Manipolazione genetica, pro e contro e rischi

Se c’è un tema che riguarda tanti aspetti etici questo è l’ingegneria genetica, manipolazione
genetica ha pro e contro e naturalmente presenta dei rischi. Il tema è così caldo che nel dibattito
non sono coinvolti solo gli scienziati (genetisti), ma anche filosofi, pensatori, politici, uomini di
religione e di Chiesa.
Le domande principali che si fanno riguardano tanti aspetti etici, se cioè – per esempio –
dobbiamo spingerci fino al punto di creare tecnologie in grado di alterare pesantemente il codice
genetico (DNA) delle future generazioni.
Non a caso si parla di manipolazione, usando un termine spregiativo.
La scienza genetica è relativamente nuova, parliamo di uno sviluppo che va avanti da 50 anni o
poco più, sulla scia delle scoperte relativa alla catena del DNA umano.
In questo testo argomentativo mettiamo a confronto pareri, possibilità per come espressi dalla
scienza o da chi si occupa di temi così sensibili come la bioetica.
Vantaggi della manipolazione genetica
La manipolazione genetica può allungare la vita umana
Un aspetto interessante delle teorie dell’evoluzione è che esse stesse si evolvono. Gli scienziati
sono sempre più sorpresi nello scoprire che talvolta, alcuni tratti comportamentali delle specie,
vengano acquisiti nel giro di pochissime generazioni, grazie a fenomeni come la plasticità del
cervello.
La manipolazione genetica, o meglio, la biogenetica, si propone di allungare la vita umana
intervenendo direttamente sulle cellule, per renderli più forti e più resistenti ai processi di
invecchiamento e alle malattie che sono considerate tra le prime cause di morte.
I miti della vita eterna e della fonte della giovinezza sono duri a morire, ma la medicina da ormai
due secoli ha fatto passi da gigante, e consentito di allungare la durata media della vita di
parecchi anni. Così come è aumentata la percentuale di sopravvivenza alle malattie più
pericolose.
Sradicare le malattie genetiche ereditarie
Questo punto è sempre delicato perché chiama in causa temi etici ancora più stringenti, ma
sappiamo bene che ci sono malattie e condizioni (predisposizioni) che possono far sorgere delle
malattie genetiche.
Non si tratta solo di avere a che fare con le malattie rare, ma proprio di eliminare il rischio
dell’insorgenza di problemi che possono riguardare la sfera cognitiva e quella della mobilità.
A volte la malattia sorge per una singola mutazione genetica, che potrebbe essere corretta e
prevenuta anzitempo.
Ciascun bambino nascerebbe sano
Anche in questo caso, il problema è sempre di tipo etico. La medicina però si muove secondo
criteri scientifici: oggi sappiamo prima, dalle analisi del feto, se il nascituro avrà una qualità della
vita standard o problematica, per problemi genetici che vanno dai meno gravi ai più gravi.
Le malformazioni possono creare problemi di ogni sorta anche ai genitori, dubbiosi se andare
avanti con la gravidanza (nel primissimo periodo) o impauriti da cosa li attende nel futuro.
Molti film e molte opere di fiction parlano dell’eliminazione della malattia e del dolore come di
una liberazione da un incubo.
Può eliminare l’infertilità
L’infertilità di maschi e femmine è messa a rischio da fattori ambientali e genetici, e la genetica
avanzata potrebbe eliminare questo problema, consentendo a tutte le coppie che desiderano
avere un figlio, di averlo nel futuro senza dover ricorrere ad altri metodi.
A livello sociale può essere più semplice programmare il futuro di un paese sapendo che non ci
saranno crolli della natalità, come già avviene in alcuni contesti del mondo occidentale.
Possiamo riprogrammare alimentazione e consentire più sviluppo
Il tema della nutrizione in aree poco sviluppate è sempre caldo. Ogni anno ci sono aree del
pianeta che vanno in crisi a causa di catastrofi alimentari. A volte basta un conflitto per generare
un aumento dei prezzi dei generi alimentari di base.
Grazie alla manipolazione genetica, nel futuro, potremmo cambiare il modo in cui ci nutriamo,
decidere prima di cosa abbiamo bisogno, per evitare sprechi e carestie, operando su scala
globale. Possiamo controllare il livello di natalità dei paesi e delle comunità, aumentando o
diminuendo la produzione di alimenti necessari allo sviluppo e al progresso della specie umana,
evitando di devastare aree naturali preziose, come le foreste pluviali.
I contro della manipolazione genetica
I problemi di natura etica potrebbero essere insormontabili
Oggi la stragrande maggioranza della popolazione mondiale crede in qualcosa, una fede di tipo
religioso.
Ogni intervento umano capace di ridefinire i confini genetici della nostra specie (cosa che già si fa
abbondantemente sia in agricoltura, sia nell’allevamento) può essere valutato come il tentativo di
sostituirsi a Dio.
Già esistono problemi relativi a scelte fondamentali adesso, figuriamoci in futuro.
Una vita più lunga non è detto che sia un bene
Anzitutto bisogna considerare meglio il concetto di longevità: vivere a lungo non significa per
forza vivere bene. Se si vive fino a 95-100 anni, ma si passano gli ultimi 10 in condizioni da non
potersi muovere autonomamente o fare le cose senza assistenza, il problema della qualità della
vita rimane.
A livello di compagini sociali poi vivere più a lungo significa liberare meno posti di lavoro, meno
spazi abitativi, meno terreni per le colture e così via.
La natura si regola da sola e reagisce agli stimoli che le diamo, ma non per forza uno stimolo
apparentemente positivo produce, nel lungo periodo, un effetto altrettanto positivo.
Se tramite la manipolazione genetica possiamo ottenere tutto, dobbiamo stare attenti a ciò che
desideriamo. Perché se tutti desiderano la stessa cosa è chiaro che non ci sarà mai modo di
accontentare tutti, e si produrranno più conflitti di quanti ve ne siano ora.
Potrebbero esserci più diseguaglianze
L’accesso alle risorse, nella storia dell’umanità, ha spesso modellato i rapporti di forza tra le varie
compagini sociali.
Le nuove tecnologie, soprattutto quelle in grado di modificare radicalmente una società, possono
essere costose. Solo i paesi ricchi – ad esempio – potrebbero supportare una vasta manipolazione
genetica di scala nazionale, che porta a eliminare malattie, malformazioni, problemi di nutrizione.
E non è detto che all’interno degli stessi paesi tutti potranno accedere a cure e manipolazioni
preventive, creando divisioni e fratture che potrebbero facilmente scoppiare in disordini o
nell’emanazione di leggi che creano delle classi sociali di privilegiati e di cittadini di secondo
ordine.
L’utopia di una società perfetta potrebbe subito trasformarsi nella distopia di una società da
incubo.
Dalla genetica si passerebbe all’eugenetica basata sulle mode del momento
La modificazione del genoma umano potrebbe portare le persone a fare scelte basate
unicamente sulla moda del momento, riducendo la varietà genetica del nostro pianeta, a tal
punto che alcuni caratteri potrebbero non ripresentarsi più.
Ci sarebbe una spinta all’acquisizione di tratti ereditari particolari, creando le condizioni per
l’eugenetica, che oltre a sollevare problemi di natura etica, comporterebbe una minore variazione
nel tempo e quindi una minore adattabilità della specie a improvvisi cambiamenti.
La nostra specie poi, pur adattandosi, potrebbe cadere vittima della propria tendenza a creare
mode e abitudini, eliminando nel tempo dei tratti che invece sono utili.
Non si è mai al riparo da errori
La scienza non è perfetta e questo è uno dei più grandi vantaggi del metodo scientifico, che
mette sempre in discussione i propri risultati.
Non siamo esseri perfetti e l’aspirazione alla perfezione può trarre in inganno. Non è detto che si
potrà procedere con manipolazioni sempre più sofisticare, con un grado di sicurezza tale da
escludere l’errore.
Il principio di cautela è sempre necessario e, dunque, ogni accelerazione in questo settore deve
essere valutata con molta più attenzione e rigore.
Si possono creare reazioni inattese, come le allergie
L’uomo vive in un rapporto simbiotico con l’ambiente, la relazione che abbiamo con le altre
specie è spesso complicata, ma adattativa.
Non sappiamo come potremmo reagire intervenendo su ampia scala a livello del genoma. Le
alterazioni prodotte potrebbero essere non facilmente risolvibili e creare una tale frattura da
renderci allergici a più cose, solo perché abbiamo alterato l’equilibrio organico.
Possono essere create armi genetiche
La tendenza al conflitto è insita nell’uomo e non sappiamo mai cosa potrebbe accadere nel futuro,
come cioè potremmo essere sicuri che dispositivi apparentemente “positivi”, creati in buona
fede, non vengano utilizzati in modo pericoloso e negativo, per avere un vantaggio nelle relazioni
internazionali.
La manipolazione genetica potrebbe essere usata come arma di sviluppo per avvantaggiarsi sui
nemici, creando le condizioni per conflitti più devastanti.
In definitiva
E vantaggi e gli svantaggi della manipolazione genetica sono tali che l’unica cosa da fare non
rimane che operare con una sviluppo lento e controllato, seguendo il principio di cautela.
I vantaggi danno molte speranze: potremmo eliminare tanti problemi, vivere meglio, più a lungo,
costruire società più giuste, meno diversificate, alleviare sofferenze nelle famiglie.
Ma è anche vero che questo pensiero ottimista si scontra con la capacità dell’uomo di fare del
male, di avvantaggiarsi delle situazioni, di dividersi. Oltre al fatto di essere una specie non
immune da errori, che non impara mai.

Epigenetica: la scienza che studia la regolazione dell’espressione genica

L’epigenetica cos’è?
L’epigenetica è una branca relativamente giovane della genetica. Sembrerebbe, infatti, che
l’ereditarietà non sia solamente ricollegabile al DNA come unica informazione genica tramandata
dai genitori ai figli. Secondo uno studio pubblicato sulla rivista Science nel 2017, i fattori
epigenetici permettono alle cellule di regolare la propria espressione genica senza che venga
alterata effettivamente la sequenza del DNA. Questo rappresenta una decisiva svolta nel mondo
della biologia perché significa che, sebbene i gameti siano epigeneticamente riprogrammati
dopo la fecondazione per stabilire la totipotenza, i cambiamenti della cromatina indotti
dall’ambiente nella linea germinale possono essere ereditati e influenzare la prole. Ma cos’è
l’epigenetica? Qual è il ruolo dell’ambiente sul nostro genoma?

Epigenetica significato
La parola epigenetica significa letteralmente “oltre ai cambiamenti nella sequenza genetica“. Il
termine si è evoluto per includere qualsiasi processo che altera l’attività genica senza modificarne
la sequenza del DNA, portando a modifiche che possono essere trasmesse alle cellule figlie.
Sono molti i meccanismi epigenetici che sono stati identificati, tra cui metilazione e acetilazione
del DNA. Questi processi possono portare a una significativa modifica della cromatina. La
cromatina è il complesso di proteine (in particolare parliamo di istoni) e DNA in cui è organizzato il
genoma cellulare. Questo complesso può essere modificato da sostanze come gruppi acetilici (in
questo caso il processo è chiamato acetilazione), gruppi metilici, enzimi e alcune forme di RNA
come microRNA e piccoli RNA interferenti. Questa modifica altera la struttura della cromatina e
comporta un cambiamento nell’espressione genica. In generale, la cromatina maggiormente
ripiegata tende ad essere non espressa mentre la cromatina più aperta è funzionale (o espressa).
Partendo da queste considerazioni, potremmo dire che il nostro corpo contiene differenti tipi di
cellule che, nonostante abbiano uno stesso punto di partenza (tutte hanno lo stesso genoma),
durante il loro sviluppo tendono a far “tacere” in modo selettivo un certo numero di geni. Questo
silenziamento è regolato dai fattori epigenetici che permettono di dare differenti interpretazioni di
quella che è, di fatto, un’unica informazione genica. Così possiamo dire che, in sostanza,
l’epigenetica studia i cambiamenti nella trascrizione del nostro DNA che portano a sviluppare le
tante differenze cellulari.

L’epigenetica va oltre il patrimonio genetico

Ognuno di noi ha un patrimonio genetico che viene conservato nel DNA. Fino a qualche anno fa
si credeva che l’unità ereditaria fondamentale, ovvero il gene, venisse regolato per la sua
attivazione o repressione solo durante lo sviluppo embrionale. Adesso, invece, sappiamo che la
metilazione del DNA può cambiare anche nei neuroni maturi, dimostrando che ci sono segnali
cellulari diretti dagli stimoli ambientali. Nei piccoli di ratto si è visto che alti livelli di cure materne
corrispondono a una demetilazione del gene del recettore dei glicocorticoidi nell’ippocampo, con
un incremento a lungo termine dei livelli di trascrizione. Questo comporta che nell’adulto ci siano
maggiori quantità del recettore e ciò si traduce in un fenotipo caratterizzato da ridotti livelli di
stress. Un altro interessante esempio dell’importanza dell’epigenetica risiede nello studio
sociobiologico delle formiche appartenenti a diverse caste: in questo studio somministrando
inibitori di HDAC di classe I e II è possibile fare in modo che le formiche che appartengono alla
casta dei soldati adottino invece il comportamento tipico delle formiche operaie. Questo
cambiamento è inoltre influenzabile dall’età: la somministrazione della sostanza a formiche già
adulte, infatti, non provoca alcuna alterazione del comportamento. Questo perchè esiste una
“finestra di vulnerabilità epigenetica“, evidentemente legata al periodo di massima plasticità
cerebrale. Nell’uomo i fattori ambientali che possono influire sullo stato epigenetico possono
essere divisi in: alimentazione, ambiente socio-economico, trattamenti farmacologici e abitudini di
vita.

Progetto epigenoma umano

Grazie all’avanzamento della biologia oggi abbiamo a disposizione una mappatura del genoma
umano che ci ha fornito molte informazioni. Nonostante ciò, processi legati al differenziamento
cellulare, all’espressione genica e alla comparsa dei tumori restano ancora “inspiegabili”.
Nel dicembre 2005 un gruppo di 40 scienziati internazionali ha proposto un progetto dal nome
“Human Epigenome Project” in cui, in aggiunta ai dati relativi alle sequenze di DNA, molta
attenzione fu rivolta al profilo della metilazione del DNA, che è implicata in alcuni tipi di cancro.
L’obiettivo del progetto statunitense è stato quello di mappare in modo completo la metilazione e
le modificazioni istoniche, le due classi principali di modificazioni epigenetiche, in un insieme
diversificato di tessuti normali. Questi epigenomi servirebbero, quindi, come riferimento per il
confronto con i tessuti malati. In questo modo l’epigenetica può rivelarsi più importante della
genetica per comprendere le cause ambientali della malattie.

Stato attuale e futuro

Le prove accumulate da diversi studi indicano che molti geni, malattie e sostanze ambientali
fanno parte del quadro epigenetico. In particolare, i “segni epigenetici” subiscono una deriva
significativa durante l’invecchiamento (di questo si è parlato approfonditamente nell’intervento al
BergamoScienza della dottoressa Blackburn). Questa perturbazione può, in qualche modo,
portare alla perdita dei punti di riferimento della cromatina causando, poi, malattie che sono
sempre più associate all’avanzare dell’età. Di fatto, avviene una perdita del normale equilibrio tra
il meccanismo di regolazione e la plasticità fenotipica di risposta ai segnali ambientali interni ed
esterni. Una migliore comprensione della deriva epigenetica, soprattutto quando associata all’età,
ci consentirà di manipolare l’epigenoma: queste sono enormi promesse che potrebbero, in futuro,
portare alla prevenzione e a un migliore trattamento delle malattie.
Questi studi hanno avuto importanti riscontri anche in ambito psicoterapeutico. In particolare,
dagli studi sui disturbi del neuro-sviluppo è noto che il sistema nervoso sia sensibile agli stimoli
ambientali che, nella loro interazione negativa, possono essere la causa di problematiche
ricollegabili al linguaggio, alla comunicazione, all’apprendimento, all’attenzione e all’iperattività.
Proprio in questo contesto si inserisce la chiave di lettura dell’epigenetica. Nella VI edizione del
Convegno Nazionale di Epigenetica (Fig.2), portato avanti dall’Istituto di Medicina Naturale di
Urbino, si è discusso dell’importanza di integrare nozioni genetiche ed epigenetiche al fine di
capire meglio come le scelte di tutti i giorni e la nostra storia familiare possano cambiare
profondamente ciò che siamo.

Epigenetica

L’epigenetica studia come l’età e l’esposizione a fattori ambientali, tra cui agenti fisici e chimici,
dieta, attività fisica, possono modificare l’espressione dei geni.
In sintesi
• L’epigenetica studia come l’età e l’esposizione a fattori ambientali, tra cui agenti
fisici e chimici, dieta, attività fisica, possono modificare l’espressione dei geni pur senza modificare
la sequenza del DNA.
• I meccanismi epigenetici che possono modificare l’espressione dei geni sono
diversi e in molti casi reversibili.
• Le caratteristiche epigenetiche si modificano nel corso della vita e possono essere
trasmesse sia da una cellula che si duplica alle cellule figlie, sia dai genitori alla prole.
• L’epigenetica può influenzare il rischio di sviluppare molte malattie, incluso il
cancro.
• L’insieme dei composti che possono modificare in modo epigenetico l’espressione
dei geni (epigenoma) è oggi al centro di molte ricerche anche in oncologia.

“Sopra” il DNA
In passato si pensava che l’espressione dei geni (cioè il modo e la frequenza in cui l’informazione
in essi contenuta viene letta e tradotta in proteine) fosse determinata esclusivamente dalla
sequenza dei geni stessi e di parti contigue, “scritte” nel DNA. Oggi sappiamo che a tale
espressione contribuiscono molti meccanismi e molecole, tra cui quelli epigenetici.
In greco il prefisso “epi” significa “sopra”. Di conseguenza il termine “epigenetica” indica
qualcosa che si colloca al di “sopra” dei geni, e dunque del DNA e della sequenza di basi azotate
di cui è composto.
In concreto, le modifiche epigenetiche avvengono grazie a una serie di molecole che, tramite
specifiche reazioni, si attaccano o si staccano da specifiche porzioni del DNA, rendendole più o
meno accessibili. Tali modifiche variano per tipo di gene, di cellula e inoltre nel tempo.
Conseguenza delle modifiche epigenetiche è il fatto che un gene sia o meno trascritto in mRNA,
e dunque tradotto o meno in una proteina. A seconda che tale proteina venga o non venga
prodotta, essa potrà o meno esercitare la propria funzione.
Nell’insieme i cambiamenti epigenetici nella regolazione dell’espressione dei geni possono
determinare una modifica del fenotipo di una cellula, un tessuto, un organismo (ciò che vediamo
come risultato dell’espressione dei geni), senza che sia per questo modificato il genotipo (la
sequenza del DNA dei nostri geni).
Con una metafora attinta dalla lingua scritta, possiamo considerare le modifiche epigenetiche
sulla sequenza di DNA come gli accenti posti sulle parole: non cambiano la sequenza di lettere di
cui è fatta la parola, ma il modo in cui questa viene pronunciata e dunque compresa.

I meccanismi dell’epigenetica
L’epigenetica può influenzare la regolazione dell’espressione genica con diversi meccanismi, ma
tre sono le vie più note e studiate attraverso le quali agisce: la metilazione del DNA, la modifica
degli istoni e l’azione degli RNA non codificanti.
La metilazione del DNA consiste nell’aggiunta di un gruppo chimico (metile, formula -CH3) in
punti specifici del DNA. In genere la metilazione blocca l’espressione del gene e di fatto lo
inattiva, per esempio impedendo ad apposite proteine di trascrivere il DNA. Il processo opposto,
ovvero la rimozione del gruppo metile, è detto demetilazione e, in genere, può portare a
riattivare un gene, permettendone l’espressione.
Quando si parla di modificazione degli istoni ci si riferisce invece all’aggiunta di gruppi chimici
agli istoni, le proteine sulle quali il lungo filamento di DNA si avvolge in modo da essere
“impacchettato” e contenuto nel nucleo della cellula.
Infine la cellula utilizza anche i cosiddetti RNA non codificanti per modificare in modo epigenetico
l’espressione dei geni. Si tratta di molecole di RNA che, a differenza di quelle codificanti, non
sono usate per produrre proteine, ma si appaiano a RNA codificanti e li silenziano, ovvero non
permettono che diano origine al prodotto finale.

Epigenoma, un compagno di vita “flessibile”

Accanto al genoma, l’insieme dei geni che compone il nostro DNA, i ricercatori studiano oggi
anche l’epigenoma, ovvero l’insieme di tutte le molecole che rendono possibili i cambiamenti
epigenetici presenti nell’organismo. Una prima grande differenza tra genoma ed epigenoma
risiede nel fatto che, mentre il primo si mantiene piuttosto costante per tutta la vita e in tutte le
cellule, il secondo cambia nel corso della nostra esistenza ed è diverso anche tra cellula e cellula.
L’epigenoma entra in gioco molto presto, sin dalle prime fasi dello sviluppo dell’embrione. Grazie
anche a un epigenoma differente, infatti, due cellule che possiedono lo stesso identico DNA
possono differenziarsi e dare origine a tipi cellulari molto diversi tra loro: neuroni, cellule
epidermiche, epatociti eccetera. Il tutto, anche perché determinati meccanismi epigenetici
inattivano alcuni geni e ne attivano altri.
Le caratteristiche epigenetiche cambiano anche con gli anni. Valutando, per esempio, la
metilazione del DNA in milioni di siti in tre diverse fasi della vita, è stato dimostrato che il livello
maggiore è raggiunto nei neonati, per poi diminuire negli adulti e raggiungere il livello più basso
negli anziani.

L’influenza dell’ambiente
Siamo abituati a pensare al DNA come a qualcosa di fisso e immutabile, ma il discorso cambia
quando si parla di epigenetica. Le modificazioni epigenetiche avvengono infatti normalmente nel
corso della vita e possono verificarsi anche in risposta a stimoli che arrivano dall’esterno.
L’ambiente che ci circonda e lo stile di vita giocano senza dubbio un ruolo nel determinare
l’espressione dei geni attraverso meccanismi epigenetici. Per esempio, l’inquinamento
atmosferico può portare a modifiche negli istoni, mentre il fumo di sigaretta cambia lo stato di
metilazione, e quindi l’espressione, di specifici geni. In questo secondo caso, bisogna sottolineare
che la situazione può tornare normale dal punto di vista epigenetico una volta abbandonata la
sigaretta. Finora la dieta è il fattore più studiato e conosciuto tra quelli che possono influenzare i
meccanismi epigenetici di controllo dei geni. Gli alimenti che portiamo in tavola vengono
scomposti all’interno dell’organismo e i loro metaboliti possono generare effetti importanti dal
punto di vista epigenetico, come i gruppi metile. L’acido folico e le vitamine del gruppo B sono
elementi chiave di questi processi che portano alla formazione dei gruppi metile e i cibi capaci di
generare molte di queste molecole possono modificare rapidamente l’espressione dei geni, in
particolare nelle prime fasi di sviluppo, quando l’epigenoma si sta formando. In effetti ciò che
mangia la nostra mamma in gravidanza e ciò che noi assumiamo nei primi anni di vita
contribuiscono a determinare il nostro profilo epigenetico, ma anche il cibo che ha consumato il
papà ha un ruolo, dal momento che alcune modifiche epigenetiche possono essere trasmesse da
entrambi i genitori.
Non è un caso che nutrigenetica e nutrigenomica, scienze che studiano il legame tra
alimentazione e geni, si stiano sempre più concentrando anche sugli aspetti epigenetici di questa
relazione.

Epigenetica e cancro
Nel 1983 Andrew Paul Feinberg e Bert Vogelstein osservarono che i livelli di metilazione nei
tessuti tumorali di pazienti con tumore colorettale erano più bassi di quelli dei tessuti sani degli
stessi pazienti. Questa è stata la prima associazione osservata tra modifiche di tipo epigenetico e
malattia, confermata in seguito da numerosi studi.
In effetti l’epigenetica può influenzare lo sviluppo dei tumori in diversi modi: eliminando la
metilazione si possono, per esempio, attivare geni che promuovono la crescita o aumentare
l’instabilità cromosomica, mentre l’aggiunta di metilazione potrebbe bloccare l’espressione di
geni che controllano la crescita, riparano il DNA danneggiato o danno il via ai processi di morte
programmata della cellula (apoptosi).
Sebbene questo filone di studio sia ancora relativamente giovane, i ricercatori hanno già
identificato farmaci che sono in grado di modificare il profilo epigenetico delle cellule tumorali:
tra questi, alcuni che inibiscono la metilazione e gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC). Molto
resta però da comprendere. Per esempio, a oggi non sappiamo ancora come far arrivare alcuni di
questi farmaci sul gene appropriato, nel tessuto corretto, al momento più opportuno.

Epigenetica e scoperta dei farmaci: le opportunità che l’Italia deve cogliere

L’epigenetica è una branca della biologia che studia le modificazioni del DNA e delle sue proteine
associate, senza alterare la sequenza del DNA stesso. Queste modificazioni possono influenzare
l’espressione dei geni ovvero se e come un gene viene trascritto e tradotto in una proteina.
In altre parole, l’epigenetica studia i meccanismi che regolano l’attivazione e l’inattivazione dei
geni, determinando quali geni vengono “accesi” o “spenti” in un dato momento e in un dato
tessuto o organo.
Ecco quali sono le sfide, le criticità di questa disciplina, ma soprattutto cosa servirebbe in Italia
per non perdere questo importante treno carico di innovazione, opportunità per i nostri ricercatori
scientifici e soprattutto per aprire nuovi mercati su cui puntare e far crescere il Pil italiano.

“L’epigenetica è un ambito di cui si parla molto”, commenta Marco Pregnolato, PhD e ricercatore
in biologia molecolare, “ma molti meccanismi sono ancora poco chiari, ed è ancora necessaria
moltissima ricerca”.
Le modificazioni epigenetiche possono infatti essere ereditate da una generazione all’altra, ma su
di loro esercitano influenza anche fattori ambientali, stili di vita e malattie. L’epigenetica svolge un
ruolo fondamentale nello sviluppo, nell’invecchiamento e nella comparsa di malattie.
Poiché le modificazioni epigenetiche possono influenzare l’espressione dei geni e quindi
contribuire allo sviluppo di malattie, la loro comprensione può fornire nuove opportunità
terapeutiche. Questa disciplina che studia la modulazione dell’espressione dei geni tramite
meccanismi che non coinvolgono mutazioni del DNA, ha un ruolo crescente anche nella scoperta
di nuovi farmaci.

Epigenetica: un campo emergente e promettente di ricerca scientifica

L’epigenetica è un campo emergente della ricerca scientifica che esplora lo studio dei
cambiamenti dell’espressione genica che avvengono senza alterazioni della sequenza del DNA
stesso. Processi come la metilazione del DNA, le modifiche degli istoni, gli RNA non codificanti e
il rimodellamento della cromatina spesso guidano questi cambiamenti. I fattori ambientali
possono influenzare le modifiche epigenetiche, svolgendo un ruolo cruciale nella regolazione
genica, nello sviluppo e nella “suscettibilità alle malattie”, offrendo spunti per la medicina
personalizzata e potenziali strategie terapeutiche.
La comprensione dell’epigenetica offre agli operatori sanitari e ai ricercatori una visione dei
processi molecolari che influenzano la salute e le malattie, portando potenzialmente a una
migliore prevenzione delle malattie, a una diagnosi precoce e a trattamenti più mirati.

La disease susceptibility
La disease susceptibility si riferisce alla predisposizione di un individuo a sviluppare una
particolare malattia. Ogni persona ha una diversa suscettibilità alle malattie, determinata da una
combinazione di fattori genetici e ambient
ali. I fattori genetici possono influenzare la suscettibilità alle malattie attraverso le varianti
genetiche che possono aumentare o diminuire il rischio di sviluppare una determinata condizione.
Per esempio, alcune mutazioni genetiche possono aumentare la suscettibilità a malattie come il
diabete, il cancro o le malattie cardiache. Occorre tuttavia notare che la suscettibilità alle malattie
non è determinata esclusivamente dai fattori genetici. Fattori ambientali, come l’esposizione a
sostanze tossiche, l’alimentazione, lo stile di vita e lo stress, possono influenzare anche
maggiormente la probabilità di sviluppare una malattia.
La comprensione della disease susceptibility è fondamentale per la medicina personalizzata, in
quanto consente di identificare le persone a maggior rischio di sviluppare determinate malattie e
di adottare misure preventive o terapie mirate per ridurre tale rischio.

Epigenetica: i punti salienti

L’epigenetica si concentra sulle modifiche della struttura e della funzione del DNA e delle
proteine associate che influenzano l’accensione e lo spegnimento dei geni e i loro livelli di attività
senza modificare il codice genetico stesso.
La regolazione genica è fondamentale per lo sviluppo, la specificità dei tessuti, le risposte agli
stimoli ambientali e i processi patologici. L’epigenetica svolge un ruolo significativo nel controllo e
nella regolazione dell’espressione genica, utilizzando la metilazione del DNA e le modifiche degli
istoni per determinare se i geni sono attivi o silenziati.
La metilazione del DNA è un processo che prevede l’aggiunta di un gruppo metile a siti specifici
su una molecola di DNA, una modifica che in genere reprime l’espressione genica impedendo il
legame di proteine attive, influenzando l’accensione o lo spegnimento dei geni.
La modificazione degli istoni è l’aggiunta o la rimozione di gruppi chimici, come i gruppi acetile o
metile, alle proteine istoniche. Le proteine istoniche svolgono un ruolo nell’impacchettamento del
DNA nella cromatina. Sia la metilazione del DNA che le modificazioni degli istoni regolano
l’attività dei geni, rispondono a fattori ambientali, influenzano la suscettibilità alle malattie, hanno
un impatto sull’invecchiamento e possono anche essere ereditate da una generazione all’altra,
influenzando l’espressione genica e la salute.

Il ruolo nella salute e nelle malattie

L’epigenetica svolge un ruolo fondamentale in diverse condizioni di salute e malattie, tra cui il
cancro e i disturbi neurologici.
Nel cancro, i modelli epigenetici come la metilazione del DNA e le modifiche degli istoni sono
noti per silenziare i geni soppressori del tumore o attivare gli oncogeni, portando a una
proliferazione cellulare incontrollata.
Le nuove terapie epigenetiche, come gli inibitori della DNA metiltransferasi e gli inibitori
dell’istone deacetilasi, mirano a invertire questi cambiamenti e ad arrestare la crescita del cancro.
I disturbi neurologici come l’Alzheimer, il Parkinson e la schizofrenia sono influenzati da modifiche
epigenetiche che hanno un impatto sull’espressione genica legata alla neurodegenerazione e alla
plasticità sinaptica.
L’epigenetica sta dunque emergendo come un campo di grande interesse nella scoperta di nuovi
farmaci. La comprensione delle modificazioni epigenetiche, con la loro capacità di influenzare
l’espressione dei geni e quindi contribuire allo sviluppo di malattie, può fornire nuove opportunità
terapeutiche.
Un approccio comune nella scoperta di farmaci epigenetici è quello di mirare agli enzimi coinvolti
nella modifica delle modificazioni epigenetiche, come le DNA metiltransferasi e le istone
deacetilasi. Inibendo queste enzimi, è possibile ripristinare l’espressione normale dei geni e
correggere eventuali alterazioni associate a malattie.
Inoltre, l’epigenetica può anche essere utilizzata per identificare biomarcatori utili nella diagnosi
precoce di malattie o nella valutazione dell’efficacia di un trattamento. Le modificazioni
epigenetiche possono essere rilevate utilizzando tecniche avanzate come il sequenziamento del

DNA e l’analisi del profilo di metilazione del DNA.

In definitiva, l’epigenetica offre nuove prospettive per la scoperta di farmaci mirati e
personalizzati, che possono avere un impatto significativo nel trattamento di varie malattie,
compresi i tumori, le malattie neurologiche e le malattie cardiovascolari.
L’epigenetica nella farmacologia: pro e contro
I ricercatori hanno scoperto che le differenze negli stati epigenetici tra tessuti sani e malati
possono servire come preziosi biomarcatori di malattia.
L’epigenetica ha avuto un impatto significativo sulla scoperta dei farmaci, con diversi farmaci e
terapie che mirano alle modifiche epigenetiche ora disponibili.
“I farmaci epigenetici che conosciamo sono due inibitori usati in ambito oncologico: funzionano
entrambi, anche se non agiscono su singoli geni, ma su delle proteine che regolano a loro volta
moltissimi geni nel nostro DNA“, sottolinea Marco Pregnolato: “Sono farmaci quindi che, invece
di agire in maniera specifica e mirata, agiscono in maniera più globale. Tramite la ricerca poi, e
ovviamente ai trial clinici, si è
capito che sono utili per alcuni tipologie di tumore”.
“Non siamo però ancora al punto di poter sviluppare farmaci epigenetici per regolare
esattamente i geni che vogliamo, a differenza dei farmaci più tradizionali dove possiamo decidere
di colpire proteine ben definite e che sappiamo essere importanti per le diverse patologie
(quando la chimica e le proteine in questione lo permettono, cosa tutt’altro che comune,
purtroppo)”.

Approcci innovativi nell’epigenetica

Nonostante il numero limitato di farmaci approvati in questa categoria, i ricercatori stanno
esplorando approcci innovativi, come i degradatori di proteine (PROTAC) e i coniugati anticorpo-
farmaco, per migliorare l’efficacia e ridurre gli effetti collaterali degli inibitori epigenetici.
Si stanno valutando strategie che coinvolgono CRISPR/Cas9 e la costruzione di assemblaggi
multitarget per correggere le mutazioni genetiche e fornire maggiori effetti antitumorali. Il futuro
della scoperta di farmaci epigenetici appare promettente, con il potenziale per l’ingresso di nuovi
agenti negli studi clinici e per un’ulteriore crescita terapeutica.
“L’epigenetica oggi ha un nome altisonante, dunque il rischio è che si inizino a vendere prodotti
‘epigenetici’ per puri scopi di marketing”, mette in guardia Marco Pregnolato, “quando in realtà
siamo ancora lontani dall’avere un controllo così preciso dei meccanismi epigenetici del nostro
corpo”. “Mentre le terapie basate su Crispr, e quindi su editing genetico, causano modifiche
irreversibili al DNA dei pazienti”, continua il ricercatore in biologia molecolare che
AgendaDigitale ha intervistato, “i farmaci epigenetici hanno effetti reversibili, a causa della
reversibilità delle modifiche epigenetiche. Il vantaggio è che tendono ad essere più flessibili, ma
la loro reversibilità può rappresentare anche un limite“.
“Possiamo pensare a queste modifiche come un equilibrio fra una matita e una gomma”, spiega
Pregnolato: “Può essere utile cancellare ciò che si scrive, ovvero l’azione del farmaco, ma se il
nostro organismo ha una gomma molto efficace,
finirà per cancellare subito tale azione, prima ancora che possa dare l’effetto sperato sui pazienti”.

Casi di studio e storie di successo

I composti nucleosidici, i primi tipi di inibitori della metilazione, hanno trovato applicazione nel
trattamento del cancro. Uno di questi composti è la 5-azacitidina, nota con il nome commerciale
di Vidaza, che è stata scoperta con effetti citotossici sulle cellule tumorali già nel 1968, anche se il
suo meccanismo d’azione è stato svelato solo di recente.
Questo farmaco è un analogo della citidina, in cui un atomo di azoto sostituisce il carbonio 5. Una
volta all’interno di una cellula, il farmaco subisce un’azione citotossica. Una volta all’interno della
cellula, subisce una fosforilazione e diventa parte del DNA durante la replicazione. Il DNMT1
riconosce l’analogo e avvia il consueto trasferimento del gruppo metilico. Tuttavia, la sostituzione
dell’azoto nella quinta posizione determina un legame irreversibile tra DNMT1 e l’aza, portando
alla degradazione dell’enzima e a estese riduzioni della metilazione.
Questa integrazione durante la replicazione del DNA lo rende particolarmente efficace contro le
cellule tumorali in rapida divisione. Sebbene sia approvato dalla FDA, c’è spazio per
miglioramenti in quanto è relativamente instabile, può avere effetti collaterali tossici e non è
disponibile in forma orale.
RG108
RG108 è un nuovo composto di piccole molecole progettato per inibire la metilazione del DNA. A
differenza di altri farmaci, non si integra nel DNA bersaglio né interagisce con il gene DNMT1. Si
lega invece direttamente all’enzima DNMT1, responsabile della metilazione del DNA,
ostacolandone l’attività.
Testato in laboratorio con linee cellulari tumorali umane, RG108 ha dimostrato la capacità di
invertire la metilazione del DNA e di riattivare il gene soppressore del tumore p16, rallentando
così la crescita delle cellule tumorali. Ciò che rende l’RG108 particolarmente promettente è il suo
meccanismo d’azione unico, che ne riduce la tossicità rispetto ad altri farmaci. Ha inoltre il
vantaggio di lasciare inalterate alcune regioni del DNA, migliorando la stabilità della cromatina
ipometilata.
Queste caratteristiche rendono l’RG108 un farmaco antitumorale potenzialmente efficace per il
futuro.

Le sfide e le considerazioni etiche

Nonostante le sue promesse, la scoperta di farmaci epigenetici presenta diverse sfide e dilemmi
etici. Una delle preoccupazioni è il potenziale di effetti fuori bersaglio, in cui i farmaci possono
influenzare geni o processi non previsti in origine.
“L’epigenetica avrebbe il potenziale di essere molto più precisa, ciò che occorre è sviluppare delle
applicazioni, delle terapie che possano essere più mirate. Ma ciò non è facile perché bisogna
ancora sviluppare la tecnica, ma, ancora prima, bisogna capire le
regole che governano tutti i processi epigenetici“, illustra Marco Pregnolato: “Ci mancano ancora
grandi pezzi delle fondamenta: è un grosso campo di studio che richiede maggiore ricerca di
base. Mentre per l’editing genetico di Crispr possiamo cercare di agire su malattie genetiche più
note, per l’epigenetica bisogna studiare di più: principalmente perché Crispr è una forbice
molecolare che ci permette di tagliare il DNA dove vogliamo, permettendoci quindi di agire in
maniera chiara sui geni di nostra scelta, mentre l’epigenetica è una rete molto intricata di
meccanismi che sono ancora molto difficili da manipolare e le cui conseguenze non sono
totalmente prevedibili, proprio perché molti dettagli sono ancora sconosciuti”.
Gli effetti a lungo termine dell’uso di farmaci epigenetici sono attualmente sconosciuti. È possibile
che questi farmaci inducano cambiamenti duraturi nella regolazione genica, sollevando domande
sulla loro sicurezza e sulla possibilità di implicazioni per la salute in seguito.
L’accesso equo alle terapie epigenetiche è un’altra sfida. Man mano che i trattamenti vengono
sviluppati e commercializzati, si pone il problema dell’accessibilità e della convenienza
economica. Il costo potenzialmente elevato di queste terapie innovative può limitare la portata di
gruppi di persone svantaggiate o emarginate.

Il futuro dell’epigenetica
Il futuro della ricerca epigenetica e della scoperta di farmaci è promettente, con una forte
attenzione ai trattamenti su misura e alla medicina personalizzata.
Questo approccio utilizza il profilo epigenetico unico di un individuo, il che significa che le
strategie mediche possono essere messe a punto per fornire trattamenti più efficaci con meno
effetti collaterali. L’epigenetica apre inoltre la strada a terapie mirate, offrendo spunti per
combattere patologie come il cancro, i disturbi neurologici e le malattie autoimmuni. Tuttavia, è
essenziale affrontare le questioni etiche, garantire un accesso equo e proteggere la privacy dei
pazienti.
“Dal punto di vista clinico e terapeutico, ci sono un paio di farmaci utilizzati, quelli menzionati
prima, ma l’applicazione più specifica e mirata richiede appunto ancora molto studio, così da
capire come funzionano determinati processi e poterci, a quel punto, mettere mano con farmaci
dedicati”, avverte Marco Pregnolato.

Conclusioni
Per poterne sfruttare tutte le potenzialità, “servirebbe in Italia un polo nazionale dedicato alla
biologia molecolare, e quindi anche all’epigenetica. Lo Human Technopole di Milano, che sta
attraendo molti fondi, è un ottimo esempio ed è importante che si affermi sempre di più, magari
ispirando la nascita di altri centri simili“, auspica Pregnolato.
“Tuttavia, in Italia sono purtroppo bassi i fondi per assumere ricercatori, attrarre talenti e per
pagare salari adeguati, oltre a fare ricerca e comprare macchinari, costosissimi. In particolare,
sono molto costose le tecniche di ricerca di base legate al sequenziamento di nuova generazione
del DNA”, evidenzia il ricercatore in biologia molecolare: “Non sono tanti i laboratori che
possano permettersi ricerche in campo
epigenetico: in molti istituti mancano i macchinari, molto costosi, anche se i prezzi si sono ridotti
notevolmente rispetto agli esordi; costa molto acquistarli, ma anche mantenerli e usarli.
Epigenomica e relative tecniche sono applicazioni che richiedono investimenti importanti rispetto
ad altre tecniche di biologia molecolare”. E l’Italia dovrebbe puntare sul futuro della ricerca
scientifica per non perdere questa opportunità. “
“In generale, occorre rendere i salari più competitivi, creare nuove strutture, fare ricerca, ma
bisogna soprattutto mettere più soldi per poter fare ricerca“, conclude Marco Pregnolato.