Ipersensibilit

e
Autoimmunit

Gli effetti delle risposte

immunitarie
Effetti fisiologici (Benefici)
- Attivazione dellimmunit specifica per eliminare i
patogeni infettanti (batteri, virus e tossine) senza
conseguenze per lindividuo

Effetti patologici (Danni)

- Danno da risposte eccessive o incontrollate =
Ipersensibilit
- Danno da risposte contro i propri tessuti =
Autoimmunit
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Le cause delle malattie da

ipersensibilit
Reazioni antimicrobiche eccessive
Persistenza a lungo del patogeno
Reazioni anomale verso antigeni ambientali

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Le caratteristiche delle
malattie da ipersensibilit
Anticorpi e Linfociti T
- Il danno e causato dai normali meccanismi di
difesa contro i patogeni

Infiammazione
- Le ipersensibilt tendono a cronicizzare
- Difficile eliminare la causa
- Amplificazione del sistema immunitario

Malattie infiammatorie immuno-mediate

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Classificazione delle ipersensibilit

Tipo I: Ipersensibilit immediata (allergie, asma, eczema)
Tipo II: Mediata da anticorpi citotossici (anemia emolitica
del neonato, anemia emolitica da farmaci)
Tipo III: Mediata da immunocomplessi (malattie da siero:
vasculiti, nefriti e artriti)
Tipo IV: Ipersensibilit ritardata (ipersensibilit da
contatto, dermatite)

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Classificazione delle ipersensibilit

Ipersensibilit

Meccanismi patologici

Tipo I

Anticorpi IgE

Degranulazione dei mastociti

(istamina, prostaglandine, etc.)

Tipo II

Anticorpi IgM e IgG contro

antigeni cellulari

Opsonizzazione e fagocitosi.
Attivazione del complemento

Tipo III

Immunocomplessi formati da
IgM e IgG con antigeni in
circolo

Attivazione dei leucociti da

parte del complemento

1) Linfociti T CD4+ (ritardata)

Tipo IV

2) Linfociti T CD8+ (citolisi)

Meccanismi di danno dei

tessuti

1) Attivazione macrofagi e
citochine infiammatorie
2) Uccisione cellula infetta e
citochine infiammatorie
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Caratteristiche delle reazioni di

ipersensibilit immediata
Attivazione linfociti CD4+ TH2 e produzione IgE
1. Prima esposizione allAg (Sensibilizzazione)
2. Attivazione TH2 e produzione IL-4 e IL-13
3. Scambio isotipico e produzione IgE
4. Legame IgE ai recettori Fc dei mastociti
Attivazione mastociti e rilascio dei mediatori
5. Seconda esposizione allAg
6. Legame dellAg al complesso IgE FcR sui mastociti
7. Rilascio delle amine vasoattive e mediatori lipidici
(Degranulazione)
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Prima
esposizione
allallergene
Attivazione dei
linfociti TH2 e
scambio di
classe IgE nei
linfociti B
Produzione
delle IgE

Legame delle
IgE al recettore
Fc dei mastociti

Seconda
esposizione
allallergene

Attivazione dei
mastociti:
rilascio dei
mediatori

Istamina,
prostaglandina, etc.

Citochine:IL-3,
-4,-5 e TNF

Reazione
immediata
(minuti dopo
lesposizione
allallergene)

Reazione tardiva
(2-4 ore dopo
lesposizione
allallergene)
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La produzione delle IgE

Lipersensibilit di tipo I associata alla predisposizione genetica
In presenza di antigeni ambientali:
- Gli individui normali producono IgM e IgG (poche IgE)
- Gli individui atopici (allergici) producono elevati livelli di IgE

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Natura degli allergeni

Gli antigeni che provocano ipersensibilt immediata sono
comuni proteine ambientali e sostanze chimiche:
Proteine esogene o molecole che legano proteine endogene
Allergeni di origine vegetale: Pollini di varie specie
Allergeni di origine animale: Insetti, Acari, Peli, etc.
Allergeni di origine alimentare: Crostacei, Frutta Secca,
Latte, Uova, etc.
Allergeni di origine farmacologica: Aspirina, Antibiotici, etc.
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Ingresso ed effetti degli allergeni

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Ruolo dei mastociti

nellipersensibilit tipo I
Lattivazione dei mastociti si
verifica dopo il legame degli
allergeni alle IgE fissate al FcR
Lattivazione genera 3 tipi di
risposte:
a. Secrezione dei granuli
mediante esocitosi
b. Sintesi e secrezione di
mediatori lipidici
c. Sintesi e secrezione di
citochine

Mastocita quiescente
rivestito di IgE

Mastocita attivato
dallallergene

Istamina e mediatori
lipidici

Risposta
vascolare e
della
muscolatura
liscia
(Immediata)

Citochine

Infiammazione(
Reazione
Tardiva)

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I mediatori dellipersensibilit
tipo I
Amine vasoattive:
Istamina
Mediatori lipidici:
Prostaglandine
Leucotrieni
Fattore attivante le
piastrine

Citochine: TNF
Mediatori lipidici:
Prostaglandine
Leucotrieni
Fattore attivante le
piastrine
Enzimi:
Proteasi neutre
Proteasi acide

Aumento
permeabilit
vascolare

Broncocostrizione

Aumento
peristalsi
intestinale

Infiammazione

Danno ai
tessuti
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Un esempio di ipersensibilit tipo

I: Reazione pomfoide cutanea
Ingresso dellantigene

Attivazione mastociti del derma

Rilascio Istamina
(mastociti)

Rilascio Prostaglandine e PAF

(Cellule endoteliali)

Vasodilatazione e fuoriuscita di fluidi

e proteine plasmatiche

Arrossamento

Pomfo

Arrossamento

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Reazione pomfoide cutanea:

Risposta Immediata e Tardiva

Reazione Immediata

Reazione Tardiva

Listamina e i mediatori lipidici

causano arrossamento e
tumefazione locale

Il TNF causa infiammazione ed

edema esteso per linfiltrazione
di neutrofili, eosinofili e basofili
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Caratteristiche delle reazioni di

ipersensibilit tipo II
Reazioni provocate da anticorpi IgG o IgM
Bersagli:
- proteine sulla superficie delle cellule
- proteine della matrice extracellulare
Attivazione del sistema del complemento
Lisi o fagocitosi delle cellule bersaglio:
- Eritrociti, Piastrine, Granulociti
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Alcune reazioni di
ipersensibilit tipo II
Trasfusioni di sangue con gruppo incompatibile
Anemia emolitica del neonato (incompatibilit Rh)
Anemie emolitiche indotte da farmaci

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Incompatibilit del sistema AB0

Distruzione dei globuli rossi a causa di anticorpi IgM:

- Le IgM del ricevente si legano agli eritrociti trasfusi
- Attivazione del complemento
- Lisi degli eritrociti trasfusi
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Anemia emolitica del neonato

Reazione di una madre Rh- a ripetute gravidanze con feto Rh+

1)
Durante
la
prima
gravidanza, al momento del
parto una piccola parte di
globuli rossi fetali Rh+ passa
nel circolo sanguigno materno:
inizia la produzione di anticorpi
IgG anti-Rh.

2) Dopo la gravidanza, con il

processo di immunizzazione la
madre acquisisce e conserva
la
capacit
di
produrre
anticorpi IgG contro il fattore
Rh in grado di lisare i globuli
rossi Rh+.

3) Nel caso di una nuova

gravidanza con feto Rh+, le
IgG anti-Rh della madre
attraversano la placenta e
attaccano i globuli rossi fetali:
si sviluppa unanemia emolitica
fetale.

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Caratteristiche delle reazioni di

ipersensibilit tipo III
Reazioni provocate da immunocomplessi formati da anticorpi IgG
o IgM e antigeni solubili
Malattie sistemiche: deposizione a livello dei vasi sanguigni, dei
glomeruli renali e delle articolazioni
Legame ai recettori Fc (mastociti, leucociti): infiammazione
mediata da neutrofili, macrofagi e complemento
Patologie: - Vasculiti, Nefriti, Artriti
- Reazione di Arthus
- Malattia da siero
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Il danno causato dagli

immunocomplessi
I grandi complessi antigene-anticorpo si generano normalmente
durante la risposta immunitaria e vengono eliminati per fagocitosi
In eccesso di antigene si formano piccoli immunocomplessi non
vengono fagocitati efficientemente e si depositano
In presenza di antigeni cationici (carica positiva) si stabilisce una
forte interazione con le membrane basali (carica negativa)

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Un esempio di ipersensibilit tipo

III: Reazione di Arthus
Individuo con IgG contro lantigene Ingresso dellantigene
Formazione immunocomplessi Attivazione del complemento
Attivazione mastociti e neutrofili Rilascio enzimi litici &
Eritema ed edema

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Caratteristiche delle reazioni di

ipersensibilit tipo IV
Reazioni provocate da linfociti T CD4+ o CD8+
Linfociti TH1 Ipersensibilit di tipo ritardato (DTH)
Linfociti CTL Lisi cellulare
Produzione IFN- da parte dei linfociti T : infiammazione cronica
mediata dallattivazione dei macrofagi che producono TNF
Patologie: - Granulomi (Micobatterio della tubercolosi)
- Ipersensibilt da contatto (Dermatiti)

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Meccanismi dellipersensibilit
tipo IV
Ipersensibilit ritardata
Infiammazione

Danno tissutale

Citolisi mediata dai linfociti T

Lisi cellulare e
danno tissutale

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Gli antigeni delle reazioni tipo IV

Proteine dei microbi intracellulari persistenti (M.tubercolosis, HBV)
Apteni che si legano a proteine dellospite:
a) Sostanze chimiche
b) Sostanze vegetali
c) Metalli pesanti
Sindrome

Antigene

Conseguenze

Ipersensibilit
ritardata

Proteine:
Veleno di insetti
Tubercolina

Edema cutaneo:
Eritema
Indurimento
Infiltrato cellulare
Dermatite

Ipersensibilit da
contatto

Apteni:
Veleno di edera
Clorulo di picrile
Nichel
Sali di cromo

Reazione epidermica:
Eritema
Infiltrato cellulare
Vescicole
Ascessi intraepidermici
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Autoimmunit
Autoimmunit = Reazione immunitaria contro antigeni self
Lautoimmunit deriva dalla mancanza o dallalterazione della
tolleranza immunologica
Cellule responsabili: - Linfociti B
- Linfociti T (CD4+ e/o CD8+)
Fattori determinanti: - Predisposizione genetica
- Fattori ambientali (infezioni)
A seconda dellautoantigene, le malattie autoimmuni possono essere
sistemiche oppure organo-specifiche

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Meccanismi dellautoimmunit
Suscettibilit genetica

Geni della
suscettibilit

Difetto della
tolleranza

Infezione, infiammazione

Infezioni,
infiammazioni
del tessuto

Attivazione
delle APC
Afflusso dei
linfociti
autoreattivi

Attivazione
dei linfociti
autoreattivi

Danno tissutale:
malattia autoimmune

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La componente genetica
nellautoimmunit
La maggior parte delle malattie autoimmuni ha un contributo
poligenico che determina la predisposizione
Lassociazione con i geni MHC II si presenta con alta frequenza

LES = lupus eritematoso sistemico

RA = artrite reumatoide
AITD = malattia autoimmune tiroide
T1D = diabete tipo 1

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Ruolo delle infezioni

nellautoimmunit
Tolleranza
al self

Tolleranza

Infezioni virali e
batteriche possono
favorire lautoimmunit:

Attivazione
APC

Autoimmunit

- Attivazione delle APC

- Mimetismo molecolare
Mimetismo
molecolare

Autoimmunit
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Ruolo dei linfociti B e T

nellautoimmunit
Linfociti T CD4+: attivazione dei macrofagi
Linfociti T CD8+: citolisi
Linfociti B: autoanticorpi
Malattia

Linfociti T

Linfociti B

Anticorpi

Lupus eritematoso
sistemico

Patogenici;
Aiutano la risposta
anticorpale

Secrezione anticorpi

Patogenici

Presentano lantigene
ai linfociti T

Presenti;
Ruolo non chiaro

Diabete tipo 1

Patogenici

Miastenia grave

Aiutano la risposta
anticorpale

Secrezione anticorpi

Patogenici

Sclerosi multipla

Patogenici

Presentano lantigene
ai linfociti T

Presenti;
Ruolo non chiaro

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Meccanismi delle malattie

da autoanticorpi
Opsonizzazione e fagocitosi

Fagocitosi
Infiammazione da complemento e recettore Fc

Infiammazione e
danno tissutale
Fisiologia alterata senza danno cellulare/tissutale

Lanticorpo attiva il recettore al

posto del ligando

Lanticorpo impedisce il
legame del ligando al recettore

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Sclerosi multipla
Linfociti CD4+ TH1 autoreattivi
Antigeni self: proteine della mielina
Attivazione dei macrofagi e distruzione della guaina mielinica

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Diabete mellito tipo 1

(insulino-dipendente)
Linfociti CD4+ TH1 e
CD8+ CTL autoreattivi
Antigeni self: proteine
della isole pancreatiche
(insulina, glutammico
decarbossilasi, etc.)
Citolisi delle cellule pancreatiche (CD8+) e
infiammazione da TNF e
IL-1 (CD4+)

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Morbo di Graves
Autoanticorpi contro
cellule epiteliali della
tiroide
Antigeni self:
recettore dellormone
stimolante la tiroide
(TSH)
Risposta fisiologica
alterata: produzione
incontrollata degli
ormoni tiroidei
(ipertiroidismo)
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Miastenia grave
Autoanticorpi contro cellule muscolari
Antigeni self: recettore dellacetilcolina
Risposta fisiologica alterata: inibizione della
neurotrasmissione a livello delle giunzioni neuro-muscolari
(debolezza, paralisi)

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