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Antiaggreganti: aggiornamento sulla farmacologia

e la somministrazione perioperatoria
Cosimo
Cosimo Sibilla
Anestesista
Mail:
cosimo.sibilla@gmail.com

Riassunto

Durante lattivit clinica, gli anestesisti incontrano alcuni pazienti in trattamento con
farmaci antiaggreganti come prevenzione primaria o secondaria delle
complicanze trombotiche dellarteriosclerosi. Sono disponibili numerosi
farmaci antiaggreganti piastrinici in uso nella pratica clinica e numerosa in fase di
studio.
Laspirina e il clopidogrel (da soli o in associazione) sono i pi studiati e
presentano il migliore rapporto rischio/beneficio tra i farmaci in questo
momento disponibili.
Il prasugrel stato recentemente ammesso alluso nella sindrome coronarica acuta sottoposta a intervento
percutaneo.
Altri farmaci come il dipiridamolo e il cilostazolo non sono stati studiati in modo esteso. Ci sono molti altri farmaci
in fase di studio come il cangrelor e il ticagrelor, ma non ancora chiaro se sono vantaggiosi.
La gestione dei pazienti che ricevono farmaci antipiastrinici nel perioperatorio richiede la comprensione della
patologia sottostante e il razionale della loro somministrazione, la farmacologia e la farmacocinetica e
linterazione tra farmaci. Inoltre, la valutazione dei rischi e benefici della sospensione o del mantenimento della
terapia con questi farmaci deve essere fatta tenendo conto della chirurgia proposta e del rischio relativo di
complicanze emorragiche e della decisioni del ricorso ad unanestesia generale o una qualche forma di
anestesia loco-regionale.
In generale, il modo pi sicuro per prevenire la trombosi sembra essere quello di continuare luso di questi
farmaci per tutto il periodo perioperatorio salvo nei casi in cui il rischio di sanguinamento perioperatorio sia
maggiore di quello di unocclusione trombotica.
La conoscenza della farmacodinamica e farmacocinetica dei farmaci antiaggreganti piastrinici pu permettere ai
clinici di prevedere i problemi dovuti alla sospensione del farmaco e alla somministrazione nel periodo
perioperatorio, compresa la possibilit dinterazioni farmacologiche.
Cellulare:328.7447401C

Lanestesista molto frequentemente incontra pazienti con malattie aterotrombotiche che fanno
uso di farmaci che interferiscono con i normali processi coagulativi. Le piastrine sono parte
integrante della fase iniziale della trombosi. I farmaci che modificano la funzionalit piastrinica
sono parte fondamentale del processo di prevenzione primaria e secondaria della malattia
trombotica arteriosclerotica. Le indicazioni alluso degli antiaggreganti piastrinici nel
trattamento dei processi trombotici comprendono: lictus, linfarto acuto del miocardio (IMA), la
sindrome coronarica acuta (ACS), lintervento di angioplastica coronarica percutanea (PCI), la
chirurgia cardiaca, la prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari, le
vasculopatie periferiche, e le patologie trombotiche come la fibrillazione atriale.
Ci sono numerosi farmaci antiaggreganti disponibili per luso clinico e molti in fase di studio.
Per il trattamento dei pazienti che fanno uso di farmaci antiaggreganti nel perioperatorio,
necessario conoscere la patologia presente e il razionale della loro somministrazione, la
farmacologia, la farmacocinetica e le interazioni farmacologiche. Il rapporto rischi/benefici nel
sospendere o continuare questi farmaci deve essere fatto considerando lintervento proposto
e i rischi intrinseci di complicanze emorragiche o trombotiche come anche di un corretto
ricorso allanestesia generale o alcune modalit di anestesia regionale. Relazioni di tardive
occlusioni di stent coronarici o carotidei soprattutto nel perioperatorio dopo interruzione di
farmaci antiaggreganti sono servite ad aumentare le preoccupazioni nella gestione
perioperatoria di questi farmaci.

Da: Anesth Analg 2011, 12

Farmaci antiaggreganti
Aspirina
Laspirina occupa un ruolo centrale nella prevenzione delle complicanze trombotiche da
arteriosclerosi; il principale farmaco usato per questo scopo.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale, laspirina assorbita rapidamente nella prima parte
dellapparato gastrointestinale con livelli di picco tra 30 e 40 minuti dopo lingestione. Per la
maggior parte dei pazienti non sembra che aumenti leffetto sullattivit piastrinica con dosi >
300 mg. Luso di preparazioni con rivestimento protettivo gastrico pu ritardare molto il tempo
per leffetto picco.
Farmacodinamica
Leffetto dellaspirina sulla funzione piastrinica quello di inattivare permanentemente un
enzima piastrinico chiave (ciclo-ossigenasi (COX)). Questeffetto pu essere antagonizzato
solo con la produzione di nuove piastrine; questo permette di somministrare il farmaco una
volta al giorno. Le condizioni per le quali indicata laspirina e le dosi minime efficaci sono
indicate nella tabella 1.
Tabella 1 Propriet degli antiaggreganti
Farmaco
Classe
Mec. dazione
Aspirina
Clopidogrel
Ticlopidina
Prasegrel
Elinogrel

Salicilato
Tienopiridine
Tienopiridine
Tienopiridine
Sulfonilurea

Inibiz. COX
P2Y12
P2Y12
P2Y12
P2Y12

Orale
Orale
Orale
Orale
Orale/EV

No
SI
SI
SI
NO

Fegato
Fegato
Fegato
Fegato
Fegato e rene

Antiaggregazio
ne permanente
S
SI
SI
SI
NO

P2Y12
P2Y12

EV
Orale

NO
NO

Defosforilazione
fegato

NO
NO

t. recupero f.
piastrinica
30% dopo 48 h
40% 3 giorni
4-8 giorni
2-3 giorni
8 h dopo dose
singola
Rapida (min-h)
57% in 24 h

PDE
inibizione
Inibizione
PDE

Orale

NO

Fegato

NO

2 giorni

Orale

NO

Fegato

NO

2 giorni

Cangrelor
Ticagrelor

ADP analogo
Ciclopentiltiazolo
pirimidina
Dipiridamolo Inibitori
Fosfodiesterasi
Cilostazolo Inibitore
fosfodiesterasi

Via di sommin.

Profarmaco Via escrez.

La COX esiste sotto 2 forme (COX1 e COX2); questenzima catalizza la prima tappa della
sintesi dei prostanoidi, la conversione dellacido arachidonico in prostaglandine. Laspirina
inibisce la COX diffondendo nei canali della COX allinterno del sito catalitico comune per tutti
gli inibitori della COX (il residuo argininico 120) e successivamente acetilando la serina 529
per la COX1 e la serina 516 per la COX2.
In risposta a vari stimoli la piastrina produce trombossano (TXA), un processo mediato dalla
COX1. Una dose quotidiana di aspirina di 30 mg in grado di sopprimere la produzione di
TXA per una settimana.
Effetti secondari
La maggior parte degli effetti secondari della somministrazione dellaspirina data da un
rischio aumentato di complicanze emorragiche. Una delle regioni pi frequentemente affette
dal sanguinamento lapparato gastrointestinale, sebbene il rischio possa essere ridotto con
luso dinibitori della pompa protonica.
Da: Anesth Analg 2011, 12

Interazioni farmacologiche
La somministrazione contemporanea dinibitori della COX1 non selettivi e reversibili come
libuprofene e il naproxene pu compromettere lefficacia dellaspirina. Esiste una
competizione tra inibitori non selettivi della COX1 e laspirina per il sito comune dellarginina
120 che pu prevenire lazione dellaspirina dacetilazione della serina in posizione 529.
Linterazione pu manifestarsi nel perioperatorio quando questi farmaci sono somministrati
insieme.
Resistenza allaspirina
Nessun farmaco antitrombotico attualmente disponibile ha unefficacia del 100% nella
prevenzione degli eventi trombotici. Lincidenza di una vera resistenza allaspirina definita
come unincapacit dellaspirina dinibire la produzione di TXA COX1 dipendente, molto
bassa (1%-2%). Le attuali stime indicano che pi del 30% dei pazienti trattati pu avere una
risposta inadeguata a una dose giornaliera < 300 mg. Linsuccesso del trattamento pu
determinare complicanze gravi come morte, IMA, ictus, occlusioni di rivascolarizzazioni
periferiche. Le cause sono molteplici. La causa principale una scarsa compliance
terapeutica del paziente alle prescrizioni (3%-40%). La mancata assunzione dei farmaci
secondo la prescrizione pu rendere il paziente a rischio aumentato per trombosi, per un
robound dellattivazione piastrinica. Tuttavia un certo numero di pazienti nonostante riceva
una terapia con aspirina adeguata, presenta una risposta alla terapia inadeguata. E possibile
individuare questi pazienti utilizzando un test in vitro della funzionalit piastrinica e si dice che
questi pazienti hanno unalta reattivit piastrinica (HPR) o una resistenza biochimica.
La trombosi un sintomo molto
tardivo di HPR se presente,
ma
non

dimostrato
chiaramente che lHPR la
causa della trombosi. Condizioni
cliniche dovute a una risposta
infiammatoria come langina
instabile, lIMA, il diabete e la
cardiochirurgia
si
accompagnano a unHPR nei
pazienti trattati con aspirina. E
ipotizzabile che la risposta
infiammatoria determini un aumento della reattivit piastrinica che risponde solo parzialmente
allinibizione dellaspirina. Altri possibili meccanismi per una HPR comprendono un
polimorfismo genetico del recettore glicoproteico delle piastrine, alleli di COX1 e COX2,
produzione di COX insensibili allaspirina e aumentato turnover delle piastrine. Lassociazione
di questi fattori pu determinare un ridotto effetto dellaspirina e aumentare il rischio di eventi
ischemici perioperatori. Nel perioperatorio sebbene lefficacia dellaspirina nel prevenire le
complicanze trombotiche sia stata dimostrata, la sua efficacia pu essere ridotta in unalta
percentuale di pazienti.
Dopo cardiochirurgia si visto, con la risposta al test in vitro sulla funzionalit piastrinica, che
dosi di aspirina pi alte possono aumentare il numero di pazienti che rispondono allaspirina;
dosi aumentate di aspirina hanno determinato una riduzione dellinsuccesso dei trapianti dopo
cardiochirurgia. Luso di altri antiaggreganti come il clopidogrel da solo o associato allaspirina
pu essere preso in considerazione. Tuttavia il vantaggio aggiuntivo ottenuto molto
TABELLA 2 Patologie per le quali laspirina efficace e dosi minime
efficaci
PATOLOGIA
DOSE MINIMA EFFICACE
Ipertensione
75
Angina cronica stabile
75
Policitemia
100
Angina instabile
75
IMA
160
TIA e ictus
50
Stenosi grave carotide
75
Ictus ischemico
160
Fibrillazione atriale
335
Soggetti a elevato rischio cardiovascolare
75
Prevenzione chiusura bypass coronarico
325

Da: Anesth Analg 2011, 12

modesto. Inoltre alcuni pazienti con una risposta inadeguata allaspirina possono avere anche
una risposta insufficiente al clopidogrel particolarmente frequente tra le donne e i diabetici.
Senza una conferma biochimica la comparsa di un evento trombotico in un paziente in terapia
con aspirina deve essere etichettato come fallimento terapeutico che pu essere dovuto ad
alcune cause oltre che allincapacit dellaspirina di inibire la produzione di TXA. Date le
numerose vie attraverso cui le piastrine sono attivate e con cui gli eventi ischemici possono
manifestarsi, poco realistico pensare che un farmaco possa inibire tutti le complicanze
ischemiche.

Farmaci che bloccano il recettore P2Y 12


Tienopiridine
Clopidogrel
Efficacia
Introdotto come un farmaco pi sicuro del suo predecessore la ticlopidina, il clopidogrel si
visto che poco pi efficace dellaspirina per la prevenzione secondaria di complicanze
vascolari. Per il suo costo e per gli effetti collaterali deve essere usato solamente come prima
scelta terapeutica nella prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con allergia
allaspirina o per aumentare leffetto antiaggregante se usato in associazione con laspirina
sebbene con un aumento del rischio di sanguinamento. Il trattamento peraltro deve essere
individualizzato sulla base delle linee guida.
Farmacocinetica
Il clopidogrel un profarmaco e non possiede propriet antiaggreganti dirette. Dopo
somministrazione orale, si ha un assorbimento variabile approssimativamente del 50%. La
maggior parte del clopidogrel assorbito (85%) idrolizzato dalle esterasi in un metabolita
inattivo. Nel fegato il clopidogrel metabolizzato in un processo in 2 tappe in un metabolita a
emivita molto breve che responsabile delleffetto sullaggregazione piastrinica. Questo
processo presenta notevole variabilit tra i pazienti ed possibile una variabilit genetica.
Recenti studi hanno identificato varianti degli enzimi che si accompagnano a una risposta
ridotta delle piastrine al clopidogrel ma questo pu essere superato con il monitoraggio e
laggiustamento della dose sulla base della reattivit piastrinica. Il picco di concentrazione
plasmatica del farmaco, del suo metabolita attivo e del metabolita acido carbossilico compare
entro 1-2 ore e si ha uno scarso aumento dellefficacia con dosi >600 mg per lassorbimento
limitato del farmaco. Il farmaco e i suoi metaboliti si legano in gran parte con le proteine
plasmatiche. Leliminazione avviene attraverso le feci (50%) e con le urine (50%). In genere
non necessario aggiustare le dosi nei pazienti con disfunzioni renali ed epatiche.
Linibizione dellaggregazione piastrinica raggiunge un livello dal 40% al 60% dopo 3-7 giorni
di somministrazione di 75 mg, ma questo tempo pu essere ridotto in modo importante da
una dose bolo iniziale.
Farmacodinamica
Limportante variabilit interpersonale nelleffetto antitrombotico del clopidogrel stata
attribuita sia alla variabilit nellassorbimento del farmaco sia a differenze genetiche del
metabolismo epatico del farmaco.
Il metabolita attivo del clopidogrel si lega al recettore P2Y12 inibendo in modo irreversibile
Da: Anesth Analg 2011, 12

lADP che induce laggregazione piastrinica. La possibilit di un effetto rebound con aumento
dellattivit piastrinica dopo linterruzione della terapia con clopidogrel stata avanzata
recentemente dopo una review che ha dimostrato unincidenza aumentata di morte e di IMA
nei 90 giorni dopo linterruzione del clopidogrel. Uno studio successivo non ha confermato
questi risultati sebbene il numero dei pazienti fosse piccolo. Finch questo problema non
chiarito, occorre fare attenzione se si prende in considerazione di sospendere il clopidogrel
prima dellintervento.
Effetti secondari
Leffetto secondario pi importante della somministrazione del clopidogrel il rischio di un
sanguinamento aumentato.
Luso del clopidogrel nel perioperatorio si accompagnato a un aumento delle necessit di
reintervento chirurgico per sanguinamento e nelluso di prodotti del sangue dopo
cardiochirurgia.
Luso di un algoritmo postoperatorio basato sulla reintroduzione dei farmaci antiaggreganti
quando la perdita attraverso il drenaggio toracico <50ml/h permette una ripresa della
somministrazione dellaspirina e del clopidogrel senza aumentare i rischi di sanguinamento.
Gli effetti secondari del clopidogrel che richiedono una sospensione della sua
somministrazione sono costituiti dalla neutropenia, trombocitopenia, e complicanze
emorragiche. Rispetto allaspirina ci sono meno manifestazioni gastrointestinali ma una
maggiore incidenza di rash cutanei e diarrea. Una rara ma importante complicanza del
clopidogrel la comparsa di una porpora trombotica trombocitopenica.
Interazioni farmacologiche
A causa della necessit del metabolismo epatico del clopidogrel per la formazione del
metabolita attivo, esiste la possibilit che linterferenza di altri farmaci sul processo
metabolico, determini un fallimento terapeutico del clopidogrel. Vi sono dati che indicano che
la somministrazione di statine lipofile possa inibire il metabolismo del clopidogrel e pertanto
causare trombosi. Esiste un gran numero di studi che non hanno dimostrato tale
associazione. Al contrario, studi clinici randomizzati hanno dimostrato la capacit degli
inibitori della pompa protonica (PPI) di ridurre leffetto antiaggregante del clopidogrel, e ampi
studi osservazionali hanno in genere dimostrato che lassociazione pu determinare un
aumento del rischio di mortalit o di recidiva di IMA. Poich gli PPI sono raccomandati nei
pazienti che ricevono antiaggreganti affetti da irritazione gastrica o sanguinamento, e poich
sono somministrati come profilassi nel perioperatorio, i pazienti che prendono questa
associazione di farmaci devono essere monitorati in modo attento.
Resistenza al clopidogrel
Come con laspirina anche con il clopidogrel si pu avere una HPR con conseguenze
devastanti quali IMA, ictus, chiusura di rivascolarizzazioni periferiche, morte. La maggior
parte dei fattori che determinano una HPR con laspirina sono validi anche per il clopidogrel.
Alcuni pazienti hanno evidenziato di avere una HPR allaspirina e contemporaneamente al
clopidogrel; questi pazienti presentano un rischio elevato di trombosi degli stent medicati
(DES) e morte. Alcuni pazienti che non rispondono alla dose bolo di 300 mg iniziali di
clopidogrel, possono rispondere a una dose maggiore. I pazienti diabetici presentano una
maggiore resistenza allazione antiaggregante delle tienopiridine. Peraltro il periodo
perioperatorio pu presentare un maggiore rischio di trombosi. Fino a quando non ci sar
chiarezza sul problema, in condizioni di rischio elevato di trombosi in cui il clopidogrel stato
Da: Anesth Analg 2011, 12

interrotto prima dellintervento, pu essere ragionevole riprendere la terapia con il clopidogrel


con una dose bolo di 300-600 mg per ristabilire unefficace antiaggregazione dopo che si
realizzata unemostasi adeguata.
Prasugrel
Fa parte delle numerose nuove tienopiridine, ed stato commercializzato per prevenire la
trombosi dellangioplastica coronarica percutanea (PCI).
Studi clinici randomizzati hanno evidenziato lefficacia del prasugrel come antitrombotico.
Nellambito della PCI il prasugrel determina una maggiore inibizione piastrinica del clopidogrel
e si associa a un numero minore di complicanze cardiache (IMA, recidive ischemiche e
trombosi dei vasi). E stato eseguito uno studio di confronto tra pazienti sottoposti a PCI a cui
era stata somministrata una dose bolo di 60 mg di prasugrel e successivamente 10 mg al
giorno rispetto a quelli che avevano ricevuto 300 mg di dose bolo di clopidogrel e quindi 75
mg successivamente per un periodo da 6 a 12 mesi. I pazienti trattati con prasugrel hanno
evidenziato una significativa riduzione in morti da cause cardiovascolari, IMA non mortali
(9.9% rispetto a 12.1%). Inoltre il prasugrel determina una riduzione rilevante di IMA,
necessit di rivascolarizzazione urgente dei vasi e trombosi degli stent. Tuttavia si ha una
maggiore incidenza di episodi di sanguinamento, soprattutto nei soggetti di et maggiore di
75 anni con un basso BMI con episodi di ictus o attacchi ischemici transitori e nei soggetti
sottoposti a PCI. Il gruppo di pazienti sottoposti a PCI con stent (sia metallico sia DES)
dimostrano una migliore protezione verso la trombosi dello stent (con conseguente morte o
IMA) quando stato somministrato prasugrel, senza un aumento del rischio di complicanze
maggiori di sanguinamento.
Farmacocinetica
Studi sugli animali hanno evidenziato che il prasugrel da 10 a 100 volte pi potente del
clopidogrel come inibitore dellaggregazione piastrinica. Come il clopidogrel, il prasugrel un
profarmaco e deve essere metabolizzato per essere attivo; tuttavia la trasformazione del
prasugrel pi rapida richiedendo solo una tappa metabolica ad opera del citocromo P450. Il
prasugrel rapidamente assorbito e metabolizzato dopo la somministrazione per bocca e il
picco di concentrazione del metabolita attivo compare dopo 0,5 ore. Circa il 68% escreto
come metabolita nelle urine e il rimanente con le feci. Dosi bolo iniziali di 40-60 mg seguite da
dosi di mantenimento di 15 mg al giorno determinano una buona azione antiaggregante.
Farmacodinamica
In comune con altri derivati tienopiridinici il prasugrel si lega in modo irreversibile con il
recettore P2Y12 prevenendo lattivazione piastrinica. In uno studio di confronto tra le
propriet antiaggreganti del prasugrel rispetto al clopidogrel, con una dose bolo
rispettivamente di 60 mg e di 300 lincidenza di un effetto antiaggregante ridotto stata di 0%
dopo prasugrel rispetto al 17%-43% dopo clopidogrel.
Effetti secondari
Il pi importante effetto secondario del prasugrel il sanguinamento.
Il prasugrel un inibitore dellaggregazione piastrinica pi potente del clopidogrel e la sua
somministrazione si accompagna ad una maggiore incidenza di complicanze emorragiche
(2,4% rispetto a 1,8%). Il rischio di sanguinamento pi frequente nei soggetti con anamnesi
positiva per ictus e TIA per cui opportuno evitare la sua somministrazione nei soggetti affetti
da patologie cerebrovascolari.
Da: Anesth Analg 2011, 12

Unanalisi pi approfondita ha evidenziato che i casi di sanguinamenti si sono manifestati


durante la fase di mantenimento della terapia e si possono migliorare nei soggetti ad alto
rischio (et >75 anni; peso < 60 Kg) con una riduzione della dose di mantenimento.
Interazione farmacologica
Essendo necessario per la produzione della forma attiva del farmaco il suo metabolismo per
opera del citocromo P450, esiste la possibilit teorica dellinterazione con il metabolismo di
altri famaci metabolizzati dallo stesso sistema, sebbene lo studio della cinetica del farmaco
suggerisca che questeffetto poco probabile.
HPR del prasugrel
Rispetto al clopidogrel il prasugrel determina un minor numero di non responder e una
risposta clinica migliore nei diabetici. Il ruolo del prasugrel nel trattamento delle patologie
aterotrombotiche occlusive ancora non chiaro.
Dal punto di vista pratico il prasugrel pi potente del clopidogrel ma non ha una durata
dazione inferiore; pertanto nel postoperatorio ci si potrebbe attendere un rischio di
sanguinamento maggiore.
Se e quando deve essere interrotto nella fase preoperatoria, non chiaro ma la sospensione
per almeno 5 giorni prima sarebbe in linea con quanto proposto per il clopidogrel sulla base
delle caratteristiche farmacocinetiche/farmacodinamiche del farmaco.
Elinogrel (PRT060128)
LElinogrel un inibitore diretto e reversibile del recettore P2Y12 con una nuova struttura
(sulfonilurea) e pu essere somministrato sia per os sia per via endovenosa.
Questo permette un rapido inizio dazione dellattivit antiaggregante dopo somministrazione
endovenosa e passaggio alla via orale.
Efficacia
Si tratta di un farmaco in fase di studio 2 che ha dimostrato la capacit di inibire
laggregazione piastrinica entro 20 minuti dalla somministratine endovena in modo dosedipendente; si manifesta un effetto sinergico se somministrato con laspirina.
Farmacocinetica-farmacodinamica
Dopo la somministrazione per os il 56% stato escreto con le urine e il 48% con le feci. Il
farmaco ha unemivita terminale di 12-16 ore ed eliminato dal rene e dal fegato dopo un
parziale metabolismo. Il picco deffetto antiaggregante si ha tra 4 e 6 ore seguito da un effetto
trascurabile dopo 24 ore. Leffetto antiaggregante si ha anche nei pazienti trattati con aspirina
e clopidogrel che manifestano HPR.
Effetti secondari
Lincidenza di effetti secondari importanti e di sanguinamenti limitata. In teoria per la sua
struttura chimica i pazienti con allergia alla sulfonilurea possono sviluppare allergia al
farmaco.

Da: Anesth Analg 2011, 12

ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELLADP


Cangrelor
Il cangrelor un antagonista del recettore dellADP. Poich un inibitore della funzione
piastrinica a breve durata dazione, reversibile, pu avere un ruolo nel trattamento dei pazienti
con patologie aterosclerotiche nel perioperatorio.
Efficacia
In piccoli studi il cangrelor si dimostrato efficace come farmaco antitrombotico nei pazienti
con sindrome coronarica acuta, angina instabile, e IMA non Q.
In un piccolo studio clinico randomizzato di pazienti affetti da IMA trattati con cangrelor da
solo, alteplase da solo, o con tre diverse dosi di cangrelor pi met dose di alteplase, il
cangrelor si dimostrato efficace in associazione per la risoluzione del sopra-slivellamento
dellST. Lassociazione stata pi efficace rispetto alla somministrazione dei farmaci da soli.
Bhatt ha eseguito uno studio randomizzato associando cangrelor al placebo o al clopidogrel
in pazienti sottoposti a PCI. Lobiettivo principale dello studio era la valutazione dellincidenza
di morte, IMA, o ischemia che richiede rivascolarizzazione entro 48 ore. Non ci sono state
differenze tra i 2 gruppi.
Nellanalisi di 2 sottogruppi il cangrelor ha prodotto una differenza significativa nella
frequenza della trombosi dello stent e di morte per tutte le cause. Non ci sono state
differenze nelle trasfusioni sebbene si avuta una maggiore incidenza di ematomi inguinali
nel gruppo trattato con cangrelor. Lo studio stato interrotto precocemente quando una
valutazione ad interim ha concluso che lo studio non era in grado di dimostrare una
superiorit relativo allobiettivo principale.
Farmacocinetica
Somministrato endovena, il cangrelor ha un inizio dazione rapido (equilibrio dopo 30 minuti
senza una dose bolo) con unemivita di eliminazione di 9 minuti. Questo determina un
recupero rapido della funzionalit piastrinica (entro 60 minuti) quando si interrompe la sua
somministrazione. Il farmaco metabolizzato nel plasma e il metabolismo sembra essere
indipendente dalle alterazioni epatiche o della funzione renale suggerendo lutilit nei pazienti
con insufficienza renale.
Farmacodinamica
Il cangrelor agisce come un inibitore reversibile del recettore P2Y12 sulla superficie delle
piastrine, determinando uninibizione dellaggregazione piastrinica maggiore di quella del
clopidogrel.
Effetti secondari
Nei primi studi clinici il cangrelor stato ben tollerato (sanguinamento, aumento transitorio
degli enzimi epatici, e sanguinamento nel punto diniezione sono stati gli effetti secondari pi
frequenti). Nei pazienti sottoposti a PCI il cangrelor non ha determinato un aumentato rischio
di sanguinamento nei pazienti che prendevano contemporaneamente aspirina, eparina, e
placebo per 18-24 ore, o se confrontati con i pazienti che prendevano abciximab prima
dellangioplastica coronarica.
Interazione farmacologica
Da: Anesth Analg 2011, 12

Se somministrato insieme il cangrelor inibisce lattivit antiaggregante del clopidogrel ma non


quando il clopidogrel somministrato dopo il cangrelor. Il meccanismo ipotizzato che il
cangrelor si legherebbe al metabolita attivo del clopidogrel. La somministrazione endovena di
un inibitore del recettore P2Y12 pu servire come una terapia ponte efficace nel
perioperatoria o quando possibile un intervento chirurgico. Pertanto questo farmaco pu
rappresentare un importante progresso nel trattamento sicuro dei pazienti che necessitano di
terapia antiaggregante nella fase perioperatoria.
Ciclopentiltriazolopirimidine
Ticagrelor
Il Ticagrelor un inibitore orale reversibile del recettore P2Y12 antagonista della classe dei
Ciclopentiltriazolopirimidine.
Efficacia
Il ticagrelor un inibitore rapido ed efficace dellaggregazione piastrinica ad una dose
compresa tra 50 e 200 mg due volte al giorno. Nel primo giorno il picco dinibizione si ha dopo
2-4 ore. In 2500 pazienti sottoposti a bypass coronarici per sindrome coronarica acuta non c
stato unaumentata incidenza di sanguinamento maggiore con ticagrelor nei pazienti
sottoposti ad intervento entro le prime 24 dalla somministrazione del farmaco (1 ogni 2
pazienti con il clopidogrel e 5 su 10 pazienti con il ticagrelor), mentre si osservata una
riduzione dellincidenza del sanguinamento nei pazienti sottoposti ad intervento tra il primo e il
quinto giorno. Non c stato un incremento dei decessi, mentre si rilevato una tendenza ad
una minore incidenza di IMA nel gruppo trattato con ticagrelor.
In uno studio di fase III i pazienti affetti da sindrome coronarica acuta senza sopraelevazione
dellST hanno ricevuto in modo randomizzato una dose bolo di ticagrelor di 180 mg seguita
da una dose giornaliera di 90 mg 2 volte al giorno o 300-600 mg di clopidogrel come dose
bolo seguita da 75 mg al giorno successivamente. Dopo 12 mesi un minore numero di
pazienti del gruppo ticagrelor ha manifestato IMA, ictus o morte (9,8%) rispetto a quelli del
gruppo con clopidogrel (11,7%). Non si sono evidenziate differenze nella frequenza delle
complicanze emorragiche maggiori (ticagrelor 11,6% rispetto al clopidogrel 11,2%). Nel
gruppo di pazienti sottoposti a bypass coronarico non si sono evidenziate differenze nella
frequenza delle complicanze emorragiche maggiori (ticagrelor 7,4% rispetto a clopidogrel
7,9%).
Farmacocinetica
Il Ticagrelor assorbito per bocca e non richiede unattivazione metabolica per i suoi effetti
clinici. Presenta un metabolita attivo. Dopo una dose per bocca il farmaco raggiunge leffetto
picco dopo 2-4 ore. Il farmaco sembra che presenti una cinetica lineare e dopo due
somministrazioni al giorno presenta una concentrazione plasmatica dose-correlata. Lemivita
di eliminazione di circa 7 ore.
Farmacocinetica
Il Ticagrelor si lega al recettore P2Y12 in maniera reversibile e inibisce rapidamente in modo
completo laggregazione piastrinica indotta dallADP. Ha un inizio e una fine delleffetto pi
rapidi del clopidogrel. Si visto che determina unefficace inibizione dellaggregazione
piastrinica a dosi che vanno da 50 a 200 mg due volte al giorno. La sua capacit dinteragire
con il recettore P2Y12 non sembra modificata da alterazioni genetiche del gene del recettore.
Da: Anesth Analg 2011, 12

Dosi maggior di 100 mg aumentano in modo trascurabile leffetto antiaggregante.


Effetti secondari
Leffetto secondario pi comune del Ticagrelor stato il sanguinamento. Rispetto al
clopidogrel compare con maggiore frequenza dispnea che richiede la sospensione della
terapia (0,9% rispetto a 0,1%)

INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI


Dipiridamolo
Il dipiridamolo un derivato pirimidopiridinico con propriet vasodilatanti e antiaggreganti.
Efficacia
Gli studi precedenti con la formulazione a rilascio immediato del dipiridamolo non hanno
evidenziato una superiorit rispetto ad altri antiaggreganti e i suoi effetti collaterali (soprattutto
la cefalea) ne hanno limitato luso. Tuttavia linee guida pi recenti comprendono laspirina e
dipiridamolo a lento rilascio come una sclelta accettabile per la prevenzione degli ictus
ischemici cerebrali nei pazienti con TIA o ictus non di origine embolica cardiaca.
Il dipiridamolo inferiore al clopidogrel per i pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica
intolleranti allaspirina e non raccomandato nei pazienti sottoposti a bypass coronarico.
Laspirina continua a essere il farmaco di prima scelta per la prevenzione nelle vasculopatie
occlusive, seguita dal clopidogrel e il cilostazolo in alcune popolazioni.
Tuttavia possibile che lanestesista incontri pazienti in trattamento con aspirina pi
dipiridamolo a lento rilascio. Il trattamento perioperatorio deve essere fatto valutando i rischi e
i benefici, compresa la possibilit di un rischio di sanguinamento aumentato dovuto
allassociazione dei farmaci.
Lassorbimento di una dose orale di dipiridamolo molto variabile.
Il farmaco escreto principalmente attraverso la bile, ha unemivita di eliminazione di 19 ore.
Il dipiridamolo si lega in modo importante alle proteine e in special modo all-glicoproteina
acida; poich l-glicoproteina una proteina di fase acuta che aumenta nel perioperatorio
possibile che leffetto del dipiridamolo diminuisca in quanto si lega in maggiore quantit alle
proteine.
Farmacodinamica
Il meccanismo sembra legato a un aumento dellAMP ciclico per inibizione della
fosfodiesterasi. Ad alto dosaggio il farmaco provoca vasodilatazione e tachicardia e pu
determinare ischemia miocardica e questo pu essere un fattore limitante al suo uso come
antiaggregante.
Effetti secondari
Luso del dipiridamolo si accompagna con un rischio aumentato di effetti secondari. Leffetto
secondario pi frequente la cefalea. Il dipiridamolo utilizzato per lecocardiografia sotto
stress e in questa popolazione vi una piccola incidenza di morti (0,9/10.000), ictus o TIA
(1/10.000) IMA (1,76/10.000), broncospasmo (1,22/10.000) e aritmie (0,81/10.000).
Da: Anesth Analg 2011, 12

Quando associato allaspirina, si ha un rischio aumentato di sanguinamento. E possibile


che possa comparire unipotensione quando somministrato con altri vasodilatatori (ad
esempio ACE inibitori).
Cilostazolo
Il cilostazolo un inibitore della fosfodiesterasi 3 con effetto vasodilatante e antiaggregante
piastrinico.
Efficacia
Il cilostazolo si dimostrato efficace nel trattamento delle vasculopatie periferiche ed
raccomandato nei pazienti con moderata o grave claudicatio intermittens disabilitante, che
non risponde alla terapia con esercizi e non sono candidati alla terapia chirurgica o
allangioplastica. Il cilostazolo in grado di prevenire la trombosi dello stent e le ristenosi. Un
aumento delleffetto antiaggregante si ottiene con la tripla terapia (con aspirina e clopidogrel)
sebbene gli effetti secondari (rash cutanei e disturbi gastrointestinali) ne limitano luso.
Farmacocinetica
Esiste una grande variabilit nellassorbimento orale del cilostazolo. il farmaco
metabolizzato soprattutto dal CYP3A4/5. Si lega in modo importante alle proteine (95%),
lemivita di eliminazione del cilostazolo di circa 10 ore. Non si sono evidenziate differenze
nella farmacocinetica sulla base dellet e sul genere nei soggetti sani di et compresa tra 50
e 80 anni. Sebbene la clearance del cilostazolo sia aumentata nei pazienti con insufficienza
renale e rallentata in quelli con insufficienza epatica, non sono stati necessari aggiustamenti
del dosaggio.
Farmacodinamica
Il cilostazolo un inibitore dellaggregazione piastrinica pi potente del clopidogrel e
dellaspirina. Il suo meccanismo dazione quello dinibire lenzima intracellulare
fosfodiesterasi 3 determinando un aumento dellAMP ciclico con conseguente riduzione
dellaggregabilit piastrinica e vasodilatazione.
Effetti secondari
La cefalea leffetto secondari pi frequente nel trattamento con cilostazolo e per questo
molto pazienti interrompono la terapia. In uno studio randomizzato placebo-controllo in doppio
cieco sulluso del cilostazolo in pazienti con malattia vascolare periferica, un gran numero di
pazienti ha sospeso la terapia (60%). Non c stato un aumento significativo di morte o
sanguinamento. Lo studio ha evidenziato unaumentata incidenza di complicanze vascolari
cerebrali nel gruppo placebo.

Interazioni farmacologiche
Per il suo metabolismo attraverso il CYP3A4 e CYP2C19 il cilostazolo pu essere coinvolto
nellinterazione farmacologica che ne limita il metabolismo. Il metabolismo del cilostazolo
inibito dallomeprazolo e dalleritromicina con riduzione plasmatica del cilostazolo e dei suoi
metaboliti attivi. La contemporanea somministrazione di lovastatina determina una riduzione
della concentrazione plasmatica di cilostazolo ma non con livelli plasmatici clinicamente
Da: Anesth Analg 2011, 12

significativi.
Trattamento perioperatorio
I farmaci antiaggreganti possono aumentare il rischio di sanguinamento chirurgico. Tuttavia ci
sono numerose segnalazioni di trombosi dello stent e morte perioperatoria dopo sospensione
degli antiaggreganti. Inoltre si rilevato un aumento della mortalit quando rinviato
lintervento in pazienti in terapia con antiaggreganti per permettere una normalizzazione della
coagulazione. Non ancora molto chiaro il momento ottimale per la sospensione della doppia
terapia antiaggregante, dopo il posizionamento di uno stent metallico o di un DES; tuttavia i
dati disponibili indicano che un intervento entro i primi tre mesi dopo il posizionamento di uno
sten di qualsiasi tipo molto rischioso. Comunque la trombosi tardiva dello stent molto pi
frequente con i DES. Sebbene non sembri che ci sia alcun momento dopo linserimento del
DES a rischio zero, dati recenti suggeriscono che il vantaggio di continuare la doppia terapia
antiaggregante dopo 12 mesi minimo.
In conformit a questi dati la societ Americana di Cardiologia (SAC) ha emesso una
comunicazione sullinterruzione prematura della doppia terapia antiaggregante in pazienti
portatori di stent coronarici. In essa si dice che la trombosi dello stent unevenienza
catastrofica con unincidenza di morte tra 20% e 45% o di IMA maggiore del 64%. Pu essere
pi frequente di quanto in precedenza rilevato soprattutto perch vi un crescente uso di
questi stent in pazienti con malattie coronariche pi complesse di quelle studiate in origine
(uso cosiddetto off label). Sebbene siano disponibili pochi dati su cui basare le
raccomandazioni, la SAC ritiene che levidenza obiettiva di un rischio aumentato di
sanguinamento in corso di chirurgia non cardiaca nei pazienti in doppia terapia
antiaggregante mantenuta nella fase perioperatoria sia scarsa. Tuttavia dati recenti indicano
che almeno il 26% dei pazienti pu aver bisogno di un intervento chirurgico entro 5 anni dopo
angioplastica percutanea, e di questi, l8,6% pu manifestare un episodio di sanguinamento.
Questi dati indicano che con luso di terapia antiaggregante dopo DES un numero sempre
maggiore di pazienti in terapia antiaggregante si presenta per la chirurgia delezione, per cui
vi un aumento del rischio di complicanze emorragiche in questa popolazione.
Dallesperienza in cardiochirurgia si evidenzia che le complicanze emorragiche aumentano
quando il clopidogrel parte di una doppia terapia antiaggregante continuata nel
perioperatorio.
Se possibile, laspirina deve essere continuata nel perioperatorio. Il comitato desperti non ha
trovato una terapia sostitutiva in questa fase poich gli anticoagulanti si sono dimostrati
inadeguati per questo scopo e si associano a un aumento del sanguinamento.
Non esistono dati a supporto dellefficacia delle glicoproteine IIb/IIIa in queste situazioni.
La SAC in linea con quanto comunicato dalla FDA ritiene che nei pazienti trattati con DES la
doppia terapia antiaggregante deve essere continuata per 12 mesi dopo il posizionamento
dello stent.
Il comitato desperti aggiunge altre raccomandazioni sul trattamento dei pazienti trattati con
DES:
1. prima dellimpianto di uno stent i medici devono valutare la necessit di una doppia
terapia antiaggregante; nei casi in cui non si preveda nei 12 mesi successivi di
mantenere la doppia terapia antiaggregante con tienopiridine per motivi economici o
altre ragioni occorre evitare linserimento di uno stent DES.
2. Nei pazienti da sottoporre a PCI nei quali si prevede di eseguire manovre invasive o
interventi chirurgici nei 12 mesi successivi, si deve optare per una semplice
angioplastica con palloncino o il posizionamento di uno stent metallico.
Da: Anesth Analg 2011, 12

3. I medici devono fare molta attenzione prima di dimettere il paziente nellillustrargli con
chiarezza le motivazioni della terapia con tienopiridine e il rischio di uninterruzione
prematura della terapia.
4. Prima delle dimissioni occorre spiegare ai pazienti che potranno interrompere la terapia
con antiaggreganti, solo dopo aver ottenuto lautorizzazione dal proprio cardiologo,
anche se un altro medico ha detto loro di interromperla.
5.I medici che eseguono procedure invasive o interventi chirurgici devono
conoscere i gravissimi rischi dellinterruzione prematura delle tienopiridine.
Pertanto i medici che eseguono queste procedure devono contattare il
cardiologo del paziente per chiedere lautorizzazione allinterruzione della
terapia antiaggregante e per discutere il comportamento ottimale per il paziente.
6.La chirurgia delezione a rischio di sanguinamento importante nel perioperatorio
deve essere rinviata fino a quando il paziente non ha atteso il tempo previsto
della doppia terapia antiaggregante (12 mese per gli stent DES ed almeno 1
mese per lo stent metallico).
7. Per i pazienti trattati con DES da sottoporre a intervento previa interruzione della terapia
con tienopiridine, laspirina deve essere mantenuta in terapia e le tienopiridine riprese
prima possibile dopo lintervento.
8. Queste raccomandazioni servono allanestesista per la gestione perioperatoria;
potrebbe aver bisogno di consultarsi con il chirurgo e il cardiologo per meglio chiarire il
rapporto rischi/benefici nellesecuzione di blocchi regionali, epidurali e spinali. Se
possibile, lanestesia regionale deve essere eseguita solo se si sicuri che ci sia stato
il recupero dellaggregabilit piastrinica.
Sapendo che la chirurgia cardiaca si accompagna a una comparsa di una risposta
infiammatoria che determina un aumento dellaggregabilit piastrinica si devono mettere in
atto i seguenti comportamenti:
Lassunzione dellaspirina deve continuare per tutto il periodo perioperatorio, salvo che il
rischio di sanguinamento considerato troppo alto o le conseguenze dellemorragia
sono troppo importanti come ad esempio nella chirurgia oftalmica della camera
posteriore.
Sebbene non siano disponibili soddisfacenti schemi di stratificazioni del rischio di
sanguinamento nei pazienti che fanno uso di antiaggreganti nella fase perioperatoria, i
pazienti sottoposti a chirurgia urologica, chirurgia vascolare maggiore, cardio-chirurgia,
chirurgia del cervello e del midollo spinale, chirurgia della camera posteriore
dellocchio, il clopidogrel deve essere interrotto 5 giorni prima dellintervento.
Nei pazienti ad alto rischio di complicanze trombotiche (ad esempio quelli con stent
DES) si deve prendere in considerazione luso di dosi elevate di aspirina (ad esempio
325 mg) nel postoperatorio con il ritorno alla dose di 81 mg dopo 30 giorni
dallintervento. La base di questa raccomandazione derivano dai dati pubblicati da
Galanski che dimostrano che il 37,5% dei pazienti che ricevono 325 mg di aspirina
dopo chirurgia cardiaca sono antiaggregati dopo 10 giorni dopo lintervento, la
percentuale aumenta al 96% dopo 30 giorni. Nel postoperatorio per i pazienti ad alto
rischio di trombosi (ad esempio quelli trattati con DES) in trattamento con clopidogrel,
se il farmaco stato interrotto per un tempo di 5 giorni nel perioperatorio e non
esistono segni di sanguinamento in atto, si deve prendere in considerazione la
somministrazione di un nuovo bolo del farmaco (300-600 mg) con una dose di
mantenimento maggiore (150 mg) per 30 giorni.
La ripresa nel postoperatorio dellassunzione di altri farmaci quali gli ACE inibitori, le statine, i
Da: Anesth Analg 2011, 12

-bloccanti deve avvenire prima possibile. Questi suggerimenti differiscono un po dalle linee
guida recenti soprattutto per ci che riguarda i giorni dellinterruzione prima dellintervento
chirurgico (5 giorni al posto di 7-10 giorni) e luso di un nuovo bolo e dosi di mantenimento
maggiori nel postoperatorio.
Non c uniformit nelle raccomandazioni delle linee guida (quando e se laspirina deve
essere interrotta nel preoperatorio; quando deve essere interrotto il clopidogrel nel
preoperatorio, quando si deve riprendere laspirina nel postoperatorio e a quale dosaggio,
quando si deve riprendere la somministrazione del clopidogrel nel postoperatorio e a quali
dosi, la durata della terapia antiaggregante nel postoperatorio e il ruolo del monitoraggio
dellaggregabilit piastrinica, senza dubbio un riflesso del rapido avanzamento delle
conoscenza sulla base delle quali le raccomandazioni possono essere fatte.

Sanguinamento: prevenzione e trattamento delle complicanze


Sebbene non sia chiara lentit con cui la terapia antiaggregante continui a contribuire alle
richieste di trasfusioni intraoperatorie, noto che continuare con la terapia antiaggregante
presenta i rischi di complicanze emorragiche, comprese quelle dopo lesecuzione di un blocco
regionale, suggerendo che un approccio prudente alla terapia antiaggregante sia opportuno.
Il mantenimento della terapia con clopidogrel pu determinare un maggiore uso di prodotti del
sangue e la necessit di reinterventi, con un aumento dei rischi per il paziente.
Analogamente continuare luso dellaspirina pu determinare un maggiore ricorso alle
trasfusioni e reinterventi chirurgici.
Luso di strumenti portatili per la determinazione dellaggregabilit piastrinica pu permettere
di determinare lentit delleffetto residuo del farmaco e quindi la capacit di prendere una
decisione riguardante la sicurezza di un blocco regionale.
Se lesecuzione di un blocco regionale considerato essenziale, la somministrazione di
piastrine pu essere fatta sulla guida del monitoraggio della funzione piastrinica.
Altri possibili usi di un monitoraggio perioperatorio della funzione piastrinica comprendono la
valutazione della compliance del paziente alla terapia, il momento dellintervento,
lidentificazione degli iper-responder per i quali continuare la terapia con aspirina e clopidogrel
nel perioperatorio pu determinare un rischio aumentato di sanguinamento e come parte
dellalgoritmo trasfusionale fare da guida sulle componenti del sangue da somministrare.
Riguardo al trattamento intraoperatorio in aggiunta alla somministrazione di piastrine, una
metanalisi ha dimostrato che lassociazione di aspirina e antifibrinolitici non aumenta il rischio
di complicanze trombotiche e suggerisce che lantifibrinolitico pu ridurre le complicanze
emorragiche e avere un ruolo nel trattamento del rischio emorragico nei soggetti ad alto
rischio in terapia antiaggregante nel perioperatorio. E comunque ancora oggetto di dibattito
quale antifibrinolitico dare. Quando presente unemorragia grave e non rispondente alla
terapia convenzionale, si pu prendere in considerazione la somministrazione del fattore VII
ricombinante attivato, anche se si deve considerare il rischio di complicanze trombotiche
soprattutto nei vasculopatici.

Da: Anesth Analg 2011, 12