Lez n° 20 Anatomia Patologica 13/12/2018

Prof: Rodolico
Argomenti: Tiroide, tumori della tiroide
Sbobinatore: Silvia Testasecca
Controllore: Ornella Iacono Fullone

TIROIDE
Anatomia
La tiroide è una ghiandola facilmente palpabile e visibile allo specchio, la comparsa di un nodulo infatti si
nota facilmente in quanto è un organo superficiale localizzato nella regione anteriore del collo, davanti e
lateralmente alla laringe. Ha un peso intorno ai 20 grammi, presenta due lobi di circa 4X2,5X2,5 cm
ciascuno e l’asse maggiore di un lobo tiroideo è circa 3,5-4 cm; presenta anche un istmo di circa 2X0, 5X2
cm e nel 40% dei soggetti è presente il lobo piramidale, che origina dall’istmo e non è altro che il residuo
del dotto tireoglosso. La tiroide è dotata di una capsula vera e propria molto sottile, da questa capsula origina
la guaina peritiroidea che fissa l’organo alla laringe, alla trachea e ai fasci vascolo-nervosi del collo.

La tiroide contrae stretti rapporti di contiguità posteriormente con il fascio vascolo-nervoso del collo in cui si
trova l’arteria carotide comune, la vena giugulare ed il nervo vago, questi dati anatomici sono importanti da
ricordare poiché, da un punto di vista chirurgico la tiroide non pone particolari problemi in condizioni di
normalità ma dinanzi a neoplasia aggressiva che si estende oltre la capsula, o nel momento in cui il pz,
rimandando continuamente l’intervento, si presenta con un gozzo esagerato, con un aumento volumetrico
importante che si estende fino alla regione restrosternale e lateralmente, vi possono essere seri problemi, per
i rapporti di vicinanza con le strutture vascolo-nervose, nel cercare di preservare queste.

Istologia

La struttura istologica è molto semplice, il tessuto tiroideo ha un’organizzazione in follicoli, ci sono dei
follicoli più o meno similari tra loro che possono presentare variazioni della circonferenza a seconda della
sezione di taglio. Se andiamo a vedere con ingrandimento maggiore la struttura dei follicoli, possiamo
apprezzare che sono tutti quanti delimitati da un singolo strato di cellule follicolari, elemento fondamentale
della tiroide, in quanto cellule deputate alla produzione di ormone tiroideo e alla sua secrezione, e all’interno
del follicolo troviamo la colloide; nell’interstizio vi sono le cellule interstiziali, dette anche cellule C o
parafollicolari, che producono calcitonina e si trovano fuori dai follicoli. Hanno diversa origine e di
conseguenza danno luogo a un’altra categoria di carcinomi, quali appunto i Carcinomi midollari.
Per ciò che riguarda la patologia non neoplastica, quella più frequente è il gozzo endemico, che comporta
un’alterata funzionalità della tiroide a causa della carenza di iodio e un sovvertimento della normale
struttura, legato all’ accumulo di colloide dentro i follicoli che risultano essere dilatati in modo abnorme.

Possiamo vedere quindi che le lievi variazioni dei follicoli sono normali e nell’interstizio, oltre le cellule C
parafollicolari, ci sono le strutture vascolari, come in tutte le ghiandole a secrezione endocrina che sono
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quindi particolarmente vascolarizzate in modo da poter riversare il contenuto ormonale in circolo. Per tale
motivo, una delle principali problematiche della citologia tiroidea, nel momento in cui si fa un agoaspirato, è
la contaminazione di abbondanti emazie, non dovuta all’inesperienza dell’operatore o a una cattiva
aspirazione, ma al fatto che l’organo è notevolmente vascolarizzato e quindi non si può fare a meno di
aspirare una discreta componente ematica oltre alle cellule follicolari.

Nota del controllore: il professore mostra un’immagine in cui è apprezzabile la struttura del follicolo con
l’epitelio follicolare monostratificato e la colorazione immunoistichimica della calcitonina, che ci permette
di identificare le cellule C al di fuori dei singoli follicoli. In assenza della slide e non avendo trovato
un’immagine analoga, ho inserito questa per schematizzare la struttura.

TUMORI TIROIDEI
Tumori primitivi si dividono in epiteliali e non epiteliali, ciascuna categoria suddivisa in benigni e maligni.
E’ rara la sede secondaria di metastasi a livello tiroideo, è possibile, ma è poco probabile. I tumori tiroidei,
soprattutto le forme maligne, non sono frequenti, hanno una bassa incidenza di 30-60 casi per milione di
abitanti, in Sicilia questa incidenza è molto più alta, ed in particolare Sicilia e Giappone sono quelle aree
geografiche che registrano la maggior incidenza mondiale. Una possibile ipotesi potrebbe essere il fatto che
siano aree vulcaniche e che quindi le falde acquifere presentino maggiore concentrazione di alcuni ioni o
sostanze che predispongano all’insorgenza di tumori tiroidei.
In Sicilia è presente il registro dei tumori della tiroide e come azienda, annualmente si contribuisce con circa
50-70 casi di carcinomi differenziati della tiroide. Tuttavia, non si parla di tumori maligni ai vertici della
classifica per mortalità ma di una neoplasia che presenta la mortalità più alta di tutti i tumori maligni delle
ghiandole endocrine.

L’ipotesi eziopatogenetica dà importanza a:

 irradiazione;
 ereditarietà, in quanto vi sono studi che dicono che nell’ambito degli stessi nuclei familiari c’è una
certa predisposizione. Inoltre, sappiamo che questa è importante per l’insorgenza del Ca midollare,
dal momento che il 20% di questi tumori è familiare;
 razza, può essere un fattore predisponente.

TUMORI EPITELIALI BENIGNI

ADENOMA FOLLICOLARE
Si tratta di un nodulo capsulato che non dà segni istologici di invasione di vasi e la capsula che lo delimita
non è a sua volta invasa dalla proliferazione cellulare. In base a questi elementi, sulle sezioni istologiche il
patologo fa diagnosi di adenoma follicolare e le cellule che proliferano sono cellule che hanno le stesse
caratteristiche delle normali follicolari; ci accorgiamo che la tiroide presenta un adenoma poiché è facilmente
visibile come una “pallina” nel collo, che verrà confermata poi con un’ecografia. Non si tratta di un nodulo
cistico, si esclude un’alterata funzionalità dell’organo (non è quindi il classico “gozzo colloideo”) ma si tratta
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di un nodulo solido, di solito ipoecogeno, e con un corrispettivo macroscopico rappresentato da una
formazione nodulare, con margini perfettamente regolari, capsulato, con aspetto omogeneo, carnoso,
minimamente disomogeneo al taglio e con una minima alternanza di zone liquide-solide. Può presentare
microscopicamente una certa varietà di aspetti, in quanto istologicamente il quadro può essere abbastanza
variegato, nel senso che riconosciamo diverse varietà di adenomi follicolari:
 variante trabecolare,
 variante oncocitaria,
 variante follicolare classica,
 variante a cellule di Hurthle, ecc.
Istologicamente le varianti differiscono per l’architettura che presentano, ma il più delle volte sono tutti
caratterizzati da cellule scarsamente modificate, sono più che altro cellule regolari o con variazioni minime
rispetto a quelle follicolari normali.

Come modificazioni vi può essere una cromatina parzialmente dispersa con nucleoli evidenti, tuttavia non si
tratta di cellule atipiche. Talora le cellule possono avere degli aspetti oncocitari: aspetto regressivo con
mitocondri particolarmente attivi a livello subcellulare che si traduce, come aspetto istologico e citologico,
nella presenza di citoplasmi molto pallidi e con un aspetto appunto “oncocitico”. Inoltre, le lamine basali
mostrano un andamento lineare.

A livello architetturale possiamo anche identificare un caratteristico aspetto a trabecole.

La caratteristica principale è che la proliferazione è nettamente demarcata da una capsula propria che la
distingue da tutto il resto della tiroide, e per poterlo stabilire con certezza è necessario che l’anatomo-
patologo faccia diversi prelievi: il nodulo deve essere non solo spaccato in due e messo in due cassette, ma
deve essere tagliato in più punti e quindi fare almeno 3-4 inclusioni se un nodulo di 1 cm o almeno 6-7
inclusioni se un nodulo di 2 cm, in modo tale da poter vedere 6-7 punti differenti della capsula che delimita
perfettamente la proliferazione cellulare. Il termine adeguato è quindi adenoma follicolare,
indipendentemente dalla variante istologica, per il perfetto contenimento della proliferazione cellulare
all’interno della capsula e l’assenza di segni all’interno e all’esterno di gruppi di cellule follicolari che
infiltrano struttura vascolari; da qui la differenza tra adenoma e carcinoma follicolare.

TUMORI EPITELIALI PRIMITIVI MALIGNI

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Dalle cellule C origina il Carcinoma midollare, un tumore a sé stante, che in un 30% dei casi è ereditario, e
che quindi può essere diagnosticato in età giovane e in più componenti della famiglia, per tale motivo un Ca.
midollare va sempre studiato dal punto di vista genetico per vedere se è una forma ereditaria o meno. La
forma più aggressiva è la forma sporadica con maggiore mortalità a differenza della forma ereditaria.

Nota del controllore: il professore sostiene che genericamente parlando, tutte le forme ereditarie hanno
minore probabilità di morte rispetto alle forme sporadiche, concetto estendibile a tutti i tumori. A tal
proposito fa l’esempio del tumore del colon (?)

Il Ca. anaplastico è anche questo un tumore a sé stante, con mortalità del 100%.

Per quanto riguarda il Ca. papillare e follicolare, originano entrambi dalle cellule follicolari. I fattori in
comune sono:
 prevalenza nel sesso femminile,
 fascia di età ampia 25-65,
 si presentano come noduli freddi,
 l’incidenza di entrambi è andata aumentando negli ultimi decenni,
 il 10-15% dei noduli freddi sono carcinomi (il nodulo freddo può essere anche un nodulo cistico);

La classificazione WHO elenca le varie varianti di ca. papillare e follicolare, anche se in realtà ve ne sono
molte di più. I ca. papillare e follicolare vengono etichettati come ca. differenziati, poiché non hanno delle
atipie così marcate, sono, aldilà delle varianti, caratterizzate da forme che difficilmente danno metastasi a
distanza, possono dare metastasi invece ai linfonodi laterocervicali, a quelli della line alba (dei piccoli
linfonodi che si trovano posteriormente alla tiroide) ma difficilmente danno metastasi negli organi a distanza,
exitus e recidiva di malattia, quindi il termine differenziato indica forme ben differenziate con bassa
aggressività biologica.

Dall’altro lato vi sono invece ca. scarsamente differenziati, come il ca. anaplastico e midollare, meno
frequenti ma con un andamento più aggressivo e una prognosi più sfavorevole.

CARCINOMA PAPILLARE
Il Ca. papillare è stato etichettato così in passato, tuttavia non dobbiamo farci confondere dal nome, in
quanto non sempre forma papille. E’ in assoluto il ca. più frequente della tiroide, incidenza massima 3°-4°
decade, non vi sono altri tumori epiteliali maligni che insorgono in altri organi con questa incidenza a 30
anni.

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Si può presentare come forme multicentriche, in quanto si tratta di un epitelio endocrino e di conseguenza la
multifocalità non è un’eccezione (es.: tumore prostatico che può essere multifocale, per il quale si fanno 12
biopsie o ancora il ca. mammario, soprattutto nelle forme lobulari, nel 30% dei casi è multifocale) e la
multifocalità del ca. papillare non varia il TNM: la presenza di due noduli tumorali non incide sulla prognosi
del pz, in quanto il TNM contemplerà il nodulo peggiore ai fini della stadiazione.

La caratteristica principale del ca. papillare non sono le papille ma i nuclei che, indipendentemente dalla
variante istologica, presentano il classico aspetto a “vetro smerigliato”, sembrano quasi otticamente vuoti:
si tratta di artefatti dovuti alle tecniche di fissazione, colorazione e disidratazione. Oltre questa principale
caratteristica ( presente in tutte le varianti), le cellule neoplastiche, con una determinata frequenza, possono
presentare anche altre particolarità, per esempio un’incisura che le fa sembrare chicchi di caffè, depositi di
calcio e microcalcificazioni, tuttavia l’aspetto più caratteristico sono i nuclei a vetro smerigliato. Alcune
varianti istologiche sono rappresentate da:
1. Ca. papillare variante follicolare, indica un ca. con i nuclei tipici da ca. papillare ma con
un’architettura da ca. follicolare;
2. Ca. papillare variante oncocitaria, indica la contemporanea presenza di cellule con aspetto
oncocitario.

Nota controllore: gli esempi sono riportati per stressare il concetto secondo cui, anche se si chiama
Carcinoma papillare, presenta queste varianti istologiche che non hanno un’architettura papillare.

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Il ca. papillare il più delle volte rappresenta un reperto occasionale, nel senso che, in sede autoptica, si
presenta nel 10% dei ca. asportati ed alcune casistiche autoptiche indicano che può essere presente fino al
35% della popolazione, questo vuol dire che molti pz sono portatori di microcarcinomi papillare (<1cm)
completamente asintomatici.

-Domanda: visto che il ca. papillare può essere multifocale, qualora vi siano più noduli l’FNA va fatto in
quello peggiore o in tutti?
-Risposta: L’FNA va fatto SEMPRE in tutti i noduli. L’FNA necessita sempre di almeno due aspirazioni
dello stesso nodulo, in quanto può essere contaminato da sangue indipendentemente dalla bravura
dell’operatore.
(L’FNA si esegue con aghi molto sottili, di circa 22-24 gauge, che recano poco dolore al pz.)

CARCINOMA FOLLICOLARE
Il Ca.Follicolare presenta capacità infiltrativa, è meno frequente del ca. papillare, ha caratteristiche
citologiche spesso più marcate rispetto a quelle dell’adenoma e la differenza principale risiede nel fatto che
infiltra la capsula, tanto che le varianti principali di ca. follicolare sono basate sul fatto che può essere
minimamente o marcatamente invasivo. Ci sono ca. follicolari con nuclei perfettamente monomorfi e scarse
atipie, per cui questo viene etichettato dalla capacità infiltrativa; a differenza del ca. papillare che può dare
metastasi per via linfatica, il ca. follicolare non dà quasi mai metastasi e quando lo fa, principalmente per via
ematica. Come l’adenoma, il ca. follicolare ha una sua capsula, tuttavia dà chiari segni di infiltrazione in più
zone, non per forza vi deve essere sia l’infiltrazione della capsula sia quella dei vasi, basta uno solo dei due
per fare diagnosi di ca. follicolare.

Nell’iter diagnostico, l’agoaspirato, non può essere risolutivo per la diagnosi di ca. follicolare, mentre nel ca.
papillare l’aspetto citologico “a vetro smerigliato” ci permette di fare diagnosi, questo non è possibile per
quello follicolare, in quanto dal punto di vista citologico è identico all’adenoma e l’unica differenza la fa
l’infiltrazione della capsula o delle strutture vascolari. Queste possono essere evidenziate solo su diversi
campioni istologici e non su campione citologico, indipendentemente dalla qualità dell’agoaspirato, anche se
ricco di tireociti e con poche emazie contaminanti, molto spesso si conclude con una diagnosi di “reperto
compatibile con proliferazione follicolare”, che non ci permette di fare DD tra adenoma e carcinoma. In
seguito a questo, dal punto di vista terapeutico, la scelta dipende dal medico, ripetere l’esame a distanza di
tempo non dà variazioni dell’esito e nella maggior parte dei casi si sceglie di fare la rimozione chirugica.
Dall’esame istologico possiamo vedere un nodulo che in alcuni punti presenta un gruppo di cellule ad
architettura follicolare fuori dalla capsula e quindi questo permette di fare diagnosi di ca. follicolare
minimamente invasivo. I pz con ca. follicolare nel 90% non avranno recidive per i prossimi anni, tuttavia
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esiste un 10% che può andare incontro a recidiva e non vi sono certezze per capire in che gruppo rientri il
nostro pz, per tale motivo dovrà fare controlli periodici secondo linee guida ben definite.

NB: per poter parlare di ca. bisogna avere immagini che mostrino senza dubbio l’infiltrazione della capsula.

Come abbiamo visto, in tutti i tumori epiteliali maligni vi è sempre una sequenza, è verosimile quindi
ritenere l’adenoma follicolare ciò che precede il ca. follicolare, ciò vuol dire che in virtù di eventi
mutazionali acquisiti, ancora sconosciuti, una parte di queste popolazioni ha acquisito competenza per
infiltrare vasi e capsula e diventare carcinoma. Una volta carcinoma, nulla esclude che anche a distanza di
15-20 anni possa dare, in una bassa % di pz, metastasi polmonari (più frequentemente) o ossee.

Nell’ambito del prelievo citologico, questo non può essere visto, tuttavia l’esame va eseguito ugualmente, in
quanto nell’iter diagnostico della patologia tiroidea è molto importante: ha molti vantaggi, è un esame
minimamente invasivo, poco costoso, poco doloroso e con pochi rischi (anche se si dovesse prendere un vaso
al massimo si può verificare uno stravaso emorragico che, considerate le dimensioni dell’ago, in ogni caso
non è grave). Successivamente, fatta l’aspirazione e spruzzato sul vetrino, si fa la fissazione immergendo il
vetrino in alcol per una frizione di secondo o con un fissativo spray o si fa sciugare “all’aria”*, dopo si avrà
una diagnosi di positività o negatività, o si può avere una categoria indeterminata tipo “proliferazione
follicolare”.

*Nota del controllore: il professore dice “qui lo dico e qui lo nego” a proposito delle ultime due metodiche
di fissazione, decidete liberamente se è il caso di riferirle all’esame.

L’esame citologico può dar luogo a falsi positivi (più frequenti, 3-6%) e falsi negativi, maggiormente
presenti rispetto a quelli in un esame istologico e non possono essere azzerati, non a causa delle capacità
dell’operatore ma perché si può verificare che nell’FNA non vengano prelevate cellule neoplastiche, in
quanto il prelievo in questi casi viene fatto solo su cellule sane.

Le categorie diagnostiche invece servono ad avere una classificazione delle situazioni che si possono
presentare:
 TIR1: indica gli strisci non diagnostici; i tireociti sono scarsi poiché meno di 60, il materiale è quasi
tutto ematico, (quando si fa un FNA si allestiscono almeno due vetrini, in modo che uno si colora e
l’altro si conserva per eventuali esami immunoistochimici), 10-20 % dei casi;
 TIR1c: nodulo prevalentemente cistico;
 TIR2: si tratta di un gozzo colloideo, tireociti perfettamente normali, molti macrofagi contenenti
emosiderina, 60-70% dei casi;
 TIR3a: campione indeterminato, a basso rischio, non è lesione maligna e nella maggior parte dei
casi si tratta di adenoma, <20% dei casi;
 TIR3b: con alta probabilità si tratta di adenoma, tuttavia è consigliata la rimozione chirurgica;
 TIR4: vi è sospetto di malignità, questa categoria viene utilizzata per un ca. papillare;
 TIR5: questa categoria indica un ca. midollare o ca. anaplastico, si utilizza quando non vi sono
dubbi, 5% dei casi.

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NB: lo striscio non diagnostico quindi è perfettamente contemplato, questo non vuol dire che l’FNA può
essere omesso.