Leucemia linfatica cronica a cellule B\linfoma a piccoli linfociti La presentazione pu avvenire sia sottoforma di luecemia che di linfoma Sintomi: Astenia (perch vi anemia causata dalla aplasia della serie rossa a livello midollare) Frequenti episodi infettivi Linfadenopatia (se si manifesta come linfoma) con linfonodi di consistenza teso elastica mobili rispetto ai piani sottostanti. Solitamente il riscontro incidentale a seguito di un emocromo. Laboratorio: Numero dei linfociti circolanti >400000\ microL Eventuale anemia Striscio: Allo striscio di sangue ombre di Gumprecht Allo striscio linfociti tipici piccoli e omogenei Esame immunofenotipico: Allimmunofenotipo CD5 BOM: Alla BOM infiltrazione midollare Patogenesi: si possono avere fenotipi pre centro germinativo nei quali non abbiamo riarrangiamenti somatici e le zap 70 funzionano. Quindi queste cellule possono essere reclutate alla proliferazione e avranno dunque un carattere pi aggressivo con prognosi di 2 anni. Si possono altrimenti avere linfociti B della memoria nei quali la zap 70 non funziona e nemmeno il BCR e quindi hanno carattere meno aggressivo e una prognosi di 20-25 anni. Per quanto riguarda la patogenesi abbiamo due teorie che derivano entrambe dal fatto che vi sono delle aterazioni cromosomiche caratteristiche alla base che possono causarle. Un primo meccanismo sta nel fatto che tali alterazioni cariotipiche vanno a crare deficit di apoptosi da parte dei linfociti che non vengono stimolati dal corrispettivo antigene. La seconda ipotesi pi recente indica invece che tali linfociti siano sottoposti ad una continua stimolazione antigenica e quindi a una importante espansione clonale. possibile infatti che antigeni batterici e virali possano costituire lo stimolo proliferativo verso le cellule B specifiche che abbiamo subito una lesione genetica tale da promuoverne la sopravvivenza. Infatti i riarragiamenti che contraddistinguono questi linfociti B neoplastici sono spesso simili ad indicare un repertorio antigenico ristretto e con importanti similarit. In definitiva si pu affermarre che stimoli proliferativi e apoptotici si vanno a intersecare fra di loro. Per orientarci in un giudizio prognostico oltre ai parametri di Rai e Binet possiamo utilizzare: Numero di linfociti circolanti Tempo di raddoppiamento linfocitario Percentuale di linfociti atipici Grado di infiltrazione linfocitaria alla BOM Dosaggio dell beta 2 microglobulina sierica CD23 sierico Timidina chinasi sierica Complicanze: le principali cause di morte sono da ricercare nelle complicanze infettive della malattia. Si accompagna a defici immunologici che riuguardano si al immunita cellulo mediata sia quella umorale. Altra complicanza quella di una possibile trasformazione in una forma particolarmente aggressiva di linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule. Terapia: 1\3 dei pazienti wait and watch intervenendo soltanto se vi un aumento della gravit della clinica 1\3 che dopo un periodo indolente presenta segni di progressione della malattia e richiede a questo punto la terapia 1\3 che richiede terapia immediata perch presenta una forma aggressiva della malattia. La terapia di contenimento e prolungamento della soprabbibenza del paziente con farmaci antiproliferativi e anticorpi monoclonali.
Leucemia prolinfocitica B Molto rara in questo caso la diagnosi occasionale dato che dal punto di vista clinico il paziente solitamente molto sintomatico: febbre astenia infezioni tipiche da neutropenia splenomegalia importante epatomegalia 50% dei casi Laboratorio: anemia trombocitopenia linfocitosi <100000 Striscio di sangue: numerosi pro linfociti che superano il 55% del totale delle cellule linfoidi, cellule grandi con abbondante citoplasma a nucleolo prominente Immunofenotipo: CD20 CD19 Patogenesi: abbiamo che molte alterazioni coinvolgono il p53 e questo spiega laggressivit{ di questa fomra leucemica linfatica Terapia: la prognosi infausta con scarsa risposta alla terapia CHOP.
Luecemia a cellule capellute Sintomi: Astenia Calo ponderale Infezioni Splenomegalia Laboratorio: Pan citopenia Striscio di sangue: Cellule linfocitarie dotate di fini proiezioni filamentose del citoplasma richiamanti laspetto di un capello. Senza nucleoli Immunofenotipo: CD29;CD20;CD25;CD103;CD123 BOM: Punctio sicca Infiltrato di cellule leucemiche in un contesto di emopoiesi ridotta o normale. Patogenesi: queste cellule capellute esrpimono recettori integrinici in forma attivata. Questi possono essere determinanti per i fenomeni di homing e conferiscono alle cellule capellute un particolare tropismo per i sinusoidi splenici ed il midollo osseo. Non esprimono i recettori chemochinici responsabili del ricircolo linfocitario allinterno dei linfonodi. Queste caratteristiche spiegano lassenza di linfadenopatia. Infine la fibrosi midollare sembra dipendere dal fatto che le cellule leucemiche producano fattori come il TGF beta e il bFGF capaci di attivare le cellule stromali midollari in assetto fibrogenetico. Trattamento: non necessaria per le primme fasi dato ce la malattia tende a correre indolente per alcuni anni. Quando compaiano complicazione delle condizioni generali del paziente si attua la terapia. Si utilizzano analoghi purinici con completa remissione della malattia e aspettativa di vita normale. Pentostatina e cladribrina.
Linfoma follicolare Sintomi: Linfoadenopatie multiple e simmetriche a c arico di linfonodi superficiali in tutte le aree pi ricche di linfoghiandole non dolenti. Splenomegalia Sintomi sistemici inesistenti perch questi linfomi sono indolenti Biopsia linfonodale: Trasformaizone di cellule B del centro follicolare che fa si che si presenti una commistione di cellule centro follicolari comprendente centrociti, centroblasti e cellule dentritiche arrangiati a costruire almeno in parte strutture linfonodali. Struttura linfonodale appare conservata. Immunofenotipico: CD19;CD20 Citogenetico: Iperespressione delle Bcl-2 per traslocazione accanto al promotore del gene IGH determinando un aumento della proteina antiapoptotica con immortalizzazione della cellula. Terapia: lorientamento quello di procrastinare la terapia finch non copaiono sintomi sistemici o ad un aumento delle linfoadenopatie. Comunque le cellule sono poco sensibili ai chemioterapici dal momento che poche di loro sono in ciclo re plicativo.
Linfomi della zona marginale Possono avere localizzaizone linfonodale extranodale e splenica e riconoscono un origine dalla zone marginale del follicolo linfoide. Abbiamo piccoli linfociti accompagnati da immunoblasti, centroblasti plasmacellule e eosinofili. Il linfoma nodale della zona marginale rappresenta lentit{ meno caratterizzata. La localizzazione esclusivamente linfoghiandolare senza il coinvolgimento splenico e midollare e ha un percorso indolente. Le cellule leucemiche si dispongono nellarea interfollicolare e\o nella zona marginale. Il linfoma splenico ancheesso raro si caratterizza per la presenza di splenomegalia e dolore addominale con citopenie periferiche e sintomi B. La diffusione delle cellule leucemiche si estende anche al midollo osseo e al sangue periferico e ovviamente alla milza dandomi splenomegalia. Immunofenotipo CD20;CD19;CD79. Tipicamente quando si parla del linfoma della zona marginale si parla della neoplasia che insorge nel tessuto linfoide associato alle mucose, il MALT. Ci solitamente dovuto ad un disordine infiammatorio cronico caratterizzato a livello dei tessuti epiteliali come pu essere linfezione dal H. Pylori. Sono linfomi in genere poco aggressivi che regrediscono con la semplice terapia antibiotica nelle forma antigene dipendenti come in HP mentre in quelle antigene indipendenti serve anche una terapia citotossica. Altre forme di linfoma della zona marginale si possono riscontrare in corso di malattie autoimmuni.
Linfoma linfoplasmocitico Abbiamo infiltrazione sistemica in particolare di linfonodi , milza e midollo osseo di una popolazione cellulare formata da linfociti plasmacitoidi e plasmacellule. Allo striscio sono riscontarbili i corpi di Dutcher che sono delle piccole protrusioni citoplamsatiche contenenti accumuli di Ig. Sintomi: Astenia Calo ponderale Linfadenopatia Epatomegalia Splenomegalia. Anemia da infiltrazione midollare Abbiamo inoltre la produzione di una paraproteina monoclonale facente parte della classe M che pu indurre iperviscosit plasmatica. Alla viscosit plasmatica si possono associare anche sintomi neurologici e alterazioni visive olte che a sanguinamenti muco cutanei per la formazionie di complessi tra macroglobuline e fattori della coagulazione.
Linfoma diffuso a grandi cellule B Pu palesarsi come una forma primitiva o come forma secondaria derivante da un altro linfoma a basso grado di malignit. il linfoma NH pi frequente. Sintomi: Linfoadenomegalie con Bulky che possono aderire ai tessuti circostanti dandomi infiltrazioni e ulcerazioni. Sintomi sistemici infatti pu interessare vari organi e richiede quindi la biopsia quando si va a trovare lanomali nellorgano coinvolto. Raro comunque linteressamento del fegato e del midollo. Biopsia: presenza di grandi cellule B Immunofenotipo: CD19;CD20;CD79 Patogenesi: la cellula di origini probabilmente il centroblasto che trasformandosi cresce al di fuori del follicolo in modo diffuso sovvertendo la struttra del linfonodo. Si riscontra spesso una iperespressione del Bcl-6, un gene che regola la formazione dei centri germinativi. Abbiamo iperespressione di questo gene per traslocazionei accanto al trpmoter del gene IGH che potrebbe portare ad uninattivazione del p53. Si riscontra spesso anche una anomalia del Bcl- 2. Terapia: R-CHOP Un tipo particolare quello a cellule mediastiniche che si presenta tipicamente come bulky mediastinico e a verosimile origine timica spesso con sintomatologia cavale o respiratoria. Buona la prognosi.
Linfoma/ leucemia di Burkitt un tumore molto aggressivo e si associa allinfezione da EBV il quale infatti infettando i linfociti B ne produce lattivazione e limmortalizzazione favorendo cosi la trasformazione neoplastica mentre nella forma endemica importante il ruolo svolto dallaagente eziologico della malaria. Sintomi: Linfadenopatia periferica Grosse masse extranodali in sede prevalentemente cervico facciale ileale o peritoneale Eventuale invasione di organi con effetti correlati dalla loro disfunzione (intestino, rene mammella) Biopsia: cellule di media grandezza con nuclei rotondi e multipli nucleoli e citoplasma basofilo dato lelevato indice mitotico che caratterizza queste cellule. Patogenesi: traslocazioni che giustappongono il protoncogene c-myc al promoter delle catene pesanti delle immunoglobuline IGH sul cromosoma 14
Linfoma mantellare Sintomi: Linfadenopatia palpabile Sintomi sistemici Coinvolgimento intestinale in pazienti con poliposi linfomatoide dellintestino crasso. Coinvolgimento SNC Biopsia: cellule linfoidi di taglia piccola o media richimanti i centrociti o le piccole cellule B del mantello. CD20,CD19, CD79 Patogenesi: traslocazione 11-14 che comporta una giustapposizione del gene della ciclina D1 al promotore dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline IGH con conseguente iperespressione della ciclina e progressione verso la fase S del ciclo cellulare. Fase 1 i linfociti trasformati portano ad un ispessimento del matello senza invadere il follicolo Fase 2 linfiltrato invade i follicoli fino a sovvertire alla fine la struttura linfonodale.
Linfoma linfobalstico a precursori B e T Si presentano prevalentemente come leucemia anche se in una minoranza di casi possono anche manifestarsi come linfomi. In tutte e due le forme ci troviamo davanti a linfomi particolarmente aggressivi. Forma B: Sintomi: Astenia Pallore Diatesi emorragica Infezioni Linfoadenopatie Epato\spleno megalia Tumefazione testicolare Infiltrazione cutanea SNC Laboratorio: pancitopenia BOM: insufficienza midollare Forma T: Sintomi: Segni di insufficienza midollare Epato\splenomegalia Linfadenopatia SNC
NEOPLASIE A CELLULE T MATURE Sindrome di Sezary\ micosi fungoide Prevalentemente osservato dal dermatologo. il pi frequente linfoma T. Per parecchi anni la presenza di chiazze rosso brune squamose cutanee. Placche infiltrate e rilevate Modularit fungiformi bruno violette. La diagnosi si basa sulla clinica e viene poi confermata dalla biopsia cutanea. La condizione di una eritrodermia desquamante diffusa su tutto il corpo viene definita sindrome di Sezary. Si tratta con glucocorticoidi dati per via topica, mostarde azotate e foto terapia e radiazioni ultraviolette anceh se si tratta solo di terapie palliative. comunque una malattia a progressione lenta.
Linfoma T a cellule periferiche Hanno un comportamento particolarmente aggressivo ma con un immunofenotipo T cellulare maturo. Sintomi: Linfoadenompatia generalizzata associata a sintomi B Segni di scompenso midollare Interessamento gastroenterico Biopsia (reperti abbastanza caratteristici): Alterazione diffusa dellarchitettura linfonodale Popolazione neoplastica composta da una miscela di cellule T maligne di varie dimensioni Frequete presenza di un infiltato di cellule reattive come eosinofici e macrofagi Viva angiogenesi Prognosi infausta.