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Recovery of body weight by rats after a period of caloric restriction

[adapted with permission from Mitchel and Keesey (1977)].

Keesey R E , and Hirvonen M D J. Nutr. 1997;127:1875S-1883S


1997 by American Society for Nutrition

Regolazione
Bilancio Energetico
Controllo
fame e
saziet

Controllo
dispendio
energetico

Regolazione
Bilancio Energetico
Controllo fame e
saziet

DEFINIZIONI
Appetito: Impulso a nutrisi per soddisfare un
piacere. Stimolo Psicologico (esterno)
spesso in assenza di fame (edonistico)
spesso per particolari tipi di cibo
Fame: Sensazione del bisogno di cibo
Stimolo fisiologico (interno)
Ripienezza: Sensazione di interrompere la
nutrizione
Saziet: Sensazione di soddisfazione
associata a soppressione della fame

Alternanza nutrizione-digiuno
APPETITO
FAME
RIPIENEZZA

SAZIETA

13

SAZIETA

SAZIETA

20 24

Le fasi del comportamento relativo alla


ingestione
Sensoriale
ripienezza
Post-ingestione

Cognitiva
Centrale

Postassorbimento
Metabolica

saziet
Feedback
Positivo

Inizio
fase
appetito

Feedback
Negativo

precoce

Inizio
alimentaz.

Fine
alimentaz

tardivo

Tempo

Vista

Olfatto Tatto Memoria


Gusto
Metaboliti
(Glucosio, Chetoni)

Fatt
psicologici

Afferenze neurali
(vagali)
Sistema cortico-limbico

Ricerca cibo
Scelta cibo
Inizio
Ingestione
Fine
Ingestione

Ormoni
(Leptina, Insulina, Cortisolo)

Ipotalamo

Peptidi intestin.
(Grelina, CCK, PYY, GLP1)

Regioni cerebrali nelle quali vengono integrati i


segnali di controllo del consumo di cibo

APO
LH
DMH
PFH

VMH

ARC
PVN

APO = Area PreOttica


LH = Lateral Hypothalamus
DMN = DorsoMedial Nucleus
PFH = PeriFornicolal Hypothalamus
VMH = VentroMedial Hypothalamus
ARC = Arcuatus Nucleus
PVN = ParaVentricular Nucleus

IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA ALLA


FAME (blu) E ALLA SAZIETA (giallo)

Tataranni et al, 1999

IPOTALAMO
AREA LATERALE
(Dopamina)

FAME

AREA VENTROMEDIALE
(Serotonina)

SAZIETA

Fattori bioumorali coinvolti nel


controllo dellalimentazione
Neurotrasmettitori
ORESSIGENI
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
ANORESSIGENI
Nutrienti ematici

Fattori bioumorali coinvolti nel


controllo dellalimentazione

Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici

Neurotrasmettitori
Noradrenalina
Dopamina
Serotonina
GABA
NO

Fattori bioumorali coinvolti nel


controllo dellalimentazione

Ormoni
Glucocorticoidi
Aldosterone
Estrogeni
Insulina
Colecistochinina
GLP-1
PYY
Grelina
Amilina

Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici

Fattori bioumorali coinvolti nel


controllo dellalimentazione

Citochine
Leptina
Resistina
Adiponectina
IL-6
TNF-alfa

Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici

Fattori bioumorali coinvolti nel


controllo dellalimentazione

Neuropeptidi
Neuropeptide Y
Grelina
Galanina
Oppioidi
Endocannabinoidi
GHRH
CRH
MCH
Orexina
CART
AGRP
POMC
OXM

Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici

Fattori bioumorali coinvolti nel


controllo dellalimentazione

Nutrienti ematici
Glucosio
Acidi grassi ?
Aminoacidi
Corpi chetonici

Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici

Controllo
centrale
Serotonina
Neuropeptide Y

Oppioidi
Endocannabinoidi
Orexine
AGRP

CART
POMC

Controllo
periferico
Segnali della fame
Grelina
Segnali della saziet
Leptina
Resistina
Adiponectina
Insulina
Colecistochinina
GLP-1
PYY
Amilina
Oxintomodulina

CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO

Assunz cibo

PVN

AREA IPOTALAMICA LATERALE

+-

MCH

NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO

POMC
NUCLEO
ARCUATO

Assunz cibo

SEGNALI ORESSIGENI

NPY (Neuropeptide Y)

MCH (Melanin Concentrating Hormone)


Endocannabinoidi

Anandamide

Oppioidi endogeni

ART/AgRP

-Endorfine
Dinorfine
Encefaline

Grelina

SEGNALI ORESSIGENI

NPY (Neuropeptide Y)
ART/AgRP
MCH (Melanin Concentrating Hormone)
Endocannabinoidi
Anandamide
Oppioidi endogeni
-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
Galanina

NPY (Neuropeptide Y)
E sintetizzato prevalentemente nel ARC
Proietta afferenze a PVN, DMN e LH
E il pi importante attivatore di consumo di
cibo; risponde sia al digiuno che alla
restrizione calorica
Stimola la produzione di altri segnali
oressigeni, quali le -endorfine
E co-espresso con AgRP (Agouti Related
Protein)

CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO


PVN
AREA IPOTALAMICA LATERALE

+-

MCH

Assunz cibo

NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO

POMC
NUCLEO
ARCUATO

Digiuno

Grelina
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Ritmo circadiano

Figure . NPY administration into the lateral ventricle acutely increases food intake.

Geerling JJ, Wang Y, Havekes LM, Romijn JA, et al. (2013) Acute Central Neuropeptide Y Administration Increases Food Intake but
Does Not Affect Hepatic Very Low-Density Lipoprotein (Vldl) Production in Mice. PLoS ONE 8(2): e55217. doi:10.1371/journal.pone.
0055217
http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0055217

ng*mg-1*min-1

Effetto della i.c.v. di NPY sullutilizzazione insulino-mediata


di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo di ratti obesi
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

Controlli
Dopo NPY

**
**

Muscolo

Tess. adiposo
Vettor, 1994

Caratteristiche fenotipiche di ratti normali (OB/OB),


obesi (ob/ob), ed obesi NPY -/-

OB/OB

ob/ob

Erickson Science 1996: 274 ;1704

ob/ob NPY -/-

SEGNALI ORESSIGENI

NPY (Neuropeptide Y)

MCH (Melanin Concentrating


Hormone)
Endocannabinoidi

Anandamide

Oppioidi endogeni

ART/AgRP

-Endorfine
Dinorfine
Encefaline

Grelina

MCH
(Melanin Concentrating Hormone)

E sintetizzato nellipotalamo laterale


Proietta afferenze a molte aree
ipotalamiche
Attiva il consumo di cibo, rispondendo
al digiuno, indipendentemente dal
NPY
La sua azione potenziata dal NPY e
dagli Endocannabinoidi

CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO


Digiuno
Endocannabinoidi

PVN

AREA IPOTALAMICA LATERALE

+-

MCH

NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO

POMC
NUCLEO
ARCUATO

Assunz cibo

Lormone MCH
un mediatore
critico del fenotipo
leptino-carente
Segal-Lieberman et al,
2003 PNAS 100::10085

SEGNALI ORESSIGENI

NPY (Neuropeptide Y)

MCH (Melanin Concentrating


Hormone)
Endocannabinoidi

Anandamide

Oppioidi endogeni

ART/AgRP

-Endorfine
Dinorfine
Encefaline

Grelina

Endocannabinoidi
(Anandamide)

Sono prodotti in molte aree del SNC, dove i


suoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari
I CB-1 sono attivati da numerosi
neuropeptidi, specie NPY e -Endorfine
Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al
digiuno, indipendentemente dal NPY
La loro azione potenziata dal NPY e dalle
-Endorfine ed inibita dalla leptina
La loro azione simile a quella del 9-THC
(cannabis)

Sistema endocannabinoide
endogeno
risposta allo stress
Attivazione transitoria che produce:

rilassamento
riposo
protezione
introduzione di cibo

ENDOCANNABINOIDI

Sono prodotti a domanda dalle membrane cellulari


Phospholipid Remodeling
R1O

Phospholipid-derived
precursors

O-R2

O P O

N
H

O-R3
O CH

O-

OH

NAPE-PLD

DAG Lipase
O

Endocannabinoids

O
N
H

OH

OH
O CH

OH

Anandamide
OOHH2NOHHOCHOHOHFatty

2-Arachidonoylglycerol
Acid Amide HydrolaseMAG Lipase

Degradation products
Sono immediatamente metabolizzati dopo la loro azione

Gli endocannabinoidi sembrano


avere un ruolo nei processi che
amplificano la motivazione al
consumo di cibi palatabili,
aumentando gradualmente
nellintervallo tra i pasti, sino a
raggiungere un livello critico
quando scatta la necessit di cibo.
Cota et al, 2003

I livelli di endocannabinoidi ipotalamici variano in


relazione al digiuno e allalimentazione

2-arachidonoil-glicerolo
(nmol/g peso tessuto umido)

Kirkham TC et al,Br J Pharm, 2002.

20

*
Topi controllo
Topi alimentati
Topi in saziet
Topi a digiuno

15

10

Hypothalamus

Cerebellum

Endocannabinoidi incrementano
lintake di cibo attraverso lattivazione del recettore CB1

2.1

(g/100 g body weight)

Cumulative food intake

La somministrazione di Anandamide nellipotalamo


induce iperfagia in ratti sazi

1.8
1.5
1.2
0.9
0.6
0.3
0.0

AEA (ng)
Rimonabant (g)

--

50

--

--

150

--

50

--

30

30

Jamshidi et al, Br J Pharm, 2001

In vari modelli di animali (roditori) obesi il sistema


endocannabinoide nellipotalamo diventa
permanentemente overattivato provocando iperfagia

food intake (gr x mouse)

Effetti di un inibitore CB1 su assunzione cibo


in ratti db/db non a digiuno.

Vehicle

Inibitore CB1

2
hours

3
Di Marzo et al, 2001

SEGNALI ORESSIGENI

NPY (Neuropeptide Y)

MCH (Melanin Concentrating


Hormone)
Endocannabinoidi

Anandamide

Oppioidi endogeni

ART/AgRP

-Endorfine
Dinorfine
Encefaline

Grelina

Oppioidi endogeni
(-Endorfine)
Sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma
soprattutto nel PVN
Proiettano afferenze a molte aree
ipotalamiche e alla corteccia
Facilitano il consumo di cibo, rispondendo
al digiuno, su stimolo del NPY e dellAgRP
La loro azione potenzia quella degli
Endocannabinoidi

LH - Ipotalamo laterale
MCH

PVN

ARC

(Nucleo
Paraventricolare )

(Nucleo Arcuato )

CB-1

Digiuno
EC
NPY

POMC cells

Leptina

Digiuno
Grelina
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Ritmo circadiano

-MSH

MC3
MC4

AgRP
NPY
CART
GLP1
CB-1

-endorfine

SEGNALI ORESSIGENI

NPY (Neuropeptide Y)

MCH (Melanin Concentrating


Hormone)
Endocannabinoidi

Anandamide

Oppioidi endogeni

ART/AgRP

-Endorfine
Dinorfine
Encefaline

Grelina

GRELINA

Segnali periferici
afferenti
al SNC al fine di
regolare
il consumo di
cibo

GRELINA
" Prodotta da stomaco e ipotalamo
" DURANTE DIGIUNO
" IN PRESENZA DI NUTRIENTI NELLO STOMACO
" L A
SOMMINISTRAZIONE CENTRALE INCREMENTA
LESPRESSIONE IPOTALAMICA DI NPY
" RUOLO NELLA REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO A
LUNGO TERMINE

GHRELIN

Wren MA et al, 2001

Intraperitoneal injection
Central injection

GHRELIN : orexigenic effects


" Increase of food intake independently from GH and GHRH
release
" The increased expression of hypothalamic NPY mRNA is
abolished by co-injection of Y1 receptor antagonist
" The satiety effect of leptin is abolished by co-injection of
ghrelin leptin / ghrelin antagonism (NPY/Y1 pathway)
" Orexigenic effect mediated partly by increases of AgRP
production, leading to the inhibition of hypothalamic
melanocortin system

Ruolo della grelina nella regolazione


centrale dellalimentazione

MASAMITSU NAKAZATO et al , Nature 409, 194 - 198 (2001);

Oxintomodulina sopprime appetito e riduce


food intake nelluomo (Cohen et al, 2003).
Brain

Food Intake

Gut

Ghrelin

OXM

Gut
(post postprandially)

Grelina (%)

Livelli (%) di grelina in anoressia nervosa


(AN)

con restrizione calorica

con binge eating

Tanaka et al, 2003

Livelli
e secrezione
della grelina nel ratto

Digiuno

gastrica del mRNA

Post-prandiali

*
*

Lee et al, 2002 (modified)

OBESITA
BMI
leptina

ANORESSIA
NERVOSA

+
NPY

FAME

GRELINA

+
ETA

PASTO
Leptina
IRI
Glicemia
Distensione gastrica
DIGIUNO
Glicemia
IRI
Leptina

Svuotamento
gastrico

Fame

Citokine
IL 1-

(Cachetizzanti)

CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO


PVN
AREA IPOTALAMICA LATERALE

+-

MCH

Assunz cibo

NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO

POMC
NUCLEO
ARCUATO
GRELINA

B=Breakfast
L=Lunch
D=Dinner

Incremento
preprandiale
grelina

Cummings et al., 2001

SEGNALI ANORESSIGENI

Leptina
Insulina
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)

-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

Corticotropin Releasing Hormone (CRH)

Urocortina

SEGNALI ANORESSIGENI

Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

Pro-opiomelacortina (POMC)

-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

La Leptina un ormone proteico che regola il peso


corporeo, il metabolismo e le funzioni riproduttive.
Essa codificata dal gene dellobesit (ob) !
!
!
!
!
!
!
!
!
!
La leptina espressa prevalentemente dagli
adipociti. Piccole quantit vengono prodotte nello
stomaco e nella placenta. I recettori specifici per la
leptina sono particolarmente espressi
nellipotalamo, nei linfociti T e nelle cellule
endoteliali

Azioni della leptina

Riduce lintroito di cibo


Aumenta il dispendio energetico
Regola lattivit tiroidea
Facilita lematopoiesi
Regola il sistema riproduttivo e
immunologico
Regola la formazione dellosso

Fattori che regolano la secrezione di leptina


Stimolanti
Massa adiposa
Dimensione adipociti
Iperalimentazione
Insulina
Acidi grassi
Glucocorticoidi
TNF-IL1

Inibenti
Digiuno
Freddo
Esercizio fisico intenso
Androgeni
Ipertono simpatico
Catecolamine
Ormone della crescita

LEPTINA
Livelli circolanti aumentano dopo il pasto e si riducono
nel digiuno prolungato
Ha un ritmo circadiano con acrofase durante la notte e
nadir durante il pomeriggio
Ha una pulsatilit opposta ad ACTH e Cortisolo
Effetti: inibizione appetito e effetto su GH-RH e GnRH
LIVELLI PLASMATICI PROPORZIONALI ALLA
MASSA ADIPOSA
(Tale condizione porta a supporre che nelluomo lobesit
sia legata ad unazione di resistenza allazione della
leptina a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto che a
un suo deficit secretorio).

LA LEPTINA ATTIVA AMPK NEL


MUSCOLO SCHELETRICO PER
INCREMENTARE
LOSSIDAZIONE DI AC. GRASSI

. (Froguel et al, 2001)

LH - Ipotalamo laterale
MCH

PVN

ARC

(Nucleo
Paraventricolare )

(Nucleo Arcuato )

CB-1

Digiuno
EC
NPY

POMC cells

Leptina

Digiuno
Grelina
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Ritmo circadiano

-MSH

MC3
MC4

AgRP
NPY
CART
GLP1
CB-1

-endorfine

Modificazioni del peso corporeo nelle 24 ore


a seguito di i.c.v.
Air et al, 2002

Peso corporeo (g)

0
-5

-10

-15
-20

**

-25
fisiologica

leptina

insulina leptina + insulina

MODELLI ANIMALI TOPO ob/ob


Genotipo:

mutazione nel gene della leptina

Fenotipo:

Assenza di leptina circolante


Obesit
Iperfagia
Infertilit

La somministrazione di leptina corregge


eccesso di peso, iperfagia e infertilit
Topo ob/ob mouse x topo NPY ko:
fenotipo intermedio

MODELLI ANIMALI
TOPO db/db e RATTO Zucker
Genotipo:

recettore per la leptina non


funzionante

Fenotipo:

Obesit
Diabete
Iperfagia
Infertilit

La somministrazione di leptina NON corregge


eccesso di peso, iperfagia e infertilit

Liniezione quotidiana di leptina ricombinante nel


ob/ob mice (i.e. mutanti incapaci di sintetizzarla) ha
portato ad una drammatica riduzione
dellassunzione di cibo ed ad una perdita di peso
del 50% in un mese !

69!

La perdita di peso il risultato di almeno due effetti


fondamentali: !
!
1. Meno fame e consumo di cibo per linibizione della sintesi
di neuropeptide Y!
2. Aumento del consumo di energia, misurato come aumento
del consumo di ossigeno, della temperatura e
diminuzione della massa grassa !
!

70!

Ratti ob/ob (Leptina-deficient) trovano cibi nascosti 10


volte pi velocemente rispetto ai controlli Il trattamento
con leptina normalizza questo aspetto
Getchell et al., Physiol Behav,
2006

Food-finding time (s)


ob/ob+ 5 g
leptin
wildtyp
e
ob/ob+ 1 g
leptin
ob/ob+
vehicle
ob/ob
db/db

Immunohistochemical
localization of leptin
receptors in the nasal
mucosa

Leptin-deficiency sensitizes reward


Farooqi et al., Science, 2007
pathways
Strong activation of neural
activity in nucleus
accumbens in response to
food images in leptindeficient state is readily
abolished by leptin
injection
Without leptin, even
unpalatable foods
become desired in the
satiated state

Night Eating Syndrome


Alterazione del ritmo circadiano della
leptina
Alterazione del ritmo circadiano della
melatonina
Aumento della produzione del cortisolo
Bassi livelli di serotonina

INSULINA (Controllo a lungo termine)


TERMOGENESi

FOOD INTAKE
Sistema nervoso centrale
NPY, melanocortina

Attivit sistema
nervoso
simpatico

Food intake

Insulina

SEGNALI ANORESSIGENI

Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

Pro-opiomelacortina (POMC)

-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

GLP-1
Il Glucagon-like-peptide-1 un peptide di
30 aa espresso e secreto dalle cellule
endocrine-L della mucosa intestinale a
livello dellileo e del colon

GLP-1 - Attivit
capacit di aumentare la secrezione di insulina
e di sopprimere quella di glucagone nella fase
postprandiale
rallenta lo svuotamento gastrico e quindi
attenua la risposta insulinica indotta dal cibo
inibisce anche lappetito e riduce lintroito di
cibo ( nel ratto, la somministrazione centrale di
GLP-1 inibisce lintroito di cibo e acqua con un
effetto specifico)

LH - Ipotalamo laterale
MCH

PVN

ARC

(Nucleo
Paraventricolare )

(Nucleo Arcuato )

CB-1

Digiuno
EC
NPY

POMC cells

Leptina

Digiuno
Grelina
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Ritmo circadiano

-MSH

MC3
MC4

AgRP
NPY
CART
GLP1
CB-1

-endorfine

Livelli di GLP-1 nellobesit e nellanoressia


3

2,6

GPL-1 pmol/l

2,5
2

1,6

1,7

1,5
1
0,5
0

Controlli

Obese

Anoressiche

Tomazik et al, 2002

SEGNALI ANORESSIGENI

Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

Pro-opiomelacortina (POMC)

-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

Segnali periferici
afferenti
al SNC al fine di
regolare
il consumo di
cibo

Correlazione tra livelli plasmatici di Peptide YY


(PYY) e Body-Mass Index.

Batterham et al, 2003

24-Hr Caloric Intake (Kcal)

Caloric Intake by Obese and Lean Subjects after


Infusion of Peptide YY336 (PYY) or Saline.
4000
3500
3000

Obese

Lean

**

2500
2000
1500
1000
500
0
Batterham et al, 2003

LH - Ipotalamo laterale
PVN

ARC

MCH

(Nucleo
Paraventricolare )

(Nucleo Arcuato )

CB-1

Digiuno
EC
NPY

POMC cells

Leptina

PYY

-MSH

MC3
MC4

AgRP
NPY

Digiuno
Ritmo circadiano
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Grelina

CART
GLP1
CB-1

-endorfine

SEGNALI ANORESSIGENI

Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

Pro-opiomelacortina (POMC)

-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

Colecistochinina (CCK)
Prodotta dallintestino tenue, su stimolo AA e
lipidico
Attiva i segnali di saziet (inibisce la produzione di
-endorfine?)
Riduce la motilit gastrica
Attiva la contrazione della colecisti
Attiva la secrezione pancreatica
Aumenta la motilit del colon
Favorisce la memoria (del cibo?)
La sua somministrazione centrale riduce il food
intake

Leptin/CCK synergy
might promote weight
loss through:
" resting metabolic
rate
" thermogenesys
" efficiency of
absorption and
storage of nutrients

Matson CA et al, 2000

SEGNALI ANORESSIGENI

Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

Pro-opiomelacortina (POMC)

-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

EFFETTO DI i.c.v. DI CART IN RATTI NON-DIGIUNI,


DURANTE LA PRIMA ORA DOPO LINIEZIONE
4,5
Consumo di cibo (grams)

4
3,5
3
2,5

* p < 0.05

1,5
1

0,5
0
0

Nature, 393, 7 May 1998

CART (g)

LH - Ipotalamo laterale
PVN

ARC

MCH

(Nucleo
Paraventricolare )

(Nucleo Arcuato )

CB-1

Digiuno
EC
NPY

POMC cells

Leptina

PYY

-MSH

MC3
MC4

AgRP
NPY

Digiuno
Ritmo circadiano
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Grelina

CART
GLP1

-endorfine

CB-1

CCK

SEGNALI ANORESSIGENI

Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

Pro-opiomelacortina (POMC)

-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

LH - Ipotalamo laterale
PVN

ARC

MCH

(Nucleo
Paraventricolare )

(Nucleo Arcuato )

CB-1

Digiuno
EC
NPY

POMC cells

Leptina

PYY

-MSH

MC3
MC4

AgRP
NPY

Digiuno
Ritmo circadiano
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Grelina

CART
GLP1

-endorfine

CB-1

CCK

LIVELLI DI POMC-mRNA NEL MBH


DI RATTI ZUCKER
0,8
POMC mRNA (pg/g RNA)

0,7

* p < 0.05

0,6
0,5

0,4
0,3
0,2
0,1
0
Magri

Obesi
Korner et al,1999

POMC-DERIVED PEPTIDE LEVELS FROM HYPOPTHALAMUS


OF LEAN AND OBESE ZUCKER RATS
8

ng/mg protein

6
5

Lean
Obese

4
3

* p < 0.05

2
1
0
-MSH

3-MSH
Korner et al,1999

EFFECT OF i.c.v. LEPTIN INJECTION ON POMC GENE


EXPRESSION IN HYPOPTHALAMUS OF LEAN ZUCKER RATS

1,4

POMC mRNA

1,2
1
0,8

* p < 0.05

0,6
0,4
0,2
0
Control

1 hr

3 hrs
Korner et al,1999

CENTRAL ADMINISTRATION OF INSULIN INCREASES


EXPRESSION OF POMC RELATIVE TO FASTING
P < 0.01

Expression (% of fed)

140
120
100

80
60
40
20
0
FED SALINE

FASTED
SALINE

FASTED
INSULIN
Benoit et al, 2002

VMH - Ipotalamo Ventromediale

LH - Ipotalamo laterale
ARC

MCH

PVN

(Nucleo
Paraventricolare )

(Nucleo Arcuato )

CB-1

EC
NPY

Leptina
CCK-A
MC4

CRH

POMC cells

-MSH

MC3
MC4

Leptina
AgRP
NPY

PYY

Digiuno
Ritmo circadiano
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Grelina

CART
GLP1

-endorfine

CB-1

CCK

Fattori bioumorali coinvolti nel


controllo dellalimentazione

Nutrienti ematici
Glucosio
Acidi grassi ?
Aminoacidi
Corpi chetonici

Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici

Glucostatic hypothesis
Mayer J.
Glucostatic mechanism of regulation of food intake.
N Engl J Med 249: 1316, 1953.

Glucose is an obvious candidate as a signal regulating


energy intake.
Hunger is a feature of hypoglycaemia, and there are
neurones within the DMH, VMH and anterior
hypothalamus that contain glucose-sensitive neurones,
some of which may also be responsive to insulin.
It has also been suggested that relatively small changes in
glucose might trigger the onset of meals under some
circumstances.

Lipoglicemia pu influenzare la regolazione centrale


del consumo di cibo aumentando la sintesi e la
liberazione di NPY (ARC e VMH) e di Oressina (LH).
Una situazione di insulino resistenza centrale
potrebbe essere responsabile di una relativa
diminuzione della captazione di glucosio da parte
delle cellule del SNC.
Perci, un difetto primario della captazione di glucosio
da parte del SNC potrebbe interferire con lattivit del
network dei neuropeptidi oressigeni.
Si pu configurare lipotesi che la captazione a livello
cerebrale di glucosio sia ridotta nei ratti geneticamente
obesi e nei pazienti con grande obesit (Prader-Willi).

Local cerebral glucose utilization is


decreased in different areas of obese rat
brain and also in the thalamic and
hypothalamic areas of obese Prader-Willi
patients.
A selective hypothalamic insulin resistance
might be relevant for bringing about the
behavioral and neuroendocrine changes that
occur in these syndromes of obesity and
insulin resistance.

Endogeno

Esogeno

SUBSTRATI ENERGETICI

Insulina

Leptina

IPOTALAMO

Fatty acids

1. The accumulation of long-chain fatty acid-CoA


and changes in the rate of lipid oxidation in
selective hypothalamic neurons provides a
signal of "nutrient abundance" to discrete areas
within the CNS and activates a chain of neuronal
events designed to promote a switch in fuel
sources from carbohydrates to lipids and to limit
the further entry of exogenous and endogenous
nutrients in the circulation.
2. This restraint may be required for the
maintenance of energy and metabolic
homeostasis, and its failure could contribute to
weight gain and glucose intolerance.

Despite the potential for fat and fat metabolism


to inhibit food intake, there is abundant
evidence that consumption of diets high in
energy from fat leads to increased energy
intake, weight gain, and obesity in animals and
humans.

Exogenous and endogenous fuels differently


influence the hypothalamic neuropeptide
network.
Glucose inhibition of hypothalamic NPY seem to
be long lasting, while an increased availability of
lipid fuels only transiently inhibits the
neuropeptide.
Some data suggest that lipid fuels may act as
modulators of leptin signalling reducing, in some
conditions, its action at the CNS.

Regolazione
Bilancio Energetico
Controllo dispendio
energetico

Anoressizzanti

Oressizzanti

POMC
alpha MSH

NPY

Appetito

Anoressizzanti

Oressizzanti

POMC
alpha MSH

NPY

Appetito
Spesa energetica
Metabolismo

citochine

Oressizzanti

Infiammazione
POMC
alpha MSH

NPY

Appetito
Spesa energetica
Metabolismo

NPY e spesa energetica


Central administration of NPY also reduces
energy expenditure, resulting in reduced
brown fat thermogenesis (Billington et al.
1991), suppression of sympathetic nerve
activity (Egawa et al. 1991) and inhibition of
the thyroid axis (Fekete et al. 2002).