consistenza soffice e di dimensioni
anche raddoppiate rispetto al normale. Nella CESD la biopsia epatica evidenzia goccie lipidiche negli epatociti, cellule
di Kupffer aumentate di dimensioni per la presenza di piccoli vacuoli e granuli, fibrosi di entità variabile a livello dei
setti epatici, accumulo focale a livello degli spazi portali di linfociti e macrofagi schiumosi. Il progressivo aumento di
esteri del colesterolo nei lisosomi epatici provoca steatosi micro e macro vescicolare, che associata alla fibrosi a livello
degli spazi portali e periportali, può evolvere in cirrosi micronodulare.
Possono essere presenti depositi lipidici nei macrofagi del midollo osseo, della milza, dei linfonodi, dell’interstizio
polmonare e dei glomeruli renali ed anche nei fibroblasti, nelle cellule muscolari liscie e nelle cellule endoteliali. Sono
stati descritti, inoltre, accumuli extracellulari di lipidi a livello della lamina propria della mucosa intestinale.
Raramente sono presenti calcificazioni puntiformi a livello delle ghiandole surrenaliche (segno quasi costante nella
malattia di Wolman).
La sintomatologia comprende disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea, dolori addominali), ritardo nella crescita,
episodi di epistassi e sanguinamenti gastroenterici associati a ipoprotrombinemia e ridotti livelli del Fattore V della
coagulazione.
Non è stata descritta una aumentata incidenza di coronaropatia, anche se a livello autoptico, è stata evidenziata
aterosclerosi precoce. Non è noto se l’aterosclerosi precoce sia da imputare al deficit di LAL o ad un'aumentata
produzione epatica di col-VLDL associata ad un deficit di col-HDL.

1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI


La malattia da accumulo di esteri del colesterolo è una malattia molto rara; sono stati descritti circa 50 casi nel mondo,
uomini e donne ne sono affetti in egual misura.
Il gene codificante la LAL è localizzato sul braccio corto del cromosoma 10 (10q23.2-q23.3); sono stati descritti 4 tipi
differenti di mutazioni che causano un'attività residua dell'enzima di circa il 5% rispetto al normale. La LAL idrolizza a
livello lisosomiale gli esteri del colesterolo e i trigliceridi trasportati dalle lipoproteine a bassa densità (LDL). La LDL,
tramite il recettore specifico della membrana plasmatica, viene internalizzata nelle cellule sotto forma di vescicola en-
docitosica che si fonde con il lisosoma; qui, per azione della lipasi acida lisosomiale, il colesterolo esterificato viene
scisso in colesterolo libero. Il colesterolo libero agisce come regolatore di tre processi: inibisce l'attività dell'enzima 3-
idrossi-3 metilglutaril-CoA reduttasi (HMG-CoA) e quindi la sintesi del colesterolo da parte della cellula; aumenta l'at-
tività dell'acilCoA-colesterolo-aciltransferasi (ACAT) che esterifica il colesterolo a colesteril oleato, un composto più
facilmente immagazzinabile nella cellula; provoca una down regulation dei recettori delle LDL il cui numero diminui-
sce sulla membrana plasmatica. Pertanto la LAL contribuisce al controllo omeostatico dei livelli plasmatici delle lipo-
proteine e previene l'accumulo cellulare di lipidi a livello di fegato, milza e macrofagi.
L’età di esordio e la gravità della CESD sono estremamente eterogenei e correlano con il livello di attività residuo della
LAL. La gravità del quadro clinico della CESD sembra essere influenzata anche da fattori genetici e ambientali indivi-
duali. Mentre l'ipercolesterolemia presente nella CESD può essere spiegata da un'aumentata sintesi di lipoproteine con-
tenenti apoproteina B, resta tutt'ora non chiaro il meccanismo che causa la riduzione dei livelli plasmatici di col-HDL.

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La diagnosi di CESD è confermata dal riscontro del deficit di lipasi acida lisosomiale in colture di fibroblasti cutanei o
di linfociti periferici; solitamente l'attività residua dell'enzima è del 1-10 % rispetto al normale. L'analisi genetica può
essere utilizzata come ulteriore conferma della diagnosi.
Non esiste una terapia specifica per la CESD. Oltre a una dieta ipolipidica si possono utilizzare inibitori della 3-idrossi-
3 metilglutaril-CoA reduttasi (statine) per ridurre la sintesi di colesterolo. Il trapianto epatico può rendersi necessario
nei pazienti che sviluppano cirrosi.

1.4 RISULTATO ATTESO


Obiettivo primario del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) è quello di assicurare ai pazienti affetti da
malattia da accumulo di esteri del colesterolo un approccio clinico standardizzato e costantemente aggiornato alle più
recenti evidenze scientifiche avvalendosi, all’interno della Fondazione, di competenze specialistiche in maniera coordi-
nata e integrata. La personalizzazione del PDTA, da parte del coordinatore in relazione al quadro clinico e alle esigenze
assistenziali del paziente dovrebbe consentire una ottimizzazione dell’utilizzo delle risorse mediche e strumentali.

1.5 BIBLIOGRAFIA
- Assmann G., Seedorf U. Acid lipase deficiency: Wolman Disease and Cholesteryl Ester Storage Disease. In C.R.
Scriver, A. Beaudet, D. Valle, W.S. Sly: The metabolic and molecular bases of inherited disease, VIII ed New York,
Mc Graw Hill 2001: 3551-3572.
- Muntoni S., Wiebusch H., Jansen-Rust M. et al. Prevalence of Cholesteryl Ester Storage Disease. Arteriosclerosis,
Thrombosis and Vascular Biology 2007; 27: 1866-1868.
- Longhi R., Vergani C., Valsasina R. et al. Cholesteryl Ester Storage Disease: risk factors for atherosclerosis in a 15
year old boy. Journal of Inherited Metabolic Disease 1998; 11 suppl 2: 143-145.
- Chatrath H., Keilin S., Attar B.M. Cholesteryl Ester Storage Disease (CESD) diagnosed in an asymptomatic adult.
Digestive Diseases and Sciences 2009; 54: 168-173.
- Du H., Sheriff S., Bezerra J. Molecular and enzymatic analyses of lysosomal acid lipase in Cholesteryl Ester Storage
Disease. Molecular Genetics and Metabolism 1998; 64: 126-134.

2 DESCRIZIONE
Nell’ambito della U.O. Geriatria, in via Pace 9, c/o il Padiglione Bertarelli, piano rialzato, è attivo l’Ambulatorio Malat-
tie Metaboliche in cui vengono seguiti pazienti adulti affetti dislipidemia su base genetica. Presso il sotterraneo del IV
padiglione è attivo un laboratorio specialistico (L38) in cui vengono effettuati test lipidologici e genetici.
Il percorso diagnostico e il follow-up, dei soggetti affetti da malattia da accumulo di esteri del colesterolo, si avvale
della collaborazione di altri specialisti presenti all’interno della Fondazione:
- specialista in epatologia: prof.ssa M.G. Rumi (U.O. Gastroenterologia 1 - responsabile prof. M. Colombo)
- ecografista: dott.ssa C. De Fazio (U.O Medicina II – responsabile prof. M. Mannucci)
- ecocolordoppler TSA: prof. F. Annoni (Dipartimento di Scienze Chirurgiche – responsabile prof. G.C. Rovia-
ro)
- specialista in ematologia: dott. P Bucciarelli (U.O Medicina II – responsabile prof. M. Mannucci)
- specialista in cardiologia: dott.ssa M.A. Tronci (U.O. Cardiologia ed UCIC – responsabile dott. G. Danzi)
- specialista in gastroenterologia: M. Primignani (U.O Gastroenterologia 3 - responsabile prof. R. De Franchis)
- specialista in medicina del lavoro: dott. A. Todaro/ dott.ssa A. Bassotti (ambulatorio “Malattie rare e lavoro”;
U.O. Medicina del Lavoro I – responsabile dott. L. Riboldi)

2.1 CRITERI DI INGRESSO


Pazienti adulti con bassi livelli di col-HDL, inviati dal medico curante o da medici specialisti operanti c/o la nostra
Fondazione o altri presidi ospedalieri. La prima visita può essere prenotata telefonicamente (tel 02.55035403) o di per-
sona c/o l’Ambulatorio Malattie Metaboliche, dal lunedì al venerdì dalle h 10,30 alle 13.

2.2 DESCRIZIONE DEL PROCESSO – TABELLA/FLOW CHART


La prima visita del paziente con sospetta malattia da accumulo di esteri del colesterolo prevede l’anamnesi familiare,
l’esame obbiettivo e la prescrizione di esami di laboratorio, di valutazioni specialistiche e/o di esami strumentali, con
livelli di approfondimento variabili a seconda della complessità del quadro clinico. (Vedi Tabella 2 e Flow-chart).
Nel caso di conferma della diagnosi viene rilasciata la certificazione di malattia rara ai fini del riconoscimento del dirit-
to all’esenzione (codice esenzione RCG070) e viene prescritta la terapia. Viene inoltre impostato un follow-up del pa-
ziente tenendo conto delle principali complicanze della patologia.
Gli accertamenti prescritti nel corso della prima visita e nel successivo follow-up possono essere svolti in regime ambu-

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latoriale o di Day Hospital: quest’ultima modalità garantisce una maggiore sinergia tra gli specialisti e un maggior con-
trollo da parte del coordinatore.

I° livello II° livello


Esami di laboratorio Col-tot, Col-LDL, Col-HDL, TG Attività di LAL in colture di fibroblasti, linfociti
Colesterolo esterificato Analisi del DNA (identificazione della mutazione
Apo A-I, Apo A-II, Apo B, Apo C-II, Apo C- sul gene di LAL)
III
Emocromo, creatinina, azotemia, AST, ALT,
GGT, FA, TSH, glicemia
PT, PTT
Esami strumentali Ecografia addome Biopsia epatica
ECG TAC addome
Ecocolordoppler TSA
Visite specialistiche Epatologo Ematologo
Cardiologo Gastroenterologo
Medico del Lavoro

Tabella 2. Esami di laboratorio, strumentali e visite specialistiche da richiedere nel corso della prima visita e/o in corso
di follow-up dei pazienti affetti da malattia da accumulo di esteri del colesterolo in relazione al quadro clinico.

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2.3 CRITERI DI DIMISSIONE
Il paziente adulto affetto da malattia da accumulo di esteri del colesterolo viene dimesso dopo aver completato il per-
corso diagnostico terapeutico-assistenziale (PDTA) e dopo aver programmato un follow-up.

3 MONITORAGGIO
3.1 MODALITÀ ADOTTATE
Rivalutazione clinica semestrale dei pazienti.

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