e alle altre malattie neuromuscolari Pneumological approach to Pompe disease and other neuromuscular disorders Articolo di revisione / Review article Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 2012; 27: 315-325 315 Nicolino Ambrosino 1 2 (foto) Marco Confalonieri 3 Grazia Crescimanno 4 Andrea Vianello 5 Michele Vitacca 6
1 U.O. Pneumologia e Terapia Intensiva Respiratoria. Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, Pisa; 2 Svezzamento e Riabilitazione Respiratoria. Auxilium Vitae, Volterra; 3 S.C. Pneumologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti di Trieste, Trieste; 4 Istituto di Biomedicina ed Immunologia Molecolare del C.N.R. c/o Pneumologia 1 Ospedale Cervello, Palermo; 5 Fisiopatologia Respiratoria, Azienda Ospedaliera di Padova, Padova; 6 Pneumologia Riabilitativa, Fondazione S. Maugeri IRCCS, Lumezzane (BS) Parole chiave Malattie Neuromuscolari De- cit di Maltasi Acida Insufcien- za Respiratoria Dispnea Key words Neuromuscular Diseases Pompe Disease Respiratory Failure Mechanical Ventila- tion Dyspnoea Ricevuto il 20-8-2012. Accettato il 14-9-2012. Riassunto LInsufcienza Respiratoria (IR) un evento inevitabile o quanto meno frequente per alcune Malattie Neuro- Muscolari (MNM), soltanto occasionale o addirittura raro per altre. In alcuni casi, quale la Malattia di Pompe, lIR evolve con una progressione differente e pi rapida rispetto al decit motorio, rappresentandone il quadro di esordio; tali pazienti durante la prima visita dallo pneumologo, presentano prevalentemente dispnea da sforzo, storia di ripetuti episodi di infezione polmonare o addirittura un quadro conclamato di insufcienza respiratoria cronica. La ventilazione meccanica domiciliare migliora laspettativa e la qualit di vita di questi pazienti, riducendo nel contempo i costi sanitari. Come conseguenza lo pneumologo dovr svolgere un ruolo diagnostico-terapeutico sempre pi rilevante e adeguare le sue conoscenze e competenze a tale compito. Nella Malattia di Pompe, spesso la ventilazione meccanica iniziata durante un episodio di IR acuta (IRA) senza un precedente inquadramento funzionale respiratorio: di conseguenza questi pazienti richiedono va- lutazioni pneumologiche pi precoci, accurate e frequenti, per prevenire potenziali situazioni catastroche; lintegrazione pneumologo-neurologo quindi irrinunciabile, mentre essa risulta nella realt ancora carente. Il follow-up respiratorio viene attuato con lo scopo di consentire la diagnosi precoce, la prevenzione e il trat- tamento tempestivo e appropriato delle complicanze polmonari. Esso si contraddistingue perch diverso a seconda dellaffezione di base, in relazione alla velocit di progressione della MNM; varia nei diversi stadi evolutivi di malattia; stato standardizzato da una serie di Raccomandazioni e Linee-Guida, dedicate alle singole malattie. Linteresse particolare verso la Malattia di Pompe aumentato dal fatto che disponibile in commercio una terapia enzimatica sostitutiva con Myozyme (alglucosidasi alfa), quale prima e unica cura disponibile per il trattamento eziologico delle MNM. Nella Malattia di Pompe a esordio tardivo delladulto, la terapia enzimatica sostitutiva si dimostrata efcace nel rallentare la progressione della malattia. Scopo di questo articolo fornire allo pneumologo alcune semplici informazioni per soddisfare il suo ruolo di medico curante dei pazienti con MNM, assicurando loro una diagnosi tempestiva e un trattamento adeguato. Summary Respiratory failure is an unavoidable or very frequent event in the natural history of some neuromuscular dis- eases, whereas it appears very unfrequently in others. In some cases, like Pompe disease, respiratory failure shows a more rapid worsening compared to motor impairment, sometimes being the onset event. The most frequent respiratory onset manifestation is exercise breathlessness, frequently associated to a history of lung infections. Nevertheless these patients may show a physiological picture of chronic respiratory insufciency. Home mechanical ventilation improves survival and quality of life of these patients, with a reduction in health care costs. As a consequence pulmonologists must perform a more relevant role in the care of these patients and they must increase their skills for such a task. In Pompe disease mechanical ventilation is started during an episode of Acute Respiratory Failure (ARF) without any previous lung function tests: as a consequence these patients require more frequent physiological evaluations to avoid potentially fatal exacerbations. There- fore a collaboration between pulmonologist and neurologist is mandatory. Respiratory follow-up is aimed to early diagnosis and treatment of respiratory complications. It may differ according to different diagnosis and disease stage. The specic interest for adult onset Pompe disease relies on the aivailability of enzimatic therapy which has been shown to be effective in slowing disease progression. The aim of this statement is to give pulmonologists some simple information in order they can full their role of main caregiver with ap- propriate and quick diagnosis and treatment. N. Ambrosino et al. Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 316 V. 27 n. 06 Dicembre 2012 Introduzione La ventilazione meccanica domiciliare (VMD) miglio- ra laspettativa e la qualit di vita delle persone con al- cune Malattie Neuro-Muscolari (MNM) come la distro- a muscolare di Duchenne (DMD), riducendone i costi sanitari 1 . Latteggiamento terapeutico nei confronti di tali pazienti quindi mutato negli ultimi anni, in cui la cura delle complicanze respiratorie si largamente dif- fusa. Una recente indagine ha documentato che circa 70 centri di riferimento pneumologici, equamente dis- tribuiti tra Nord, Centro e Sud Italia, sono regolarmente coinvolti nella gestione delle MNM; di queste 26 Unit Operative seguono regolarmente pazienti affetti da Gli- cogenosi tipo II 2 . Lo pneumologo deve quindi svolgere un ruolo diagnostico-terapeutico sempre pi rilevante nei confronti delle MNM e adeguare le sue conoscenze e competenze a tale compito. Due aspetti rendono difcile il ruolo-guida dello pneumologo clinico: la rarit delle MNM, che rende difcile unesperienza larga e consolidata, con con- seguente rischio di sottostima della severit del decit respiratorio e di ritardo dei provvedimenti terapeutici specici 2 . LInsufcienza Respiratoria inevi- tabile o frequente in alcune MNM, sol- tanto occasionale o rara in altre. In secondo luogo, poich i numerosi tipi di MNM hanno ognuno una specica velocit di progressione della compromissione respiratoria, pu essere difcile scegliere una strategia di intervento tempestiva e ap- propriata. LInsufcienza Respiratoria (IR) infatti inevi- tabile o frequente in alcune MNM, soltanto occasionale o addirittura rara in altre (TabellaI). Inoltre, in alcuni casi, quale la Malattia di Pompe, lIR evolve con una progressione pi rapida del decit motorio, rappresentandone il quadro di esordio. Queste caratteristiche richiedono quindi un particolare precoce intervento dello Pneumologo in questa patologia. Scopo di questo articolo fornire allo pneumologo alcune semplici informazioni per soddisfare il suo ruolo di medico curante delle MNM, assicurando diagno- si e trattamento tempestivi e adeguati, con particolare focus sulla malattia di Pompe. La gestione multidisciplinare pneumologo-neurologo Il crescente interesse dello pneumologo per i pro- blemi respiratori di origine neurologica rende indispen- sabile una collaborazione con il neurologo, un approc- cio no ad oggi sostanzialmente a lui sconosciuto: un percorso diagnostico-terapeutico e di follow-up condi- viso tra specialit diverse indispensabile. Una corretta diagnosi va tempestiva- mente effettuata in Centri di riferimento la cui organizzazione non pu prescin- dere da una attivit multidisciplinare e dalla gestione di tutta la storia naturale delle MNM. Una corretta diagnosi va tempestivamente effettua- ta in Centri di riferimento la cui denizione e organizza- zione deve essere lascia- ta alla realt locale ma che non pu prescindere da una attivit multidisci- plinare e dalla gestione di tutta la storia naturale delle MNM. La gestione ha lo scopo di preservare il pi a lungo possibile lautonomia e la parte- cipazione del paziente. Le funzioni motorie e cognitivo-comunicative, la sopravvivenza, la sfe- ra psicologica, lambito socio-relazionale sono i contesti di un serio ap- proccio multidisciplinare, attraverso un condiviso pacchetto diagnostico con il minor costo e la minor invasivit possibi- li, ma di alta specicit. Laccesso ai programmi Tabella I. Probabilit di insorgenza di Insufcienza Respiratoria (IR) nelle Malattie Neuro- Muscolari e Condizioni/Cause di dispnea raggruppate per meccanismi siologici. Probabilit di insorgenza di IR Condizioni/cause di dispnea Inevitabile Distroa Muscolare di Duchenne (DMD) Atroa Muscolare Spinale Tipo I (Type I SMA) Malattia del Motoneurone o Sclerosi Laterale Amiotroca (MND-ALS) Frequente Distroa dei Cingoli tipo 2C,2D,2F,2I Miopatia Nemalinica Atroa Muscolare Spinale Tipo Intermedio Decit di Maltasi Acida (Malattia di Pompe) Miopatia miotubulare Distroa Muscolare Congenita di Ullrich Myasthenia Congenita Distroa Miotonica Congenita Occasionale DM tipo Emery Dreifuss, DM di Becker Miopatia di Bethlem, miopatia tipo Minicore e Central Core Rara Distroa Muscolare Facio-Scapolo-Omerale Miopatia Mitocondriale Distroa dei Cingoli tipo 1, 2A,B,G,H, Distroa Muscolare Oculofaringea Aumentato drive respiratorio Interstiziopatie Versamento pleurico Malattie vascolari polmonari Scompenso cardiaco Patologia Ostruttiva Polmonare Compromissione della pompa muscolare (Malattie Neuro Muscolari) Anemia Acidosi metabolica Gravidanza Fattori psicologici Compromissione della Meccanica Ventilatoria Ostruzione acuta e cronica delle vie aeree Debolezza Muscolare (Malattie Neuro Muscolari) Cifoscoliosi Obesit Lapproccio pneumologico alla malattia di Pompe e alle altre malattie neuromuscolari Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 317 V. 27 n. 06 Dicembre 2012 riabilitativi, una efcace rete per le urgenze e il follow- up, la ricerca di nuovi outcome come la soddisfazione familiare e la riduzione delle ospedalizzazioni sono ele- menti essenziali di un approccio condiviso 3-5 . Il team consta di personale specializzato, inter- professionale, e interdisciplinare. I requisiti richiesti a pneumologi e neurologi coinvolti in tali gruppi di lavoro devono prevedere conoscenza e applicazione di Linee Guida Ministeriali e Linee Guida speciche, capacit di elaborare Progetti Riabilitativi Individualizzati pos- sibilmente allinterno di Centri clinici di riferimento in sinergia con le altre realt territoriali, partecipando a network regionali o nazionali. In particolare, lo scopo dei gruppi interdisciplinari dedicati alle MNM quello di farsi carico di: diagnosi; trials farmacologici; controllo e follow-up della terapia; buona pratica di strutturati follow-up funzionali; assistenza alla cronicit; assistenza durante le acuzie; assistenza per pazienti e care-giver; palliazione. Nella Malattia di Pompe, spesso la ventilazione meccanica iniziata du- rante un episodio di IR acuta senza un precedente inquadramento funzionale respiratorio. Nella Malattia di Pompe, spesso la ventilazione mec- canica iniziata durante un episodio di IR acuta (IRA) senza un precedente inquadramento funzionale respi- ratorio: di conseguenza questi pazienti richiedono valu- tazioni pneumologiche pi precoci, accurate e frequenti, per prevenire potenziali situazioni catastroche; linte- grazione pneumologo-neurologo quindi irrinunciabile, mentre essa risulta nella realt ancora carente 6-11 . Diagnosi pneumologica La compromissione respiratoria nelle MNM si carat- terizza per una serie di possibili pattern clinici e funzio- nali di esordio. Essi vengono descritti di seguito. Pattern clinici di esordio Dispnea Si denisce come dispnea lesperienza soggettiva di discomfort respiratorio che consiste di sensazioni qualitativamente distinte che variano in intensit. Lespe- rienza deriva dallinterazione di fattori multipli, siologici, psicologici, sociali, e ambientali e pu indurre risposte secondarie siologiche e comportamentali 12 . I mec- canismi alla base della sua insorgenza sono complessi e multifattoriali. In particolare, laumentata attivazione chemorecettoriale in risposta alla ipercapnia conduce alla percezione di fame daria. Le risposte sensoriali alla ipossiemia sono meno consistenti. Il senso di aumenta- to sforzo inspiratorio una componente integrale della dispnea da sforzo. Inne, la teoria della dissociazione neuro-meccanica della dispnea stabilisce che il sinto- mo nasce quando vi incongruenza fra il drive riesso centrale al respiro e il simultaneo feedback afferente da molti recettori del sistema respiratorio. Questo feedback fornisce informazioni sul grado e sulla appropriatezza della risposta meccanica al drive centrale 13. Le possibili cause e i meccanismi della dispnea devono essere presi in considerazione nella diagnosi differenziale di tale sintomo (TabellaI). Dal punto di vista clinico, si possono distinguere due categorie dei pazienti con dispnea: quelli in cui la dispnea rappresenta il sintomo di esordio, in cui la causa deve essere determinata e quelli con patologia cardiovascolare, respiratoria ematologica o neuro-mu- scolare note. Nel primo gruppo la valutazione foca- lizzata sullevidenza della patologia sottostante, per il secondo lo scopo quello di comprendere se vi sia un peggioramento della patologia nota o linsorgenza di un nuovo problema. In un paziente con dispnea di recente insorgenza lanamnesi e lesame obiettivo rimangono la pietra an- golare della valutazione diagnostica. In un paziente con dispnea di re- cente insorgenza lanamnesi e lesame obiettivo rimangono la pietra angolare della valutazione diagnostica. Nessun test funzionale o biomarker si correla infatti con le variazioni di dispnea in qualsiasi condizione. Test specici come la spirometria, il D Dimero, il peptide natri- uretico cerebrale (BNP) e lemogasanalisi possono ave- re utilit diagnostica in circostanze cliniche speciche. La riduzione della dispnea un obiettivo importante del trattamento di ogni malattia. Sono disponibili stru- menti afdabili e riproducibili per misurare la severit della dispnea. Sia le attivit della vita quotidiana che i test da sforzo possono essere usati come stimoli per valutare la dispnea. Tra gli strumenti per misurarne lin- tensit, da ricordare il Questionario del Medical Rese- arch Council (MRC), il Baseline and Transition Dyspno- ea Index (BDI), la Componente Dispnea del Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ), nonch la Scala di Borg Modicata e la Scala Analogica Visiva (VAS) 14 . La severit della dispnea dovrebbe essere misurata routinariamente come outcome standard del trattamento del- le malattie respiratorie. La severit della dispnea dovrebbe essere misurata routinariamente come outcome standard del tratta- mento delle malattie respiratorie. In aggiunta allintensit del sintomo, le parole o le frasi che i pazienti usano per descrivere la qualit del disagio respiratorio possono gettare luce sui sotto- N. Ambrosino et al. Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 318 V. 27 n. 06 Dicembre 2012 lezza dei muscoli espiratori con correlata difcile cle- arance delle secrezioni delle vie aeree, portano alla IR cronica (IRC) e/o a problemi acuti potenzialmente minacciosi 15 . LInsufcienza Respiratoria la pi comune causa di morbilit e mortali- t nei pazienti con MNM rapidamente progressive. Le componenti muscolari del sistema respiratorio sono: 1- Muscoli inspiratori: contribuiscono alla venti- lazione; 2- Muscoli espiratori: eseguono la espirazione forzata e gli sforzi espulsivi inclusa la tosse; 3- Muscoli bulbari: proteggono le vie aeree. stanti meccanismi siopatologici 12 . A causa della dif- colt di movimento, nei pazienti con MNM, la dispnea compare usualmente tardi nella storia della malattia e talvolta di difcile valutazione con i comuni questiona- ri, per questo richiede unattenta strategia diagnostica di associazione con la valutazione degli altri parametri funzionali (Figura1). Insufcienza respiratoria/svezzamento difcile LInsufcienza respiratoria la pi comune causa di morbilit e mortalit nei pazienti con MNM rapidamen- te progressive. La riduzione della forza dei muscoli inspiratori con relativa inefciente ventilazione alveolare e la debo- Figura 1. Di fronte a un pattern decit restrittivo devono essere escluse le seguenti cause: Scompenso cardiaco, Cifoscoliosi, Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Grande obeso, Super anziano, Fibrotorace, Fibrosi pol- monare. Di fronte a un pattern ipoventilazione notturna devono essere escluse le seguenti cause: BPCO, Overlap syndrome, OSAS, Scompenso cardiaco, Cifoscoliosi, Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Grande obe- so, Fibrotorace, Fibrosi polmonare. Di fronte a una IRC devono essere escluse le seguenti cause: BPCO, Overlap syndrome, Cifoscoliosi, Fibrotorace, Fibrosi polmonare, Scompenso cardiaco, Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Grande obeso. Di fronte a una ridotta forza mm respiratori devono essere escluse le seguenti cause: BPCO, Overlap syndrome, Cifoscoliosi, Fibrotorace, Fibrosi polmonare, Scompenso cardiaco, Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Malattie neurologiche, Malattie endocrine. Di fronte a un innalzamento diaframmatico devono essere escluse le seguenti cause: Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Malattie neurologiche degenerative, Malattie endocrine. Lapproccio pneumologico alla malattia di Pompe e alle altre malattie neuromuscolari Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 319 V. 27 n. 06 Dicembre 2012 A causa della debolezza progressiva della muscola- tura e dellaumento del carico elastico indotto dalla ri- dotta compliance polmonare e toracica questi pazienti soffrono di un progressivo declino della Capacit Vitale (CV) e di un aumento del lavoro respiratorio. Un respiro rapido e superciale pu essere associato ad aumento del lavoro respiratorio con micro-atelettasie croniche e ridotta compliance polmonare e toracica. Le MNM possono essere associate a disturbi respi- ratori del sonno specialmente nella fase REM. In questa condizione la debolezza dei muscoli respiratori pu de- terminare severa ipoventilazione alveolare con desatura- zione e ipercapnia variabili in funzione del coinvolgimento dei muscoli delle vie aeree superiori, dei centri di con- trollo della respirazione e di co-morbidit come lobesit. La tosse efcace richiede una profonda inspirazione seguita dalla chiusura della glottide e unadeguata forza dei muscoli espiratori per generare sufciente pressione intra-toracica e ottenere alti ussi espiratori. La debo- lezza dei muscoli espiratori combinata con inadeguata insufazione polmonare impedisce una tosse efcace e la clearance delle vie aeree, alterandone le resistenze e aumentando il rischio di polmonite e atelettasia. La debolezza dei muscoli bulbari (facciali, orofarin- gei e laringei) pu alterare la capacit di parlare, deglu- tire ed eliminare le secrezioni delle vie aeree con au- mentato rischio di inalazione. Infatti, le infezioni sono la pi frequente causa di IR acuta su cronica nelle MNM. Di solito i pazienti che vanno incontro a IRA hanno gi una diagnosi di MNM, tuttavia, in alcuni casi di ma- lattia a rapida evoluzione e nel caso della Malattia di Pompe, lIRA pu essere la prima manifestazione. Per quanto nelle forme a lenta evoluzione la debo- lezza dei muscoli inspiratori sia lelemento determinan- te, diversi fattori precipitanti possono contribuire: infe- zioni delle vie aeree, polmoniti, atelectasie, scompenso cardiaco, abuso di farmaci depressori del centro respi- ratorio, inalazione di cibo e pneumotorace. Le infezioni sono la pi frequente causa di IR acuta su cronica nelle MNM e nel caso della Malattia di Pompe, lIRA pu essere la prima manifestazione. Disturbi respiratori legati al sonno Nel caso della Malattia di Pompe, alcuni studi riporta- no la presenza di disturbi respiratori nel sonno 16-18 . I disturbi respiratori nel sonno sono presenti nel 48% dei pazienti e caratte- rizzati da debolezza diaframmatica nel 92% dei casi. La diagnosi di disturbi respiratori durante il sonno ri- chiede il sospetto clinico e il successivo ricorso a regi- strazioni poligrache. Nella Malattia di Pompe, analo- gamente ad altre MNM lipoventilazione in fase REM sembra rappresentare la pi comune alterazione. I di- sturbi respiratori nel sonno sono presenti nel 48% dei pazienti e caratterizzati da debolezza diaframmatica nel 92% dei casi 17 . Segnalazioni aneddotiche indicano anche la possibilit di apnee di tipo ostruttivo 19 . In analogia con altre MNM, vari fattori concorrono alla in- sorgenza di apnea ostruttiva durante il sonno, in partico- lare la debolezza dei muscoli dilatatori del faringe, con au- mento delle resistenze delle vie aeree superiori, soprat- tutto nella fase REM caratte- rizzata da profonda atonia 20 . Da segnalare la macroglossia come possibile cofattore pre- disponente 19 . Inne, recen- temente nel modello murino, stata ipotizzata una com- ponente neurogena come possibile causa, in quanto stato documentato un accu- mulo di glicogeno nei nuclei dei neuroni del nervo ipoglos- so, con conseguente decit e riduzione del drive ai muscoli dilatatori del faringe 21 . In Fi- gura 2 vengono riportate le indicazioni alleffettuazione di Figura 2. Indicazioni allo studio polisonnograco. (**) cefalea, sonno frammentato, risvegli improvvisi, apnee notturne, sonnolenza diurna, fatica, anamnesi di forte russa- mento. Macroglossia; (#) Differenza tra capacit vitale in posizione seduta e supina > 10%; () ipoventilazione: SpO 2 < 90% per almeno 5 minuti consecutivi con un nadir < 85% o per almeno il 30% della notte; incremento della PCO2 peak (> 50 mmHg) se capnograa. Aumento della PaCO 2 > 45 mmHg se EGA; () AHI > 15; () trattamento enzimatico sostitutivo. N. Ambrosino et al. Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 320 V. 27 n. 06 Dicembre 2012 polisonnograa o di monitoraggio cardiorespiratorio durante il sonno nei soggetti con MNM. Pattern disfunzionali di esordio La Figura1 mostra una ow chart diagnostica per sospettare una patologia neuromuscolare partendo da distinti pattern disfunzionali di esordio del decit respi- ratorio; essi richiedono strategie diagnostiche differen- ziali che vengono riportate in gura. Follow-up respiratorio Il follow-up respiratorio viene attuato con lo scopo di consentire la diagnosi precoce, la prevenzione e il trattamento tempestivo e appropriato delle complican- ze polmonari. Il follow-up respiratorio viene attuato con lo scopo di consentire la diagnosi precoce, la prevenzione e il trattamen- to tempestivo e appropriato delle com- plicanze polmonari. Esso si contraddistingue perch diverso a se- conda dellaffezione di base, in relazione alla velocit di progressione della MNM; varia nei diversi stadi evo- lutivi di malattia; stato standardizzato da una serie di Raccomandazioni e Linee-Guida, dedicate alle singole malattie 342223 . Prendendo spunto da tali Linee-Guida, viene pro- posto un modello di follow-up che diversica tre cate- gorie di pazienti: Soggetti affetti da MNM rapidamente evolutive: si tratta di pazienti colpiti da Sclerosi Laterale Amio- troca/Malattia del Motoneurone o Distroa Mu- scolare di Duchenne. Sotto questo aspetto si pu includere anche la Malattia di Pompe, nonostante la progressione spesso lenta, in considerazione dellinsorgenza subdola/dissociata dellIR. In am- bito pediatrico vi rientrano i portatori di Atroa Mu- scolare Spinale tipo I, che tuttavia non vengono considerati in questo contesto; Soggetti affetti da MNM lentamente evolutive; Soggetti che effettuano ventiloterapia non-invasiva (NIV) a lungo termine, indipendentemente dalla MNM di base. Le caratteristiche del follow-up per pazienti affetti da MNM rapidamente evolutive vengono riportate in Tabel- laII. Per le MNM lentamente evolutive si ritiene che la ca- denza dei controlli debba essere diradata a 6-12 mesi. In Tabella III viene riportato lo schema dei con- trolli previsti per i pazienti sottoposti a NIV a lungo termine. Gestione del paziente con insufcienza respiratoria cronica progressiva La presa in carico del paziente con IRC progressiva richiede una serie di provvedimenti tra i quali impor- tanza fondamentale riveste la VMD, applicata per via non-invasiva o invasiva. Lassistenza ventilatoria a lungo ter- mine per via non-invasiva viene eroga- ta tramite maschera nasale, oro-nasale o boccaglio. Assistenza ventilatoria a lungo termine per via non- invasiva (LT-NIV): viene erogata tramite maschera na- sale, oro-nasale o boccaglio e si caratterizza per i se- guenti aspetti: a) Meccanismo dazione: viene ricondotto a tre ipotesi: 1) effetto sulla chemosensibilit dei centri respiratori: NIV applicata nelle ore notturne, prevenendo lipo- ventilazione sonno-relata, consentirebbe il reset dei centri respiratori, la cui sensibilit risulterebbe altri- menti ridotta dalla cronica esposizione allipercap- nia; 2) effetto sulla fatica muscolare respiratoria: NIV notturna sarebbe in grado di ristorare la muscolatura respiratoria, migliorandone la forza e lendurance; 3) effetto sullespansibilit toraco-parenchimale: me- diante linsufazione di un volume corrente maggiore di quello spontaneo, NIV manterrebbe una migliore distensibilit toraco-parenchimale 24 ; Tabella II. Follow-up respiratorio per soggetti affetti da MNM rapidamente evolutive. Indicatore Cadenza Criterio soglia Strategia operativa Segni e sintomi respiratori 3-6 mesi Comparsa Effettua PLSG/MCR NIV mandatoria Capacit Vitale Forzata (FVC) 3-6 mesi < 40% Effettua PLSG/MCR Massima Pressione Inspiratoria (MIP) 3-6 mesi < 50 cm H 2 0 Intensica follow-up Effettua PLSG/MCR Flusso Espiratorio di Picco durante Tosse (PCEF) 3-6 mesi < 160 L/min Appronta assistenza alla tosse Emogasanalisi 3-6 mesi PaCO 2 > 48-50 mmHg NIV mandatoria PLSG/MCR In caso di: sintomi sonno-relati criteri soglia funzionali PaCO 2 > 48 mmHg SaO 2 < 88% per > 5 min consecutivi NIV mandatoria PLSG = Polisonnograa; MCR = Monitoraggio Cardio-Respiratorio notturno Lapproccio pneumologico alla malattia di Pompe e alle altre malattie neuromuscolari Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 321 V. 27 n. 06 Dicembre 2012 b) Indicazioni: qualora tutti i concomitanti fattori re- versibili (infezioni del tratto respiratorio, scompenso cardiaco, ecc.) siano stati trattati, lindicazione a LT- NIV denita dal persistere di una delle condizioni riportate in Tabella IV 2223 ; nella stessa tabella ven- gono elencate le condizioni generalmente conside- rate controindicazione alla LT-NIV 25 ; c) Tecniche di ventilazione: mentre i primi ventilato- ri erano di tipo volumetrico, in periodi successivi si giunti a modalit di ventilazione di tipo pres- sometrico, pi confortevole. Recentemente sono state introdotte nuove tecniche di ventilazione che combinano una ventilazione minima garantita con un elevato comfort per il paziente, denite Pres- sione di Supporto a Volume Garantito. Non risulta tuttavia che alcuna delle modalit descritte fornisca reali vantaggi rispetto alle altre, in termini di effetto sugli scambi gassosi, confort e interazione paziente- ventilatore 26 . Non vi un denitivo consenso sul mi- glior tipo di interfaccia: le maschere nasali sono pi confortevoli per la ventilazione notturna; le maschere oro-nasali riducono le perdite daria dalla bocca o dal naso. I boccagli sono stati utilizzati con successo su soggetti che necessitano di NIV continua; d) Risultati: il ricorso alla LT-NIV induce una serie di effetti favorevoli: a) Pressione Inspiratoria Massima e Capacit Vitale (VC) si stabilizzano o migliorano transitoriamente; gli scambi gassosi in fase di veglia tendono rapidamente a normalizzarsi; b) diminuisce il rischio di complicanze respiratorie e la necessi- t di ospedalizzazione; viene ritardato il ricorso alla tracheotomia; c) si riducono i sintomi indotti dalla ritenzione di CO 2 , migliora la percezione del proprio stato di salute e il grado di integrazione sociale; d) aumenta laspettativa di vita, con sopravvivenza di oltre 5 anni dallinizio del trattamento 27-29 . Lassistenza ventilatoria a lungo ter- mine per via tracheostomica dovreb- be essere presa in considerazione per supporto ventilatorio (> 20 ore/die), in presenza di tosse inefcace e per i pa- zienti con grave disfagia e incapacit di proteggere le vie aeree. Assistenza ventilatoria a lungo termine per via tra- cheostomica (LT-IMV): indicata quando la NIV fallisce o controindicata: dovrebbe essere presa in conside- razione per supporto ventilatorio continuo o pressoch continuo (>20 ore/die), in presenza di tosse inefcace nonostante le manovre di assistenza e inne per i pa- Tabella III. Follow-up respiratorio per soggetti sottoposti a NIV a lungo termine. Indicatore Cadenza Criterio soglia Strategia operativa Segni e sintomi respiratori 3-6 mesi Comparsa/aggravamento sintomi Riaggiusta parametri/incrementa uso quotidiano NIV Capacit Vitale 3-6 mesi > 100-200 mL Riaggiusta parametri/incrementa uso quotidiano NIV Emogasanalisi 3-6 mesi PaCO 2 > 5 mmHg Riaggiusta parametri/incrementa uso quotidiano NIV Flusso Espiratorio di Picco durante Tosse 3-6 mesi < 160 L/min Appronta assistenza alla tosse Grado di dipendenza dalla VM 3-6 mesi > 18h/die Considera tracheostomia Abilit di deglutizione 3-6 mesi Crisi asttiche, frequenti infezioni respiratorie Considera tracheostomia Tabella IV. Indicazioni e controindicazioni allutilizzo dellassistenza ventilatoria a lungo termine per via non-invasiva (LT-NIV). Indicazioni Controindicazioni Signicativa, stabile ipercapnia diurna (PaCO 2 > 50 mm Hg); Ipercapnia notturna (PaCO 2 > 45 mm Hg) oppure desaturazione ossiemoglobinica sonno-relata (SaO 2 < 88% per almeno 5 minuti consecutivi), associate a sintomi attribuibili a ipoventilazione (astenia, dispnea, cefalea mattutina); Capacit Vitale Forzata (CVF) < 50% predetto o Pressione Inspiratoria Massima alla Bocca (MIP) < 60 cm H 2 O, per malattie rapidamente progressive*. * Questultima indicazione non basata su unevidenza di efcacia, pur tuttavia essa consente un tempestivo adattamento a NIV prima che la compromissione ventilatoria diventi severa. Severi disturbi di deglutizione, con rischio di inalazione cronica e polmoniti da aspirazione; Insufciente eliminazione delle secrezioni bronchiali, nonostante il ricorso ad assistenza manuale o meccanica alla tosse; Necessit di VMD pressoch continua (> 20 ore/die) N. Ambrosino et al. Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 322 V. 27 n. 06 Dicembre 2012 zienti con grave disfagia e incapacit di proteggere le vie aeree 30 . A essa si associano una serie di possibili complicanze descritte in TabellaV. Assistenza alla tosse: levoluzione clinica del pa- ziente con IRC progressiva generalmente contrasse- gnata da fasi di esacerbazione scatenate da infezioni del tratto respiratorio. Queste determinano frequentemente crisi di in- gombro secretivo bronchiale che richiedono proce- dure di assistenza manuale e/o meccanica alla tosse. Tali procedure possono infatti incrementare il valore di Picco Espiratorio di Flusso durante tosse (PCEF) e lef- cacia della clearance bronchiale. Se il valore di VC ri- sulta < 1,5 L necessario insufare il paziente no al riempimento polmonare: ci si ottiene mediante lutilizzo di sistemi manuali (pallone di Ambu) o meccanici (ven- tilatore a limite di volume). Dopo che sia stato insufato un volume daria di almeno 1,5 L, utile applicare una compressione addominale e toracica sincronizzata con lapertura della glottide: in tal modo il valore di PCEF pu addirittura raddoppiare rispetto a quello spontaneo, su- perando la soglia critica di 250 L/min. Quando lassisten- za manuale risulti inadeguata a causa dellincompeten- za della glottide, unalternativa efcace rappresentata dal ricorso allassistenza meccanica: questa attuabile mediante apparecchi che forniscono profonde insufa- zioni seguite immediatamente da altrettanto ampie esuf- azioni. Le pressioni di insufazione ed esufazione e i tempi di erogazione sono regolabili indipendentemente. Pressioni di insufazione ed esufazione comprese tra +40 e -40 cm H 2 O sono generalmente efcaci e tollerate dalla maggior parte dei pazienti; ulteriore vantaggio pu derivare dallapplicazione di una pressione addomina- le sincrona allesufazione. Linsufazione-esufazione meccanica pu essere erogata tramite maschera oro- nasale, boccaglio oppure anche cannula tracheostomi- ca. Il ciclaggio di fase (passaggio inspirio-espirio) pu essere avviato manualmente o automaticamente: nel primo caso risulta facilitata la coordinazione paziente- operatore-strumento 3132 . Provvedimenti accessori: prolassi delle infezioni, con vaccinazione antinuenzale e limmunizzazione con vaccino antipneumococcico, particolarmente per la DM di Duchenne 23 . In TabellaVI vengono riassunti gli interventi indicati per le MNM con IRC progressiva. Gestione del paziente con insufcienza respiratoria acuta Lesordio delle MNM con un episodio di insuf- cienza respiratoria acuta (IRA) possibile, ma raro 4 . Pi comunemente lIRA conseguente a un episodio di tipo infettivo in un soggetto con gi nota compromissione respiratoria da patologia neuromus- colare. Linsufcienza respiratoria la principale causa di morte nelle MNM indipendentemente dalla velocit di evoluzione della malattia neurologica. Pertanto, lIRA ipercapnica scompensata rappresenta un momento critico che richiede attenzione per evitare una possibile morte prematura del paziente 33 . Anche nel caso di so- pravvivenza allepisodio critico, il malato neuromusco- lare pu peggiorare le sue condizioni generali e la qual- it della vita in conseguenza della malattia acuta, e per le complicanze della gestione intensiva. Una gestione poco attenta alle peculiari problematiche dei pazienti con MNM pu infatti aggravare le conseguenze di una situazione gi di per s critica. Si pensi alle conseg- uenze delluso dei farmaci sedativi e paralizzanti sulla funzionalit neuromuscolare, alle difcolt della tosse e dellespettorazione in questo tipo di malati, alle dif- colt motorie accentuate dalla immobilit forzata della condizione di degenza in terapia intensiva, al ricorso alla tracheostomia che spesso diventa permanente, al disagio psicologico della condizione di degenza in rianimazione, che si accentua in pazienti con prece- dente ridotta autonomia. Di fronte al rischio delle con- seguenze potenzialmente catastroche di un episodio di IRA importante attuare un monitoraggio preven- tivo con visite periodiche, misurazioni funzionali, pro- lassi delle infezioni, allenamento alla gestione domi- ciliare delle problematiche respiratorie, ivi comprese le metodiche di ausilio alla tosse. Quando il ricovero Tabella V. Complicanze associate alla Ventilazione Meccanica a Lungo Termine per via tracheostomica. Ostruzione della cannula, difcolt di reinserimento, rimozione accidentale Infezione dello stoma tracheale Lesione da decubito della parete tracheale Granuloma tracheale Tracheomalacia Pneumotorace, pneumomediastino, ensema sottocutaneo Fistola tracheo-anonima Fistola tracheo-esofagea Fistola tracheo-cutanea Tabella VI. Strategia di intervento per il paziente affetto da Insufcienza Respiratoria cronica progressiva. Intervento Indicazione Assistenza manuale/ meccanica alla tosse PCEF < 160 L/min FVC < 40% MEP < 50 H 2 0 NIV notturna PaCO 2 > 48-50mmHg Segni e sintomi di ipoventilazione sonno-relata NIV continua Autoestensione del trattamento Difcolt di eloquio in respiro spontaneo Difcolt di deglutizione in respiro spontaneo Tracheostomia Preferenza del paziente Fallimento NIV Fallimento tecniche di assistenza alla tosse Disfagia grave Lapproccio pneumologico alla malattia di Pompe e alle altre malattie neuromuscolari Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 323 V. 27 n. 06 Dicembre 2012 ospedaliero si rende necessario opportuno che la struttura sia esperta nelle problematiche speciche del paziente MNM, cos come generalmente sono le Unit di Terapia Intensiva Respiratoria (UTIR). Quando il ricovero ospedaliero si rende necessario opportuno che la struttura sia esperta nelle problemati- che speciche del paziente MNM. Una prolungata degenza in Rianimazione con ventilazione meccanica invasiva pu infatti essere gravata da complicanze quali infezioni nosocomia- li, aspirazioni, atelettasie, episodi tromboembolici, contratture e lesioni muscolari e articolari, ulcere da decubito 34 . La mortalit in Terapia Intensiva gen- eralmente associata a queste complicanze pi che alla stessa insufcienza respiratoria. Lapproccio al malato neuromuscolare con IRA deve quindi essere il pi possibile tempestivo ed efcace privilegiando in prima istanza le tecniche non invasive e un orienta- mento di tipo riabilitativo e curativo insieme. Gener- almente, pi invasivo il supporto ventilatorio, pi la malattia di fondo progredisce. Non esistono trials clinici in pazienti con malat- tia di Pompe in fase di insufcienza respiratoria acu- ta e pertanto le considerazioni che seguono derivano dallesperienza degli estensori del presente documen- to di consenso che hanno seguito in prima persona diversi casi di IRA in Pompe a insorgenza tardiva. Il trattamento dellIRA in paziente neuromuscolare comprende le seguenti misure: varie forme di ventilazione meccanica, preferibil- mente NIV a supporto parziale per assistere i mu- scoli respiratori; nel caso, supplementazione di ossigeno ottimizzata (mantenere saturazione tra 92-94%, monitorando PaCO 2 e pH); clearance delle secrezioni delle vie aeree tramite apparecchi tipo cough-assist e altre tecniche sio- terapiche; tracheostomia da utilizzarsi solo nei casi pi gravi; terapia nutrizionale per ridurre il rischio di aspira- zioni; sioterapia per ridurre problematiche articolari; terapia aggressiva delle infezioni. Le terapie speciche per la forma neuromuscolare non dovrebbero essere sospese durante lepisodio di IRA (ad es. terapia enzimatica sostitutiva). Attrezzature per assistere la tosse e assistenza sioterapica respiratoria sono di aiuto per facilitare lespulsione delle secrezioni anche nei pazienti sen- za IRA conclamata, che presentano marcata debo- lezza muscolare espiratoria. La NIV daltro canto preferibilmente utilizzata per evitare la necessit di intubazione e/o facilitare il weaning 35 . Anche lutilizzo di una minitracheotomia associata alla NIV pu facili- tare lespulsione delle secrezioni bronchiali in corso di infezione acuta. Andrebbero invece evitate o limitate le seguenti procedure, che possono peggiorare la MNM: uso di curari e farmaci paralizzanti in genere; farmaci sedativi se non strettamente necessari; immobilit prolungata senza mobilizzazione passiva del paziente; intubazione e ventilazione meccanica controllata; postura supina prolungata (rischio aspirazioni e pol- moniti ab ingestis). Aspetti peculiari della Malattia di Pompe Linteresse particolare verso questaffezione nasce dal fatto che per la Malattia di Pompe disponibile in commercio una terapia enzimatica sostitutiva con Myozyme (alglucosidasi alfa), quale prima e unica cura disponibile per il trattamento eziologico delle MNM. Per la Malattia di Pompe disponibi- le in commercio una terapia enzimatica sostitutiva con Myozyme (alglucosi- dasi alfa). Lenzima sostitutivo viene prodotto industrialmente tramite processi biotecnologici e somministrato per via endovenosa. Nella Malattia di Pompe a esordio tardivo delladulto, la terapia enzimatica sostitutiva si dimo- strata efcace nel rallentare la progressione della ma- lattia 36-38 . Dal questionario 2 emerso che tali pazienti du- rante la prima visita dallo pneumologo, presentano prevalentemente dispnea da sforzo, storia di ripetuti episodi di infezione polmonare o addirittura un quadro conclamato di IRC. Al momento della prima valutazio- ne pneumologica, il grado di compromissione respira- toria risulta particolarmente avanzato, se si considera che solo in un terzo dei casi (36%) i pazienti risultava- no ancora in respiro spontaneo. In oltre l80% dei casi gli pneumologi hanno prescritto strumenti meccanici per favorire la tosse. Gli strumenti diagnostici (spiro- metria, gas ematici, valore muscoli respiratori, valu- tazioni notturne) che gli pneumologi utilizzano sono sovrapponibili a quelli utilizzati per le altre MNM. Per i pazienti affetti da Malattia di Pompe, gli pneumologi organizzano programmi di controlli strutturati e rav- vicinati nel tempo (ogni tre o sei mesi) pi frequen- temente rispetto che per altre MNM, condividendo il percorso diagnostico assistenziale con i neurologi nel 67% dei casi, allo scopo di seguire accuratamente gli effetti della terapia sostitutiva o landamento tem- porale della funzionalit respiratoria. Gli pneumologi italiani riferiscono un confronto e un dialogo soddi- sfacente con i colleghi neurologi, ma al tempo stesso lamentano la consapevolezza di inesperienza su que- sta specica patologia. N. Ambrosino et al. Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 324 V. 27 n. 06 Dicembre 2012 Denizione degli outcome per la Malattia di Pompe Nellambito delle forme late-onset della Malattia di Pompe i pazienti vengono attualmente classicati in pre- sintomatici, sintomatici e severi 43739 . Tale classicazione riette la variabilit fenotipica della malattia e rappresen- ta il presupposto per la classicazione delle misure di outcome respiratorio. Essa articolata come segue: 1 stadio: debolezza dei muscoli prossimali o ridu- zione della FVC in posizione seduta/supina; 2 stadio: debolezza muscolare agli arti o riduzione della FVC in posizione seduta/supina o difcolt a svol- gere le normali attivit della vita quotidiana. Possibile utilizzo della NIV; 3 stadio: perdita della deambulazione, dipendenza dalla NIV e o ventilazione invasiva (tracheotomia). In tutti e tre gli stadi viene indicato il trattamento sostitutivo enzimatico, sebbene nellultimo stadio sia consigliata una rivalutazione dopo il primo anno di te- rapia. Le misure di outcome proposte per i diversi stadi di Malattia di Pompe vengono riportati in Tabella VII. da notare che studi recenti documenterebbero un possibile effetto della terapia enzimatica sostitutiva an- che nelle forme estremamente severe con lunga durata di malattia 40 . Conclusioni Tenuto conto del determinante impatto che la cura delle complicanze respiratorie riveste sullaspettativa e la Qualit di Vita dei malati neuromuscolari, oramai denitivamente riconosciuta la rilevanza del ruolo dia- gnostico-terapeutico dello pneumologo nei confron- ti di questi pazienti. Tale ruolo, tuttavia, potr essere esercitato in maniera soddisfacente solo nel caso in cui vengano implementate linee-guida che contribui- scano a uniformare e razionalizzare lapproccio clinico e vengano costituti centri di riferimento multidisciplinari specializzati nella presa in carico dei portatori di MNM. In particolare, lintegrazione pneumologo-neurologo un elemento irrinunciabile per la corretta presa in cari- co della malattia di Pompe. Bibliograa 1 Laub M, Midgren B. Survival of patients on home mechani- cal ventilation: a nationwide prospective study. Respir Med 2007;101:1074-8. 2 Vitacca M, Vianello A. Survey sulla gestione integrata neu- rologica e pneumologica nelle malattie neuromuscolari e nella sclerosi laterale amiotroca. Rass Patol App Respir 2011;26:236-41. 3 Kishnani PS, Steiner RD, Bali D, et al. Pompe disease diagno- sis and management guideline. Genet Med 2006;8:267-88. 4 Cupler EJ, Berger KI, Leshner RT, et al. Consensus treat- ment recommendations for late-onset Pompe disease. Mus- cle Nerve 2012;45:319-33. 5 Vitacca M, Filosto M. Gestione integrata neurologica e pneu- mologica del paziente con glicogenosi tipo II. Rass Patol App Resp 2010;25:263-71. 6 Mellies U, Lofaso F. Pompe disease: a neuromuscular dis- ease with respiratory muscle involvement. Respir Med 2009;103;477-84. 7 Fiorenza D, Vitacca M, Bianchi L, et al. Lung function and disability in neuromuscular patients at rst admission to a respiratory clinic. Respir Med 2011;105:151-8. 8 Kinali M, Manzur AY, Mercuri E, et al. UK physiciansattitudes and practices in long-term non-invasive ventilation of Duch- enne Muscular Dystrophy. Pediatr Rehabil 2006;9:351-64. 9 Lyager S, Steffensen B, Juhl B. Indicators of need for me- chanical ventilation in Duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy. Chest 1995;108:779-85. 10 Gibson B. Long-term ventilation for patients with Duchenne muscular dystrophy: physicians beliefs and practices. Chest 2001;119:940-6. 11 Finder JD, Birnkrant D, Carl J, et al; American Thoracic Soci- ety. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:456-65. 12 Parshall MB, Schwartzstein RM, Adams L, et al. An ofcial American Thoracic Society statement: update on the mech- anisms, assessment, and management of dyspnea. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:435-52. 13 Voduc N, Webb K, ODonnel D. Physiological basis of Tabella VII. Misure di outcome nella Malattia di Pompe. Stadio 1 Miglioramento/stabilizzazione della capacit vitale (% del predetto) e delle misure di forza dei muscoli respiratori (MIP/MEP) Stadio 2 Miglioramento/stabilizzazione della CV (% del predetto) e delle misure di forza dei muscoli respiratori Riduzione dispnea da sforzo/ fatica Potenziamento del PCEF (assistenza manuale/meccanica) Riduzione del numero, della frequenza e durata delle infezioni polmonari (episodi broncopolmonite o atelettasie radiologicamente accertate) Riduzione delle riacutizzazioni con necessit di antibiotico Miglioramento della qualit del sonno Miglioramento qualit di vita Stadio 3 Riduzione del numero della frequenza e durata delle infezioni polmonari e delle bronco-aspirazioni Riduzione del numero di ore di ventilazione (meno di 8/die) Modica della tipologia di assistenza ventilatoria (da controllata ad assistita) Rimozione delle tracheotomia Miglioramento della capacit a eseguire le attivit della vita quotidiana dopo uso della ventilazione meccanica Miglioramento qualit di sonno Miglioramento qualit di vita Lapproccio pneumologico alla malattia di Pompe e alle altre malattie neuromuscolari Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 325 V. 27 n. 06 Dicembre 2012 dyspnoea. In: Donner CF, Ambrosino N, Goldstein R, eds. Pulmonary Rehabilitation. London: Hodder Arnold 2005, pp.124-135. 14 Mahler DA. Measurement of dyspnoea. In: Donner CF, Am- brosino N, Goldstein R, eds. Pulmonary Rehabilitation. Lon- don: Hodder Arnold 2005, pp.136-142. 15 Ambrosino N, Carpene N, Gherardi M. Chronic respirato- ry care for neuromuscular diseases in adults. Eur Respir J 2009;34:444-51. 16 Bembi B, Cerini E, Danesino C, et al. Diagnosis of glyco- genosis type II. Neurology 2008;71:S4-11. 17 Mellies U, Ragette R, Schwake C, et al. Sleep-disordered breathing and respiratory failure in acid maltase deciency. Neurology 2001;57:1290-5. 18 Nabatame S, Taniike M, Sakai N, et al. Sleep disordered breathing in childhood-onset acid maltase deciency. Brain Dev 2009;31:234-9. 19 Margolis M, Howlett P, Goldberg R, et al. Obstructive sleep apnea syndrome in acid maltase deciency. Chest 1994;105:947-9. 20 Culebras A. Sleep disorders and neuromuscular disease. Semin Neurol 2005;25:33-8. 21 Lee KZ, Qiu K, Sandhu MS, et al. Hypoglossal neuropathol- ogy and respiratory activity in pompe mice. Front Physiol 2011;2:31. 22 Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol 2010;9:177-89. 23 Wang CH, Bonnemann CG, Rutkowski A, et al. Consensus statement on standard of care for congenital muscular dys- trophies. J Child Neurol 2010;25:1559-81. 24 Nickol AH, Hart N, Hopkinson NS, et al. Mechanisms of im- provement of respiratory failure in patients with restrictive thoracic disease treated with non-invasive ventilation. Tho- rax 2005;60:754-60. 25 Simonds AK. Neuromuscular disorders. In: Muir JF, Ambro- sino N, Simonds AK, eds. Noninvasive mechanical ventila- tion. Shefeld: European Respiratory Society Journal Ltd 2001, pp.218-226. 26 Crescimanno G, Marrone O, Vianello A. Efcacy and com- fort of volume-guaranteed pressure support in patients with chronic ventilatory failure of neuromuscular origin. Respirol- ogy 2011;16:672-9. 27 Simonds AK, Muntoni F, Heather S, et al. Impact of nasal ventilation on survival in hypercapnic Duchenne muscular dystrophy. Thorax 1998;53:949-52. 28 Bach JR. Amyotrophic lateral sclerosis: prolongation of life by non-invasive respiratory aids. Chest 2002;122:92-8. 29 Lyall RA, Donaldson N, Fleming T, et al. A prospective study of quality of life in ALS patients treated with non-invasive ventilation. Neurology 2001:57:153-6. 30 Bach JR, Bianchi C, Finder J, et al. Tracheostomy tubes are not needed for Duchenne muscular dystrophy. Eur Respir J 2007;30:179-80; author reply 180-71. 31 Tzeng AC, Bach JR. Prevention of pulmonary mor- bidity for patients with neuromuscular disease. Chest 2000;118:1390-6. 32 Vianello A, Corrado A, Arcaro G, et al. Mechanical insufa- tion-exsufation improves outcomes for neuromuscular dis- ease patients with respiratory tract infections. Am J Phys Med Rehabil 2005;84:83-8. 33 Fitting JW, Chevrolet JC. Acute respiratory failure due to neuromuscular disorders. Rev Mal Respir 1999;16:475-85. 34 Hill NS. Ventilator management for neuromuscular disease. Semin Respir Crit Care Med 2002;23:293-305. 35 Shneerson JM, Simonds AK. Noninvasive ventilation for chest wall and neuromuscular disorders. Eur Respir J 2002;20:480-7. 36 Angelini C, Semplicini C, Ravaglia S, et al. Observational clinical study in juvenile-adult glycogenosis type 2 patients undergoing enzyme replacement therapy for up to 4 years. J Neurol 2011;259:952-8. 37 Bembi B, Pisa FE, Confalonieri M, et al. Long-term obser- vational, non-randomized study of enzyme replacement therapy in late-onset glycogenosis type II. J Inherit Metab Dis 2010;33:727-35. 38 van der Ploeg A, Clemens P, Corzo D, et al. A randomized study of alglucosidase alfa in late-onset Pompes disease. N Engl J Med 2010;362:1396-406. 39 Winkel L, Hagemans M, van Doorn P, et al. The natural course of non-classic Pompes disease; a review of 225 published cases. J Neurol 2005;252:875-84. 40 Orlikowski D, Pellegrini N, Prigent H, et al. Recombinant hu- man acid alpha-glucosidase (rhGAA) in adult patients with severe respiratory failure due to Pompe disease. Neuromus- cul Disord 2011;21:477-82. Genzyme ha supportato economicamente tutti gli Autori del presente articolo tramite la costituzione di un expert panel riunitosi in un workshop dal titolo: Il ruolo dello pneumologo nelle malattie neuromuscolari: la malattia di Pompe tenutosi a Roma il 12 aprile 2012. *Nicolino Ambrosino, U.O. Pneumologia e Terapia Intensiva Respiratoria, Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, edicio 13, via Paradisa 2, 56124 Pisa - nico.ambrosino@gmail.com