Terapia dellasma bronchiale:

tra efcacia negli studi clinici

ed efcienza nel mondo reale
Asthma therapy: efcacy versus effectiveness
Commentario
Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 2013; 28: 5-9
Leonardo Antonicelli
SOD Allergologia, Dipartimento di
Malattie Respiratorie ed Immuno-
Allergiche, Azienda Ospedaliero-
Universitaria-Ospedali Riuniti,
Ancona
*
Leonardo Antonicelli
SOD Allergologia
Dipartimento di Malattie
Immunoallergiche e Respiratorie
Azienda Ospedaliero-Universitaria,
Ospedali Riuniti di Ancona
via Conca, 71
60020 Ancona
l.antonicelli
@
ospedaliriuniti.marche.it
Introduzione
ampiamente noto che di fronte ad
uno stesso problema clinico, medici diversi
danno risposte diverse.
La medicina basata sulle evidenze
stata sviluppata per arginare la soggettivi-
t dei comportamenti medici mediante la
denizione di solide prove su cui fondare le
decisioni cliniche, indirizzandole agli obiet-
tivi desiderati attraverso le opzioni pi ra-
zionali ed economicamente sostenibili.
La logica stringente di tale impostazio-
ne si scontra con la diffusa difcolt di tra-
sferimento nella pratica clinica corrente dei
risultati ottenuti dalla medicina basata sulle
evidenze
1
.
Per quanto attiene in particolare la te-
rapia, le cause di tali difcolt sono in
parte connesse allo strumento con cui si
raggiungono le prove di efcacia, cio lo
studio clinico controllato randomizzato, in
parte sono di ordine pi generale, inerenti il
paziente, il medico e le modalit di eroga-
zione dei servizi sanitari.
Gli studi clinici controllati sono disegnati
per massimizzarne la validit interna e mini-
mizzare i fattori di confondimento, attraver-
so limpiego di criteri molto rigidi. Ci com-
porta lindividuazione di una popolazione
selezionata, che abitualmente rispecchia
molto poco luniverso dei pazienti portatori
della patologia indagata: si stima che solo
il 4% circa dei pazienti asmatici afferenti ad
una struttura specialistica siano arruolabili
in uno studio clinico
2
. Inoltre i pazienti in-
seriti negli studi clinici sono sottoposti ad
indagini molto scrupolose e ripetute secon-
do protocolli predeniti, non abituali nella
pratica corrente.
Inne laderenza alla terapia favorita
dalla particolare attenzione con cui i pa-
zienti sono seguiti dal personale medico e
infermieristico coinvolto nello studio.
Sebbene gravati da questi limiti, i risul-
tati degli studi clinici controllati sono inso-
stituibili per denire il prolo di efcacia e
sicurezza della terapia in esame. Inoltre un
farmaco che dimostra unefcacia mode-
sta in condizioni ideali sar certamente inu-
tile nella pratica clinica.
I risultati degli studi clinici
controllati sono insostituibili
per denire il prolo di efca-
cia e sicurezza della terapia in
esame.
La consapevolezza delle differenze
esistenti tra i risultati ottenuti negli studi
controllati e quelli osservabili nella realt
clinica ha indotto a coniare due termini
distinti: efcacy - efcacia, che attiene
alleffetto di un intervento nel modello
sperimentale ed effectiveness - efcien-
za, che attiene alleffetto dello stesso in-
tervento nel mondo reale.
Riferita alla terapia, lefcienza riguarda
lentit e la rilevanza clinica di un effetto at-
teso per uno specico farmaco, al di fuori
del modello sperimentale.
Negli studi clinici relativi allasma, lef-
fetto attualmente considerato come il mi-
glior parametro di efcacia della terapia il
controllo dellasma, un indice composto
da due elementi: lentit del miglioramento
indotto dallintervento terapeutico su una
serie di sintomi clinici e sulla funzione re-
spiratoria, e la riduzione del rischio di futu-
re riacutizzazioni e di deterioramento della
funzione respiratoria
3
.
stato dimostrato che il completo/
buon controllo dellasma ottenibile nella
maggioranza dei soggetti trattati con las-
sociazione ssa di steroide inalatorio bron-
codilatatore a lunga durata dazione som-
ministrati in modo continuativo
4
.
La stabilit del controllo indotta dalla
terapia correla bene con la riduzione del
rischio di future riacutizzazioni
5
. Lefcien-
za di tale approccio terapeutico stata
confermata da uno studio di follow up in
5
Commentario
Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 6
V. 28 n. 01 Febbraio 2013
Svezia, nel contesto di un servizio sanitario ben orga-
nizzato
6
.
Efcacia clinica stata documentata anche per
altre modalit di somministrazione della terapia con
steroide inalatorio + broncodilatatore a lunga durata,
che prevedono una quota ssa ed una variabile, da
adeguare allandamento dei sintomi
5
.
La traslazione di questi modelli nella realt resta
inadeguata, gli studi osservazionali dimostrano che il
controllo dellasma tuttaltro che ottimale
7
.
Scopo di questa analisi di richiamare lattenzione
su alcuni elementi che riducono lefcienza di interventi
terapeutici altamente efcaci.
Fattori relativi al paziente
Modello di malattia
La percezione che il paziente ha della propria ma-
lattia inuenza moltissimo i risultati della terapia
8
. Nel
caso specico dellasma, questo aspetto riguarda sia
la percezione del modello di malattia, che la percezione
dei sintomi.
Per quanto attiene il modello di malattia, il pa-
ziente tende a costruire un suo modello di malattia
che si fonda sulla sua esperienza diretta, supportata
da informazioni che comprendono, oltre al medico,
le esperienze di parenti ed amici, le informazioni di
giornali, programmi TV ed attualmente, soprattutto
ottenute da Internet.
Ad esempio landamento remittente dellasma, in
particolare nelle forme medio-lievi, induce facilmente il
paziente a ritenere che la sua malattia sia acuta e non
necessiti di terapia in assenza di sintomi.
Let del paziente un altro elemento cruciale
nella percezione del modello di malattia. Il fatto che
unampia quota di soggetti asmatici formata da
adolescenti e giovani adulti che riutano lidea di es-
sere malati non favorisce certamente laderenza alla
terapia.
Purtroppo i desideri del paziente non corrispon-
dono alla natura cronica dellasma. stato infatti di-
mostrato che la percezione di malattia sintetizzata dal
binomio: non sintomi, non asma espone il paziente
al rischio di riacutizzazioni anche gravi e di interventi
sanitari durgenza
9
.
Fornire al paziente un modello di malattia che sia
coerente alla sua esperienza pu favorire laderenza,
ad esempio nei pazienti affetti da asma allergico, in-
quadrare landamento della malattia (e le relative ne-
cessit terapeutiche) in rapporto alla presenza am-
bientale degli allergeni pu motivare nel paziente pi
di un burocratico scadenzario di controlli (es ci
vediamo tra 4 mesi).
Oltre ad uninterpretazione coerente e comprensi-
bile della malattia, importante informare il paziente
sui rischi della terapia, infatti la necessit di terapia
continuativa in fasi di asintomaticit pu accentuare la
preoccupazione del paziente per effetti indesiderati o
dipendenza da farmaci.
Sono attualmente disponibili strumenti che con-
sentono di valutare il bilancio utilit/rischi del farmaco,
come percepito dal paziente. Si individuano vari sotto-
gruppi di pazienti, si va da quelli che immaginano alti
rischi e scarsa utilit del farmaco, che saranno quindi
poco propensi a curarsi, no a quelli che percepiscono
alta utilit e bassi rischi della terapia, che saranno mol-
to pi aderenti alla terapia stessa.
Lindividuazione di fenotipi di ade-
renza potrebbe essere un elemento
molto utile per prevedere lefcienza
della terapia proposta.
Lindividuazione di questi fenotipi di aderenza po-
trebbe essere un elemento molto utile per prevedere
lefcienza della terapia proposta
10
(Figura 1).
Percezione dei sintomi
nota da tempo lesistenza di una sottopopola-
zione di pazienti asmatici cattivi percettori, che non
realizzano la gravit dei propri sintomi e quindi non ri-
chiedono terapia, se non in condizioni particolarmente
compromesse
11
.
Un recente articolo puntualizza un ulteriore aspetto
del problema: leffetto percepito dalla terapia
12
.
Nello studio in questione pazienti con asma stabile,
che avevano dimostrato reversibilit dopo sommini-
strazione di salbutamolo per via inalatoria, sono stati
trattati in modo casuale con le seguenti 4 modalit:
salbutamolo spray, placebo spray indistinguibile dal
salbutamolo, una simulazione di agopuntura e nessun
atto medico, ovvero permanenza per alcune ore nella
sala di attesa del medico.
Solo il salbutamolo determina una signicativa varia-
zione de FEV
1
rispetto alle altre modalit di intervento,
tuttavia i pazienti percepiscono come parimenti efca-
ce: salbutamolo spray, placebo e pseudo-agopuntura.
La variazione di funzione respiratoria dopo perma-
nenza in sala dattesa non differisce da quella indot-
ta da placebo e pseudo-agopuntura, ma percepita
come non efcace.
In conclusione, nonostante il trattamento attivo mo-
dichi di circa 3 volte il livello di FEV
1
, leffetto percepi-
Figura 1. Tipologie di aderenza alla terapia cronica (da
Tibaldi et al., 2009
10
, mod.).
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to analogo a quello degli interventi placebo. Unica-
mente lassenza dellatto medico elimina la percezione
delleffetto terapeutico.
Una prescrizione, ineccepibile sul
piano sostanziale, si pu dissolvere se
latto medico percepito dal paziente
come privo di signicato.
Anche se lo studio condotto in acuto e non se
ne possono trarre conclusioni generali sulla gestione
di una affezione cronica, suggerisce comunque due
riessioni importanti: la prima relativa alla necessit di
ancorare la percezione degli effetti terapeutici ad indi-
catori obiettivi, la seconda relativa allimpatto dellatto
medico sugli effetti percepiti della terapia.
Una prescrizione, ineccepibile sul piano sostanzia-
le, si pu dissolvere se latto medico percepito dal
paziente come privo di signicato. Visite sciatte o
sbrigative, cadenzate ogni 15 minuti, come suggerito
da alcuni tempari aziendali, non favoriscono lefcien-
za delle terapia, ma giocano a favore delle cosiddette
terapie alternative (agopuntura, omeopatia ecc.) che,
avvalendosi di un atto medico centrato sul paziente,
valorizzano lefcacia percepita della terapia.
Fattori relativi al medico
e alle modalit di erogazione
dei servizi sanitari
La malattia asmatica proposta dalle linee guida pre-
vede un modello lineare. Si assume che lentit dei sin-
tomi, relativi ad un periodo di osservazione precedente
la visita, sia un indicatore sufcientemente attendibile
per prendere decisioni terapeutiche.
Queste decisioni andranno periodicamente ricon-
siderate sempre sulla base delle variazioni della sinto-
matologia.
Anche se non sempre esplicitamente dichiarato, le
linee guida, hanno come obiettivo principale il compor-
tamento del medico di famiglia che, anche in ragione
dellepidemiologia crescente e dellandamento cronico
dellasma, ha un ruolo centrale nella sua individuazione
e gestione
1
.
La gestione imperniata sullo strumento control-
lo dellasma, sembra ideale per il contesto paziente
asmatico e medico di famiglia, basato quasi completa-
mente sulla descrizione di sintomi con minimi contributi
di strumentazioni tecniche.
Un recente studio condotto in Italia a livello del me-
dico di famiglia ha valutato la gestione dellasma im-
perniata sul questionario ACT, che notoriamente un
mezzo rapido ed accurato per misurare il controllo dei
sintomi.
Un elemento molto interessante evidenziato da
questa indagine che un terzo dei pazienti asmatici,
che si rivolgono al medico di famiglia per semplice rin-
novo di ricetta dellabituale terapia, presenta controllo
sub-ottimale dei sintomi (punteggio dellACT <19).
Lassenza di richiesta della visita da parte del pa-
ziente pu essere variamente interpretata, pu espri-
mere scarsa percezione dei sintomi, una certa ras-
segnazione alla condizione di malato, la percezione
dellatto medico come privo di signicato.
Lo studio documenta un differente
atteggiamento del medico tra pazienti
asmatici non controllati che richiedono
la visite e quelli in cui il controllo sub-
ottimale stato evidenziato dallACT.
Lo studio documenta un differente atteggiamento
del medico tra pazienti asmatici non controllati che ri-
chiedono la visite e quelli in cui il controllo sub-ottima-
le stato evidenziato dallACT.
In questi ultimi, lintervento medico risulta meno in-
cisivo di quello adottato nei pazienti che richiedono la
visita.
Ad esempio il medico di famiglia conferma la tera-
pia in atto solo nel 22,2% degli asmatici non controllati
che richiedono la visita e nel 52,2 degli asmatici non
controllati che non la richiedono, e tale atteggiamento
si conferma per altri indicatori di decisione medica (es.
programmazione di visita di controllo o di visita specia-
listica). Paradossalmente i pazienti che non volevano
accedere al medico rimangono comunque meno visi-
bili, nonostante il risconto di ACT anomalo
13
.
Se si considera che luso dellACT tuttora limitato,
su un campione di 600 medici di famiglia il 42% rife-
risce di non usarlo mai e il 23% dichiara di non cono-
scerlo affatto (Antonicelli et al. dati non pubblicati) non
sorprendono i dati di scarso controllo della malattia.
Gli insufcienti riscontri di efcienza del modello
proposto dalle linee guida pongono due problemi: uno
relativo al merito biologico del modello di malattia, lal-
tro relativo alla gestione di lungo periodo di unaffezio-
ne cronica.
Per quanto attiene il primo punto, leffetto dei far-
maci di cui disponiamo stato valutato quasi esclusi-
vamente su un unico modello di malattia, individuato
dagli studi clinici controllati, cio lasma allergico di
gravit media del giovane adulto con inammazione
eosinola.
Questo modello, pur epidemiologicamente rile-
vante, non tiene conto della complessit biologica
dellasma bronchiale
14
.
I riscontri relativi ad asma eosinolo e neutrolo, alla
steroido-resistenza degli eosinoli, al ruolo di comorbi-
lit, obesit e fumo di sigaretta, alla possibile sovrap-
posizione tra asma e bronchite cronica sottolineano
limportanza di distinguere tra intervento terapeutico
tarato sulla descrizione dei sintomi da quello centrato
sulla interpretazione biologica della malattia.
Mentre il primo appannaggio del medico di fami-
glia, interpretare la biologia dellasma attraverso la fe-
notipizzazione del paziente compito dello specialista.
Commentario
Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 8
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In caso di discrepanza rispetto agli effetti attesi della
terapia, la fenotipizzazione indispensabile per sug-
gerire nuove strategie terapeutiche fenotipo-orientate.
Per quanto attiene la declinazione in termini di or-
ganizzazione sanitaria dei differenti livelli di complessit
dellasma, una sperimentazione positiva stata con-
dotta nellambito del servizio sanitario nlandese
15
.
Uno specico programma sviluppatosi nellarco di
10 anni, fondato su una diffusione capillare delle linee
guida, ha denito gli ambiti di intervento di medici di
famiglia e specialisti; i successi ottenuti sembrano indi-
viduare nel modello di erogazione dei servizi uno stru-
mento per migliorare lefcienza della terapia.
Un altro modello gestionale sperimentato in Gran
Bretagna quello del GP with special interest.
Nellambito di unassociazione di medici di famiglia,
che praticano medicina di gruppo, si individuano me-
dici con specico interesse per una patologia ad alto
impatto epidemiologico, che fungano da interlocutore
unico per tutti gli assistiti dello studio associato affetti
dalla patologia in questione e per la struttura speciali-
stica di riferimento.
Nel caso specico dellasma la gestione territoria-
le attraverso medici di famiglia specicamente forma-
ti alluso di strumenti (es. spirometro) e a modalit di
gestione del paziente, condivise con i centri specia-
listici sembra migliorare la gestione extraospedaliera
dellasma
11617
.
In effetti, modelli essibili dovrebbero rispondere in
modo pi appropriato alle necessit cliniche ed epide-
miologiche dellasma rispetto allo schema rigido delle
visite specialistiche prenotate da strutture amministra-
tive (CUP aziendali, regionali, ecc.).
Anche linserimento di nuove gure e levoluzione
delle tecnologie sono ulteriori elementi qualicanti in tal
senso.
Negli Stati Uniti stata creata la gura del asthma
educator, formato non solo per migliorare le abilit ma-
nuali nella erogazione delle bombolette spray, ma dota-
to di speciche competenze educative per intervenire in
modo continuativo sia sugli aspetti cognitivo-comporta-
mentali del paziente sia sullambiente in cui risiede.
Le nuove tecnologie (internet, smart-
phone) possono favorire la capacit del
paziente di prendere decisioni lontano
dal medico.
Le nuove tecnologie (internet, smartphone) attuan-
do la sostanziale scomparsa dei fattori tempo e spazio,
possono favorire la capacit del paziente, consapevo-
le delle caratteristiche della sua patologia, di prendere
decisioni lontano dal medico.
Sperimentazioni in tal senso, sono in corso in tutto
il mondo.
Si va dal semplice invio di SMS per ricordare auto-
somministrazione della terapia, a progetti di teleconsu-
lenza con monitoraggio internetassistito dellasma
18
.
probabile che per la maggioranza dei pazienti
asmatici nei prossimi anni non arriveranno farmaci pi
efcaci, ma miglioramenti dellefcienza di quelli attuali,
attraverso un uso innovativo di tecnologie in gran parte
gi disponibili.
Conclusioni
La discrepanza tra efcacia ed efcienza della tera-
pia dellasma in gran parte un problema di comples-
sit di gestione della malattia.
Si stima che solo nel 10% dei pazienti si constati
una reale inefcacia della terapia, per la restante quo-
ta la discrepanza efcacia/efcienza interroga medici
e Servizio Sanitario sulla necessit di modelli gestio-
nali pi adeguati alla complessit della malattia sia
in termini biologici sia in termini relazionali medico-
paziente
1920
.
Alla luce dellandamento epidemio-
logico urge uno sforzo che traduca la
mole di conoscenze gi disponibili in
modelli operativi pi vicini alle necessi-
t del paziente asmatico.
Alla luce dellandamento epidemiologico
21
, urge
uno sforzo che traduca la mole di conoscenze gi di-
sponibili in modelli operativi pi vicini alle necessit del
paziente asmatico
22
.
allarmante la sostanziale inerzia dei decisori sa-
nitari su queste tematiche, che rischia di rendere inso-
stenibili i costi sociali dellasma.
Bibliograa
1
McIvor RA, Chapman KR. The coming of age of asthma
guidelines. Lancet 2008;372:1021-2.
2
Travers J, Marsh S, Williams M, et al. External validity of ran-
domised controlled trials in asthma: to whom do the results
of the trials apply? Thorax 2007;62:219-23.
3
Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, et al. A new perspective
on concepts of asthma severity and control. Eur Respir J
2008;32:545-54.
4
Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guide-
line-dened asthma control be achieved? The Gaining Op-
timal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med
2004;170:836-44.
5
Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, et al. Overall asthma
control: the relationship between current control and future
risk. J Allergy Clin Immunol 2010;125:600-8
6
Lundbck B, Rnmark E, Lindberg A, et al. Asthma control
over 3 years in a real-life study. Respir Med 2009;103:348-55.
7
Cazzoletti L, Marcon A, Janson C, et al. Therapy and Health
Economics Group of the European Community Respiratory
Health Survey. Asthma control in Europe: a real-world evalu-
ation based on an international population-based study. J
Allergy Clin Immunol 2007;120:1360-7.
8
Kaptein AA, Hughes BM, Scharloo M, et al. Illness percep-
tions about asthma are determinants of outcome. J Asthma
2008;45:459-64.
9
Halm EA, Mora P, Leventhal H. No symptoms, no asthma:
the acute episodic disease belief is associated with poor
Commentario
Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 9
V. 28 n. 01 Febbraio 2013
self-management among inner-city adults with persistent
asthma. Chest 2006;129:573-80.
10
Tibaldi G, Clatworthy J, Torchio E, et al. The utility of the
Necessity-Concerns Framework in explaining treatment
non-adherence in four chronic illness groups in Italy. Chronic
Illn 2009;5:129-33.
11
Chetta A, Gerra G, Foresi A, et al. Personality proles and
breathlessness perception in outpatients with different grad-
ings of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:116-22.
12
Wechsler ME, Kelley JM, Boyd IO, et al. Active albuterol or
placebo, sham acupuncture, or no intervention in asthma. N
Engl J Med 2011;365:119-26.
13
Bettoncelli G, Magnoni MS, Tosatto R, et al. Il controllo
dellasma nei pazienti afferenti allo studio del medico di me-
dicina generale. Lo studio ACTIS. Riv Soc It. Medicina Gen-
erale 2010;5:28-36.
14
Busse WW. Asthma diagnosis and treatment: lling in the
information gaps. J Allergy Clin Immunol 2011;128:740-50.
15
Haahtela T, Tuomisto LE, Pietinalho A, et al. A 10 year asth-
ma programme in Finland: major change for the better. Tho-
rax 2006;61:663-70.
16
Levy ML, Walker S, Woods A, et al. Service evaluation of a
UK primary care-based allergy clinic: quality improvement
report. Prim Care Respir J 2009;18:313-9.
17
Cranston JM, Crockett AJ, Moss JR, et al. Models of chronic
disease management in primary care for patients with mild-
to-moderate asthma or COPD: a narrative review. Med J
Aust 2008;188(8 Suppl):S50-2.
18
van der Meer V, Bakker MJ, van den Hout WB, et al. Study
Group Internet-based self-management plus education
compared with usual care in asthma: a randomized trial. Ann
Intern Med 2009;15:110-20.
19
Szeer SJ. Advancing asthma care: the glass is only half full!
J Allergy Clin Immunol 2011;128:485-94.
20
Plsek PE, Greenhalgh T. Complexity science: the challenge
of complexity in health care. BMJ 2001;323:625-8.
21
de Marco R, Cappa V, Accordini S, et al. Trends in the preva-
lence of asthma and allergic rhinitis in Italy between 1991
and 2010. Eur Respir J 2012;39:883-92.
22
Krishnan JA, Schatz M, Apter AJ. A call for action: compara-
tive effectiveness research in asthma. J Allergy Clin Immunol
2011;127:123-7.