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Lapproccio pneumologico

alla malattia di Pompe


e alle altre malattie neuromuscolari
Pneumological approach to Pompe disease
and other neuromuscular disorders
Articolo di revisione / Review article
Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 2012; 27: 315-325 315
Nicolino Ambrosino
1 2
(foto)
Marco Confalonieri
3
Grazia Crescimanno
4
Andrea Vianello
5
Michele Vitacca
6

1
U.O. Pneumologia e Terapia
Intensiva Respiratoria. Dipartimento
Cardio-Toraco-Vascolare, Azienda
Ospedaliero Universitaria Pisana,
Pisa;
2
Svezzamento e Riabilitazione
Respiratoria. Auxilium Vitae,
Volterra;
3
S.C. Pneumologia,
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti di Trieste,
Trieste;
4
Istituto di Biomedicina ed
Immunologia Molecolare del C.N.R.
c/o Pneumologia 1 Ospedale
Cervello, Palermo;
5
Fisiopatologia
Respiratoria, Azienda Ospedaliera
di Padova, Padova;
6
Pneumologia
Riabilitativa, Fondazione S. Maugeri
IRCCS, Lumezzane (BS)
Parole chiave
Malattie Neuromuscolari De-
cit di Maltasi Acida Insufcien-
za Respiratoria Dispnea
Key words
Neuromuscular Diseases
Pompe Disease Respiratory
Failure Mechanical Ventila-
tion Dyspnoea
Ricevuto il 20-8-2012.
Accettato il 14-9-2012.
Riassunto
LInsufcienza Respiratoria (IR) un evento inevitabile o quanto meno frequente per alcune Malattie Neuro-
Muscolari (MNM), soltanto occasionale o addirittura raro per altre. In alcuni casi, quale la Malattia di Pompe,
lIR evolve con una progressione differente e pi rapida rispetto al decit motorio, rappresentandone il quadro
di esordio; tali pazienti durante la prima visita dallo pneumologo, presentano prevalentemente dispnea da
sforzo, storia di ripetuti episodi di infezione polmonare o addirittura un quadro conclamato di insufcienza
respiratoria cronica. La ventilazione meccanica domiciliare migliora laspettativa e la qualit di vita di questi
pazienti, riducendo nel contempo i costi sanitari. Come conseguenza lo pneumologo dovr svolgere un ruolo
diagnostico-terapeutico sempre pi rilevante e adeguare le sue conoscenze e competenze a tale compito.
Nella Malattia di Pompe, spesso la ventilazione meccanica iniziata durante un episodio di IR acuta (IRA)
senza un precedente inquadramento funzionale respiratorio: di conseguenza questi pazienti richiedono va-
lutazioni pneumologiche pi precoci, accurate e frequenti, per prevenire potenziali situazioni catastroche;
lintegrazione pneumologo-neurologo quindi irrinunciabile, mentre essa risulta nella realt ancora carente.
Il follow-up respiratorio viene attuato con lo scopo di consentire la diagnosi precoce, la prevenzione e il trat-
tamento tempestivo e appropriato delle complicanze polmonari. Esso si contraddistingue perch diverso
a seconda dellaffezione di base, in relazione alla velocit di progressione della MNM; varia nei diversi stadi
evolutivi di malattia; stato standardizzato da una serie di Raccomandazioni e Linee-Guida, dedicate alle
singole malattie. Linteresse particolare verso la Malattia di Pompe aumentato dal fatto che disponibile in
commercio una terapia enzimatica sostitutiva con Myozyme (alglucosidasi alfa), quale prima e unica cura
disponibile per il trattamento eziologico delle MNM. Nella Malattia di Pompe a esordio tardivo delladulto, la
terapia enzimatica sostitutiva si dimostrata efcace nel rallentare la progressione della malattia. Scopo di
questo articolo fornire allo pneumologo alcune semplici informazioni per soddisfare il suo ruolo di medico
curante dei pazienti con MNM, assicurando loro una diagnosi tempestiva e un trattamento adeguato.
Summary
Respiratory failure is an unavoidable or very frequent event in the natural history of some neuromuscular dis-
eases, whereas it appears very unfrequently in others. In some cases, like Pompe disease, respiratory failure
shows a more rapid worsening compared to motor impairment, sometimes being the onset event. The most
frequent respiratory onset manifestation is exercise breathlessness, frequently associated to a history of lung
infections. Nevertheless these patients may show a physiological picture of chronic respiratory insufciency.
Home mechanical ventilation improves survival and quality of life of these patients, with a reduction in health
care costs. As a consequence pulmonologists must perform a more relevant role in the care of these patients
and they must increase their skills for such a task. In Pompe disease mechanical ventilation is started during
an episode of Acute Respiratory Failure (ARF) without any previous lung function tests: as a consequence
these patients require more frequent physiological evaluations to avoid potentially fatal exacerbations. There-
fore a collaboration between pulmonologist and neurologist is mandatory. Respiratory follow-up is aimed
to early diagnosis and treatment of respiratory complications. It may differ according to different diagnosis
and disease stage. The specic interest for adult onset Pompe disease relies on the aivailability of enzimatic
therapy which has been shown to be effective in slowing disease progression. The aim of this statement is
to give pulmonologists some simple information in order they can full their role of main caregiver with ap-
propriate and quick diagnosis and treatment.
N. Ambrosino et al.
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V. 27 n. 06 Dicembre 2012
Introduzione
La ventilazione meccanica domiciliare (VMD) miglio-
ra laspettativa e la qualit di vita delle persone con al-
cune Malattie Neuro-Muscolari (MNM) come la distro-
a muscolare di Duchenne (DMD), riducendone i costi
sanitari
1
. Latteggiamento terapeutico nei confronti di
tali pazienti quindi mutato negli ultimi anni, in cui la
cura delle complicanze respiratorie si largamente dif-
fusa. Una recente indagine ha documentato che circa
70 centri di riferimento pneumologici, equamente dis-
tribuiti tra Nord, Centro e Sud Italia, sono regolarmente
coinvolti nella gestione delle MNM; di queste 26 Unit
Operative seguono regolarmente pazienti affetti da Gli-
cogenosi tipo II
2
. Lo pneumologo deve quindi svolgere
un ruolo diagnostico-terapeutico sempre pi rilevante
nei confronti delle MNM e adeguare le sue conoscenze
e competenze a tale compito.
Due aspetti rendono difcile il ruolo-guida dello
pneumologo clinico: la rarit delle MNM, che rende
difcile unesperienza larga e consolidata, con con-
seguente rischio di sottostima della severit del decit
respiratorio e di ritardo dei provvedimenti terapeutici
specici
2
.
LInsufcienza Respiratoria inevi-
tabile o frequente in alcune MNM, sol-
tanto occasionale o rara in altre.
In secondo luogo, poich i numerosi tipi di MNM
hanno ognuno una specica velocit di progressione
della compromissione respiratoria, pu essere difcile
scegliere una strategia di intervento tempestiva e ap-
propriata. LInsufcienza Respiratoria (IR) infatti inevi-
tabile o frequente in alcune MNM, soltanto occasionale
o addirittura rara in altre (TabellaI).
Inoltre, in alcuni casi, quale la Malattia di Pompe,
lIR evolve con una progressione pi rapida del decit
motorio, rappresentandone il quadro di esordio. Queste
caratteristiche richiedono quindi un particolare precoce
intervento dello Pneumologo in questa patologia.
Scopo di questo articolo fornire allo pneumologo
alcune semplici informazioni per soddisfare il suo ruolo
di medico curante delle MNM, assicurando diagno-
si e trattamento tempestivi e adeguati, con particolare
focus sulla malattia di Pompe.
La gestione multidisciplinare
pneumologo-neurologo
Il crescente interesse dello pneumologo per i pro-
blemi respiratori di origine neurologica rende indispen-
sabile una collaborazione con il neurologo, un approc-
cio no ad oggi sostanzialmente a lui sconosciuto: un
percorso diagnostico-terapeutico e di follow-up condi-
viso tra specialit diverse indispensabile.
Una corretta diagnosi va tempestiva-
mente effettuata in Centri di riferimento
la cui organizzazione non pu prescin-
dere da una attivit multidisciplinare e
dalla gestione di tutta la storia naturale
delle MNM.
Una corretta diagnosi va tempestivamente effettua-
ta in Centri di riferimento la cui denizione e organizza-
zione deve essere lascia-
ta alla realt locale ma
che non pu prescindere
da una attivit multidisci-
plinare e dalla gestione
di tutta la storia naturale
delle MNM.
La gestione ha lo
scopo di preservare il
pi a lungo possibile
lautonomia e la parte-
cipazione del paziente.
Le funzioni motorie e
cognitivo-comunicative,
la sopravvivenza, la sfe-
ra psicologica, lambito
socio-relazionale sono i
contesti di un serio ap-
proccio multidisciplinare,
attraverso un condiviso
pacchetto diagnostico
con il minor costo e la
minor invasivit possibi-
li, ma di alta specicit.
Laccesso ai programmi
Tabella I. Probabilit di insorgenza di Insufcienza Respiratoria (IR) nelle Malattie Neuro-
Muscolari e Condizioni/Cause di dispnea raggruppate per meccanismi siologici.
Probabilit di insorgenza di IR Condizioni/cause di dispnea
Inevitabile
Distroa Muscolare di Duchenne (DMD)
Atroa Muscolare Spinale Tipo I (Type I SMA)
Malattia del Motoneurone o Sclerosi Laterale
Amiotroca (MND-ALS)
Frequente
Distroa dei Cingoli tipo 2C,2D,2F,2I
Miopatia Nemalinica
Atroa Muscolare Spinale Tipo Intermedio
Decit di Maltasi Acida (Malattia di Pompe)
Miopatia miotubulare
Distroa Muscolare Congenita di Ullrich
Myasthenia Congenita
Distroa Miotonica Congenita
Occasionale
DM tipo Emery Dreifuss, DM di Becker
Miopatia di Bethlem, miopatia tipo Minicore
e Central Core
Rara
Distroa Muscolare Facio-Scapolo-Omerale
Miopatia Mitocondriale
Distroa dei Cingoli tipo 1, 2A,B,G,H,
Distroa Muscolare Oculofaringea
Aumentato drive respiratorio
Interstiziopatie
Versamento pleurico
Malattie vascolari polmonari
Scompenso cardiaco
Patologia Ostruttiva Polmonare
Compromissione della pompa
muscolare (Malattie Neuro Muscolari)
Anemia
Acidosi metabolica
Gravidanza
Fattori psicologici
Compromissione della Meccanica
Ventilatoria
Ostruzione acuta e cronica delle vie
aeree
Debolezza Muscolare (Malattie Neuro
Muscolari)
Cifoscoliosi
Obesit
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riabilitativi, una efcace rete per le urgenze e il follow-
up, la ricerca di nuovi outcome come la soddisfazione
familiare e la riduzione delle ospedalizzazioni sono ele-
menti essenziali di un approccio condiviso
3-5
.
Il team consta di personale specializzato, inter-
professionale, e interdisciplinare. I requisiti richiesti a
pneumologi e neurologi coinvolti in tali gruppi di lavoro
devono prevedere conoscenza e applicazione di Linee
Guida Ministeriali e Linee Guida speciche, capacit
di elaborare Progetti Riabilitativi Individualizzati pos-
sibilmente allinterno di Centri clinici di riferimento in
sinergia con le altre realt territoriali, partecipando a
network regionali o nazionali.
In particolare, lo scopo dei gruppi interdisciplinari
dedicati alle MNM quello di farsi carico di:
diagnosi;
trials farmacologici;
controllo e follow-up della terapia;
buona pratica di strutturati follow-up funzionali;
assistenza alla cronicit;
assistenza durante le acuzie;
assistenza per pazienti e care-giver;
palliazione.
Nella Malattia di Pompe, spesso la
ventilazione meccanica iniziata du-
rante un episodio di IR acuta senza un
precedente inquadramento funzionale
respiratorio.
Nella Malattia di Pompe, spesso la ventilazione mec-
canica iniziata durante un episodio di IR acuta (IRA)
senza un precedente inquadramento funzionale respi-
ratorio: di conseguenza questi pazienti richiedono valu-
tazioni pneumologiche pi precoci, accurate e frequenti,
per prevenire potenziali situazioni catastroche; linte-
grazione pneumologo-neurologo quindi irrinunciabile,
mentre essa risulta nella realt ancora carente
6-11
.
Diagnosi pneumologica
La compromissione respiratoria nelle MNM si carat-
terizza per una serie di possibili pattern clinici e funzio-
nali di esordio. Essi vengono descritti di seguito.
Pattern clinici di esordio
Dispnea
Si denisce come dispnea lesperienza soggettiva
di discomfort respiratorio che consiste di sensazioni
qualitativamente distinte che variano in intensit. Lespe-
rienza deriva dallinterazione di fattori multipli, siologici,
psicologici, sociali, e ambientali e pu indurre risposte
secondarie siologiche e comportamentali
12
. I mec-
canismi alla base della sua insorgenza sono complessi
e multifattoriali. In particolare, laumentata attivazione
chemorecettoriale in risposta alla ipercapnia conduce
alla percezione di fame daria. Le risposte sensoriali alla
ipossiemia sono meno consistenti. Il senso di aumenta-
to sforzo inspiratorio una componente integrale della
dispnea da sforzo. Inne, la teoria della dissociazione
neuro-meccanica della dispnea stabilisce che il sinto-
mo nasce quando vi incongruenza fra il drive riesso
centrale al respiro e il simultaneo feedback afferente da
molti recettori del sistema respiratorio. Questo feedback
fornisce informazioni sul grado e sulla appropriatezza
della risposta meccanica al drive centrale
13.
Le possibili cause e i meccanismi della dispnea
devono essere presi in considerazione nella diagnosi
differenziale di tale sintomo (TabellaI).
Dal punto di vista clinico, si possono distinguere
due categorie dei pazienti con dispnea: quelli in cui
la dispnea rappresenta il sintomo di esordio, in cui la
causa deve essere determinata e quelli con patologia
cardiovascolare, respiratoria ematologica o neuro-mu-
scolare note. Nel primo gruppo la valutazione foca-
lizzata sullevidenza della patologia sottostante, per il
secondo lo scopo quello di comprendere se vi sia un
peggioramento della patologia nota o linsorgenza di
un nuovo problema.
In un paziente con dispnea di recente insorgenza
lanamnesi e lesame obiettivo rimangono la pietra an-
golare della valutazione diagnostica.
In un paziente con dispnea di re-
cente insorgenza lanamnesi e lesame
obiettivo rimangono la pietra angolare
della valutazione diagnostica.
Nessun test funzionale o biomarker si correla infatti
con le variazioni di dispnea in qualsiasi condizione. Test
specici come la spirometria, il D Dimero, il peptide natri-
uretico cerebrale (BNP) e lemogasanalisi possono ave-
re utilit diagnostica in circostanze cliniche speciche.
La riduzione della dispnea un obiettivo importante
del trattamento di ogni malattia. Sono disponibili stru-
menti afdabili e riproducibili per misurare la severit
della dispnea. Sia le attivit della vita quotidiana che i
test da sforzo possono essere usati come stimoli per
valutare la dispnea. Tra gli strumenti per misurarne lin-
tensit, da ricordare il Questionario del Medical Rese-
arch Council (MRC), il Baseline and Transition Dyspno-
ea Index (BDI), la Componente Dispnea del Chronic
Respiratory Questionnaire (CRQ), nonch la Scala di
Borg Modicata e la Scala Analogica Visiva (VAS)
14
.
La severit della dispnea dovrebbe
essere misurata routinariamente come
outcome standard del trattamento del-
le malattie respiratorie.
La severit della dispnea dovrebbe essere misurata
routinariamente come outcome standard del tratta-
mento delle malattie respiratorie.
In aggiunta allintensit del sintomo, le parole o le
frasi che i pazienti usano per descrivere la qualit del
disagio respiratorio possono gettare luce sui sotto-
N. Ambrosino et al.
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lezza dei muscoli espiratori con correlata difcile cle-
arance delle secrezioni delle vie aeree, portano alla
IR cronica (IRC) e/o a problemi acuti potenzialmente
minacciosi
15
.
LInsufcienza Respiratoria la pi
comune causa di morbilit e mortali-
t nei pazienti con MNM rapidamente
progressive.
Le componenti muscolari del sistema respiratorio
sono: 1- Muscoli inspiratori: contribuiscono alla venti-
lazione; 2- Muscoli espiratori: eseguono la espirazione
forzata e gli sforzi espulsivi inclusa la tosse; 3- Muscoli
bulbari: proteggono le vie aeree.
stanti meccanismi siopatologici
12
. A causa della dif-
colt di movimento, nei pazienti con MNM, la dispnea
compare usualmente tardi nella storia della malattia e
talvolta di difcile valutazione con i comuni questiona-
ri, per questo richiede unattenta strategia diagnostica
di associazione con la valutazione degli altri parametri
funzionali (Figura1).
Insufcienza respiratoria/svezzamento
difcile
LInsufcienza respiratoria la pi comune causa di
morbilit e mortalit nei pazienti con MNM rapidamen-
te progressive.
La riduzione della forza dei muscoli inspiratori con
relativa inefciente ventilazione alveolare e la debo-
Figura 1. Di fronte a un pattern decit restrittivo devono essere escluse le seguenti cause: Scompenso cardiaco, Cifoscoliosi,
Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Grande obeso, Super anziano, Fibrotorace, Fibrosi pol-
monare. Di fronte a un pattern ipoventilazione notturna devono essere escluse le seguenti cause: BPCO, Overlap syndrome,
OSAS, Scompenso cardiaco, Cifoscoliosi, Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Grande obe-
so, Fibrotorace, Fibrosi polmonare. Di fronte a una IRC devono essere escluse le seguenti cause: BPCO, Overlap syndrome,
Cifoscoliosi, Fibrotorace, Fibrosi polmonare, Scompenso cardiaco, Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi
diaframma, Grande obeso. Di fronte a una ridotta forza mm respiratori devono essere escluse le seguenti cause: BPCO,
Overlap syndrome, Cifoscoliosi, Fibrotorace, Fibrosi polmonare, Scompenso cardiaco, Post chirurgico (toracico, cardiaco,
addominale), Paralisi diaframma, Malattie neurologiche, Malattie endocrine. Di fronte a un innalzamento diaframmatico devono
essere escluse le seguenti cause: Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Malattie neurologiche
degenerative, Malattie endocrine.
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A causa della debolezza progressiva della muscola-
tura e dellaumento del carico elastico indotto dalla ri-
dotta compliance polmonare e toracica questi pazienti
soffrono di un progressivo declino della Capacit Vitale
(CV) e di un aumento del lavoro respiratorio. Un respiro
rapido e superciale pu essere associato ad aumento
del lavoro respiratorio con micro-atelettasie croniche e
ridotta compliance polmonare e toracica.
Le MNM possono essere associate a disturbi respi-
ratori del sonno specialmente nella fase REM. In questa
condizione la debolezza dei muscoli respiratori pu de-
terminare severa ipoventilazione alveolare con desatura-
zione e ipercapnia variabili in funzione del coinvolgimento
dei muscoli delle vie aeree superiori, dei centri di con-
trollo della respirazione e di co-morbidit come lobesit.
La tosse efcace richiede una profonda inspirazione
seguita dalla chiusura della glottide e unadeguata forza
dei muscoli espiratori per generare sufciente pressione
intra-toracica e ottenere alti ussi espiratori. La debo-
lezza dei muscoli espiratori combinata con inadeguata
insufazione polmonare impedisce una tosse efcace e
la clearance delle vie aeree, alterandone le resistenze e
aumentando il rischio di polmonite e atelettasia.
La debolezza dei muscoli bulbari (facciali, orofarin-
gei e laringei) pu alterare la capacit di parlare, deglu-
tire ed eliminare le secrezioni delle vie aeree con au-
mentato rischio di inalazione. Infatti, le infezioni sono la
pi frequente causa di IR acuta su cronica nelle MNM.
Di solito i pazienti che vanno incontro a IRA hanno
gi una diagnosi di MNM, tuttavia, in alcuni casi di ma-
lattia a rapida evoluzione e nel caso della Malattia di
Pompe, lIRA pu essere la prima manifestazione.
Per quanto nelle forme a lenta evoluzione la debo-
lezza dei muscoli inspiratori sia lelemento determinan-
te, diversi fattori precipitanti possono contribuire: infe-
zioni delle vie aeree, polmoniti, atelectasie, scompenso
cardiaco, abuso di farmaci depressori del centro respi-
ratorio, inalazione di cibo e pneumotorace.
Le infezioni sono la pi frequente
causa di IR acuta su cronica nelle MNM
e nel caso della Malattia di Pompe, lIRA
pu essere la prima manifestazione.
Disturbi respiratori legati al sonno
Nel caso della Malattia di Pompe, alcuni studi riporta-
no la presenza di disturbi respiratori nel sonno
16-18
.
I disturbi respiratori nel sonno sono
presenti nel 48% dei pazienti e caratte-
rizzati da debolezza diaframmatica nel
92% dei casi.
La diagnosi di disturbi respiratori durante il sonno ri-
chiede il sospetto clinico e il successivo ricorso a regi-
strazioni poligrache. Nella Malattia di Pompe, analo-
gamente ad altre MNM lipoventilazione in fase REM
sembra rappresentare la pi comune alterazione. I di-
sturbi respiratori nel sonno sono presenti nel 48% dei
pazienti e caratterizzati da debolezza diaframmatica
nel 92% dei casi
17
.
Segnalazioni aneddotiche
indicano anche la possibilit
di apnee di tipo ostruttivo
19
.
In analogia con altre MNM,
vari fattori concorrono alla in-
sorgenza di apnea ostruttiva
durante il sonno, in partico-
lare la debolezza dei muscoli
dilatatori del faringe, con au-
mento delle resistenze delle
vie aeree superiori, soprat-
tutto nella fase REM caratte-
rizzata da profonda atonia
20
.
Da segnalare la macroglossia
come possibile cofattore pre-
disponente
19
. Inne, recen-
temente nel modello murino,
stata ipotizzata una com-
ponente neurogena come
possibile causa, in quanto
stato documentato un accu-
mulo di glicogeno nei nuclei
dei neuroni del nervo ipoglos-
so, con conseguente decit e
riduzione del drive ai muscoli
dilatatori del faringe
21
. In Fi-
gura 2 vengono riportate le
indicazioni alleffettuazione di
Figura 2. Indicazioni allo studio polisonnograco. (**) cefalea, sonno frammentato,
risvegli improvvisi, apnee notturne, sonnolenza diurna, fatica, anamnesi di forte russa-
mento. Macroglossia; (#) Differenza tra capacit vitale in posizione seduta e supina >
10%; () ipoventilazione: SpO
2
< 90% per almeno 5 minuti consecutivi con un nadir <
85% o per almeno il 30% della notte; incremento della PCO2 peak (> 50 mmHg) se
capnograa. Aumento della PaCO
2
> 45 mmHg se EGA; () AHI > 15; () trattamento
enzimatico sostitutivo.
N. Ambrosino et al.
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polisonnograa o di monitoraggio cardiorespiratorio
durante il sonno nei soggetti con MNM.
Pattern disfunzionali di esordio
La Figura1 mostra una ow chart diagnostica per
sospettare una patologia neuromuscolare partendo da
distinti pattern disfunzionali di esordio del decit respi-
ratorio; essi richiedono strategie diagnostiche differen-
ziali che vengono riportate in gura.
Follow-up respiratorio
Il follow-up respiratorio viene attuato con lo scopo
di consentire la diagnosi precoce, la prevenzione e il
trattamento tempestivo e appropriato delle complican-
ze polmonari.
Il follow-up respiratorio viene attuato
con lo scopo di consentire la diagnosi
precoce, la prevenzione e il trattamen-
to tempestivo e appropriato delle com-
plicanze polmonari.
Esso si contraddistingue perch diverso a se-
conda dellaffezione di base, in relazione alla velocit
di progressione della MNM; varia nei diversi stadi evo-
lutivi di malattia; stato standardizzato da una serie di
Raccomandazioni e Linee-Guida, dedicate alle singole
malattie
342223
.
Prendendo spunto da tali Linee-Guida, viene pro-
posto un modello di follow-up che diversica tre cate-
gorie di pazienti:
Soggetti affetti da MNM rapidamente evolutive: si
tratta di pazienti colpiti da Sclerosi Laterale Amio-
troca/Malattia del Motoneurone o Distroa Mu-
scolare di Duchenne. Sotto questo aspetto si pu
includere anche la Malattia di Pompe, nonostante
la progressione spesso lenta, in considerazione
dellinsorgenza subdola/dissociata dellIR. In am-
bito pediatrico vi rientrano i portatori di Atroa Mu-
scolare Spinale tipo I, che tuttavia non vengono
considerati in questo contesto;
Soggetti affetti da MNM lentamente evolutive;
Soggetti che effettuano ventiloterapia non-invasiva
(NIV) a lungo termine, indipendentemente dalla
MNM di base.
Le caratteristiche del follow-up per pazienti affetti da
MNM rapidamente evolutive vengono riportate in Tabel-
laII. Per le MNM lentamente evolutive si ritiene che la ca-
denza dei controlli debba essere diradata a 6-12 mesi.
In Tabella III viene riportato lo schema dei con-
trolli previsti per i pazienti sottoposti a NIV a lungo
termine.
Gestione del paziente
con insufcienza
respiratoria cronica
progressiva
La presa in carico del paziente con IRC progressiva
richiede una serie di provvedimenti tra i quali impor-
tanza fondamentale riveste la VMD, applicata per via
non-invasiva o invasiva.
Lassistenza ventilatoria a lungo ter-
mine per via non-invasiva viene eroga-
ta tramite maschera nasale, oro-nasale
o boccaglio.
Assistenza ventilatoria a lungo termine per via non-
invasiva (LT-NIV): viene erogata tramite maschera na-
sale, oro-nasale o boccaglio e si caratterizza per i se-
guenti aspetti:
a) Meccanismo dazione: viene ricondotto a tre ipotesi:
1) effetto sulla chemosensibilit dei centri respiratori:
NIV applicata nelle ore notturne, prevenendo lipo-
ventilazione sonno-relata, consentirebbe il reset dei
centri respiratori, la cui sensibilit risulterebbe altri-
menti ridotta dalla cronica esposizione allipercap-
nia; 2) effetto sulla fatica muscolare respiratoria: NIV
notturna sarebbe in grado di ristorare la muscolatura
respiratoria, migliorandone la forza e lendurance; 3)
effetto sullespansibilit toraco-parenchimale: me-
diante linsufazione di un volume corrente maggiore
di quello spontaneo, NIV manterrebbe una migliore
distensibilit toraco-parenchimale
24
;
Tabella II. Follow-up respiratorio per soggetti affetti da MNM rapidamente evolutive.
Indicatore Cadenza Criterio soglia Strategia operativa
Segni e sintomi respiratori 3-6 mesi Comparsa Effettua PLSG/MCR
NIV mandatoria
Capacit Vitale Forzata (FVC) 3-6 mesi < 40% Effettua PLSG/MCR
Massima Pressione
Inspiratoria (MIP)
3-6 mesi < 50 cm H
2
0 Intensica follow-up
Effettua PLSG/MCR
Flusso Espiratorio di Picco
durante Tosse (PCEF)
3-6 mesi < 160 L/min Appronta assistenza alla tosse
Emogasanalisi 3-6 mesi PaCO
2
> 48-50 mmHg NIV mandatoria
PLSG/MCR In caso di:
sintomi sonno-relati
criteri soglia funzionali
PaCO
2
> 48 mmHg
SaO
2
< 88% per > 5 min
consecutivi
NIV mandatoria
PLSG = Polisonnograa; MCR = Monitoraggio Cardio-Respiratorio notturno
Lapproccio pneumologico alla malattia di Pompe e alle altre malattie neuromuscolari
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V. 27 n. 06 Dicembre 2012
b) Indicazioni: qualora tutti i concomitanti fattori re-
versibili (infezioni del tratto respiratorio, scompenso
cardiaco, ecc.) siano stati trattati, lindicazione a LT-
NIV denita dal persistere di una delle condizioni
riportate in Tabella IV
2223
; nella stessa tabella ven-
gono elencate le condizioni generalmente conside-
rate controindicazione alla LT-NIV
25
;
c) Tecniche di ventilazione: mentre i primi ventilato-
ri erano di tipo volumetrico, in periodi successivi
si giunti a modalit di ventilazione di tipo pres-
sometrico, pi confortevole. Recentemente sono
state introdotte nuove tecniche di ventilazione che
combinano una ventilazione minima garantita con
un elevato comfort per il paziente, denite Pres-
sione di Supporto a Volume Garantito. Non risulta
tuttavia che alcuna delle modalit descritte fornisca
reali vantaggi rispetto alle altre, in termini di effetto
sugli scambi gassosi, confort e interazione paziente-
ventilatore
26
. Non vi un denitivo consenso sul mi-
glior tipo di interfaccia: le maschere nasali sono pi
confortevoli per la ventilazione notturna; le maschere
oro-nasali riducono le perdite daria dalla bocca o dal
naso. I boccagli sono stati utilizzati con successo su
soggetti che necessitano di NIV continua;
d) Risultati: il ricorso alla LT-NIV induce una serie di
effetti favorevoli: a) Pressione Inspiratoria Massima
e Capacit Vitale (VC) si stabilizzano o migliorano
transitoriamente; gli scambi gassosi in fase di veglia
tendono rapidamente a normalizzarsi; b) diminuisce
il rischio di complicanze respiratorie e la necessi-
t di ospedalizzazione; viene ritardato il ricorso alla
tracheotomia; c) si riducono i sintomi indotti dalla
ritenzione di CO
2
, migliora la percezione del proprio
stato di salute e il grado di integrazione sociale; d)
aumenta laspettativa di vita, con sopravvivenza di
oltre 5 anni dallinizio del trattamento
27-29
.
Lassistenza ventilatoria a lungo ter-
mine per via tracheostomica dovreb-
be essere presa in considerazione per
supporto ventilatorio (> 20 ore/die), in
presenza di tosse inefcace e per i pa-
zienti con grave disfagia e incapacit di
proteggere le vie aeree.
Assistenza ventilatoria a lungo termine per via tra-
cheostomica (LT-IMV): indicata quando la NIV fallisce
o controindicata: dovrebbe essere presa in conside-
razione per supporto ventilatorio continuo o pressoch
continuo (>20 ore/die), in presenza di tosse inefcace
nonostante le manovre di assistenza e inne per i pa-
Tabella III. Follow-up respiratorio per soggetti sottoposti a NIV a lungo termine.
Indicatore Cadenza Criterio soglia Strategia operativa
Segni e sintomi respiratori 3-6 mesi Comparsa/aggravamento sintomi
Riaggiusta parametri/incrementa
uso quotidiano NIV
Capacit Vitale 3-6 mesi > 100-200 mL
Riaggiusta parametri/incrementa
uso quotidiano NIV
Emogasanalisi 3-6 mesi PaCO
2
> 5 mmHg
Riaggiusta parametri/incrementa
uso quotidiano NIV
Flusso Espiratorio di Picco
durante Tosse
3-6 mesi < 160 L/min Appronta assistenza alla tosse
Grado di dipendenza dalla VM 3-6 mesi > 18h/die Considera tracheostomia
Abilit di deglutizione 3-6 mesi
Crisi asttiche, frequenti infezioni
respiratorie
Considera tracheostomia
Tabella IV. Indicazioni e controindicazioni allutilizzo dellassistenza ventilatoria a lungo termine per via non-invasiva (LT-NIV).
Indicazioni Controindicazioni
Signicativa, stabile ipercapnia diurna (PaCO
2
> 50 mm
Hg);
Ipercapnia notturna (PaCO
2
> 45 mm Hg) oppure
desaturazione ossiemoglobinica sonno-relata (SaO
2
<
88% per almeno 5 minuti consecutivi), associate a sintomi
attribuibili a ipoventilazione (astenia, dispnea, cefalea
mattutina);
Capacit Vitale Forzata (CVF) < 50% predetto o Pressione
Inspiratoria Massima alla Bocca (MIP) < 60 cm H
2
O, per
malattie rapidamente progressive*.
* Questultima indicazione non basata su unevidenza di efcacia, pur
tuttavia essa consente un tempestivo adattamento a NIV prima che la
compromissione ventilatoria diventi severa.
Severi disturbi di deglutizione, con rischio di inalazione
cronica e polmoniti da aspirazione;
Insufciente eliminazione delle secrezioni bronchiali,
nonostante il ricorso ad assistenza manuale o meccanica
alla tosse;
Necessit di VMD pressoch continua (> 20 ore/die)
N. Ambrosino et al.
Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 322
V. 27 n. 06 Dicembre 2012
zienti con grave disfagia e incapacit di proteggere le
vie aeree
30
. A essa si associano una serie di possibili
complicanze descritte in TabellaV.
Assistenza alla tosse: levoluzione clinica del pa-
ziente con IRC progressiva generalmente contrasse-
gnata da fasi di esacerbazione scatenate da infezioni
del tratto respiratorio.
Queste determinano frequentemente crisi di in-
gombro secretivo bronchiale che richiedono proce-
dure di assistenza manuale e/o meccanica alla tosse.
Tali procedure possono infatti incrementare il valore di
Picco Espiratorio di Flusso durante tosse (PCEF) e lef-
cacia della clearance bronchiale. Se il valore di VC ri-
sulta < 1,5 L necessario insufare il paziente no al
riempimento polmonare: ci si ottiene mediante lutilizzo
di sistemi manuali (pallone di Ambu) o meccanici (ven-
tilatore a limite di volume). Dopo che sia stato insufato
un volume daria di almeno 1,5 L, utile applicare una
compressione addominale e toracica sincronizzata con
lapertura della glottide: in tal modo il valore di PCEF pu
addirittura raddoppiare rispetto a quello spontaneo, su-
perando la soglia critica di 250 L/min. Quando lassisten-
za manuale risulti inadeguata a causa dellincompeten-
za della glottide, unalternativa efcace rappresentata
dal ricorso allassistenza meccanica: questa attuabile
mediante apparecchi che forniscono profonde insufa-
zioni seguite immediatamente da altrettanto ampie esuf-
azioni. Le pressioni di insufazione ed esufazione e i
tempi di erogazione sono regolabili indipendentemente.
Pressioni di insufazione ed esufazione comprese tra
+40 e -40 cm H
2
O sono generalmente efcaci e tollerate
dalla maggior parte dei pazienti; ulteriore vantaggio pu
derivare dallapplicazione di una pressione addomina-
le sincrona allesufazione. Linsufazione-esufazione
meccanica pu essere erogata tramite maschera oro-
nasale, boccaglio oppure anche cannula tracheostomi-
ca. Il ciclaggio di fase (passaggio inspirio-espirio) pu
essere avviato manualmente o automaticamente: nel
primo caso risulta facilitata la coordinazione paziente-
operatore-strumento
3132
.
Provvedimenti accessori: prolassi delle infezioni,
con vaccinazione antinuenzale e limmunizzazione
con vaccino antipneumococcico, particolarmente per
la DM di Duchenne
23
.
In TabellaVI vengono riassunti gli interventi indicati
per le MNM con IRC progressiva.
Gestione del paziente
con insufcienza
respiratoria acuta
Lesordio delle MNM con un episodio di insuf-
cienza respiratoria acuta (IRA) possibile, ma
raro
4
. Pi comunemente lIRA conseguente a un
episodio di tipo infettivo in un soggetto con gi nota
compromissione respiratoria da patologia neuromus-
colare. Linsufcienza respiratoria la principale causa
di morte nelle MNM indipendentemente dalla velocit
di evoluzione della malattia neurologica. Pertanto, lIRA
ipercapnica scompensata rappresenta un momento
critico che richiede attenzione per evitare una possibile
morte prematura del paziente
33
. Anche nel caso di so-
pravvivenza allepisodio critico, il malato neuromusco-
lare pu peggiorare le sue condizioni generali e la qual-
it della vita in conseguenza della malattia acuta, e per
le complicanze della gestione intensiva. Una gestione
poco attenta alle peculiari problematiche dei pazienti
con MNM pu infatti aggravare le conseguenze di una
situazione gi di per s critica. Si pensi alle conseg-
uenze delluso dei farmaci sedativi e paralizzanti sulla
funzionalit neuromuscolare, alle difcolt della tosse
e dellespettorazione in questo tipo di malati, alle dif-
colt motorie accentuate dalla immobilit forzata della
condizione di degenza in terapia intensiva, al ricorso
alla tracheostomia che spesso diventa permanente,
al disagio psicologico della condizione di degenza in
rianimazione, che si accentua in pazienti con prece-
dente ridotta autonomia. Di fronte al rischio delle con-
seguenze potenzialmente catastroche di un episodio
di IRA importante attuare un monitoraggio preven-
tivo con visite periodiche, misurazioni funzionali, pro-
lassi delle infezioni, allenamento alla gestione domi-
ciliare delle problematiche respiratorie, ivi comprese
le metodiche di ausilio alla tosse. Quando il ricovero
Tabella V. Complicanze associate alla Ventilazione Meccanica
a Lungo Termine per via tracheostomica.
Ostruzione della cannula, difcolt di reinserimento,
rimozione accidentale
Infezione dello stoma tracheale
Lesione da decubito della parete tracheale
Granuloma tracheale
Tracheomalacia
Pneumotorace, pneumomediastino, ensema
sottocutaneo
Fistola tracheo-anonima
Fistola tracheo-esofagea
Fistola tracheo-cutanea
Tabella VI. Strategia di intervento per il paziente affetto da
Insufcienza Respiratoria cronica progressiva.
Intervento Indicazione
Assistenza manuale/
meccanica alla tosse
PCEF < 160 L/min
FVC < 40%
MEP < 50 H
2
0
NIV notturna PaCO
2
> 48-50mmHg
Segni e sintomi di ipoventilazione
sonno-relata
NIV continua Autoestensione del trattamento
Difcolt di eloquio in respiro
spontaneo
Difcolt di deglutizione in respiro
spontaneo
Tracheostomia Preferenza del paziente
Fallimento NIV
Fallimento tecniche di assistenza
alla tosse
Disfagia grave
Lapproccio pneumologico alla malattia di Pompe e alle altre malattie neuromuscolari
Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 323
V. 27 n. 06 Dicembre 2012
ospedaliero si rende necessario opportuno che la
struttura sia esperta nelle problematiche speciche
del paziente MNM, cos come generalmente sono le
Unit di Terapia Intensiva Respiratoria (UTIR).
Quando il ricovero ospedaliero si
rende necessario opportuno che la
struttura sia esperta nelle problemati-
che speciche del paziente MNM.
Una prolungata degenza in Rianimazione con
ventilazione meccanica invasiva pu infatti essere
gravata da complicanze quali infezioni nosocomia-
li, aspirazioni, atelettasie, episodi tromboembolici,
contratture e lesioni muscolari e articolari, ulcere da
decubito
34
. La mortalit in Terapia Intensiva gen-
eralmente associata a queste complicanze pi che
alla stessa insufcienza respiratoria. Lapproccio al
malato neuromuscolare con IRA deve quindi essere
il pi possibile tempestivo ed efcace privilegiando in
prima istanza le tecniche non invasive e un orienta-
mento di tipo riabilitativo e curativo insieme. Gener-
almente, pi invasivo il supporto ventilatorio, pi la
malattia di fondo progredisce.
Non esistono trials clinici in pazienti con malat-
tia di Pompe in fase di insufcienza respiratoria acu-
ta e pertanto le considerazioni che seguono derivano
dallesperienza degli estensori del presente documen-
to di consenso che hanno seguito in prima persona
diversi casi di IRA in Pompe a insorgenza tardiva.
Il trattamento dellIRA in paziente neuromuscolare
comprende le seguenti misure:
varie forme di ventilazione meccanica, preferibil-
mente NIV a supporto parziale per assistere i mu-
scoli respiratori;
nel caso, supplementazione di ossigeno ottimizzata
(mantenere saturazione tra 92-94%, monitorando
PaCO
2
e pH);
clearance delle secrezioni delle vie aeree tramite
apparecchi tipo cough-assist e altre tecniche sio-
terapiche;
tracheostomia da utilizzarsi solo nei casi pi gravi;
terapia nutrizionale per ridurre il rischio di aspira-
zioni;
sioterapia per ridurre problematiche articolari;
terapia aggressiva delle infezioni.
Le terapie speciche per la forma neuromuscolare
non dovrebbero essere sospese durante lepisodio di
IRA (ad es. terapia enzimatica sostitutiva).
Attrezzature per assistere la tosse e assistenza
sioterapica respiratoria sono di aiuto per facilitare
lespulsione delle secrezioni anche nei pazienti sen-
za IRA conclamata, che presentano marcata debo-
lezza muscolare espiratoria. La NIV daltro canto
preferibilmente utilizzata per evitare la necessit di
intubazione e/o facilitare il weaning
35
. Anche lutilizzo
di una minitracheotomia associata alla NIV pu facili-
tare lespulsione delle secrezioni bronchiali in corso di
infezione acuta.
Andrebbero invece evitate o limitate le seguenti
procedure, che possono peggiorare la MNM:
uso di curari e farmaci paralizzanti in genere;
farmaci sedativi se non strettamente necessari;
immobilit prolungata senza mobilizzazione passiva
del paziente;
intubazione e ventilazione meccanica controllata;
postura supina prolungata (rischio aspirazioni e pol-
moniti ab ingestis).
Aspetti peculiari
della Malattia di Pompe
Linteresse particolare verso questaffezione nasce
dal fatto che per la Malattia di Pompe disponibile
in commercio una terapia enzimatica sostitutiva con
Myozyme (alglucosidasi alfa), quale prima e unica
cura disponibile per il trattamento eziologico delle MNM.
Per la Malattia di Pompe disponibi-
le in commercio una terapia enzimatica
sostitutiva con Myozyme (alglucosi-
dasi alfa).
Lenzima sostitutivo viene prodotto industrialmente
tramite processi biotecnologici e somministrato per via
endovenosa. Nella Malattia di Pompe a esordio tardivo
delladulto, la terapia enzimatica sostitutiva si dimo-
strata efcace nel rallentare la progressione della ma-
lattia
36-38
.
Dal questionario
2
emerso che tali pazienti du-
rante la prima visita dallo pneumologo, presentano
prevalentemente dispnea da sforzo, storia di ripetuti
episodi di infezione polmonare o addirittura un quadro
conclamato di IRC. Al momento della prima valutazio-
ne pneumologica, il grado di compromissione respira-
toria risulta particolarmente avanzato, se si considera
che solo in un terzo dei casi (36%) i pazienti risultava-
no ancora in respiro spontaneo. In oltre l80% dei casi
gli pneumologi hanno prescritto strumenti meccanici
per favorire la tosse. Gli strumenti diagnostici (spiro-
metria, gas ematici, valore muscoli respiratori, valu-
tazioni notturne) che gli pneumologi utilizzano sono
sovrapponibili a quelli utilizzati per le altre MNM. Per
i pazienti affetti da Malattia di Pompe, gli pneumologi
organizzano programmi di controlli strutturati e rav-
vicinati nel tempo (ogni tre o sei mesi) pi frequen-
temente rispetto che per altre MNM, condividendo il
percorso diagnostico assistenziale con i neurologi nel
67% dei casi, allo scopo di seguire accuratamente
gli effetti della terapia sostitutiva o landamento tem-
porale della funzionalit respiratoria. Gli pneumologi
italiani riferiscono un confronto e un dialogo soddi-
sfacente con i colleghi neurologi, ma al tempo stesso
lamentano la consapevolezza di inesperienza su que-
sta specica patologia.
N. Ambrosino et al.
Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 324
V. 27 n. 06 Dicembre 2012
Denizione degli outcome
per la Malattia di Pompe
Nellambito delle forme late-onset della Malattia di
Pompe i pazienti vengono attualmente classicati in pre-
sintomatici, sintomatici e severi
43739
. Tale classicazione
riette la variabilit fenotipica della malattia e rappresen-
ta il presupposto per la classicazione delle misure di
outcome respiratorio. Essa articolata come segue:
1 stadio: debolezza dei muscoli prossimali o ridu-
zione della FVC in posizione seduta/supina;
2 stadio: debolezza muscolare agli arti o riduzione
della FVC in posizione seduta/supina o difcolt a svol-
gere le normali attivit della vita quotidiana. Possibile
utilizzo della NIV;
3 stadio: perdita della deambulazione, dipendenza
dalla NIV e o ventilazione invasiva (tracheotomia).
In tutti e tre gli stadi viene indicato il trattamento
sostitutivo enzimatico, sebbene nellultimo stadio sia
consigliata una rivalutazione dopo il primo anno di te-
rapia. Le misure di outcome proposte per i diversi stadi
di Malattia di Pompe vengono riportati in Tabella VII.
da notare che studi recenti documenterebbero un
possibile effetto della terapia enzimatica sostitutiva an-
che nelle forme estremamente severe con lunga durata
di malattia
40
.
Conclusioni
Tenuto conto del determinante impatto che la cura
delle complicanze respiratorie riveste sullaspettativa e
la Qualit di Vita dei malati neuromuscolari, oramai
denitivamente riconosciuta la rilevanza del ruolo dia-
gnostico-terapeutico dello pneumologo nei confron-
ti di questi pazienti. Tale ruolo, tuttavia, potr essere
esercitato in maniera soddisfacente solo nel caso in
cui vengano implementate linee-guida che contribui-
scano a uniformare e razionalizzare lapproccio clinico
e vengano costituti centri di riferimento multidisciplinari
specializzati nella presa in carico dei portatori di MNM.
In particolare, lintegrazione pneumologo-neurologo
un elemento irrinunciabile per la corretta presa in cari-
co della malattia di Pompe.
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Tabella VII. Misure di outcome nella Malattia di Pompe.
Stadio 1 Miglioramento/stabilizzazione della capacit vitale (% del predetto) e delle misure di forza dei muscoli
respiratori (MIP/MEP)
Stadio 2 Miglioramento/stabilizzazione della CV (% del predetto) e delle misure di forza dei muscoli respiratori
Riduzione dispnea da sforzo/ fatica
Potenziamento del PCEF (assistenza manuale/meccanica)
Riduzione del numero, della frequenza e durata delle infezioni polmonari (episodi broncopolmonite o
atelettasie radiologicamente accertate)
Riduzione delle riacutizzazioni con necessit di antibiotico
Miglioramento della qualit del sonno
Miglioramento qualit di vita
Stadio 3 Riduzione del numero della frequenza e durata delle infezioni polmonari e delle bronco-aspirazioni
Riduzione del numero di ore di ventilazione (meno di 8/die)
Modica della tipologia di assistenza ventilatoria (da controllata ad assistita)
Rimozione delle tracheotomia
Miglioramento della capacit a eseguire le attivit della vita quotidiana dopo uso della ventilazione meccanica
Miglioramento qualit di sonno
Miglioramento qualit di vita
Lapproccio pneumologico alla malattia di Pompe e alle altre malattie neuromuscolari
Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 325
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Genzyme ha supportato economicamente tutti gli Autori del presente articolo tramite la costituzione di un expert panel riunitosi in un
workshop dal titolo: Il ruolo dello pneumologo nelle malattie neuromuscolari: la malattia di Pompe tenutosi a Roma il 12 aprile 2012.
*Nicolino Ambrosino, U.O. Pneumologia e Terapia Intensiva Respiratoria, Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Azienda Ospedaliero Universitaria
Pisana, edicio 13, via Paradisa 2, 56124 Pisa - nico.ambrosino@gmail.com