Corynebacterium

Corynebacterium patogenicità
Difterite
Naisseria
Meningite
Herpes
Herpes complicanze
Cytomegalovirus
Epstainbarr
papilloma
Corynebacterium
Parliamo della famiglia delle Mycobaceriaceae che comprende 4 generi:

• Corynebacterium

• Mycobacterium

• Rhodococcus

• Nocardia

Gli unici due generi che affronteremo sono i Corynebacterium e i Mycobacterium.

I Corynebacterium sono microrganismi ubiquitari cioè organismi in grado di vivere in

diversi ambienti. Colonizzano vari distretti del corpo tra cui il nasofaringe. Nel nasofaringe
ci sono quelli che possono determinare la patologia nell’uomo.

Le specie possono essere considerate “patogeni opportunisti” cioè non patogeni in senso
stretto in quanto non hanno fattori di patogenicità che permettono (come ad esempio i
mycobatterium tubercolosis) di causare sempre la patologia, ma possono essere presenti
nell’organismo e dare patogenicità soltanto se noi non siamo immunocompetenti. Per
esempio, la candida che abbiamo visto, era un patogeno opportunista o anche il
Cryptocuccus neoformans che nei pazienti con AIDS, può dare meningiti e quindi può
provocare la morte cosa che negli immunocompetenti normalmente non si verifica. Poche
specie, quindi, sono associate a malattia.

Caratteristiche
Sono dei bacilli Gram-Positivi e si colorano abbastanza bene, con il cristal violetto. Sono
bacilli anche abbastanza grandi di dimensione e si riescono a vedere molto bene. Esistono
varie specie e una delle specie che causa la patologia nell’uomo è il Corynebacterium
Diphteriae che provoca l’omologa patologia che si chiama Difterite. Della difterite esistono
due forme:

• Difterite respiratoria

• Difterite cutanea

Altre specie che provocano patologia nell’uomo non le prenderemo in esame.

Dimensioni: 0.3-0.8 x 1.0-8.0 µm. Sono dei bacilli abbastanza grandi considerando che
i cocchi sono nell’ordine di 0,3-0,5 µm circa e hanno una disposizione tipica a ideogrammi
cinesi.
Sono degli organismi immobili, quindi non sono flagellati. Non posseggono una capsula
evidente e sono catalasi positivi: producono un enzima in grado di scindere l’acqua
ossigenata in acqua e ossigeno molecolare (vedi artificio che i laboratoristi utilizzano come
test diagnostico). Fermentano i carboidrati con produzione di acido lattico e dunque sono
aerobi o anaerobi facoltativi, utilizzano cioè la via fermentativa.

producono patogenicità tramite la produzione di una tossina. Tale tossina è

un’esotossina, cioè una tossina di natura proteica che viene secreta all’esterno dal
batterio e si differenzia dall’endotossina che invece è una componente strutturale del
batterio che corrisponde a parte del lipopolisaccaride (LPS) e che è tipica dei Gram
Negativi.

L’esotossina è una tossina pantropa che inibisce la sintesi proteica. Anche questa classe
produce enzimi e tossine, in particolare vengono prodotti la tossina difterica e enzimi
come fosfolipasi, nucleasi ,lipasi, neuroaminidasi ed enzimi che si traducono in una forma
di resistenza agli antibiotici e che quindi inattivano gli antibiotici.

La patogenicità del batterio è determinata da due importanti eventi:

• la capacità del batterio di colonizzare la cavità nasofaringea

• la capacià di produrre la tossina

I batteri che non sono in grado di produrre la tossina sono “buoni”, avirulenti, non riescono
a dare la patogenicità. Il batterio della difterite, invece, se produce la tossina dà
patogenicità, se invece non produce la tossina non dà la patogenicità.

il batterio ha nei plasmidi; le informazioni che vanno e vengono sono codificate dai
plasmidi, sono cioè a “codifica plasmidica”. Questi plasmidi vengono trasportati dai
famosi batteriofagi per cui un ceppo batterico che non è produttore di tossina, può
diventare virulento se un fago gli trasferisce questa informazioni genetica; infatti il gene
tox che codifica per la tossina difterica, è trasportato da una famiglia di batteriofagi.

Questa tossina pantropa blocca la sintesi proteica. Ha funzione ADP ribosilante

dell’elongation factor (EF), lo blocca e quindi determina l’arresto della sintesi proteica.

Poca quantità di tossina può essere mortale per l’uomo tant’è vero che contro la difterite
siamo vaccinati alla nascita; fa parte infatti del vaccino trivalente (tetano,pertosse,difterite)
che ormai è diventato esavalente (difterite, tetano, pertosse, poliometile, Haemophilus B,
Epatite B) che viene somministrato alla nascita.

La difterite è pertanto considerata una malattia pediatrica, colpisce i bambini e gli adulti
che non hanno eseguito un ciclo vaccinale. L’unico serbatoio della malattia è l’uomo che
può presentarsi anche nella forma di portatore sano quindi asintomatico, tuttavia se
trasmessa ad altri può indurre la patologia un po’ come accade con la Neisseria
Meningitidis, che può albergare nel nasofaringe di individui a cui non provoca nessun
danno ma che poi arrivando in individui particolarmente “recettivi” può provocare la
meningite.
Difterite respiratoria
Provoca una sorta di faringite caratterizzata da un essudato purulento che provoca in
seguito alla risposta infiammatoria, la formazione di una pseudomembrana grigiastra
all’interno della faringe. Questa pseudomembrana se si ingrossa molto può occludere la
faringe e provocare il soffocamento.

Tra l’altro un tentativo di distaccare questa pseudomembrana con il tampone può produrre
un’emorragia e quindi può essere letale. In più può favorire il passaggio in circolo del
Corynebacterium che dal nasofaringe, in seguito a un’emorragia, può dare il via a una
contaminazione raggiungendo il torrente circolatorio.

Difterite cutanea
Si trasmette per contatto cutaneo con persone infette e dà una lesione della pelle che è
abbastanza simile alla pseudomembrana. Quest’ultima si forma perché si sviluppa prima
una papula che si evolve in ulcere e che si ricopre di una caratteristica membrana
grigiastra
che è la stessa che abbiamo a livello dell’orofaringe.

Chi può contrarre l’infezione?

• Persone non vaccinate
• Persone che vivono in aree urbane affollate
• Bambini adulti con scarsa immunità, con una non una buona efficienza del sistema
immunitario

Come si fa diagnosi?

Da una iniziale faringite, tramite tampone faringeo.

In questo caso si fa l’esame microscopico? Di questo tampone si fa il vetrino? Sì. Per lo

streptococco pyogenes non facciamo l’esame microscopico perché normalmente troviamo
i corpi della cavità orale e non troviamo i bacilli, o meglio, il bacillo c’è ma non possiamo
attribuire la patogenicità se troviamo un bacillo senza dimostrare che ci sia la tossina
perché ci potrebbero essere dei portatori sani.

Quindi noi sicuramente facciamo il tampone, mettiamo in evidenza che questo tizio abbia i
bacilli gram positivi, catalasi positivi (perché facciamo il test dell'acqua ossigenata) e ci
servirà un altro test che ci permetta di dimostrare che il batterio produce la tossina, questo
test è il test di Elek. Questo test utilizza una piastra con un antisiero. Se il batterio
produce la tossina, avviene la reazione antigene-anticorpo e precipita (perché si forma un
precipitato), se invece non si forma la linea di precipitato significa che il batterio non
produce la tossina.

Se seminassimo il tampone faringeo di un sospetto con la difterite e vedessimo che:

spuntano colonie grigio-nere, facciamo il vetrino e vediamo che il bacillo è gram positivo,
poi facciamo la catalasi e vediamo che è catalasi positivo, facciamo il test di Elek e c’è la
tossina, la diagnosi sarebbe abbastanza certa.
La tempistica prevede 48 ore per la crescita di questi microrganismi e per verificarlo n e
servono 24 ore per l’antibiogramma.

Come avviene il controllo della difterite?

L’immunizzazione consiste nella somministrazione di un vaccino che è basato sulla

tossina: non viene somministrato il microrganismo che di per se non è letale ma viene
somministrato come tossoide (=tossina privata della sua proprietà tossica, ma che
mantiene comunque la sua proprietà immunogena - quindi è una molecola che è in grado
di stimolare il sistema immunitario inducendo la produzione di anticorpi protettivi ma che
non è in grado di dare la patogenicità). Si somministrano più dosi, le prime tre
generalmente nell’arco di 8 settimane e poi la quarta dose a 1 anno dalla terza. La terapia
di elezione è costituita da penicillina o eritromicina. La penicillina risponde alla parete
cellulare, agisce sulle pentamicine.

Neisseria

Ne esistono un grande numero di specie tra cui: la neisseria meningitidis che è il batterio
che causa la meningite e la neisseria gonorrhoeae che è una malattia sessualmente
trasmissibile. Le altre specie colonizzano l’orofaringe e sono assolutamente “buone”
perché costituiscono la flora commentale.

Caratteristiche
Le neisserie sono cocchi gram negativi. Noi finora abbiamo visto solo cocchi gram
positivi e abbiamo visto stafilococchi e streptococchi; vedremo solo questo esempio di
cocchi gram negativi. Sono a coppie quindi diplococchi detti a chicco di caffè perché si
presentano aggregati a due a due e ricordano il chicco di caffè.

Sono aerobi, immobili, non producono spore, sono ossidasi positivi e catalasi positivi
(quindi quando si sospetta una colonia di neisseria si fanno i test per la catalasi e per
l’ossidasi). Producono per fermentazione dei carboidrati acido lattico, quindi significa che
utilizzano le vie fermentative

Neisseria Gonorrhoeae
Colonizza l’apparato genitale dell’uomo e della donna ed è una delle più comuni malattie a
trasmissione sessuale quindi sessualmente trasmissibile. E’ un microrganismo molto
esigente dal punto di vista nutrizionale in quanto crescono a 35-37 gradi e per crescere
richiedono la presenza dell’anidride carbonica.

Il suo fattore di patogenicità più importante è rappresentato dai pili. Il pilo consente alla
neisseria gonorrhoeae di aderire alle cellule dell’apparato uro-genitale e di causare
meccanismi patogenetici quindi di indurre la patogenicità.
Dal punto di vista strutturale sulla membrana cellulare esterna si trovano proteine che
consentono al batterio di dare la patogenicità. Queste proteine tra loro mediano
l’adsorbimento mediante il legame rispettivamente con la lattoferrina, la trasformina e
l’emoglobina inducendo l’azione patogena.
Un antigene molto importante per la niesseria è il lipoligosaccaride (LOS) che è un
fattore di patogenicità. Tra gli enzimi abbiamo le IgA proteasi e le beta-lattamasi. Queste
ultime scindono le β-lattamine che sono gli antibiotici, le IgA proteasi invece scindono le
immunoglobuline di membrana.

Colpisce soltanto gli esseri umani, è la seconda malattia più comune a trasmissione
sessuale e la percentuale di soggetti che la contraggono è uguale per gli uomini e per le
donne; è invece più elevata nei soggetti di razza nera.

E’ una patologia abbastanza trattata ovvero facilmente responsiva agli antibiotici:

somministrando un antibiotico la patologia si risolve facilmente. Tuttavia se non viene
trattata adeguatamente può dare delle complicanze abbastanza severe quali ad esempio
l’artrite, le orchiti caratterizzate dall’impotentia generandi che significa che inducono la
sterilità e, se questi microrganismi raggiungono il circolo, anche le meningiti.

È quella patologia che si produce in seguito a un coinvolgimento del sistema immunitario

per cui intervengono i leucociti e si forma una secrezione purulenta che è molto
abbondante e quindi facilmente identificabile sia nell’uomo che nella donna perché è
appunto caratterizzata da una leucorrea molto abbondante. Questa produzione di
leucociti è molto evidente per cui difficilmente si ricorre all’esame diagnostico; ovviamente
potremmo fare il tampone cervicale e il tampone genitale nell’uomo però dal momento che
il sintomo clinico è così evidente, generalmente è difficile che si ricorra all’esame
laboratoristico (che ovviamente esiste).

Oftalmia neonatorum: se il neonato passa attraverso il canale del parto infetto, può
contaminarsi e dare la gonorrhoeae a livello oculare tant'è che quando nascono i bambini
si fa l’istillazione con una soluzione all’1%: si mettono due gocce negli occhietti dei
bambini appena nati proprio per evitare che possano essersi contaminati durante il
passaggio nel canale del parto se la donna è una portatrice sana; la gonorrhoeae infatti,
può produrre anche la cecità nei neonati che si contaminano.

Si può comunque fare l’esame microscopico e colturale utilizzando un terreno che viene
chiamato Thayer-Martin e agar-cioccolato chiamato così perché contiene sangue cotto.

Per quanto riguarda la terapia, prima si usava la penicillina però adesso abbiamo visto che
ci sono le Beta-lattamasi. La penicillina non è più un farmaco di elezione perché si sono
sviluppate le resistenze e quindi, si possono utilizzare anche le cefalosporine.

Neisseria Meningitidis
Si trova a livello dell’orofaringe, colonizza l’orofaringe dei portatori sani, e può essere
trasmissibile ai soggetti meno immunocompetenti attraverso la trasmissione aerea nei
luoghi chiusi: nelle caserme, nelle palestre, nelle discoteche, nei locali.

E’ l’agente della meningite e per lui valgono le stesse caratteristiche della neisseria
gonorrhoeae per cui si tratta di un batterio esigente dal punto di vista nutrizionale, il
terreno è sempre Thayer-Martin e agar-cioccolato e per crescere richiede una percentuale
di anidride carbonica. Alcuni ceppi possono essere provvisti della capsula e anche in
questo caso sono ossidasi positivi e catalasi positivi quindi cambia soltanto la patologia
perché le caratteristiche morfologiche di base sono uguali.
Esistono vari sierogruppi e anche in questo caso la patogenicità è determinata dal fatto
che posseggono i pili che si attaccano all’epitelio ciliato respiratorio e quindi aderendo
possono essere in grado di produrre la patologia. Siccome sono capsulati e la capsula ha
azione antifagocitaria, quando il sistema immunitario viene stimolato dalla presenza
dell’estraneo e tenta di fagocitarlo, il microrganismo si protegge con questa capsula e non
viene fagocitato riuscendo ad evadere la risposta immunitaria.

La meningite è una malattia pandemica cioè che interessa tutto il mondo; circa il 90% dei
casi di meningite è caratterizzata da sierogruppi B, C o Y. Esistono 5 siero gruppi
principali: il Meningococco A, B, C, W135 e Y.

Esiste il tetravalente che comprende A, C, W135 e Y (insieme riescono a dare

immunogenicità per tutti e 4) quindi tutti i sierogruppi tranne il B per il quale si fa un
vaccino a parte perché fare i vaccini con diversi genotipi non è facile: si sono accorti che
se aggiungevano pure il B, il vaccino non rispondeva bene perché il sistema immunitario
non veniva stimolato bene. Quindi noi abbiamo tre tipi di vaccini, uno solo per il C che
veniva somministrato prima ai bambini, un tetravalente (A,C,W,Y) e il B a parte.

Cosa provoca? provoca la Meningite. La malattia inizialmente inizia con un fortissimo mal
di tesa, rigidità nucale, la febbre molto alta. I sintomi sarebbero abbastanza chiari però è
ovvio che un soggetto che ha mal di testa non pensa di essere affetto da meningite.

Nei bambini ci sono sintomi aspecifici tipo febbre e vomito. La neisseria meningitidis può
passare in circolo e dare una complicanza molto grave e letale; se non viene diagnosticata
repentinamente è letale nell’arco di 6-8 ore quindi o si riconosce subito o è una patologia
molto seria perché se passa in circolo può dare la CID (coagulazione intravasale
disseminata) per cui il sangue coagula e si va incontro a morte nel giro di poche ore.

Come facciamo diagnosi? Abbiamo detto che provoca meningite e meningococcemia

(=presenza in circolo dei meningococchi) quindi si prelevano campioni di elezione che si
prelevano sempre nel luogo in cui si verifica la patologia e in questo caso dal sangue e
dal liquido cefalorachidiano (CSF= Fluido Cerebrospinale o LCR= Liquido
Cefalorachidiano). È importante sia per l’una che per l’altra malattia fare un esame
microscopico, perché
solitamente sia il sangue che il liquor sono sterili, quindi trovare il batterio è segno di
infezione. In seguito il batterio viene coltivato però la coltura necessita di circa 48 ore,
quindi possiamo cercare, in modo più rapido, sia gli acidi nucleici sia gli antigeni

Dopo aver fatto l’esame microscopico si inizia immediatamente la terapia antibiotica

coprendo ad ampio spettro il paziente e dopo, quando sarà cresciuto il microrganismo e
noi sapremo qual è l’antibiotico più idoneo, possiamo vedere se eliminare uno degli
antibiotici che abbiamo dato in più ma in genere si copre in eccesso.

Terapia: per adesso la penicillina è il farmaco di elezione che comunque non ha sviluppato
resistenze o meglio, ne ha sviluppate abbastanza poche. L’obiettivo fondamentale
sarebbe eradicare il microrganismo ma non è possibile perché si dovrebbe screeenare
tutta la popolazione facendo il tampone dell’orofaringe per vedere chi è portatore e chi no.
Gli Herpes DNA a doppio filament circolare si envelope

-Herpesviridae
Intanto la famiglia degli herpesviridae si compone di tre sottofamiglie (mentre la famiglia ha il
suffisso -viridae, la sottofamiglia ha il suffisso -virinae ):
 Alphaherpesvirinae,
 Betaherpesvirinae
 Gammaherpesvirinae.

Gli herpes sono abbastanza famosi come virus, infatti tutti quelli che citeremo si conoscono
già.
Della famiglia alphaherpesvirinae fanno parte
 l’herpes di tipo 1,che è il famoso herpes che dà la patologia a livello labiale, HSV 1
 l’herpes di tipo 2 che invece dà patologia a livello genitale. HSV2
 herpes di tipo 3, detta anche varicella, che dà la patologia esantematica nei bambini.
HSV3

Poi vi è la famiglia betaherpesvirinae che comprende:

 Cytomegalovirus
 l’herpes 6 :è l’agente eziologico della sesta malattia (malattia esantematica infantile),
 herpes 7 , sembra sempre una forma esantematica però ancora si conosce meno
rispetto a quello 6.

Infine vi è la famiglia gammaherpesvirinae che comprende

 il virus di Epstein-Barr, responsabile della mononucleosi.

Gli Herpes sono virus che hanno l’acido nucleico che è il DNA a doppia elica lineare,
racchiuso in un contenitore proteico (capside) di forma icosaedrica e sono virus inviluppati,
quindi oltre al capside vi è anche un envelope.

I virus possono penetrare in due modi:

 quelli nudi entrano per endocitosi,
 quelli inviluppati possono entrare o per fusione o per endocitosi

In particolare gli herpes quando entrano all’interno della cellula hanno una differenziazione
spaziale e temporale di sintesi proteica.

Le tre sottofamiglie hanno uno spettro d’ospite e un tropismo cellulare che è diverso: quelli
della famiglia alpha hanno uno spettro d’ospite più ampio, possono cioè infettare e dare
patologia in più cellule; mentre via via che si va verso la famiglia gamma hanno uno spettro
d’ospite più stretto, questo significa che il virus dell’Epstein-Barr per esempio può infettare
soltanto monociti e linfociti,mentre il virus HSV può infettare anche le cellule epiteliali
dell’orofaringe da cui praticamente penetra.

Caratteristiche dell'hsv :
 è un'infezione citocida L’infezione da HSV è citocida nel senso che uccide la cellula,
quindi si ha la degenerazione di più cellule epiteliali,si ha l’edema, si formano delle
 vescicole in cui si produce un accumulo di liquido che va a sollevare lo strato corneo, si
formano quindi queste bolle che contengono un liquido dalla quale è possibile isolare il
virus.
 ha latenza virale una volta che noi veniamo contagiati, non riusciamo più ad eliminarli
rimangono latent nelle cellele.

L’Herpes non causa l’Herpes Labiale. L’Herpes labiale è una recidiva dell’infezione.
La manifestazione acuta primaria è, se c’è, la gengivo-stomatite/cheratocongiuntivite (10%
dei casi) ma per lo più è asintomatica (90% dei casi).
Quindi quando si ha l’infezione acuta e il virus si moltiplica, nel 90% dei casi non c’è
sintomatologia, il virus va in latenza fino a quando ci immunodeprimiamo, dopodiché torna
indietro e forma le vescicole con il liquido del virus attivamente replicante e dà la
manifestazione labiale. Quindi l’herpes labiale non è l’infezione primaria ma è soltanto una
recidiva, quindi non può essere contagiato tramite contatto diretto a meno che l’altra persona
non sia non immune, e quindi non ha anticorpi. Ma se questa persona in passato ha avuto
l’herpes, non possiamo contagiarla perché la recidiva dipende solo dal sistema immunitario.

Nel caso per esempio di quel 90% in cui siamo asintomatici, ci infettiamo e non ci
accorgiamo che il virus è penetrato con trasmissione aerea, che si è replicato al’interno
delle nostre cellule; dopodichè il virus subisce un trasporto retrogado al nervo trigemino e in
sede quindi del sistema nervoso va in latenza e dal punto di vista clinico non accade nulla, il
virus resta fermo. Questo perché è controllato dal sistema immunitario. Nel momento in cui
ci immunodeprimiamo, calano quindi le nostre difese, il virus subisce di nuovo un trasporto
stavolta anterogrado, raggiunge la mucosa del labbro o dell’occhio. Comunque l’infezione è
sempre controllata, perché il sistema immunitario reagisce nuovamente e quindi riesce a
controllare l’infezione.
La sede dell’infezione primaria sarà anche la sede della riattivazione, se la prima infezione è
a livello dell’orofaringe, sia che è asintomatica o si ha la gengivo-stomatite, come recidiva si
avrà l’herpes labiale oppure l’herpes oculare nel caso in cui la prima manifestazione clinica
sia stata o asintomatica o una cherato-congiuntivite.

Se vi è la prima infezione da herpes come si fa a saperlo? Si cercano le IgM per l’herpes.

Quindi ho la gengivo-stomatite, vado in laboratorio e mi faccio il test per l’herpes e gli analisti
cercano le IgM poiché si tratta di un’infezione acuta.
E se invece si ha l’herpes labialis e si effettua il test le IgM ovviamente non si troveranno
perché quella non è una manifestazione acuta ma una recidiva ed essendo una recidiva non
si faranno gli anticorpi della fase acuta, si troveranno invece le IgG poiché la prima
manifestazione c’è stata in passato.

Quindi come faccio a capire che è un herpes? Si effettua una diagnosi clinica, ma si
potrebbe anche prendere il liquido della vescicola aspirandolo con una siringa di insulina e si
può. o fare crescere il virus, oppure fare una metodica molto particolare di biologia
molecolare per vedere se vi è il virus, quindi si evidenzia il DNA del virus stesso. Ma cercare
gli anticorpi non ha senso.
Questo processo della recidiva del virus si chiama riattivazione virale. Perchè il virus si
riattiva? Per lo stress, per il sole, per la febbre… queste sono cause di riattivazione virale.

Riassumendo il virus penetra per trasmissione aerea, sale dalle cellule epiteliali della
mucosa orofaringea, va al trigemino e là resta e sarà controllato dal sistema
immunitario. Quando si verifica uno stato di immunodepressione riscende alla
mucosa orale e dà la manifestazione recidiva.
Altro virus è l’herpes 2.
Generalmente l’herpes 1 dà manifestazioni cliniche nella parte superiore del corpo, mentre
l’herpes 2 nella parte inferiore del corpo, quindi l’herpes 2 generalmente è connesso a
infezioni dell’apparato genitale.
Come già sappiamo l’herpes 1 va in latenza nel ganglio trigemino, invece l’herpes 2 va
in latenza nel ganglio dorsale, mentre il virus della varicella va in latenza nei gangli
sacrali.

Ricordiamoci che gli herpes sono tutti recidivanti.

Appartiene alla famiglia Alpha Herpes Virinae, quindi il virus dà due manifestazioni, una
primaria e quella della riattivazione. Durante la manifestazione primaria si ha esantema, è
per questo una malattia esantematica tipica dell’infanzia e altamente contagiosa.
Caratteristiche:
- Esantema tipico;
- Tropismo ristretto: l’uomo è l’unico serbatoio del virus;
- Incidenza stagionale: diffuso nel periodo primaverile, fine inverno/primavera;
- Trasmissione per via aerea con le secrezioni rinofaringee;

Herpes Zoster (o fuoco di Sant’Antonio)

La varicella dopo la manifestazione acuta va in latenza nei gangli dorsali e, in seguito a
riattivazione, raggiunge metameri diversi. La distribuzione metamerica riguarda i gangli
interessati quindi la lesione dello Zoster a seconda dei metameri interessati può essere
diversa.
Sedi di riattivazione del Virus Zoster: Occhio Orecchio Mento Pancia Schiena

Nell’herpes 1 la varicella dà sintomatologia durante la prima manifestazione, quindi abbiamo

l’esantema e dopodiché il virus va in latenza abbiamo detto nei gangli sacrali e quando si
riattiva dà la manifestazione clinica a livello dei gangli sacrali.
Il fuoco di Sant’Antonio non è contagioso, poiché è una recidiva della varicella e non una
trasmissione di infezione e si manifesta quando non si è in quel momento
immunocompetente. Quindi non si è a rischio di contagio a meno che non abbiamo avuto il
virus o non si è vaccinati.
In genere le malattie esantematiche sono sempre più gravi negli adulti anche perché
possono avere delle ripercussioni anche sull’apparato genitale. I bambini probabilmente
sono più efficienti dal punto di vista immunitario.

Complicanze
Considerando che i virus erpetici della famiglia alpha (herpes 1, herpes 2 e varicella) vanno
in latenza nei gangli trigeminali, dorsali e sacrali, ovviamente le complicanze riguarderanno
il sistema nervoso.
Ci sono dei casi in cui l’individuo si trova abbastanza debilitato,in cui l’herpes 1 dà come
complicanza l’encefalite erpetica, quindi lesioni a livello del lobo temporale e occipitale
messi in evidenza con la TAC, mentre l’herpes di tipo 2 dà una complicanza meningea,
quindi delle meningi.
Ovviamente si può avere una trasmissione verticale in utero, quindi sia transplacentare che
ascendente per quanto riguarda l’herpes di tipo 2, che infetta abbiamo detto a livello
genitale. Tra la prima e la ventesima settimana frequente è l’aborto o il parto prematuro e tra
l’altro dà danni cerebrali diffusi: microcefalia, calcificazione endocranica e corioretinite.

In gravidanza si saggiano gli agenti TORCH ( l’acronimo sta per Toxoplasma, Rosolia,
Citomegalovirus e Herpes.) Lo stato immunologico di questi virus dovrebbe essere
conosciuto prima della gravidanza, perché se succede un’ infezione in gravidanza poi non
siamo più in grado di eliminarla.

Il contagio dell’herpes nel neonato nel 70-80% dei casi si può verificare anche per passaggio
attraverso il canale del parto. Ovviamente tutte le malattie che riguardano la sfera genitale
possono contagiare il bambino nel momento in cui avviene un parto naturale e il risultato è
una manifestazione di herpes congenito, quindi con l’herpes diffuso.

Come si fa la diagnosi?
Abbiamo detto che nel caso dell’infezione acuta abbiamo la diagnosi seriologica, quindi
ricerchiamo gli anticorpi (IgM), mentre se vi è una gravidanza programmata e si vuole sapere
se si ha avuto già l’herpes si ricercano le IgG, se invece si ha l’herpes labialis non è utile
cercare gli anticorpi e allora si aspira un po’ di liquido dalla vescicola e si cerca il virus o sulle
colture cellulari o con tecniche di biologia molecolare ,quindi estraendo il DNA.

Citomegalovirus
Appartiene alla sottofamiglia Beta Herpes Virinae. Le cellule bersaglio non sono solo le
cellule mucoepiteliali nonostante il virus penetri per via aerea. Si aggiungono a queste,
grazie alla fase viremica, i monociti. Tant’è che abbiamo una presenza di monociti con
sindrome di mononucleosi simile.
Dal punto di vista diagnostico clinico è abbastanza difficile distinguere mononucleosi, il
citomegalovirus e l’influenza perché hanno sintomatologia clinica molto simile.
sia il citomegalovirus che il virus di Epstein-Barr danno complicanze anche a livello epatico
cause di epatiti, per questo considerati due virus epatotropi minori (in alcuni soggetti si può
sviluppare l’epatite in seguito all’infezione).
Esempio
Un paziente ha un rialzo delle transaminasi che è il sintomo dell’epatite, generalmente oltre a
ricercare il virus dell’epatite A, B, C, si fa la diagnosi differenziale anche per Citomegalovirus
ed Epstein Barr.

Anche il Citomegalovirus dà un’infezione primaria, una latenza, una riattivazione e quando si

riattiva dà poi una localizzazione d’organo. Solo che, a differenza della famiglia alpha che va
in latenza nel sistema nervoso, il Citomegalovirus va in latenza nei monociti..

Il Citomegalovirus può dare patologie a tutti gli organi, quindi si dice che è una patologia
multiorgano, accade soprattutto in soggetti immunodepressi. Nei pazienti HIV positivi, gli
organi più coinvolti sono gli occhi (40%), SNC, il tratto gastroenterico, fegato, polmoni.
Benché sia una sindrome simil influenzale e simil mononucleosica, in realtà riguarda molti
organi e fa parte degli agenti TORCH (toxoplasma, rosolia, citomegalovirus, herpes), agenti
che durante la gravidanza possono subire una trasmissione intrauterina da viremia materna
e il feto ne può risultare infettato. Trovare una donna gravida GM positiva in gravidanza è
una complicanza seria. La trasmissione orizzontale si può avere come infezione post-natale
tramite contatto diretto per via erogena, trasmissione di sangue, trapianto d’organo, se il
ricevente è negativo agli anticorpi e il donatore positivo. Trasferendo l’organo trasferiamo
anche i monociti e quindi l’infezione. Per evitare il rigetto d’organo, si fa la profilassi
antivirale. Si può trasmettere anche per via post-natale durante l’allattamento.
Il virus nell’ospite va in latenza nei monociti, nei macrofagi e nelle cellule endoteliali
vascolari.

Sintomatologia clinica:
 Febbre,
 Faringite,
 Tosse,
 Mialgia,
 Astenia,
 Linfoadenopatia,
 Spleno o Adenomegalia.

Questi sintomi potrebbero far pensare ad una banale influenza. E anche qui, se si ha il
sospetto si possono ricercare le IgM specifiche per il virus.

Mentre nei neonati che si infettano con infezione congenita da HCMV abbiamo:
 Epatomegalia
 Microcefalia
 Basso peso
 Prematurità, quindi nascono prima
 Corioretinite

La mortalità avviene nel 30% dei casi.

Possiamo avere poi sequele a distanza:

 Ritardo psicomotorio nel 90% dei casi
 Sordità
 Corioretinite, quindi danno oculari

Nel citomegalovirus vi può essere una recidiva ma solitamente avviene soltanto nei
pazienti trapiantati e non in pazienti immunocompetenti e lo stesso vale per il virus di
Epstein Barr, infatti la riattivazione riguarda pazienti immunosoppressi.

-Epstein-Barr
Appartiene alla sottofamiglia delle Gamma Herpes Virinae e si trasmette sempre per via
aerogena, dà questa sindrome di tipo influenzale e va in latenza nei linfociti.

Cosa provoca?

 Mononucleosi infettiva, la classica malattia del bacio

 Mononucleosi cronica

L ’EBV è un virus oncogeno,cioè è correlato a due patologie tumorali:

 Linfoma di Burkitt, tumore tipico nei Paesi della fascia equatoriale africana, non
caratteristico quindi delle nostre aree geografiche.
 Carcinoma Nasofaringeo,tipico dei Paesi asiatici ma che comunque si verifica anche
nel nostro Paese.

-Mononucleosi infettiva

Il periodo di incubazione della mononucleosi infettiva è di 4-7 settimane

I sintomi sono:
 febbre,
 faringite
 Linfoadenopatia latero-cervicale (la mononucleosi è facilmente diagnosticabile
proprio per i rigonfiamenti laterali del collo abbastanza evidenti)
 Epatomegalia
 Splenomegalia

Ovviamente,come tutti gli erpetici, come complicanza può dare l’encefalite erpetica. E’
importante differenziarla dal Citomegalovirus e anche dal Toxoplasma.
Nei Paesi sottosviluppati l’infezione si contrae più da bambini, intorno i 5-7 anni,mentre nei
paesi più industrializzati si contrae generalmente intorno a 15-16 anni,questo perché
ovviamente le condizioni igienico-sanitarie sono assolutamente diverse.
Si trasmette attraverso la saliva,per questo viene definita malattia del bacio , come abbiamo
già detto, è correlato a due tumori che sono il Linfoma di Burkitt e il Carcinoma
Nasofaringeo.
Il primo è endemico dell’Africa equatoriale, il secondo invece è un tumore maligno
dell’epitelio squamoso del nasofaringe, prevalentemente tipico dei Paesi asiatici soprattutto
in Cina meridionale, questo tumore è più comune nei maschi ed è stato correlato al consumo
di alimenti affumicati, sembra che l’affumicatura possa avere una relazione con l’insorgenza
di questo carcinoma del nasofaringe. Come tutti gli herpes va in latenza, quindi dopo
un’infezione primaria va in latenza nei linfociti.

Come facciamo diagnosi?

Può essere sia di tipo biomolecolare (ricerca acidi nucleici), ma per lo più sierologica.
Abbiamo una modalità diagnostica diversa rispetto agli altri virus. Non abbiamo soltanto la
possibilità di ricercare i IGG e i IGM, ma abbiamo anche altri due tipi di anticorpi: le IGG
precoci anti- ea (early antigens) e le IGG contro gli antigeni nuclear ebna (ebv nuclear
antigen).
Quando siamo suscettibili all’infezione non abbiamo nessun tipo di anticorpo. Nel momento
in cui abbiamo la manifestazione clinica acuta abbiamo le IGM. La presenza delle IGG
dipende dal momento in cui abbiamo fatto il prelievo. Se il prelievo è immediato (entro una
settimana) non troviamo le IGG, se invece abbiamo aspettato molti giorni potremmo trovare
le IGG. Stessa cosa per le IGG anti-ea, che sono antigeni di replicazione che si positivizzano
quando il virus replica. Gli ebna non ci sono durante l’infezione acuta perché si formano
quando il paziente è guarito.

Infezione pregressa
noi siamo guariti, abbiamo le IgG, non abbiamo più le IgM e le IgA ma abbiamo l’EBNA
(antigeni nucleari che si formano almeno dai 4 ai 6 mesi successivi alla guarigione, sono gli
ultimi che si formano ma che rimarranno per tutta la vita.)
In questo modo possiamo distinguere tutti i vari casi: 1)se non l’abbiamo mai avuta, 2)se
abbiamo l’infezione primaria, cronica, pregressa, 3)se abbiamo una riattivazione perché
abbiamo detto che essa è una recidiva e vi sono le IgG e le EBNA e in più si riformano le
IgA. Questo significa che per il virus di Epstein-Barr si può sapere se vi è la
riattivazione,mentre per la varicella o per l’herpes 1 non lo si può sapere. Quindi il virus
Epstein-Barr è l’unica malattia in cui la riattivazione la si può diagnosticare perché vi sono
quattro anticorpi anziché due.

Riepilogando:

Virus Sede di latenza

Herpes di tipo 1 Ganglio trigemino
Herpes di tipo 2 Ganglio dorsale
Varicella Gangli sacrali
Citomegalovirus Monociti
Epstein- Barr Linfociti
- Papillomavirus
Il papilloma virus è un virus a DNA, quindi a genoma a DNA. Appartiene alla famiglia dei
Papillomaviridae, ha una forma rotondeggiante, non è provvisto di envelope. Ha un DNA a
doppia elica circolare molto piccolo ed ha delle dimensioni abbastanza piccole, 55 nm. E’
formato da un capside icosaedrico, a sua volta formato prevalentemente da due proteine.
Nel genoma di questo virus possiamo distinguere una regione precoce e una regione
tardiva.
Le proteine l1 l2 formano un capside virale, mentre gli altri geni sono coinvolti nella
replicazione virale i quali non verranno studiati nel particolare tranne i geni e6 ed e7 che
sono quelli checonferiscono al virus la sua oncogenicità.

Il papilloma virus è infatti un virus oncogeno, perché è stato correlato al tumore della cervice
uterina, ma non soltanto. E’ un virus che infetta gli epiteli sia della cute delle mucose,
possiamo distinguere dei genotipi cutanei che danno le verruche, e dei genotipi mucosali, i
quali danno infezioni che possono essere inapparenti, quindi senza sintomatologia clinica,
ed infezioni che possono essere clinicamente apparenti, potenzialmente benigne ma
francamente maligne, ed è in quel virus correlato ai cancri dell’area ano-genitale, non
soltanto della cervice uterina, ma anche del cancro anale, penieno, della vulva, del collo
dell’utero e del cancro del pavimento della bocca, del testa collo, head neck.

Esistono più di 200 genotipi diversi, ed essi vengono numerati con I numeri normali. Vi sono
delle lesioni di tipo cutaneo e delle lesioni di tipo mucosali, quelli che riguardano
prevalentemente la patologia più importante, quindi quella oncogena sono i genotipi
mucosali, che, a livello delle vie respiratorie con i calcinomi laringobronchiali, sia al livello
della congiuntive, della cavità orale, e del tratto genitale sono connessi ai vari calcinomi edi
questo 20% soltanto il 2% darà una lesione di alto grado che quindi deve essere
clinicamente
gestita come un calcinoma insito. Per cui possiamo quantificare, dicendo che lo 0,16% delle
donne infette svilupperanno un cancro, che non è poco come sembra se consideriamo che
ogni anno sono diagnosticati 500.000 nuovi casi nel mondo di tumore nella cervice uterina.
Ovviamente affinché una lesione evolva, da basso grado a calcinoma esistono non soltanto
l’infezione virale; infatti HPV è condizione necessaria ma non sufficiente a sviluppare il
cancro, sono necessari dei cofattori. Essi, sono cofattori che sono legati al virus, cofattori
legati all’ospite e cofattori esterni.

Tra i cofattori legati al virus ovviamente vi è il genotipo virale, la persistenza dello stesso
genotipo.
I cofattori legati all’ospite sono l’immunosoppressione, l’immunodepressione, la mancata
efficienze del sistema immunitario, perché le infezioni virali sono per lo più combattute dal
nostro sistema immunitario, se esso è debole non riesce ad effettuare la clereance virale,
non riuscendo ad eliminare il virus.
I cofattori legati all’ospite possono essere anche ad esempio l’elevato numero di partner,
poiché più partner si hanno nella vita, maggiore è la probabilità di incontrare un genotipo ad
alto rischio.
Poi abbiamo una serie di cofattori esterni primo tra tutti il fumo di sigaretta, perché oltre ad
poter provocare il cancro polmonare, indebolisce il sistema immunitario che diviene incapace
di combattere il virus, così come l’infezione con altre malattie sessualmente trasmissibili,
come ad esempio l’herpes, la clamidia, la gonorrea, quindi la concomitante infezione con
altre malattie sessualmente trasmesse è un fattore che determina la progressione in senso
neoplastico.
Il genotipo 16 è responsabile da solo di quasi il 60% dei cancri del collo dell’utero, insieme al
18 arriviamo al 74% circa. Sono 8 i genotipi responsabili del 90% dei cancri. Come visto in
precedenza, secondo la classificazione dell’agenzia internazionale per la ricerca sul cancro,
sono 12 i genotipi ad alto rischio. Il genotipo 16 è il più diffuso in tutto il mondo con poche
variazioni, dopo c’è il 18 che è generalmente il secondo genotipo più diffuso tranne che in
Asia, in cui 16 e 18 sono quasi uguali, ma in Europa vi è prima il 18, poi il 16, e abbiamo
anche il 31, mentre nel Nord America il 58.

CORRELAZIONE TRA INFEZIONE E CANCRI

Nel calcinoma della cervice uterina, il 100% dei cancri sono positivi al virus, quindi è
l’agente eziologico, se c’è il cancro, c’è il virus ad alto rischio. E poi ci sono il cancro del
pene, della vulva e della vagina in cui abbiamo il 40% dei casi, quindi se noi prendiamo 100
cancri del pene, nel 40% di questi sarà positivo il virus ad alto rischio, stessa cosa per
vagina e vulva. Invece il cancro anale ha
il 90% di positività al virus, quindi significa che HPV è fortemente implicato nel distretto ano-
genitale, differentemente invece per il cancro dell’orofaringe e della bocca, dove la
prevalenza è bassissima e non arriva neanche al 20% dell’head neck. Mentre, per quanto
riguarda le lesioni di basso grado sono causate da due genotipi, 6 e 11 che più
frequentemente sono ritrovati nei condilomi.

Per capire se qualcosa non va, vi è il test di screening. Il Pap test è un test che ci
permette di prelevare delle cellule tramite lo striscio, che vengono poi messe sul vetrino,
si colorano, e dopodiché l’anatomopatologo guarda queste cellule colorate, se esse
sono alterate con delle alterazioni particolari, dà un referto in cui dice che dal negativo,
si può andare a classificare secondo un sistema di classificazione internazionale che si
chiama bethesda, si può andare a rilevare anche il cancro invasivo. Quindi il ginecologo
dirà al paziente che potrebbe avere una lesione di basso grado, una lesione di alto
grado oppure un carcinoma insito, c’è un carcinoma invasivo, a seconda delle alterazioni
che vede nelle cellule.
Questo è stato il sistema di screening dagli anni ‘40 fino a una decina di anni fa, in realtà in
Sicilia fino al Dicembre 2017, perché adesso il test di screening non è più il pap test ma è
l’HPV test, ovvero un test di biologia molecolare, sicuramente più sensibile, intanto
perché non dipende dall’operatore che lo legge, ma si cerca l’acido nucleico del virus.
Vista la sua sensibilità, non è necessario fare ogni 3 anni il Pap test, ma ogni 5 anni HPV
test.

Se l’HPV test è negativo viene ripetuto dopo 5 anni, se invece è positivo si fa in

associazione sempre il Pap test, se l’HPV è positivo e il pap test è negativo si ripete il Pap
test a 12 mesi, senza il citologico. Se continua ad essere positivo si fa il secondo livello cioè
la corpuscopia, se invece il
Pap test risulta negativo dopo 12 mesi significa che si è avuta un’infezione transitoria
come è il 90% delle infezioni, quindi in quel caso si rientra nell’intervallo dello screening. Se
invece il test dovesse perdurare positivo ovviamente si procede con la corpuscopia.

Quindi mentre per il cancro del collo dell’utero il papillomavirus è l’agente responsabile del
tumore, nel caso del cavo orale non lo è, perché abbiamo detto soltanto nel 15% massimo
dei casi di carcinoma del cavo orale ritroviamo il virus, perché comunque questo carcinoma
è una malattia ad eziologia multifattoriale,può essere causato cioè dal virus, dal fumo,da
sostanze cancerogene varie, mentre il cancro del collo dell’utero è causato da un’infezione di
HPV.
Quindi il cancro è correlato all’infezione HPV ma in particolari infezioni ad alto rischio.
Come facciamo la diagnosi?
La si effettua con la diagnosi biomolecolare. Quindi noi valutiamo la presenza o meno nei
campioni biologici dell’acido nucleico. Quest’ultimo noi lo possiamo ricercare in qualsiasi
tipologia di campione. Un’infezione con HPV è una malattia trasmessa che ha nelle fasce di
età più giovani una prevalenza molto elevata, nell’età che è compresa tra 15 e 30 anni
abbiamo la più elevata prevalenza di infezione, infatti l’HPV è considerato un marcatore di
attività sessuale. Avere però l’infezione non significa necessariamente sviluppare il
cancro, perché il cancro si sviluppa in una percentuale molto bassa,lo 0,08%,e per lo
sviluppo del cancro sono necessari dei cofattori (fumo di sigaretta,uso contraccetivo
orale, numero di partner, numero di gravidanze.) Ovviamente avere l’HPV non
significa avere il cancro, se si ha il cancro è al 100% certo che ha il virus ad alto
rischio.
La diagnosi abbiamo detto che si fa per l’amplificazione degli acidi nucleici. Come funziona
l’amplificazione degli acidi nucleici? La tecnica che utilizziamo per fare diagnosi è la PCR,
ovvero reazione di polimerasi a catena.