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EPATITE VIRALE

Epatite: infiammazione del fegato


Epatite virale: causata dai virus dell’epatite, che hanno
come target specifico di replicazione gli epatociti

1.NECROSI di una elevata quantità di epatociti;


riversamento nel sangue di varie sostanze contenute nelle
cellule epatiche, ed in particolare di transaminasi;
se troviamo le transaminasi aumentate nel sangue
potrebbe essere in corso una epatite.

2. INFIAMMAZIONE,
INFIAMMAZIONE afflusso nel fegato di elevata
quantità di cellule infiammatorie (leucociti) richiamate da
un agente nocivo ingrossamento del fegato;
…ma vari altri virus possono causare
epatite

• CMV
• EBV
• HSV
• VZV
• Adenovirus
• Virus della Rosolia
• Virus della Parotite
• Virus delle febbri emorragiche
• Enterovirus (cox e echo)
TIPI DI MALATTIA EPATICA
• Epatite Acuta
•Epatite che guarisce in meno di 6 mesi.

• Epatite Cronica (EC)


•Epatite che si protrae per più di 6 mesi.

• Cirrosi
Progressiva riduzione delle capacità funzionali
dell'organo.

• Carcinoma epatocellulare (HCC)


Tumore maligno primitivo del fegato.     
EPATITE ACUTA
-MARCATO AUMENTO DEGLI INDICI DI NECROSI EPATICA
(transaminasi fino a 2-3.000; v.n. 0- 45).

- QUADRO CLINICO:

-Periodo di incubazione:
incubazione varia in base al tipo di agente virale: 15-50
giorni per l'epatite A, 2 - 6 mesi per l'epatite B, 15 giorni - 4 mesi per
l'epatite C.
•Periodo preitterico:
preitterico presenza di sintomi aspecifici (stanchezza,
mancanza di appetito, nausea, febbre, dolore epatico) Durata: pochi
giorni.
•Periodo itterico:
itterico colorazione giallastra della cute e delle sclere
(ittero) e colorazione scura delle urine (color marsala); scompaiono i
sintomi della fase preitterica. Aumento spiccato delle transaminasi.
Durata variabile da 2 a 4 settimane.
•Periodo di convalescenza:
convalescenza
Guarigione (evoluzione favorevole; progressiva riduzione delle
transaminasi nell’arco di alcuni mesi).
EPATITE FULMINANTE

• È molto rara!
• virus epatitici maggiori
• infiammazione molto severa
• distruzione quasi completa dell'organo (oltre l'80%)
• rapida compromissione delle fondamentali attività metaboliche del
fegato.
•terapia: trapianto di fegato
EPATITE CRONICA
• Infiammazione permanente del fegato (l’epatite permane per più di 6 mesi)
• Transaminasi costantemente elevate
• Virus epatite B, C e Delta
CIRROSI

• Grado più severo di


compromissione del fegato:
cicatrizzazione di ampie zone
del fegato, fibrosi.
Il fegato sviluppa quindi una
serie di cicatrici che
sostituiscono le cellule epatiche

• Alterazione della struttura


dell'organo e delle sue capacità
funzionali
La cirrosi, a differenza della epatite cronica, è un processo irreversibile
e può essere causa di morte sia per la progressiva riduzione delle
capacità funzionali del fegato sia in quanto favorisce l'insorgenza del
tumore primitivo del fegato (epatocarcinoma).
Virus dell’ Epatite B (HBV)
Epatite B Virus (HBV) (1)
Famiglia: Hepadnaviridae

CARATTERISTICHE GENERALI
• Genoma: molecola di DNA circolare
di 3.2 kb, a doppio filamento
parzialmente incompleto
• virioni: 40nm
• envelope
• presenza di una polimerasi virale con
funzione di trascrittasi inversa
• Tropismo epatico prevalente
Epatite B Virus (HBV) (2)

• HBV è l’unico componente di questa famiglia in


grado di infettare l’uomo
• L’infezione è associata a: epatite acuta,
fulminante, cronica, epatocarcinoma
• Marcata variazione geografica nell’incidenza di
HBV. Fra le regioni endemiche: Asia sud-orientale,
Africa, Medio Oriente
Concentrazione di HBV in vari
fluidi corporei
Bassa/Non
Alta Moderata Rilevabile

sangue liquido seminale urine


siero secrezioni vaginali feci
essudati da ferite saliva sudore
lacrime
latte materno

Tramissione: parenterale, sessuale,


materno-fetale, trapianti
Struttura

• Capside: icosaedro, 200 copie della proteina C (antigene C: HBcAg)


• All’interno del capside: DNA genomico + trascrittasi inversa
• Envelope: 3 glicoproteine (preS1, preS2, S). S è l’antigene di superficie:
HBsAg
Una delle caratteristiche
peculiari dell'HBV e' l'enorme
eccesso con cui vengono
prodotte alcune proteine virali (in
particolare le proteine di
superficie e la forma secretoria
della proteina nucleocapsidica).
L'esubero di sintesi delle
proteine di superficie fa si che
solo una piccola porzione di
esse vengano utilizzate per la
costituzione del rivestimento del
virione, la maggior parte viene
invece secreta sottoforma di
particella (sferica o
filamentosa) difettiva, che non
e' infettiva, in quanto non
contiene l'acido nucleico virale.
Ciclo replicativo di HBV

RNA pol II
Patogenesi
• Danno epatico: è principalmente una conseguenza
della risposta immunitaria cellulo-mediata
Fasi di un’infezione acuta da HBV
Tipica Epatite B Acuta
1000 HBsAg
900
IU/L and million copies/ml

HBeAg
800
ALT
ALT and HBV DNA

700
600 Symptoms
500 HBV DNA
400
300
Normal
200
100
0
Months After Exposure
0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48
Epatite fulminante

Nell’1-2% dei casi sintomatici acuti, il paziente può andare


incontro ad epatite fulminante:

• Necrosi epatica molto più estesa


• Quadro clinico drammatico con possibile evoluzione in
insufficienza renale e coma
• Letale nell’8% dei casi
• Cause: infezioni con ceppi di HBV molto virulenti, co-infezione
con HDV o un altro virus dell’epatite, risposta immunitaria
incontrollata da parte del paziente
Infezione cronica

• Un tempo esisteva la distinzione fra epatite cronica attiva e epatite


cronica persistente
• Oggi si distingue fra epatite cronica minima ed epatite cronica grave (con
progressione e frequente evoluzione a cirrosi e HCC)
Carcinoma primitivo del fegato

• Nei pazienti con infezione persistente da HBV, il


rischio di sviluppare un carcinoma primitivo del
fegato è circa 200 volte più elevato che nei soggetti
non infetti

• Il legame molecolare fra oncogenesi e infezione da


HBV è poco chiaro

• Alcune ipotesi: possibilità di integrazione del genoma


virale nel genoma della cellula ospite, ruolo della
proteina X di HBV
Tipica Epatite B Cronica
HBsAg
800 HBeAg
IU/L or million copies/ml

700
ALT and HBV DNA

600
500 HBV DNA

400
ALT
300
200 Normal

100
0 Months After Exposure
• Trattamento:
Farmaci immunomodulatori: per stimolare il riconoscimento da parte del sistema
immunitario degli antigeni virali. Interferon
Analoghi nucleosidici della trascrittasi inversa

• Prevenzione

Immunoprofilassi attiva: vaccino contro l'HBV, costituito da particelle di HBsAg


preparate artificialmente con la tecnica del DNA ricombinante (ingegneria genetica).
Dal 1991 la vaccinazione è obbligatoria in Italia per tutti i nuovi nati e per i bambini al
12° anno di età e viene particolarmente consigliata alle persone a rischio (conviventi dei
portatori ed operatori sanitari).
Immunoprofilassi passiva: in caso di esposizione accidentale (es. puntura accidentale
con ago contaminato) è possibile somministrare immunoglobuline umane specifiche
contro l'HBV, entro 2-4 ore dall'esposizione. La protezione fornita ha una durata di 2-3
settimane.
Vaccinazione anti epatite B.

Ciclo vaccinale iniziale:


- 1^ dose: tempo 0
- 2^ dose: dopo 1 mese
- 3^ dose: dopo 6 mesi
Richiami:
- ogni 4-5 anni, previo controllo del titolo anticorpale
Protezione:
- il vaccino risulta efficace in oltre il 90% dei casi;
- l'efficacia viene dimostrata con la presenza di anticorpi
protettivi (HBsAb) alla fine del ciclo vaccinale.
VIRUS DELL’EPATITE D (DELTA)
(HDV)

• Non appartiene ad alcuna


famiglia di virus animali
• genoma: RNA circolare a
filamento singolo, complessato
con la proteina antigene delta
• envelope contenente HBsAg,
derivante da HBV

È quindi necessaria la presenza di


HBV!
Trasmissione e Sintomi HDV

• HDV è trasmesso con le stesse modalità di HBV


(però trasmissione sessuale è meno frequente)

Il danno epatico è sostanzialmente simile a quello


prodotto nelle altre epatiti:
• Ittero
• Urine scure
• Crampi addominali
HDV – Prevenzione e
trattamento
 Non è disponibile alcun trattamento specifico per HDV

 Dato che HDV dipende dalla coinfezione con HBV per


la sua replicazione, i metodi utilizzati per la
prevenzione dell’infezione da HBV sono efficaci anche
nel prevenire quella da HDV

 Non esiste un vaccino, quindi gli individui con infezione


cronica da HBV possono essere protetti da HDV
unicamente limitando la possibilità di esposizione
Virus dell’ Epatite A (HAV)
HAV
Caratteristiche generali

• Famiglia: Picornaviridae, genere Hepatovirus (virus


nudi, capside icosaedrico, di piccole dimensioni, con
RNA ss +)
• Epatite A: trasmissione enterica (via oro-fecale)
• esiste un unico sierotipo (no variabilità genetica)
• è la causa di circa il 40% delle epatiti acute
• non provoca infezioni croniche; infezione pregressa
conferisce immunità permanente
EPATITE A (HAV)
Patogenesi (1)
Ingresso attraverso il canale alimentare
(consumo di acqua e alimenti contaminati)

Si moltiplica nelle cellule epiteliali intestinali

Flusso sanguigno

Fegato
Patogenesi (2)
• periodo di incubazione di circa 3-6 settimane
• I sintomi clinici sono molto simili a quelli dell’epatite B
(anoressia, nausea, vomito, malessere, stanchezza, dolori
addominali, ittero), ma meno severi. Durata sintomi: 1-2
settimane
• le infezioni che colpiscono i bambini sono per lo più
asintomatiche e anitteriche (sintomatiche senza ittero)
• la gravità della malattia aumenta con l’età (2/3 delle
infezioni che colpiscono gli adulti sono itteriche)
• è estremamente rara la comparsa di epatite acuta
fulminante
• la malattia non cronicizza, risposta immunitaria efficiente
PROFILASSI:
Vaccino a virus inattivato, raccomandato a persone a rischio
(esempio: viaggi in aree a rischio)
L’EPATITE C

È UN PROCESSO INFIAMMATORIO
A CARICO DEL FEGATO
SECONDARIO AD INFEZIONE DA
VIRUS HCV, CARATTERIZATO DA
NECROSI PARENCHIMALE ED
INFILTRATO INFIAMATORIO A
DECORSO ACUTO O CRONICO

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Famiglia: Flaviviridae
Genere: Hepacivirus
Genoma di HCV
HCV: ciclo replicativo

Viral entry & uncoating

(+) Translation & processing


(+)

(-)
HCV RNA
Virus particle replication
assembly Replicative
intermediate
(+)

Nucleus
VARIABILITA’ GENOMICA (1)
• HCV è caratterizzato da un alto grado di
eterogeneità genetica dovuta alla mancanza della
attività esonucleasica 3’-5’ (funzione“proof-
reading”) della RNA polimerasi RNA-dipendente
• Le regioni più eterogenee sono i geni codificanti le
proteine dell’envelope E1 ed E2
• L’estremità N-terminale del gene E2 contiene un
dominio che è la regione più variabile dell’intero
genoma, chiamata HVR1
- HVR1 è il target della risposta immune umorale
VARIABILITA’ GENOMICA (2)

• GENOTIPI (1-6):
- identità di sequenza: 70%

ciascun genotipo comprende un numero variabile di sottotipi:


• SOTTOTIPI (a,b,c,...):
- identità di sequenza: 80%

• QUASISPECIE:
- complesso di varianti virali strettamente correlate tra loro
riscontrate nello stesso soggetto
- omologia di sequenza: 85-98%
La distribuzione geografica
dei diversi genotipi dell’HCV
GENOTIPI HCV: DISTRIBUZIONE

I più comuni genotipi in America, Europa e Giappone sono i genotipi 1, 2


e3

– sottotipo 1a Europa occidentale e Nord America


– sottotipo 1b Giappone e Europa meridionale e orientale
– sottotipo 1c Indonesia
– sottotipo 2c nord Italia
– sottotipo 3b Giappone, Nepal, Thailandia e Indonesia
– sottotipo 3c-3f Nepal
GENOTIPI HCV: DISTRIBUZIONE

• Gen 4 predominante in
- Africa settentrionale
- Africa centrale
- Medio Oriente

• Genotipo 5 predominante in Sud Africa

• Genotipo 6 predominante in Asia (Hong Kong)


Distribuzione dei genotipi di HCV in Italia
EPIDEMIOLOGIA
La diffusione dell'HCV è elevata in tutto il mondo

• Infezione cronica da HCV: 3-4% della popolazione mondiale (240 milioni di soggetti)

In Italia: 3-12 % della popolazione con gradiente


che cresce in senso nord-sud e con l’età
Storia naturale dell’infezione da HCV
Sintomi epatite acuta (incubazione 6-8 settimane):
• Dolori muscolari
• Nausea
• Vomito
• Febbre
• Dolori addominali
• Ittero
• Assai raramente (0.1%) si osserva un decorso
fulminante fatale

L’INFEZIONE ACUTA DIVENTA CRONICA


IN UNA ELEVATATISSIMA
PERCENTUALE DEI CASI, STIMATA
FINO ALL’85%.

IL 10-20% DEI PAZIENTI CON EPATITE


CRONICA C SVILUPPA NELL’ARCO DI
20-30 ANNI UNA CIRROSI CHE PUO’
EVOLVERE IN UNA EPATOCARCINOMA
IN CIRCA 1-4 % DEI PAZIENTI PER
ANNO.
EVOLUZIONE DELL’INFEZIONE DA HCV

• L’evoluzione a lungo termine dell’infezione è molto variabile.


Complessivamente, il 10-20% dei soggetti con epatite cronica
da HCV potrà sviluppare, in un periodo di 20-30 anni,
la cirrosi epatica
QUASISPECIE E DECORSO CLINICO

Persistenza virale e immune escape

• HCV induce infezione cronica nella maggioranza dei


soggetti infetti nonostante una vigorosa risposta immune
umorale e cellulare

• Le variazioni genetiche costituiscono una importante


strategia per evadere la risposta immune importanza
della quasispecie virale

• I diversi cloni di HCV emergenti sono il risultato di una


selezione competitiva basata sulla capacità di evasione alla
risposta immunitaria umorale e cellulare
Modalità di trasmissione
• Il virus si trasmette prevalentemente
attraverso l’esposizione a sangue infetto
(trasmissione parenterale):

• Trasfusioni
• Uso di siringhe infette
• Esposizione professionale
• Trasmissione Parenterale Inapparente
(tatuaggi, agopuntura)
• Trasmissione sessuale
• Trasmissione verticale
Trasfusioni
• Dopo il 1985 l'incidenza delle epatiti C post-trasfusionali si era
praticamente dimezzata mediante l'esclusione dalla donazione
di sangue delle persone HIV  positive, molti delle quali erano poi risultate
coinfettate anche dall'HCV

• Dopo il 1989 l'introduzione dello screening dei donatori per la ricerca dell'HCV ha ulteriormente ridotto i casi
di infezione fino allo 0,02% per unità di sangue  trasfusa. Dal 1993 la disponibilità di test più sensibili ha
portato questa percentuale allo 0,001%. Pertanto il rischio di contagio trasfusionale attualmente può essere
stimato in 1 caso ogni 100.000 unità di sangue trasfuso
Tossicodipendenza

• il virus HCV è molto diffuso in questa popolazione di pazienti, nei quali è


anche molto frequente la coinfezione con l'HIV. La tossicodipendenza è il
fattore di rischio prevalente per la trasmissione dell'HCV, sia in Europa
che negli Stati Uniti.

Esposizione professionale

• l'HCV rappresenta un rischio anche per gli operatori sanitari


(contaminazione accidentale con materiale infetto).
Trasmissione Parenterale Inapparente
questa modalità di trasmissione assume una
notevole importanza, e giustifica la diffusione
dell'infezione anche in persone che non hanno
avuto nessun tipo di esposizione nota al virus.
• Strumenti chirurgici non ben sterilizzati:
o dentista
o agopuntura
o ecc.
• Altri strumenti non ben sterilizzati:
o estetista
o barbiere
o tatuaggi, piercing
o ecc.
Trasmissione verticale
• mediamente la percentuale di neonati da
madri HCV positive che hanno contratto
l'infezione è di circa il 5-6%. Questa
percentuale aumenta notevolmente nel caso la
madre abbia la coinfezione HCV+HIV (14-
17%). Contrariamente a quanto osservato per
la trasmissione dell'HIV, nel caso dell'HCV
l'esecuzione del parto con taglio cesareo non si
è dimostrata utile nel ridurre il rischio
di infezione neonatale, così come non è stata
dimostrata la trasmissione dell'infezione
mediante l'allattamento, che pertanto non è
controindicato.
TERAPIA
• Interferone-alfa
• Interferone-alfa + ribavirina
TERAPIA
*INTERFERONE

Oggi l’INF-alfa viene somministrato nella sua forma coniugata con


polietilenglicoli, che ne aumentano la persistenza in circolo

INTERFERONE + RIBAVIRINA

la combinazione IFN alfa e Ribavirina (analogo nucleosidico somministrabile


per via orale ) si è dimostrata significativamente superiore alla monoterapia
con IFN ed è stata assunta come terapia di prima scelta in particolare per il
primo trattamento dei pazienti naive ed il ritrattamento dei pazienti con
recidiva dopo iniziale risposta . La probabilità di eliminazione del virus è del
50% per i genotipi 1 e 4 e del 70-80% per i genotipi 2 e 3
PREVENZIONE
Un vaccino efficace nei confronti dell’infezione
da HCV non è disponibile. I problemi relativi alla sua messa
a punto sono molti: la grande variabilità genomica e la natura
quasispecie dell’HCV, e più in generale, le scarse conoscenze
sulla patogenesi dell’epatite C, nonché la limitatezza del
modello sperimentale.

Pertanto, le uniche forme di prevenzione possibili sono quelle di


tipo comportamentale e di igiene sanitaria, quali:
• evitare l'uso in comune di strumenti taglienti o abrasivi (aghi,
siringhe, rasoi, spazzolini, forbicine, ecc.);
• evitare pratiche quali tatuaggi e body piercing se effettuate da
personale non preparato;
• sterilizzare adeguatamente i presidi medico-chirurgici;
• effettuare un adeguato controllo dei donatori di sangue.
EPATITE E (HEV)

Caratteristiche generali
• Famiglia: Caliciviridae, virus nudi, con genoma a
RNAss +
• trasmissione oro-fecale (acqua e/o alimenti
contaminati), scarse condizioni igieniche
EPATITE E (HEV)
Patogenesi

Entrata attraverso la bocca (ingestione)

Si moltiplica nelle cellule epiteliali intestinali

Flusso sanguigno

Fegato
Sintomi epatite E
• Debolezza
• Mal di testa
• Febbre
• Crampi addominali
• Inappetenza
• Diarrea
• Urine scure
• Ittero
HEV - CARATTERISTICHE CLINICHE

• Periodo di incubazione:
incubazione mediamente 40 giorni
(range: 15-60 giorni)
• Letalità:
Letalità 1%-3%
gravidanza: 15%-25%
• Gravità della malattia:
malattia Aumenta con l’età
• Complicazioni croniche:
croniche no
Dott.ssa Sara Tremolada
Ospedale San Giuseppe

E-mail: sara.tremolada@unimi.it