342 Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 2012; 27: 342-345

Maurizio Zompatori (foto)

Tiziana Laporta*
Cattedra di Radiologia dellUniver-
sit di Bologna; *

UO di Radiologia,
Policlinico S. Orsola-Malpighi,
Bologna
Parole chiave
Tomograa computerizzata
Screening Tumore
polmonare Sovradiagnosi
Key words
Computed tomography
Screening Lung cancer
Overdiagnosis
*
Maurizio Zompatori
Cattedra di Radiologia
dellUniversit di Bologna
UO di Radiologia, Radiologia
cardio-toraco-vascolare
Pad 25, Pol. S. Orsola-Malpighi
via Massarenti, 9
40138 Bologna
maurizio.zompatori@unibo.it
Riassunto
Il cancro polmonare la causa principale dei decessi da tumori solidi. La maggior parte dei pazienti vengono
diagnosticati sulla base di segni e sintomi quando la malattia gi avanzata. Recentemente, il trial randomiz-
zato controllato NLST ha prodotto levidenza di una piccola ma signicativa riduzione della mortalit specica,
in relazione con limpiego della TC spirale a bassa dose. Lo scopo del presente articolo quello di offrire allo
Pneumologo una sintetica esposizione ed una discussione critica di quei risultati.
Summary
Lung cancer is the main cause of cancer death. Most patients are diagnosed on the basis of clinical symptoms
with advanced disease. The NLST randomized trial recently offered evidence of a small but signicant reduc-
tion of the risk of death from lung cancer, using low-dose spiral CT study. The aim of the present article is to
offer a critical and open-minded review of those results.
Serie - Collaborazione multidisciplinare in oncologia toracica
a cura di Silvia Novello
Lo screening del tumore polmonare
con TC spirale a bassa dose.
Considerazioni sullo studio NLST
Screening for lung tumor with low-dose spiral CT.
Remarks upon the NLST trial
Chi scrive si occupa da molti anni di
questo argomento. Nel 2001 pubblicam-
mo un articolo
1
che, gi nel titolo, riette-
va la nostra posizione (more question than
answers) e che prendeva in considerazione
gli aspetti principali del problema, cio:
la sensibilit e specifcit della TC;
la scelta dellend point (in particolare,
mortalit specica o da tutte le cause
versus sopravvivenza);
leffetto dei vari bias (lead time, length,
overdiagnosis);
lo stage shift e il paradosso di Will Ro-
gers;
senza peraltro trascurare le diffcolt
tecniche, la dose radiante, letica, i co-
sti, lorganizzazione e nalmente quello
che ci sembrava e ci sembra ancora il
tema pi importante quando si parla di
tumore polmonare, la prevenzione pri-
maria.
Gli ultimi dieci anni hanno visto un no-
tevole progresso delle conoscenze. Sono
stati avviati molti studi, sia osservazionali
che randomizzati, con diversi risultati ma
la vera svolta avvenuta nel 2011, con la
pubblicazione del grande trial randomizza-
to controllato (RCT) nord americano NLST
(National Lung Screening Trial, sponsoriz-
zato dal National Cancer Institute), che era
stato lanciato nel 2002
2
.
Lo studio stato interrotto con due
anni di anticipo ed i risultati sono stati co-
municati attraverso i mass media (New
York Times del 4 novembre 2010), ben sei
mesi prima della pubblicazione su riviste
scientiche (anche questo un segno dei
tempi).
Lo studio ha arruolato 53.454 volontari,
di cui 26.722 nel braccio attivo (TC spirale)
e 26.732 in quello di controllo.
Sono stati coinvolti 33 centri, per un
costo complessivo di circa 250 milioni di
dollari.
Lo studio ha arruolato
53.454 volontari, di cui 26.722
nel braccio attivo (TC spirale)
e 26.732 in quello di controllo.
Sono stati coinvolti 33 centri,
per un costo complessivo di
circa 250 milioni di dollari.
Lo screening di prevalenza stato se-
guito da due rounds di incidenza e poi da
alcuni anni di follow up.
I soggetti persi nei controlli sono stati
pari al 3% nel braccio attivo ed al 4% in
quello di controllo.
I soggetti arruolati erano tutti forti fuma-
tori o pi spesso ex fumatori, di et com-
Lo screening del tumore polmonare con TC spirale a bassa dose. Considerazioni sullo studio NLST
343 Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012
presa tra 55 e 74 anni, con una storia di fumo pari o
superiore a 30 pacchi/anno.
Si tratta di una popolazione urbana, composta da
abitanti delle grandi citt americane, in media pi gio-
vani e con un livello di educazione superiore a quello
dei fumatori nella popolazione generale.
Una particolarit del trial NLST rappresentata
dal fatto che il braccio di controllo non ha ricevuto la
semplice usual care ma stato sottoposto ad un
RX toracico annuale. Questa una anomalia piutto-
sto rilevante rispetto agli altri RCT. Di fatto, manca un
vero gruppo di controllo. Inoltre, poich la letteratura e
lesperienza
3
ci insegnano che il RX in questo campo
del tutto inutile (se non peggio), esso pu essere consi-
derato alla stregua di un placebo.
Lo studio NLST era caratterizzato da una potenza
statistica del 90%, sufciente a svelare una riduzione
della mortalit specica non inferiore al 20%.
Ed ecco i risultati: gli esami positivi per noduli inde-
terminati, come media dei tre rounds, sono stati 4 volte
pi numerosi nel braccio attivo (27% versus 6,9%) ma
i falsi positivi (noduli rivelatisi poi benigni) erano comun-
que la grandissima maggioranza in entrambi i gruppi
(96,4% versus 94,5%). Ricordiamo che, in letteratura,
i falsi positivi salgono addirittura al 99% nei noduli con
diametro inferiore a 5 mm.
Gli esami positivi per noduli indeter-
minati sono stati 4 volte pi numerosi
nel braccio attivo (27% versus 6,9%)
ma i falsi positivi (noduli rivelatisi poi
benigni) erano comunque la grandis-
sima maggioranza in entrambi i gruppi
(96,4% versus 94,5%).
Procedure diagnostiche invasive sono state esegui-
te nel 2%, con 1,4% di complicanze nel braccio attivo
e 1,6% nei controlli.
Complicanze gravi si sono registrate nello 0,36%
dei soggetti con noduli rivelatisi poi benigni, con mor-
talit pari allo 0,06%.
In particolare, 16 persone sono decedute entro 2
mesi dalla biopsia. 6 di queste non avevano il can-
cro. La pubblicazione NLST non ci informa su un altro
aspetto rilevante, cio su quanti interventi chirurgici
sono stati eseguiti per noduli benigni.
Quanto ai noduli risultati inne maligni, i carcinomi
riscontrati nel braccio attivo sono stati 645 versus 572
nei controlli, con prevalenza dellistotipo adenocarcino-
matoso ed una quota molto signicativa di adenocar-
cinomi in situ o minimamente invasivi (ex BAC), la cui
crescita notoriamente lenta. Pi del 60% dei tumori
osservati erano in 1 stadio.
I decessi per tumore (mortalit specica) nel perio-
do di osservazione sono stati in totale 796, di cui 356
nel braccio attivo e 443 nei controlli, cio l1,3% versus
1,6%.
Questa differenza (87 decessi), pari allo 0,3% (ri-
schio assoluto), corrisponde al tanto pubblicizzato
20% (rischio relativo), con differenza statisticamente
signicativa tra i due gruppi. Detto in altro modo, 320
persone dovrebbero essere sottoposte a screening
annuale per evitare 1 decesso da tumore polmonare.
320 persone dovrebbero essere sot-
toposte a screening annuale per evita-
re 1 decesso da tumore polmonare.
Questo 20% esattamente il minimo risultato si-
gnicativo che uno studio come questo in grado di
dimostrare. Per evidenziare un vantaggio inferiore sa-
rebbe necessario un trial di tali dimensioni e impegno
nanziario da non essere praticamente proponibile.
Sappiamo anche, da modelli matematici correnti,
che una riduzione della mortalit specica del 40%
sarebbe probabilmente cost-effective, una inferiore al
20% no
4
.
Per fare un paragone, il trial britannico, appena av-
viato e dotato di un disegno del tutto particolare (sigle
screen design) potr rivelare una riduzione della morta-
lit specica non inferiore al 30%.
Comunque, raggiunto questo risultato minimo, il
trial americano stato interrotto per eccesso di bene-
cio, con ben due anni di anticipo.
Proseguire lo studio avrebbe forse comportato la
possibilit di dimostrare effetti pi consistenti ma an-
che il rischio di evidenziare maggiormente un bias di
sovra diagnosi
5
.
Inoltre, noto che la chiusura prematura di un RCT
tende a sovrastimarne, anche di molto, lutilit, come
dimostrato dalla letteratura epidemiologica (results too
good to be true).
Un altro aspetto del trial NLST che la mortalit da
tutte le cause nel braccio attivo risultata signicativa-
mente inferiore a quella dei controlli (6,7%). Solo una
parte tuttavia era dovuta al tumore polmonare e il re-
sto a cause diverse (non specicate ma probabilmente
cardiovascolari).
Lo screening TC non inuisce sulla
abitudine tabagica. Reperti incidentali
sono stati rilevati nel 7% circa dei sog-
getti sottoposti alla TC, con ulteriore
aggravio di spese, ansiet ed esami in-
vasivi spesso non giusticati.
Escludendo la quota dovuta al tumore, la differenza
cessa di essere signicativa ma resta difcile da spie-
gare. Viene da chiedersi se fare una TC allanno possa
proteggere da ictus e infarto, mentre il RX non ha que-
sto potere.
Elenchiamo di seguito altre considerazioni che ci
sembrano rilevanti
6
:
lo screening TC non infuisce sulla abitudine tabagica;
reperti incidentali sono stati rilevati nel 7% circa dei
soggetti sottoposti alla TC, con ulteriore aggravio
di spese, ansiet ed esami invasivi spesso non giu-
M. Zompatori,

T. Laporta
Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012
344
sticati (ma anche su questo aspetto non abbiamo
dati sicuri);
viene da chiedersi se i risultati del trial NLST sa-
rebbero ripetibili anche in casistiche diverse, per
esempio composte da soggetti pi giovani, di va-
ria etnia, con storia di fumo meno importante o
semplicemente da soggetti meno sani ( noto che
le persone malandate o con varie comorbilit non
si arruolano facilmente nei RCT);
Negli USA si stima che uno screening
di massa condotto secondo i criteri
NLST dovrebbe interessare 9 milioni di
persone, per un costo di oltre 2 miliardi
di dollari/anno.
i costi. Negli USA
478
si stima che uno screening di
massa condotto secondo i criteri NLST dovrebbe in-
teressare 9 milioni di persone, per un costo di oltre
2 miliardi di dollari/anno, senza contare per esami
diagnostici, PET, FBS, biopsie, ecc. Un calcolo ele-
mentare suggerisce che, in Italia, la spesa annuale
potrebbe superare i 500 milioni di euro/anno. A ca-
rico di chi? sottraendo questo denaro a quali altri
impieghi? e con quali criteri etici? Daltro canto le va-
lutazioni degli Economisti sanitari mediante analisi co-
sto-efcacia hanno prodotto stime variabili da 40.000
a 150.000 dollari per QALY per i fumatori attivi sotto-
posti allo screening e molto di pi per gli ex fumatori,
mentre il costo per QALY di un efcace programma di
smoking cessation di soli 1300 dollari
6-8
;
Un calcolo elementare suggerisce
che, in Italia, la spesa annuale potreb-
be superare i 500 milioni di euro/anno.
il trial NLST dimostra che la negativit della prima
TC non riduce affatto la probabilit dello sviluppo di
un tumore negli anni successivi, anzi, la probabilit
di tumore maggiore negli screening di incidenza,
piuttosto che in quello di prevalenza. Si dovrebbe
dunque prevedere di fare controlli TC per tutta la
vita? e se s, con quale cadenza? annuale, biennale
o diversa?
9
;
che fare dei noduli non solidi? Il loro tempo di rad-
doppio molto pi lungo rispetto a quello dei tu-
mori solidi, il che ovviamente apre la porta al bias di
sovra diagnosi (Figura1);
con le sue dimensioni ed il suo enorme costo, lo
studio NLST di fatto irripetibile. Questa una si-
tuazione imbarazzante e di per s piuttosto anti-
scientica (non sar possibile confermarlo n fal-
sicarlo, per dirla con il losofo della scienza K.
Popper), almeno in questi precisi termini. In futuro
quindi ci sar sempre chi si appeller allo studio
NLST come ad un termine di paragone (comoda-
mente) indiscutibile.
Abbiamo accennato al problema della sovra dia-
gnosi. Ebbene, dopo oltre 6 anni di osservazione, nello
studio NLST, sono stati osservati pi tumori nel braccio
attivo rispetto ai controlli (la differenza di 119 tumo-
ri). Ora, in un trial di questa grandezza e dopo qualche
anno, la proporzione di soggetti in cui si sviluppa il tu-
more nei due bracci dovrebbe essere la stessa, sempre
che la randomizzazione sia stata corretta
5
. Se invece la
differenza persiste, come in questo caso, ci indica che
la TC individua molti tumori che non sarebbero comun-
que destinati a crescere abbastanza da venire individua-
ti con il secondo test (in questo caso il RX del torace) e
che quindi c una quota rilevante di sovra diagnosi.
Le polemiche su questo aspetto continuano ma
lesperienza insegna (ci riferiamo al celebre studio
Mayo con follow-up esteso) che necessario un follow
up di 10 o 20 anni per esplorare compiutamente la so-
vra diagnosi
3
. Forse, le roventi e mai sopite polemiche
sulla sovra diagnosi nello screening del tumore mam-
mario potrebbero insegnarci qualcosa.
I risultati dei trial europei mostrano
una decisa quota di sovra diagnosi e
non confermano la riduzione di mor-
talit.
I risultati dei trial europei, conclusi o ancora in cor-
so, tutti con un vero gruppo di controllo ma di potenza
statistica inferiore al trial NLST, mostrano una decisa
quota di sovra diagnosi e non confermano la riduzione
di mortalit. Il pooling dei loro risultati potr presto dare
risultati interessanti.
Figura 1. Tipico esempio di nodulo non solido riscontrato
alla TC, non visibile sul RX del torace. Si tratta di una lesio-
ne di 5 mm di diametro, rotondeggiante, omogenea e con
densit ground glass. Poich la lesione rimase invariata
ad un controllo a 3 mesi, la diagnosi pi probabile che si
tratti di una iperplasia adenomatosa atipica.
Lo screening del tumore polmonare con TC spirale a bassa dose. Considerazioni sullo studio NLST
345 Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio V. 27 n. 06 Dicembre 2012
Il problema della dose radiante somministrata non
trascurabile
10
. Ogni round di screening eroga circa
1,5 mSv, una singola TC diagnostica circa 8 mSv, una
TC-PET 14. Per dosi di questo tipo, in una popolazione
di fumatori di et media, ci si pu attendere un de-
cesso aggiuntivo per tumore polmonare radio-indotto
ogni 2.500 persone, oltre ad un aumento dei carcinomi
mammari. infatti descritta una interazione fumo-ra-
diazioni proprio in questa fascia di popolazione. Le ra-
diazioni infatti possono avere un effetto di promozione
delle cellule pre-maligne, il cui burden aumenta con
let e con la storia di fumo.
Conclusioni
Negli USA, diverse associazioni mediche (non tut-
te) hanno preso posizione a favore dello screening TC,
senza dare peso ai risultati negativi dei trial europei ma
con una weak recommendation, based on moderate
quality research data e sconsigliando lesecuzione di
tale attivit al di fuori di studi controllati
11
.
A parere di chi scrive, lo studio NLST chiude una
fase e ne apre unaltra ma sempre nellambito della ri-
cerca clinica.
Nei prossimi anni dovremo cercare di approfondire
il problema della sovra diagnosi
12
ed esaminare i risul-
tati di tutti i trial ancora in corso, nonch del pooling dei
dati europei, resistendo alle forti pressioni per eseguire
questi esami su base volontaria o al di fuori di ogni
protocollo.
Dovremo anche cercare di identicare meglio i sot-
togruppi di fumatori con diversa probabilit pre-test
(FEV
1
, presenza di ensema alla HRCT, ecc.) e di de-
nire i markers biologici o radiologici dei tumori a lenta
crescita
13
.
I migliori risultati scaturiti dagli studi di screening
sono stati nora quelli apparentemente collaterali, che
ci hanno insegnato molto (anche se non ancora ab-
bastanza) sulla biologia e la storia naturale del tumore
polmonare
14
.
Concludiamo ricordando che nel 1911 un grande
clinico, Adler, facendo una revisione della letteratura
mondiale, trov solo 374 casi descritti di tumore pol-
monare
15
.
Adler concluse che primary malignant neoplasms
of the lung are among the rarest forms of disease.
Il tragico peggioramento avvenuto in poche gene-
razioni dovuto in grandissima parte al vizio del fumo e
non irreversibile. La prevenzione primaria del grande
killer anzi possibile ed senzaltro cost-effective.
Tutte le polemiche sullo screening TC non dovreb-
bero mai farci perdere di vista questa semplice verit
n farci smarrire la capacit di indignarci, secondo un
antico consiglio: oportet ut scandala eveniant.
Bibliograa
1
Zompatori M, Battista G, Sciascia N, et al. Screening for lung
cancer using CT. More questions than answers. Radiol Med
2001;101:313-20.
2
Aberle D, Adams A, Berg C, et al. Reduced lung can-
cer mortality with low dose CT screening. N Engl J Med
2011;365:395-409.
3
Marcus P, Berstrahl E, Zweig M, et al. Extended lung cancer
incidence follow-up in the Mayo Lung Project and overdiag-
nosis. J Natl Cancer Inst 2006;98:748-56.
4
Mahadevia P, Fleisher L, Frick K, et al. Lung cancer screen-
ing with helical CT in older adult smokers. A decision and
cost effectiveness analysis. JAMA 2003;289:313-22.
5
Sox H. Better evidence about screening for lung cancer. N
Engl J Med 2011;365:455-7.
6
Grosu H, Eapen G, Jimenez C, et al. Lung cancer screening.
Making the transition from research to clinical practice. Curr
Opin Pulm Med 2012;18:295-303.
7
McMahon P, Kong C, Bouzan C, et al. Cost-effectiveness of
CT screening for lung cancer in the United States. J Thorac
Oncol 2011;6:1841-8.
8
Zurawska J, Jen R, Lam S, et al. What to do when a smok-
ers CT scan is normal? Implications for lung cancer screen-
ing. Chest 2011;141:1147-52.
9
Pastorino U, Rossi M, Rosato V, et al. Annual or bian-
nual CT screening versus observation in heavy smok-
ers. 5 year results of the MILD trial. Eur J Vancer Prev
2012;21:308-15.
10
Brenner D, Shuryak I, Einstein A. The older, the better. Radi-
ology 2012;263:306-7.
11
Bach P, Mirkin J, Oliver T. Benets and harms of CT screen-
ing for lung cancer. A systematic review. www.jama.com
(published online May 20, 2012).
12
Detterbeck F. Cancer, concepts, cohorts and complexity.
Avoiding oversimplication of overdiagnosis. Thorax Online
rst (www.thorax.bmj.com) May 24, 2012.
13
Calabr E, Randi G, La Vecchia C, et al. Lung function pre-
dicts lung cancer risk in smokers. A tool for targeting screen-
ing programmes. Eur Respir J 2010;35:146-51.
14
Boeri M, Pastorino U, Sozzi G. Role of micro RNAs in lung
cancer. Micro RNA signatures in cancer prognosis. Cancer J
2012;18:268-74.
15
Adler J. Primary malignant growths of the lung and bronchi.
London, UK: Longmans 1911.
Gli Autori dichiarano di non avere alcun conitto di interesse con largomento trattato nellarticolo.