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VHL
CASO CLINICO:
Signore di 70 anni giunto in dipartimento Sintomi: dolore aspecifico addominale, stipsi ostinata
La stipsi spesso viene sottovalutata invece insieme alla diarrea e alle alterazioni dellalvo possono essere molto importanti Anamnesi patologica remota: ipertensione arteriosa trattata con ace inibitori ipertrofia prostatica benigna in trattamento con finasteride e un alfa litico, la tamlusosina (che il suo enzima)
lfinasteride viene utilizzato per bloccare la parte enzimatica del testosterone mentre per quanto riguarda lalfa litico oggi si usa nella terapia dellipertrofia prostatica benigna. E.O: condizioni generali discrete(non buone quindi pz probabilmente era sofferente), vigile, lucido, orientato, eupnoico a riposo, asintomatico per angor e cardiopalmo azione cardiaca ritmica con FC di 80 bpm e PA di 140/90 mmHg Addome: adiposit viscerale, trattabile, leggermente dolente e dolorabile alla palpazione profonda a livello del fianco sx, peristalsi presente. Torace ndr
Esami da laboratorio: Hb : 10.8g/dl quindi Anemia (ricordo che la diagnosi di anemia si fa con i valori di emoglobina) GB: 11.000/mm3 = leucocitosi PTL: 550.000/mm3= piastrinosi Creatininemia : 1.3mg/dl = Alterazione della funzionalit renale (lieve insufficienza renale) Elettroliti nella norma
Emogasanalisi: normale: pH: 7.43 pCO2: 40,8mmHG pO2: 86mmHg HCO3- : 25,6mmol/l SatO2: 98%
(la prima cosa che si fa in ambiente ospedaliero perch ci dice tantissime cose, lo stato del ph, dellequilibrio acido base, se voi leggete i case report la prima cosa che vedete lemogasanalisi) Eco addome: formazione solida disomogenea ipoecogena a livello del rene sx, diametro 8,6 X 7,6 cm a sviluppo prevalentemente esofitico dal terzo medio del rene che mostra vascolarizzazione perilesionale con alcuni piccoli rami intra-lesionali di tipo venoso. Questo il quadro di una neoplasia perch una formazione esofitica, ipoecogena, ha vascolarizzazioni intra-lesionali ed grande. Questa lesione veniva studiata con TC delladdome superiore che evidenzia una grossa formazione a livello del rene con le caratteristiche che gi erano state ben evidenziate dall ecografia, una lesione espansiva disomogenea; le lesioni ipoecogene erano lesioni di tipo necrotico emorragico . Lalvo stitico, diarroico, alterno deve essere sempre ben inquadrati. Il pz ha fatto una pancolonscopia e anche qui si vede una formazione polipoide a livello della giunzione retto sigmoidea; lesame bioptico era di sospetto adenocarcinoma. Quindi questo pz con sintomatologia addominale e stipsi ostinata evidenzia due patologie neoplastiche, una a livello del rene sx e una lesione a livello della giunzione retto sigmoidea. Il pz viene inviato al chirurgo che fa una doppio intervento in contemporanea cio fa una nefrectomia sx e una emicolectomia sx. Esami istopatologici: 1. adenocarcinoma del grosso intestino della variet acinare a medio grado di differenziazione; pT2 pN0pMXx stadio 1 G2 Stadio di Dukes A 2. ca. renale del tipo a cellule chiare a basso grado di differenziazione del diametro massimo di cm 9; pT2 pN0pMx Stadio 2 senza metastasi n loco regionale n a distanza Quindi lesame istopatologico conferma che trattasi di 2 adenocarcinomi, uno del grosso intestino e uno a cellule chiare del rene. Il pz stato seguito e ha fatto dei controlli clinici e radiologici annualmente. Dopo 5 anni dallintervento a una TC di controllo si evidenzia a carico del surrene di dx un aumento di volume con una formazione di 5 cm di diametro con una zona interna colliquata di tipo probabilmente emorragico. Questa lesione stata sottoposta a screening : studio della corticale e della midollare del surrene: incremento delle metanefrine urinarie , dellacido vanimaldelico (VMA), cromogranina A
Monitoraggio della pressione delle 24 ore (serve anche per vedere se c mancata caduta notturna della pressione arteriosa cio pz cosiddetti non dipping che nel 50 % dei casi nascondono una causa secondaria di ipertensione arteriosa ) : nonostante il pz prendesse ace inibitori la p.a. non era a target e non aveva la caduta notturna fisiologica della p.a.
Ecocardiografia: ipertrofia concentrica da rimodellamento secondario allo stato ipertensivo del ventricolo sx mentre non erano presenti altre alterazioni degne di nota. Il pz non aveva la classica triade del feocromocitoma: cardiopalmo, cefalea, sudorazione. Queste sono lesione apparentemente asintomatiche. Scintigrafia con metaiodiobenzilguanidina (MIBG che il radio tracciante che si usa per questi tipi di tumore in quanto il uptake della minge pari a quello della noradrenalina): marcata concentrazione del radiofarmaco a livello della lesione surrenalica dx per cui ci conferma che quella lesione a carico del surrene di dx era un feocromocitoma.
Dopo una preparazione adeguata allintervento il pz stato sottoposto a surrenectomia laparotomica dx ; poich aveva gi subito altri interventi alladdome c controindicazione allesecuzione in via laparoscopica. Questo pz ha quindi almeno 3 neoplasie . Il follow up importante visto che permette di seguire il pz e leventuale sviluppo di altre neoplasie, si pu dire che si guariti da una neoplasia solo se si certi che si muore per altra causa. Quesito fondamentale: cosa collega queste neoplasie? Ci deve essere un comune denominatore, in medicina spesso le cose sono collegate. Con il sospetto che ci fosse un collegamento genetico stato fatto uno studio molecolare del DNA per la ricerca delle mutazioni del protoncogene RET (negli esoni 10,11,13,14,15,16), dei geni della succinil deidrogenasi forma b e d e del VHL. Loncogene del Vhl stato trovato mutato a livello dellesone 1
Decorso del pz
Vista la mutazione il pz stato sottoposto a ricerca di altre neoplasie. Ha effettuato: angiogramma retinico che era nella norma RMN cerebrale e cerbellare nella norma, studio dellalbero genealogico: padre deceduto a 67 per cause ignote e madre deceduta a 95 per senectus, non cerano evidenze di patologie neoplastiche per cui hanno pensato che lui fosse il primo portatore della mutazione, un ex novo. Poi invece abbiamo visto che cera un fratello di 67 anni che aveva la stessa mutazione ma non ha dato la presenza di neoplasie tranne cisti a livello renale, figli esenti da mutazioni.
Pz seguito annualmente
Controlli nella norma. Terapia con ace inibitori e calcio antagonisti : pressione ben controllata Follow up a 3 anni (dallasportazione del feocromocitoma) :TC mostra linfonodi in sede sopraclaveare dx, polmoni espansi che facevano pensare a una patologia ripetitiva cos come la presenza di una voluminosa linfadenopatia in corrispondenza della regione sottocarenale e in pi erano presenti alcune lesioni a livello delle ali iliache. Pet, fatta per le ripetizioni metastatiche polmonari, a livello delle ali ischiatiche, dei linfonodi, eseguita con il 18 fuorodesossiglucosio, aveva in parte confermato la presenza di alterato pattern metabolico delle lesioni evidenziate in TC. Per le lesioni polmonari il pz ha fatto broncoscopia con agobiopsie con citologico che conferma essere ripetizioni metastatiche del ca. di origine renale. Questo vuol dire che nel follow up il pz ha presentato prosecuzione della malattia iniziale (ca. renale e adenocarcinoma del colon). Il pz stato sottoposto a chemioterapia mirata con gemicitabina, vinorelbina, interleuchina2 e interferone. Il pz deceduto.
DIAGNOSI
Secondo Melmon si fa oppure oppure storia familiare di un emangioblastoma con presenza di un emangioblastoma o di un interessamento di un altro organo bersaglio. presenza di un emangioblastoma associato a un tumore di un altro organo in presenza di 2 o pi emangioblastomi retinici e/o del SNC
Se avessimo preso questa classificazione non avremmo potuto fare diagnosi nel nostro pz perch non aveva emangioblastoma. Quando devo sospettare questa patologia?: pz con angiomi retinici , pz con angiomi cerebellare, pz con angiomi spinali, pz con ca. renale soprattutto quando bilaterale, pz con feocromocitoma ( quello che viene detto feocromocitoma sindromico in cui si parte dal feocromocitoma e poi si scopre la mutazione e altre patologie), pz con cisti pancreatiche ( non pz con cisti da pancreatite acuta o cronica!)
Negli ultimi anni un grande aiuto alla diagnosi venuto dallo studio della genetica molecolare. VHL un oncosoppressore, si trova sul cromosoma 3p25-p26, codifica per 213 amminoacido a ha diverse funzioni, quella pi importante che interagisce su un blocco di una proteina denominata HIF che una proteina inducente ipossia, fondamentale nella neoangiogenesi, nella neoformazione. Quindi quando questo oncogene ben funzionante tiene a freno questa proteina; se il VHL non funzionante questa proteina provoca lattivazione di altre proteine come VEGF e PDGF che sono fattori di crescita nei vasi endoteliali che stimolano la neoformazione, infatti i due ricercatori avevano scoperto patologie con proliferazione a livello dei vasi (emangioma retinico e cerebellare).
EMANGIOBLASTOMA RETINICO
frequentemente la prima manifestazione clinica a comparire Deve essere gi ricercata in et pediatrica a partire dai 6 anni di vita Alla fluorangiografia si vede come la lesione periferica rilevata rossa ovalare con circolo tortuoso di vasi neoformati Se non trattato pu portare al distacco della retina e a cecit
DEGENERAZIONE CISTICA
Colpiscono prevalentemente il rene, ma anche il pancreas ed il fegato Raramente induce insufficienza dorgano Rene interessato nel 60-80% dei casi sotto forma di cisti renali semplici o solide che possono con il tempo degenerare in ca. a cellule chiare Sono lesioni solide frequentemente bilaterali Stessa incidenza in entrambi i sessi Il tumore spesso si associa alla presenza di cisti
CISTI PANCREATICHE
Presenti nel 15-40% dei pazienti affetti da VHL Raramente sono associate ad insufficienza dorgano o diabete Asintomatiche, infatti spesso sono dei reperti incidentali, spesso si parte dalla cisti e poi si arriva a fare la diagnosi di malattia di Von Hippel Lindau Tumori neuroendocrini pancreatici spesso non secernenti possono metastatizzare
FEOCROMOCITOMA
Pu a volte essere lunico tumore presente, in alcune casistiche arriva al 38 % della malattia paucisintomatico: nel nostro pz non aveva dato nessun segno dal punto di vista clinico Lassenza di alterazioni di laboratorio (catecolamine e metaboliti) non consentono di escludere la diagnosi di feocromocitoma
Uno studio italiano che ha messo insieme diversi casi italiani ha concluso che la presenza del feocromocitoma nei pz che hanno al malattia di VHL intorno al 10% Un altro studio fatto con un gruppo tedesco ha evidenziato che questa patologia si appalesa in et giovanile, et media di 18 anni. Ovviamente la patologia si pu trovare in qualsiasi et infatti il nostro pz aveva 70 anni. Le patologie che si associano al feocromocitoma possono essere diversificate. Dal punto di vista del laboratorio ci che differenzia il feocromocitoma sporadico da questo che mentre in quello sporadico la catecolamina secrete ladrenalina, in questi pz maggiormente secreta la noradrenalina. Questo ha un diverso significato clinico infatti i pz che producono adrenalina sono quelli che hanno pi sintomi e cio cardiopalmo, sudorazione, picchi ipertensivi, cefalea; quelli che hanno la secrezione di noradrenalina possono essere paucisintomatici , hanno un incidenza bassa di ipertensione arteriosa in confronto al 70% dei casi feocromocitoma sporadico. Spesso questi pz hanno tumore bilateralmente
FOLLOW UP
Controllo annuale di: Visita clinica Monitoraggio pressorio Dosaggio delle metanefrine urinarie totale, frazionate plasmatiche
perch possono determinare feocromocitoma nel surrene controlaterale oppure avere alla diagnosi solo emangioblastoma e sviluppare successivamente un feocromocitoma. Ogni 2 anni TC /RMN collo, torace, addome, pelvi e RMN cerebrale Scintigrafia con MIBG
Oggi grazie allo studio molecolare si stanno studiando i casi di adenocarcinomi del colon e si visto che alcuni di questi hanno delle mutazioni del VHL tutti i tumori nascono dai vasi. Un domani si potrebbe combattere i tumori bloccando la neoangiogenesi, per cui non avremo pi le chemioterapie ma avremo farmaci intelligenti.
MARCATORI TUMORALI
Laltra volta abbiamo detto che non dobbiamo intenderli come dei marcatori veri e propri cio non sono di per s un marker vero e proprio di patologia, possono essere degli indicatori. CEA :glicoproteina oncofetale espressa dalle cellule mucosali e sovraespressa nelladenocarcinoma soprattutto nel ca. del colon retto. Viene anche prodotta nel periodo fetale per poi scomparire Elevata nel 35-75% dei casi nei timori maligni del colon retto, nello stomaco, nel pancreas fegato, mammella,cervice, ovaio, nelle vie urinarie e nella tiroide Presente anche nei fumatori Valori di CEA alti non fanno diagnosi di tumore, deve essere riportato nel contesto del pz; non si fa diagnosi con i marcatori tumorali. Queste sostanze sono degli indicatori importanti soprattutto nel follow up dei pz. Calcitonina se torna ad essere elevata dopo un intervento chirurgico sta a testimoniare una ripresa di malattia, come anche la tireoglobulina nei tumori della tiroide. Queste sostanze quindi non hanno una valenza diagnostica perch possono essere aumentate per diversi motivi. Le linee guide ci dicono che non sono raccomandati nello screening , la diagnosi deve essere il pi possibile cito-istologica, questi marcatori servono solo per il follow up.
DE TOMA
Per fare uno studio randomizzato invece prendiamo pz che sono stati trattati diversamente ( uno trattato con un farmaco, unaltro con un altro farmaco, un altro operato) poi facciamo un analisi a posteriori(a 3 a 5 a 6 anni) mischiamo i casi e vediamo random quali sono i risultati. In ventanni lincidenza di questa patologia raddoppiata Lincidenza aumentata ma la mortalit si mantiene costante per cui possiamo dire che di tutti i tumori che si presentano nel nostro organismo il tumore differenziato della tiroide quello tra i pi benigni in assoluto. Storia naturale e della sopravvivenza totale a distanza a 10 anni 90% e nei giovani 98% quindi let{ un fattore indipendente, a 20 anni la sopravvivenza del 78% persistenza di malattia residua totale va dal 5 al 20 % metastasi a distanza scarse mortalit per malattia 5% : cio di tutti i pz trattati o non trattati soltanto il 5% ha mortalit dovuta alla malattia stessa e questo rende difficile lattuazione di studi prospettici.
I differenziati ( Papillifero e follicolare) rappresentano quasi l85% di tutti i tumori della tiroide. Classificazione istologica: Papillifero e follicolare :differenziati t. midollari della tiroide: grado intermedio anaplastica
Le varianti (colonnare, sclerosante, insulare) sono per gli specialisti , non necessario che le ricordiate.
La classificazione che vi ho appena descritto supportata da studi di genetica molecolare che mostrano geni distinti con piccolissime sovrapposizione ed riuscita a spiegare comportamenti biologici diversi che non rientrano nei canoni. Per esempio la variante follicolare del ca. papillifero condivide degli oncogeni con il ca, follicolare. Vi devo fare una premessa: i ca. della tiroide partono tutti dal follicolo, non pensiate che il papillifero diverso dal follicolare, la partenza sempre il follicolo poi latteggiamento, la manifestazione diversa, uno a papille un altro assume un aspetto pi vicino ai follicoli, quindi la matrice sempre la stessa, partono tutti dai follicoli, dalla stessa cellula. Facendo un ago aspirato si pu fare diagnosi di papillifero. Se c un nodulo della tiroide, se papillifero si vede subito se follicolare no perch nel follicolare la diagnosi si fa soltanto se la capsula invasa oppure no, se ci sono trombi neoplastici oppure no quindi con lagoaspirato non si pu fare diagnosi di follicolare. Nel follicolare i protocolli internazionali negano la veridicit{ dellesame agoaspirato.
Fattori di rischio
Tutte le societ che si interessano di questi argomenti(AMES, AGES, MACIS,MSKCC) hanno messo appunto una serie di fattori di rischio. Secondo la classificazione MSKCC sono i G.A.M.E.S. che vuol dire grado, et, metastasi, estensione della malattia e diametro Alla Mayo Clinic usano A.G.S. age =et grade=grado istologico size=diamtetro In nessun sistema lo stato linfonodale un fattore prognostico. La classificazione internazionale TNM (tumor, node, metastasis); nei differenziati lo stato linfonodale non viene preso come fattore prognostico e soltanto lages contempla il grading del tumore e non viene utilizzato perch il ca. papillifero nel 95% dei casi ben differenziato quindi non esiste. Il sistema TNM ha recentemente cambiato la definizione di T1 di un tumore da 1cm a 2 che non si avvicina pi alla definizione patologica del micro carcinoma perch questo va fino a 0.9-1cm. Let{ un fattore di rischio: qualsiasi T cio qualsiasi diametro del tumore, qualsiasi N e qualsiasi metastasi meno di 45 anni PRIMO STADIO pari o superiore a 45 anni ci vuole il T1 per definire il primo stadio.
C il picco a 40-49 di incidenza e poi scende. Come ha influito la pollution radioattiva sullinsorgenza dei tumori? La pollution radioattiva ha inciso in un modo statisticamente rilevante perch facendo una meta analisi e vedendo si visto che a 5 anni da Chernobyl nelle zone limitrofe e a distanza lincidenza dei tumori della tiroide quintuplicata soprattutto nella parte nord della Polonia, quindi c sicuramente un nesso tra radioattivit e tumori della tiroide. Questo giustificato e avvalorato dal fatto che i bambini che allet{ si 2 , 3,4,5 anni che veniva sottoposti ( oggi non si fa pi) a terapia radiante per linfomi e altro sviluppavano con un incidenza del 200% i tumori differenziati della tiroide. Quando si fa una scheda a un pz con tumore differenziato della tiroide dovete chiedere sempre se stato sottoposto a radioterapie o a terapie radianti . Se noi vediamo al sopravvivenza, sotto i 45 anni la sopravvivenza a 10 anni del 97% a 20 anni del 96 %. Per pz che hanno et superiore a 45 anni la sopravvivenza pi bassa. (la sopravvivenza del tumore del pancreas a 6 mesi del 20%!) C differenza tra sesso maschile e femminile ( maggiore nel sesso femminile) In base alle dimensioni: se il tumore meno di 4cm la sopravvivenza a 20anni del 91%, oltre i 4cm hanno sopravvivenza a 20 anni del 56 %; fra i differenziati il papillifero quello che va meglio 91% a 10 anni e 87% a 20 anni; il follicolare 83% a 10 anni e 66% a 20 anni. Uni focale vs multifocale: multifocale(?) sopravvivenza a distanza migliore.
Se linfonodi negativi (N0) la sopravvivenza 88% a 10 anni e 86% a 20 anni Se N+ la sopravvivenza 84% a 10 anni e 82% a 20 anni quindi N non un indice prognostico, caso unico in tutti i tumori! Ovviamente il discorso delle metastasi a distanza incide :M0 sopravvivenza 90 %,M+=50% La mancanza di dati conclusivi, la difficolt{ allesecuzione di studi prospettici randomizzati, la mancanza di valutazione delle categorie a rischio rendono difficile effettuare un discorso dal punto di visto nosografico e di un protocollo terapeutico
Paratiroidi: sono 4 ghiandole (2 sup e 2 inf), producono il paratormone che entra nel metabolismo del calcio in vari punti: aumenta assorbimento del calcio a livello intestinale, favorisce riassorbimento a livello del tubulo contorto e mobilizza il calcio dalle ossa. Ipoparatiroidismo transitorio : se delle 4 ne sono state lesionate 2 o 3 per una funziona, questa con il tempo si ipertrofizza e d il paratormone necessario; se invece per problemi tecnici o di vascolarizzazione tutte e 4 le paratiroidi dono inservibili abbiamo ipoparatiroidismo permanente che grave perch il pz deve prendere per tutta la vita vit. D e 4-5g di calcio e se si dimentica di prendere una dose ci sono molti problemi. Le lesioni del nervo laringeo ricorrente: transitorie 1,8 4% , definitive 0,8-1,3%, bilaterali 0,6% 0,6% significa che sono 6 per mille , sapente quanti interventi si fanno ogni anno in Italia? In Italia ogni anno 18-20 persone vanno incontro a lesione bilaterale. Ipocalcemia transitoria dall 0,1 al 43%, permanente 0,5-9%; ogni 100 pz 9,3 possono avere ipoparatiroismo permanente, per nei centri specializzati meno del 2%; questo vuol dire che devono essere operati alla tiroide da centri specializzati che hanno basse percentuali di complicanze. Dopo una tireodectomia con linfonodi positivi fate una linfadenectomia? Questo un altro punto molto dibattuto e per specialisti, vi dico solo che i linfonodi del collo sono divisi per vari livelli. La regola per i t. differenziati della tiroide: la linfoadenectomia si fa se ci sono linfonodi palpabili allesame del collo, se ci sono linfonodi aumentati ecograficamente, se si fa citologia e ricerca TG nel liquido di lavaggio attraverso puntura del linfonodo (il kit di immunoistochimica costa quindi questo viene fatto solo in pochi centri) .
La linfadenectomia si fa dei livelli 2,3,4,5,6, il livello 1 non si fa. Adesso i protocolli terapeutici cominciano ad essere omogenei; il discorso complicato riguardo i temi della genetica e della diversa incidenza tra aree geografiche;oggi poco probabile che ci siamo ancora carenze alimentari di iodio anche se persone che vivono sulla costa hanno unincidenza minore.
Angela Ciciriello