LA TERAPIA MEDICA NELLA ISCHEMIA CRONICA DEGLI ARTI INFERIORI

A.R. Todini, D. Cassiani, M.L. Paiella

Divisione di Angiologia Azienda Ospedaliera San Camillo- Forlanini

Lischemia critica cronica (I.C.C) una condizione clinica nella evoluzione della arteriopatia degli arti inferiori per cui larto o gli arti sono a rischio di amputazione (6, 7). Secondo la Consensus Conference del 1991 lischemia critica stata definita oltre che dal punto di vista clinico anche sotto il profilo emodinamico, in base ai seguenti criteri: dolore a riposo persistente e ricorrente da almeno 2 settimane con necessit di assunzione di analgesici e/o ulcerazioni o gangrena del piede o delle dita PA sistolica alla caviglia < 50 mmHg pressione arteriosa sistolica digitale < 30 mmHg pressione transcutanea di ossigeno (tcPO2) nellarea ischemica < 10 mmHg e che non aumenta a seguito di inalazione di ossigeno. assenza di flusso pulsatile nellalluce (misurato mediante pletismografia strain-gauge o PPG dopo vasodilatazione farmacologica o posturale o dinamica) significative modificazioni strutturali o funzionali dei capillari cutanei nellarea ischemica.

Quali sono i metodi diagnostici e terapeutici ottimali per la diagnosi ed il trattamento dellischemia critica cronica degli arti inferiori rimane ancora controverso. Il primo ed il secondo Consensus Europeo sulla ischemia critica hanno suggerito in tal senso sia delle ipotesi fisiopatologiche che delle linee guida terapeutiche tenendo conto anche delle acquisizioni socio-economiche e di farmaeconomia per cui tutti i pazienti con I.C. dovrebbero essere sottoposti a terapie atte a salvare larto sia per una migliore qualit di vita che per vantaggi di tipo meramente economico, rispetto alla amputazione (10, 11).

Nonostante il perseguimento diffuso di questo tipo di politica, la maggiore disponibilit di farmaci ed il miglioramento delle tecniche chirurgiche e radiologiche-interventistiche, la incidenza delle amputazioni nellischemia critica rimane sempre molto elevata
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. Basti pensare che solo nella

Regione Lazio, che quella che ci riguarda pi direttamente, i DRG attesi per Amputazione nel 1999 sono 350 per le amputazioni maggiori e 151 per le amputazioni minori. Lincidenza della ischemia critica calcolata intorno ai 500-1000 soggetti per milione per anno con valori nei diabetici 5-10 volte superiori allincidenza negli sclerotici; la prevalenza sulla popolazione generale sopra i 55 anni dell1.5%. Il destino degli amputati pesante: la mortalit perioperatoria del 15-20% se lamputazione sopra il ginocchio e del 5-10% nelle amputazioni sotto il ginocchio. In uno studio effettuato tra i pazienti ricoverati nel Reparto di Angiologia dal 1990 al 1996 per ischemia critica, 470 donne e 151 uomini (et media 66 15) sono stati sottoposti ad amputazioni maggiori e minori. Il 19% dei pazienti amputati erano di sesso maschile, il 36% di sesso femminile con una prevalenza di amputazioni di coscia nei pazienti con arteriopatia sclerotica ed al contrario di amputazioni parcellari nei pazienti diabetici o con tromboangioite obliterante (24). La terapia esclusivamente medica nella I. C. indicata solo nei casi in cui non vi indicazione alla terapia chirurgica ed interventistica o quando queste hanno fallito. Come terapia di sostegno sempre indicata. Pi che di terapia farmacologica nellischemia critica si dovrebbe parlare di terapia conservativa, in quanto consta di varie misure terapeutiche che spesso vengono trascurate. I principi generali della terapia conservativa dellI.C. sono: 1) Aumento della portata ematica distrettuale 2) Trattamento delle infezioni batteriche locali 3) Riduzione delledema 4) Riduzione del dolore Il primo punto comprende la terapia farmacologica vera e propria. Il prerequisito quello di una buona circolazione generale e di una buona attivit cardiaca.

I farmaci comunemente impiegati sono gli emoreologici (defibrinogenanti e destrano), i vasoattivi, la L-propionil-carnitina (PLC), gli antiaggreganti piastrinici, gli anticoagulanti, i profibrinolitici ed i fibrinolitici, i prostanoidi (PGE1, PGI2). Larteriopatia obliterante associata ad un aumento della viscosit ematica e ad una diminuzione della deformabilit eritrocitaria. I farmaci defibrinogenanti e lemodiluizione
(2, 3, 4)

agiscono sulla

viscosit ematica totale mentre alcuni farmaci vasoattivi quali la pentossifillina ed il buflomedil agiscono maggiormente sulla deformabilit eritrocitaria. Il ruolo dei farmaci defibrinogenanti ancora da stabilire anche se vari studi sono stati effettuati con lAncrod e la Batroxobina, enzimi purificati estratti dal veleno di vipera. La modalit dazione dei farmaci vasoattivi non univoca, pertanto sono di difficile classificazione. Essi hanno un effetto comune vasodilatatore che si esplica con differenti meccanismi: 1) effetto simpaticolitico globale o blocco dei recettori alfa 1 ed alfa 2; 2) stimolazione specifica dei recettori beta 2; 3) effetto miorilassante o papaverinico. Le altre propriet sono lazione antiaggregante, antiserotoninica, calcioantagonista, anti-radicali liberi, la capacit di aumentare la deformabilit eritrocitaria e di diminuire la viscosit ematica. Lemoreologico pi utilizzato il Destrano
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a basso peso molecolare. Il Destrano un polimero

del glucosio a P.M. 40.000 daltons; diminuisce la viscosit ematica, interferisce sui fenomeni relativi al potenziale di membrana inibendo laggregazione piastrinica ed eritrocitaria. Leffetto principale lemodiluizione dovuta essenzialmente alla azione di richiamo di liquidi dai tessuti verso il sangue a causa degli effetti sullequilibrio oncotico-osmotico. Viene generalmente somministrato per fleboclisi, alla concentrazione del 10% in soluzione fisiologica o glucosata. Va tuttavia usato con cautela per la possibilit di effetti collaterali talora anche gravi: sovraccarico di circolo, insufficienza renale, sindromi psudoallergiche (P.A.R. = Pseudo-allergic reactions), analogamente a quelle provocate dai mezzi di contrasto iodati, ASA, FANS, sostituti del plasma ed emoderivati, alimenti, anestetici locali. Le PAR hanno una sintomatologia analoga alle sindromi allergiche, che va dal rush cutaneo allo shock, dalle quali tuttavia si differenziano per il meccanismo extraimmunologico. Nel caso del destrano si tratta di reazioni qualitativamente abnormi, imprevedibili, dipendenti dalla dose e dalla velocit di somministrazione. Pertanto consigliabile, prima di intraprendere un trattamento terapeutico con destrano, valutare leventuale ipersensibilit del soggetto al farmaco tramite un test predittivo di tolleranza che consiste nella somministrazione di una o due gocce del farmaco diluito in 10 cc di soluzione fisiologica per via e.v. lenta, premunendosi di fiale di cortisone a forti dosi, dopamina ed adrenalina.

I farmaci vasoattivi, supportati da una larga sperimentazione sono la Pentossifillina ed il Buflomedil. La Pentossifillina provoca un aumento della deformabilit dei globuli rossi tramite lincremento di intracellulare di ATP; inibisce laggregazione e la produzione di ossidanti da parte dei leucociti; possiede inoltre una modesta attivit antiaggregante piastrinica e fibrinolitica. Viene somministrata per via infusionale endovenosa o per via orale. Possibili effetti collaterali sono i disturbi gastroenterici (nausea, vomito, flatulenza); eventuali controindicazioni: infarto miocardico recente ed emorragie gravi. Il Buflomedil possiede una azione calcioantagonista-simile a livello delle fibrocellule muscolari lisce degli sfinteri precapillari che contrasta lo spasmo arteriolare. Inibisce laggregazione piastrinica ed incrementa la deformabilit eritrocitaria. Viene somministrato, analogamente alla pentossifillina, per via infusionale endovenosa e per via orale. Altri farmaci utilizzati nel trattamento della I.C. sono i nitroderivati, i calcioantagonisti, gli alfabloccanti, i beta-agonisti; possono essere impiegati nel caso in cui le arterie mantengono un modulo elastico anche se la loro efficacia nella ischemia critica pu essere inficiata da una condizione di vasodilatazione massimale che caratterizza questa condizione patologica. La L-propionil-carnitina (PLC), farmaco recentemente utilizzato nella pratica clinica, rappresenta uno dei pi potenti analoghi della L-carnitina. Riconosce il suo razionale terapeutico nella alterazione del metabolismo della carnitina descritta nella arteriopatia ostruttiva degli arti inferiori. Somministrata per via orale o parenterale viene captata dalle cellule muscolari ischemiche dove, a livello mitocondriale, viene scissa in carnitina libera e propionil-CoA; quest'ultimo, trasformato in succinil-CoA, pu essere utilizzato nel ciclo di Krebs come substrato energetico, nelle condizioni di ridotta disponibilit di acetil-CoA, come nella ischemia a basso flusso. La L-carnitina libera, a sua volta, incrementa la disponibilit di Coenzima A non esterificato, necessario per l'utilizzazione dei lipidi e dei carboidrati. E' stata inoltre dimostrata una azione protettiva sull'endotelio e sulla muscolatura liscia vasale da parte della L-propionil carnitina. Dal punto di vista clinico tale farmaco stato dimostrato efficace nell'incrementare la autonomia di marcia e nella riduzione dei tempi di guarigione delle lesioni trofiche nei pazienti arteriopatici (8, 16,
17)

Gli antiaggreganti piastrinici pi utilizzati sono: lacido acetilsalicilico (ASA), il dipiridamolo, la ticlopidina, lindobufene. Sono finalizzati a contrastare la progressione della malattia aterosclerotica e le possibili complicanze trombotiche. Lacido acetilsalicilico a basse dosi, blocca

irreversibilmente la ciclossigenasi, enzima che interviene nella sintesi del trombossano A2, potente aggregante e la prostaciclina, potente antiaggregante; leffetto sulla prostaciclina si manifesta tuttavia solo con dosi pi elevate di ASA ed reversibile. Il dipiridamolo agisce bloccando la fosfodiesterasi piastrinica, enzima preposto alla degradazione dellAMP ciclico, la cui concentrazione intrapiastrinica viene in tal modo incrementata e con essa la sua attivit antiaggregante. La ticlopidina provoca una inibizione irreversibile della adesivit ed aggregabilit piastrinica inducendo un marcato aumento del tempo di emorragia. Lindobufene inibisce in modo reversibile la ciclossigenasi piastrinica interferendo essenzialmente sulla sintesi di trombossano. Luso degli anticoagulanti (eparina, anticoagulanti orali) nella ischemia critica finalizzato, analogamente agli antiaggreganti piastrinici, a contrastare leventuale occlusione trombotica vasale. Tra i profibrinolitici ricordiamo il defibrotide, attivatore dellattivatore tissutale del plasminogeno, finalizzato ad incrementare la fibrinolisi spontanea. Infine i prostanoidi, farmaci di recente introduzione, analoghi delle prostaglandine PGE1 e PGI2, possiedono una potente azione vasodilatatrice ed antiaggregante. La loro azione si esplica tramite una inibizione della attivazione piastrinica, della adesivit leucocitaria, un incremento del potenziale trombolitico dellendotelio vascolare ed una inibizione dellazione vasospastica indotta sulla parete arteriolare da parte di leucotrieni, serotonina, trombossano A2 (TXA2) e fattori vasocostrittori di derivazione endoteliale (EDCF). Tuttavia la loro efficacia, sebbene indiscutibile, ha disatteso le aspettative inizialmente riposte in questi farmaci. Le infezioni batteriche sono il fattore pi importante per la estensione delle lesioni ulcerative e possono fermare il processo di guarigione. Daltra parte un tessuto ischemico a forte rischio di infezione batterica che naturalmente aggravato nei pazienti diabetici. Indispensabili sono le medicazioni giornaliere delle lesioni ulcerative, lo sbrigliamento di zone necrotiche e suppurative facendo attenzione a non ledere il tessuto sano, a non diffondere le infezioni, a non seccare troppo le lesioni granuleggianti o non umidificarle troppo onde evitare macerazioni. Qualora necessario si praticano medicazioni a piatto che prevedono una detersione a base di Dakin oppure soluzione fisiologica, a seconda della presenza o meno di infezione. Utile la

terapia antibiotica generale previo tampone con antibiogramma. Nel caso la lesione presenti una patina di fibrina si proceder alla applicazione di pomate proteolitiche. La presenza di edema impedisce non solo la guarigione delle ulcere ma ne favorisce la comparsa. I pazienti affetti da ischemia critica traggono beneficio dalla posizione assisa od eretta che comportano un aumento della pressione idrostatica nelle regioni ischemiche acrali degli arti inferiori ove esiste gi una alterazione della permeabilit per cui si forma ed si accresce ledema. Ledema pu essere controllato solo dalla posizione orizzontale che causa un peggioramento del dolore. Importante quindi la sedazione del dolore che, se non risponde alla comune analgesia per via orale o intramuscolare o intravenosa, va trattato con la stimolazione peridurale cordale (SCS)(18, 25) o con la simpaticectomia lombare chimica. La prima consiste nellimpianto per via percutanea, di elettrodi collegati ad uno stimolatore,nello spazio peridurale. Attualmente numerosi studi clinici dimostrano che la stimolazione cordale spinale risolve la sintomatologia dolorosa a riposo, incrementa il flusso ematico a livello microcircolatorio e facilita la risoluzione di lesioni trofiche nei pazienti affetti da ischemia critica. Al momento abbiamo in commercio anche il Fentanil cerotto con cui in molti casi il dolore recede. Molti fattori influenzano la scelta terapeutica nei pazienti con ischemia critica. Se lischemia critica veramente critica bisogna essere aggressivi nella diagnosi e nel trattamento. La scelta dellindirizzo terapeutico da seguire nella ischemia critica, sia esso chirurgico (15), PTA (9,
12, 19)

o terapia medica conservativa

(13, 20)

, dipende da una serie di fattori che possono essere cos

schematizzati: Fattori propri del paziente condizioni generali condizioni cardiovascolari mobilit trattamenti terapeutici precedenti

consenso

Fattori propri della arteriopatia ischemia acuta ischemia acuta su quadro cronico ischemia cronica

Fattori anatomici localizzazione della lesione arteriosa estensione della lesione arteriosa tipo di lesione arteriosa accoglimento periferico del flusso (run off)

Disponibilit dei presidi radiologia vascolare chirurgia vascolare possibilit di approccio multidisciplinare

Attualmente molte speranze vengono riposte sulla nuova terapia genica delle malattie cardiovascolari; una terapia ancora sperimentale, ma sono gi in corso i primi trials clinici. Sui pazienti affetti da arteriopatia cronica ostruttiva degli arti inferiori la terapia genica in generale si basa sulla capacit di indurre alcune linee cellulari alla sintesi ed alla secrezione di alcune proteine che sono codificate in una sequenza di acido nucleico, detto plasmide. Lintroduzione del plasmide nel citoplasma cellulare avviene attraverso numerose tecniche: dalla semplice incubazione del tessuto bersaglio con il solo segmento di DNA o lo stesso associato ad agenti lipofili/idrofobici che ne facilitano il passaggio attraverso la membrana cellulare, alluso di vettori virali. Sono usati vettori virali ricombinanti modificati in maniera tale da non potersi replicare nella cellula bersaglio. Sono stati utilizzati sia retrovirus che adenovirus ricombinanti, questi ultimi sembrano promettere maggiore sicurezza per luso clinico ed una maggiore capacit di trasfezione.

Tutti i vettori virali possono per innescare una risposta immunitaria umorale e cellulare da parte dellospite contro le proteine virali. La via di introduzione pi efficace dei vettori di espressione ancora in studio; sono in via di di sperimentazione la via intrarteriosa locale, linoculazione muscolare nellarto ischemico, la via sistemica e persino lutilizzo del palloncino di un catetere da angioplastica rivestito da una sospensione di idrogel con plasmidi di cDNA codificanti il fattore di crescita dellendotelio vascolare (VEGF165). I campi di applicazione della terapia genica nellambito della terapia sperimentale della patologia vascolare periferica sono molteplici. Il progetto pi audace quello di ottenere una angiogenesi terapeutica (Hockel 1993) attraverso lintroduzione per via sistemica e locale di fattori di crescita (FGF e VEGF165) che hanno la capacit di stimolare la proliferazione e la differenziazione delle cellule endoteliali fino alla formazione di nuove strutture capillari al fine di promuovere lo sviluppo di circoli collaterali in territori ischemici (14). Baumgartner et al, in un recente studio condotto su 9 pazienti affetti da ischemia critica, hanno indotto, tramite inoculazione intramuscolare di DNA plasmide, una neovascolarizzazione collaterale controllata mediante arteriografia (5). La terapia genica viene inoltre utilizzata per linibizione del fenomeno delliperplasia intimale che la causa principale della ristenosi dei vasi arteriosi sottoposti ad angioplastica transluminale o a tromboendoarteriectomia. Il danno endoteliale provocato da queste metodiche provoca ladesione delle piastrine e dei leucociti che stimolano la produzione dei fattori di crescita locali che provocano a loro volta la proliferazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce dalla media allintima, causa della ristenosi vasale. Linibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce pu essere ottenuta a livello genico in svariati modi tra i quali linduzione dellenzima sintetizzante ossido nitrico o attraverso luso dei fattori di crescita endoteliale (VEGF) che inducono una rapida endotelizzazione della parete vasale sottoposta ad una angioplastica o ad una TEA. Anche i bypass in safena autologa possono essere preservati da una ristenosi trattando il segmento venoso con adenovirus codificante una forma di VCAM - I, che inibisce ladesione dei monociti allendotelio bloccando cos liperplasia intimale. Lutilizzo della terapia genica diretto verso il controllo dei fattori di rischio ancora agli inizi; si stanno studiando le possibilit di stimolare lespressione di recettori per le lipoproteine a bassa densit (LDL) nei pazienti con anomala deficienza degli stessi; con una siffatta terapia si otterrebbe una drastica riduzione dei livelli lipidici nel sangue.

A latere della terapia farmacologica indispensabile il controllo e leliminazione di alcuni fattori di rischio nel trattamento delle arteriopatie periferiche. Il fattore di rischio pi importante per lAOP il fumo sia che privilegiamo il fattore et od il numero di sigarette fumate. I meccanismi con i quali il tabacco interviene nel determinismo della AOP consistono nellaumento del rilascio delle catecolamine, dellossidazione delle LDL con conseguente potenziamento della adesione monocitaria, nellaumento del fibrinogeno plasmatico, della adesivit piastrinica, del fattore di von Willebrand e nella riduzione della sintesi endoteliale di ossido nitrico. In letteratura negli studi retrospettivi il tabagismo si riscontra nel 90-98% degli arteriopatici contro il 70% della popolazione generale. Negli studi prospettici pi importanti, Framingham, Paris, Glostrup, lincidenza della vasculopatia nei fumatori risultata in media superiore di 3-4 volte rispetto ai non fumatori. Lo studio pi recente, VAHIT (1988), condotto su 2531 pazienti ha messo in correlazione il fumo con gli altri fattori di rischio della AOP evidenziando una maggiore prevalenza della malattia nei pazienti fumatori affetti da diabete mellito, ipertensione arteriosa ed entrambe le affezioni rispetto a pazienti con gli stessi fattori di rischio ma non fumatori (31.4% nei diabetici fumatori contro l 8.8% nei diabetici non fumatori; 14.7% negli ipertesi fumatori contro l8.0 negli ipertesi non fumatori; 21.1% negli ipertesi, diabetici fumatori contro il 13.7% negli ipertesi, diabetici, non fumatori. Il miglior trattamento della ischemia critica spesso la combinazione di varie modalit terapeutiche chirurgica, PTA, medica, trombolisi, variamente combinate
(22, 23)

. E ovvio che la decisione giusta

dipende dalla collaborazione tra chirurgo vascolare, radiologo, angiologo (26). Per concludere possiamo dire che per porre una giusta scelta terapeutica in ogni paziente dimportanza vitale avere un team multidisciplinare con esperienza in tutte le modalit di trattamento. BIBLIOGRAFIA 1. Antignani PL, Todini AR, Castrilli O, Di Folca A: Effetti clinici, ematochimici ed emodinamici indotti dal destrano. Atti V Congresso Naz Soc Ital Patol Vasc, Cagliari, dicembre 1983. 2. Bartolo M: Terapia con farmaci ad azione prevalentemente plasmatica. Tavola Rotonda su: terapia reologica e metabolica. Riunioni Fiorentine di Aggiornamento in Angiologia, 5-9 giugno 1984. 3. Bartolo M, Todini AR, Antignani PL: Lemodiluizione in angiologia. Minerva Angiologica 1985; vol 10, n.3; 201-215.

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