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Regolazione
Bilancio Energetico
Controllo
fame e
saziet
Controllo
dispendio
energetico
Regolazione
Bilancio Energetico
Controllo fame e
saziet
DEFINIZIONI
Appetito: Impulso a nutrisi per soddisfare un
piacere. Stimolo Psicologico (esterno)
spesso in assenza di fame (edonistico)
spesso per particolari tipi di cibo
Fame: Sensazione del bisogno di cibo
Stimolo fisiologico (interno)
Ripienezza: Sensazione di interrompere la
nutrizione
Saziet: Sensazione di soddisfazione
associata a soppressione della fame
Alternanza nutrizione-digiuno
APPETITO
FAME
RIPIENEZZA
SAZIETA
13
SAZIETA
SAZIETA
20 24
Cognitiva
Centrale
Postassorbimento
Metabolica
saziet
Feedback
Positivo
Inizio
fase
appetito
Feedback
Negativo
precoce
Inizio
alimentaz.
Fine
alimentaz
tardivo
Tempo
Vista
Fatt
psicologici
Afferenze neurali
(vagali)
Sistema cortico-limbico
Ricerca cibo
Scelta cibo
Inizio
Ingestione
Fine
Ingestione
Ormoni
(Leptina, Insulina, Cortisolo)
Ipotalamo
Peptidi intestin.
(Grelina, CCK, PYY, GLP1)
APO
LH
DMH
PFH
VMH
ARC
PVN
IPOTALAMO
AREA LATERALE
(Dopamina)
FAME
AREA VENTROMEDIALE
(Serotonina)
SAZIETA
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Neurotrasmettitori
Noradrenalina
Dopamina
Serotonina
GABA
NO
Ormoni
Glucocorticoidi
Aldosterone
Estrogeni
Insulina
Colecistochinina
GLP-1
PYY
Grelina
Amilina
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Citochine
Leptina
Resistina
Adiponectina
IL-6
TNF-alfa
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Neuropeptidi
Neuropeptide Y
Grelina
Galanina
Oppioidi
Endocannabinoidi
GHRH
CRH
MCH
Orexina
CART
AGRP
POMC
OXM
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Nutrienti ematici
Glucosio
Acidi grassi ?
Aminoacidi
Corpi chetonici
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Controllo
centrale
Serotonina
Neuropeptide Y
Oppioidi
Endocannabinoidi
Orexine
AGRP
CART
POMC
Controllo
periferico
Segnali della fame
Grelina
Segnali della saziet
Leptina
Resistina
Adiponectina
Insulina
Colecistochinina
GLP-1
PYY
Amilina
Oxintomodulina
Assunz cibo
PVN
+-
MCH
NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO
POMC
NUCLEO
ARCUATO
Assunz cibo
SEGNALI ORESSIGENI
NPY (Neuropeptide Y)
Anandamide
Oppioidi endogeni
ART/AgRP
-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
SEGNALI ORESSIGENI
NPY (Neuropeptide Y)
ART/AgRP
MCH (Melanin Concentrating Hormone)
Endocannabinoidi
Anandamide
Oppioidi endogeni
-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
Galanina
NPY (Neuropeptide Y)
E sintetizzato prevalentemente nel ARC
Proietta afferenze a PVN, DMN e LH
E il pi importante attivatore di consumo di
cibo; risponde sia al digiuno che alla
restrizione calorica
Stimola la produzione di altri segnali
oressigeni, quali le -endorfine
E co-espresso con AgRP (Agouti Related
Protein)
+-
MCH
Assunz cibo
NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO
POMC
NUCLEO
ARCUATO
Digiuno
Grelina
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Ritmo circadiano
Figure . NPY administration into the lateral ventricle acutely increases food intake.
Geerling JJ, Wang Y, Havekes LM, Romijn JA, et al. (2013) Acute Central Neuropeptide Y Administration Increases Food Intake but
Does Not Affect Hepatic Very Low-Density Lipoprotein (Vldl) Production in Mice. PLoS ONE 8(2): e55217. doi:10.1371/journal.pone.
0055217
http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0055217
ng*mg-1*min-1
Controlli
Dopo NPY
**
**
Muscolo
Tess. adiposo
Vettor, 1994
OB/OB
ob/ob
SEGNALI ORESSIGENI
NPY (Neuropeptide Y)
Anandamide
Oppioidi endogeni
ART/AgRP
-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
MCH
(Melanin Concentrating Hormone)
PVN
+-
MCH
NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO
POMC
NUCLEO
ARCUATO
Assunz cibo
Lormone MCH
un mediatore
critico del fenotipo
leptino-carente
Segal-Lieberman et al,
2003 PNAS 100::10085
SEGNALI ORESSIGENI
NPY (Neuropeptide Y)
Anandamide
Oppioidi endogeni
ART/AgRP
-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
Endocannabinoidi
(Anandamide)
Sistema endocannabinoide
endogeno
risposta allo stress
Attivazione transitoria che produce:
rilassamento
riposo
protezione
introduzione di cibo
ENDOCANNABINOIDI
Phospholipid-derived
precursors
O-R2
O P O
N
H
O-R3
O CH
O-
OH
NAPE-PLD
DAG Lipase
O
Endocannabinoids
O
N
H
OH
OH
O CH
OH
Anandamide
OOHH2NOHHOCHOHOHFatty
2-Arachidonoylglycerol
Acid Amide HydrolaseMAG Lipase
Degradation products
Sono immediatamente metabolizzati dopo la loro azione
2-arachidonoil-glicerolo
(nmol/g peso tessuto umido)
20
*
Topi controllo
Topi alimentati
Topi in saziet
Topi a digiuno
15
10
Hypothalamus
Cerebellum
Endocannabinoidi incrementano
lintake di cibo attraverso lattivazione del recettore CB1
2.1
1.8
1.5
1.2
0.9
0.6
0.3
0.0
AEA (ng)
Rimonabant (g)
--
50
--
--
150
--
50
--
30
30
Vehicle
Inibitore CB1
2
hours
3
Di Marzo et al, 2001
SEGNALI ORESSIGENI
NPY (Neuropeptide Y)
Anandamide
Oppioidi endogeni
ART/AgRP
-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
Oppioidi endogeni
(-Endorfine)
Sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma
soprattutto nel PVN
Proiettano afferenze a molte aree
ipotalamiche e alla corteccia
Facilitano il consumo di cibo, rispondendo
al digiuno, su stimolo del NPY e dellAgRP
La loro azione potenzia quella degli
Endocannabinoidi
LH - Ipotalamo laterale
MCH
PVN
ARC
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
Digiuno
EC
NPY
POMC cells
Leptina
Digiuno
Grelina
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Ritmo circadiano
-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
CART
GLP1
CB-1
-endorfine
SEGNALI ORESSIGENI
NPY (Neuropeptide Y)
Anandamide
Oppioidi endogeni
ART/AgRP
-Endorfine
Dinorfine
Encefaline
Grelina
GRELINA
Segnali periferici
afferenti
al SNC al fine di
regolare
il consumo di
cibo
GRELINA
" Prodotta da stomaco e ipotalamo
" DURANTE DIGIUNO
" IN PRESENZA DI NUTRIENTI NELLO STOMACO
" L A
SOMMINISTRAZIONE CENTRALE INCREMENTA
LESPRESSIONE IPOTALAMICA DI NPY
" RUOLO NELLA REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO A
LUNGO TERMINE
GHRELIN
Intraperitoneal injection
Central injection
Food Intake
Gut
Ghrelin
OXM
Gut
(post postprandially)
Grelina (%)
Livelli
e secrezione
della grelina nel ratto
Digiuno
Post-prandiali
*
*
OBESITA
BMI
leptina
ANORESSIA
NERVOSA
+
NPY
FAME
GRELINA
+
ETA
PASTO
Leptina
IRI
Glicemia
Distensione gastrica
DIGIUNO
Glicemia
IRI
Leptina
Svuotamento
gastrico
Fame
Citokine
IL 1-
(Cachetizzanti)
+-
MCH
Assunz cibo
NPY/
AGRP
TERZO
VENTRICOLO
POMC
NUCLEO
ARCUATO
GRELINA
B=Breakfast
L=Lunch
D=Dinner
Incremento
preprandiale
grelina
SEGNALI ANORESSIGENI
Leptina
Insulina
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
Urocortina
SEGNALI ANORESSIGENI
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
Inibenti
Digiuno
Freddo
Esercizio fisico intenso
Androgeni
Ipertono simpatico
Catecolamine
Ormone della crescita
LEPTINA
Livelli circolanti aumentano dopo il pasto e si riducono
nel digiuno prolungato
Ha un ritmo circadiano con acrofase durante la notte e
nadir durante il pomeriggio
Ha una pulsatilit opposta ad ACTH e Cortisolo
Effetti: inibizione appetito e effetto su GH-RH e GnRH
LIVELLI PLASMATICI PROPORZIONALI ALLA
MASSA ADIPOSA
(Tale condizione porta a supporre che nelluomo lobesit
sia legata ad unazione di resistenza allazione della
leptina a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto che a
un suo deficit secretorio).
LH - Ipotalamo laterale
MCH
PVN
ARC
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
Digiuno
EC
NPY
POMC cells
Leptina
Digiuno
Grelina
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Ritmo circadiano
-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
CART
GLP1
CB-1
-endorfine
0
-5
-10
-15
-20
**
-25
fisiologica
leptina
Fenotipo:
MODELLI ANIMALI
TOPO db/db e RATTO Zucker
Genotipo:
Fenotipo:
Obesit
Diabete
Iperfagia
Infertilit
69!
70!
Immunohistochemical
localization of leptin
receptors in the nasal
mucosa
FOOD INTAKE
Sistema nervoso centrale
NPY, melanocortina
Attivit sistema
nervoso
simpatico
Food intake
Insulina
SEGNALI ANORESSIGENI
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
GLP-1
Il Glucagon-like-peptide-1 un peptide di
30 aa espresso e secreto dalle cellule
endocrine-L della mucosa intestinale a
livello dellileo e del colon
GLP-1 - Attivit
capacit di aumentare la secrezione di insulina
e di sopprimere quella di glucagone nella fase
postprandiale
rallenta lo svuotamento gastrico e quindi
attenua la risposta insulinica indotta dal cibo
inibisce anche lappetito e riduce lintroito di
cibo ( nel ratto, la somministrazione centrale di
GLP-1 inibisce lintroito di cibo e acqua con un
effetto specifico)
LH - Ipotalamo laterale
MCH
PVN
ARC
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
Digiuno
EC
NPY
POMC cells
Leptina
Digiuno
Grelina
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Ritmo circadiano
-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
CART
GLP1
CB-1
-endorfine
2,6
GPL-1 pmol/l
2,5
2
1,6
1,7
1,5
1
0,5
0
Controlli
Obese
Anoressiche
SEGNALI ANORESSIGENI
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
Segnali periferici
afferenti
al SNC al fine di
regolare
il consumo di
cibo
Obese
Lean
**
2500
2000
1500
1000
500
0
Batterham et al, 2003
LH - Ipotalamo laterale
PVN
ARC
MCH
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
Digiuno
EC
NPY
POMC cells
Leptina
PYY
-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
Digiuno
Ritmo circadiano
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Grelina
CART
GLP1
CB-1
-endorfine
SEGNALI ANORESSIGENI
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
Colecistochinina (CCK)
Prodotta dallintestino tenue, su stimolo AA e
lipidico
Attiva i segnali di saziet (inibisce la produzione di
-endorfine?)
Riduce la motilit gastrica
Attiva la contrazione della colecisti
Attiva la secrezione pancreatica
Aumenta la motilit del colon
Favorisce la memoria (del cibo?)
La sua somministrazione centrale riduce il food
intake
Leptin/CCK synergy
might promote weight
loss through:
" resting metabolic
rate
" thermogenesys
" efficiency of
absorption and
storage of nutrients
SEGNALI ANORESSIGENI
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
4
3,5
3
2,5
* p < 0.05
1,5
1
0,5
0
0
CART (g)
LH - Ipotalamo laterale
PVN
ARC
MCH
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
Digiuno
EC
NPY
POMC cells
Leptina
PYY
-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
Digiuno
Ritmo circadiano
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Grelina
CART
GLP1
-endorfine
CB-1
CCK
SEGNALI ANORESSIGENI
Leptina
Insulina
GPL-1
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulated-
transcript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
LH - Ipotalamo laterale
PVN
ARC
MCH
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
Digiuno
EC
NPY
POMC cells
Leptina
PYY
-MSH
MC3
MC4
AgRP
NPY
Digiuno
Ritmo circadiano
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Grelina
CART
GLP1
-endorfine
CB-1
CCK
0,7
* p < 0.05
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Magri
Obesi
Korner et al,1999
ng/mg protein
6
5
Lean
Obese
4
3
* p < 0.05
2
1
0
-MSH
3-MSH
Korner et al,1999
1,4
POMC mRNA
1,2
1
0,8
* p < 0.05
0,6
0,4
0,2
0
Control
1 hr
3 hrs
Korner et al,1999
Expression (% of fed)
140
120
100
80
60
40
20
0
FED SALINE
FASTED
SALINE
FASTED
INSULIN
Benoit et al, 2002
LH - Ipotalamo laterale
ARC
MCH
PVN
(Nucleo
Paraventricolare )
(Nucleo Arcuato )
CB-1
EC
NPY
Leptina
CCK-A
MC4
CRH
POMC cells
-MSH
MC3
MC4
Leptina
AgRP
NPY
PYY
Digiuno
Ritmo circadiano
Steroidi (Test, Estr, Cort)
Grelina
CART
GLP1
-endorfine
CB-1
CCK
Nutrienti ematici
Glucosio
Acidi grassi ?
Aminoacidi
Corpi chetonici
Neurotrasmettitori
Ormoni
Citochine
Neuropeptidi
Nutrienti ematici
Glucostatic hypothesis
Mayer J.
Glucostatic mechanism of regulation of food intake.
N Engl J Med 249: 1316, 1953.
Endogeno
Esogeno
SUBSTRATI ENERGETICI
Insulina
Leptina
IPOTALAMO
Fatty acids
Regolazione
Bilancio Energetico
Controllo dispendio
energetico
Anoressizzanti
Oressizzanti
POMC
alpha MSH
NPY
Appetito
Anoressizzanti
Oressizzanti
POMC
alpha MSH
NPY
Appetito
Spesa energetica
Metabolismo
citochine
Oressizzanti
Infiammazione
POMC
alpha MSH
NPY
Appetito
Spesa energetica
Metabolismo